Fisiopatología del hipotálamo y la hipófisis (I)

Sd producidos por el déficit o exceso de

las hormonas de la hipófisis

“Tres Anillos para los Reyes Elfos … Siete para los Señores Enanos ….
Nueve para los Hombres …. Un Anillo para gobernarlos a todos. …."
El Señor de los Anillos, JRR Tolkien

1
 Cerebro
Hipófisis

Tiroides

Adrenal
(corteza)

Mama
Testes
Ovario

La hipófisis es una glándula que libera distintas hormonas encargadas de

controlar la producción hormonal de otras glándulas (tiroides, adrenal, gónadas)
y cél. endocrinas; y mantener la homeostasis del organismo (balance
hidroelectrolítico, temperatura y funciones metabólicas).

La hipófisis presenta dos peculiaridades que condicionan su patología: (a) se

encuentra en una fosa ósea en la que no puede crecer sin comprimir
estructuras vecinas; y (b) ser una estructura en comunicación con el resto del
organismo y con capacidad para corregir su producción hormonal en
respuesta a cambios en el medio (interno y externo). Por lo tanto, la patología
de la región hipotalamo-hipofisaria incluye:

- Disfunción hormonal (de una o varias) asociada o no a alteraciones

estructurales

- Alteraciones anatómicas sin repercusión hormonal

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Si por alguna razón, la hipófisis crece lo suficiente comprimirá las estructuras
vecinas contra la silla turca, un nicho óseo cubierto en su parte superior por
el diafragma sellar. Dentro de la silla turca, la hipófisis, está rodeada por
seno cavernoso, por donde pasan el sifón carotídeo y los pares craneales
III (motor ocular común), IV (troclear), las ramas oftálmica y maxilar del V
(trigémino) y VI (motor ocular externo). Por encima de la silla turca y
anterior al tallo hipofisario, se sitúa el quiasma óptico. El hipotálamo se
localiza por encima del tallo hipofisario y se expande por las paredes laterales
del 3º ventrículo

3
 Hipotálamo

Eminencia media

Tallo hipofisario
Pars tuberalis

Neurohipófisis
Adenohipófisis

Desde el punto de vista anatómico, se distinguen dos hipófisis (dos sub-

glándulas) de distinto origen embriológico: la adenohipófisis o hipófisis
anterior, y la neurohipófisis o hipófisis posterior. La hipófisis posterior es
una extensión del cerebro anterior que durante la embriogénesis, parte del
hipotálamo, atraviesa el diafragma sellar y se sitúa en la silla turca. La
hipófisis anterior deriva de una invaginación ectodérmica de la primitiva
cavidad oral (estomodeo). Esta bolsa, llama bolsa de Rathke, crece
cranealmente hasta unirse con la neurohipófisis. La conexión con la cavidad
oral se pierde y la adenohipófisis queda formando una unidad fisiológica
(funcional y anatómica) con el hipotálamo al que está unida a través del tallo
hipofisario.

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 Tipos celulares de la adenohipófisis

TIPO CELULAR PRODUCTO DE SECRECIÓN % CELULAR

Somatotropa Hormona de crecimiento (GH)* 50

Lactógeno placentario
Lactotropa Prolactina (PRL)* 15
Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
Corticotropa Hormona adrenocorticotropa (ACTH)* 15
Hormona beta-lipotrofina
Hormona estimuladora de melanocitos
Tirotropa Hormona estimuladora del tiroides (TSH)* 10
Gonadotropa Hormona luteinizante (LH)* 10
Hormona folículo estimulante (FSH)*
Dinorfina
Péptido atrial natruirético
Desconocida Proteína 7B2
Factor estimulador de aldosterona
Factor transformador del crecimiento
Inmunorreactividad similar a la bombepsina

La adenohipófisis (o hipófisis anterior) secreta seis hormonas bien

caracterizadas:

1.- Hormona adrenocorticotrópa (ACTH)

2.- Tirotropina (TSH)
3.- Hormona luteinizante (LH)
4.- Hormona folículoestimulante (FSH)
5.- Hormona de crecimiento (GH)
6.- Prolactina (PRL)

Una séptima hormona, la ß-lipotropina, se sintetiza, junto con la ACTH, en

las células corticotropas como parte de una molécula precursora llamada
proopiomelanocortina. Las funciones de la ß-lipotrofina en el hombre son,
por el momento, desconocidas.

