PREPARADOS

PARENTERALES
Q.F. MARLENY ESCOBEDO DIAZ
DEFINICION
• Preparados estériles
destinadas a su administración
por inyección, perfusión o
implantación en el cuerpo
humano o animal.
• Son soluciones, suspensiones o
emulsiones estériles.
• Excipientes: no afectan a la
acción medicinal, no toxicidad,
no excesiva irritabilidad local.
VENTAJAS
• Efecto inmediato o instantáneo – i.v.
• Evita destrucción o inactivación del p.a. en las mucosas.
• Cuando fármaco no se absorbe por mucosas.
• Cuando fármaco sufre efecto de primer paso importante.
• Minimizar efectos secundarios sobre el TGI.
• Si vía oral imposibilitada por vómitos u obstrucción.
• Asegurar absorción íntegra de dosis.
• Cuando no pueden ser utilizadas otras vías.
• Conseguir acción terapéutica localizada.
• Obtener niveles plasmáticos predeterminados constantes
en el tiempo períodos prolongados.
• Controlar algún parámetro farmacocinético.
DESVENTAJAS
• Material y equipos muy específicos.
• Personal manipulador competente.
• Efectos dolorosos.
• Riesgos infección.
• Riesgo de toxicidad tisular por irritación local.
• Dificultad de corregir un error que pueda
cometerse.
VIAS DE ADMINISTRACION
VIA LUGAR VOLUMEN EJ.
UTILIZACION
INTRAVENOSA VENA VARIABLE NUT.
PARENTERAL
INTRAMUSCULAR MUSCULO 0.1 – 5 ML VACUNAS

SUBCUTANEA TEJIDO 1 – 1.5 ML INSULINA

INTRADERMICA DERMIS PIEL 0.1 – 0.5 ML VACUNAS

INTRAARTICULAR ARTICULACION PEQUEÑO ARTICULACION

INTRATECAL MEDULA ESPINAL MENINGITIS

PERIDURAL MEDULA ESPINAL VARIABLE ANESTESIA

INTRAVITREA VITREO DE OJO BAJO RETINITIS

INTRACARDIACA MUSCULO PEQUEÑO ATAQUE

CARDIACO CARDIACO

INTRAARTERIAL ARTERIA VARIABLE INFUSION

NEOPLASICOS
CLASIFICACION
• INYECTABLES
▫ Formas de pequeño volumen
▫ Destinadas a la administración de p.a.
• PREPARACIONES PARA
PERFUSION INTRAVENOSA
▫ Preparados de gran volumen
Terapia con electrólitos
Nutrición parenteral
Regulación del balance hídrico
TIPOS DE PREPARACIONES
PARENTERALES
1. Preparaciones inyectables
2. Preparaciones para perfusión
3. Preparaciones concentradas para
inyectables o para perfusión
4. Polvos para inyectables o para perfusión

5. Implantes
1. PREPARACIONES INYECTABLES
• P.A., vehículo o disolvente.
• Sustancias auxiliares o excipientes si es necesario.
• Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estériles.
▫ Disoluciones: límpidas, exentas de partículas.
▫ Emulsiones: No separación de fases.
▫ Suspensiones: Sedimento dispersa a agitación.
• Preparaciones Multidosis: contienen un conservante
antimicrobiano a la concentración conveniente, debido a
que no pueden someterse a esterilización final.
• Preparaciones Unidosis: Volumen es suficiente para
permitir la extracción y la administración de la dosis.
• ENSAYOS: Uniformidad de contenido – Endotoxinas
bacterianas – Pirógenos.
1. PREPARACIONES INYECTABLES
• SUSPENSIONES:
▫ P.a. menor 5% p/v: insoluble en el vehículo para evitar
fenómenos crecimiento cristalino.
▫ Tamaño partícula entre 0.10 um y 10 um.
▫ Soluciones reguladoras que estabilicen el pH.
▫ Agentes de suspensiones o viscosizantes clásicos,
tensioactivos, floculantes… cuando p.a. insoluble en
solución acuosa, vehículo no acuoso presenta
inconvenientes, se desea efecto prolongado del fármaco.
• EMULSIONES:
▫ Gotículas estables menor 1 um: prevenir embolias.
▫ Empleo tensioactivos muy limitado.
▫ Esterilización problemática.
2. PREPARACIONES PARA PERFUSION

