Bioquimica Lippincott Cap 3

Proteínas
globulares 3
I. VISIÓN DE CONJUNTO
En el capítulo anterior se describen los tipos de estructuras secundaria y

terciaria que constituyen los ladrillos y la argamasa de la arquitectura de
las proteínas. Si se dispone de estos elementos estructurales fundamen-
tales en diferentes combinaciones, pueden construirse proteínas de gran
diversidad que son capaces de realizar varias funciones especializadas.
En este capítulo se examina la relación que existe entre la estructura y la
función de las hemoproteínas globulares, de gran importancia desde el A
punto de vista clínico. Las proteínas estructurales fibrosas se comentan
en el capítulo 4.
II. HEMOPROTEÍNAS GLOBULARES
Las hemoproteínas son un grupo de proteínas especializadas que contienen

un grupo hemo como grupo prostético estrechamente unido (v. pág. 54.)
El papel del grupo hemo viene dictado por el ambiente creado por la es-
tructura tridimensional de la proteína. Por ejemplo, el grupo hemo de un ci-
tocromo funciona como un portador de electrones que es alternativamente
oxidado y reducido (v. pág. 75). Por el contrario, el grupo hemo de la en-
zima catalasa forma parte del sitio activo de la enzima que cataliza la des-
composición del peróxido de hidrógeno (v. pág. 146). En la hemoglobina
y la mioglobina, las dos hemoproteínas más abundantes en el ser huma-
no, el grupo hemo sirve para unir reversiblemente el oxígeno. B
El hierro puede formar seis
A. Estructura del grupo hemo enlaces: cuatro con los nitrógenos
de la porfirina, más otros dos
El grupo hemo es un complejo de protoporfirina IX y hierro ferroso (Fe2+) enlaces añadidos, uno por encima
y uno por debajo del anillo de
(fig. 3-1). El hierro se mantiene en el centro de la molécula de hemo porfirina planar.
mediante enlaces a los cuatro nitrógenos del anillo de porfirina. El Fe2+ COO- COO-
del hemo puede formar otros dos enlaces, uno a cada lado del anillo de CH2 CH2
CH2 H CH2
porfirina planar. En la mioglobina y la hemoglobina, una de estas posi- C
H3C C C
ciones está coordinada con la cadena lateral de un residuo de histidi- C C CH3
C C
na de la molécula de globina, mientras que la otra posición está dis- C N N C
ponible para unir oxígeno (fig. 3-2) (v. información sobre la síntesis y la HC Fe C
degradación del grupo hemo en la pág. 278). C N N C
H2C C C C
C CH3
C C C C
B. Estructura y función de la mioglobina H CH
3 H C
La mioglobina, una hemoproteína presente en el músculo cardíaco y H CH2
esquelético, funciona a la vez como depósito para el oxígeno y como
transportador de oxígeno que aumenta la velocidad de transporte del Figura 3-1
oxígeno dentro de la célula muscular. La mioglobina consta de una ca- A. Hemoproteína (citocromo c).
dena polipeptídica única que es estructuralmente similar a cada una B. Estructura del grupo hemo.
25
26 3. Proteínas globulares
Histidina
Molécula de
A B proximal
(F8) oxígeno
(O2)
C D
B
G E Fe
H Hemo
F
Hemo Histidina
distal
A (E7)
Hélice F Hélice E
Figura 3-2
A. Modelo de la mioglobina que muestra las hélices A a H. B. Diagrama esquemático del sitio de unión al oxígeno de la mioglobina.
de las cadenas polipeptídicas individuales que son subunidades de la

molécula de hemoglobina. Esta homología hace de la mioglobina un
modelo útil para interpretar algunas de las propiedades más complejas
de la hemoglobina.
1. Contenido α-helicoidal: la mioglobina es una molécula compacta,
en ocho tramos de hélice α. Estas regiones α-helicoidales, marcadas

con aproximadamente el 80% de su cadena polipeptídica plegada
anillo de cinco miembros no puede acomodarse en una hélice α

de A a H en la figura 3-2A, terminan por la presencia de prolina, cuyo
(v. pág. 16), o bien por la de giros β y bucles estabilizados por puen-
tes de hidrógeno y enlaces iónicos (v. pág. 17).
2. Localización de los residuos de aminoácidos polares y no polares:
el interior de la molécula de mioglobina está compuesto casi por
completo de aminoácidos no polares. Están estrechamente amon-
tonados formando una estructura estabilizada por interacciones hi-
drófobas entre esos residuos agrupados (v. pág. 19). Por el contra-
rio, los aminoácidos cargados están localizados casi en exclusiva
en la superficie de la molécula, donde pueden formar puentes de hi-
drógeno, ya sea entre sí o con el agua.
3. Unión del grupo hemo: el grupo hemo de la mioglobina se asienta en
una hendidura de la molécula que está recubierta con aminoácidos
no polares. Excepciones notables son dos residuos de histidina
(fig. 3-2B). Una, la histidina proximal (F8), se une directamente al
hierro del grupo hemo. La segunda, o histidina distal (E7), no inter-
acciona directamente con el grupo hemo, pero ayuda a estabilizar la
unión del oxígeno al hierro ferroso. La fracción proteica, o globina, de
la mioglobina crea así un microambiente especial para el hemo que
permite la unión reversible de una molécula de oxígeno (oxigena-
ción). La pérdida simultánea de electrones por el ion ferroso (oxi-
dación) se produce sólo en raras ocasiones.
C. Estructura y función de la hemoglobina

La hemoglobina se encuentra exclusivamente en los eritrocitos, donde
su función principal es transportar oxígeno desde los pulmones a los
capilares de los tejidos. La hemoglobina A, la hemoglobina principal de
denas α y dos cadenas β) que se mantienen juntas mediante interac-

los adultos, está compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas (dos ca-
tructura α-helicoidal y una cavidad de unión al grupo hemo similar al

ciones no covalentes (fig. 3-3). Cada subunidad tiene tramos de es-
II. Hemoproteínas globulares 27
A β2 β1 B
α2 α11
Figura 3-3
A. Estructura de la hemoglobina que muestra el esqueleto politécnico. B. Esquema simplificado que muestra las hélices.
descrito para la mioglobina. Sin embargo, la molécula tetrámera de

hemoglobina es más compleja desde el punto de vista estructural y fun-
cional que la mioglobina. Por ejemplo, la hemoglobina puede transpor-
tar H+ y CO2 desde los tejidos a los pulmones, y puede llevar 4 molé-
culas de O2 desde los pulmones a las células del organismo. Además,
las propiedades de unión al oxígeno de la hemoglobina están reguladas
por interacción con efectores alostéricos (v. pág. 62).
La obtención de O2 de la atmósfera exclusivamen-

te por difusión limita en gran medida el tamaño de
los organismos. Los sistemas circulatorios permi-
ten superar esta limitación, pero también se nece-
sitan moléculas de transporte como la hemoglobi-
na porque el O2 es sólo ligeramente soluble en
disoluciones acuosas como la sangre.
1. Estructura cuaternaria de la hemoglobina: el tetrámero hemoglobi-

na puede imaginarse como un compuesto de dos dímeros idénticos
(αβ)1 y (αβ)2 en los que el número se refiere a los dímeros uno y dos.
Las dos cadenas polipeptídicas del interior de cada dímero se man-
tienen estrechamente unidas, principalmente mediante interaccio-
nes hidrófobas (fig. 3-4). [Nota: en este caso, los residuos de ami-
noácidos hidrófobos están localizados no sólo en el interior de la
molécula, sino también en una región sobre la superficie de cada su-
asociaciones entre las subunidades α y las unidades β en los díme-

bunidad. Interacciones hidrófobas intercatenarias forman fuertes
ros.] También se establecen enlaces iónicos y puentes de hidróge-

no entre los miembros del dímero. Por el contrario, los dos dímeros
pueden desplazarse uno con respecto al otro y se mantienen juntos
fundamentalmente por enlaces polares. Las interacciones más dé-
biles entre estos dímeros móviles hacen que los dos dímeros ocupen
diferentes posiciones relativas en la desoxihemoglobina y en la oxi-
hemoglobina (v. fig. 3-4). [Nota: la unión del O2 al hierro hemo empuja
el hierro al plano del grupo hemo. Dado que el hierro está unido a la
globina que altera la superficie de contacto entre los dímeros αβ.]

histidina proximal (F8), se produce un movimiento de las cadenas
forma «T» o taut (tensa). En la forma T, los dos dímeros αβ in-

a. Forma T: la forma desoxi de la hemoglobina es la denominada
teraccionan a través de una red de enlaces iónicos y puentes de

hidrógeno que restringen el movimiento de las cadenas polipep-
tídicas. La forma T es la forma de la hemoglobina de baja afinidad
por el oxígeno.
b. Forma R: la unión del oxígeno a la hemoglobina provoca la rup-
no entre los dímeros αβ. Esto induce una estructura denominada

tura de algunos de los enlaces iónicos y los puentes de hidróge-
forma «R», o relajada, en la cual las cadenas polipeptídicas tienen

más libertad de movimiento (v. fig. 3-4). La forma R es la forma de
la hemoglobina de gran afinidad por el oxígeno.
D. Unión del oxígeno a la mioglobina y la hemoglobina