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 Fornix
Comisura
anterior
Núcleo paraventricular
Núcleo
Área posterior
preóptica
Núcleo dorsomedial
Núcleo
supraóptico Núcleo
ventromedial
Quiasma
óptico Cuerpo mamilar

Núcleo arcuato

Adenohipófisis Neurohipófisis

Rostral Caudal

El hipotálamo se localiza por encima del tallo hipofisario y se extiende por

las paredes laterales del tercer ventrículo. Su límite anterior es la comisura
anterior y el posterior el cuerpo mamilar. Está compuesto por un conjunto
de núcleos (algunos de los cuales producen neurohormonas) y tractos
neuronales. Las neuronas del llamado sistema neurosecretor mandan sus
axones una estructura situada sobre el tallo hipofisario llamada eminencia
media donde sus terminales liberan hormonas que, a partir de aquí
continuaran viaje a la adenohipófisis por vía sanguínea (sistema porta
hipofisario).

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 Núcleo Núcleo
preóptico paraventricular
medial

Hipotálamo
Quiasma
óptico
Núcleo arcuato

Eminencia
media

Sistema portal

Rostral Caudal

El conjunto hipotálamo-hipófisis forman una unidad funcional capaz de

modificar su producción hormonal para adaptarse a las necesidades del
resto del organismo. En general, el conjunto hipotálamo-hipófisis recibe
información del exterior a través del SN y del interior a través de la
circulación sanguínea.

Sangre arterial no llega directamente a la adenohipófisis. Ramas de la

carótida interna llegan a la eminencia media, recoge hormonas producidas
en el hipotálamo (sistema neuro-hipofisario) y las transporta junto con
otras hormonas y sustancias periféricas hasta la hipófisis anterior. La
hipófisis posterior, como el hipotálamo, también recibe sangre arterial
directamente de ramas de la carótida interna. Por el contrario, la
adenohipófisis sólo recibe sangre la arterial que previamente a pasado por
la eminencia media o la neurohipófisis a través de los sistemas porta-
hipofisarios largo y corto respectivamente. El retorno venoso de ambos
lóbulos hipofisarios se hace a través de seno cavernoso.

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 Hormonas
TRH VIP CHR
GnRH GHRH hipotalámicas
PHM-27 ADH
liberadoras

+ + + + + +

Hormonas de
ACTH la hipófisis
FSH TSH PRL
GH beta-lipotrofina
LH beta-endorfina
anterior

− − − −

Hormonas
hipotalámicas
SST Dopamina inhibitorias

El hipotálamo contribuye a la regulación de la hipófisis secretando a la

circulación porta-hipofisaria diversas hormonas tróficas (liberadoras e
inhibitorias):

1.- Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH), las áreas preóptica

y basal del hipotálamo, que libera tanto FSH como LH.

2.- Hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), sintetizada en

núcleo núcleo arcuato, que estimula la liberación de GH.

3.- Somatostatina (SST), sintetiza en los núcleos periventricular y

paraventricular, que inhibe la GH y en cierta medida la TSH.

4 - Hormona liberadora de tirotropina (TRH), sintetiza en las neuronas

parvocelulares del núcleo paraventricular, que libera THS y PRL.

5.- Dopamina, sintetizada en el núcleo arcuato, es un inhibidor potente de PRL

(PIF) y débil de TSH.

6.- Péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido histidina-metionina (PHM-

27), actúan como liberadores ocasionales de PRL (PRFs). Ambos se sintetizan
en las células parvocelulares del núcleo paraventricular

7.- Hormona liberadora de corticotropina (CRH) que estimula la secreción de

ACTH y ß-lipotrofina. Las neuronas productoras de CRH se encuentran en el
núcleo paraventricular.

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 Mecanismos de comunicación: retroalimentación

Sistema 1 Sistema 1
- +
Sustancia 2
Sustancia 2

Sustancia 1
Sustancia 1

Sistema 2 Sistema 2

El conjunto hipotálamo-hipófisis forman una unidad anatómo-funcional en

comunicación con el resto del organismo capaz de adaptarse a las
necesidades de los sistemas, tejidos y células periféricos. En el sistema
endocrino en general y en la hipófisis en particular, son tres los mecanismos
que controlan la secreción hormonal: a) control neural, ya que tanto
estímulos sensoriales como vegetativos con capaces de modular los niveles
plasmáticos de las hormonas; b) control metabólico, ya que numerosos
nutrientes o iones controlan la secreción hormonal; y c) endocrino, el más
común y mejor conocido.