• Disoluciones o emulsiones acuosas y estériles

cuya fase continua es agua, generalmente son
isotónicas con la sangre.
• Destinada principalmente su administración en
grandes volúmenes.
• No contienen conservantes antimicrobianos.
• ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas –
Pirógenos.
3. CONCENTRADOS PARA PREPARACIONES
INYECTABLES O PARA PERFUSION
• Preparaciones a diluir para uso parenteral.
• Son disoluciones estériles.
• Destinadas a su inyección o perfusión después
de su dilución.
• Antes de su administración se diluyen hasta el
volumen indicado en un líquido especificado.
• ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas –
Pirógenos.
4. POLVOS PARA PREPARACIONES
INYECTABLES O PARA PERFUSION
• Polvos de uso parenteral.
• Sustancias sólidas y estériles.
• Polvos finos para fácil solución/dispersión: obtenidos por
liofilización – crioprotector.
• Distribuidos en sus envases definitivos.
• Después de su agitación con el volumen prescrito de un líquido
estéril especificado, producen rápidamente disoluciones límpidas o
suspensiones uniformes.
• Tras su disolución o suspensión, la preparación satisface las
exigencias prescritas.
• Etiquetado: indica las instrucciones para elaboración de las
preparaciones y perfusiones.
• ENSAYOS: Uniformidad de contenido – Uniformidad de masa -
endotoxinas bacterianas – Pirógenos.
5. IMPLANTES
• Depósito bajo la piel: muslo o abdomen.
• Preparaciones sólidas y estériles, de tamaño y
forma apropiados para su implantación
parenteral, que liberan sus principios activos
durante un período de tiempo prolongado.
• Cada dosis en envase estéril.
• Con inyector especial o incisión quirúrgica.
• Disolución lenta bajo la piel y liberando fármaco.
• Formulación: excipientes biodegradables
atóxicos.
REQUISITOS DE LOS INYECTABLES

1. LIMPIDEZ 2. NEUTRALIDAD 3. ISOTONÍA

4. ESTERILIZACIÓN 5. PIRÓGENOS
1. LIMPIDEZ

• Ausencia de partículas en suspensión detectables

por control óptico.
• Orígenes e inconvenientes de las partículas:
▫ Vidrio, residuos de carbonización, polvo.
▫ Origen diverso: caucho, plástico, aceite, celulosa.
▫ Microorganismos, precipitados.
• Riesgos:
▫ Vía s.c. o i.m.: partículas son digeridas o enquistadas.
▫ Vía i.v.: no reacción si administración muy lenta.
▫ Actualmente, partículas invisibles.
• Métodos de Control
▫ Examen visual: examen 100% fabricación, aspecto,
color, limpidez.
2. NEUTRALIDAD

• pH condiciona tolerancia biológica preparado,

estabilidad y actividad del p.a.
• pH sangre, linfa, líquido cefaloraquídeo: 7.35 –
7.40
• P.a. no estable en pH próximos a neutralidad:
insulina, vitamina C.
• Ajuste de pH:
▫ Adición ácido o base: preparación no tamponada.
▫ Empleo de sol. Reguladora pH: preparación
tamponada.
2. NEUTRALIDAD
• Soluciones reguladoras para ajuste pH preparados de
gran volumen evitar, en lo posible, el uso de soluciones
reguladoras de pH, las mas usadas:
▫ Mezclas de fosfatos monosódicos y disódicos:
tamponar entre 5.4 – 8
▫ Mezclas ácido cítrico/citrato trisódico pH 3 -6
▫ Mezclas ácido acético/acetato sódico pH 3.6 -5.6
• Control del pH
▫ pH de solución puede modificarse durante filtración o
esterilización por calor.
▫ Determinación del pH.
▫ Determinación del poder regulador del sistema.
3. ISOTONÍA

• Inyectables deben poseer la misma que fluidos

tisulares.
• Importante para las soluciones i.v.:
isotonía/isoosmótico.
• Sólo deberían administrarse sol. Isotónicas. En
la práctica, isoosmóticas con cloruro de sodio o
dextrosa.
3. ISOTONÍA

• Medida de la presión osmótica

▫ Presión osmótica de una solución ideal:
P = m i R T Dt = -K (C/M) = -Kim
Unidades de concentración: osmol y miliosmol
• Ajuste isotonía de preparados inyectables
• Control de la isotonía
▫ Método del estudio hemolítico: permite deducir si el
preparado inyectable es o no compatible con la
sangre humana.
▫ Método del hematocrito: determinar el volumen
globular de los eritrocitos
V mayor Control = HIPOTONICA
V menor Control = HIPERTONICA
4. ESTERILIZACIÓN

• Procedimiento asegure su esterilidad.