La mioglobina puede unir sólo una molécula de oxígeno (O2), porque
contiene sólo un grupo hemo. Por el contrario, la hemoglobina puede
unir 4 moléculas de oxígeno, una en cada una de sus 4 grupos hemo.
El grado de saturación (Y) de estos sitios de unión al oxígeno en todas
las moléculas de mioglobina o de hemoglobina puede variar entre el
0 % (todos los sitios están vacíos) y el 100 % (todos los sitios están
llenos, fig. 3-5).
1. Curva de disociación del oxígeno: una representación de Y me-
dido a diferentes presiones parciales de oxígeno (pO2) se denomi-
na curva de disociación del oxígeno. Las curvas de la mioglobina
y de la hemoglobina muestran diferencias importantes (v. fig. 3-5).
Esta gráfica ilustra que, a todos los valores de pO2, la mioglobina
tiene una afinidad por el oxígeno más elevada que la hemoglobi-
na. La presión parcial de oxígeno necesaria para conseguir la sa-
turación la mitad de los sitios de unión (P50) es aproximadamente
1 mm Hg para la mioglobina y de 26 mm Hg para la hemoglobina.
[Nota: cuanto mayor es la afinidad por el oxígeno, es decir, cuan-
to más estrechamente esté unido el oxígeno, menor será la P50.]
a. Mioglobina: la curva de disociación del oxígeno para la mioglo-

La curva de disociación del oxígeno para la
bina tiene una forma hiperbólica (v. fig. 3-5). Esto refleja el hecho Hb es más empinada a las concentraciones
de que la mioglobina une de manera reversible una sola molécu- de oxígeno que aparecen en los tejidos.
Esto permite la liberación de oxígeno en
la de oxígeno. Por tanto, la mioglobina oxigenada (MbO2) y de- respuesta a pequeños cambios en la pO2.
soxigenada (Mb) existen en un equilibrio simple:
Mb + O2 →
← MbO2 pO2 en los pO2 en los
tejidos pulmones
El equilibrio se desvía a la derecha o a la izquierda a medida que
se añade o se retira oxígeno del sistema. [Nota: la mioglobina está
% de saturación con O2 (Y)

Mioglobina
diseñada para unir el oxígeno liberado por la hemoglobina a la 100
pO2 baja encontrada en el músculo. A su vez, la mioglobina libe-
ra oxígeno en el interior de la célula muscular en respuesta a la
demanda de oxígeno.] Hemoglobina
50
b. Hemoglobina: la curva de disociación de oxígeno para la hemo-
globina tiene forma sigmoidea (v. fig. 3-5), lo que indica que las
subunidades cooperan en la unión del oxígeno. La unión coope-
rativa del oxígeno por las cuatro subunidades de hemoglobina 0
0
significa que la unión de una molécula de oxígeno a un grupo 40 80 120
hemo aumenta la afinidad por el oxígeno del resto de gru- Presión parcial de oxígeno (pO2)
pos hemo de la misma molécula de hemoglobina (fig. 3-6). Este (mm Hg)
P50 = 1 P50 = 26
efecto se conoce como interacción hemo-hemo (v. más adelante).
Aunque es más difícil la unión de la primera molécula de oxígeno
a la hemoglobina, la unión posterior del oxígeno se produce con Figura 3-5
gran afinidad, como muestra la curva ascendente empinada en la Curva de disociación del oxígeno para
región próxima a 20-30 mm Hg (v. fig. 3-5). la mioglobina y la hemoglobina (Hb).
E. Efectos alostéricos
La capacidad de la hemoglobina para unir oxígeno de manera rever-

sible se ve afectada por la pO2 (a través de las interacciones hemo-
hemo como se ha descrito antes), el pH del ambiente, la pCO2 y la Hb
disponibilidad de 2,3-bisfosfoglicerato. Estos compuestos se deno-
minan en conjunto efectores alostéricos («otro sitio»), porque su in- O2
teracción en un sitio de la molécula de hemoglobina afecta a la unión
del oxígeno a los grupos hemo en otros lugares de la molécula. [Nota: Hb
la unión del oxígeno a la mioglobina no se ve influida por efectores O2
alostéricos.] O2
1. Interacciones hemo-hemo: la curva sigmoidea de unión al oxígeno

refleja cambios estructurales específicos que se inician en un grupo Hb
hemo y se transmiten a otros grupos hemo del tetrámero de hemo- O2 O2
globina. El efecto neto es que la afinidad de la hemoglobina por la
unión del último oxígeno es aproximadamente 300 veces mayor que
su afinidad por la unión del primer oxígeno. O2
O2
a. Carga y descarga del oxígeno: la unión cooperativa del oxígeno Hb
permite a la hemoglobina liberar más oxígeno a los tejidos en res- Afinidad
O2 O2
puesta a cambios relativamente pequeños en la presión parcial de creciente
oxígeno. Esto puede verse en la figura 3-5, en la que se indica la O2
por el
presión parcial del oxígeno (pO2) en los alvéolos pulmonares y los
capilares de los tejidos. Por ejemplo, en el pulmón, la concentra-
O2
O2 O2
ción de oxígeno es elevada y la hemoglobina prácticamente se
satura (o «carga») de oxígeno. Por el contrario, en los tejidos pe- Hb
riféricos, la oxihemoglobina libera (o «descarga») gran parte de O2 O2
su oxígeno para ser utilizado en el metabolismo oxidativo de los
tejidos (fig. 3-7).
Figura 3-6
b. Importancia de la curva sigmoidea de disociación del oxígeno: la La hemoglobina une oxígeno con
empinada pendiente de la curva de disociación del oxígeno a lo afinidad creciente.
largo del intervalo de concentraciones de oxígeno que se produ-

ce entre los pulmones y los tejidos permite que la hemoglobina
transporte y libere oxígeno con eficacia desde lugares de eleva-
da pO2 hasta los de baja pO2. Una molécula con una curva de di-
sociación hiperbólica del oxígeno, como la mioglobina, podría no
alcanzar el mismo grado de liberación de oxígeno dentro de este
intervalo de presiones parciales del oxígeno. En cambio, tendría
una afinidad máxima por el oxígeno en todo este intervalo de pre-
siones de oxígeno y, por consiguiente, no liberaría oxígeno a los
tejidos.
2. Efecto Bohr: la liberación del oxígeno de la hemoglobina se intensi-
fica cuando se reduce el pH o cuando la hemoglobina está en pre-
sencia de una mayor presión parcial de CO2. Ambas cosas provocan
una disminución de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y,
por consiguiente, una desviación a la derecha en la curva de diso-
ciación del oxígeno (fig. 3-8) y, por tanto, estabilizan el estado T. Este
cambio en la unión del oxígeno se denomina efecto Bohr. A la in-
versa, la elevación del pH o la reducción de la concentración de CO2
provoca una mayor afinidad por el oxígeno y una desviación a la iz-
quierda de la curva de disociación del oxígeno.
a. Fuente de los protones que reducen el pH: la concentración de
CO2 y de H+ en los capilares de los tejidos metabólicamente ac-
tivos es superior a la observada en los capilares alveolares de los
pulmones, donde el CO2 se libera en el aire espirado. [Nota: du-
rante el metabolismo anaerobio se producen ácidos orgánicos,
como el ácido láctico, en el músculo en contracción rápida
(v. pág. 103).] En los tejidos, la anhidrasa carbónica convierte el
CO2 en ácido carbónico:
CO2 + H2O →
← H2CO3
Que espontáneamente pierde un protón y se convierte en bicar-
bonato (el principal tampón sanguíneo):
H2CO3 →
← HCO3– + H+
El H+ producido por este par de reacciones contribuye a la reduc-
Una reducción del pH provoca una disminución ción del pH. Este gradiente diferencial de pH (los pulmones tienen
de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y, un valor de pH superior, los tejidos un pH inferior) favorece la des-
por consiguiente, una desviación a la derecha carga de oxígeno en los tejidos periféricos y la carga de oxígeno
en la curva de disociación del oxígeno.
en el pulmón. Por tanto, la afinidad de la molécula de hemoglobi-
na por el oxígeno responde a pequeños cambios de pH entre los
Porcentaje de saturación de O2 (Y)
pH = 7,6
100
pulmones y los tejidos consumidores de oxígeno, haciendo de la
pH = 7,2 hemoglobina un transportador más eficaz del oxígeno.
Cuanto menor
sea el pH, mayor
50 pO2 se necesitará b. Mecanismo del efecto Bohr: el efecto Bohr refleja el hecho de
para alcanzar una que la forma desoxi de la hemoglobina tiene una mayor afinidad
saturación
sado por grupos ionizables, como los grupos α-amino N-termi-

