AUMENTO DE TAMAÑO DE

PARTICULA

Q.F. MARIO BARTESAGHI P.

GRANULACION
 AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTICULAS

Granulación
La granulación es una operación contraria a la división,
que tiene como fin la aglomeración de sustancias
finamente divididas o pulverizadas mediante presión o
mediante la adición de un aglutinante disperso en un
líquido .
El resultado perseguido es la obtención de un granulado
que constituya una forma farmacéutica definitiva o un
producto intermedio para la fabricación de comprimidos ,
o que sirva de material de relleno para las cápsulas .
GRANULACION
GRANULACION
GRANULACION
GRANULACION
GRANULACION
 GRANULACION
Las razones por las que a menudo es necesario efectuar
una granulación son:
Prevenir la segregación de los componentes de la
mezcla de polvo
 GRANULACION

Si los gránulos tienen tamaños distintos

volumen iguales pueden contener gránulos de

pesos diferentes

distribución irregular del contenido del

fármaco
 AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTICULAS

El granulado posee ciertas ventajas sobre el polvo:

 Tiene buenas propiedades reológicas y de flujo;
 Previene la segregación de los componentes en las
mezclas de polvos;
 Disminuye la fricción y los efectos de la carga eléctrica;
 Facilita el llenado homogéneo de envases , cápsulas y
matrices de las prensas o máquinas de comprimir;
 Proporciona dureza a los comprimidos;
 AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTICULAS

 Fomenta la expulsión del aire interpuesto;

 Reduce en grado significativo la producción de polvo,
con el descenso consiguiente de los riesgos laborales;
 Disminuye la higroscopicidad, y aumenta la velocidad
de disolución y la densidad del producto.

EN UNA PALABRA, EL GRANULADO ES FÁCILMENTE

COMPRESIBLE.
 AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTICULAS

Los granulados se evalúan atendiendo a las

características siguientes:
Propiedades organolépticas (color, olor, sabor, forma
-redondeada o alargada -);
Dispersión granulométrica , que debe ser mínima, con
un tamaño homogéneo del grano;
 Densidad aparente y volumen aparente ;
 Friabilidad , es decir, resistencia a la erosión;
Comportamiento reológico, que se define por la
capacidad de deslizamiento y de apilamiento ;
 AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTICULAS

Humedad ;
Capacidad de compresión, que interesa cuando el
granulado se destina a la fabricación de comprimidos
(se prefiere el granulado plástico, es decir, el que
no recupera su forma original tras la deformación, a
diferencia del elástico);
Capacidad de disgregación y de disolución , así como
relación entre el tamaño del granulado y el peso del
comprimido.
 AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTICULAS
OBJETIVO

Objetivo
• Uniformizar el tamaño de
partículas.
• Reducir presencia de
partículas finas.
• Reducir volumen
• especifico.
• Facilitar fluidez de sólidos
• Facilitar otras
operaciones y procesos.
• Distribución uniforme de
componentes.
• Mejorar características.
 PROPOSITO DEL AUMENTO DE TAMAÑO DE
PARTICULAS

Proceso por el cual una mezcla de polvos se

convierte en partículas de flujo libre.
Con esto se consigue :
• Distribución de partículas de tamaño deseado.
• Forma de granulo deseado.
• Dureza y Densidad de granulo deseada.
 AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTICULAS

La unión interparticular del granulado se puede lograr de

dos formas:

 Con un aglutinante o
 Por la acción mecánica (presión o fuerza).
En el primer caso, se requiere un líquido - agua u otro -
que ligue el aglutinante con la(s) sustancia(s) que se
desee granular.
 AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTICULAS

La unión interparticular del granulado se puede lograr de

dos formas:

 Con un aglutinante o
 Por la acción mecánica (presión o fuerza).
En el primer caso, se requiere un líquido - agua u otro -
que ligue el aglutinante con la(s) sustancia(s) que se
desee granular.
 AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTICULAS

Ésta es la denominada granulación por vía húmeda

que, a su vez, se clasifica en:

a) acuosa , si se emplea agua;

b) anhidra ( no acuosa), en el caso contrario.

