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Patología celular

Anatomía Patológica (Universidad de Granada)

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Anatomia Patológica

La Anatomia Patologica es una disciplina cientifica y especialidad medica que estudia la

enfermedad desde el punto de vista de la lesion como sustrato del a misma (alteracion
morfoestructural de los elementos constitutivos organicos: tejidos,celulas,organelas y moleculas),
para relacionarla con las causas y mecanismos que la producen y con las consecuencias y
manifestaciones clinicas que ocasiona.

Aspectos que forman el nucleo de la patología.

- La causa de la enfermedad: Etiologia

- Los mecanismos de aparicion: Patogenia

- Las alteraciones estructurales: Cambios morfologicos, moleculares.

- Las consecuencias funcionales: Correlacion anatomoclinica.

PATOLOGÍA CELULAR
La célula debe estar en un estado de equilibrio, un estado homeostatico, de forma que la celula
mantiene su estructura normal y su funcion. Es un equilibrio bastante delicado, por eso hay tantas
enfermedades. Ese equilibrio depende de varios factores:

- Programa genético.
- Metabolismo
- Grado de especialización. Mientras menos especializada, menos madura, tienen mas
capacidad de respuesta ante agresiones. Mas especializada peor, su funcion es mas exacta y
son mas delicadas.

El equilibrio de la célula también depende de los sustratos metabólicos que le lleguen, de la

comunicación entre células vecinas.

Celula normal homeostatica —> ( Agentes etiologicos actuando)—> Daño reversible a la

celula —> (Agente severo de manera continuada) —> Daño irreversible a la celula —> Muerte
por diferentes mecanismos. (NECROSIS O APOPTOSIS)

Respuesta celular a la lesión

Sobre las celulas actuan muchas causas de lesiones como traumas, infecciones, aplicacion de
toxicos, alteraciones inmunitarias. Todos estos agentes etiologicos van a determinar cambios
bioquimicos y cambios estructurales de la celula. Esos cambios son los que determinan que la
celula pueda cambiar de tamaño, forma y funcion. Eso es visible al microscopio, y eso determina
la clinica que tiene el paciente.

- Lesión celular aguda (Lesión reversible/Lesión irreversible)

- Muerte celular——— Necrosis/Apoptosis

- Lesión subletal y crónica

- Adaptación celular (Atrofia, hipertrofia, hiperplasia, metaplasia)

- Lesiones subcelulares (Acúmulos intracelulares, calcificación distrófica)

- Envejecimiento celular

Causas etiológicas de la lesión celular

- Reduccion del aporte de oxigeno ( hipoxia, anoxia). Causa mas frecuente.

- Agentes fisicos ( traumatismo, temperaturas extremas)

- Agentes quimicos y farmacos

- Agentes infecciosos

- Reacciones inmunologicas

- Transtornos geneticos

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Anatomia Patológica
- Desequilibrios nutricionales

Principios elementales sobre la lesión celular

La respuesta celular frente a estimulos nocivos depende del

- Tipo de lesion

- Duracion de la lesion

- Gravedad de la lesión

Las consecuencias de la lesion celular depende del:

- Tipo de celula

- Estado de celula

- Capacidad de adaptacion de la celula

Los cambios morfologicos de la lesion celular:

- Posteriores a los cambios bioquimicos

- La lesion reversible es anterior a la lesion letal y muerte celular.

- Las alteraciones ultraestructurales son visibles antes que al microscopio optico.

La lesion celular es el resultado de anomalias funcionales y bioquimicas en los componentes

celulares esenciales:
- La respiracion aerobia

- Sintesis proteica

- Integridad del aparato genetico

- Integridad de las membranas celulares

- Mantenimiento del citoesqueleto.

MECANISMOS BIOQUIMICOS GENERALES DE LA LESION CELULAR.

Dianas:

- Agotamiento ATP

- Produccion de radicales libres

- Alteracion de la permeabilidad de las membranas celulares

- Cambios [Ca++] intracelular.