determinada de por los protones que la oxihemoglobina. Este efecto está cau-
oxígeno.
0 nales, y cadenas laterales de histidina específicas que tienen va-
0 40 80 120
Presión parcial de oxígeno (pO2)

lores de pKa más elevados en la desoxihemoglobina que en la
(mm Hg) oxihemoglobina. Por consiguiente, un aumento en la concen-
tración de protones (que provoca una disminución del pH) hace
que estos grupos se protonen (se carguen) y sean capaces de
Figura 3-8
formar enlaces iónicos (también denominados puentes salinos).
Efecto del pH sobre la afinidad de la
hemoglobina por el oxígeno. Los
Estos enlaces estabilizan preferentemente la forma desoxi de la
protones son efectores alostéricos de hemoglobina y producen una disminución de su afinidad por el
la hemoglobina. oxígeno.
El efecto Bohr puede representarse esquemáticamente como

sigue: Glucólisis
HbO2 + H+ →
← HbH + O2 Glucosa
oxihemoglobina desoxihemoglobina
Donde un aumento de los protones (o una reducción de la pO2)
desvía el equilibrio a la derecha (favoreciendo la desoxihemoglo- O
1,3-Bisfosfo-
bina), mientras que un aumento de la pO2 (o una disminución de glicerato C O–
los protones) desvía el equilibrio a la izquierda. –
H C O P–
–
3. Efecto del 2,3-bisfosfoglicerato sobre la afinidad por el oxígeno: el H C O P–
2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) es un regulador importante de la H
2,3-Bisfosfo-
unión del oxígeno a la hemoglobina. Es el fosfato orgánico más glicerato
abundante en los eritrocitos, donde su concentración es aproxi- H2O
madamente igual a la de la hemoglobina. El 2,3-bisfosfoglicerato se 3-Fosfo-
sintetiza a partir de un intermediario de la vía glucolítica (fig. 3-9; glicerato
v. síntesis del 2,3-bisfosfoglicerato en la glucólisis en la pág. 101).
PO42–
Piruvato
a. Unión del 2,3-BPG a la desoxihemoglobina: el 2,3-BPG disminu-
ye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno uniéndose a la
desoxihemoglobina, pero no a la oxihemoglobina. Esta unión pre- Lactato
ferente estabiliza la conformación taut de la desoxihemoglobina.
El efecto de la unión del 2,3-BPG puede representarse de mane-
ra esquemática como:
HbO2 + 2,3-BPG →
← Hb-2,3-BPG + O2 Figura 3-9
Síntesis de 2,3-bisfosfoglicerato.
oxihemoglobina desoxihemoglobina P Grupo fosforilo.
se une a una cavidad, formada por las dos cadenas de globina β,

b. Sitio de unión del 2,3-BPG: 1 molécula de 2,3-bisfosfoglicerato
en el centro del tetrámero de desoxihemoglobina (fig. 3-10). Esta

cavidad contiene diversos aminoácidos cargados positivamente
que forman enlaces iónicos con los grupos fosfato cargados ne-
gativamente del 2,3-BPG. [Nota: una mutación de uno de esos
residuos puede provocar variantes de la hemoglobina con una
afinidad anormalmente elevada por el oxígeno.] El 2,3-BPG se
expulsa con la oxigenación de la hemoglobina.
c. Desviación de la curva de disociación del oxígeno: la hemoglo-
Una sola molécula de 2,3-BPG se
bina de la cual se ha retirado el 2,3-BPG tiene una elevada afini- une a una cavidad con carga
dad por el oxígeno. Sin embargo, como se observa en los eritro- positiva formada por las cadenas b
de la desoxihemoglobina.
citos, la presencia de 2,3-bisfosfoglicerato reduce de manera
significativa la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, des-
viando la curva de disociación del oxígeno hacia la derecha
(fig. 3-11). Esta reducción de la afinidad capacita a la hemoglobi- α1
na para liberar con eficacia el oxígeno a las presiones parciales
encontradas en los tejidos.
d. Respuesta de los niveles de 2,3-BPG a la hipoxia o la anemia
crónicas: la concentración de 2,3-BPG en los eritrocitos
aumenta en respuesta a la hipoxia crónica, como la observada
en el enfisema pulmonar obstructivo, o a altitudes elevadas, β2 α2
donde la hemoglobina circulante puede tener dificultad para re-
cibir oxígeno suficiente. En la anemia crónica, en la cual se dis-
pone de un número de eritrocitos menor de lo normal para su-
ministrar las necesidades de oxígeno del organismo, también Figura 3-10
hay niveles elevados de 2,3-BPG. Niveles elevados de 2,3-BPG Unión del 2,3-BPG por la desoxi-
reducen la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, permi- hemoglobina.
tiendo una mayor descarga de oxígeno en los capilares de los

tejidos (v. fig. 3-11).
2,3-BPG
(hemoglobina e. Papel del 2,3-BPG en la sangre transfundida: el 2,3-BPG es esen-
Porcentaje de saturación de O2 (Y)
desprovista de 2,3-BPG)
cial para la función normal de transporte de oxígeno de la hemo-
100
globina. Por ejemplo, el almacenamiento de sangre en ácido-
2,3-BPG = 5 mmol/l citrato-dextrosa, un medio ampliamente utilizado antes, induce una
(sangre normal) disminución del 2,3-BPG en los eritrocitos. Esta sangre muestra
una afinidad anómalamente elevada por el oxígeno y no descarga
2,3-BPG = 8 mmol/l su oxígeno unido de manera adecuada en los tejidos. Una hemo-
(sangre de personas
adaptadas a grandes globina carente de 2,3-BPG actúa, por tanto, como una trampa
altitudes) para el oxígeno, más que como un sistema de transporte de oxí-
0 geno. Los eritrocitos transfundidos pueden restaurar sus suminis-
0 40 80 120 tros agotados de 2,3-BPG en 24 h o 48 h. Sin embargo, los pa-
Presión parcial de oxígeno (pO2) cientes muy enfermos pueden verse gravemente comprometidos
(mm Hg)
si son transfundidos con grandes cantidades de esta sangre «des-
pojada» de 2,3-BPG. La disminución de 2,3-BPG puede evitarse
Figura 3-11 añadiendo sustratos como la inosina (hipoxantina-ribosa, v. figu-
Efecto alostérico del 2,3-BPG sobre ra 22-7, pág. 294) al medio de almacenamiento. La inosina, una
la afinidad de la hemoglobina por el molécula no cargada, puede entrar en el eritrocito, donde se libe-
oxígeno. ra de su mitad ribosa, se fosforila y entra en la vía de las hexosas
monofosfato (v. pág. 147) y finalmente se convierte en 2,3-BPG.
4. Unión del CO2: la mayor parte del dióxido de carbono producido en
el metabolismo es hidratado y transportado como ion bicarbonato
mato unido a los grupos α-amino no cargados de la hemoglobina

(v. pág. 9). Sin embargo, algo del CO2 es transportado como carba-
(carbaminohemoglobina, v. fig. 3-7), que puede representarse es-

quemáticamente como sigue:
Hb–NH2 + CO2 →
← Hb–NH–COO– + H+
La unión del CO2 estabiliza la forma T (taut) o desoxi de la hemo-
globina y provoca una disminución de su afinidad por el oxígeno
(v. pág. 28). En los pulmones, el CO2 se disocia de la hemoglobina y
es liberado en la respiración.
5. Unión del CO: el monóxido de carbono (CO) se une estrechamente
(pero de modo reversible) al hierro de la hemoglobina, formando
monoxihemoglobina de carbono (o carboxihemoglobina). Cuando
el monóxido de carbono se une a uno o más de los cuatro sitios
hemo, la hemoglobina se desvía a la conformación relajada, hacien-
do que el resto de sitios hemo se unan al oxígeno con gran afinidad.
Contenido de O2 (ml/100 ml de sangre)
20 0% de CO-Hb Esto desvía la curva de saturación del oxígeno a la izquierda y cam-

bia la forma sigmoidea normal hacia una hipérbola. Como conse-
cuencia, la hemoglobina afectada es incapaz de liberar oxígeno a
50% de CO-Hb los tejidos (fig. 3-12). [Nota: la afinidad de la hemoglobina por el CO
10 es 220 veces mayor que por el oxígeno. Por consiguiente, incluso
concentraciones diminutas de monóxido de carbono en el ambien-
te pueden producir concentraciones tóxicas de monoxihemoglobina
de carbono en la sangre. Por ejemplo, se encuentran niveles au-
0 mentados de CO en la sangre de los fumadores. La toxicidad del
0 40 80 120
monóxido de carbono parece ser consecuencia de una combina-
Presión parcial de oxígeno (pO2) ción de hipoxia tisular y daño celular directo mediado por el CO.] El
(mm Hg)
envenenamiento con monóxido de carbono se trata con oxígeno al
100 %, que facilita la disociación del CO de la hemoglobina.
Figura 3-12
Efecto del monóxido de carbono sobre F. Hemoglobinas menores
la afinidad de la hemoglobina por el
oxígeno. CO-Hb, monoxihemoglobina Es importante recordar que la hemoglobina A humana (Hb A) es sólo
de carbono. uno de los componentes de una familia de proteínas relacionadas des-
de el punto de vista funcional y estructural, las hemoglobinas (fig. 3-13).

