Guia Practica de Uso de Antibioticos

MÓDULO 5
ANTIBIÓTICOS.
CRITERIOS DE USO RACIONAL
Y GUÍA PRÁCTICA TERAPÉUTICA (II)
MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)
ÍNDICE DE AUTORES
ÍNDICE DE AUTORES
Teresa Alarcón Cavero

Servicio de Microbiología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
M.ª Ángeles Alonso Manzanares

Servicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.
Pedro Fernández Viladrich

Servicio de Enfermedades Infecciosas. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
Javier Garau Alemany

Departamento de Medicina. Hospital Mutua de Terrasa. Barcelona.
José Elías García Sánchez

José Luis Gómez Garcés

Servicio de Microbiología. Hospital de Móstoles. Madrid.
Francisco Gudiol Munté

Servicio de Enfermedades Infecciosas. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
Manuel López-Brea Calvo

Servicio de Microbiología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
Juan Luis Muñoz Bellido

María José Fresnadillo Martínez

Enrique García Sánchez

–3–
ÍNDICE
ÍNDICE
• INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
J. Garau Alemany
• PENICILINAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
M. López-Brea, T. Alarcón Cavero
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2. Estructura química . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
3. Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
4. Espectro de actividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
5. Mecanismo de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
6. Resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
7. Propiedades farmacológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
8. Toxicidad y efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
9. Interacciones con otros medicamentos . . . . . . . . . . . . . 28
10. Indicaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
11. Uso profiláctico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
12. Propiedades de las penicilas individuales . . . . . . . . . 29
• INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
J.L. Gómez Garcés
1. Betalactamasas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2. Inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3. Asociación de inhibidores y betalactámico . . . . . . . 51
• CEFALOSPORINAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
F. Gudiol Munté, P. Fernández Viladrich
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
2. Clasificación y espectro antimicrobiano . . . . . . . . . . . 67
3. Mecanismos de acción y resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
4. Indicaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
5. Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
• CARBAPENEMAS Y MONOBACTAMAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
J.E. García Sánchez, M.J. Fresnadillo Martínez,
E. García Sánchez
1. Carbapenemas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
2. Monobactamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
• CRITERIOS DE USO DE BETALACTÁMICOS EN ATENCIÓN
PRIMARIA Y HOSPITALARIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
J.L. Muñoz Bellido, M.A. Alonso Manzanares
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
–5–
5. BIBLIOTECA BÁSICA
2. Uso racional de los antimicrobianos

betalactámicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
3. Penicilinas naturales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
4. Penicilinas semisintéticas antiestafilocócicas . . . . 140
5. Aminopenicilinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
6. Combinaciones betalactámico/inhibidor de
betalactamasas (IβL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
7. Carbapenemas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
8. Monobactamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
9. Cefalosporinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
–6–
INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN
JAVIER GARAU ALEMANY
–7–
INTRODUCCIÓN
Los antibióticos son considerados medicamentos de ca-

lidad, seguros y de gran eficacia por toda la población. Desde
que se produjo el descubrimiento de la penicilina en 1928 y
su posterior comercialización en los años 40, los antibióticos
han constituido la medida terapéutica que ha tenido mayor
éxito en la reducción de los porcentajes de mortalidad.
De los años 40 a los 70 se produce el descubrimiento
de un gran número de sustancias con elevada eficacia frente
a los microorganismos patógenos habituales; en ese periodo
se produjo el desarrollo de gran parte de los antimicrobianos
que actualmente se conocen. Posteriormente, durante los años
80 y 90, la intensa actividad investigadora de la industria far-
macéutica llevó al desarrollo de importantes innovaciones:
aparición de nuevas familias de antibióticos como quinolonas,
monobactamas y tribactamas, carbapenemas, etc; avances que
permiten simplificar los tratamientos y reducir así el número
de tomas diarias; optimización de la administración oral de an-
tibióticos (cefuroxima axetilo, cefpodoxima proxetil) median-
te el perfeccionamiento de diferentes mecanismos galénicos;
creación de los llamados fármacos “de diseño” (asociación
amoxicilina/clavulánico).
Actualmente en España, igual que en la mayor parte de
los países occidentales, las penicilinas, cefalosporinas, macró-
lidos y quinolonas representan casi la totalidad del consumo.
Las penicilinas semisintéticas de amplio espectro, solas o aso-
ciadas a inhibidores de betalactamasas, son los antibióticos
más utilizados en España. Representan, aproximadamente, un
45% de los antibióticos que se prescriben y alrededor de un
65% de los antibióticos adquiridos en farmacias.
El módulo de la Biblioteca SEQ que el lector tiene en
sus manos se ocupa de un grupo de antimicrobianos, el de los
betalactámicos, constituido actualmente por las familias de pe-
nicilinas, cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas que
presentan, desde el punto de vista de su estructura química y
comportamiento antimicrobiano, notables diferencias que se
–9–
estudiarán detalladamente a lo largo de los diversos capítulos

que componen este módulo de la Biblioteca Básica SEQ. An-
timicrobianos y Criterios de uso racional.
La utilización de betalactámicos debe regirse, como la
de cualquier antibiótico, por los principios generales de uso
“racional” y de “calidad de tratamiento” y por la elección,
entre las diversas opciones, de aquella que represente el
mayor beneficio terapéutico, la curación bacteriológica y la
mayor eficiencia desde un punto de vista farmacoeconómico.
Dado el aprecio de la población por este tipo de fár-
macos, deben extremarse las precauciones que eviten la auto-
prescripción y el abuso o uso indiscriminado, problemas que
están originando graves consecuencias en el ámbito de las re-
sistencias, cuyas tasas hay que intentar reducir o, por lo
menos, estabilizar.
La Biblioteca Básica SEQ, queriendo dar respuesta a
todas las cuestiones que al respecto puedan plantearse du-
rante la práctica clínica diaria, dedica este módulo al análisis,
a lo largo de los distintos capítulos, de las peculiaridades, se-
mejanzas y diferencias de este grupo de antimicrobianos y se
ocupa, en uno de sus capítulos, de revisar los criterios de uso
de este grupo de antimicrobianos en atención primaria y hos-
pitalaria. Esperamos que contribuya a un mejor conocimiento
y administración del grupo de antibióticos más utilizados en
nuestro entorno.
– 10 –
PENICILINAS
MANUEL LÓPEZ-BREA CALVO

TERESA ALARCÓN CAVERO
– 11 –
PENICILINAS
1. INTRODUCCIÓN
Alexander Fleming descubrió de forma casual la penici-

lina en 1928 cuando sus placas de cultivo de estafilococos se
contaminaron con un hongo y observó la inhibición de las co-
lonias del estafilococo1. Un año después, en 1929, aisló la pe-
nicilina del Penicillium notatum, pero en pequeñas
cantidades. En 1941, el grupo de Florey fue capaz de realizar
la producción comercial de la penicilina G. Las técnicas de fer-
mentación fueron mejorándose y hacia finales de la década de
los 40 se disponía de penicilina G para uso general en los Es-
tados Unidos 2.
Penicillium notatum produce bencilpenicilina pero
también penicilina F, penicilina X y penicilina K. Se observó
que las penicilinas naturales presentaban semejanzas en cuan- La estructura química
to a sus propiedades biológicas pero también que presentaban
importantes diferencias en cuanto a su actividad frente a de-
de la cadena lateral
terminadas bacterias2,3,4. de las penicilinas es
la que define el
2. ESTRUCTURA QUÍMICA espectro
antibacteriano, la
Las penicilinas son un grupo de antibióticos naturales o resistencia al ácido,
semisintéticos que contienen un anillo betalactámico y un ani-
llo tiazolidina, formando el ácido 6-aminopenicilánico (Figura la sensibilidad o
1a). Para que las penicilinas sean activas es necesario que este resistencia a las
ácido se encuentre íntegro, ya que cuando se rompe se con-
vierte en ácido peniciloico, que es inactivo (Figura 1b). Ade-
penicilinas y la
más, tienen una cadena lateral, que varía de unas penicilinas a capacidad de
otras, en la posición 6 del anillo betalactámico. La estructura
química de esta cadena lateral es la que define el espectro an-
absorción oral.
tibacteriano, la resistencia al ácido, la sensibilidad o resistencia
a las penicilinasas y la capacidad de absorción oral2. El radical
carboxilo del anillo tiazolidínico puede neutralizarse con sodio
o potasio modificándose la solubilidad del preparado.
– 13 –
Figura 1. Estructura química del ácido 6-amino penicilánico y del ácido

peniciloico.
Se han desarrollado nuevos compuestos resistentes a la

hidrólisis por betalactamasas y con mayor actividad frente a
microorganismos gramnegativos como la meticilina (con
mayor actividad frente a grampositivos productores de penici-
linasas), la ampicilina (mayor actividad para gramnegativos) o
la carbenicilina (aumenta la actividad frente a Pseudomonas
aeruginosa). En la Figura 2 se puede observar la estructura
química de la cadena lateral de las principales penicilinas.
3. CLASIFICACIÓN
La división en clases de las penicilinas es compleja y con
frecuencia existe superposición entre ellas. En el grupo de las
penicilinas se incluye un gran número de compuestos que se
pueden clasificar de acuerdo con el método de síntesis (natu-
– 14 –
PENICILINAS
rales o semisintéticas), con la estructura química (teniendo en

cuenta las sustituciones en la posición 6) o con el espectro de
actividad2-6. En la Tabla 1 se muestra la clasificación de las prin-
cipales penicilinas de acuerdo con su espectro de actividad.
Figura 2. Estructura de la cadena lateral R de las principales penicilinas.
4. ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Las penicilinas tienen actividad antibacteriana frente a la

mayoría de los grampositivos y muchos gramnegativos y anae-
robios2-12.
Las penicilinas naturales son activas frente a bacterias
grampositivas no productoras de betalactamasas (Staphylococ-
cus aureus, Streptococcus pneumoniae, aunque presentan tasas
de resistencia variables), bacterias anaerobias (cocos anaero-
bios, Clostridium sp., Fusobacterium spp., Prevotella spp.
– 15 –
Tabla 1. Clasificación de las penicilinas de acuerdo con el espectro de actividad.