Cuando se recurre a la acción mecánica, es decir, a la
fuerza o a la presión de una máquina de comprimir o de
una compactadora y no a un aglutinante, se habla de
granulación por vía seca.
AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTICULAS
 METODOS DE AUMENTO DE TAMAÑO DE
PARTICULAS

• COMPRESION DIRECTA
• GRANULACION SECA :
DOBLECOMPRESION- PRECOMPRESION.

• GRANULACION HUMEDA :
- LECHO FLUIDO
- GRANULADOR/MEZCLADOR SUPERCORTANTE, DE GRAN
VELOCIDAD (HIGH-SHEAR HIGH-SPEED MIXER /
GRANULATOR)

• FUSION
 METODO : COMPRESION DIRECTA

COMPRESIÓN
DIRECTA :
Sin granulación en el
proceso .
Es un método deseado
debido a la disponibilidad
de excipientes (
excipientes para
compresión directa ) que
permiten este proceso.
GRANULACION
 METODO : COMPRESION DIRECTA

VENTAJAS
Se puede formar una tableta a partir de una
mezcla de polvos sin granulación.
Método mas rápido.
Útil para sustancias cristalinas .
Útil para grandes volúmenes de componentes .
Útil para sustancias sensibles a la humedad.
Se tiene un limitado numero de excipientes –
Biodisponibilidad optima.
 METODO : COMPRESION DIRECTA

DESVENTAJAS
o Requiere materiales que deben comprimirse
directamente.
o Las Sustancias y/o excipientes deben tener buenas
propiedades de fluidez.
o Pueden obtenerse comprimidos no uniformes.
 METODO : GRANULACION SECA

Proceso de preparación de una mezcla de comprimidos sin

un aglutinante disuelto o húmedo .

Se forma un aglomerado y luego se comprime.

Consiste en la compresión del fármaco con el mínimo de
lubricantes y desintegrantes donde el principio activo
ocupa la mayor parte del volumen final de la tableta.
Las partículas se agregan a altas presiones produciendo
fuerzas de enlace en la superficie del sólido y aumentando
el área superficial de este.
 METODO : GRANULACION SECA

GRANULACIÓN POR VÍA SECA (DRY GRANULATION)

Este método se basa en :
 La mezcla;
 La compactación, con una prensa o con rodillos;
 El troceado o fragmentación, y, por último,
 La granulación (con tamización).
 METODO : GRANULACION SECA

Se aplica cuando los componentes de la mezcla son

sensibles a la humedad, no pueden resistir las
temperaturas elevadas de secado o no cuentan con
suficiente unión o adhesión intrínsecas. Productos
efervescentes y el Lactato de Calcio (resistente al
tableteado) donde la migración de humedad afecta al
fármaco y a los colorantes agregados
Útil para sustancias de naturaleza cristalina .
Deben tener Cohesión y fluidez adecuados.
Tecnología Actual : se orientan a mezclas para
compresión directa.
 METODO : GRANULACION SECA

VENTAJAS
• Útil para sustancias sensibles al agua y al calor.
• Menores etapas.
DESVENTAJAS
• Requiere sustancias o materiales con
propiedades cohesivas.
 METODO : GRANULACION SECA

GRANULACIÓN POR VÍA SECA (DRY GRANULATION)

Se distinguen dos clases de granulación por vía seca:
a) La pre-compresión o doble compresión propiamente
dichas

b) La compactación con rodillos.

