Protelnas

globulares

I. VISION DE CONJUNTO

En el capitulo anterior se describen los tipos de estructuras secundaria y

terciaria que constituyen los ladrillos y la argamasa de la arquitectura de
las proteinas. Si se dispone de estos elementos estructurales fundamen-
tales en diferentes combinaciones, pueden construirse proteinas de gran
diversidad que son capaces de realizar varias funciones especializadas.
En este capftulo se examina la retacion que existe entre la estructura y la
tuncion de las hemoprotefnas globulares, de gran importancia desde el
punto de vista clfnico. Las protefnas estructurales fibrosas se comentan
en el capftulo 4.

II. HEMOPROTEiNAS GLOBULARES

Las hemoprotefnas son un grupo de protefnas especializadas que contienen

un grupo hemo como grupo prostetico estrechamente unido (v. paq. 54).
EI papel del grupo hemo viene dictado por el ambiente creado por la es-
tructura tridimensional de la proteina. Por ejemplo, el grupo hemo de un ci-
tocromo funciona como un portador de electrones que es alternativamente
oxidado y reducido (v. pag. 75). Por el contrario, el grupo hemo de la enzima
catalasa forma parte del sitio activo de la enzima que cataliza la descom-
posicion del peroxide de hidroqeno (v. paq. 146). En la hemoglobina y la
mioglobina, las dos hemoprotefnas mas abundantes en el ser humano, el
grupo hemo sirve para unir reversiblemente el oxfgeno.

A. Estructura del grupo hemo

EI grupo hemo es un complejo de protoporfirina IX y hierro ferroso (Fe2+)
(fig. 3-1). EI hierro se mantiene en el centro de la molecule de hemo me-
diante enlaces a los cuatro nitroqenos del anillo de porfirina. EI Fe2+ del
hemo puede formar otros dos enlaces, uno a cada lado del anillo de
porfirina planar. En la mioglobina y la hemoglobina, una de estas posi-
ciones esta coordinada con la cadena lateral de un residuo de histidi-
na de la rnolecula de globina, mientras que la otra posicion esta dis-
ponible para unir oxfgeno (fig. 3-2) (v. informacion sobre la sfntesis y la
deqradacion del grupo hemo en la pag. 278).

B. Estructura y funci6n de la mioglobina

La mioglobina, una hemoprotefna presente en el musculo cardfaco y
esqueletico, funciona a la vez como deposito para el oxfgeno y como
transportador de oxfgeno que aumenta la velocidad de transporte del Figura 3-1
oxfgeno dentro de la celula muscular. La mioglobina consta de una ca- A. Hemoproteina (citocromo c).
dena polipeptfdica unica que es estructuralmente similar a cada una B. Estructura del grupo hemo.

25
ERRNVPHGLFRVRUJ
26 3. Protefnas globulares

Histidina
distal
(E7)

Figura 3-2
A. Modelo de la mioglobina que muestra las helices A a H. B. Diagrama esquernatico del sitio de uni6n al oxfgeno de la mioglobina.

de las cadenas polipeptfdicas individuales que son subunidades de la

rnolecula de hemoglobina. Esta homologfa hace de la mioglobina un mo-
delo util para interpretar algunas de las propiedades mas complejas de
la hemoglobina.
1. Contenido a-helicoidal: la mioglobina es una molecula compacta,
con aproximadamente el 80% de su cadena polipeptfdica plegada en
ocho tramos de helice a. Estas regiones a-helicoidales, marcadas de
A a H en la figura 3-2A, terminan por la presencia de prolina, cuyo ani-
110 de cinco miembros no puede acomodarse en una hetlce a
(v. pag. 16), 0 bien por la de giros ~ y bucles estabilizados por puen-
tes de hidroqeno y enlaces ionicos (v. paq, 17).
2. l.ocalizacion de los residuos de aminoacidos polares y no polares:
el interior de la molecule de mioglobina esta compuesto casi por
completo de arnlnoacidos no polares. Estan estrechamente arnon-
ton ados formando una estructura estabilizada por interacciones hi-
drofobas entre esos residuos agrupados (v. paq. 19). Por el contrario,
los aminoacidos cargados estan localizados casi en exclusiva
en la superficie de la rnolecula, donde pueden formar puentes de hi-
droqeno, ya sea entre sf 0 con el agua.
3. Union del grupo hemo: el grupo hemo de la mioglobina se asienta en
una hendidura de la rnolecula que esta recubierta con amlnoacldos
no polares. Excepciones notables son dos residuos de histidina
(fig. 3-2B). Una, la histidina proximal (F8), se une directamente al
hierro del grupo hemo. La segunda, 0 histidina distal (E7), no interac-
ciona directamente con el grupo heme, pero ayuda a estabilizar la
union del oxfgeno al hierro ferroso. La traccion proteica, 0 globina, de
la mioglobina crea asf un microambiente especial para el heme que
permite la union reversible de una molecule de oxfgeno (oxiqenacion).
La perdida simultanea de electrones por el ion ferroso (oxi-
dacion) se produce solo en raras ocasiones.

C. Estructura y funcion de la hemoglobina

La hemoglobina se encuentra exclusivamente en los eritrocitos, donde
su tuncion principal es transportar oxfgeno (02) desde los pulmones a
los capilares de los tejidos. La hemoglobina A, la hemoglobina principal
de los adultos, esta compuesta por cuatro cadenas polipeptfdicas (dos
cadenas a y dos cadenas ~) que se mantienen juntas mediante interac-
ciones no covalentes (fig. 3-3). Cada subunidad tiene tramos de estruc-
tura a-helicoidal y una cavidad de union al grupo hemo similar al descrito

ERRNVPHGLFRVRUJ
II. Hemoprotefnas globulares 27

Figura 3-3
A. Estructura de la hemoglobina que muestra el esqueleto polipeptfdico. B. Esquema simplificado que muestra las helices.

para la mioglobina. Sin embargo, la rnolecula tetrarnera de hemoglobi-

na es mas compleja desde el punto de vista estructural y funcional que
la mioglobina. Por ejemplo, la hemoglobina puede transportar H+ y CO2
desde los tejidos a los pulmones, y puede lIevar 4 molecules de 02 des-
de los pulmones a las celulas del organismo. Ademas, las propiedades
de union al oxfgeno de la hemoglobina estan reguladas por interaccion
con efectores alostericos (v. paq. 29).

La obtencion de 02 de la atmosfera exclusivamen-

te por difusion limita en gran medida el tarnario de
los organismos. Los sistemas circulatorios perm i-
ten superar esta urnltaclon, pero tarnbien se nece-
sitan molecules de transporte como la hemoglobi-
na porque el 02 es solo Iigeramente soluble en
disoluciones acuosas como la sangre.

1. Estructura cuaternaria de la hemoglobina: el tetrarnero hemoglobi-

na puede imaginarse como un compuesto de dos dfmeros identicos
(af))l y (af)h en los que el nurnero se refiere a los dfmeros uno y dos.
Las dos cadenas polipeptfdicas del interior de cada dfmero se man-
tienen estrechamente unidas, principal mente mediante interacciones
hldrotobas (fig. 3-4). [Nota: en este caso, los residuos de aminoacidos
hidrotobos estan localizados no solo en el interior de la molecula,
sino tambien en una region sobre la superficie de cada subunidad.
Interacciones hidr6fobas intercatenarias forman fuertes asociaciones
entre las subunidades a y las unidades f) en los dfmeros.] Tarnblen se
establecen enlaces lonicos y puentes de hidroqeno entre los miem-
bros del dfmero. Por el contrario, los dos dfmeros pueden desplazar-
se uno con respecto al otro y se mantienen juntos fundamental men-
te por enlaces polares. Las interacciones mas debiles entre estos
dfmeros rnoviles hacen que los dos dfmeros ocupen diferentes posi-
ciones relativas en la desoxihemoglobina y en la oxihemoglobina (v.
fig. 3-4). [Nota: la union del 02 al hierro hemo empuja el hierro al pta-
no del grupo hemo. Dado que el hierro esta unido a la histidina pro-
ximal (F8), se produce un movimiento de las cadenas globina que al-
tera la superficie de contacto entre los dfmeros af).]

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28 3. Protefnas globulares

Se producen enlaces Fuertes interacciones, En el estado oxigenado

i6nicos y de hidr6geno fundamentalmente se rompen algunos
debiles entre 0.13 en el hidr6fobas, entre las enlaces i6nicos y de
estado desoxigenado. cadenas 0. y 13 forman hidr6geno entre los
dimeros 0. Y 13 estables. dimeros oqs.