Bencilpenicilina (Penicilina G) sódica o potásica
Grupo 1 Naturales Bencilpenicilina procaína
Bencilpenicilina benzatina
Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)
Grupo 2 Naturales resistentes al ácido
Feneticilina
Meticilina
Resistentes a Nafcilina
Grupo 3 penicilinasas
Cloxacilina
estafilocócicas
Dicloxacilina
Penicilinas isoxazólicas
Flucloxacilina
Oxacilina
Ampicilina
Amoxicilina
Aminopenicilinas Ésteres de ampicilina:
Grupo 4 Amplio espectro bacampicilina y
pivampicilina
Mecilinam
Amidinopenicilinas
Pivmecilinam
Carbenicilina
Carboxipenicilinas
Ticarcilina
Grupo 5 Antipseudomónicas Azlocilina
Acilureidopenicilinas Mezlocilina
Piperacilina
Grupo 6 Resistentes a betalactamasas de gramnegativos Temocilina
y Porphyromonas spp.) y algunos cocos gramnegativos (Neis-

seria gonorrhoeae, N. meningitidis). La penicilina V puede
tener similar actividad con la ventaja de que se puede admi-
nistrar por vía oral, aunque es menos efectiva para especies
gramnegativas como Neisseria y Haemophilus.
Las penicilinas resistentes a penicilinasas son efectivas
frente a los estafilococos productores de penicilinasas. Tam-
bién son efectivas frente a S. pneumoniae y S. pyogenes, pero
las CMI son más altas que las de la penicilina G y no son ac-
tivas frente a enterococos, enterobacterias, Pseudomonas o
Bacteroides fragilis.
– 16 –
P ENICILINAS
Las aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina) tienen Las aminopenicilinas

un espectro de actividad similar a penicilina G pero son más
activas frente a enterobacterias y otros gramnegativos. Tam- tienen un espectro de
bién son activas frente a enterococos y Listeria monocytogenes actividad similar a la
y son más activas frente a Haemophilus influenzae y H. pa-
rainfluenzae (aunque puede encontrarse un porcentaje consi-
penicilina G pero son
derable de cepas resistentes). Salmonella, Shigella, muchas más activas frente a
cepas de Escherichia coli y Proteus mirabilis son sensibles a
estos antimicrobianos. Hay que tener en cuenta que la amo-
enterobacterias y otros
xicilina es más activa frente a Salmonella mientras que la am- gramnegativos.
picilina es más activa frente a Shigella.
Las carboxipenicilinas y ureidopenicilinas tienen una
gran actividad frente a gramnegativos resistentes a ampicili-
na y son estables frente a las betalactamasas de enterobacte-
rias y P. aeruginosa. Por lo general, las ureidopenicilinas
tienen mayor actividad frente a bacterias gramnegativas dife-
rentes de P. aeruginosa. Carbenicilina y ticarcilina son relati-
vamente activas frente a estreptococos, Haemophilus,
Neisseria y varios anaerobios pero no son activas frente a
Klebsiella spp. Aunque no son especialmente activos frente a
enterococos pueden mostrar sinergia al asociarlos con los
aminoglicósidos.
Las ureidopenicilinas son más activas que las carboxi-
penicilinas en estreptococos y enterococos y pueden inhibir a
más del 75% de las cepas de Klebsiella sp. Tienen excelente
actividad frente a muchas enterobacterias y bacterias anaero-
bias, incluyendo Bacteroides grupo fragilis. Piperacilina o az-
locilina son las más activas para P. aeruginosa, seguidas de
mezlocilina, después ticarcilina y, por último, carbenicilina.
Algunos patógenos son naturalmente resistentes, como
Brucella, Mycobacterium, Rickettsia, Mycoplasma y virus.
En las Tablas 2, 3 y 4 se muestran valores de CMI en
diferentes especies bacterianas: enterobacterias y bacilos
gramnegativos, cocos grampositivos y gramnegativos y mi-
croorganismos anaerobios.
– 17 –
Tabla 2. CMI de las principales penicilinas en diferentes enterobacterias, Pseu-

domonas sp y otros bacilos gramnegativos2,13.
Valores medios de CMI en mg/l
Azlocilinab
Ampicilina
Bacteria Penicilina G Oxacilinaa Ticarcilina Mezlocilina
Amoxicilina
Piperacilina
Escherichia coli 100 3 >1.000 6 8
Proteus mirabilis 50 3 >1.000 1,5 1
Klebsiella spp >400 200 >1.000 >400 16
Enterobacter spp >500 >500 >1.000 50 16
Citrobacter diversus >500 >100 >1.000 12 8
Citrobacter freundii >500 50 >1.000 12 32
Serratia spp >500 >500 >1.000 100 32
c
Salmonella spp 10 1,5 >1.000 3 4
Shigella spp c 20 1,5 >1.000 3 8
Proteus vulgaris >500 >500 >1.000 12 16
Providencia spp >500 >500 >1.000 12 8
Morganella spp >500 200 >1.000 25 8
Pseudomonas aeruginosa >500 >500 >1000 50 16
Otras Pseudomonas >500 >500 >500 100 >100
Acinetobacter spp >500 250 >1.000 25 32
d
Haemophilus influenzae 0,8 0,5 >25 0,5 0,1
Bordetella pertussis 12 1 - - 0,01
P. multocida 0,25 0,25 8 - 0,25
E. corrodens 2 1 128 - -
ªComo representante de penicilinas antiestafilocócicas. bAlgunos aislamientos son resistentes a azlocilina pero sensibles
a mezlocilina y piperacilina, especialmente de Klebsiella. cLa amoxicilina es dos veces más activa frente a Salmonella
y dos veces menos activa frente a Shigella. dLas cepas productoras de betalactamasa son resistentes a penicilinas.
5. MECANISMO DE ACCIÓN
La pared celular (peptidoglicano) es una estructura que
le sirve a la bacteria para protegerse de la rotura osmótica. Los
gramnegativos tienen, además, una capa de lipopolisacáridos
externa. El peptidoglicano está constituido por largas cadenas
de polisacáridos, en los que la N-acetilglucosamina (NAG) y
– 18 –
P ENICILINAS
Tabla 3. CMI de las principales penicilinas en diferentes cocos grampositivos y

cocos gramnegativos2,13.
Valor medio de CMI en mg/l
Oxacilina Azlocilina
Penicilina Penicilina Ampicilina
Bacteria Meticilina Cloxacilina Nafcilina Ticarcilina Mezlocilina
G V Amoxicilina Dicloxacilina Piperacilina
Streptococcus pneumoniae 0,01a 0,02a 0,02a 0,1a 0,04 0,02 0,4 0,02
Streptococcus pyogenes 0,005 0,01 0,02 0,2 0,04 0,02 0,2 0,02
Streptococcus agalactiae 0,005 0,01 0,02 0,2 0,06 0,02 0,2 0,15
Streptococcus viridans 0,01 0,01 0,05 0,1 0,1 0,06 0,2 0,12
Enterococcus faecalis 3 6 1,5 >25 >25 >25 50 1,5
Enterococcus faecium 32 - 16 - 128 - - 128
Peptostreptococcus 0,2 0,5 0,2 2 0,6 0,5 0,4 0,8
Staphylococcus aureus
0,02 0,02 0,05 1 0,3 0,25 1,2 0,8
penicilinasa negativo
S. aureus penicilinasa positivo >25 >25 >25 2 0,4 0,25 25 25
Staphylococcus epidermidis 0,02b 0,02b 0,05b 0,8b 0,2b 0,2b 0,8b 1,6b
S. saprophyticus 0,25 - 0,25 - <1 - - -
Neisseria gonorrhoeae 0,01b 0,1 0,3b 12 12 12 0,3b 0,05b
Neisseria meningitidis 0,05 0,25 0,05 6 6 6 0,1 0,05
a
Porcentaje variable de resistencia. bMuchos aislamientos resistentes.
el ácido N-acetilmurámico (NAM) se alternan de forma lineal,

enlazadas por cadenas verticales de tetrapéptidos que le con-
fieren rigidez. Para la síntesis del peptidoglicano se produce,
en primer lugar, la síntesis de UDP-NAM-pentapéptido y UDP-
NAG, que posteriormente son transportados a través de la
membrana citoplasmática por un transportador liposoluble y,
Las penicilinas actúan
por último, se unen al peptidoglicano en formación2. en la fase de
Las penicilinas actúan inhibiendo un número de enzimas crecimiento bacteriano
bacterianas, llamadas proteínas fijadoras de penicilinas (PBP) y no en la fase de
que son esenciales para la síntesis del peptidoglicano (carboxi-
peptidasas, transpeptidasas y endopeptidasas). Por lo tanto, las reposo.
penicilinas actúan en la fase de crecimiento bacteriano y no en
la fase de reposo (en la que no se produce síntesis de la pared).
– 19 –
Tabla 4. CMI de las principales penicilinas en diferentes microorganismos anae-

robios, otros grampositivos y otras bacterias2,13.
Valores medios de CMI en mg/l
Azlocilinab
Ampicilina
Bacteria Penicilina G Oxacilinaa Ticarcilina Mezlocilina
Amoxicilina
Piperacilina
Clostridium perfringens 0,5 0,05 0,5 0,5 0,05
Corynebacterium diphtheriae 0,1 0,02 0,1 0,1 1
Listeria monocytogenes 0,5 0,5 4 4 0,5
Prevotella melaninogenica 0,5 0,5 >25 0,5 0,2
Fusobacterium nucleatum 0,5 0,1 >100 0,5 0,5
Bacteroides fragilis 32 32 >500 64 32
Propionibacterium acnes 0,2 - - - 1
Erysipelothrix 0,1 - - - -
Chlamydia trachomatis 0,5 - - - -
Leptospira 0,5 - - - -
Actinomyces 0,1 - - - -
a b
Como representante de penicilinas antiestafilocócicas. Hay pequeñas diferencias.
Las bacterias producen diferentes tipos de PBP que son

Debido a su modo de semejantes desde el punto de vista estructural pero varían en
acción, las el número y en las funciones fisiológicas que cumplen duran-
te la síntesis de la pared celular2,14,15. También difieren en su
penicilinas pueden afinidad de combinación con antibióticos y, por lo tanto, en
facilitar el acceso de las diferentes propiedades antibacterianas. Normalmente se
necesita la inactivación simultánea de múltiples PBP para que
otros antibióticos los betalactámicos provoquen el efecto letal.
(como los Debido a su modo de acción, las penicilinas pueden fa-
aminoglicósidos) al cilitar el acceso de otros antibióticos (como los aminoglicósi-
dos) al interior de la célula actuando sinérgicamente.
interior de la célula
actuando
sinérgicamente. 6. RESISTENCIA
Numerosas bacterias que eran sensibles a diferentes pe-
nicilinas han ido adquiriendo mecanismos de resistencia que
– 20 –
PENICILINAS
les permiten sobrevivir a la acción de estos fármacos. Las re- Las resistencias se han
sistencias se han descrito prácticamente en todas las especies
y con todos los antimicrobianos, siendo un importante proble- descrito prácticamente
ma a la hora de elegir el más adecuado para tratar un proceso en todas las especies y
infeccioso16-18. Por otra parte, los porcentajes de resistencia no
son uniformes y es necesario realizar estudios que permitan
con todos los
conocer los porcentajes de resistencia en cada país, y la loca- antimicrobianos.
lización geográfica dentro del país.
Se han descrito diferentes mecanismos por los que una
bacteria puede hacerse resistente a la acción de las penicili-
nas2,6,14:
6.1. Inactivación por betalactamasas

Las betalactamasas son enzimas que reaccionan de
forma covalente con el enlace betalactámico para formar un in-
termediario acil-enzima que se hidroliza destruyendo la activi-
dad del antibiótico. Se pueden clasificar de acuerdo con su
afinidad por los betalactámicos y su composición de aminoá-
cidos19,20. Las betalactamasas estafilocócicas son exoenzimas
que se liberan al espacio exterior donde destruyen a las peni-
cilinas antes de que alcancen su diana. Las betalactamasas de
las bacterias gramnegativas son enzimas asociadas a células lo-
calizadas en el espacio periplásmico que se ubican entre la
membrana citoplásmica y la membrana externa lipopolisacarí-
dica. En España producen betalactamasas el 90% de los S. au- La membrana externa
reus, el 20% de los N. gonorrhoeae, el 80% de Moraxella
catarrhalis, el 30% de H. influenzae, el 50% de E. coli y más
de los gramnegativos
del 50% de H. ducreyi 23. actúa como barrera
que impide la entrada
6.2. Disminución de la permeabilidad
La membrana externa de los gramnegativos actúa como
de compuestos
barrera que impide la entrada de compuestos betalactámicos betalactámicos hasta
hasta la diana. Esta membrana contiene proteínas que consti- la diana.
tuyen canales que facilitan el paso de moléculas polares de
bajo peso molecular, denominadas porinas, que permiten el
– 21 –
Las bacterias paso de los antibióticos con la estructura y carga adecuadas.