En el primer caso se obtienen unas preformas o lingotes
denominados TABLETONES, y en el segundo, unas
placas o láminas compactas, llamadas por algunos
BRIQUETAS.
 METODO : GRANULACION SECA
POR COMPRESIÓN:
 Se comprimen los polvos secos ya mezclados
utilizando una TABLETEADORA u otro aparato similar.
Como resultado se producen lingotes o TABLETONES
que son tabletas grandes de cerca de una pulgada de
diámetro.
 Posteriormente estos lingotes se tamizan o se muelen
para producir un material granular que fluye mucho
más fácil que el polvo original.
 Este proceso se puede llevar a cabo más de una vez
hasta que se adquieran las propiedades de flujo del
granulado para la producción de comprimidos.
METODO : GRANULACION SECA
 METODO : GRANULACION SECA

La eficiencia depende de :
 La cohesividad del material,
 Densidad,
 Distribución del tamaño de partícula
 Las características del equipo (tipo, diámetro de
punzón, capacidad, altura de matrices, velocidad de
compresión, presión aplicada, etc.)

Este proceso de granulación es lento y como el caso de la

compresión normal, necesita de lubricantes.
TABLETEADORAS
TABLETEADORA ROTATORIA : Ventajas

 Llenado Uniforme de matrices.

 Alimentación Continua.
 Compresión Gradual , eliminación gradual del aire =
menor laminado.
 Diferentes Tipos de punzones.
 Tabletones se muelen al tamaño deseado , luego se
tamizan y comprimen.
 METODO : GRANULACION SECA

POR COMPACTACIÓN DE RODILLOS (CHILSONATOR):

Consiste de un equipo que posee dos rodillos juntos
dentados que rotan en direcciones opuestas.
 El material se agrega en la tolva de la parte superior que
posee un tornillo helicoidal que regula la velocidad de
entrada del material.
 Los lingotes formados –BRIQUETAS- se expulsan por la
parte inferior que por posterior tamizaje se muelen para
producir los gránulos.
 METODO : GRANULACION SECA

 Este principio se utiliza en equipos de la industria

minera, alimenticia, metalúrgica y farmacéutica.
 Este equipo es recomendable para empresas que
fabrican un monoproducto debido a los problemas de
limpieza que tiene.
 Este método es mejor que el de compresión porque
tiene mayor capacidad de producción, se controla el
tiempo de residencia, facilita la automatización y
requiere menos lubricante.
METODO : GRANULACION SECA -CHILSONATOR
 METODO : GRANULACION HUMEDA

Granulación por vía húmeda (wet granulation)

Se trata del método más utilizado en la Industria
Farmacéutica como etapa previa de la fabricación de los
comprimidos.
Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de
un líquido (solución aglutinante) para formar el gránulo.
Se basa en la adición de un aglutinante disperso en un
líquido para formar una disolución o una suspensión.
Este proceso disminuye el riesgo de segregación y
producción de finos relacionada con la compresión de
tabletas.
 METODO : GRANULACION HUMEDA

(wet granulation)
La granulación ocurre
por la formación de
enlaces tipo puentes
de hidrógeno entre las
partículas primarias.
Casi siempre se
emplea agua; a
veces, alcohol u otro
disolvente orgánico.
• Nucleación
• La granulación comienza con el contacto y adhesión entre
partículas debido a los puentes de líquido.
• Varias partículas se unirán para formar un estado
pendular.
• Al continuar la agitación, aumenta la densidad de los
cuerpos pendulares hasta formar el estado capilar y
estos cuerpos actúan como núcleos para el crecimiento
posterior de los gránulos.
Transición

• Los núcleos pueden crecer de dos formas:

• se pueden añadir partículas aisladas a los núcleos con
formación de puentes pendular eso se pueden combinar
dos o más núcleos.
• Los núcleos combinados volverán a cambiar de forma por
la agitación del lecho.
• Esta etapa se caracteriza por la presencia de un gran
número de gránulos pequeños con una distribución de
tamaño relativamente amplia.
• Dado que esta distribución no es excesivamente grande,
se trata de un objetivo adecuado para los gránulos que
se usan en la fabricación de cápsulas y comprimidos.
Crecimiento del gránulo