Estructura «T» 0 taut de la desoxihemoglobina Estructura "R» 0 relajada de la oxihemoglobina

Figura 3-4
Diagrama esquematico que muestra los cambios estructurales consecutivos a la oxigenaci6n y desoxigenaci6n de la hemoglobina.

a. Forma T: la forma desoxi de la hemoglobina es la denominada for-

ma «T" 0 taut (tensa). En la forma T, los dos dfmeros ap in-
teraccionan a traves de una red de enlaces i6nicos y puentes de
hidr6geno que restringen el movimiento de las cadenas polipeptf-
dicas. La forma T es la forma de la hemoglobina de baja afinidad
por el oxfgeno.
b. Forma R: la uni6n del oxfgeno a la hemoglobina provoca la ruptu-
ra de algunos de los enlaces i6nicos y los puentes de hidr6geno
entre los dfmeros ap. Esto induce una estructura denominada for-
ma «R», 0 relajada, en la cuallas cadenas polipeptfdicas tienen
mas libertad de movimiento (v.fig. 3-4). La forma R es la forma de
la hemoglobina de gran afinidad por el oxfgeno.

D. Union del oxiqeno a la mioglobina y la hemoglobina

La mioglobina puede unir s610una molecule de oxfgeno (02), porque con-
tiene s610un grupo hemo. Por el contrario, la hemoglobina puede unir 4
moleculas de oxfgeno, una en cada una de sus 4 grupos hemo. EI grado
de saturaci6n (Y) de estos sitios de uni6n al oxfgeno en todas las mole-
culas de mioglobina 0 de hemoglobina puede variar entre el 0 % (todos
los sitios estan vacfos) y el 100 % (todos los sitios estan lIenos, fig. 3-5).
1. Curva de disociaclon del oxlqeno: una representaci6n de Y me-
dido a diferentes presiones parciales de oxfgeno (p02) se denomi-
na curva de disociaci6n del oxfgeno. Las curvas de la mioglobina y
de la hemoglobina muestran diferencias importantes (v. fig. 3-5).
Esta grafica ilustra que, a todos los valores de p02' la mioglobina
tiene una afinidad por el oxfgeno mas elevada que la hemoglobina.
La presi6n parcial de oxfgeno necesaria para conseguir la satura-
ci6n la mitad de los sitios de uni6n (Pso) es aproximadamente 1 mm
Hg para la mioglobina y de 26 mm Hg para la hemoglobina. Cuan-
to mayor es la afinidad per el oxfgeno, es decir, cuanto mas estre-
chamente este unido el oxfgeno, menor sera la Pso.[Nota: p02 tam-
bien puede representarse como P02.]

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-- II. Hemoprotefnas globulares 29

a. Mioglobina (Mb): la curva de disociaci6n del oxigeno para la rnio-
globina tiene una forma hiperb61ica (v. fig. 3-5). Esto refleja el he-
cho de que la mioglobina une de manera reversible una sola mo-
lecula de oxfgeno. Por tanto, la mioglobina oxigenada (Mb02) y
desoxigenada (Mb) existen en un equilibrio simple:
Mb + 02 ~ Mb02
La curva de disociaci6n del oxfgeno para la
Hb es mas empinada a las concentraciones
de oxfgeno que aparecen en los tejidos.
Esto permite la Iiberaci6n de oxfgeno en
respuesta a pequefios cambios en la p02'
p02en los

EI equilibrio se desvfa a la derecha 0 a la izquierda a medida que

se afiade 0 se retira oxfgeno del sistema. [Nota: la mioglobina esta
disenada para unir el oxfgeno liberado por la hemoglobin a a la 0'1
p02 baja encontrada en el rnusculo. A su vez, la mioglobina libe- e
o
o
ra oxfgeno en el interior de la celula muscular en respuesta a la de- e
'0
manda de oxfgeno.] 'u
~
b. Hemoglobina (Hb): la curva de disociaci6n de oxfgeno para la he-
moglobina tiene forma sigmoidea (v. fig. 3-5), 10que indica que las ~
Q)
subunidades cooperan en la uni6n del oxfgeno. La uni6n coope- '0

rativa del oxfgeno per las cuatro subunidades de hemoglobina sig- ~

o o~'~~-L~~~~~~
nifica que la uni6n de una molecule de oxfgeno a un grupo hemo °t t 40 80 120

aumenta la afinidad por el oxfgeno del resto de grupos hemo de Presion parcial de ox[geno (pOz)
la misma molecule de hemoglobina (fig. 3-6). Este efecto se co-
I I
(mm Hg)
P50 = 1 P50 = 26
noce como interacci6n hemo-hemo (v. mas adelante). Aunque es
mas diffcilla uni6n de la primera molecule de oxfgeno a la hemo-
globina, la uni6n posterior del oxfgeno se produce con gran afini- Figura 3-5
dad, como muestra la curva ascendente empinada en la regi6n Curva de disociaci6n del oxfgeno para
pr6xima a 20-30 mm Hg (v. fig. 3-5). la mioglobina y la hemoglobina (Hb).

E. Efectos alostericos

La capacidad de la hemoglobina para unir oxigeno de manera reversi-

ble se ve afectada por la p02 (a traves de las interacciones hemo-hemo , /
como se ha descrito antes), el pH del ambiente, la presi6n parcial de
di6xido de carbone, pC02 Y la disponibilidad de 2,3-bisfosfoglicerato.
/
Hb
,
Estos compuestos se denominan en conjunto efectores alostericos
(<<otrositlo»), porque su interacci6n en un sitio de la molecula de he-
moglobina afecta a la union del oxigeno a los grupos hemo en otros
lugares de la molecule. [Nota: la uni6n del oxfgeno a la mioglobina no
se ve influida por efectores alosterlcos.]
1. Interacciones hemo-hemo: la curva sigmoidea de disociaci6n del oxl- , /
Hb
geno refleja cam bios estructurales especfficos que se inician en un
grupo hemo y se transmiten a otros grupos hemo del tetrarnero de he- ~ ~
moglobina. EI efecto neto es que la afinidad de la hemoglobina por la
uni6n del ultimo oxfgeno es aproximadamente 300 veces mayor que
su afinidad per la uni6n del primer oxfgeno.
a. Carga y descarga del oxfgeno: la uni6n cooperativa del oxfgeno
permite a la hemoglobina liberar mas oxfgeno a los tejidos en res-
puesta a cambios relativamente pequenos en la presi6n parcial
de oxigeno. Esto puede verse en la figura 3-5, en la que se indica
la presi6n parcial del oxfgeno (p02) en los alveolos pulmonares y
los capilares de los tejidos. Por ejemplo, en el pulm6n, la concen-
traci6n de oxfgeno es elevada y la hemoglobina practicarnente se
satura (0 «carqa») de oxigeno. Por el contrario, en los tejidos pe-
rlterlcos, la oxihemoglobina libera (0 «descarqa») gran parte de
su oxfgeno para ser utilizado en el metabolismo oxidativo de los te-
jidos (fig. 3-7).
Figura 3-6
b. Importancia de la curva sigmoidea de dlsociacion del oxfgeno: la La hemoglobina une oxfgeno con
empinada pendiente de la curva de disociacion del oxfgeno a 10 afinidad creciente.

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30 3. Protefnas globulares

largo del intervalo de concentraciones de oxfgeno que se produ-

ce entre los pulmones y los tejidos permite que la hemoglobina
transporte y libere oxfgeno con eficacia desde lugares de elevada
p02 hasta los de baja p02. Una molecule con una curva de diso-
ciaci6n hiperb61ica del oxfgeno, como la mioglobina, podrfa no at-
canzar el mismo grado de liberaci6n de oxfgeno dentro de este
intervalo de presiones parciales del oxfgeno. En cambio, tendrfa
una afinidad maxima por el oxfgeno en todo este intervalo de pre-
siones de oxfgeno y, por consiguiente, no liberarfa oxfgeno a los
tejidos.
2. Efecto Bohr: la Iiberaci6n del oxfgeno de la hemoglobina se intensi-
fica cuando se reduce el pH 0 cuando la hemoglobina esta en pre-
sencia de una mayor pC02. Ambas cosas provocan una disminuci6n
de la afinidad de la hemoglobina por el oxfgeno y, por consiguiente,
una desviaci6n a la derecha en la curva de disociaci6n del oxfgeno
(fig. 3-8) y, por tanto, estabilizan el estado T. Este cambio en la uni6n
del oxfgeno se denomina efecto Bohr. A la inversa, la elevaci6n del pH
o la reducci6n de la concentraci6n de CO2 provoca una mayor afini-
dad por el oxfgeno, una desviaci6n a la izquierda de la curva de di-
sociaci6n del oxfgeno, y la estabilizaci6n del estado R.
a. Fuente de los protones que reducen el pH: la concentraci6n de
CO2 y de H+ en los capilares de los tejidos metab61icamente acti-
vos es superior a la observada en los capilares alveolares de los
pulmones, donde el CO2 se libera en el aire espirado. [Nota: du-
rante el metabolismo anaerobio se producen acidos orqanicos,
como el acido lactico, en el rnusculo en contracci6n rapida
(v. paq. 103).] En los tejidos, la anhidrasa carb6nica convierte el
CO2 en acido carb6nico:

Figura 3-7 que espontanearnente pierde un prot6n y se convierte en bicar-

bonato (el principal tamp6n sangufneo):
Transporte del oxigeno y del dioxldo
de carbono por la hemoglobina.