Composición Fracción de
mero, compuesto por dos polipéptidos globina α y dos polipéptidos
Cada una de estas proteínas transportadoras de oxígeno es un tetrá- Forma de cadenas hemoglobina total
globinoides β. Ciertas hemoglobinas, como la Hb F, se sintetizan nor- Hb A α2β2 90%

malmente sólo durante el desarrollo fetal, mientras que otras como la
Hb F α2γ2 <2%
Hb A2 se sintetizan en el adulto, aunque en menores concentraciones
en comparación con la Hb A. La Hb A también puede modificarse me- Hb A2 α2δ2 2-5%
diante la adición covalente de una hexosa. Por ejemplo, la adición de
glucosa forma el derivado glucosilado de la hemoglobina Hb A1c. Hb A1c α2β2-glucosa 3-9%
dos cadenas α idénticas a las encontradas en la Hb A, más dos ca-

1. Hemoglobina fetal (Hb F): la Hb F es un tetrámero que consiste en
denas γ (α2γ2, v. fig. 3-13). Las cadenas γ son miembros de la fami-

Figura 3-13
lia génica de las globinas β (v. pág. 35).

Hemoglobinas humanas adultas
normales. [Nota: las cadenas α en
estas hemoglobinas son idénticas.]
a. Síntesis de la Hb F durante el desarrollo: en las primeras sema-
nas siguientes a la concepción, el saco vitelino embrionario sin-
dos cadenas zeta (ζ) y dos cadenas épsilon (ε) (ζ2ε2). Al cabo de
tetiza la hemoglobina embrionaria (Hb Gower 1), compuesta por
unas pocas semanas, el hígado fetal empieza a sintetizar Hb F

en el feto en desarrollo. La Hb F es la principal hemoglobina en-
contrada en el feto y en el neonato; representa aproximadamen-
te el 60% de la hemoglobina total en los eritrocitos durante los úl- Momento del
timos meses de la vida fetal (fig. 3-14). La síntesis de Hb A se nacimiento
inicia en la médula ósea en torno al octavo mes de embarazo y va Cadenas
sustituyendo gradualmente a la Hb F. (En la fig. 3-14 se muestra globinoides a
la producción relativa de cada tipo de cadena de hemoglobina 50
durante la vida fetal y la vida posnatal.)
a
b. Unión de 2,3-bisfosfoglicerato a la Hb F: en condiciones fisioló-
Porcentaje de cadenas de globina más totales
z
gicas, la hemoglobina fetal tiene mayor afinidad por el oxígeno 25
te al 2,3-BPG. [Nota: las cadenas de globina γ de la Hb F carecen

que la Hb A; como consecuencia, la Hb F se une sólo débilmen-
ponsables de la unión del 2,3-BPG a las cadenas de globina β.]

de algunos de los aminoácidos con carga positiva que son res- 0
Dado que el 2,3-BPG sirve para reducir la afinidad de la hemo-

globina por el oxígeno, la interacción más débil entre el 2,3-BPG Cadenas
y la Hb F provoca una mayor afinidad de la Hb F por el oxígeno globinoides b
en comparación con la Hb A. Por el contrario, si la Hb A y la Hb F 50
están «despojadas» de su 2,3-BPG, tienen una afinidad similar
g
por el oxígeno. La mayor afinidad de la Hb F por el oxígeno faci- b
lita la transferencia de éste desde la circulación materna hasta e
25
los eritrocitos del feto a través de la placenta.
2. Hemoglobina A2 (Hb A2): la hemoglobina A2 es un componente me- d
nor de la hemoglobina adulta normal, que aparece por primera vez 0
–9 –6 –3 0 3 6 9
en torno a las 12 semanas siguientes al nacimiento y, en última ins-
Meses antes y después del nacimiento
compuesta por dos cadenas de globina α y dos cadenas de globi-

tancia, constituye alrededor del 2% de la hemoglobina total. Está
na δ (α2δ2, v. fig. 3-13). Figura 3-14

Cambios en la hemoglobina durante el
3. Hemoglobina A1c (Hb A1c): en condiciones fisiológicas, la Hb A es desarrollo.
glucosilada de manera lenta y no enzimática; la extensión de la glu-
cosilación depende de la concentración plasmática de una hexosa
concreta. La forma más abundante de la hemoglobina glucosilada es
la Hb A1c. Tiene residuos de glucosa unidos predominantemente a
na β (fig. 3-15). Se encuentran cantidades mayores de Hb A1c en los

los grupos NH2 de las valinas N-terminales de las cadenas de globi-
eritrocitos de los pacientes con diabetes mellitus, porque su Hb A tie-

ne contacto con concentraciones más elevadas de glucosa duran-
te 120 días de vida de esas células. (V. el uso de este fenómeno en

la evaluación de los niveles medios de glucosa en sangre en perso-
nas con diabetes en la pág. 340.)
III. ORGANIZACIÓN DE LOS GENES DE LAS GLOBINAS

NH2 NH2
Para entender las enfermedades que se derivan de las alteraciones gené-
Hemoglobina A HCO ticas de la estructura o síntesis de las hemoglobinas, es necesario com-
HCOH prender cómo están organizados estructuralmente en familias génicas los
HOCH
genes de las hemoglobinas, que dirigen la síntesis de las diferentes cade-
HCOH
HCOH
nas de globina, así como su expresión.
A. Familia génica α
CH2OH
Glucosa
Los genes que codifican para las subunidades globinoides α y β de las
cadenas de hemoglobina se encuentran en dos agrupamientos (o fa-
El agrupamiento de genes α del cromosoma 16 contiene dos genes

milias) génicos localizados en dos cromosomas diferentes (fig. 3-16).
para las cadenas de globina α. Contiene también el gen ζ que se ex-

NH NH
HCH HCH
CO CO
presa en las primeras etapas del desarrollo como componente de la he-
HOCH HOCH
HCOH HCOH moglobina embrionaria y una serie de genes globinoides que no se ex-
HCOH HCOH presan (es decir, su información genética no se utiliza para producir
CH2OH CH2OH cadenas de globinas). Se denominan seudogenes.
Hemoglobina A1c
B. Familia génica β
Figura 3-15 Un gen único para la cadena globina β está localizado en el cromoso-
Adición no enzimática de glucosa ma 11 (v. fig. 3-16). Existen otros cuatro genes parecidos a la globina β:
a la hemoglobina. el gen ε (que, como el gen ζ, se expresa en las primeras etapas del de-
sarrollo embrionario), dos genes γ (Gγ y Aγ, que se expresan en la Hb F)
y el gen δ, que codifica para la cadena globina encontrada en la hemo-
globina menor del adulto Hb A2.
C. Etapas en la síntesis de las cadenas de globinas

La expresión de un gen de globina empieza en el núcleo de los precur-
sores eritrocitarios, donde se transcribe la secuencia de ADN codifi-
cante. El ARN producido mediante transcripción es en realidad un pre-
cursor del ARN mensajero (ARNm) que se utiliza como plantilla para la
síntesis de una globina. Antes de que pueda utilizarse para esta fun-
ción, deben eliminarse de la secuencia precursora de ARNm dos tramos
Dos copias del gen de la globina a