• Si el gránulo sigue creciendo se producen gránulos

esféricos grandes y el tamaño medio de partículas del
sistema de granulación irá aumentando con el tiempo.
• Si continúa la agitación, continuará también la
coalescencia de gránulos y se producirá un sistema sobre
amasado que será inutilizable, aunque este resultado
depende de la cantidad de líquido añadido y de las
propiedades del material que se va a granular.
• Aunque el crecimiento de la bola produce gránulos que
pueden ser demasiado grandes para su uso farmacéutico,
se producirá un cierto grado de crecimiento de bola en
los mezcladores planetarios y es una característica
esencial de algunos equipos de esferonización.
Los cuatro mecanismos posibles del crecimiento de gránulo
son:
• Coalescencia. Dos o más gránulos se unen para formar un
gránulo mayor.
• Rotura. Los gránulos se rompen en fragmentos que se
adhieren a los demás gránulos, formando una capa de
material sobre el gránulo superviviente.
• Transferencia por erosión. La agitación del lecho de
gránulos provoca el desgaste de los materiales de los
gránulos. Este material erosionado se adhiere a los
demás gránulos, aumentando su tamaño.
• Laminación. Cuando se añade un segundo lote de mezcla
de polvo al lecho de gránulos, el polvo se adherirá a los
gránulos formando una capa sobre su superficie y
aumentando el tamaño de los mismos. Este mecanismo
sólo es relevante para la producción de gránulos
laminados en un equipo de esferonización.
 METODO : GRANULACION HUMEDA

El método convencional sigue varios pasos.

El primero consiste en el pesaje de los componentes.
Después, se procede a la mezcla con un mezclador
simple si se usa mucho más diluyente que fármaco o
con un mezclador más complejo (con dispositivo de
amasado o agitación) si las cantidades son similares.

Después de mezclar, se puede tamizar el material , pero

no es obligado.
 METODO : GRANULACION HUMEDA
A continuación, viene el amasado o humectación ; se
añade entonces aglutinante para ligar y unir las
partículas. En ocasiones, se utiliza un atomizador (spray)
para este fin.
El tiempo de mezclado (AMASADO) depende del equipo
y de las propiedades del polvo, en general puede ir desde
15 minutos a una hora.
En la práctica, el punto final se logra cuando al tomar una
porción de la muestra con la mano y presionarla
suavemente al abrir nuevamente la mano esta se
resquebraje.
 METODO : GRANULACION HUMEDA

Si se agrega demasiada solución aglutinante, se formará

una masa que se apelmazará y taponará los tamices y
que durante el secado formará agregados duros que
habrá que moler .
En la etapa siguiente, se procede a la granulación
propiamente dicha. Esta operación se basa en pasar
mediante presión la mezcla amasada o humectada a
través de tamices con una determinada abertura de
malla . Se recomienda usar mallas de acero inoxidable.
 METODO : GRANULACION HUMEDA

Granulación por vía húmeda (wetgranulation)

 Se conocen varios tipos de granuladores o

granuladoras : rotativo o de húmedos y oscilante
(véase figura).

Este segundo tipo de granulador es el más utilizado.

Dispone de una barra oscilante y de un tambor
semicilíndrico.
METODO : GRANULACION HUMEDA

GRANULADOR OSCILANTE
 METODO : GRANULACION HUMEDA
Después de granular el material, hay que secarlo .
Esta operación persigue eliminar el líquido añadido para la
humectación o el amasado.
Durante ella, se corre el peligro de eliminar el agua propia
de las sustancias de la mezcla.
El grado óptimo de humedad corresponde al 2-3%.
Para este fin se pueden emplear estufas secadoras ,
equipos de lecho fluido.
Por último, se granula y se tamiza de nuevo el material.
Se puede lograr el tamaño deseado del granulado
empleando varios tamices, de diámetro progresivamente
menor.
 METODO : GRANULACION HUMEDA