EI H+ producido por este par de reacciones contribuye a la reduc-

Una reducci6n del pH provoca una disminuci6n
de la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno y,
por consiguiente, una desviaci6n a la derecha
en la curva de disociaci6n del oxigeno.
ci6n del pH. Este gradiente diferencial de pH (los pulmones tienen
un valor de pH superior, los tejidos un pH inferior) favorece la des-
carga de oxfgeno en los tejidos peritericos y la carga de oxfgeno en
el pulm6n. Por tanto, la afinidad de la rnolecula de hemoglobina por
el oxfgeno responde a pequefios cam bios de pH entre los pulmo-
nes y los tejidos consumidores de oxfgeno, haciendo de la hemo-
globina un transportador mas eficaz del oxfgeno.

sea el pH, mayor

p02 se necesitara b. Mecanismo del efecto Bohr: el efecto Bohr refleja el hecho de
para alcanzar una que la forma desoxi de la hemoglobina tiene una mayor afinidad
saturaci6n
determinada de por los protones que la oxihemoglobina. Este efecto esta causa-
oxigeno. do por grupos ionizables, como los grupos a-amino N-termina-
o~LL~~~~~~ les, y cadenas laterales de histidina especfficas que tienen valo-
o 40 80 120
res de pKa mas elevados en la desoxihemoglobina que en la
Presi6n parcial de oxfgeno (p02)
(mm Hg) oxihemoglobina. Por consiguiente, un aumento en la concen-
traci6n de protones (que provoca una disminuci6n del pH) hace
que estos grupos se protonen (se carguen) y sean capaces de
Figura 3-8
formar enlaces i6nicos (tarnbien denominados puentes salinos).
Efecto del pH sobre la afinidad de la
hemoglobina por el oxigeno. Los
Estos enlaces estabilizan preferentemente la forma desoxi de la
protones son efectores alostericos de hemoglobina y producen una disminuci6n de su afinidad por el
la hemoglobina. oxfgeno.

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II. Hemoproteinas globulares 31

EI efecto Bohr puede representarse esquemaficarnente como sigue:

Gluc61isis
Hb02 + H+ HbH + O2
Glucosa
oxihemoglobina desoxihemoglobina
Donde un aumento de los protones (0 una reducci6n de la p02)
desvia el equilibrio a la derecha (favoreciendo la desoxihemoglo-
bina), mientras que un aumento de la p02 (0 una disminuci6n de
1,3-8i5f05fo-
o
los protones) desvia el equilibrio a la izquierda. glicerato "
C-O-
3. Efecto del 2,3-bisfosfoglicerato sobre la afinidad por el oxigeno: el H-C-O-@=
H-C-O-@=

1
2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) es un regulador importante de la I

uni6n del oxigeno a la hemoglobina. Es el fosfato orqanico mas abun- H

dante en los eritrocitos, donde su concentraci6n es aproximadamen- 2,3-Bisfosfo-
glicerato
te igual a la de la hemoglobina. EI 2,3-bisfosfoglicerato se sintetiza a
H20
partir de un intermediario de la via glucolitica (fig. 3-9; v. sintesis del 3-Fosfo-
2,3-bisfosfoglicerato en la gluc61isis en la paq. 101). glicerato

a. Uni6n del 2,3-BPG a la desoxihemoglobina: el 2,3-BPG disminu-

ye la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno uniendose a la
t
Piruvato

desoxihemoglobina, pero no a la oxihemoglobina. Esta uni6n pre-

ferente estabiliza la conformaci6n taut de la desoxihemoglobina. EI
t
efecto de la uni6n del 2,3-BPG puede representarse de manera
esquematica como:

Hb02 + 2,3-BPG Hb-2,3-BPG + O2

Figura 3-9
oxihemoglobina desoxihemoglobina Sintesis de 2,3-bisfosfoglicerato. [Nota:
® grupo fosforilo.] En fuentes
b. Sitio de uni6n del 2,3-BPG: 1 rnolecula de 2,3-bisfosfoglicerato se antiguas, el 2,3-bisfosfoglicerato
une a una cavidad, formada por las dos cadenas de globina ~, en (2,3-BPG) a veces se nom bra 2,
el centro del tetramero de desoxihemoglobina (fig. 3-10). Esta ca- 3-difosfoglicerato (2,3-DPG).
vidad contiene diversos arnlnoacidos cargados positivamente que
forman enlaces i6nicos con los grupos fosfato cargados negativa-
mente del 2,3-BPG. [Nota: una mutaci6n de uno de esos residuos
puede provocar variantes de la hemoglobina con una afinidad
anormalmente elevada por el oxfgeno.] EI 2,3-BPG se expulsa con
la oxigenaci6n de la hemoglobina.

c. Desviaci6n de la curva de disociaci6n del oxfgeno: la hemoglobi-

na de la cual se ha retirado el 2,3-BPG tiene una elevada afinidad
Unasola molecula de 2,3-BPGse
por el oxigeno. Sin embargo, como se observa en los eritrocitos, la une a una cavidad con carga
presencia de 2,3-bisfosfoglicerato reduce de manera significativa positiva formada por las cadenas fl
de la desoxihemoglobina.
la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno, desviando la curva de
disociaci6n del oxigeno hacia la derecha (fig. 3-11). Esta reducci6n
de la afinidad capacita a la hemoglobina para liberar con eficacia el
oxigeno a las presiones parciales encontradas en los tejidos.

d. Respuesta de los niveles de 2,3-BPG a la hipoxia 0 la anemia oro-

nicas: la concentraci6n de 2,3-BPG en los eritrocitos aumenta en
respuesta a la hipoxia cr6nica, como la observada en la enferme-
dad pulmonar obstructiva cr6nica (EPOC), por ejemplo el enfise-
ma, 0 a altitudes elevadas, donde la hemoglobina circulante pue-
de tener dificultad para recibir oxigeno suficiente. En la anemia
cr6nica, en la cual se dispone de un numero de eritrocitos menor
de 10normal para suministrar las necesidades de oxigeno del or-
ganismo, tarnbien hay niveles elevados de 2,3-BPG. Niveles ele-
vados de 2,3-BPG reducen la afinidad de la hemoglobina por el Figura 3-10
oxigeno, permitiendo una mayor descarga de oxigeno en los ca- Union del 2,3-BPG por la desoxi-
pilares de los tejidos (v. fig. 3-11). hemoglobina.

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32 3. Protefnas globulares

e. Papel deI2,3-BPG en la sangre transfundida: eI2,3-BPG es esen-

2,3-BPG
cial para la funci6n normal de transporte de oxfgeno de la hemo-
E (hemoglobina globina. Sin embargo, el almacenamiento de sangre en los me-
'" desprovista de 2,3-BPG) dios disponibles en la actualidad, induce una disminuci6n del
0100
2,3-BPG en los eritrocitos. La sangre almacenada muestra una
~ afinidad an6malamente elevada por el oxfgeno y no descarga su
c:
'0
'u oxfgeno unido de manera adecuada en los tejidos. Una hemoglo-
~
::s bina carente de 2,3-BPG actua, por tanto, como una trampa para
~ 2,3-BPG = 8 mmolll el oxfgeno, mas que como un sistema de transporte de oxfgeno.
Q) (sangre de personas Los eritrocitos transfundidos pueden restaurar sus suministros
"0 adaptadas a grandes
Q)
'iij' altitudes) agotados de 2,3-BPG en 6 a 24 h. No obstante, los pacientes muy
'E enfermos pueden verse comprometidos si son transfundidos con
Q)

eo 40 80 120 grandes cantidades de esta sangre «despojada» de 2,3-BPG.