En cepas previamente sensibles pueden aparecer mutaciones
gramnegativas no que modifican la estructura de la porina y las convierten en
tienen membrana resistente. Las bacterias grampositivas no tienen membrana
externa y, por lo tanto, este mecanismo no es causa de resis-
externa, por lo que no tencia en estos microorganismos 2,6,21.
pueden adquirir
resistencias por el 6.3. Sistemas de expulsión
mecanismo de Conjunto de proteínas capaces de expulsar determina-
dos antimicrobianos al exterior de forma activa, generalmente
disminución de la dependientes de ATP. Ejercen un papel importante en P. ae-
permeabilidad de la ruginosa donde expulsan diferentes antibióticos no relaciona-
dos como cloranfenicol, tetraciclinas, quinolonas y algunas
membrana. penicilinas. Se han descrito en numerosas especies tanto
gramnegativos como grampositivos 6.
6.4. Modificación de las PBP

En bacterias generalmente sensibles pueden aparecer
mutaciones en los genes que codifican para las PBP de forma
que se reduce la afinidad de la unión. Por lo general, se re-
quieren múltiples mutaciones que afectan a más de un gen de
PBP para provocar resistencia y la probabilidad de que exis-
tan varias mutaciones aisladas simultáneamente es baja. Sin
embargo, se demuestra que las bacterias tienen capacidad de
adquirir estas mutaciones y de transferir genes resistentes a
través de especies 2,6,15,20,22.
6.5. Fenómeno de tolerancia

El fenómeno de tolerancia fue descrito por A. Tomasz
cuando observó una respuesta atípica de algunos neumococos;
posteriormente se ha descrito en cepas de Staphylocococus, En-
terococcus, Streptococcus, Listeria, Lactobacillus y Clostridium.
En condiciones normales, las bacterias producen un inhibidor
de las autolisinas, pero al producirse la unión entre la penicilina
– 22 –
P ENICILINAS
y la PBP se desactiva este inhibidor de forma que las autolisinas

quedan libres para poder producir la lisis. La tolerancia aparece
cuando la unión entre penicilina y PBP no desencadena la ac-
ción de las autolisinas y se produce el efecto de la inhibición
pero no el de la lisis. Las cepas tolerantes a betalactámicos sue-
len tener tolerancia cruzada con otros antibióticos que actúan en
la biosíntesis de la pared, como vancomicina, fosfomicina, baci- Las cepas tolerantes a
tracina y cicloserina. En general, se habla de tolerancia cuando betalactámicos suelen
la CMB es al menos 32 veces el valor de la CMI6,14,23.
tener tolerancia
cruzada con otros
7. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
antibióticos que
Muchas penicilinas no son capaces de resistir a la ac- actúan en la
ción del ácido gástrico y no son bien absorbidas en el tracto biosíntesis de la pared.
gastrointestinal después de la administración oral. El nivel del
pico sanguíneo ocurre aproximadamente 1 hora después de la
administración oral y 15 a 30 minutos después de la adminis-
tración intramuscular.
Las penicilinas presentan una unión a proteínas variable
(17 al 97%) y se distribuyen bien en muchos espacios corpo-
rales como pulmones, hígado, riñones, músculos, hueso y pla-
centa. Sin embargo, la concentración es escasa en los ojos,
cerebro, líquido cefalorraquídeo y próstata en ausencia de in-
flamación. La mayoría de las penicilinas son insolubles en lí-
pidos, y no pueden entrar en las células por lo que no son
activas frente a microorganismos intracelulares.
Estos antibióticos se metabolizan poco y se excretan rá-
pidamente por el riñón sin cambios esenciales. Tienen vidas
medias de 0,5 a 1,5 h, por lo que se recomienda la adminis-
tración de una nueva dosis cada 4 a 6 horas2,6,8,13,24.
La Tabla 5 muestra algunos datos farmacológicos de las
principales penicilinas como el pico sérico, la vida media o el
porcentaje de unión a proteínas, de acuerdo con la vía de ad-
ministración y la dosis.
– 23 –
Tabla 5. Datos farmacológicos de las principales penicilinas6.

Conc. sérica Semivida Unión a
Grupo Penicilina Dosis habituala máxima (mg/l)b sérica proteínas
(horas) (%)
Bencilpenicilina 2-3 MU/2-3 h c 120 0,5 55-60
c
1 BP benzatina 1,2-2,4 MU 0,1-0,2 U/ml - 55-60
BP procaína 600.000 U/12-24 h 2-3 - 55-60
2 Penicilina V 125-500 mg/6 h 5 0,5 80
Meticilina 1-2 g/4-6 h 100 0,5 35
Oxacilina 250 mg-2 g/4-6 h 60 0,5 94
3 Cloxacilina 250-500 mg/6 h 7-15 0,7 95
Dicloxacilina 125-500 mg/6 h 10-18 0,7 97
Nafcilina 0,5-1 g/4-6 h 160 0,7 87
Ampicilina 250-500 mg/4-6 h 2 1,1 19
4 Amoxicilina 250-500 mg/8 h 5-8 1,1 19
Bacampicilina 400-800 mg/12 h 13-30 1 20
Carbenicilina 3-4 g/4-6 h 6,5 1-1,3 45
Ticarcilina 3-4 g/4-6 h 170 1,1 45
5
Mezlocilina 3-4 g/4-6 h 200 1 30
Piperacilina 3-4 g/4-6 h 120 1 20
a b c
En infecciones moderadas o graves. Con las dosis habituales para infecciones moderadas o graves. Dosificación
recomendada para la mayor parte de los cuadros, BP: bencilpenicilina, MU: millones de Unidades.
8. TOXICIDAD Y EFECTOS ADVERSOS
Con la administración de penicilinas se pueden produ-

cir diferentes fenómenos de intolerancia pero el problema más
importante lo constituyen las reacciones alérgicas2,5,6,25,26,27.
8.1. Fenómenos de intolerancia

8.1.1. Trastornos digestivos
Las penicilinas orales pueden producir diarrea, náuseas,
vómitos, epigastralgias, dispepsias, dolor abdominal, etc. Tam-
bién se han descrito casos ocasionales de colitis pseudomem-
branosa con ampicilina y amoxicilina.
– 24 –
PENICILINAS
8.1.2. Alteraciones hematológicas

Se han descrito casos de anemia hemolítica en pacien-
tes con tratamientos muy prolongados, aunque con muy baja
frecuencia. Carbenicilina y ticarcilina, a dosis altas (concen-
tración sérica mayor de 500 mg/l) pueden producir altera-
ciones de la hemostasia. Se ha descrito algún caso de
depresión medular con meticilina, cloxacilina, ampicilina y
carbenicilina y neutropenia en un 4% y eosinofilia en un 6%
con piperacilina.
8.1.3. Alteraciones de las funciones hepática o renal

La inyección
Se puede observar elevación de las transaminasas, la
intramuscular de
fosfatasa alcalina, la lactodeshidrogenasa y la bilirrubina. Se ha penicilinas puede ser
descrito, aunque en muy baja proporción, nefropatía en forma dolorosa y producir
de nefritis aguda intersticial, sobre todo con meticilina y am-
picilina, pero también con bencilpenicilina, carbenicilina, oxa- irritación o
cilina y nafcilina (proceso que es generalmente reversible). induración local.
8.1.4. Alteraciones neurológicas
En pacientes con función renal reducida y dosis diarias
altas de bencilpenicilina (más de 20 millones de unidades) o
de carbenicilina (20 a 40 g) se puede observar hiperreflexia,
confusión, agitación o irritabilidad muscular.
8.1.5. Intolerancia local

La inyección intramuscular puede ser dolorosa y produ-
cir irritación o induración local y la administración intraveno-
sa puede producir flebitis.
8.1.6. Otros efectos secundarios

La presencia de sodio o potasio en muchas presenta-
ciones puede causar alteraciones iónicas y retención de agua,
particularmente en pacientes con afectación renal y con dosis
altas.
– 25 –
8.2. Reacciones alérgicas

Pueden dividirse en dos categorías principales: inme-
diatas (mediadas por IgE) o tardías (mediadas por IgE o IgG).
En la Tabla 6 se encuentra una clasificación de las reacciones
de hipersensibilidad de acuerdo con el mecanismo y los pro-
blemas clínicos asociados.
Tabla 6. Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad a penicilinas27.