GRANULACION HUMEDA
Pequeña Escala
Mortero + Tamiz.
Tamiz : material que no reaccione con los
componentes (acero inoxidable / nylon)
 METODO : GRANULACION HUMEDA

GRANULACION HUMEDA
Escala Industrial
Mezcladores Industriales
Mezclador amasador.
Mezclador en “V”.
METODO : GRANULACION HUMEDA- a nivel industrial
 METODO : GRANULACION HUMEDA

• Es empleado para cualquier sólido estable a la humedad

y calor.
• Para sustancias que se descomponen en contacto con el
agua : Se debe emplear solventes no acuosos (Alcohol
etílico ).
• Es el Método mas comúnmente empleado en la
Fabricación de Tabletas , Grageas y Tabletas
Recubiertas.
• Para sustancias muy activas o peligrosas : diluir con
lactosa.
• Se deben emplear colorantes certificados (F,D&C).
 METODO : GRANULACION HUMEDA

VENTAJAS
 Mas confiable.
 Alta probabilidad de cumplir los requisitos para un
comprimido exitoso.
DESVENTAJAS
 Necesita preparar un granulado uniforme.
 Trabajo intensivo
 Consume tiempo.
 No puede usarse para sustancias sensibles al agua.
GRANULACION EN LECHO FLUIDO
GRANULACION EN LECHO FLUIDO
 GRANULACION EN LECHO FLUIDO

Convirtiéndose en un
método comúnmente
usado por su conveniencia
y disponibilidad de equipo.
Requiere solo un tipo de
equipo que mezcle todos
los sólidos y granule sobre
un lecho de aire.
GRANULACION EN LECHO FLUIDO
GRANULACION EN LECHO FLUIDO

LECHO FLUIDO
 GRANULACION EN LECHO FLUIDO

La granulación con lecho fluido sigue los pasos siguientes:

a) Se coloca el polvo fino para la mezcla en una bandeja del
aparato, agujereada por la parte inferior .
b) Con un sistema de aspiración, se suspenden los sólidos
dentro de la cámara.
c) El aire filtrado y caliente va mezclando y secando el producto.
d) Una vez mezclado, se pulveriza (spray) desde la parte
superior de la cámara el líquido aglutinante con una tobera.
Este líquido moja la mezcla de los polvos en suspensión y
recubre de aglutinante cada partícula.
e) El aire caliente mantiene suspendido el material y lo va
secando.
f) Tras pulverizar todo el líquido aglutinante, se procede al
secado definitivo.
GRANULACION EN LECHO FLUIDO
 GRANULACION HUMEDA VS GRANULACION SECA

GRANULACION HUMEDA GRANULACION SECA

 Molienda – Tamizado • Molienda – Tamizado
 Mezcla • Mezcla
 Adición de liquido • Compactación
 Granulación • Molienda
 Secado • Tamización
 Tamizado • Añadir lubricante y mezclar
 Añadir lubricante y mezclar •
Compresión
 Compresión
 AGLUTINANTES

Sustancias de naturaleza adhesiva que añadidas en pequeñas cantidades

permiten que mantengan la forma del granulo y comprimido final.
Mas conocidos : glucosa , gelatina , engrudo de almidón , gomas y jarabe.
Cantidad determina las características del granulado.
Mas efectivo en solución que disperso sólido y humedecido con solvente.
Exceso de aglutinante forma gránulos /comprimidos duros que se desintegran con
dificultad y desgastan herramientas de compresión.
 DESINTEGRANTES

•Facilitan la ruptura o
desintegración de los
comprimidos después de
la administración.