CL Presi6n parcial de oxfgeno [Nota: el tiempo maximo de almacenamiento para los eritrocitos se
(mmHg) ha duplicado (de 21 a 42 dfas, con mediana de 15 dfas) por me-
dio de cambios en la concentraci6n de W, fosfato y azucares
hexosa, y de la adici6n de adenina (v. paq, 291). Aunque el con-
Figura 3-11
tenido de 2,3-BPG no fue afectado en gran medida por estos cam-
Efecto alosterico del 2,3-8PG sobre
la afinidad de la hemoglobina por el
bios, la producci6n de ATP se elev6 y mejor6 la supervivencia de
oxfgeno. los eritrocitos.]
4. Union del CO2: la mayor parte del CO2 producido en el metabolismo
es hidratado y transportado como ion bicarbonato (v. paq, 9). Sin em-
bargo, algo del CO2 es transportado como carbamato unido a los gru-
pos a-amino N-terminales de la hemoglobina (carbaminohemoglobina,
v. fig. 3-7), que puede representarse esquematicarnente como sigue:

Hb-NH-COO- + W

La uni6n del CO2 estabiliza la forma T (taut) 0 desoxi de la hemoglo-

bina y provoca una disminuci6n de su afinidad por el oxfgeno
(v. paq. 28) ademas de un corrimiento a la derecha en la disociaci6n
de oxfgeno. En los pulmones, el CO2 se disocia de la hemoglobina y
es liberado en la respiraci6n.
5. Union del CO: el mon6xido de carbono (CO) se une estrechamente
(pero de modo reversible) al hierro de la hemoglobina, formando mo-
noxihemoglobina de carbono (0 carboxihemoglobina). Cuando el CO
se une a uno 0 mas de los cuatro sitios herno, la hemoglobina se des-
vfa a la conformaci6n relajada, haciendo que el resto de sitios hemo
se unan al oxfgeno con gran afinidad. Esto desvfa la curva de diso-

"
ciaci6n del oxfgeno a la izquierda y cambia la forma sigmoidea nor-
0% de CO-Hb mal hacia una hiperbola. Como consecuencia, la hemoglobina afec-
tada es incapaz de liberar oxfgeno a los tejidos (fig. 3-12). [Nota: la
afinidad de la hemoglobina por el CO es 220 veces mayor que por el
50%~deCO-Hb
oxfgeno. Por consiguiente, incluso concentraciones diminutas de CO
I en el ambiente pueden producir concentraciones t6xicas de monoxi-
hemoglobina de carbo no en la sangre. Por ejemplo, se encuentran
Q)
"0
niveles aumentados de CO en la sangre de los fumadores. La toxici-
o dad del mon6xido de carbono parece ser consecuencia de una com-
"0
'c 0 ~---'--'--"__"---'--'-.1.....J--'-_'__' binaci6n de hipoxia tisular y dafio celular directo mediado por el CO.]
~ 0 40 80 120
o EI envenenamiento con mon6xido de carbono se trata con oxfgeno al
o Presi6n parcial de oxfgeno (p02l
(mmHg) 100 % a alta presi6n (oxfgeno-terapia hlperbarica), que facilita la di-
sociaci6n del CO de la hemoglobina. [Nota: el CO inhibe el complejo
IV de la cadena de transporte de electrones (v. pag. 76).] Adernas de
Figura 3-12 O2, CO2 y CO, la hemoglobina transporta 6xido nftrico (NO) gaseo-
Efecto del monoxide de carbono sobre so, un potente vasodilatador (v. pag. 151). Este puede ser captado
la afinidad de la hemoglobina por el (rescatado) 0 liberado de los eritrocitos, 10 cual modula su disponibi-
oxfgeno. CO-Hb, monoxihemoglobina
lidad e influye en el diarnetro de los vasos sangufneos.
de carbono.

ERRNVPHGLFRVRUJ
II. Hemoprotefnas globulares 33

F. Hemoglobinas menores
Composici6n Fracci6nde
Es importante recordar que la hemoglobina A humana (Hb A) es s610 Forma de cadenas hemoglobinatotal
uno de los componentes de una familia de protefnas relacionadas des- HbA ~~2 90%
de el punto de vista funcional y estructural, las hemoglobinas (fig. 3-13).
Cad a una de estas protefnas transportadoras de oxfgeno es un tetra- HbF o.-;.Y2 <2%
mero, compuesto por dos polipeptidos globina a y dos pollpeptidos glo-
HbA2 o.-;.~ 2-5%
bina ~ (0 globinoides ~). Ciertas hemoglobinas, como la Hb F, se sinte-
tizan normalmente s610 durante el desarrollo fetal, mientras que otras HbAle ~~2-glucosa 3-9%
como la Hb A2 se sintetizan en el adulto, aunque en menores concen-
traciones en comparaci6n con la Hb A. La Hb A tam bien puede modifi-
carse mediante la adici6n covalente de una hexosa. Por ejemplo, la adi- Figura 3-13
ci6n de glucosa forma el derivado glucosilado de la hemoglobina Hb Ale' Hemoglobinashumanasadultas
normales.[Nota: las cadenas (J. en
1. Hemoglobina fetal (Hb F): la Hb F es un tetrarnero que consiste en estas hemoglobinas son identicas.]
dos cadenas a identicas a las encontradas en la Hb A, mas dos ca-
denas Y (a2Y2'v. fig. 3-13). Las cadenas Y son miembros de la familia
genica de las globinas ~ (v. paq. 35).

a. Sintesis de la Hb F durante el desarrollo: en el primer mes siguien-

te a la concepcion, el saco vitelino embrionario sintetiza hemoglobi-
nas embrionarias como la Hb Gower 1, compuesta por dos cadenas
tipo zeta (~) y dos cadenas tipo epsilon (E) (~2E2)'En la quinta se-
Momento del
mana de la gestaci6n, el sitio de sfntesis de globina cambia, prime- nacimiento
ro al hfgado y luego a la rnedula 6sea, y el principal producto es
Cadenas
Hb F. La Hb F es la principal hemoglobina encontrada en el feto y en globinoides a
el neonate; representa aproximadamente el 60% de la hemoglobi-
na total en los eritrocitos durante los ultirnos meses de la vida fetal
(fig. 3-14). La sfntesis de Hb A se inicia en la rnedula 6sea en torno
al octavo mes de embarazo y va sustituyendo gradualmente a la Hb 1/1
CI)

F. (En la fig. 3-14 se muestra la producci6n relativa de cada tipo de

cadena de hemoglobina durante la vida fetal y la vida posnatal.) ~
1/1
[Nota: la Hb F representa menos de 1% de la Hb en la mayorfa de ·cu
E
los adultos, y se concentra en eritrocitos conocidos como celulas F.] cu
c
:co
b. Union de 2,3-bisfosfoglicerato a la Hb F: en condiciones fisiol6-
"6l
gicas, la hemoglobina fetal tiene mayor afinidad por el oxfgeno que CI)
"C Cadenas
la Hb A, como consecuencia de que la Hb F se une s610 debil- gj globinoides ~
mente al 2,3-8PG. [Nota: las cadenas de globina y de la Hb F ca- c
~ 50
recen de algunos de los aminoactdos con carga positiva que son cu
o
responsables de la uni6n de12,3-8PG a las cadenas de globina ~.] CI)
"C
Dado que el 2,3-8PG sirve para reducir la afinidad de la hemo- CI)

globina por el oxfgeno, la interacci6n mas debil entre el 2,3-8PG ~

CI)
y la Hb F provoca una mayor afinidad de la Hb F por el oxfgeno en ~
comparaci6n con la Hb A. Por el contrario, si la Hb A Y la Hb F es- o
Q.

tan «despojadas» de su 2,3-8PG, tienen una afinidad similar por

3 6 9
el oxfgeno. La mayor afinidad de la Hb F por el oxfgeno facilita la
Mesesantesy despues del nacimiento
transferencia de este desde la circulaci6n materna hasta los eri-
trocitos del feto a traves de la placenta.
Figura 3-14
2. Hemoglobina A2 (Hb A2): la hemoglobina A2 es un componente me- Cambiosen la hemoglobinaduranteel
nor de la hemoglobina adulta normal, que aparece por primera vez desarrollo.
poco antes del nacimiento y, en ultima instancia, constituye alrededor
del 2% de la hemoglobina total. Esta compuesta por dos cadenas de
globina a y dos cadenas de globina 0 (a202' v. fig. 3-13).

3. Hemoglobina Ale (Hb Ale): en condiciones fisiol6gicas, la Hb A es

glucosilada de manera lenta y no enzirnatica: la extensi6n de la glu-
cosilaci6n depende de la concentraci6n plasrnatica de una hexosa
concreta. La forma mas abundante de la hemoglobina glucosilada es

ERRNVPHGLFRVRUJ
34 3. Protefnas globulares

la Hb Alc. Tiene residuos de glucosa unidos predominantemente a

los grupos NH2de las valinas N-terminales de las cadenas de globi-
na ~ (fig. 3-15). Se encuentran cantidades mayores de Hb Alc en los
eritrocitos de los pacientes con diabetes mellitus, porque su Hb A tie-
ne contacto con concentraciones mas elevadas de glucosa durante
los 120 dfas de vida de esas celulas. (V. el uso de este tenomeno en
la evaluacion de los niveles medios de glucosa en sangre en perso-
nas con diabetes en la pag. 340.)

HemO~gIO~bina
A ~~~H

HOCH III. ORGANIZACION DE LOS GENES DE LAS GLOBINAS

H90H
Para entender las enfermedades que se derivan de las alteraciones gene-

~ :':~: ticas de la estructura 0 sfntesis de las hemoglobinas, es necesario com-

prender como estan organizados estructuralmente en familias genicas los
genes de las hemoglobinas, que dirigen la sfntesis de las diferentes cade-
nas de globina, asf como su expresion.