Tipo Mecanismo Expresión clínica
I IgE Urticaria, angioedema, anafilaxia, edema laríngeo.
II Citotoxicidad de Anemia hemolítica
anticuerpos clase IgG
II Inmunocomplejos de Enfermedad del suero
anticuerpos IgG e IgM
IV Mediada por células Dermatitis de contacto
Idiopática Desconocida Exantema maculopapular (común), nefritis
intersticial, fiebre, eosinofilia, dermatitis
exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson
Las reacciones de hipersensibilización se producen

entre el 0,7 y 4% de los pacientes tratados con una penicilina.
La reacción adversa más grave es la reacción anafiláctica, que
puede ocurrir en el 0,004 a 0,015% de las personas tratadas
Las manifestaciones con penicilinas y la muerte puede producirse en una de cada
más comunes de la 50.000 a 100.000 personas tratadas.
hipersensibilidad Las manifestaciones más comunes de la hipersensibili-
dad consisten en una variedad de erupciones en la piel, ge-
consisten en una neralmente maculopapulares. Con la ampicilina es más
variedad de probable la producción de exantemas, que puede ser grave.
erupciones en la piel, La reacción anafiláctica se puede desarrollar minutos des-
generalmente pués de la administración, produciendo colapso, náuseas, vómi-
tos, disnea y coma, que puede ser fatal. Formas menos graves de
maculopapulares. reacción inmediata incluyen prurito, urticaria, angioedema, rini-
tis, broncoespasmo o edema laríngeo. Éstos pueden desarrollar-
se también como reacciones más retardadas dentro de 1 a 72 h
– 26 –
PENICILINAS
desde la administración. La anafilaxia es más frecuente con ben-

cilpenicilina. En algunos pacientes existe un desarrollo más tar-
dío (de 7 a 10 días) de enfermedad del suero con urticaria, fiebre,
poliartralgia y, en algunos casos, linfadenopatía y eosinofilia.
Las reacciones de hipersensibilidad se producen por los
anticuerpos dirigidos frente a los determinantes mayores y
menores. El anillo peniciloico que se forma cuando se rompe
el anillo betalactámico es el determinante principal de las re-
acciones de hipersensibilidad. La molécula intacta por sí
misma y otros productos de degradación son los determinan-
tes menores. Las reacciones alérgicas inmediatas están media-
La alergia a una
das por los anticuerpos IgE para los determinantes menores, penicilina indica que
mientras que las reacciones de urticaria acelerada y tardía re-
sultan de los anticuerpos específicos frente a los determinan-
existe alergia a todas
tes mayores. Las reacciones maculopapulares pueden ser las demás. Puede
debidas a los anticuerpos IgM implicando inmunocomplejos. indicar también
Si el paciente tiene alergia a una penicilina se debe usar alergia a
otro antimicrobiano no betalactámico (excepto aztreonam). Si
esto no es posible se debe realizar una prueba en la piel que cefalosporinas y a
es considerada segura, rápida y efectiva para excluir una res- imipenem (no hay
puesta mediada por IgE con más del 97% de seguridad.
alergia cruzada con
La alergia a una penicilina indica que existe alergia a
todas las demás. Puede indicar también alergia a cefalospori- aztreonam).
nas y a imipenem (no hay alergia cruzada con aztreonam).
Generalmente se considera seguro administrar cefalosporinas
a los pacientes con reacciones a penicilinas no IgE, como los
exantemas maculopapulares.
8.3. Efectos teratogénicos

Las penicilinas se consideran probablemente seguras
para su uso durante el embarazo ya que no producen daño en
los estudios con animales de experimentación y no se han
descrito efectos adversos en la experiencia en mujeres emba-
razadas, sin embargo, debe usarse sólo en casos necesarios.
– 27 –
La combinación de 9. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS
penicilinas con Las penicilinas pueden ser sinérgicas in vitro con ami-
inhibidores de noglicósidos y antagonistas, parcial o totalmente, con tetraci-
clinas, cloranfenicol, rifamicinas y sulfamidas. La combinación
betalactamasas es de penicilinas con inhibidores de betalactamasas es sinérgica
sinérgica. ya que se amplía el espectro de actividad a los microorganis-
mos que contienen betalactamasas. La piperacilina puede ser
sinérgica con fosfomicina mientras que es antagónica con ce-
foxitina o imipenem ya que estas dos últimas son inductoras
de betalactamasas que hidrolizaran la piperacilina. En la Tabla
7 se muestran otras posibles interacciones con fármacos24,27.
10. INDICACIONES CLÍNICAS
La penicilina G sigue siendo el tratamiento de elección

de infecciones producidas por S. pyogenes ya que ninguna de
Tabla 7. Interacciones de penicilinas con diferentes fármacos27.

Interacción con: Efecto
Alopurinol Aparición de exantema con ampicilina
Anticoagulantes orales Disminución del efecto anticoagulante con nafcilina y dicloxacilina
Cefalosporinas Aumento de la toxicidad de cefotaxima con mezlocilina y fallo renal
Tetraciclinas Efecto antagónico
Anticonceptivos Disminución de la eficacia de los anticonceptivos con ampicilina
y cloxacilina
Ciclosporinas Disminución del efecto de la ciclosporina con la nafcilina y aumento

de la toxicidad de la ciclosporina con ticarcilina
Comida Disminuye la absorción de la ampicilina, cloxacilina, oxacilina,
dicloxacilina, y penicilina G
Litio Hipernatremia con ticarcilina

Metotrexato Posible aumento de la toxicidad de metotrexato
Probenecid Se aumenta la concentración sérica de las penicilinas y aumenta
su vida media
– 28 –
P ENICILINAS
las nuevas penicilinas ha sido más efectiva para S. pneumoniae

o para N. meningitidis sensibles, para infecciones treponémicas,
para infecciones puerperales causadas por estreptococos anae-
robios o del grupo B, así como para infecciones genitales cau-
sadas por Clostridium. En la Tabla 8 se encuentran algunos de
los cuadros clínicos en los que una penicilina es el tratamiento
de primera elección o alternativo.
Las penicilinas se han utilizado en infecciones por bac-
terias sensibles en casos de infecciones del aparato respirato-
rio, genitourinario, osteoarticular, tejidos blandos, tegumentos,
septicemia, endocarditis, peritonitis, meningitis, procesos oto-
rrinolaringológicos, gonococia, sífilis, carbunco, difteria, lep-
tospirosis, listeriosis y en la quimioprofilaxis de la fiebre
reumática y de los enfermos con cardiopatía reumática o con-
génita24.
11. USO PROFILÁCTICO
Las penicilinas se han utilizado en determinadas cir-

cunstancias para la prevención de infecciones como la pre-
vención de la fiebre reumática con bencilpenicilina,
fenoximetilpenicilina o penicilina benzatina, la prevención
de infección estafilocócica en implante protésico en la arti-
culación o la válvula cardiaca artificial con penicilinas isoxa-
zólicas antes, durante y en el post-operatorio, y prevención
de infección neumocócica y por Haemophilus influenzae en
pacientes anesplénicos y en caso de agammaglobulinemia
con amoxicilina o ampicilina2,6.
12. PROPIEDADES DE LAS PENICILINAS INDIVIDUALES

Existen numerosas penicilinas naturales o semisintéticas
con un espectro antibacteriano corto, medio o amplio, de las
que un número importante presentan utilidad clínica2-6. Exis-
ten numerosas moléculas con distintas fórmulas en el merca-
do que las hacen ser la primera elección en afecciones
– 29 –
Tabla 8. Especies bacterianas para las que una penicilina es considerada tratamien-
to de primera elección o alternativo sola o asociada con otros antimicrobianos24.
Especie Tratamiento de elección Tratamiento alternativo
Cocos grampositivos
S. pneumoniae S a penicilina PEN G Muchos agentes son efectivos
S. pyogenes PEN G o PEN V Todos los betalactámicos y macrólidos
Strep grupos A, B, C, G, F PEN G o PEN V Todos los betalactámicos y macrólidos
S. milleri (constellatus, intermedius, anginosus) PEN G o PEN V Todos los betalactámicos y macrólidos
Enterococcus faecalis PEN G VAN
S. aureus S a meticilina PRPE P Cef 1ª gen., VAN, CLINDA
Leuconostoc PEN G o AMP CLINDA, ERI, MINO
Cocos gramnegativos
Neisseria meningitidis PEN G CRO, CXM, CTX
Bacilos grampositivos
Bacillus anthracis PEN G o CIP o DOXY ERI o CLOR
Corynebacterium jeikeium VAN PEN G + AG AP
Arcanobacterium haemolyticum ERI PEN G benzatina
Listeria monocytogenes AMP TMP/SMX
Erysipelothrix rhusiopathiae PEN G o AMP P Cef 3ª gen., FQ
Lactobacillus sp (PEN G o AMP) + GENT CLINDA, ERI
Bacilos gramnegativos
Proteus mirabilis AMP TMP/SMX
Salmonella typhi FQ, CRO CLOR, AMX, TMP/SMX, AZI
Shigella sp FQ o AZI TMP/SMX, AMP
Enterobacter sp IMP o MER o PEN AP + AG AP TLC o PIPTZ o CIP
Pseudomonas aeruginosa PEN AP, Cef 3 AP, IMP, MER, TOB, CIP, AZT
Alcaligenes (Achromobacter) xylosoxidans IMP, MER, PEN AP TMP/SMX
Leptospira interrogans PEN G DOXY
Pasteurella multocida PEN G, AMP, AMX DOXY, AMCL, P Cef 2ª gen., TMP/SMX
Streptobacillus moniliformis PEN G o DOXY ERI, CLINDA
Borrelia burgdorferi CRO, CXM, DOXY, AMX PEN G (AD), CTX
Eikenella corrodens PEN G o AMP o AMCL TMP/SMX, FQ
Capnocytophaga sp CLINDA, AMCL AMCL, CIP, PEN G
Helicobacter pylori AMX + CLA + OME BIS + TET + MTZ + OME
Especies anaerobias
Actinomyces israeli AMP o PEN G DOXY, CRO
Clostridium perfringens PEN G + CLINDA DOXY
Clostridium tetani MTZ o PEN G DOXY
Streptococcus anaerobios PEN G CLINDA
Abreviaturas utilizadas por orden alfabético: AD: altas dosis, AG: aminoglicósidos, AMCL: amoxicilina-ácido clavulánico, AMP: ampicilina, AMX: amoxicilina, AP: antipseudo-
mónicos, AZI: azitromicina, AZT: aztreonam, BIS: bismuto, Cef: Cefalosporinas, CIP: ciprofloxacino, CLA: claritromicina, CLINDA: clindamicina, CLOR: cloranfenicol, CRO: cef -
triaxona, CTX: cefotaxima, CXM: cefuroxima, DOXY: doxiciclina, ERI: eritromicina, FQ: fluorquinolonas, gen.: generación, GENT: gentamicina, IMP: imipenem, MER:
meropenem, MINO: minociclina, MTZ: metronidazol, OME: omeprazol, P: parenterales, PEN: penicilina, PIPTZ: piperacilina-tazobactam, PRPE: penicilinas resistentes a peni-
cilinasas estafilocócicas, S: sensible, TET: tetraciclina, TLC: ticarcilina-clavulánico, TMP/SMX: cotrimoxazol, TOB: tobramicina, VAN: vancomicina.
– 30 –
P ENICILINAS
comunes extrahospitalarias y moléculas indispensables tam-

bién en infecciones graves. Las penicilinas que pueden ser uti-
lizadas en España se encuentran en la Tabla 913,28.
12.1. Penicilina G o bencilpenicilina