•Facilitan la rápida de
liberación sustancias de
activas la forma

farmacéutica.
DESINTEGRANTES
 LUBRICANTES

• Mejoran la fluidez.
• Evitan la adhesión a
las paredes de
punzones y matrices.
• Reducen la fricción
entre partículas y
facilitan la eyección
del comprimido.
 LUBRICANTES : Tipos

• DESLIZANTES: mejoran la fluidez

ejemplo : Talco , almidón ,
estearato de magnesio.
• ANTIADHESIVOS : evitan la
adhesión a punzones y matrices :
ácido esteárico.
• LUBRICANTES : reducen fricción
y facilitan la eyección : talco ,
estearato de magnesio y calcio.
 DILUYENTES

• Son sustancias inertes empleadas para aumentar el

peso y volumen.
• Ejemplos : Lactosa , Azúcar , almidón , Fosfato de
Calcio.
• Debe ser compatible con los componentes.
 GRANULACION POR FUSION
La granulación por fusión es un proceso en el que la
granulación se produce por la adición de un agente
aglutinante que es sólido a temperatura ambiente pero
funde a temperaturas relativamente bajas.
Normalmente se trabaja con sustancias de punto de
fusión en torno a 50-80ºC, tanto de naturaleza hidrófila
como lipófila.
Esta propiedad permite emplear esta técnica para la
formulación de fármacos sensibles a la humedad, evitar el
controvertido uso de solventes orgánicos y acortar el
proceso de granulación en términos de tiempo y energía al
eliminar la fase de secado.
 GRANULACION POR FUSION
El agente aglutinante puede añadirse ya fundido sobre la
mezcla de polvos precalentada o en forma sólida junto con
el resto de componentes de la mezcla, de tal forma que la
granulación se desarrolla en “un solo paso” al fundir el
aglutinante en el seno de la mezcla .
En este caso, dependiendo del equipo empleado, el
agente aglutinante fundirá por el calor generado por una
corriente de aire caliente (granulación en lecho fluido), por
la acción de una camisa calefactora, por la fricción de los
componentes de la mezcla producida por un impulsor
durante la fase de mezclado y amasado , o por la
combinación de estas dos acciones como ocurre en el
mezclador granulador de alta velocidad.
 GRANULACION POR FUSION
En cualquier caso, tras la fusión, el agente aglutinante
actúa como líquido de unión de las partículas de polvo de
forma similar al líquido adicionado en los procesos de vía
húmeda.
Dependiendo de la cantidad de aglutinante añadido, de los
componentes que constituyen la mezcla y de la elección
de las condiciones del proceso, es posible obtener
gránulos o incluso pellets .
En este sentido, los resultados descritos por Heng
pusieron de manifiesto queuna alta velocidad de mezcla y
tiempos prolongados de amasado favorecen la formación
de pellets.
 GRANULACION POR FUSION
Las principales ventajas que presenta la granulación por
fusión son las siguientes:
Evita la formación de polvo,
Elimina la fase de secado haciendo el proceso de
granulación más corto.
Evita el uso de solventes y los posibles problemas que
derivan de ello (hidrólisis de principio activo, empleo de
equipos ignífugos etc.)
Su mayor inconveniente es que no se puede aplicar a
sustancias termolábiles a las temperaturas habituales de
trabajo.
 GRANULACION POR FUSION

Equipos
Los equipos más empleados en la granulación por fusión
son el mezclador granulados de alta velocidad y el lecho
fluido.
Ambos equipos pueden realizar la granulación en un solo
paso, lo que permite simplificar considerablemente el
tiempo y los costes asociados a los procesos de
granulación tradicionales.
Además, una vez optimizado el proceso y controlando las
variables que pueden influir sobre él, estos equipos
permiten la aplicación del proceso a escala industrial
 GRANULACION POR FUSION
Una vez obtenido el granulado es necesario realizar su
correcta caracterización mediante la determinación de
distintas propiedades, tales como:
 La distribución del tamaño de partícula,
 La porosidad,
 La densidad y voluminosidad,
 Las propiedades de flujo,
 Las características de compresión,
 La distribución del agente aglutinante y
 La morfología