Asma de Dificil Control y Asma Severa en Pediatria

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ CENTRO RESPIRATORIO
Buenos Aires - Argentina

Dr. Alberto R. Alvarez
www.respiratoriohnrg.com.ar
ASMA DE DIFICIL CONTROL Y ASMA SEVERA EN

PEDIATRIA
Autores:
Dr. Carlos Kofman
Dra. Bethy Camargo
El tratamiento convencional del asma permite controlar los síntomas de la

enfermedad en la gran mayoría de los pacientes. Sin embargo, algunos de ellos
no logran dicho control o lo hacen parcialmente. En este grupo se encuentran
aquellos que no reciben el tratamiento en forma adecuada y que son
potencialmente “controlables” y aquellos verdaderamente severos a pesar de
recibir adecuadamente la medicación.
En este capítulo abordaremos los conceptos diagnósticos y de manejo para definir

los pacientes con asma de difícil control y asma severa y el tratamiento especial
que se dispone para el asma grave.
CONCEPTO DE CONTROL EN ASMA
Para evaluar si un paciente asmático que recibe un tratamiento se encuentra

controlado se consideran ciertos elementos clínicos en el interrogatorio: los
síntomas diurnos, la limitación a la actividad física, los despertares nocturnos y el
uso de medicación broncodilatadora1. En la tabla 1 se muestra la guía para definir
asma controlado, parcialmente controlado y no controlado.
Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 1

Dr. Carlos Kofman, Dra. Bethy Camargo
Ciertos cuestionarios han sido validados para ayudar a objetivar el control del
asma. Entre ellos se encuentran el Asthma Control Test (ACT) para mayores de
12 años2, el children ACT para niños de 4 a 11 y el Composite Asthma Severity
Index (CASI)3.
Tabla 1. Datos clínicos que se consideran para determinar el grado de control del asma
CARACTERISTICA CONTROLADO PARCIALMENTE NO CONTROLADO

(últimas 4 semanas) (todos los CONTROLADO (+3 de los
siguientes) (1 a 2 de los siguientes)
siguientes)
Síntomas diurnos 2 NO SI SI
veces por semana
Limitación de las NO SI SI
actividades
Síntomas nocturnos NO SI SI
(despertares)
Medicación de rescate NO SI SI
(+2 veces por
semana)
En función del grado de control que se logra con el tratamiento, el paciente debe
ser ubicado en alguno de los 5 niveles (ver capítulo de manejo del asma). En los
niveles más altos, el 4 y el 5, el tratamiento controlador debería incluir un
corticoide inhalado a alta dosis combinado con un broncodilatador de acción
prolongada (y eventualmente un antileucotrieno), y en los casos de control
insuficiente se considerará el agregado de corticoides sistémicos y/u Omalizumab.
ASMA DE DIFICIL CONTROL O ASMA SEVERA?
Es necesario diferenciar lo que es el asma de difícil control del asma severa.

Llamamos asma de difícil control a aquellos casos en los que a pesar de estar
recibiendo un tratamiento antiinflamatorio, los síntomas no pueden controlarse
completamente, independientemente de la severidad. En la mayoría de los casos,

las razones se encuentran en tratamientos insuficientes, mala adherencia, mala

técnica de administración, o presencia de comorbilidades. Los pacientes con asma
severa son aquellos en quienes se ha descartado la posibilidad de los factores
anteriores y persisten sintomáticos. O sea que severidad y dificultad de control no
son sinónimos. Se reserva la definición de severidad para aquellos enfermos en
los que existe dificultad para controlar síntomas, la función pulmonar y la calidad
de vida, con los niveles más elevados de tratamiento, habiéndose descartado
comorbilidad y tratamientos deficientes4 5.
En el asma de difícil control es necesario considerar las siguientes posibilidades:
 Es realmente asma o se trata de alguno de los diagnósticos diferenciales?