NH NH A. Familia genica a
HCH HCH
,
CO CO
, Los genes que codifican para las subunidades globinoides a y ~ de las ca-
HOCH
, ,
HOCH denas de hemoglobina se encuentran en dos agrupamientos (0 familias)
HCOH HCOH genicos localizados en dos cromosomas diferentes (fig. 3-16). EI agrupa-
,
HCOH HCOH
, miento de genes a del cromosoma 16 contiene dos genes para las ca-
CH20H CH20H
Hemoglobina A1e denas de globina a. Contiene tarnbien el gen t que se expresa en las pri-
meras etapas del desarrollo como componente de la hemoglobina
embrionaria. [Nota: las familias de genes de globina tarnbien contienen ge-
Figura 3-15 nes globinoides que no se expresan (es decir, su informacion qenetica no
Adici6n no enzirnatica de glucosa se utiliza para producir cadenas de globinas). Se denominan seudogenes.]
a la hemoglobina.
B. Familia genica ~
Un gen unico para la cadena globina ~ esta localizado en el cromosoma
11 (v. fig. 3-16). Existen otros cuatro genes parecidos a la globina ~: el
gen e (que, como el gen t, se expresa en las primeras etapas del de-
sarrollo embrionario), dos genes y (Gy Y Ay, que se expresan en la Hb F)
Y el gen 0, que codifica para la cadena globina encontrada en la hemo-
globina menor del adulto Hb A2.

C. Etapas en la sintesis de las cadenas de globinas

La expresion de un gen de globina empieza en el nucleo de los precut-
sores eritrocitarios, donde se transcribe la secuencia de ADN codifican-

Dos copias del gen de la globina a

se designan como a1 ya2.
Genes globinoides a
~
r----._,------ -- __ -.::L--, Cada uno proporciona cadenas
(cromosoma 16) de globina a que combinan con
las cadenas de globina 13.
Las hemoglobinas estan
formadas por
combinaciones de
cadenas globinoides a
y globinoides ~

Genes globinoides ~ r---._--__.....:

__----...;._---,~_-__,
(cromosoma 11)

Figura 3-16
Organizaci6n de las familias de genes de las globinas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
-
IV. Hemoglobinopatfas 35

teoEI ARN producido mediante transcripci6n es en realidad un precur-

sor del ARN mensajero (ARNm) que se utiliza como plantilla para la sin- Lasfamilias de los genes de las
globinas a y las globinas ~ conlienen
tesis de una globina. Antes de que pueda utilizarse para esta funci6n, Ires exones (regionesque codifican)
separados por dos inlrones no
deben eliminarse de la secuencia precursora de ARNm dos tramos no codificanles.
codificantes de ARN (intrones) y los tres fragmentos restantes (exones)
deben unirse de manera lineal. EI ARNm maduro resultante entra en el Gen de la
citosol, donde su informaci6n genetica es traducida, y asf produce una globina
cadena de globina. En la figura 3-17 se resume este proceso. (En el
cap. 31, pag. 431, se describe de forma mas detallada la sfntesis de
protefnas.) Ex6n 1 Ex6n 2 Ex6n 3
I

IV. HEMOGLOBINOPATIAS

Las hemoglobinopatfas se han definido tradicionalmente como una fami-

lia de trastornos qeneticos causados por la producci6n de una molecula
de hemoglobina an6mala desde el punto de vista estructural, por la sin-
tesis de cantidades insuficientes de hemoglobina normal 0, rara vez, por
ambas cosas. La drepanocitosis (anemia drepanocitica [Hb S]), la enfer-
medad por hemoglobina C (Hb C), la enfermedad por hemoglobina SC
(Hb S + Hb C) Y las talasemias son hemoglobinopatfas representativas Corte y empalme
que pueden tener consecuencias clfnicas graves. Las tres primeras do- i NOCLEO
lencias son consecuencia de la producci6n de una hemoglobina con una
secuencia aminoacfdica alterada (hemoglobinopatfa cualitativa), mientras
que las talasemias estan causadas por una disminuci6n de la producci6n
de la hemoglobin a normal (hemoglobinopatfa cuantitativa).
Traducci6n CITOSOL
A. Anemia drepanocltica (drepanocitosis, drepanocitemia,
enfermedad de hemoglobina S) ~

La drepanocitosis, la mas comun de las eritrocitemias, es un trastorno ge-

netico de la sangre causado por la alteraci6n de un solo nucle6tido (mu-
taci6n puntual) en el gen de la globina ~. Es el trastorno sangufneo
heredado mas frecuente en Estados Unidos, que afecta a 80.000 nor-te- ~
americanos. Aparece fundamental mente en la poblaci6n afroamericana, Hemoglobina
afectando a uno de cada 500 recien nacidos afroamericanos en Esta-
dos Unidos. La anemia drepanocitica es un trastorno homocigoto rece-
sivo. Aparece en personas que han heredado dos genes mutados (uno Figura 3-17
de cada progenitor) que codifican para la sfntesis de las cadenas [3de las Sintesis de las cadenas de globina.
moleculas de globina. [Nota: la cadena de globina [3mutante se designa
como [3Syla hemoglobina resultante, la a2[3s2'se conoce como Hb S.] Un
lactante no empieza a mostrar sfntomas de la enfermedad hasta que se
ha sustituido suficiente Hb F por Hb S, momenta en el que empieza a rna-
nifestarse la enfermedad (v. mas adelante). La anemia drepanocftica se
caracteriza por episodios de dolor (<<crisis»),anemia hemolftica cr6nica
con hiperbilirrubinemia (v. pag. 284), y aumento de la sensibilidad a las
infecciones que duran toda la vida, que normalmente se inicia en la pri-
mera infancia. [Nota: la vida de un eritrocito en la enfermedad drepano-
cftica es inferior a 20 dfas, en comparaci6n con los 120 dfas de los eri-
trocitos normales; de ahf, la anemia.] Otros sfntomas son el sfndrome
toracico agudo, el ictus, la disfunci6n esplenica y renal y los cambios
6seos debidos a hiperplasia medular. Los heterocigotos, que represen-
tan uno de cada 12 afroamericanos, tienen un gen normal y un gen dre-
panocitico. Los eritrocitos de los heterocigotos contienen tanto Hb S
como Hb A. Estas personas tienen el rasgo drepanocitico, no sue len
mostrar sfntomas clfnicos y tienen una duraci6n de la vida normal.
1. Sustitucion de amlnoacldos en las cadenas f3 de Hb S: 1 rnolecula
de Hb S contiene dos cadenas normales de globina a y dos ca-

ERRNVPHGLFRVRUJ
36 3. Protefnas globulares

H
denas de globina ~ mutantes (~s), en las cuales el glutamato de la po-
H I sicion seis se ha sustituido por una valina (fig. 3-18). Por consiguien-
~N-C-~
I
CH20
" te, durante la electroforesis a pH alcalino, la Hb S migra mas lenta-
I
CH 2
mente hacia el anode (electrodo positive) que la Hb A (fig. 3-19). Esta
I _
alteracion de la movilidad de la Hb S es consecuencia de la ausen-
coo
cia de los residuos cargados negativamente de glutamato en las dos

D
Val· His· teu Thr. Pro· Glu . Glu. Lys vvv
12345678
cadenas ~, 10 que hace que la Hb S sea menos negativa que la Hb
A. [Nota: la electroforesis de la hemoglobina obtenida de eritrocitos li-
sad os se utiliza de manera sistematica para el diaqnostlco del rasgo
drepanocftico y de la anemia drepanocftica.]
HbA 2. Anemia drepanocftica y anoxia tisular: la sustltucion del glutamato
cargado por una valina no polar forma una protrusion en la globina ~
que encaja en un sitio complementario de la cadena ~ de otra mole-
cula de hemoglobina en la celula (fig. 3-20). A una tension baja de oxf-
geno, la desoxihemoglobina S se polimeriza en el interior de los eri-
trocitos, donde forma una red de polfmeros fibrosos que producen