El control endocrino se realiza, fundamentalmente, a través de sistemas que

utilizan el principio de retroalimentación, definido como “un método de
autocontrol de un sistema mediante la inserción en él del resultado de su
actividad anterior”. La mayor parte de los sistemas de retroalimentación son
de tipo negativo y además cerrados (la información describe un bucle).

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 Retroalimentación en los ejes neuroendocrinos

Hipotálamo

GHRH VIP CRH

GnRH TRH
Hormona liberadora PHM-27 ADH
SST DA

Hipófisis

ACTH
FSH GH TSH PRL
Hormona trófica β -LPH
LH
β -EF
Hormona

Glándula Testes Corteza

Tiroides
periférica Ovario adrenal
Crecimiento Lactancia

Las dos gonadotropinas (FSH y LH), la TSH y la ACTH estimulan sus

glándulas diana para que secreten hormonas que a su vez frenen sus
reseptivas hormonas trópicas y liberadoras (feed-back negativo). Por el
contrario la PRL y la GH no tienen un producto periférico específico con
efecto feed-back negativo bien caracterizado, pero sí hay distintos factores
capaces de inhibir la secreción de GH, como la somatomedina-C (Sm-C =
IGF-1).

Sólo una pequeña parte de los sistemas de retroalimentación son positivos.

En la mujer tenemos un ejemplo de feed-back positivo poco antes de
producirse la ovulación, cuando altos niveles de estrógenos son capaces de
estimular la liberación de GnRH y LH.

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 Ejes Hipotálamo-hipófisis-órgano diana en el hipopituitarismo

SNC

Hipotálamo Ultracorta

Corta

Hipófisis

Larga
Ultralarga
Otras glándulas

Efectos sistémicos

Hipopituitarismo significa, disminución total o parcial de la secreción de la

hipófisis anterior y, como consecuencia, la alteración en la función del resto del
organismo.

El hipopituitarismo pueden tener su origen en lesiones: hipotalámicas,

hipofisarias o en el sistema de conexión entre el hipotálamo y la hipófisis (tallo
y eminencia media). Si la lesión esta localizada en la hipófisis, ésta deberá
afectar a más del 75% de la glándula para que sea sintomática y produzca un
fallo secundario de órganos/tejidos periféricos. En estos casos, se encontraran
disminuidos en plasma tanto los niveles de hormonas hipofisarias como los de
las periféricas.

Si la lesión está en los núcleos hipotalámicos productores de hormonas o en

el sistema porta hipotálamo-hipofisario, disminuirá la producción de
hormonas hipofisarias y se producirá un fallo terciario de sus órganos/tejidos
diana. Esto es cierto para todas las hormonas hipotalámicas excepto para la
prolactina, que al dejar de estar bajo el control inhibidor del hipotálamo
(dopamina) aumenta sus niveles en plasma.

El fallo a nivel central (hipopituitarismo) se diferencia del fallo primario de los

órganos/tejidos periféricos, en que en éste último las hormonas hipofisarias, al
no estar bajo el efecto inhibitorio de las periféricas, se elevan.

11
 Microadenomas

La mayoría de las lesiones a nivel hipofisario son tumores y por tanto

lesiones ocupantes de espacio. Los tumores hipofisarios, prácticamente
siempre benignos, suponen el 50% de las causas de hipopituitarismo.

No todos loa tumores causan hipopituitarismo. Los tumores <10 mm de

diámetro (tamaño normal de la glándula) se denominan microadenomas. La
mayoría de éstos no secretan hormonas (no secretores); se les encuentra
aproximadamente en el 24% de las autopsias por otras causas; y no se les
conoce significación clínica (incidentalomas).

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 Macroadenomas

Cuando los tumores hipofisarios son grandes (>10 mm), macroadenomas,

pueden comprimir el resto de la glándula, alterar su función e incluso
extenderse fuera de la silla turca y comprimir estructuras vecinas.

Otras causas de hipopituitarismo son mucho menos frecuentes. Los tumores

parahipofisarios son raros, entre ellos el más frecuente es el
craneofaringioma, derivado embriológicamente de la bolsa de Rathke. De
estos el 55% se dan en menores de 15 años. Estos pacientes, generalmente
se presentan con fallo del crecimiento, diabetes insípida o con defectos del
campo visual.