ζ α2 α1 se designan como a1 y a2.
Genes globinoides a Cada uno proporciona cadenas
(cromosoma 16) de globina a que combinan con
las cadenas de globina b.
Las hemoglobinas están
formadas por
combinaciones de Hb Gower 1 Hb F Hb A2 Hb A
cadenas globinoides a ζ2ε2 α2γ2 α2δ2 α2β2
y globinoides b
Genes globinoides b
(cromosoma 11)
ε Gγ Aγ δ β
Figura 3-16
Organización de las familias de genes de las globinas.
IV. Hemoglobinopatías 35
no codificantes de ARN (intrones) y los tres fragmentos restantes (exo-

nes) deben volver a unirse de manera lineal. El ARNm maduro resul- Las familias de los genes de las
globinas a y las globinas b contienen
tante entra en el citosol, donde su información genética es traducida, y tres exones (regiones que codifican)
separados por dos intrones no
así produce una cadena de globina. En la figura 3-17 se resume este codificantes.
proceso. (En el cap. 31, pág. 431, se describe de forma más detallada
la síntesis de proteínas.) Gen de la
globina
5' Intrón
1
Intrón 2 3'
IV. HEMOGLOBINOPATÍAS
Exón 1 Exón 2 Exón 3
Las hemoglobinopatías se han definido tradicionalmente como una fa- Transcripción
milia de trastornos genéticos causados por la producción de una molé-
cula de hemoglobina anómala desde el punto de vista estructural, por la
síntesis de cantidades insuficientes de hemoglobina normal o, rara vez,
Precursor
por ambas cosas. La drepanocitosis (anemia drepanocítica [Hb S]), la en- del ARNm
fermedad por hemoglobina C y las talasemias son hemoglobinopatías re-
presentativas que pueden tener consecuencias clínicas diversas. Las dos
primeras dolencias son consecuencia de la producción de una hemo-
globina con una secuencia aminoacídica alterada (hemoglobinopatía cua-
litativa), mientras que las talasemias están causadas por una dismi-
nución de la producción de la hemoglobina normal (hemoglobinopatía Corte y empalme
cuantitativa). NÚCLEO
ARNm
A. Anemia drepanocítica (drepanocitosis, enfermedad
de hemoglobina S)
La drepanocitosis (también denominada anemia drepanocítica o cau- CITOSOL
Traducción
sada por células falciformes) es un trastorno genético de la sangre
el gen de la globina β. Es el trastorno sanguíneo heredado más fre-

causado por la alteración de un solo nucleótido (mutación puntual) en
cuente en Estados Unidos, que afecta a 80.000 norteamericanos. Apa-

rece fundamentalmente en la población afroamericana, afectando a uno
de cada 500 recién nacidos afroamericanos en Estados Unidos. La ane-
mia drepanocítica es un trastorno homocigoto recesivo. Aparece en
nitor) que codifican para la síntesis de las cadenas β de las moléculas

personas que han heredado dos genes mutados (uno de cada proge- Hemoglobina
de globina. [Nota: la cadena de globina β mutante se designa como βS

y la hemoglobina resultante, la α2βS2, se conoce como Hb S.] Un lac- Figura 3-17
tante no empieza a mostrar síntomas de la enfermedad hasta que se ha Síntesis de las cadenas de globina.
sustituido suficiente Hb F por Hb S, momento en el que empieza a ma-
nifestarse la enfermedad (v. más adelante). La anemia drepanocítica se
caracteriza por episodios de dolor («crisis»), anemia hemolítica crónica
y aumento de la sensibilidad a las infecciones que duran toda la vida,
que normalmente se inicia en la primera infancia. [Nota: la vida de un eri-
trocito en la enfermedad drepanocítica es inferior a 20 días, en compa-
ración con los 120 días de los eritrocitos normales; de ahí, la anemia.]
Otros síntomas son el síndrome torácico agudo, el ictus, la disfunción
esplénica y renal y los cambios óseos debidos a hiperplasia medular.
Los heterocigotos, que representan uno de cada 12 afroamericanos,
tienen un gen normal y un gen drepanocítico. Estas personas tienen el
rasgo drepanocítico, no suelen mostrar síntomas clínicos y tienen una
duración de la vida normal.
1. Sustitución de aminoácidos en las cadenas β de Hb S: 1 molécula
de Hb S contiene dos cadenas normales de globina α y dos ca-
denas de globina β mutantes (βS), en las cuales el glutamato de la
posición seis se ha sustituido por una valina (fig. 3-18). Por consi-
guiente, durante la electroforesis a pH alcalino, la Hb S migra más
lentamente hacia el ánodo (electrodo positivo) que la Hb A (fig. 3-19).
H
Esta alteración de la movilidad de la Hb S es consecuencia de la au-
dos cadenas β, lo que hace que la Hb S sea menos negativa que la

H
N C C
sencia de los residuos cargados negativamente de glutamato en las
CH2 O
CH2
Hb A. [Nota: la electroforesis de la hemoglobina obtenida de eritro-
COO-
citos lisados se utiliza de manera sistemática para el diagnóstico del
rasgo drepanocítico y de la anemia drepanocítica.]
2. La anemia drepanocítica produce anoxia tisular: la sustitución de
protrusión en la globina β que encaja en un sitio complementario de

Val . His . Leu . Thr . Pro . Glu . Glu . Lys un residuo de glutamato cargado por una valina no polar forma una
la cadena α de otra molécula de hemoglobina en la célula (fig. 3-20).

1 2 3 4 5 6 7 8
Hb A A una tensión baja de oxígeno, la desoxihemoglobina S se polime-

H riza en el interior de los eritrocitos, forma primero un gel y luego se
H
N C C reúne en una red de polímeros fibrosos que producen distorsión y
CH O rigidez en la célula, que da lugar a eritrocitos de forma alterada
H3C CH3 y rígidos. Estas células de forma falciforme normalmente bloquean
el flujo sanguíneo en los capilares estrechos y esta interrupción del
suministro de oxígeno provoca una anoxia localizada (privación de
oxígeno) en el tejido, que causa dolor y finalmente la muerte (in-
tro medio de los eritrocitos es de 7,5 µm, mientras que el de la mi-

farto) de las células situadas próximas al bloqueo. [Nota: el diáme-
Val . His . Leu . Thr . Pro . Val . Glu . Lys
crovasculatura es de 3 µm a 4 µm. En vez de estrecharse a través de

1 2 3 4 5 6 7 8
Hb S la microvasculatura como los eritrocitos que contienen Hb A, las cé-

H
lulas falciformes tienen menor capacidad para deformarse y, por tan-
H to, tienen dificultad para atravesar los vasos pequeños.]
N C C
CH2O 3. Variables que aumentan la anemia drepanocítica: cualquier variable
CH2 que aumente la proporción de Hb S en estado desoxi (es decir, que
CH2
CH2
reduzca la afinidad de la Hb S por el oxígeno) potencia la extensión
NH3+ de la anemia drepanocítica y, por consiguiente, la intensidad de la
enfermedad. Esas variables abarcan una disminución de la tensión
de oxígeno como consecuencia de altitudes elevadas o vuelos en
Val . His . Leu . Thr . Pro . Lys . Glu . Lys
1 2 3 4 5 6 7 8 aviones no presurizados, un aumento de la pCO2, una disminución
del pH, la deshidratación y un aumento de la concentración de
Hb C
2,3-BPG en los eritrocitos.
Figura 3-18 4. Tratamiento: consiste en una hidratación adecuada, analgésicos, an-

Sustituciones de aminoácidos en la
tibioterapia agresiva si se presenta una infección y transfusiones en
Hb S y la Hb C. pacientes con riesgo elevado de oclusión mortal de los vasos san-
guíneos. Las transfusiones intermitentes con concentrados de eri-
trocitos reducen el riesgo de accidente cerebrovascular, pero deben
sopesarse los beneficios frente a las complicaciones de la transfu-
sión, entre las que se cuentan una sobrecarga de hierro (hemoside-
Fuente de Ánodo
energía rosis), infecciones sanguíneas y complicaciones inmunitarias. La hi-
Cátodo droxiurea, un antitumoral, es terapéuticamente útil porque aumenta
los niveles circulantes de Hb F, que reducen los eritrocitos falcifor-
Hb A
mes. Esto induce una disminución de la frecuencia de crisis doloro-
Hb S sas y reduce la mortalidad.
5. Posibles ventajas selectivas del estado heterocigoto: la elevada fre-
Hb C cuencia del gen Hb S entre los afroamericanos, a pesar de sus efec-
Posiciones tos nocivos en el estado homocigoto, sugiere la existencia de una
en el Gel ventaja selectiva para las personas heterocigotas. Por ejemplo, los
comienzo
de la
Las hemoglobinas están heterocigotos para el gen falciforme son menos sensibles al palu-
cargadas negativamente y dismo, causado por el parásito Plasmodium falciparum. Este orga-
electro-
migran hacia el ánodo.
foresis nismo pasa una parte obligatoria de su ciclo vital en los eritrocitos.
Dado que estas células en las personas heterocigotas para la Hb S,
Figura 3-19 igual que en las homocigotas, tienen una vida más corta, el parási-
Diagrama de hemoglobinas A, S y C to no puede completar la etapa intracelular de su desarrollo. Este
después de la electroforesis. hecho puede proporcionar una ventaja selectiva para las personas
IV. Hemoglobinopatías 37
Una mutación puntual Cavidad Las fibras intracelulares