Existe como sales orales (formas de sodio o potasio),
parenterales y de depósito para inyección intramuscular. Es in-
estable en el ácido gástrico por lo que no se recomienda su
uso oral. La penicilina G cristalina en solución acuosa (como
sal de sodio o de potasio) se puede administrar por vía intra-
muscular, subcutánea, intravenosa e intratecal. Sin embargo, la
penicilina G en solución acuosa se elimina rápidamente por
vía muscular, por lo que es más aconsejable utilizar una forma
de depósito para esta vía de administración. Las penicilinas de
depósito se administran sólo por vía intramuscular y permiten
que se deposite en los tejidos y se adsorba en horas (penici-
Los niveles séricos de
lina procaína) o en días (penicilina benzatina). La penicilina penicilinas benzatina
procaína consiste en una proporción equimolar de penicilina son detectables
y de procaína formando una sal cristalina insoluble, que se ab-
sorbe lentamente. La penicilina benzatina es una sal insoluble durante 15 a 30 días.
obtenida por combinación de una base de amonio con la ben-
cilpenicilina. Con la penicilina procaína se alcanzan niveles
séricos y tisulares durante por lo menos 12 horas mientras que
con penicilina benzatina los niveles séricos son detectables
durante 15 a 30 días2,3,6.
Sigue siendo el antibiótico de elección en infecciones
por estreptococos (incluyendo los del grupo B), neumococo
(según el patrón de resistencia), meningococo y gonococo
sensible a penicilina. También puede ser utilizado en el tra-
tamiento y profilaxis de la gangrena gaseosa y en la profila-
xis de la fiebre reumática. Es efectivo en infecciones
periodontales, pulmonares y en la angina de Vincent. Entre
sus indicaciones también se encuentran infecciones por es-
piroquetas, actinomicosis, ántrax, difteria, erisipela e infec-
ción con P. multocida.
– 31 –
Tabla 9. Listado de penicilinas comercializadas en España con sus nombres co-

merciales y los laboratorios que los comercializan obtenidos del Catálogo de Es-
pecialidades Farmacéuticas del Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacéuticos, www.cof.es, Noviembre 2000 (no se han incluido todas las mar-
cas comerciales existentes de ampicilina y amoxicilina)28.
Principio activo Nombre comercial Laboratorio
Neopenyl Grunenthal
Neumobiot Reig Jofre
Pekamin antialergico Medical
Penibiot Normon
Penicilina G
Penicilina G Llorente Llorente
Penilevel ERN
Sodiopen Cepa Schwarz Pharma
Grupo 1
Unicilina Antibióticos Farma
Penicilina benzatina Benzetacil Antibióticos Farma
Aqucilina Antibióticos Farma
Penicilina procaína Farmaproina Instituto Farmacología Española
Fradicilina Reig Jofre
Penicilina V Penilevel Oral ERN
Grupo 2
Penicil V benzatina Benoral Reig Jofre
Anaclosil Antibióticos Farma
Grupo 3 Cloxacilina Cloxacilina IPS IPS Farma
Orbenin SmithKline Beecham
Ampicilina Hubber ICN ibérica
Ampicilina Llorente Llorente
Ampiplus Tecefarma
Antibiopen Antibióticos Farma
Ampicilina
Britapen Smithkline Beecham
Gobemicina Normon
Miliken Teofarma Ibérica
Pulmosterin Retard Normon
Agerpen Instituto Farmacología Española
Amoxi Gobens Normon
Amoxidel Sanofi Synthelabo
Ardine Antibióticos Farma
Grupo 4 Borbalan Spyfarma
Clamoxyl Smithkline Beecham
Co-amoxin Smaller
Dobriciclin Quimifar
Amoxicilina Edoxil INIBSA
Eupen Uriach
Hosboral Aventis Pharma
Metifarma Merck Farma Química
Precopen Fides Ecopharma
Remisan VIR
Salvapen Salvat
Suamoxil Cantabria
Tolodina Estedi
– 32 –
P ENICILINAS
Tabla 9. (Continuación)
Principio activo Nombre comercial Laboratorio
Ambaxino Pharmacia Upjohn
Bacampicilina
Penglobe Astra España
Grupo 4
Lervipan Emilio Romero
Pivampicilina
Pivamiser Serra Pamies
Ticarcilina Ticarpen Smithkline Beecham
Grupo 5 Mezlocilina Baypen Bayer
Piperacilina Pipril Cyanamid Ibérica
12.2. Penicilina V o fenoximetilpenicilina

La penicilina V puede
Existe como sales de sodio o potasio para uso oral. Los
niveles sanguíneos son más altos que los alcanzados con pe-
sustituir a la
nicilina G y mayores con la sal de potasio. La penicilina V penicilina G cuando se
puede sustituir a la penicilina G cuando se requiera trata-
miento oral pero teniendo en cuenta que es menos activa en
requiera tratamiento
Haemophilus y Neisseria. Puede usarse para los mismos pro- oral pero teniendo en
pósitos que la bencilpenicilina y es útil como continuación del cuenta que es menos
tratamiento en forma oral después de un inicio de tratamien-
to parenteral con bencilpenicilina2,3,6. activa en Haemophilus
y Neisseria.
12.3. Isoxazolil penicilinas (oxacilina, cloxacili-
na, dicloxacilina)
Son estables frente a las penicilinasas estafilocócicas, sien-
do útiles en el tratamiento de estafilococos productores o no de Las isoxazotil
este tipo de betalactamasas. Sin embargo, no son útiles para tra-
tamiento de estafilococos resistentes a meticilina. También son penicilinas no son
activos frente a estreptococos y neumococos pero no frente a ba- útiles para
cilos gramnegativos. Se pueden administrar por vía oral, intrave-
nosa o intramuscular. Los niveles séricos alcanzados son mayores
tratamiento de
para dicloxacilina seguido de cloxacilina y, por último, oxacilina; estafilococos
sin embargo, la unión a proteínas es alta, siendo la más elevada
la de la dicloxacilina; por lo tanto, los niveles séricos de antibió-
resistentes a
tico libre más altos son los de la cloxacilina y la dicloxacilina se- meticilina.
guidos de oxacilina. Además, la oxacilina se degrada con mayor
rapidez en el organismo que la cloxacilina o la dicloxacilina.
– 33 –
El único, pero muy importante, uso terapéutico de estas

penicilinas es en el tratamiento de infecciones por estafiloco-
cos. Las formas inyectables se usan para infecciones graves
(hueso, articulaciones, válvulas cardiacas, meninges, abscesos
cerebrales e infecciones diseminadas). Las formas orales se
utilizan para infecciones de tejidos y como terapia de conti-
nuación en infecciones de huesos y articulaciones2,3,6,7.
12.4. Aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina)

La actividad antibacteriana de ampicilina y amoxicilina
es similar. Son similares a penicilina G en especies de Clostri-
dium, Actinomyces, corinebacterias y N. meningitidis, menos
activas que penicilina G frente a S. pyogenes, S. pneumoniae
Los niveles urinarios o S. agalactiae y más activas frente a enterococos o L. mo-
de ampicilina son nocytogenes. No son estables frente a betalactamasas de gram-
altos incluso cuando positivos ni gramnegativos. Por lo tanto, presentan actividad
variable, dependiente de la presencia o no de betalactamasa
la función renal está en la bacteria frente a H. influenzae, H. parainfluenzae, E.
disminuida. coli, Shigella sp y Salmonella sp. La mayoría de las cepas de
Klebsiella, Serratia, Acinetobacter, Proteus vulgaris, Pseudo-
monas y Bacteroides fragilis son resistentes.
La ampicilina se presenta como sal de sodio o como tri-
hidrato para uso oral, intramuscular o intravenoso. Con la ad-
ministración oral se alcanzan niveles de 3 mg/l entre la 1ª y la
2ª hora pero los niveles son más bajos si se ingiere con ali-
mentos. Con la inyección intramuscular se alcanzan niveles de
10 mg/l en 1 hora. Se distribuye bien por los compartimentos
corporales y alcanza concentraciones terapéuticas en el líqui-
do cefalorraquídeo y en los líquidos pleural, articular y peri-
toneal en presencia de inflamación después de administración
parenteral. Los niveles urinarios son altos incluso cuando la
función renal está disminuida.
La amoxicilina tiene una actividad in vitro similar a am-
picilina (excepto para Shigella sp). aunque presenta mejor ab-
sorción oral y alcanza mayores niveles séricos con dosis
– 34 –
P ENICILINAS
similares a las de la ampicilina. Además, los alimentos no dis-

minuyen la absorción.
La bacampicilina y la
La bacampicilina (etoxicarboniloxietil ampicilina) y la
pivampicilina (pivaloiloximetil ampicilina) son ésteres que se
pivanpicilina son ésteres
hidrolizan en el organismo liberando ampicilina después de su que se hidrolizan en el
administración oral.
organismo liberando
Estas penicilinas son recomendadas para un amplio rango
de infecciones y ampicilina es uno de los antimicrobianos más
ampicilina después de su
utilizados. Son eficaces en infecciones del tracto respiratorio (in- administración oral.
cluido el control de exacerbaciones de bronquíticos crónicos),
del tracto urinario (tanto agudas como crónicas) y en salmonelo-
sis. También se utiliza en infecciones graves, generalmente aso-
ciado con otros antimicrobianos como aminoglicósidos2,3,6,8.
12.5. Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina)

La carbenicilina fue la primera penicilina con actividad an-
tipseudomónica que, aunque es destruida por las betalactama-
sas de numerosos grampositivos y gramnegativos, es estable a
las de Pseudomonas, Enterobacter, Morganella y Proteus-Provi-
dencia. Es menos activa que la ampicilina frente a S. pyogenes,
S. pneumoniae y E. faecalis, y menos activa que las ureidopeni-
cilinas frente a especies estreptocócicas y Listeria. Es similar a la
ampicilina para Haemophilus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis,
E. coli, P. mirabilis, Salmonella y Shigella. Es inactiva frente a
Klebsiella y tiene actividad variable frente a Enterobacter, Serra-
tia y B. fragilis. No se utiliza debido a la necesidad de grandes
dosis que tienen un potencial tóxico y teniendo en cuenta que
existen alternativas.
Ticarcilina presenta un espectro antibacteriano idéntico

al de la carbenicilina, siendo más activa frente a P. aeruginosa.
No se absorbe por vía oral pero existe en forma intramuscular
o intravenosa. La distribución tisular es similar a la de la ampi-
cilina, aunque las concentraciones que se alcanzan en líquido
cefalorraquídeo no son adecuadas para Pseudomonas.
– 35 –
Indanil carbenicilina es un carboxi-éster de carbenicili-