 Está recibiendo el tratamiento adecuado a las dosis adecuadas?
 Adhiere al tratamiento prescripto y cumple las indicaciones?6
 Los dispositivos de administración de la medicación inhalada funcionan
correctamente y el paciente no comete ningún error al respecto?7
 Presenta alguna comorbilidad?
 Se encuentra expuesto a algún elemento ambiental (irritantes o
alérgenos)?8
Como vemos, estas preguntas pueden tener formas a veces fáciles u otras
difíciles de detectar y es tarea del médico identificarlas para intentar controlar la
enfermedad con los niveles de tratamiento usuales, antes de considerar que el
paciente es realmente un asmático verdaderamente grave.
Dentro de los diagnósticos diferenciales mencionamos: fibrosis quística,

inmunodeficiencias, bronquiolitis obliterante, insuficiencia cardiaca, disquinesia
ciliar primaria, cuerpo extraño en vías aéreas, disfunción de cuerdas vocales, etc.

En cuanto a las comorbilidades posibles es necesario considerar: rinosinusitis9,

reflujo gastroesofágicos, obesidad10, síndromes de ansiedad/depresión, alergias
alimentarias11, déficit de vitamina D12, trastornos hormonales, etc.
FISIOPATOGENIA DEL ASMA SEVERA
Dado que el asma es probablemente una condición común que obedezca a

distintos mecanismos fisiopatológicos en diferentes pacientes, en el asma severa
también existen mecanismos diferentes que determinen diversas formas de
evolución y de respuesta a los tratamientos13. Básicamente se reconocen dos
mecanismos fisiopatológicos básicos. El Th2 alto, tiene como células efectoras
principales a los linfocitos B, eosinófilos, etc. y a una serie de interleukinas
moduladoras: IL-5, IL-4 e IL-13 entre otras (ver figura 1). El Th2 bajo, a su vez,
está mediado por las células Th1, Th17 y neutrófilos, y las interleuquinas IL-8, IL-
17 e IL-22 (ver figura2)14 El mecanismo Th2 alto es más frecuente que el Th2 bajo
en pediatría.

Figura 1. Mecanismo fisiopatogenico Th2 alto. (Referencia 13)

Figura 2. Mecanismo fisiopatogenico Th2 bajo. (Referencia 13)
CARACTERISTICAS ESPECIALES DEL ASMA SEVERA
Epidemiológicamente, los pacientes con asma severa tienen nivel socioeconómico

más bajo, mayor prevalencia de comorbilidades y más probabilidad de tener
familiares de primer orden con atopia15. Lógicamente, tienen mayor morbilidad que
el asma no severa (más uso de medicación de rescate, consultas a guardia e
internaciones), e insumen mayores gastos para su tratamiento16.
Los fenómenos de remodelación son más frecuentes en el asma severa e incluyen

el engrosamiento del epitelio bronquial y de la membrana basal, hiperplasia e
hipertrofia de musculo liso, hiperplasia células caliciformes y proliferación vascular.

En los pacientes con asma severa, la evaluación de la celularidad en el esputo

inducido puede ser útil para inferir el tipo de inflamación bronquial. Cuando
predominan los eosinófilos el mecanismo más probable es el Th2 alto, y si
predominan los neutrófilos sería el Th2 bajo. Estos hallazgos estarían en relación
a la frecuencia de exacerbaciones, a la respuesta terapéutica a los corticoides y a
otros tratamientos con agentes biológicos.
Para definir el asma severo corticorresistente, se puede utilizar el método de

administrar un corticoide sistémico (prednisona oral durante dos semanas, o
triamcinolona intramuscular en una dosis), y luego evaluar la respuesta clínica,
funcional respiratoria, del óxido nítrico en el aire exhalado (FeNO) o de la
celularidad en el esputo inducido.
En el asma severa pediátrico se pueden identificar clinicamente dos fenotipos

especiales según sus características clínicas: el de exacerbaciones severas y
alergias múltiples y el de asma severa con obstrucción bronquial persistente17. El
primero es más sensible a corticoides y a omalizumab, mientras que el segundo
es resistente a corticoides y probablemente responda a macrolidos.
Según el mecanismo fisiopatogenico, los endotipos pueden ser Th2 alto y Th2
bajo Para identificar los endotipos se utilizan los biomarcadores. Se consideran
biomarcadores Th2 a: eosinofilia (+300/mm3), FeNO y eosinófilos en esputo. Los
marcadores Th2 bajo son: neutrófilos en esputo, IL-17 e IL-6. Muchos otros
marcadores biológicos se encuentran en estudio para poder identificar el
mecanismo fisiopatológico interviniente.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
Los niños con asma severa son tratados con corticoides inhalados a dosis medias
o altas combinados con beta agonistas de acción prolongada (como se describe
en el capítulo de tratamiento del asma) y otra terapia adicional (Figura 3).
Figura3. Recomendaciones de guías GINA para manejo asma severa
1. Corticoides orales. Se administrarán solo en caso necesario y por el tiempo

más breve posible. El uso prolongado de dosis de corticoides orales
incrementa el riesgo de efectos adversos sistémicos como retraso en el
crecimiento, supresión adrenal y alteración del metabolismo de piel y hueso.