1 en el ADN codifica la hidrófoba 3 de la Hb S distorsionan
Hb S estructuralmente el eritrocito.
α1 β1
G ... alterada.
.GT
.. β2 α2
Fibras
.
AG..
...G
α1 β1
En el estado β2 α2
2 desoxigenado, la Hb S
se polimeriza en fibras
más largas, parecidas a α1 β1
cuerdas.
β2 α2
Val.His.Leu.Thr.Pro.Glu.Glu.Lys
α1 β1
β2 α2
Val.His.Leu.Thr.Pro.Val.Glu.Lys
Cadena b b-6-valina
Fibras
heterocigotas que viven en regiones donde el paludismo es una cau- Los eritrocitos alargados
sa principal de muerte. En la figura 3-21 se ilustra que en África la 4 ocluyen el flujo sanguíneo
en los capilares.
distribución geográfica de la drepanocitosis es similar a la del palu-
dismo.
La morbilidad y la mortalidad asociadas con la ane-

mia drepanocítica ha hecho que se incluya esta en-
fermedad en los paneles de pruebas de detección
selectiva en los recién nacidos para el comienzo de
una antibioterapia profiláctica poco después del na-
cimiento de un niño afectado.
Los microinfartos producen
5 anoxia tisular, lo que provoca
un intenso dolor.
B. Enfermedad causada por hemoglobina C

Como la Hb S, la Hb C es una variante de la hemoglobina en la que se
bina β (v. fig. 3-18). Sin embargo, en este caso, es una lisina la que sus-
sustituye un solo aminoácido en la posición sexta de la cadena de glo-
tituye al glutamato (en comparación con la valina que la sustituye en la

Hb S). [Nota: esta sustitución hace que la Hb C se mueva más despa-
cio hacia el ánodo que la Hb A o la Hb S (v. fig. 3-19).] Los pacientes ho-
mocigotos para la hemoglobina C en general tienen una anemia hemo-
lítica crónica, relativamente suave. Estos pacientes no tienen crisis de
infarto celulares y no precisan un tratamiento específico.
C. Enfermedad por hemoglobina SC

En esta enfermedad, algunas cadenas de globina β tienen la mutación
falciforme, mientras que otras cadenas de globina β llevan la muta-
ción propia de la enfermedad por Hb C. [Nota: los pacientes con la Figura 3-20
compuesto) porque sus dos genes para la globina β son anómalos, aun-
enfermedad de Hb SC son doblemente heterocigotos (heterocigoto Acontecimientos moleculares y
celulares que provocan la crisis
drepanocítica.
que diferentes entre sí.] Los niveles de hemoglobina tienden a ser ma-
yores en la enfermedad por Hb SC que en la anemia drepanocítica e in-
cluso pueden encontrarse en el extremo más bajo del intervalo normal.
El curso clínico de los adultos con enfermedad por Hb SC difiere del co-
rrespondiente a la anemia drepanocítica, en la cual los pacientes en ge-

A neral tienen crisis dolorosas que se inician en la infancia. Es común que
los pacientes con enfermedad por Hb SC se mantengan bien (y sin
diagnosticar) hasta que sufran una crisis de infarto. Esta crisis suele ser
consecutiva a un parto o a una operación y puede ser mortal.
D. Metahemoglobinemias
10-20%
La oxidación del componente hemo de la hemoglobina al estado férri-
5-10% co (Fe3+) forma la metahemoglobina, que no puede unir oxígeno. Esta
1-5% oxidación puede estar causada por la acción de ciertos fármacos, como
los nitratos, o por productos endógenos, como un intermediario de oxí-
geno reactivo (v. pág. 147). La oxidación también puede ser conse-
cadena de globina α o β promueven la formación de metahemoglobina

B cuencia de defectos heredados, por ejemplo, ciertas mutaciones en la
(Hb M). Además, una carencia de la NADH-citocromo b5 reductasa

(también llamada NADH-met-hemoglobina reductasa), la enzima res-
ponsable de la conversión de la metahemoglobina (Fe3+) en hemoglo-
bina (Fe2+), induce la acumulación de metahemoglobina. Los eritrocitos
de los recién nacidos tienen aproximadamente la mitad de la capaci-
dad de los eritrocitos adultos para reducir la metahemoglobina. Por
consiguiente, son particularmente sensibles a los efectos de los com-
puestos que producen metahemoglobina. Las metahemoglobinemias
se caracterizan por «cianosis chocolate» (una coloración azul pardus-
ca de la piel y las membranas) y sangre de color chocolate, como con-
secuencia de la presencia de metahemoglobina de color oscuro. Los
Figura 3-21
síntomas están relacionados con la hipoxia tisular y abarcan la ansie-
A. Distribución de la drepanocitosis en
dad, los cefaleas y la disnea. En casos raros, pueden producirse el
África expresada como porcentaje
de la población con enfermedad. coma y la muerte. El tratamiento consiste en azul de metileno, que se
B. Distribución del paludismo en África. oxida a medida que se reduce el Fe3+.
E. Talasemias
Las talasemias son enfermedades hemolíticas hereditarias en las cua-
les se produce un desequilibrio en la síntesis de las cadenas de globi-
seres humanos. Normalmente la síntesis de las cadenas de globina α y

na. Como grupo, son los trastornos de un solo gen más frecuentes en
β están coordinadas, de modo que cada cadena de globina α tiene una

Cada copia del cromosoma 11 tiene sólo
A un gen para las cadenas de globina b.
pareja de globina β. Esto lleva a la formación de α2β2 (Hb A). En las ta-
lasemias, la síntesis de una de las cadenas de globina, la α o la β, es de-
β β β fectuosa. Una variedad de mutaciones puede provocar una talasemia,
entre ellas las deleciones de genes enteros o las sustituciones o dele-
β β β
ciones de uno a muchos nucleótidos en el ADN. [Nota: cada talasemia
nas de globina (talasemia αo o βo) o uno en el cual se sintetizan algunas

Normal Talasemia b Talasemia b puede clasificarse como un trastorno en el cual no se producen cade-
cadenas, pero a un nivel reducido (talasemia α+ o β+).]

menor mayor
α α
1. Talasemias β: en estos trastornos está reducida o ausente la sínte-
B α αα α αβ αγ
sis de cadenas de globina β, normalmente como consecuencia de
α βα γα
α α Hb A Hb F
α
β
cional; sin embargo, la síntesis de cadenas de globina α es normal.
mutaciones puntuales que afectan a la producción de ARNm fun-
β δ γγ αα α
Las cadenas de globina α no pueden formar tetrámeros estables y,
αααα
γ γ δ δ γγ
γγ δ Hb de Precipitado
por consiguiente, precipitan, provocando la muerte prematura de las
Bart de cadenas α
También se produce la acumulación de α2γ2 (Hb F) y γ4 (Hb de Bart).

células inicialmente destinadas a convertirse en eritrocitos maduros.
Sólo hay dos copias del gen de la globina β en cada célula (una en
Figura 3-22
A. Mutaciones del gen de la globina β
en el gen de la globina β tienen el rasgo de la talasemia β (talase-

en las talasemias β. B. Tetr ámeros de cada cromosoma 11). Por consiguiente, las personas con defectos
mia β menor), si tienen sólo un gen defectuoso de la globina β, o bien

hemoglobina formados en las
talasemias β.
V. Resumen del capítulo 39
tienen talasemia β mayor (anemia de Cooley), si son defectuosos los

dos genes (fig. 3-22). Como el gen de la globina β no se expresa A Clave de los símbolos
sicas de las talasemias β aparecen sólo después del nacimiento. Las

hasta una etapa tardía de la gestación fetal, las manifestaciones fí- Gen normal para la
personas con talasemia β menor sintetizan algunas cadenas β y nor-

cadena de globina a
lactantes nacidos con talasemia β mayor tienen el triste destino de

malmente no necesitan un tratamiento específico. Sin embargo, los
Par
cromosómico 16
ser aparentemente sanos en el nacimiento, pero se vuelven grave-
mente anémicos durante el primer o segundo año de vida. Estos
Gen delecionado para
pacientes necesitan transfusiones sanguíneas regulares. [Nota: la cadena de globina a
aunque este tratamiento salva la vida, el efecto acumulado de las
transfusiones es la sobrecarga de hierro (un síndrome conocido
como hemosiderosis), que normalmente provoca la muerte en eda-
Cada copia del cromosoma 16 tiene
des comprendidas entre los 15 y los 25 años.] El uso creciente de dos genes adyacentes para las cadenas
tratamiento de sustitución de médula ósea ha constituido una ben- de globina a.
dición para estos pacientes.
2. Talasemias α: estas talasemias son defectos en los cuales está re-

ducida o ausente la síntesis de las cadenas de globina α, normal- α1 α2 α1 α2
mente como consecuencia de mutaciones delecionales. Como el
α1 α2 α1 α2
bina α (dos en cada cromosoma 16), hay varios niveles de deficien-

genoma de cada persona contiene cuatro copias del gen de la glo-
Personas Portadores
cias de cadena de globina α (fig. 3-23). Si uno de los cuatro genes

normales «silenciosos»
lasemia α, porque no aparecen manifestaciones físicas de la enfer-

es defectuoso, se dice que la persona es portador silencioso de ta-
medad. Si son defectuosos dos genes de globina α, se dice que la