na que no tiene actividad intrínseca per se pero es muy esta-
ble al ácido, se absorbe relativamente bien y se hidroliza de
inmediato a carbenicilina libre. Sin embargo, no alcanza nive-
les séricos adecuados para infecciones sistémicas y sólo se ha
utilizado para infecciones urinarias.
El principal papel de estas penicilinas es el tratamiento
de infecciones pseudomónicas pero también son activas fren-
te a otros gramnegativos resistentes a otras penicilinas como
Enterobacter, Morganella o Proteus indol positivo. También
son útiles en el tratamiento y profilaxis de infecciones por bac-
terias anaerobias e infecciones mixtas. En cuadros graves
deben administrarse en combinación con un aminoglicósido
La azlocilina es debido a la posibilidad de que se desarrollen resistencia y, por
mucho más activa que lo tanto, se produzca un fallo en el tratamiento2,3,6,9.
carbenicilina frente a 12.6. Ureidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina,
P. aeruginosa, menos piperacilina)
activa frente a Proteus La azlocilina es mucho más activa que carbenicilina frente
indol positivas y con a P. aeruginosa, menos activa frente a Proteus indol positivas y
con actividad similar a ampicilina para estreptococos. No se ab-
actividad similar a sorbe por vía oral por lo que se debe administrar por vía intra-
ampicilina para venosa para alcanzar niveles suficientes frente a P. aeruginosa. La
mezlocilina tiene actividad similar a carbenicilina y ticarcilina
estreptococos. aunque es más activa contra E. faecalis, H. influenzae o B. fra-
gilis e inhibe al 75% de las Klebsiella sp. Se administra por vía pa-
renteral. La piperacilina tiene actividad similar a ampicilina contra
grampositivos. Además, tiene una excelente actividad frente a es-
treptococos, Neisseria, Haemophilus y numerosas especies de en-
terobacterias y numerosos cocos y bacilos anaerobios. Inhibe al
60% de las Pseudomonas a 3 mg/l y al 90% a 12 mg/l. También
se administra por vía intravenosa.
Tienen la misma aplicación clínica que las carboxipeni-
cilinas: tratamiento de infecciones por Pseudomonas y otros
gramnegativos resistentes a otras penicilinas como Enterobac-
– 36 –
PENICILINAS
ter, Morganella o Proteus indol positivo. Son útiles en el tra-

tamiento de pacientes neutropénicos y con fibrosis quística,
Para evitar la
en el tratamiento y profilaxis de infecciones por bacterias posibilidad de que se
anaerobias e infecciones mixtas y tienen un papel muy desta- desarrollen
cable en profilaxis quirúrgica. Para evitar la posibilidad de que
se desarrollen resistencias y, por lo tanto, se produzca un fallo resistencias, las
en el tratamiento, en los cuadros graves deben administrarse ureidopenicilinas
en combinación con un aminoglicósido2,3,6,10-12.
deben administrarse,
en los cuadros graves,
BIBLIOGRAFÍA en combinación con
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– 38 –
INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS
JOSÉ LUIS GÓMEZ GARCÉS
– 39 –
1. BETALACTAMASAS
1.1. Concepto y clasificación
– Las betalactamasas son enzimas producidas y utilizadas por

los microorganismos e implicadas en su crecimiento y mul-
tiplicación y que, fundamentalmente entre las bacterias, ac-
túan fracturando de forma reversible el peptidoglicano de
la pared para permitir la aposición de nuevos bloques de Las betalactamasas se
mureína que contribuyan al desarrollo activo de estos mi- han encontrado en
croorganismos. Este tipo de actividad se acompaña con su
analogía estructural con las proteínas fijadoras de penicili-
casi todas las
nas (PBP) lo que, además, les permite reconocer aquellas bacterias, además de
sustancias que se ligan a estas proteínas como sustratos
susceptibles de interaccionar con ellas, tal y como ocurre
hongos, algas y en
con los antibióticos betalactámicos. células de organismos
– Estas enzimas hidrolizan el anillo betalactámico de estos superiores, aunque su
antimicrobianos formando derivados aciclícos incapaces de
fijarse a sus dianas en la membrana celular bacteriana y, en
función en la célula
consecuencia, volviéndolos ineficaces en su actividad anti- eucariota apenas es
microbiana1,2. conocida.
– Las betalactamasas se han encontrado en casi todas las bac-
terias, además de hongos, algas y en células de organismos
superiores, aunque su función en la célula eucariota ape-
nas es conocida. Entre las bacterias se pueden hallar como
productos excretados por el microorganismo, fundamental-
mente entre grampositivos o almacenadas en el espacio
periplásmico entre los gramnegativos.
– Se codifican tanto en el cromosoma como en elementos
móviles tales como plásmidos y transposones e incluso un
mismo “tipo” de betalactamasa puede obedecer a una u
otra localización genética e incluso, expresarse de forma
constitutiva o bien mediante inducción previa.
– Su conocimiento en biología y su potencial importancia en
la práctica clínica se remonta a la década de los cuarenta
– 41 –
en que se describieron las primeras de ellas y a partir de

entonces, seleccionadas por el consumo masivo de antimi-
crobianos, han ido diversificándose hasta conocerse en la
actualidad más de 300 de estas moléculas.
– La mayor parte de aquellas que poseen interés clínico en

la actualidad, presentan un residuo de serina en su centro
activo, mientras otras constituyen metaloenzimas necesi-
tando, residuos de cinc para llevar a cabo su actividad3.
– Originalmente se pensaba que cada una de ellas interac-

cionaba con un grupo de betalactámicos en particular, por
En la actualidad se lo que se acuñaron términos como penicilinasas, cefalos-
conocen más de 300 porinasas, carbapenemasas, etc., pero hoy en día sabemos
moléculas de que su actividad se puede llevar a cabo en más de un
grupo de betalactámicos indistintamente, aunque puede
betalactamasas. hablarse de sustratos preferenciales para muchas de ellas.
Además podemos afirmar que ningún grupo de betalactá-
micos escapa a la actividad de al menos una de estas en-
zimas conocidas en la actualidad4,5.
– El intento de ordenar y clasificar las betalactamasas ha

atendido a diferentes criterios basados en distintas pro-
piedades de estos compuestos. Así, se han tenido en
cuenta aspectos tales como su actividad preferencial
sobre diferentes sustratos (penicilinas, cefalosporinas,
carbapenemes, oxacilinas), almacenamiento de la beta-
lactamasa (intracelular, extracelular), tipos microbianos
que las producen (grampositivos, gramnegativos), locali-
zación genética (cromosoma, plásmidos, transposones),
mecanismos de producción (constitutiva, inducible) o es-
tructura molecular (serinbetalactamasas, metalobetalacta-
masas). En la actualidad, la propuesta integradora más
aceptada fue la de Bush, Jacoby y Medeiros (Tabla 1),
publicada en 1995, a partir de la cual, mediante diferen-
tes adaptaciones, es posible ajustar su catalogación a la
orientación puntual que queramos situar6-8.
– 42 –
Tabla1. Clasificación de las betalactamasas.

Clase Grupo Sutrato Enzima tipo Bacteria
A 2a Penicilinas Staph. aureus

A 2b Penicilinas TEM 1-2 Enterobacterias
Cefalosp. 1ª SHV - 1 H. influenzae
N. gonorrhoeae
P. aeruginosa
A 2be Penicilinas TEM 3-... Enterobacterias

Cefalosp. 1ª-3ª SHV 2-12 P. aeruginosa
Monobactamas
A 2br Penicilinas TEM 30-... Enterobacterias

Inhibidores
A 2c Penicilinas PSE 1-4 Enterobacterias

P. aeruginosa
A 2e Cefalosp. 1ª-3ª Cefuroxasa P. vulgaris
A 2f Penicilinas NMC-A Ent. cloacae

Cefalosp. 1ª-3ª IMP-1 S. marcescens
Carbapenemas
B 3 Penicilinas L1, CcrA S. maltophilia

Cefalosp. 1ª-3ª IMP-1 B. fragilis
Carbapenemas Enterobacterias
P. aeruginosa
C 1 Cefalosporinas AmpC, Enterobacterias

MIR-1 P. aeruginosa
MOX-1
FOX-1
D 2d Penicilinas OXA 1-10 Enterobacterias

Isoxazolpenic. P. aeruginosa
D 2de Penicilinas OXA 11-21 P. aeruginosa

Isoxazolpenic.
Cefalosp. 1ª-3ª
– 4 Penicilinas SAR-2 E. coli
– 43 –
2. INHIBIDORES
2.1. Concepto y mecanismo de acción
Una vez comprobado el impacto clínico que la existen-

cia de las betalactamasas tenía en el contexto del tratamiento
con agentes betalactámicos, se idearon estrategias que condu-
jeran a la solución o al menos la disminución del problema
generado.
No todos los – En esta línea experimental, un paso importante fue el ha-
inhibidores de llazgo de sustancias producidas por especies de Strep-
betalactamasas tienen tomyces que, por una parte, eran capaces de inhibir
betalactamasas bacterianas y, además, podían asociarse si-
la misma estructura nérgicamente con penicilinas. El ejemplo tipo de estas sus-
betalactámica, sino tancias lo constituye el ácido clavulánico, producto de
Streptomyces clavuligerus, que presentaba una estructura
que algunas betalactámica análoga al núcleo penicilánico con la susti-
sustancias pueden tución del azufre por un oxígeno que incrementaba la re-
actividad de la molécula9,10. Debido a esta estructura
presentar una betalactámica y a su mayor capacidad de reacción, ésta y
capacidad inhibitoria otras sustancias relacionadas exhibían una afinidad supe-
por vías diferentes a rior por las betalactamasas a las que se unían de forma
irreversible dejando la diana bacteriana libre para la ac-
la inhibición ción del antimicrobiano betalactámico al que se asociaban
competitiva. (Figura 1).
– Desde un punto de vista estructural no todos los inhibi-

dores de betalactamasas tienen esta estructura betalactá-
mica, sino que otras sustancias pueden presentar una
capacidad inhibitoria por vías diferentes a la inhibición
competitiva anteriormente expuesta. Así, algunos quelan-
tes como EDTA, modificadores de aminoácidos como de-
rivados del benzoato u otros pueden mantener estas
propiedades, aunque, desde el punto de vista de su apli-
cación en la clínica, su aportación es exclusivamente ex-
perimental.
– 44 –
Figura 1. Estructura de los inhibidores de betalactamasas utilizados en clínica.
– Los únicos inhibidores en la actualidad con utilidad en te-

rapéutica son, por tanto, aquellos que presentan estructura
betalactámica y que actúan mediante una cinética compe-
titiva11. Dentro de estos últimos, el mecanismo de acción
Los únicos inhibidores
inhibitorio puede ser reversible, si la enzima recupera su en la actualidad con
acción una vez que se ha liberado del inhibidor o irrever- utilidad en terapéutica
sible, si la enzima se altera química o conformacionalmen-
te, dejándola inactiva para su unión con el betalactámico son aquellos que
aun después de liberarse del inhibidor. presentan estructura
– Dentro de este último grupo de inhibidores irreversibles se betalactámica y que
encuentran las sustancias utilizadas en la actualidad en clí- actúan mediante una
nica y conocidas en su conjunto como inhibidores suicidas,
ya que la enzima queda modificada químicamente de cinética competitiva.
forma definitiva, mientras que el inhibidor sufre un proce-
so de autodegradación. Estos inhibidores suicidas, también
– 45 –
llamados progresivos, inicialmente se unen al enzima dé-

bilmente mediante puentes de hidrógeno que posterior-
mente sufren un mecanismo de acilación que convierte el
complejo acil-enzima en un producto de alta estabilidad
pero inactivo desde el punto de vista de su actividad anti-
microbiana (Figura 2).
Figura 2. Modo de acción de los inhibidores de betalactamasas (tomado