• Evite en lo posible presencia de agentes contaminantes y
pirógenos, así como el crecimiento de microorganismos.
• Esterilizar en recipiente definitivo.
• Esterilizar cada componente por separado.
▫ P.a., excipientes, disolventes
▫ Materiales plásticos, vidrio, caucho
• Elaboración en condiciones asépticas.
• No existe procedimiento universal
• Elección de método esterilización función: cantidad y
tipo de contaminación, estabilidad a agentes
esterilizantes – temperatura – radiación.
ESTERILIZACION: METODOS
NO
DESTRUCTIVOS DESTRUCTIVOS

Filtración esterilizante- no
Por calor: húmedo y seco
toleran acción del calor

Por gas

Por radiaciones
 ESTERILIZACION POR CALOR
La sensibilidad del microorganismo al tratamiento
térmico función de:
• Especie microbiana y estado vegetativo o
esporulado.
• Duración del tratamiento.
• Número inicial de gérmenes presentes.
• Relación temperatura/tiempo.
• Medio en el que se encuentran los gérmenes.
• Otros factores: p.a., pH.
ESTERILIZACION POR CALOR SECO
• Mecanismo de destrucción: oxidación componentes
celulares.
• Menos eficaz que calor húmedo.
• Pares de temperatura/tiempo más utilizados:
▫ 160oC mayor 2 horas
▫ 220oC mayor 30 minutos
• Temperaturas más bajas durante más tiempo:
quimioterápicos.
• Aplicable a: material de vidrio: ampollas, viales.
• Aparatos: estufas aire circulante – discontinuo y Túneles
aire circulante – continuo.
ESTUFA AIRE
CIRCULANTE
 TUNELES
AIRE
CIRCULANTE
 ESTERILIZACION POR CALOR
HUMEDO
• Es más eficaz que calor seco.
• 120 oC + vapor = 170 oC atmósfera seca
• AUTOCLAVE: funcionan con vapor
sobresaturado o agua sobrecalentada a presión.
• 115 oC = 30 minutos
• 120 oC = 20 minutos
• 135 oC = 3 minutos
ESTERILIZACION POR OXIDO DE
ETILENO
• Reacciona con proteínas grupos –SH, -OH, -
NH2, bloqueando metabolismo celular normal.
• Actividad aumenta con temperatura.
• Concentración gas esterilizante: 400-1000
mg/cm3.
• Humedad relativa de la atmósfera: 40 – 60 %.
• Tiempo de actuación: naturaleza producto 4 – 12
horas.
ESTERILIZACION POR
RADIACIONES IONIZANTES
• Excitan las moléculas DNA: interacciones químicas y
formación radicales libres, efectos mutágenos y letales.
• Tipos:
▫ Radiaciones electromagnéticas
▫ Radiaciones corpusculares.
• Esterilización por rayos gamma: Aragogamma
▫ Polvos, pomadas oftálmicas
▫ Plasma normal humano, proteínas plasmáticas
▫ Antibióticos, vitaminas, hormonas.
▫ Sueros, vacunas.
▫ Soluciones fisiológicas y salinas.
4.4. FILTRACION ESTERILIZANTE
• Filtro o sistema filtrante que produce un
efluyente estéril a partir de una solución de
Pseudomonas
7
diminuta a una concentración de
10 gérmenes/cm2 de superficie filtrante.
• Estos filtros tienen diámetro de poro de 0.22 um
y es posible utilizar, cuando la viscosidad o las
propiedades coloidales de la solución no lo
permitan usar un filtro de 0.22 um, utilizar 2 o
más filtros de 0.45 um en serie.
 FILTRACION ESTERILIZANTE
FILTROS PROFUNDIDAD
ESTRUCTURA MATERIAL FIBROSOS O GRANULAR
DONDE LAS PARTICULAS SON
ATRAPADAS EN LA TRAMA O RED
FIBROSA
CARACTERISTICAS ABSORCION O ATRACCION
ELECTROSTATICA
ESTERILIZABLES
CAPACES DE ABSORBER PIROGENOS
FENOMENO DE RETENCION
DEPENDEN DE VISCOSIDAD,
NATURALEZA, FLUJO LIQUIDO
CEDEN FIBRAS O/Y PARTICULAS –
NECESITAN 2 FILTROS.
CAPACIDAD DE RETENCION GRANDE
EFICACIA MEDIA
FILTROS PANTALLA
SON FILTROS MEMBRANA DE
RETENCION ABSOLUTA: NINGUNA
PARTICULA DE TAMAÑO SUPERIOR
AL TAMAÑO DE LOS POROS, PARA LOS
CUALES ESTÁ DEFINIDO, PUEDE
PASAR A SU TRAVÉS.
TAMIZ
MEMBRANA FINA: NO FENOMENOS
DE ADSORCION.
FILTRACION ESTERILIZANTE SI
TAMAÑO PORO MENOR 0.22 um.
SE PUEDE COLMATAR SI SOLUCION
ESTA CONTAMINADA
UTILIZAR FILTRO PROFUNDIDAD
COMO PREFILTRO
CAPACIDAD DE RETENCION BAJA
EFICACIA ABSOLUTA
CONTROL DE FILTROS
ESTERILIZANTES
• Test de integridad: antes/después uso
• Punto de burbuja: no destructivo ni
contaminante.
• Eficacia de filtración: cepa de Pseudomonas
diminuta 0.3 mm.
• Compatibiidad solución con componentes filtro.
• Caudal – Ley de Poiseulle.
OTRAS RECOMENDACIONES
• Material filtración esterilizado
antes uso.
• Partir de solución pobre en
gérmenes.
• Asegurar flujo regular y evitar
sobrepresiones.
• No prolongar filtración.
• Controlar filtros membrana
reutilizables.
MANIPULACION ASEPTICA
• Para preparados que no soportarían la
esterilización o que no pueden esterilizarse en el
envase definitivo.
• Salas con circulación de aire vertical en régimen
laminar y flujo mixto o turbulento en todas
direcciones.
TIPOS DE FILTROS EN SALAS
LIMPIAS
FILTROS DE AIRE PARA
POLVO GRUESO
FILTROS DE AIRE PARA
POLVO FINO