En caso de usarlos debe ser reducido gradualmente a la dosis menor que

mantenga control de los síntomas 18
2. Antileucotrienos. Hay evidencia que pueden ser efectivos, sin embargo, no

son superiores a la beta agonista de acción prolongada en la terapia
escalonada. No existe un fenotipo característico que responda mejor a los
antileucotrienos, aunque en adultos sensibilizados a la aspirina se justifica su
utilización. 19
3. Metilxantinas. La teofilina puede ser usada agregada a los corticoides

inhalados17. La adición de metilxantinas produce una pequeña mejora en la
función pulmonar similar a la que produce duplicar la dosis de corticoides
inhalados. Dado que la teofilina tiene un índice terapéutico bajo (posible
toxicidad muy cerca de la dosis efectiva), que la dosificación es individual y que
requiere dosaje de niveles en sangre para su mejor administración, es una
medicación muy poco utilizada.
4. Antimuscarinicos de acción prolongada. El Bromuro de Tiotropio es un

agente antimuscarinico de acción prolongada que se utiliza en el tratamiento
de la enfermedad pulmonar crónica en adultos. En la guía actual del GINA es
considerado como terapia adicional en el paso 4 y 5 en pacientes mayores de
12 años con historia de exacerbaciones a pesar del tratamiento con corticoides
inhalados y LABA. Desde el año 2017 en Estados Unidos ha sido aprobado
para ser usado una vez por día como terapia de mantenimiento de asma en
niños mayores de 6 años. El tiotropio facilita la broncodilatacion por
mecanismos diferentes y complementarios a los LABA ya que inhibe los
efectos colinérgicos broncoconstrictores de la acetilcolina liberada por las
terminaciones nerviosas parasimpáticos en las vías aéreas disminuyendo el

tono de la vía aérea, la contracción del musculo liso, la secreción de moco y la

vasodilatación por interacción a la proteína G con los 3 receptores
muscarinicos (M1, M2 y M3). Debido a su lenta disociación de M1 los y M3 el
efecto broncodilatador es prolongado. 20 21
La eficacia y seguridad del tiotropio a través del inhalador Respimat SoftMist ha

sido estudiado en niños y adolescentes con asma. Produce aumento
significativo de la función pulmonar y disminución de las exacerbaciones sin
presentar efectos adversos. La dosis es de 2.5 a 5 mcg una vez al día.22 23
5. Inmunomoduladores (agentes biológicos, anticuerpos monoclonales)
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que

disminuye los niveles de inmunoglobulina E (IgE) circulante uniéndose a la
región constante (Cε3) de la IgE, lo que impide que la IgE libre interactúe con
los receptores de IgE de alta y baja afinidad (FcεRI y FcεRII), la reducción de
los niveles de IgE libre conduce a una regulación a la baja de la expresión de
FcεRI en las células inflamatorias como mastocitos y basófilos, lo que
interrumpe la cascada inflamatoria alérgica subsiguiente 24 . Las indicaciones
actuales para el tratamiento con omalizumab en pacientes pediátricos están
definidas y se limitan a la urticaria crónica idiopática y al asma alérgica
moderada a severa. El omalizumab está aprobado como terapia
complementaria en mayores de 6 años con asma alérgica severa que
presenten test cutáneo positivo o reactividad in vitro a aeroalergenos perennes,
valores elevados de inmunoglobulina E sérica, síntomas frecuentes durante el
día o despertares nocturnos, y que tengan múltiples exacerbaciones graves de
asma, a pesar del uso de corticoides inhalados a altas dosis, más un agonista
beta2 inhalado de acción prolongada 25 26. Omalizumab se debe administrar
como inyección subcutánea. La dosis y la frecuencia de la dosificación están