de Fresnadillo MJ y cols. En: Antimicrobianos en Medicina. SEQ).
– 46 –
– Otros compuestos de estructura betalactámica presentan tam-

bién mecanismos inhibitorios consistentes, no en la unión
irreversible a la enzima, sino mediante una unión reversible
pero de liberación extremadamente lenta que impide la exis-
tencia de cantidad suficiente de enzima libre para llevar a
cabo su mecanismo de acción. En este grupo de inhibidores
pueden situarse numerosos agentes utilizados además como
antimicrobianos en clínica, meticilina, cefamicinas, aztreo- El cálculo de
nam, carbapenemas, etc., y que en conjunto se conocen moléculas de inhibidor
como inhibidores lentos, aunque desde el punto de vista de
su eficacia clínica como inhidores no son considerados, ya fijadas por la
que al aumentar la concentración del betalactámico que se betalactamasa es la
utiliza como antimicrobiano, necesitarían aumentar de forma
análoga la concentración del inhibidor, situación no aconse-
medida más real para
jable o imposible de conseguir en la práctica clínica. cuantificar la
– Otra característica importante en la valoración de la eficacia eficiencia de un
de un inhibidor radica en el grado de permeabilidad de la inhibidor.
membrana externa en el caso de las bacterias gramnegati-
vas, junto a parámetros propios del inhibidor, como son la
cantidad de betalactamasas disponible por la bacteria y las
condiciones ambientales en las que se llevan a cabo todas
estas actividades. A la hora de poder cuantificar la eficien-
cia de un inhibidor, la medida más real la constituye el cál-
culo de moléculas de inhibidor fijadas por la betalactamasa
correspondiente, aunque esta valoración presenta una no-
table complejidad, ya que ha de tener en cuenta no sólo el
cómputo de moléculas de inhibidor hidrolizadas sino, ade-
más, su proporción en relación con el número de comple-
jos inertes que también se producen y la propia capacidad
de regeneración enzimática en cada caso.
– En el momento actual solamente se emplean en clínica in-

hibidores de estructura química betalactámica:
1) Ácido clavulánico, cuyo núcleo es similar al ácido peni-

cilánico de las penicilinas con la sustitución del átomo
– 47 –
de azufre de la posición 3 por un átomo de oxígeno y

la falta de la cadena lateral acilamino en posición 6.
2) Sulbactam, sulfona semisintética del ácido penicilánico.

3) Tazobactam, otra sulfona muy similar a la anterior de la
Los inhibidores de que se diferencia por la presencia de un grupo triazol
escasa actividad en posición 3.
antimicrobiana como – Todos ellos muestran escasa actividad antimicrobiana como
agentes únicos, aunque de forma más o menos anecdótica
agentes únicos, puede citarse la buena actividad in vitro del ácido clavulá-
desarrollan un nico frente a especies de Legionella o de sulbactam frente a
importante sinergismo la mayoría de cepas de Acinetobacter incluyendo aquellas
que presentan un patrón de marcada multirresistencia.
cuando se asocian a – Por el contrario, desarrollan un importante sinergismo cuan-
penicilinas y do se asocian a diferentes penicilinas y cefalosporinas, lo
cefalosporinas. que permite el uso generalizado en clínica de estas asocia-
ciones en las que la muy superior afinidad del inhibidor por
las betalactamasas permite la actuación sin interferencias del
antimicrobiano en su diana bacteriana sin que, además, su
exceso compita con estas dianas, ya que mientras que estos
inhibidores “eligen” unas proteínas fijadoras de penicilinas
preferentemente, por ejemplo, las PBP-2 por parte del ácido
clavulánico, los antimicrobianos asociados prefieren otras,
como las PBP-1a y 1b y PBP-3 en el caso de amoxicilina12.
2.2. Inhibidores. Resistencias
No todos los inhibidores demuestran la misma eficacia en

la inhibición de betalactamasas de la misma forma que no todas
las betalactamasas son inhibidas por el mismo inhibidor13.
Así, y tomando como base la clasificación de Bush,
ninguna betalactamasa del grupo 3, es decir, las pertene-
cientes a la clase B o metalobetalactamasas, se ven afectadas
en su eficacia por ninguno de los inhibidores utilizados en la
actualidad.
– 48 –
Entre las del grupo 1 o clase C, fundamentalmente ce-

falosporinasas, solamente la AmpC de Proteus vulgaris y la
MOX-1 de Klebsiella pneumoniae quedan inhibidas, pudiendo
afirmarse que, en general, este tipo de betalactamasas se
muestran también resistentes a la acción de los inhibidores co-
mercializados hasta la fecha.
El comportamiento de las betalactamasas del grupo 2 es

más variable. De forma global, prácticamente todas se ven
afectadas en mayor o menor grado. Entre todas ellas, las per-
tenecientes por su estructura a la clase A se ven inhibidas de
forma más eficaz, excepción hecha de las carbapenemasas del
subgrupo 2f que se inactivarían en menor grado. Mientras que Un problema
las pertenecientes a la clase D, oxacilinasas plasmídicas, se ve-
rían menos afectadas.
importante de estos
Por otro lado, la actividad de los tres inhibidores em-
inhibidores, y
pleados en la actualidad presentan similitudes de forma glo- especialmente del
bal, aunque las sulfonas tienen un grado aun mayor de ácido clavulánico, lo
actividad frente a las cefalosporinasas de la clase C, siendo
por el contrario menos activos que el ácido clavulánico en su constituye su
acción frente a las enzimas de la clase A, especialmente sul- capacidad inductora
bactam.
de cefalosporinasas de
Un problema importante de estos inhibidores, y espe-
cialmente del ácido clavulánico, lo constituye su capacidad in-
la clase C.
ductora de cefalosporinasas de la clase C, lo que genera en
ocasiones problemas clínicos que es preciso conocer.
En los últimos años se han descrito de forma cada vez

más frecuente aislamientos clínicos de cepas de microorganis-
mos productores de nuevas serinbetalactamasas conocidas
como IRT o betalactamasas resistentes a los inhibidores, deri-
vadas de las primeras TEM conocidas y que por sustitución de
1 o 2 aminoácidos modifican la disposición estructural de la
enzima original en su engarce con el inhibidor dificultando o
impidiendo la accion de este último. La aparición creciente de
estas “nuevas” enzimas sigue de forma paralela al incremento
– 49 –
en el uso de las combinaciones antimicrobiano-inhibidor en la

práctica clínica, como consecuencia del proceso de adapta-
ción y selección bacteriana.
Además de la incorporación de estas nuevas enzimas,

otros mecanismos que influyen, y de forma mucho más acu-
sada, en la resistencia bacteriana a las combinaciones antimi-
crobiano-inhibidor los constituyen la frecuente coexistencia
de más de un tipo de betalactamasa en el mismo microorga-
nismo y, sobre todo, los mecanismos de desrepresión e hi-
perproducción de algunas de estas enzimas inicialmente
inactivadas, pero que al aumentar en gran cantidad su pro-
ducción agotan el inhibidor, dejando una parte de la enzima
libre de la acción del mismo.
La capacidad
inhibitoria de los
nuevos inhibidores de 2.3. Nuevos inhibidores
estructura
Otros inhibidores de estructura betalactámica que se
betalactámica es han ensayado experimentalmente son los derivados haloge-
similar o ligeramente nados del ácido penicilánico, concretamente los ácidos beta-
bromo y betacloropenicilánico cuya capacidad inhibitoria es
inferior a la del ácido similar o ligeramente inferior a la del ácido clavulánico.
clavulánico. De igual forma, se han estudiado nuevas sulfonas del
ácido penicilánico que manifiesten una mayor potenciación
en su acción sobre las betalactamasas de clase C y que al aso-
ciarse a algunos antimicrobianos como cefalosporinas de am-
plio espectro provoquen asociaciones eficaces frente a cepas
de microorganismos hiperproductoras de cefalosporinasas.
Otro grupo de potenciales inhibidores lo constituyen
moléculas de monobactamas, también específicamente dirigi-
das a cefalosporinasas de clase C.
En cuanto a la existencia de moléculas que pudieran in-
activar las metalobetalactamasas de clase B, los tioles del
ácido mercaptoacético ofrecen una buena respuesta, aunque
– 50 –
su incorporación al armamentario terapéutico no se ha lleva-

do a cabo hasta el momento.
3. ASOCIACIONES DE INHIBIDORES Y BETALACTÁMICO

3.1. Tipos de asociaciones y actividad antibacteriana Las combinaciones
disponibles en nuestro
Las combinaciones disponibles en nuestro catálogo clínico
de inhibidor y antibacteriano se limitan a tres: ácido clavuláni-
catálogo clínico se
co/amoxicilina, sulbactam/ampicilina y tazobactam/piperacilina, limitan a tres: ácido
aunque se han probado e incluso utilizado en otros entornos al- clavulánico/
gunas otras, tales como ácido clavulánico/ticarcilina o este mismo
inhibidor asociado a aztreonam, cefotaxima o ceftazidima o bien amoxicilina,
sulbactam/cefoperazona. sulbactam/ampicilina y
La asociación amoxicilina/ácido clavulánico, como todas tazobactam/piperacilina
las demás asociaciones, mantiene la actividad frente a aquellos
microorganismos sensibles al antibacteriano considerado indivi-
.
dualmente, esto es, estreptococos betahemolíticos clásicos
como Streptococcus pyogenes y Streptococcus agalactiae, la
mayor parte de los estreptococos alfa-hemolíticos, enterococos,
corineformes y Listeria monocytogenes entre los grampositivos
aerobios y para bacterias gramnegativas aerobias, Neisseria me-
ningitidis, Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori y aquellas
cepas de Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Hae-
mophilus influenzae o Neisseria gonorrhoeae que no produz-
can betalactamasas, además de bacterias anaerobias
grampositivas como Actinomyces spp. y la mayor parte de las
cepas aisladas de Clostridium spp. Al asociarse al ácido clavu-
lánico el espectro de actividad se incrementa con las especies
de microorganismos citados que son capaces de elaborar estas
enzimas, junto a otros géneros o especies bacterianas que sin-
tetizan de forma natural betalactamasas, tales como Proteus vul-
garis, Klebsiella pneumoniae o Bacteroides del grupo fragilis14.
El espectro de actividad de la asociación de ampicili-
na/sulbactam es similar al de amoxicilina/ácido clavulánico,
– 51 –
aunque como ya se hizo referencia, sulbactam resulta más ac-

tivo que el clavulanato a la hora de inhibir betalactamasas
La mejor aportación de TEM clásicas. Probablemente su mejor aportación sea su utili-
ampicilina/sulbactam zación frente a Acinetobacter spp. en la que la mayor afinidad
del sulbactam por las PBP2 del microorganismo convierte a la
frente a asociación en la opción diferencial apropiada cuando se com-
amoxicilina/ácido parara a amoxicilina/ácido clavulánico.
clavulánico La combinación de piperacilina con tazobactam consi-