FILTROS HEPA O ULPA

POSIBLES FUENTES GENERACION DE PARTICULAS
– partículas diámetro mayor 0.3 um cedidas por
el personal
ACTIVIDAD PARTICULAS
CEDIDAS/MINUTO
INMOVIL 100,000
MOVIMIENTO MANOS O CABEZA 500,000
MOVIMIENTO BRAZOS Y CUERPO 1´000,000
LEVANTARSE Y SENTARSE 2´500,000
ANDAR LENTAMENTE 5´000,000
ANDAR RAPIDAMENTE 7´500,000
APRESURARSE 10´000,000
BRINCAR 15´000,000 – 30´000,000
TRABAJO EN CAMPANA DE FLUJO
LAMINAR
• Dentro de zona = sala estéril
clase 100 A o superior
• Circulación aire vertical,
horizontal o mixto.

• CAMPANA DE FLUJO
LAMINAR HORIZONTAL.
CAMPANA DE FLUJO LAMINAR
VERTICAL
CONTROL DE ESTERILIDAD
EN PRODUCTO
DEL PROCESO
FINAL
CONTROLES O
INDICADORES
BIOLOGICOS

CONTROLES O
INDICADORES
QUIMICOS
5. PIRÓGENOS

• Origen y naturaleza de los pirógenos:

▫ Sustancias pirógenas endógenas: hormonas tiroideas,
adrenalina.
▫ Sustancias pirógenas exógenas: p.a. anfotericina B
atropina, vancomicina.
• Procedimientos para eliminar los pirógenos:
▫ Absorción sobre carbón activado.
▫ Tratamiento con agentes oxidantes.
▫ Filtración: filtros de profundidad, membranas de
ultrafiltración.
▫ Calentamiento en medio ácido o alcalino.
▫ Calor seco.
▫ Otros: destilación, ósmosis inversa, cromatográfia.
• Un lote declarado pirógeno no es recuperable.
VEHICULOS O DISOLVENTES
AGUA NO ACUOSOS
• Disolvente mas común.
• Miscibilidad con el agua =
rapidez acción p.a.
• Viscosidad = dolor y acción
prolongada
• Pureza
• Inocuidad
• Vehículos no acuosos
miscibles con el agua:
generalmente usados en
asociación.
VEHICULOS O DISOLVENTES
AGUA NO ACUOSOS
• AGUA PURIFICADA: medicamentos y ALCOHOLES Alcohol bencílico
preparaciones farmacéuticas no Alcohol etílico 95% v/v
destinadas a la vía parenteral.
• AGUA PARA INYECTABLES: AMIDAS N,N dimetilacetamida
medicamentos administrados por vía ESTERES DE GLICOL Glicérido poliglicosado
parenteral. Glicérido saturado
• AGUA ESTERIL: sin conservadores poliglicosado
antimicrobianos.
ETERES Etoxi-etanol
• AGUA PARA IRRIGACIÓN: irrigación Glicerol formal
interna, grandes volúmenes. Glicofurol
• AGUA ESTERIL PARA INHALACIÓN: Polietilenglicol
agua estéril usada en inhaladores. POLIOLES Glicerol
• AGUA ESTERIL BACTERIOSTÁTICA Propilenglicol
PARA INYECTABLES: almacenada en OTROS Dimetilsulfóxido
unidosis o multidosis de tamaño
menor 30 ml.
SUSTANCIAS AUXILIARES O
EXCIPIENTES
• Disolventes no acuosos miscibles con
AGENTES agua: etanol, propilenglicol.
SOLUBILIZANTES • Tensioactivos: polisorbato 80, sales
biliares.

• Soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas.

REGULADORES DEL • Soluciones reguladoras fosfatos, citratos, acetato,
PH Y AGENTES aminoácidos.
ISOTONIZANTES • Agentes isotonizantes: cloruro de sodio, dextrosa,
sulfato sódico.

• No añadir dosis mayores 15 ml – vías líquido cefaloraquídeo

• Factores afectan eficacia: concentración, temperatura, pH del
CONSERVADORES medio.
ANTIMICROBIANOS • Efectos sinérgicos: EDTA + cloruro benzalconio, fenol, parabenes,
antibióticos, alcoholes, azúcares y antioxidantes.
• Efecto inhibidor actividad: polisorbatos.
 SUSTANCIAS AUXILIARES O
EXCIPIENTES
• Antioxidantes primarios ceden electrones.Fenólicos: tocoferoles, vitaminas,
aceites.
• Antioxidantes secundarios reducen velocidad iniciación autooxidación.
Quelación iones – agentes quelantes: EDTA y der: sulfamidas, ácido
CONSERVADORES fosfórico, cítrico y sales, lecitinas. Proceso secuestro oxígeno: ácido
ANTIOXIDANTES ascórbico y sales: tetraciclinas, palmitato ascórbico. Sulfitos inorgánicos:
metabisulfito de sodio. Monotioglicerol, cisteína.

• VISCOSIZANTES: estabilizar y preparaciones de acción prolongada.

Celulosas, alcoholes polivinilicos, polioxietilenglicoles.
• TENSIOACTIVOS: polisorbato 80, span 80, pluronic F-88.
• ANESTESICOS LOCALES: alcohol bencílico, lidocaína, clorhidrato procaína.
OTRAS • VASOCONSTRICTORES: epinefrina.
SUSTANCIAS • CRIOPROTECTORES: polioles: glucosa, lactosa, manosa, trehalosa.
AUXILIARES Proteínas y aminoácidos: prolina, glicina, albúmina. Electrolitos: cloruro de
sodio, cloruro de postasio. Disolventes no acuosos: glicerol.
ENVASES DE PREPARADOS
PARENTERALES
• En lo posible con materiales suficientemente
transparentes: permitir comprobación visual del
aspecto del contenido, excepto en implantes y en
otros casos justificados y autorizados.
• Tipos:
▫ Vidrio
▫ Plástico o elastómeros
▫ Jeringas pre cargadas
• Los cierres aseguran la hermeticidad, impiden la
penetración de microorganismos y de otros agentes
contaminantes.
CLASIFICACION DE ENVASES
ENVASES DE UNIDOSIS
• Una dosis de p.a. estéril una vez abierto, no se
podrá cerrar con garantía.