Otros tumores pueden comprimir el tallo hipofisario y causar hipopituitarismo.

Estos incluyen los meningiomas del ala del esfenoides y, muy raramente,
cordomas y germinomas. Metástasis de tumores de pulmón o mama, o
linfomas se han documentado en raras ocasiones. Excepcionalmente, un
traumatismo craneal intenso es causa de insuficiencia pituitaria al lesionar el
tallo hipofisario.

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 Causas de hipopituitarismo

Lesiones Invasivas (ocupantes de espacio) Traumatismo

Adenoma hipofisario Yatrogénico
Craneofaringioma Cirugía hipofisaria
Tumores parahipofisarios Radioterapia craneal
Metástasis
Infecciones
Malformaciones (pe. onfalocele,aneurisma)
Tuberculosis
Infarto Sífilis
Necrosis post-parto (sd. Seehan) Micosis
Vasculopatías (pe diabetes mellitus)
Congénito estructural
Traumatismos
Esporádico (septo-óptico displasia)
Apoplejía hipofisaria
Familiar
Lesiones infiltrativas
Genético
Sarcoidosis
Síntesis anómala (pe. sd Kallman)
Hemocromatosis
Desarrollo hipofisario anómalo
Histiocitosis X
(neurohipófisis ectópica)
Hipofisitis linfocitaria

La cirugía y radiación hipofisarias pueden conducir al hipopituitarismo. La

irradiación craneal por otros motivos (pe.: leucemia) es una causa creciente de
deficiencia de GH debido a afectación hipotalámica.

En la actualidad, el infarto hipofisario tras una hemorragia post-parto (síndrome

de Sheehan) ha dejado de ser causa frecuente de hipopituitarismo en los países
desarrollados. Este síndrome se caracteriza por la imposibilidad para la lactancia
tras el parto.

Diversos procesos granulomatosos o infiltrativos, que incluyen la sarcoidosis o la

histiocitosis X, pueden afectar al hipotálamo y causar, especialmente, diabetes
insípida. Otros como la hemocromatosis (depósito de hierro) o la hipofisitis
linfocitaria (que afecta a la mujer al final del embarazo) afectan a la hipófisis.
Infecciones, como la tuberculosis, pueden causar con hipopituitarismo asociado a
meningitis basal, por atrapamiento del tallo hipofisario o la eminencia media.

La deficiencia genética de alguna hormona hipofisaria aislada puede

encontrarse sin que haya ningún daño estructural. Estos desórdenes son de origen
hipotalámicos. Así, los defectos de secreción de GH estarían causados por el defecto
de la GHRH, y los de FSH y LH por el de la GnRH (sd. de Kallmann). Las deficiencias
aisladas de TSH y ACTH son menos frecuentes y presumiblemente se asocian a
defectos de la TRH y CRH respectivamente.

Por último, alteraciones estructurales congénitas de la línea media pueden

incluir anomalías hipotalámicas (septo-optico displasia).

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 Tumor Tumor Tumor Tumor

LH TSH PRL LH TSH PRL LH TSH PRL LH TSH PRL

GH FSH ACTH GH FSH ACTH GH FSH ACTH GH FSH ACTH

Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo dependen de la etiología del

proceso y de la rapidez con que se instaure. El hipopituitarismo es un
trastorno grave, ya que suele tratarse de un proceso expansivo y destructivo
(tumores), en el que las deficiencias hormonales empeoran con el tiempo y
pueden conducir al coma y la muerte.

En el hipopituitarismo crónico puede haber síntomas locales causados por

la presión de tumores hipofisarios o parahipofisarios, pero lo que domina el
cuadro clínico es la deficiencia hormonal.

En el hipopituitarismo progresivo, las deficiencias hormonales se suelen

presentar en un orden característico. Generalmente, la GH y LH son las
primeras en fallar, las sigue la deficiencia de FSH y TSH, y finalmente la
ACTH. La deficiencia de PRL es rara, excepto en el sd. de Sheehan, en él que
se produce tempranamente un fallo en la lactancia. La deficiencia de ADH es
extremadamente rara en pacientes con tumores, aunque puede verse tras
traumatismos, hipofisitis y otros procesos auto-inmunes.