D
Val His· Leu·Thr. Pro. Val· Glu. Lys VVV
12345678
distorsion y rigidez en la celula, que da lugar a eritrocitos de forma al-
terada y rfgidos. Estas celulas de forma falciforme normal mente blo-
quean el flujo sangufneo en los capilares estrechos y esta interrup-
cion del suministro de oxfgeno provoca una anoxia localizada
(privacion de oxfgeno) en el tejido, que causa dolor y final mente la
HbS muerte (infarto) de las celulas situadas proximas al bloqueo. La ano-
xia tarnblen causa un incremento de la Hb S desoxigenada. [Nota: el
diarnetro medio de los eritrocitos es de 7,5 urn, mientras que el de la
microvasculatura es de 3 urn a 4 um. En vez de estrecharse a traves
de la microvasculatura como los eritrocitos que contienen Hb A, las
celulas falciformes tienen menor capacidad para deformarse y ma-
yor tendencia a adherirse a las paredes del vasa y, por tanto, tienen
dificultad para atravesar los vasos pequefios.]
3. Variables que aumentan la anemia drepanocftica: cualquier variable
Val· His· Leu·Thr. Pro· Lys . Glu . Lys vvv
12345678 que aumente la proporcion de Hb S en estado desoxi (es decir, que
reduzca la afinidad de la Hb S por el oxfgeno) potencia la extension
HbC
de la anemia drepanocftica y, por consiguiente, la intensidad de la
enfermedad. Esas variables abarcan una disrninucion de la tension de
Figura 3-18 oxfgeno como consecuencia de altitudes elevadas 0 vuelos en avio-
Sustituciones de arninoacidos en la nes no presurizados, un aumento de la pC02, una disminucion del
Hb S y la Hb C. pH, la deshidrataclon y un aumento de la concentracion de
2,3-BPG en los eritrocitos.
4. Tratamiento: consiste en una hidratacion adecuada, analqesicos, an-
tibioterapia agresiva si se presenta una infeccion y transfusiones en
pacientes con riesgo elevado de oclusion mortal de los vasos san-
gufneos. Las transfusiones intermitentes con concentrados de eri-
trocitos reducen el riesgo de accidente cerebrovascular, pero deben
sopesarse los beneficios frente a las complicaciones de la transfu-
sion, entre las que se cuentan una sobrecarga de hierro (hemoside-
rosis), infecciones sangufneas y complicaciones inmunitarias. La hi-
droxiurea, un antitumoral, es terapeuticarnente util porque aumenta
los niveles circulantes de Hb F, que reducen los eritrocitos falcifor-
meso Esto induce una disminucion de la frecuencia de crisis doloro-
comienzo . sas y reduce la mortalidad.
de la Las hemoglobl~asestan
electro- c~rgadasn~gatl~amentey 5. Posibles ventajas selectivas del estado heterocigoto: la elevada fre-
foresis rmqranhacia el anodo.
cuencia de la rnutaclon ~s entre los afroamericanos, a pesar de sus
efectos nocivos en el estado homocigoto, sugiere la existencia de una
Figura 3-19 ventaja selectiva para las personas heterocigotas. Por ejemplo, los he-
Diagrama de hemoglobinas A, S y C terocigotos para el gen falciforme son menos sensibles al paludismo,
despues de la electroforesis. causado por el parasito Plasmodium falciparum. Este organismo pasa

ERRNVPHGLFRVRUJ
IV. Hemoglobinopatfas 37

Las fibras intracelulares

Cavidad de la Hb S distorsionan
hidr6foba
\

f) En el estado
desoxigenado, la Hb S
sa polimeriza en fibras
mas largas, parecidas a
cuerdas.

Val·His·Leu·Thr·Pro·Glu·Glu·Lys vvv

t
Val·Hls·Leu·Thr·Pro·Yal·Glu·Lys vvv

Cadena p p-6-valina

una parte obligatoria de su cicio vital en los eritrocitos. Segun una teo- Los eritrocitos rigidos
ocluyen el flujo sanguineo
rfa, dado que estas celulas en las personas heterocigotas para la Hb S, en los capilares.
igual que en las homocigotas, tienen una vida mas corta, el parasite no
puede completar la etapa intracelular de su desarrollo. Este hecho pue-
de proporcionar una ventaja selectiva para las personas heterocigotas
que viven en regiones donde el paludismo es una causa principal de
muerte. En la figura 3-21 se ilustra que en Africa la distribucion geo-
qratlca de la drepanocitosis es similar a la del paludismo. La morbilidad
y la mortalidad asociadas con la anemia drepanocftica han hecho que
se incluya esta enfermedad en los paneles de pruebas de deteccion
selectiva en los recien nacidos para el comienzo de una antibioterapia
protilactlca poco despues del nacimiento de un nino afectado.

B. Enfermedad causada por hemoglobina C

Como la Hb S, la Hb C es una variante de la hemoglobina en la que se
sustituye un solo arnlnoacldo en la posicion sexta de la cadena de glo-
bina ~ (v. fig. 3-18). Sin embargo, en este caso, es una lisina la que sus-
tituye al glutamato (en cornparacion con la valina que la sustituye en la
Hb S). [Nota: esta sustitucion hace que la Hb C se mueva mas despacio
hacia el anode que la Hb A 0 la Hb S (v. fig. 3-19).] Los pacientes ho-
mocigotos para la hemoglobina C en general tienen una anemia hemo-
iftica cronica, relativamente suave. Estos pacientes no tienen crisis de in-
farto celulares y no precisan un tratamiento especffico.

C. Enfermedad por hemoglobina SC

En esta enfermedad, algunas cadenas de globina ~ tienen la mutacion fal-
ciforme, mientras que otras cadenas de globina ~ lIevan la muta-
cion propia de la enfermedad por Hb C. [Nota: los pacientes con la
enfermedad de Hb SC son doblemente heterocigotos (heterocigoto com-
puesto) porque sus dos genes para la globina ~ son anornalos, aunque di- Figura 3-20
ferentes entre si.] Los niveles de hemoglobina tienden a ser mayores en la Acontecimientos moleculares y
enfermedad por Hb SC que en la anemia drepanocftica e incluso pueden celulares que provocan la crisis
encontrarse en el extremo mas bajo del intervalo normal. EI curse clfnico drepanocltlca,
de los adultos con anemia por Hb SC difiere del correspondiente a la ane-
mia drepanocftica en que son menos frecuentes y graves sfntomas como
las crisis de dolor; sin embargo, existe considerable variabilidad clfnica.

ERRNVPHGLFRVRUJ
38 3. Protefnas globulares

D. Metahemoglobinemias
La oxidaci6n del componente hemo de la hemoglobina al estado terrlco
/
\_ (Fe3+) forma la metahemoglobina, que no puede unir oxfgeno. Esta oxida-
ci6n puede estar causada por la acci6n de ciertos tarmacos, como los ni-
tratos, 0 por productos end6genos, como un intermediario de oxfgeno re-
activo (v. pag. 148). La oxidaci6n tambien puede ser consecuencia de
defectos heredados, por ejemplo, ciertas mutaciones en la cadena de glo-
.10-20%
bina a 0 ~ promueven la formaci6n de metahemoglobina (Hb M). Ademas,
una carencia de la NADH-citocromo b5 reductasa (tarnbien lIamada
0
05-10%\
1-5% NADH-met-hemoglobina reductasa), la enzima responsable de la conver-
si6n de la metahemoglobina (Fe3+) en hemoglobina (Fe2+), induce la acu-
mulaci6n de metahemoglobina. Los eritrocitos de los recien nacidos tie-
nen aproximadamente la mitad de la capacidad de los eritrocitos adultos
para reducir la metahemoglobina. Por consiguiente, son particularmente
sensibles a los efectos de los compuestos que producen metahemoglobi-
na. Las metahemoglobinemias se caracterizan por «cianosls chocolate»
(una coloraci6n azul pardusca de la piel y las membranas mucosas) y san-
gre de color chocolate, como consecuencia de la presencia de metahe-
moglobina de color oscuro. Los sfntomas estan relacionados con el grado
de la hipoxia tisular y abarcan la ansiedad, las cefaleas y la disnea. En ca-
sos raros, pueden producirse el coma y la muerte. EI tratamiento consiste
en azul de metileno, que se oxida a medida que se reduce el Fe3+.

E. Talasemias
Figura 3-21
A. Distribuci6n de la drepanocitosis en
Africa expresada como porcentaje
de la poblaci6n con enfermedad.
B. Distribuci6n del paludismo en Africa.
n
iii
Cada copia del cromosoma 11 tiene s6101
un gen para las cadenas de globina fl.
Las talasemias son enfermedades hemolfticas hereditarias en las cuales
se produce un desequilibrio en la sfntesis de las cadenas de globina.
Como grupo, son los trastornos de un solo gen mas frecuentes en seres
humanos. Normalmente la sfntesis de las cadenas de globina a y ~ estan
coordinadas, de modo que cada cadena de globina a tiene una pareja de
globina ~. Esto lIeva a la formaci6n de o.2~2(Hb A). En las talasemias, la
sfntesis de una de las cadenas de globina, la a 0 la ~, es defectuosa. Una
variedad de mutaciones puede provocar una talasemia, entre elias las de-
leciones de genes enteros 0 las sustituciones 0 deleciones de uno a rnu-
chos nucle6tidos en el ADN. [Nota: cada talasemia puede clasificarse
como un trastorno en el cual no se producen cadenas de globina (talase-
mia 0.0 0 ~O) 0 uno en el cual se sintetizan algunas cadenas, pero a un ni-