guiadas por un nomograma que se deriva del nivel total de IgE sérica y del
peso del paciente.
En 2014, una revisión sistemática de Cochrane analizó la eficacia de

omalizumab en más de 25 ensayos clínicos aleatorizados, controlados con
placebo que incluyeron adultos, adolescentes y niños con asma de moderada a
severa; tres de estos estudios se centraron exclusivamente en una población
pediátrica o adolescente, y, en estudios de adultos, la población adolescente
estuvo representada por un pequeño porcentaje (6-8%). En base a los estudios
considerados, concluyeron que el omalizumab fue eficaz para reducir las
exacerbaciones y las hospitalizaciones por asma como una terapia
complementaria a los corticoides inhalados y durante las fases de los ensayos
clínicos se redujo el uso de medicación de rescate (broncodilatadores y
corticoides sistémicos). Además, el omalizumab fue generalmente bien
tolerado, con la única excepción de las reacciones transitorias en el sitio de
inyección.27
Los pacientes que tienen eosinofilia, FeNO elevado y periostina elevada suelen
tener mejor respuesta al omalizumab28. Diversos estudios demostraron que
reduce los días de síntomas (especialmente en otoño y en primavera)29,
aumenta la función pulmonar30 y los scores de calidad de vida31.
El costo de la terapia con omalizumab sigue siendo muy elevado, los efectos
adversos a largo plazo no han sido evaluados en niños y la duración óptima del
tratamiento en pediatría aún no se ha determinado.

Mepolizumab: anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la

interleuquina 5 (IL-5). La IL-5 es una citoquina hematopoyética producida por
diversas células como linfocitos Th2, eosinófilos, basófilos, mastocitos y células
T NK, y es la principal citoquina moduladora de los eosinófilos en sangre y
tejidos. La IL-5 promueve la quimiotaxis, la activación y la degranulación de los
eosinófilos, además de disminuir su apoptosis y prolongar su supervivencia32.
El mepolizumab impide la unión de la IL-5 a la superficie de los eosinófilos, lo
que da lugar a una reducción en su producción y supervivencia. Está aprobado
en niños mayores de 12 años para el tratamiento del asma eosinofílica, con
una aplicación subcutánea cada 4 semanas.33 En un estudio fase III
aleatorizado, doble ciego, randomizado de 576 pacientes de 12 a 82 años con
exacerbaciones recurrentes de asma y evidencia de inflamación eosinofílica,
que fueron tratados con mepolizumab cada 4 semanas durante 32 semanas se
evidenció aumento del FEV1 desde el inicio, reducciones en las
exacerbaciones y disminución a las visitas a guardia y hospitalizaciones34
Dupilumab: es un anticuerpo completamente humanizado que actúa contra la

subunidad alfa del receptor de IL-4 y un receptor vecino para IL-13. Ha
demostrado reducir las exacerbaciones de asma, mejora la función y reduce
los marcadores de inflamación TH2 en pacientes con eosinofilia periférica o en
esputo tratados con corticoides inhalados y LABA.
6. Antimicrobianos. Las infecciones crónicas pueden contribuir al asma severa.

En adultos la infección por chlamydia pneumoniae y mycopasma pneumoniae
produce disminución de la función pulmonar y aumenta la hiperreactividad de
la vía aérea que mejora con el tratamiento con macrolidos. Un estudio en
niños con asma moderada a severa persistente no encontró que la utilidad de

adicionar azitromicina a los corticoides inhalados. Sin embargo, los macrolidos

son sugeridos con bajo nivel de evidencia para el tratamiento de pacientes con
asma e inflamación neutrofilica. En cuanto a los agentes anti fúngicos solo
deben ser usados en casos de aspergillosis broncopulmonar alérgica.
MEDIDAS ADICIONALES
Si en el asma en general son importantes, en el asma severa lo son más las
medidas complementarias a la terapéutica. Entre ellas mencionamos a:
 Educación del paciente y su familia
 Adecuada relación médico-paciente, que incluye la posibilidad de
comunicación directa en las exacerbaciones y plan de acción escrito para el
tratamiento de mantenimiento y las crisis obstructivas
 Reforzar la importancia de la adherencia a los tratamientos
 Instrucción y revisión periódica de la técnica de administración inhalatoria
 Medidas de control ambiental, incluyendo evitar el tabaquismo pasivo y
activo
 Evitar la exposición a los alérgenos desencadenantes conocidos
 Alimentación y actividad física adecuadas. Reducción del peso si el
paciente es obeso.
 Tratamiento psicoterápico apropiado en casos de stress, ansiedad o
depresión.
 Vacunación antigripal todos los años.
 Controlar la posible aparición de efectos adversos de las medicaciones
utilizadas.