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 Efectos
desconocidos

Oxitocina

GH FSH ACTH ADH

Niños
Talla baja
Despigmentación Diabetes
Adultos Infertilidad
Cambios en la insípida
Hipoadranalismo
composición
corporal

LH TSH PRL

Hombre
Hipogonadismo
Oligospermia Hipotiroidismo Raro excepto
(no bocio) Sd Sheehan
Mujer
Hipogonadismo
Oligo-amenorrea

La deficiencia de GH produce talla baja y ocasionalmente hipoglucemia en

los niños, líneas faciales finas en los adultos y osteopenia en algunos ancianos.
La deficiencia de LH y FSH produce hipogonadismo. La deficiencia de TSH
produce hipotiroidismo sin bocio, cuyos síntomas son menos marcados que en
el hipotiroidismo primario. La deficiencia de ACTH conduce al hipoadrenalismo
con palidez, y contribuye a la pérdida de la libido y del vello sexual secundario.

En el hipopituitarismo avanzado puede llegarse al shock, el coma e incluso a la

muerte, debido, posiblemente, a una combinación de hipotiroidismo,
hipoglucemia, hipotermia e hipotensión. La mayoría de los pacientes con
hipopituitarismo, incluso en estados avanzados, permanecen bien nutridos.

La apoplejía hipofisaria es una insuficiencia hipofisaria aguda producida como

consecuencia de un infarto hemorrágico de la hipófisis que produce insuficiencia
hormonal total o parcial (especialmente ACTH) y se acompaña de síntomas
asociados a la ocupación de espacio. Es una emergencia médica que debe
tratarse rápidamente con líquidos, electrolitos y corticoides i.v. en bolo a altas
dosis; así como descompresión quirúrgica.

Tras una hipofisectomía se también se produce una deficiencia aguda de

hormonas hipofisarias, pero domina el cuadro la deficiencia de ACTH y cortisol,
ya que los esteroides son hormonas que carecen de reserva biológica.

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 Efecto masa de los tumores hipofisarios

Expansión supraselar
Diafragma selar → cefalea
Acueducto de Silvio → (hidrocefalia) → cefalea
Quiasma/nervio óptico → defectos del campo visual
Hipotálamo → disturbios de conciencia, sed, ingesta o temperatura
Expansión lateral
Seno cavernoso → (irritación de pares craneales) → oftalmoplejia
Lóbulo temporal → epilepsia temporal
Expansión inferior
Suelo selar → rinorrea de LCR
Expansión anterior
Lóbulo frontal → alteración de la personalidad
Apoplejía hipofisaria
Compresión en todas las direcciones

Independientemente de las repercusiones hormonales que puedan tener, los

tumores hipofisarios producen síntomas por presión en estructuras vecinas:

La expansión superior produce cefaleas debido a presión sobre la duramadre.

Raramente, en el caso de tumores supraselares (craneofaringioma) que
comprimen el acueducto de Silvio, la cefalea se produce por hidrocefalia.

Si el tumor comprime el quiasma óptico produce defectos en el campo visual,

especialmente hemianopsia bitemporal.

La expansión lateral, en el seno cavernoso, de un tumor hipofisario es menos

frecuente y puede producir parálisis de pares craneales (III, IV o VI). Muy
raramente se produce epilepsia temporal.

Si el tumor se extiende hacia abajo, puede oradar el seno esfenoidal y el paciente

presentará rinorrea de LCR y, en ocasiones, meningitis.

Si se afecta el hipotálamo pueden producirse, disturbios de la conciencia, sed

anómala, hiperfagía o alteraciones en la regulación de la temperatura.

17
Las cefaleas pueden producirse por: presión sobre la duramadre en caso de
expansión superior; u más raramente, por hidrocefalia en el caso de tumores
supraselares (craneofaringioma) que compriman el acueducto de Silvio.

18
La expansión lateral, en el seno cavernoso, de un tumor hipofisario es menos
frecuente y puede producir parálisis de pares craneales (III, IV o VI). Muy
raramente se produce epilepsia temporal.

Si el tumor se extiende hacia abajo, puede oradar el seno esfenoidal y el

paciente presentar rinorrea de LCR y, en ocasiones, meningitis.

19
Si el tumor comprime el quiasma óptico produce defectos en el campo visual,
especialmente hemianopsia bitemporal.

20
Si el tumor comprime el quiasma óptico produce defectos en el campo visual,
especialmente hemianopsia bitemporal.

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