I~
---
Normal
: .....~.....:
Talasemia13
menor
: .....Jt...:
: .....~.....:
Talasemia13
mayor
vel reducido (talasemia 0.+0 ~+).l
1. Talasernias B: en estos trastornos esta reducida 0 ausente la sfntesis de
cadenas de globin a ~, normalmente como consecuencia de mutaciones
puntuales que afectan a la producci6n de ARNm funcional; sin embar-
go, la sfntesis de cadenas de globina a es normal. Las cadenas de glo-
bina a no pueden formar tetrarneros estables y, por consiguiente, pre-
cipitan, provocando la muerte prematura de las celulas inicialmente
a~ 0.6
~a 60. destinadas a convertirse en eritrocitos maduros. Tambien se produce un
HbA Hb~ aumento de o.2Y2(Hb F) Y 0.202(Hb A2)' S610 hay dos copias del gen de
la globina ~ en cada celula (una en cad a cromosoma 11). Por consi-
o.y CJP.o. guiente, las personas con defectos en el gen de la globina ~ tienen el
yo. o.o.cfJ.
HbF Precipitado rasgo de la talasemia ~ (talasemia ~ menor), si tienen s610 un gen de-
yy s fectuoso de la globina ~, 0 bien tienen talasemia ~ mayor (anemia de
de cadenas (If
Cooley), si son defectuosos los dos genes (fig. 3-22). Como el gen
Figura 3-22 de la globina ~ no se expresa hasta una etapa tardfa de la gestaci6n fe-
tal, las manifestaciones ffsicas de las talasemias ~ aparecen s610 des-
A. Mutaciones del gen de la globina B
en las talasemias B. B. Tetrameres de pues del nacimiento. Las personas con talasemia ~ menor sintetizan
hemoglobina formados en las algunas cadenas ~ y normalmente no necesitan un tratamiento espe-
talasemias B. cffico. Sin embargo, los lactantes nacidos con talasemia ~ mayor son

ERRNVPHGLFRVRUJ
F
V. Resumen del capftulo
39 - -I
--------------------------------------------------------------------------------------
aparentemente sanos en el nacimiento, pero se vuelven gravemente
anernicos durante el primer 0 segundo ano de vida a causa de la eri-
tropoyesis ineficaz. Tarnolen se observan cambios asqueleticos como
a Clave de los sfmbolos
Gen normal para la
resultado de la hematopoyesis extramedular. Estos pacientes necesitan cadena de globina 01
transfusiones sangufneas regulares. [Nota: aunque este tratamiento sal-
va la vida, el efecto acumulado de las transfusiones es la sobrecarga de ')_
-........_ Par
hierro (un sfndrome conocido como hemosiderosis). EI tratamiento a
. ~ cromos6mico 16
base de quelaclon del hierro ha mejorado la rnorblmortalidad.] EI uso ~ ;-
creciente de tratamiento de sustitucion de rnedula osea ha constituido I
Gen delecionado para
una bendicton para estos pacientes.
la cadena de globin a 01

2. Talasemias a: estas talasemias son defectos en los cuales esta re-

ducida 0 ausente la sfntesis de las cadenas de globina a, normal-
mente como consecuencia de mutaciones delecionales. Como el ge- Cada copia del cromosoma 16 tiene J
dos genes adyacentes para las cadenas
noma de cad a persona contiene cuatro copias del gen de la globina de globin_a_OI_. --,._---.-...J
a (dos en cad a cromosoma 16), hay varios niveles de deficiencias
de cadena de globina a (fig. 3-23). Si uno de los cuatro genes es de-
fectuoso, se dice que la persona es portador silencioso de talasemia
a, porque no aparecen manifestaciones ffsicas de la enfermedad. Si
son defectuosos dos genes de globina a, se dice que la persona tie-
ne un rasgo de talasemia a. Si hay tres genes defectuosos de globi-
________ -C::{~.;::::~
Personas Portadores
na a, la persona tiene la enfermedad de la Hb H (P4)'una anemia he-
normales «sllenciosos»
molftica de intensidad leve a moderada. Si los cuatro genes de
globina a son defectuosos, el resultado es enfermedad de Hb Bart
(Y4)con hidropesfa y muerte fetales, porque las cadenas de globina --C:iL:~ \
a son necesarias para la sfntesis de Hb F. [Nota: las hemoglobino-
patfas que dan por resultado mayor afinidad por 02 suelen caracte- --c:~xr:~
rizarse por mayor produccion de eritrocitos, y las que causan menor Rasgo de talasemia 01
afinidad por 02 se caracterizan por anemia.] (forma heterocigota) ( Muestran algunos
) sfntomas
clfnicamente leves

Rasgo de talasemia 01
V. RESUMEN DEL CAPITULO (forma heterocigota) I

La hemoglobina A, la principal hemoglobina de los adultos, esta com-

puesta por cuatro cadenas polipeptfdicas (dos cadenas a y dos cadenas --C:~:L:J PU'- -C:.iX~:::J-C;XL-:J-
P, a2P2) mantenidas juntas mediante interacciones no covalentes
(fig. 3-24). Las subunidades ocupan diferentes posiciones relativas en la --L::~:L:}-L:~~~:::::}-
--L::s.\~:::}-{:i!:~::::}-
desoxihemoglobina y la oxihemoglobina. La forma desoxi de la hemo- Enfermedad de Eritroblastosis fetal
hemoglobina H (normal mente mortal
globina se denomina forma «T" 0 taut (tensa). Tiene una estructura apre-
(clinicamente intensa) en el nacimiento)
tada que limita el movimiento de las cadenas polipeptfdicas. La forma T es
la forma de baja afinidad por el oxigeno de la hemoglobina. La union del
oxfgeno a la hemoglobina causa la ruptura de alguno de los enlaces ion i-
cos y de los puentes de hidroqeno. Esto lIeva a una estructura denomina-
m0. 0.
o.B
~o.
HbA
da forma «R" 0 relajada, en la cuallas cadenas polipeptfdicas tienen mas
libertad de movimiento. La forma R es la forma con afinidad elevada por HbH
(precipitado)
el oxfgeno de la hemoglobina. La curva de disociaclon del oxfgeno para yy
la hemoglobina tiene forma sigmoidea (al contrario que para la mioglo- yy
Hb de Bart
bina, que es hiperbolica), 10que indica que las subunidades cooperan
en la union del oxfgeno. La union cooperativa del oxfgeno por las cuatro
subunidades de la hemoglobina significa que la union de 1 molecule de
oxfgeno a un grupo hemo aumenta la afinidad por el oxfgeno del resto Figura 3-23
de grupos hemo en la misma molecula de hemoglobina. La capacidad de A. Deleciones en el gen de la globina a.
la hemoglobina para unir oxfgeno de manera reversible se ve afectada en las talasemias o: B. Tetrameres de
hemoglobina formados en las
por la p02 (a traves de interacciones hemo-hemo), el pH del ambiente, la
talasemias c.
pC02 y la disponibilidad de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG). Por ejemplo,

ERRNVPHGLFRVRUJ
 F

40 3. Protefnasglobulares

la uberacion de O2 de la Hb se ve intensificadacuando disminuye el pH 0

aumentala pC02 (efecto Bohr), como ocurreen el musculo en ejercicio,
y la curva de disociacton del oxfgenode la Hb se desvfa a la derecha.Para
afrontara largo plazo los efectosde la hipoxia 0 la anemia cronicas, au-
menta la concentracion de 2,3-BPG en los eritrocitos. EI 2,3-BPG se
une a la Hb y disminuye su afinidad por el oxfgeno y, por consiguiente,
tarnblen desvfa la curva de discciacion del oxfgeno a la derecha. EI mo-
noxido de carbono (CO)se une estrechamente(perode modo reversible)
al hierro de la hemoglobina,formandomonoxihemoglobina de carbo no
(Hb CO). Las hemoglobinopatias son trastornos causados por la pro-
duccionde 1 rnoleculade hemoglobina estructuralmente anomala, por
la sfntesis de cantidades insuficientes de subunidadesde hemoglobina
normales 0, rara vez, por ambas cosas (fig.3-25). La anemia drepanoci-
tica (enfermedadde Hb S), la enfermedadde hemoglobina C (enferme-
dad de Hb C) Y los sindromes de talasemia son hemoglobinopatfasre-
presentativasque pueden tener consecuenciasclfnicas graves.

Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
3.1 i,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a las hemo-
globinas es correcta?
A. La sangre fetal tiene una afinidad mas elevada por el oxl-
geno que la sangre del adulto, porque la Hb F tiene una
menor afinidad por el 2,3-BPG.
B. La Hb F purificada (desprovista de 2,3-BPG) tiene una
mayor afinidad por el oxfgeno que la Hb A purificada.
C. La composici6n de cadenas de globina de la Hb F es all2.
D. La Hb Ale difiere de la Hb A en la sustituci6n de un solo
aminoacido, determinado geneticamente.
E. La Hb A2 aparece en las primeras etapas de la vida.
3.2 i,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a la capaci-
dad de la acidosis para precipitar una crisis en la anemia
drepanocftica es correcta?
=
Respuesta correcta A. Ya que el 2,3-BPG re-
duce la afinidad de la hemoglobina par el oxl-
geno, la interacci6n mas debil entre el 2,3-BPG
y la Hb F provoca una mayor afinidad de la
Hb F por el oxfgeno, en comparaci6n con
la Hb A. Por el contrario, si las dos hemoglobi-
nas, la A y la F,estan desprovistas de 2,3-BPG,
tienen una afinidad similar por el oxfgeno. La
hemoglobina F consta de a2Y2. La Hb Ale es
una forma glucosilada de la Hb A, formada en
los eritrocitos de manera no enzirnatica. La Hb
A2 es un componente menor de la hemoglobi-
na normal del adulto, que aparece por primera
vez poco antes del nacimiento y alcanza los va-
lores del adulto (alrededor de 2% de la hemo-
globina total) hacia los seis meses de edad.