α1 α2
persona tiene un rasgo de talasemia α. Si hay tres genes defectuo- α1 α2

sos de globina α, la persona tiene la enfermedad de la hemoglobi- Rasgo de talasemia a
[Nota: la síntesis de cadenas de globina γ y luego β no afectadas

na H (Hb H), una anemia hemolítica de intensidad leve a moderada. (forma heterocigota) Muestran algunos
síntomas
continúa, lo que provoca la acumulación de tetrámeros γ en el re-

clínicamente leves
α1 α2
cién nacido (γ4, Hb Bart) o tetrámeros β (β4, Hb H). Aunque estos te- α1 α2
trámeros son bastante solubles, las subunidades no muestran in-
Rasgo de talasemia a
teracción hemo-hemo. Sus curvas de disociación del oxígeno son (forma heterocigota)
casi hiperbólicas, lo que indica que esos tetrámeros tienen afinida-
des muy elevadas por el oxígeno. Esto los hace esencialmente in-
nes de globina α son defectuosos, se producen la eritroblastosis y

útiles como liberadores de oxígeno en los tejidos.] Si los cuatro ge- α1 α2 α1 α2
la muerte fetales, ya que se necesitan cadenas de globina α para la α1 α2 α1 α2

síntesis de Hb F. Enfermedad de Eritroblastosis fetal
hemoglobina H (normalmente mortal
(clínicamente intensa) en el nacimiento)
V. RESUMEN DEL CAPÍTULO ββ

B αβ
βα ββ ββ
ββ ββ
puesta por cuatro cadenas polipeptídicas (dos cadenas α y dos cadenas
La hemoglobina A, la principal hemoglobina de los adultos, está com- α α Hb A
ββ
β, α2β2) mantenidas juntas mediante interacciones no covalentes (fig. 3-24).
Hb H
β ββ β
Las subunidades ocupan diferentes posiciones relativas en la desoxihe- γγ ββ
γ β ββ γγ βββ
moglobina y la oxihemoglobina. La forma desoxi de la hemoglobina se
γγ δ β β Hb de Bart Precipitado
denomina forma «T» o taut (tensa). Tiene una estructura apretada que li- δ
de cadenas b
mita el movimiento de las cadenas polipeptídicas. La forma T es la forma
de baja afinidad por el oxígeno de la hemoglobina. La unión del oxígeno
a la hemoglobina causa la ruptura de alguno de los enlaces iónicos y de los Figura 3-23
puentes de hidrógeno. Esto lleva a una estructura denominada forma «R» A. Deleciones en el gen de la globina α
o relajada, en la cual las cadenas polipeptídicas tienen más libertad de en las talasemias α. B. Tetr ámeros de
hemoglobina formados en las
movimiento. La forma R es la forma con afinidad elevada por el oxíge-
talasemias α.
no de la hemoglobina. La curva de disociación del oxígeno para la he-
moglobina tiene forma sigmoidea (al contrario que para la mioglobina,

que es hiperbólica), lo que indica que las subunidades cooperan en la
unión del oxígeno. La unión cooperativa del oxígeno por las cuatro
subunidades de la hemoglobina significa que la unión de 1 molécula de
oxígeno a un grupo hemo aumenta la afinidad por el oxígeno del resto
de grupos hemo en la misma molécula de hemoglobina. La capacidad de
la hemoglobina para unir oxígeno de manera reversible se ve afectada
por la pO2 (a través de interacciones hemo-hemo), el pH del ambiente, la
pCO2 y la disponibilidad de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG). Por ejemplo,
la liberación de O2 de la Hb se ve intensificada cuando disminuye el pH o
aumenta la pCO2 (efecto Bohr), como ocurre en el músculo en ejercicio,
y la curva de disociación del oxígeno de la Hb se desvía a la derecha. Para
afrontar a largo plazo los efectos de la hipoxia o la anemia crónicas, au-
menta la concentración de 2,3-BPG en los eritrocitos. El 2,3-BPG se une
a la Hb y disminuye su afinidad por el oxígeno y, por consiguiente, también
desvía la curva de disociación del oxígeno a la derecha. El monóxido de
carbono (CO) se une estrechamente (pero de modo reversible) al hierro de
la hemoglobina, formando monoxihemoglobina de carbono (Hb CO). Las
hemoglobinopatías son trastornos causados por la producción de 1 mo-
lécula de hemoglobina estructuralmente anómala, por la síntesis de can-
tidades insuficientes de subunidades de hemoglobina normales o, rara
vez, por ambas cosas (fig. 3-25). La anemia drepanocítica (enfermedad de
Hb S), la enfermedad de hemoglobina C (enfermedad de Hb C) y los sín-
dromes de talasemia son hemoglobinopatías representativas que pueden
tener consecuencias clínicas graves.
Preguntas de estudio Respuesta correcta = A. Ya que el 2,3-BPG re-

duce la afinidad de la hemoglobina por el oxí-
Elija LA respuesta correcta. geno, la interacción más débil entre el 2,3-BPG
y la Hb F provoca una mayor afinidad de la
3.1 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones relativas a las he- Hb F por el oxígeno, en comparación con
moglobinas es correcta? la Hb A. Por el contrario, si las dos hemoglobi-
nas, la A y la F, están desprovistas de 2,3-BPG,
hemoglobina F consta de α2γ2. La Hb A1c es

A. La sangre fetal tiene una afinidad más elevada por el tienen una afinidad similar por el oxígeno. La
oxígeno que la sangre del adulto, porque la Hb F tiene
una forma glucosilada de la Hb A, formada en
una menor afinidad por el 2,3-BPG.
los eritrocitos de manera no enzimática. La Hb
B. La Hb F purificada (desprovista de 2,3-BPG) tiene una
A2 es un componente menor de la hemoglobi-
C. La composición de cadenas de la Hb F es α2δ2.

mayor afinidad por el oxígeno que la Hb A purificada. na normal del adulto, que aparece por primera
vez alrededor de los 12 semanas después del
D. La Hb A1c difiere de la Hb A en la sustitución de un solo nacimiento.
aminoácido, determinado genéticamente.
E. La Hb A2 aparece en las primeras etapas de la vida.
3.2 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones relativas a la capaci- Respuesta correcta = A. La Hb S es significa-
dad de la acidosis para precipitar una crisis en la anemia tivamente menos soluble en su forma desoxi-
drepanocítica es correcta? genada, en comparación con la oxihemoglobi-
na S. Una disminución del pH (acidosis) hace
A. La acidosis reduce la solubilidad de la Hb S. que la curva de disociación del oxígeno se
B. La acidosis aumenta la afinidad de la hemoglobina por desvíe a la derecha, lo que indica una reduc-
el oxígeno. ción de la afinidad por el oxígeno. Esto favore-
C. La acidosis favorece la conversión de la hemoglobina ce la formación de la forma desoxi, o taut,
de la conformación taut a la conformación relajada. de la hemoglobina y puede precipitar una cri-
D. La acidosis desvía la curva de disociación del oxígeno sis drepanocítica. Se aumenta la unión del
a la izquierda. 2,3-BPG, porque se une sólo a la forma desoxi
E. La acidosis reduce la capacidad del 2,3-BPG para de las hemoglobinas.
unirse a la hemoglobina.
V. Resumen del capítulo 41
Hemoglobina
Estructura de la hemoglobina Unión al O2 Efectos del
Efectos alostéricos monóxido de carbono
compuesta por existe como se une a en se une a
Desoxihemoglobina o Oxihemoglobina Cuatro O2 de Forma desoxi Monóxido de

(forma T) (forma R) forma cooperativa (desoxihemoglobina, carbono (CO)
forma T)
Posiciones relativas diferentes de las subunidades
caracterizada por se une lleva a
caracterizada por caracterizada por preferentemente a
Interacción Carboxihemo-
Baja afinidad Alta afinidad hemo-hemo Modificadores alostéricos globina
por el O2 por el O2 Ion hidrógeno
lleva a
2,3-bisfosfoglicerato caracterizada por
Estructura Más libertad
restringida de movimiento CO2
El primer O2 se une
con baja afinidad. Afinidad elevada por
lleva a el CO (desplaza el O2).
Cuatro subunidades
lleva a
compuestas por lleva a
Estabilización
del estado T
Dos tipos Transición del
estado T al R Estabilización del
compuestos por lleva a estado R
lleva a
Disminución de la lleva a
Subunidades a Subunidades b
afinidad por el O2
compuestas por compuestas por Los siguientes tres
O2 se unen con «Desviación a la
afinidad creciente. lleva a izquierda» de la curva
Cadenas a Cadenas b
de saturación de O2
Hemo Hemo lleva a
«Desviación a la
compuestas por derecha» en la curva lleva a
Curva sigmoidea de saturación del O2
Protoporfirina IX de unión del O2
Curva hiperbólica
Fe++ de saturación del O2
Figura 3-24
Mapa de conceptos fundamentales sobre la estructura y la función de la hemoglobina.
Preguntas de estudio (cont.)