Agotamiento del ATP

Agotar el ATP es lo mismo que causar lesión celular. El ATP se obtiene a partir de la molécula
ADP, en la mitocondria a través de la fosforilacion oxidativa, para eso se necesita oxigeno,
cuando no hay oxigeno o hay hipoxia, nuestras celular tienen capacidad de formar ATP a traves
de un mecanismo compensador, que es la via glucolitica, a partir de almacenar glucogeno,
lipidos.

Cuando se produce el bloqueo de la fosforilacion oxidativa, y se bloquea la via glucolitica es

cuando vamos a tener un descenso del ATP, y por tanto lesion celular.

Producción de radicales libres (O2)

Los radicales libres los mas importantes, derivan de la respiracion de nuestras mitocondrias,
derivadas de especies reactivas del oxigeno, los tres principales:
- O2

- OH

- H2O2

Continuamente estamos produciendo radicales libres.

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Anatomia Patológica
Condiciones normales: calcio intracelular

Si hay mucho calcio donde no debe, se forma exceso de ATP y lo destruimos, por lo que hay
lesión celular.

El calcio se encuentra almacenado en el reticulo endoplasmatico rugoso y en la mitocondria, de

tal forma que dentro de la celula hay menos de 0,1 micromolar. El calcio fundamentalmente esta
extracelular.

PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO EN EL CITOSOL.

¿Que ocurre cuando entra calcio en la célula o sale de donde estaba encerrado?

Se pone en marcha todas las enzimas que son calcio-dependientes, y se produce una cascada
de agentes enzimaticos, y empiezan a producirse anomalias.

Incremento permeabilidad de la membrana

El incremento de la permeabilidad, y por tanto la posibilidad de que entre sustancias de fuera a

dentro de la celula y alteren la homeostasis, es el mecanismo que utilizan bacterias y virus, pero
también es el mecanismo que produce alteración y son mecanismos de defensa, que también
producen lesión.

- Bacterias

- Proteinas viricas

- Factores del complemento

- Citoquinas. En principio son de defensa, pero tambien producen lesion.

Formas habituales de lesión celular

- Lesion isquémica e hipóxica.

- Lesion inducida por radicales libres

- Lesiones por toxicos.

Isquemia e hipoxia

El tipo mas comun de daño celular en la practica sanitaria. Isquemia: restriccion del flujo de
sangre. Oclusión vascular- trombos, émbolo, hipovolemia. Hipoxia: restrición el a liberación //
saturación de oxigeno.

- Anemia

- Monoxido de carbono

- Falta de oxigeno ambienta (elevada altitud)

Isquemia tiene a lesionar mas rapidamente los tejidos que la hipoxia porque la glicólisis es inhibida
precozmente

Cuando hay una situacion persistente de hipoxia e isquemia:

Desciende la fosforilacion oxidativa, por lo que hay descenso de ATP, hay tres consecuencias:

- No funcionan las bombas ionicas: bomba sodio-potasio. Por lo que entra calcio entra sodio, y
arrastra agua.

- Desciende la glucolisis. Al final disminuye el ph celular y el glucogeno. Liberacion de enzimas

lisosomales.

- Desprendimiento de ribosomas. Disminucion de la sintesis de proteinas.

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Lesión reversible

- Reducción de la actividad bomba Na+/K* ATP dependiente

- Alteración del metabolismo energético celular (disminuye fosf. oxidativa y aumenta la

glucólisis anaerobia)

- Descenso pH intracelular

- Reducción síntesis proteica

- Alteraciones funcionales

Cambios morfológicos / ultraestructurales

2 patrones:

- Hinchazon celular (cambio hidrópico/degeneracion vacuolar)

- Cambios grasos (esteatosis)

Hinchazón celular generalizado (Cambios hidrópicos / Degeneración vacuolar)

- La primera manifestación de la mayoría de las formas de daño celular

- Aparece cuando la célula es incapaz de mantener el fluido iónico homeostático

- Causado por agentes productores de lesión

- Deplección de ATP o alt. síntesis

- Alteración de bombas iónicas de membrana

- Alteración de la integridad de membrana citoplasmática

Cambios grasos (esteatosis)

- Causado por daño hipoxico y varias formas de daño por toxicos o alteraciones metabolicas

- Ocurre en celulas involucradas en el metabolismo de grasas (ej. hepatocitos y celulas

miocardicas.