A. La acidosis reduce la solubilidad de la Hb S. Respuesta correcta = A. La Hb S es significati-

B. La acidosis aumenta la afinidad de la hemoglobina por el
oxigeno.
C. La acidosis favorece la conversi6n de la hemoglobina de
la conformaci6n taut a la conformaci6n relajada.
D. La acidosis desvia la curva de disociaci6n del oxigeno a
la izquierda.
E. La acidosis reduce la capacidad del 2,3-BPG para unir-
se a la hemoglobina.
3.3 i,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a la uni6n del
oxigeno por la hemoglobin a es correcta?
vamente menos soluble en su forma desoxige-
nada, en comparaci6n con la oxihemoglobina S.
Una disminuci6n del pH (acidosis) hace que la
curva de disociaci6n del oxfgeno se desvfe a la
derecha, 10que indica una reducci6n de la afi-
nidad por el oxfgeno. Esto favorece la formaci6n
de la forma desoxi, 0 taut, de la hemoglobina y
puede precipitar una crisis drepanocitica. Se au-
menta la uni6n del 2,3-BPG, porque se une s610
a la forma desoxi de las hemoglobinas.

A. EI efecto Bohr provoca una menor afinidad por el oxige-

no a valores de pH mas elevados.
B. EI di6xido de carbono aumenta la afinidad de la hemo-
globina por el oxfgeno al unirse a los grupos amino ter-
minales de las cadenas polipeptidicas.
C. La afinidad de la hemoglobina por el oxfgeno aumenta a
medida que 10 hace el porcentaje de saturaci6n.
D. EI tetrarnero de hemoglobina une 4 rnolecuias de 2,3-BPG.
E. La oxihemoglobina y la desoxihemoglobina tienen la mis-
rna afinidad por los protones (H+).
Respuesta correcta = C. La uni6n del oxfgeno a
un grupo hemo aumenta la afinidad por el oxfge-
no del resto de grupos hemo de la misma mole-
cula. EI di6xido de carbono disminuye la afinidad
par el oxigeno porque reduce el pH; aoernas, la
uni6n de di6xido de carbono a los extremos N es-
tabiliza la forma taut, desoxi. La hemoglobina une
1 rnolecula de 2,3-BPG. La desoxihemoglobina
tiene una mayor afinidad por los protones y, por
consiguiente, es un acido mas debil.

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V. Resumen del capitulo 41

Estructura de la hemoglobina Efectos del

mon6xido de carbono
compuesta por,.--_ex_i_st_e.l_c_o_m_o
__ ..... en se une a
t l t t
Desoxihemoglobinalo 10xihemogiobina
(formaT) n (forma R)
Formadesoxi
(desoxihemoglobina,
forma T)
Posiciones relativas diferentes de las subunidades
caracterizadapor se une lIevaa
caracterrada por caractertada por
+ preferentemente a
t t
Baja afinidad Alta afinidad Modificadores alostericos
porel02 porel02 Ion hidr6geno
lIevaa
?,3-biSfOSfOgliCerat~
Estructura Mas libertad
restring ida de movimiento CO2
T ~
lIevaa
[ Cuatro subunidades 1
lIevaa
compu~stas por lIevaa
t
Dos !iPOS
lIevaa

lIevaa t lIevaa
t t
Los siguientes tres
02 se unen con « Desviaci6na la
afinidad creciente. lIeva a izquierda» de la curva
I
lIevaa
t de saturaci6nde O2
« Desviaci6na la I
compuestas por derecha..en la curva lIeva a
de saturaci6ndel O2

Figura 3-24
Mapa de conceptos fundamentales sobre la estructura y la funci6n de la hemoglobina.

Preguntas de estudio (cont.)

3.4 La B-lisina 82 en la hemoglobina A es importante para la

uni6n de 2,3-BPG. En la Hb Helsinki, este arninoacido es
sustituido por metionina. l,Cual de los siguientes enuncia-
dos debe ser cierto para la Hb Helsinki?
A. Debe estabilizarse en la forma T en vez de la R.
B. Debe tener mayor afinidad por 02 y, en consecuencia,
suministrar menos 02 a los tejidos.
C. Su curva de disociaci6n de O2 debe presentar corri-
miento a la derecha respecto a la de Hb A.
D. Da por resultado anemia.
Respuesta correcta = B. La sustituci6n de la li-
sina por metionina reduce la capacidad de los
grupos fosfato con carga negativa del 2,3-BPG
de unirse a las subunidades j3 de la hemoglobi-
na. Dado que el 2,3-BPG disminuye la afinidad
°
de la hemoglobinapor el 2, un decremento del
2,3-BPG debe causar una mayor afinidad por
O2 y un menor suministro de 02 a los tejidos.
La forma R es la forma de alta afinidad por oxl-
geno de la hemoglobina. Una mayor afinidad
por 02 (menor suminlslro) causa un corrimien-
10 a la izquierda de la curva de disociaci6n de
02' EI menor suministro de O2 es compensado
por una mayor producci6n de eritrocitos.

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 42 3. Protefnas globulares

Hemoglobinopatias
t t 1
Sfntesis de hemoglobinas ISfntesisdedehemoglobma
cantida~es insuficientes j ~
II estructuralmente an6malas j normal
porejemplo porejemplo porejemplo porejemplo porejemplo
porejemplo
I
+ + I I
I I I Talasemias ex II Talasemias Ii I
=s-
[ HbC [ HbSC
~
causafa por

Mutaci6npuntualenlos Mutaci6npuntualenlos
=r-
Mutacionespuntuales
causadas par
f
[ Mutaciones por deleci6n
,
causa~as por
I[ Mutaciones puntuales
dosgenesquecodifican
paralacadenaIl
dosgenesquecodifican
parala cadenap
diferentesencadagenque
codificaparalacadenap
=r: provtcan

[ Disminuci6n de la Disminuci6n de la
consist~nte en consistknte en consistintes en sintesis de cadenas ex sintesis de cadenas p
/leva a /leva a
I ilSG'~Va, II ilSGIU~LYS I ils GILt-+-Val
j t t
ilSGlu-Lys
/leva a
I Anemia I[ Anemia I
t "t' /le'taa
,
Ilevaa
,
/leva a
Reducci6n j
delasolubilidad Anemia hemolitica t t
enlaformadesoxi leve I Fenotipo mas
grave que Hb C I Acumulaci6n de 'Y4 Acumulaci6n de oc2'Y2

+
Formaci6nde polimerosJ

Ileiaa
caracterizado par

Reducci6n
t
delasolubiiidad
enlaformadesoxi
j
(Hb de Bart) y ~4
(Hb B) Y precipitaci6n
de cadenas ~

[
(Hb F) y
oc282 (Hb A2l

Metahemoglobinemia I
lIe"f a caracterrada por
Oclusi6n vascular I Formaci6nde polimerosJ I Fe2+- Fe3+ J
lIeiaa lIev.t a lIetaa
Dolor (<<crisis») Oclusi6n vascular J [ Incapacldadparaunir O2 J
Ilevaa lIetaa
:t
I Dolor (<<crisis»)
I [ Cianosis chocolate I

Figura 3-25
Mapa de conceptos lundamentales sobre las hemoglobinopatias.

Preguntas de estudio (cont.)

3.5 Un varon de 67 aries se presenta ala sala de urgencias con

antecedentes de una semana de angina y disnea. Se que- =
Respuesta correcta C. La oxidaci6n del com-
ja de que su cara y extremidades lienen un «color azul». ponente hemo de la hemoglobina al estado fe-
Sus antecedentes medicos incluyen angina cronica estable rrico (Fe3+) forma metahemoglobina. Esto pue-
tratada con dinitrato de isosorbide y nitroglicerina. La sangre de ser causado por la acclon de ciertos
que se extrajo para su analisis fue de color chocolate. i Cual tarmacos, como nitratos. Las metahemoglobi-
de los siguientes es el diaqnostico mas probable? nemias se caracterizan por cianosis chocolate
(coloracion parda azulada de la piel y las mem-
A. Anemia drepanocftica. branas mucosas) y sangre color chocolate
B. Carboxihemoglobinemia. como resultado de la metahemoglobina de co-
C. Metahemoglobinemia. lor oscuro. Los sfntomas se relacionan can hi-
D. Talasemia p. poxia tisular e incluyen ansiedad, cefalea y dis-
E. Enfermedad por hemoglobina SC. nea. En casos raros, pueden ocurrir coma y
la muerte.

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