El asma de difícil control y el asma severa representan un verdadero desafío para

el clínico y el especialista. Ambos deben actuar en forma conjunta para establecer
los procedimientos diagnósticos y las medidas terapéuticas que estos pacientes
requieren. Cada paciente es diferente a otro, y el tratamiento no puede ser el
mismo para todos sino individualizado según el mecanismo fisiopatogenico
probable, el feno y endotipo considerado, y la evaluación de la respuesta a los
tratamientos.
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Buenos Aires - Argentina

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Dr. Carlos Kofman

Dra. Bethy Camargo

El tratamiento convencional del asma permite controlar los síntomas de la

En este capítulo abordaremos los conceptos diagnósticos y de manejo para definir

CONCEPTO DE CONTROL EN ASMA

Para evaluar si un paciente asmático que recibe un tratamiento se encuentra

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 1

CARACTERISTICA CONTROLADO PARCIALMENTE NO CONTROLADO

ASMA DE DIFICIL CONTROL O ASMA SEVERA?

Es necesario diferenciar lo que es el asma de difícil control del asma severa.

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 2

las razones se encuentran en tratamientos insuficientes, mala adherencia, mala

En el asma de difícil control es necesario considerar las siguientes posibilidades:

 Es realmente asma o se trata de alguno de los diagnósticos diferenciales?

Dentro de los diagnósticos diferenciales mencionamos: fibrosis quística,

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 3

En cuanto a las comorbilidades posibles es necesario considerar: rinosinusitis9,

FISIOPATOGENIA DEL ASMA SEVERA

Dado que el asma es probablemente una condición común que obedezca a

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 4

Figura 1. Mecanismo fisiopatogenico Th2 alto. (Referencia 13)

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 5

Figura 2. Mecanismo fisiopatogenico Th2 bajo. (Referencia 13)

CARACTERISTICAS ESPECIALES DEL ASMA SEVERA

Epidemiológicamente, los pacientes con asma severa tienen nivel socioeconómico

Los fenómenos de remodelación son más frecuentes en el asma severa e incluyen

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 6

En los pacientes con asma severa, la evaluación de la celularidad en el esputo

Para definir el asma severo corticorresistente, se puede utilizar el método de

En el asma severa pediátrico se pueden identificar clinicamente dos fenotipos

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 7

Figura3. Recomendaciones de guías GINA para manejo asma severa

1. Corticoides orales. Se administrarán solo en caso necesario y por el tiempo

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 8

En caso de usarlos debe ser reducido gradualmente a la dosis menor que

2. Antileucotrienos. Hay evidencia que pueden ser efectivos, sin embargo, no

3. Metilxantinas. La teofilina puede ser usada agregada a los corticoides

4. Antimuscarinicos de acción prolongada. El Bromuro de Tiotropio es un

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 9

tono de la vía aérea, la contracción del musculo liso, la secreción de moco y la

La eficacia y seguridad del tiotropio a través del inhalador Respimat SoftMist ha

5. Inmunomoduladores (agentes biológicos, anticuerpos monoclonales)

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que

como inyección subcutánea. La dosis y la frecuencia de la dosificación están

En 2014, una revisión sistemática de Cochrane analizó la eficacia de

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 11

Mepolizumab: anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la

Dupilumab: es un anticuerpo completamente humanizado que actúa contra la

6. Antimicrobianos. Las infecciones crónicas pueden contribuir al asma severa.

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 12

adicionar azitromicina a los corticoides inhalados. Sin embargo, los macrolidos

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 13

El asma de difícil control y el asma severa representan un verdadero desafío para

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 14

Módulo Nro. 3: Asma de difícil control y Asma severo 16

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