ENVASES MULTIDOSIS
• Permite retirada de dosis sucesivas – 10 dosis.
• Volumen total recomendado no mayor de 30
ml.
• Conservadores aseguran la estabilidad.
ENVASES MAS UTILIZADOS
AMPOLLAS
• Volumen de 1 a 20 ml.

VIALES
• Mayor de 5 ml.
• Envasar líquidos y sólidos.

FRASCOS
• Mayor de 5 ml.
• Envasar líquidos y sólidos.

JERINGAS PRE-LLENADAS O
AUTOINYECTABLES
CIERRES DE LOS ENVASES
AMPOLLAS VIDRIO
• Cerradas por fusión.

VIALES Y FRASCOS
• Plástico, caucho o elastómero recubiertos con
cápsulas aluminio.

ENVASES MULTIDOSIS
• Cierres de plástico o caucho.
TRATAMIENTO ENVASES

LAVADO: lavadora lineal o lavadora rotativa

ESTERILIZACION
• VIDRIO: calor seco
• Cierres elastoméricos: calor húmedo – autoclave.
• Plásticos polietilenos de baja densidad: Oxido etileno.
• Viales destinados a polvos liofilizados: silicona.
PREPARACION INYECTABLE SOLUCION

• GRAFICO
PREPARACION INYECTABLE
SOLUCION
• Colectiva a vacío.
• Unitaria: ampollas cuello ancho, viales y frascos.
DOSIFICACIÓN • Ampollas cuello ancho: inyección volumen determinado.
Máquina con jeringas de precisión, posibilidad desplazar
el aire de la ampolla.

• Esterilización en autoclave 121oC/30 minutos.

• Calor seco 150 – 180oC/1-1.5 horas.
ESTERILIZACIÓN • Filtración esterilizante anterior a la dosificación.
• Control del proceso: colocar ampollas en autoclave boca
abajo. Colocar ampollas templadas en baño frió color.

• Una vez producto envasado y estéril.

• Lavado envases con detergente.
ACONDICIONAMIENTO • Aclarado y secado.
FINAL • Soluciones control de límpidez.
• Etiquetado.
• Acondicionamiento en estuches papel/cartón.
PREPARACION DE INYECTABLES EMULSION
PREPARACION DE POLVOS PARA
USO PARENTERAL
FABRICACION DE VIALES
Preparación de la solución en área limpia –
Lavado de los viales.

Esterilización y despirogenización de viales: limpieza

previa en baño ultrasonidos, secado mediante soplado y
siliconización pared interna.

Llenado aséptico: filtración de seguridad en

área limpia.

Inspección individual de los viales: ausencia

de fibras, partículas y volumen de llenado.

Etiquetado, blisteado y acondicionamiento

final.
FABRICACION DE JERINGAS PRE-
CARGADAS
Preparación de la solución en área limpia.

Introducción de las jeringas en área de llenado

bajo flujo laminar.

Llenado aséptico: filtración de seguridad en área

limpia.

Inspección individual de las jeringas: ausencia

de fibras, partículas y otros defectos aspecto.

Etiquetado, blisteado y acondicionamiento final.

CONTROL DE INYECTABLES
•Uniformidad contenido
•Preparación n= 10 cumple: 85-115%
SUSPENSIONES •Preparación no cumple: + de 1 fuera 85-115%
•Preparación dudosa: añadir 20 unidades más: cumple si no más de 1 fuera
Y POLVOS límite 85-115%.
•Dispersión sea fácil y dure lo suficiente, control cristalización, control
distribución de tamaño partículas.

• Estabilidad en inyectables con vehículos no acuosos:

INYECTABLES filtración de la preparación por un filtro estéril y/o
colocación filtro en medio de cultivo.

• Control de uniformidad de masa: límite desviación –

media +/- 10%
POLVOS • Control de velocidad de reconstitución.
• Si polvos liofilizados: control humedad residual.