Respuesta correcta = C. La unión del oxígeno
3.3 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones relativas a la unión a un grupo hemo aumenta la afinidad por el
del oxígeno por la hemoglobina es correcta? oxígeno del resto de grupos hemo de la mis-
ma molécula. El dióxido de carbono disminu-
A. El efecto Bohr provoca una menor afinidad por el oxí- ye la afinidad por el oxígeno porque reduce el
geno a valores de pH más elevados. pH; además, la unión de dióxido de carbono
B. El dióxido de carbono aumenta la afinidad de la hemo- estabiliza la forma taut, desoxi. La hemoglo-
globina por el oxígeno al unirse a los grupos amino ter- bina une 1 molécula de 2,3-BPG. La desoxi-
minales de las cadenas polipeptídicas. hemoglobina tiene una mayor afinidad por los
C. La afinidad de la hemoglobina por el oxígeno aumenta protones y, por consiguiente, es un ácido más
a medida que lo hace el porcentaje de saturación. débil.
D. El tetrámero de hemoglobina une 4 moléculas de
2,3-BPG.
E. La oxihemoglobina y la desoxihemoglobina tienen la
misma afinidad por los protones (H+).
Hemoglobinopatías
Síntesis de hemoglobinas Síntesis de cantidades insuficientes

estructuralmente anómalas Otros
de hemoglobina normal
por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo
por ejemplo
Hb S Hb C Hb SC Talasemias a Talasemias b
causada por causada por causada por causadas por causadas por
Deleciones Mutaciones puntuales

Mutación puntual en los Mutación puntual en los Mutaciones puntuales
dos genes que codifican dos genes que codifican diferentes en cada gen que provocan provocan
para la cadena b para la cadena b codifica para la cadena b
Disminución de la Disminución de la
consistente en consistente en consistentes en
síntesis de cadenas a síntesis de cadenas b
b6 Glu b6 Glu b6 Glu lleva a lleva a

Val Lys Val
lleva a
b6 Glu Lys
lleva a Anemia Anemia
lleva a lleva a lleva a
Reducción de la solubilidad Anemia hemolítica
en la forma desoxi leve Fenotipo más
grave que Hb C Acumulación de g4 Acumulación de g4
lleva a (Hb de Bart) y b4 (Hb de Bart) y
caracterizado por (Hb B) y precipitación precipitación
de cadenas b de cadenas b
Formación de polímeros
Reducción de la solubilidad
lleva a en la forma desoxi Metahemoglobinemia
lleva a caracterizada por
Oclusión vascular
Formación de polímeros Fe2+ Fe3+
lleva a lleva a
lleva a
Dolor («crisis») Oclusión vascular Incapacidad para unir O2

lleva a lleva a
Dolor («crisis») Cianosis chocolate
Figura 3-25
Mapa de conceptos fundamentales sobre las hemoglobinopatías.
Preguntas de estudio (cont.)

Respuesta correcta = C. La oxidación del com-
3.4 Un varón de 67 años acudió a urgencias con anteceden- ponente hemo de la hemoglobina al estado fé-
rrico (Fe3+) forma metahemoglobina. Esto pue-
tes de una semana de angina y disnea. Uno de sus sínto-
de estar causado por la acción de ciertos
mas era el «color azul» de la cara y las extremidades. Su
fármacos, como los nitratos. Las metahemo-
historia clínica mostraba una angina estable crónica trata-
globinemias se caracterizan por cianosis de
da con dinitrato de isosorbide y nitroglicerina. La sangre color chocolate (una coloración azul pardusca
obtenida para análisis era de color chocolate. ¿Cuál de los de la piel y las membranas) y sangre de color
siguientes es el diagnóstico más probable? chocolate como consecuencia de la metahe-
moglobina de color oscuro. Los síntomas es-
A. Anemia drepanocítica tán relacionados con la hipoxia tisular y abar-
B. Carboxihemoglobinemia can la ansiedad, la cefalea y la disnea. En
Talasemia β
C. Metahemoglobinemia casos raros, puede producirse el coma y la
D. muerte.
E. Enfermedad por hemoglobina SC

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Proteínas

En el capítulo anterior se describen los tipos de estructuras secundaria y

II. HEMOPROTEÍNAS GLOBULARES

Las hemoproteínas son un grupo de proteínas especializadas que contienen

de las cadenas polipeptídicas individuales que son subunidades de la

en ocho tramos de hélice α. Estas regiones α-helicoidales, marcadas

anillo de cinco miembros no puede acomodarse en una hélice α

C. Estructura y función de la hemoglobina

denas α y dos cadenas β) que se mantienen juntas mediante interac-

tructura α-helicoidal y una cavidad de unión al grupo hemo similar al

descrito para la mioglobina. Sin embargo, la molécula tetrámera de

La obtención de O2 de la atmósfera exclusivamen-

1. Estructura cuaternaria de la hemoglobina: el tetrámero hemoglobi-

asociaciones entre las subunidades α y las unidades β en los díme-

ros.] También se establecen enlaces iónicos y puentes de hidróge-

globina que altera la superficie de contacto entre los dímeros αβ.]

forma «T» o taut (tensa). En la forma T, los dos dímeros αβ in-

teraccionan a través de una red de enlaces iónicos y puentes de

no entre los dímeros αβ. Esto induce una estructura denominada

forma «R», o relajada, en la cual las cadenas polipeptídicas tienen

D. Unión del oxígeno a la mioglobina y la hemoglobina

a. Mioglobina: la curva de disociación del oxígeno para la mioglo-

% de saturación con O2 (Y)

La capacidad de la hemoglobina para unir oxígeno de manera rever-

1. Interacciones hemo-hemo: la curva sigmoidea de unión al oxígeno

largo del intervalo de concentraciones de oxígeno que se produ-

sado por grupos ionizables, como los grupos α-amino N-termi-

Presión parcial de oxígeno (pO2)

El efecto Bohr puede representarse esquemáticamente como

se une a una cavidad, formada por las dos cadenas de globina β,

en el centro del tetrámero de desoxihemoglobina (fig. 3-10). Esta

tiendo una mayor descarga de oxígeno en los capilares de los

mato unido a los grupos α-amino no cargados de la hemoglobina

(carbaminohemoglobina, v. fig. 3-7), que puede representarse es-

20 0% de CO-Hb Esto desvía la curva de saturación del oxígeno a la izquierda y cam-

de el punto de vista funcional y estructural, las hemoglobinas (fig. 3-13).

globinoides β. Ciertas hemoglobinas, como la Hb F, se sintetizan nor- Hb A α2β2 90%

dos cadenas α idénticas a las encontradas en la Hb A, más dos ca-

denas γ (α2γ2, v. fig. 3-13). Las cadenas γ son miembros de la fami-

lia génica de las globinas β (v. pág. 35).

unas pocas semanas, el hígado fetal empieza a sintetizar Hb F

te al 2,3-BPG. [Nota: las cadenas de globina γ de la Hb F carecen

ponsables de la unión del 2,3-BPG a las cadenas de globina β.]

Dado que el 2,3-BPG sirve para reducir la afinidad de la hemo-

compuesta por dos cadenas de globina α y dos cadenas de globi-

na δ (α2δ2, v. fig. 3-13). Figura 3-14

na β (fig. 3-15). Se encuentran cantidades mayores de Hb A1c en los

eritrocitos de los pacientes con diabetes mellitus, porque su Hb A tie-

te 120 días de vida de esas células. (V. el uso de este fenómeno en

III. ORGANIZACIÓN DE LOS GENES DE LAS GLOBINAS

El agrupamiento de genes α del cromosoma 16 contiene dos genes

para las cadenas de globina α. Contiene también el gen ζ que se ex-

C. Etapas en la síntesis de las cadenas de globinas

Dos copias del gen de la globina a

no codificantes de ARN (intrones) y los tres fragmentos restantes (exo-

el gen de la globina β. Es el trastorno sanguíneo heredado más fre-

cuente en Estados Unidos, que afecta a 80.000 norteamericanos. Apa-

nitor) que codifican para la síntesis de las cadenas β de las moléculas

de globina. [Nota: la cadena de globina β mutante se designa como βS

dos cadenas β, lo que hace que la Hb S sea menos negativa que la

protrusión en la globina β que encaja en un sitio complementario de

la cadena α de otra molécula de hemoglobina en la célula (fig. 3-20).

Hb A A una tensión baja de oxígeno, la desoxihemoglobina S se polime-