- Se caracteriza por la presencia de vacuolas lipidicas en el citoplasma.

El daño celular produce alteracion y desequilibrio del transporte de lipoproteinas (causado muy a
menudo por alcoholismo) conduce a la acumulacion de lipidos en citoplasma.

Daño celular reversible. Figuras de mielina.

Derivadas de membranas plasmaticas y de organelas.

Modelo de lesion isquemica e hipoxica.

Lesion irreversible

- Alteracion mitocondrial

- Incremento de la concentracion de calcio citosolico

- Liberacion de enzimas liticas

- Rupturas de membranas celulares.

Mecanismos de la lesión irreversible

- “Punto de no retorno”
- Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial

- Lesión de la membrana celular

Mecanismos bioquímicos involucrados en la lesión de membranas

- Disfunción mitocondrial

- Pérdida de fosfolípidos de membrana

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- Alteración del citoesqueleto

- Formación de radicales libres

- Acúmulos de productos de fragmentación de los lípidos

- Pérdida de aminoácidos intracelulares

Lesión por isquemia/reperfusión

Modelo de lesión inducida por radicales libres

Un radical libre es una especie química con un electrón no emparejado en el último orbital.
Reaccionan con:

- Proteínas

- Lípidos

- Carbohidratos

- Ac. nucleicos

Formación de radicales libres intracelulares

- Absorción de energia radiante (hidroliza el agua)

- Metabolismo enzimático de productos químicos o fármacos

- Reacciones de oxidación/reducción

- Donación de electrones por metales de transición (fe, cu)

- Óxido nítrico

Mecanismos de generación, eliminación y acción de radicales libres

- Peroxidación de los lípidos de membrana

- Modificación de proteínas

- Lesión del DNA

Los principales radicales libres involucrados en la lesión celular son el superóxido, peróxido de
hidrógeno, OH, peroxidonitrato (ONOO)

Cambios morfológicos celulares ultraestructurales

- Célula normal——Lesión reversible——Lesión irreversible

Célula normal

Lesión reversible e irreversible:

Lesión reversible Lesión irreversible

Agregación de partículas intramembranosas Figuras de mielina

Hinchazón del RE Lisis del RE

Dispersión de los ribosomas Defectos de la membrana celular

Hinchazón mitocondrial y generalizada Hinchazón mitocondrial

Densidades pequeñas Densidades grandes

Condensación de la cromatina nuclear Núcleo: Picnosis, cariólisis o cariorrexis

Autofagia por lisosomas Rotura de los lisosomas y autolisis

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Adaptaciones celulares del crecimiento y diferenciación celular

Cambios reversibles en el número, tamaño, el fenotipo, la actividad metabólica o las funciones de

las células en respuesta a los cambios en su entorno por estímulos fisiológicos o patológicos
(esquema d12)

Cambios en el patrón de crecimiento de las células

- Atrofia: reducción del tamaño celular

- Hipertrofia: aumento del tamaño celular

- Hiperplasia: aumento del número de células

- Involución: reducción del número de células

- Metaplasia: cambio estable a otro tipo celular

(esquema)

- Hipertrofia

Aumento del tamaño de las células, del número de organelas y del tamaño del órgano. Tipos:

- Hipertrofia fisiológica

- Hipertrofia patológica

Características:

- Aumento de la demanda funcional

- Estimulación hormonal

- Aumento síntesis de proteínas

- Cambio del tipo de proteínas sintetizadas

- Cambio fenotípico celular

- Inducción genética

- Hiperplasia

Aumento del número de células, con aumento del tamaño de un tejido u órgano. Tipos

- Hiperplasia fisiológica: puede ser hormonal o compensadora

- Hiperplasia patológica

Características:

- Sobrecarga de función

- Estimulación hormonal

- Síntesis de factores de crecimiento (TGFalfa, EGF, FGF)

- Síntesis de citocinas (IL-6)

- Aumento de factores de transcripción celular

- División celular, síntesis de ADN

- Sobre células establas o lábiles

- Atrofia

Disminución del tamaño de las células, con disminución del contenido celular (número y/o función
de organelas) y generalmente del tamaño del órgano. Tipos:

- Atrofia fisiológica

- Atrofia patológica

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Causas:

- Disminución de la función

- Pérdida de inervación

- Disminución del aporte sanguíneo

- Nutrición insuficiente

- Pérdida de la estimulación endocrina

- Envejecimiento (atrofia senil)

- Compresión

- Metaplasia

Sustitución reversible de una célula madura por otra célula adulta de un tipo diferente. Tipos:

- Metaplasia epitelial (cílindrico a escamoso o viceversa)

- Metaplasia del tejido conjuntivo (adiposa, ósea, cartilaginosa)

Características:

- Activación de genes de diferenciación

- Producción de proteínas y factores de crecimiento: BMP

- Inducida por fármacos, alt. vit A etc

- Sobre células de reserva del tejido (células madre adultas)

Acumulaciones intracelulares

- Constituyentes celulares normales: agua, lípidos, proteínas, carbohidratos

- Sustancias anómalas:

- exógenos (minerales, ag. infecciosos)

- endógenos (metabolitos anómalos, prod. síntesis)

- Pigmentos:

- exógenos (carbón, sílice)

- endógenos (lipofuscina, melanina, bilirrubina, hemosiderina)

Mecanismo de acumulación intracelular

1. Metabolismo anómalo

2. Mutación causante de plegamiento y transporte

3. Déficit de enzima

4. Incapacidad de degradar partículas fagocitadas

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LESIÓN Y MUERTE CELULAR

La muerte celular puede ser fisiológica o patológica. La fisiológica puede dar lugar a apoptosis
y la patológica, a necrosis. Existen una serie de mecanismos que se pueden dar con ambas:

- Autofagia (inhibida por proteína TOR)

- Piroptosis (dependiente de caspasa 1)

- Paraptosis (vacuolización cél. caspasa independiente)

- Oncosis (tumefacción cel.)

- Catástrofe mitótica (por mitosis anormal)

Necrosis

Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo. Derivados en gran parte
de la acción degradativa de las enzimas de las cél. lesionadas y/o cél. inflamatorias. El aspecto
morfológico de la necrosis es resultado de dos procesos esenciales y simultáneos:

- Desnaturalización de las proteínas

- Digestión enzimática de las células

Morfología de la necrosis

- Eosinofilia

- Aspecto esmerilado

- Vacuolización citoplásmica (aspecto apolillado)

- Figuras de mielina

- Calcificaciones (intramitocondriales)

Ultraestrucutra de la célula necrótica

- Dilatación mitocondrial

- Figuras de mielina intracitoplasmáticas

- Densidades amorfas mitocondriales

- Discontinuidad y fragmentación membranas plasmáticas

Entre los cambios morfológicos nucleares encontramos: picnosis, cariolisis y cariorrexis

Tipos morfológicos de necrosis

Necrosis de coagulación

- Predominio de fenómenos de desnaturalización proteica

- Tejidos muestran estructura firme

- Conservación de la morfología celular (horas-días)

Necrosis de licuefacción

- Predominio de los fenómenos de auto y heterólisis

- Tejido convertido en masa viscosa por digestión celular

- En tejido infectado por bacterias, hongos..

- Característico del sistema nervioso central

Necrosis caseosa

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Necrosis grasa

- No es un patrón real de necrosis

- Áreas focales de destrucción grasa

- Liberación de lipasas

- Ac. grasos + calcio : saponificación

- Focos de células grasa necróticas

- Depósitos basófilos de calcio

Necrosis fibrinoide

- Forma especial de necrosis

- Reacción inmunitaria (reacción ag-ac)

- Localización: paredes arteriales

- Aspecto amorfo y color rosado

- Composición: inmunocomplejos + fibrina

Apoptosis

Es un mecanismo defensivo de muerte celular individual, activo, asincrónico e irreversible

caracterizado por:

- Cambios morfológicos distintivos

- Cambios bioquímicos (activación enzimática)

- Cambios moleculares (genéticamente determinada)

La apoptosis es una muerte celular programada o inducida

Cambios morfológicos y estructurales

Cambios nucleares:

- Condensación cromatina

- Jorobas vecinas al nucleolema

- Formación de semilunas

- Fragmentación de la cromatina

- Nucléolo dispersado

Cambios citoplasmáticos:

- Disminución del tamaño celular

- Densificación y encogimiento

- Eosinofilia citoplasmática

- Organelas normales forma/función

- Integridad de membranas

- Burbujas membrana citoplasmática

- Formación de cuerpos apoptóticos

Apoptosis Necrosis

Estímulo:

Fisológico/patológico Patológico: toxinas, hipoxia

Activa - consumo ATP Pasiva- pérdida ATP

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Apoptosis Necrosis

Cambios morfológicos, moleculares

Individual Grupos celulares

Condensación cromatina Cariorrexis, cariolisis

Fragmentación del ADN internucleosomal Fragmentación al azar

Disminución volumen celular Aumento volumen celular

Membranas intactas (burbujas) Ruptura de membranas

Mitocondrias funcionantes Fallo mitocondrial

Lisosomas normales Lisis por enzimas lisosomales

Cuerpos apoptóticos Disgregación celular

Fagocitosis cel vecinas, MO, descamación Fagocitosis MO

Sin reacción tisular Reacción inflamatoria

Apoptosis en las respuestas fisiológicas

- Embriogénesis: destrucción celular programada

- Hematopoyesis

- Crecimiento/Renovación tisular: involución de órganos hormono-dependientes. Control

proliferación epitelios

- Regulación de la respuesta inmune:

- Muerte PMN inflamación

- Control poblaciones linfoides T y B

- Control clonas autorreactivas en el timo

- Muerte inducida por células T citotóxicas

- Envejecimiento

Apoptosis en las respuestas patológicas

- Muerte celular por agentes lesivos: radiación, fármacos, agentes físicos, químicos, etc

- Muerte celular por falta de nutrientes y/o agentes tróficos

- Fenómenos de atrofia de órganos: postobstrucción

- Enfermedades virales

- Enfermedades neurodegenerativas

- Neoplasias

La secuencia de acontecimientos en la apoptosis sería

1. Estímulo fisológico o patológico

2. Cambios moleculares, bioquímicos o morfológicos

3. Muerte celular por apoptosis

Modificaciones bioquímicas y moleculares en la apoptosis

- Enlaces cruazos entre proteínas

- Fragmentación proteica

- Fragmentación del ADN

- Reconocimiento fagocítico

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Enzimas activadas en la apoptosis

- Transglutaminasas: rompen enlaces covalentes proteicos. Estabilización proteínas y

organelas

- Endonucleasas: ruptura ADN

- Caspasas: cisteína-aspartato proteasas. Fragmenta residuos de ac. aspártico. 14

caspasas diferentes. El zimógeno es un precursor inactivo. Subclases:

- Caspasas del grupo I: Papel en la maduración de citoquinas y respuesta

inflamatoria

- Caspasas del grupo II: Iniciación

- Caspasas del grupo III: Ejecución

Fases de la apoptosis

- Fase precoz o de iniciación: estímulo que provoca o inicia la respuesta

- Fase de transducción de la señal: receptores y vías de señalización

- Fase efectora o de ejecución: activación de proteasas y su positiva o negativa regulación

que da lugar a la muerte celular

- Fase post-mortem y de eliminación celular (cuerpo apoptótico): cuerpos apoptóticos

reconocidos y fagocitados por otras células

La apoptosis puede ser caspasas independiente o caspasas dependiente, que se puede dar
mediante dos vías

- Vía extrínseca: mediada por receptores

- Vía intrínseca: mediada por mitocondrias

La señal de la muerte iniciada por receptores encontramos al FADD (que se une al FasL) y el
TRADD

Vías de activación de las caspasas:

- Extrínseca (vía receptor): caspasa 8 y caspasa 10

- Intrínseca (mitocondrial): caspasa 9

Familia BCL-2

Pueden ser buenos (Bcl-2, Bcl-x) o malos (Bax, Bid, Bik)

Eliminación de los cuerpos apoptóticos

- Fagocitosis profesional

- Fagocitosis “no profesional”

- Descamación luz glandular o tubular

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