probablemente sea su gue, por una parte, ampliar la acción de amoxicilina o ampi-
cilina a aquellas cepas que siendo resistentes a estas últimas
utilización frente a se muestran sensibles frente a piperacilina como aislados de
Acinetobacter spp. Citrobacter spp., Serratia marcescens, Enterobacter spp., Mor-
ganella morganii o Providencia spp. entre las enterobacterias
y Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia o Stenotro-
phomonas maltophilia entre los gramnegativos no fermenta-
dores y, por otra, ensanchar el abanico de sensibilidad a
aquellas cepas productoras de betalactamasas de Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae, Providencia spp., o Proteus vul-
garis, entre otros.
Las categorizaciones establecidas por el National Com-

mittee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS) para designar
a una cepa como sensible o resistente a las asociaciones utili-
zadas varían según el tipo de microorganismo (Tabla 2). En la
publicación-revisión de 2000, los puntos de corte establecidos
para amoxicilina/ácido clavulánico son de ≤ 8/4 mg/l para con-
siderar una cepa de Enterobacteriaceae como sensible, mien-
tras que para Staphylococcus spp. o Haemophilus spp., el
punto de corte de sensibilidad se establece en ≤ 4/2 mg/l.
Estos mismos valores referidos a ampicilina/sulbactam o pipe-
racilina/tazobactam serían de ≤ 8/4 mg/l y ≤ 16/4 mg/l res-
pectivamente frente a enterobacterias, ≤ 8/4 mg/l para ambos
frente a estafilococos, y ≤ 2/1 mg/l y ≤ 16/4mg/l frente a Hae-
mophilus spp. Además, ampicilina/sulbactam y piperacilina/ta-
zobactam presentan puntos de corte definidos frente a
Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fer-
– 52 –
Tabla 2. Criterios de sensibilidad y resistencia para betalactámico/inhibidor

según el NCCLS-2000
Difusión (mm) Dilución (mg/l)
R I S R S
AMOX/CLAV
(discos 20/10 µg)
Enterobacterias ≤13 14-17 ≥18 ≥16/8 ≤8/4

P. aeruginosa – – – – –
Acinetobacter spp. – – – – –
H. influenzae ≤19 – ≥20 ≥8/4 ≤4/2
Staphylococcus spp. ≤19 – ≥20 ≥8/4 ≤4/2
AMPIC/SULB
(discos 10/10 µg)

P. aeruginosa ≤11 12-24 ≥15 ≥32/16 ≥8/4
Acinetobacter spp. ≤11 12-14 ≥15 ≥32/16 ≤8/4
H. influenzae ≤19 – ≥20 ≥4/2 ≤2/1
Staphylococcus spp. ≤11 12-14 ≥15 ≥32/16 ≥8/4
PIP/TAZOB
(discos 100/10 µg)

P. aeruginosa ≤17 – ≥18 ≥128/4 ≤16/4
Acinetobacter spp. ≤17 18-20 ≥21 ≥128/4 ≤64/4
Staphylococcus spp. ≤17 – ≥18 ≥16/4 ≤8/2
mentadores que se concretan en ≤ 8/4 para la primera combi-

nación y ≤ 16/4 o ≤ 64/4 para la segunda según probemos P.
aeruginosa u otro bacilo gramnegativo. Otras Sociedades o
Grupos europeos (British Society for Antimicrobial Chemothe-
rapy, Societe Française de Microbiologie, Mesa Española de
Normalizacion de la Sensibilidad y Resistencia a los Antimicro-
bianos, etc.) definen estas categorías con puntos de corte no
necesariamente idénticos entre sí ni a los del NCCLS y es de
esperar, por tanto, una normativa europea común en breve.
– 53 –
Estos valores de las diferentes asociaciones pueden pre-

sentar variaciones muy importantes en la presumible actividad
según sea la proporción antimicrobiano/inhibidor que se va-
lore, ya que mientras que en algunos casos, como amoxicili-
na/ácido clavulánico, casi siempre se mantiene la relación 2/1,
en otros, piperacilina/tazobactam en muchas ocasiones, se
prefiere mantener fija la concentración del inhibidor, mientras
varían las concentraciones del antimicrobiano.
La rápida y eficiente 3.2. Aspectos farmacológicos

absorción de ácido
clavulánico se ve Los parámetros farmacológicos referidos a las tres aso-
ciaciones utilizadas en clínica presentan paralelismos en algu-
aumentada en nos aspectos y también pueden apreciarse diferencias
presencia de significativas. La absorción de ácido clavulánico es rápida y
eficiente y se ve, además, aumentada en presencia de amoxi-
amoxicilina. cilina. Por su parte, el antimicrobiano no sufre alteraciones en
su buena capacidad de absorción cuando se utiliza en asocia-
ción con el inhibidor. Las máximas concentraciones séricas a
la hora de haber administrado 500/125 mg de la asociación so-
brepasan los 5 y 3 mg/l de cada componente. Por el contra-
rio, la absorción oral de la ampicilina, ya de por sí más
variable, no mejora con la adición de sulbactam, ya que este
inhibidor se absorbe deficientemente. Sin embargo, la forma
esterificada, diseñada como profármaco y conocida como sul-
La ya de por sí tamicilina, aunque inactiva desde el punto de vista microbici-
variable absoricón da, permite su hidrolización lenta en el intestino, liberando
ambos componentes de forma individual, consiguiéndose
oral de la ampicilina concentraciones máximas al cabo de una hora de administra-
no mejora con la ción de 500 mg. La biodisponibilidad del ácido clavulánico es
adicción de ligeramente superior a la de amoxicilina, oscilando para
ambos componentes entre un 70-80%. La biodisponibilidad de
sulbactam. sulbactam alcanza también estos parámetros y la de ampicili-
na se incrementa hasta estas cifras cuando se administra aso-
ciada al inhibidor.
– 54 –
La unión a proteínas suele ser inferior al 30% para amo- La llegada tisular de
xicilina/clavulánico, y piperacilina/tazobactam, siendo superior
para sulbactam, cercana al 40%. La llegada tisular de las tres las tres asociaciones es
asociaciones es buena, alcanzándose concentraciones en bilis, buena, alcanzándose
hueso, líquido sinovial, secreciones bronquiales y piel cercanas
a las concentraciones séricas y, en todo caso, notablemente su-
concentraciones, en
periores a las CMI de los microorganismos sensibles. Por el con- los tejidos y fluidos
trario, la penetración en LCR es muy escasa, salvo cuando las
meninges estén inflamadas. Cuando la administración es sisté-
diana, cercanas a las
mica, cualquiera de las tres combinaciones consigue tasas de séricas y superiores a
biodisponibilidad muy altas. La vida media de eliminación es de la CMI de los
una hora para amoxicilina/clavulánico y ampicilina/sulbactam.
microorganismos
La eliminación de las tres combinaciones y de cada uno
de sus componentes en particular se lleva a cabo de forma sensibles.
mayoritaria por la orina, recuperándose en cualquier caso más
del 60% de la dosis administrada, siendo muy escasa la elimi-
nación vía biliar o su excreción fecal.
3.3. Uso clínico La asociación

amoxicilina/ácido
3.3.1. Amoxicilina/ácido clavulánico
clavulánico está
– Infecciones del tracto inferior del aparato respiratorio15-18.
La asociación está indicada en el tratamiento tanto de las
indicada tanto en las
agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva cró- agudizaciones de la
nica como en neumonías, incluyendo neumonías por aspi- EPOC como en
ración. Los agentes etiológicos más importantes implicados
son Streptococcus pneumoniae y Haemophillus influenzae. neumonías.
Los porcentajes de resistencia completa a penicilina en
nuestro país del primero de estos agentes oscila entre el 30
y el 40% en la mayoría de las series, resistencia no media-
da por betalactamasas sino por modificaciones en las pro-
teínas que fijan los betalactámicos situadas en la membrana
celular, no modificándose, por tanto, por la adición del in-
hibidor. En cambio, en H. influenzae, la resistencia a amo-
– 55 –
xicilina, del orden del 25-30% en nuestro entorno, se ve

claramente alterada por el añadido del ácido clavulánico
que disminuye los porcentajes de resistencia a cifras infe-
riores a un 5%. En las neumonías aspirativas y en el abs-
ceso de pulmón, la etiología polimicrobiana suele ser
habitual incluyendo diferentes bacilos gramnegativos y
anaerobios, que responden casi en su totalidad a la acción
de amoxicilina.
– Infecciones del tracto superior del aparato respiratorio.
Constituye uno de los fármacos de elección en el tratamien-
to de la mayor parte de las infecciones de este área, otitis
media aguda, sinusitis aguda y crónica, epiglotitis y celulitis
cervicofaciales. Las bacterias más frecuentemente implicadas
en estas infecciones suelen ser Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis, de las
que una gran parte responden adecuadamente a dosis tera-
La administración de péuticas de amoxicilina/ácido clavulánico. Por otro lado, las
faringoamigdalitis bacterianas producidas por Streptococ-
amoxicilina/ácido cus pyogenes responden adecuadamente a la combinación,
clavulánico en las tanto por su efectividad frente al patógeno como por la ac-
ción inhibitoria sobre la abigarrada flora comensal orofa-
infecciones de la boca ríngea, una buena parte de la cual produce betalactamasas,
y dientes es una que contribuirían en algunas ocasiones a los fracasos tera-
opción muy favorable. péuticos observados al tratar solamente con penicilina
estas patologías.
– Infecciones de la boca y dientes19,20.
La administración de amoxicilina/ácido clavulánico en
estas infecciones es una opción muy favorable al cubrir
adecuadamente en su espectro de acción la mayoría de mi-
croorganismos anaerobios implicados en estos cuadros
odontológicos, tales como Bacteroides, Porphyromonas,
Prevotella, Fusobacterium, etc., junto con una buena co-
bertura frente a la mayoría de cocos gram positivos aero-
bios o microaerofílicos que completan la flora existente en
este entorno 21,22.
– 56 –
– Infecciones del aparato urinario.

Estas infecciones (cistitis, pielonefritis), cuyos agentes
causales son, en más del 90% de los casos, enterobacte-
rias y enterococos responden adecuadamente al trata-
miento, siempre que las primeras se muestren sensibles a
la combinación, consiguiéndose en general un buen re-
sultado tanto en infecciones bajas como en aquellas de lo-
calización alta.
– Infecciones intrabdominales y ginecológicas.
En muchas de estas infecciones de etiología polimicro-
biana que incluyen enterobacterias, enterococos y baci-
los gramnegativos anaerobios, fundamentalmente
Bacteroides grupo fragilis, amoxicilina/ácido clavulánico
constituye una buena terapéutica empírica, o al menos
una alternativa a tener en cuenta en estos casos de peri-
tonitis espontáneas, colecistitis o bien infecciones obsté-
tricas23.
– Profilaxis en cirugía.
Su utilización en profilaxis en cirugías otorrinolaringológi-
ca (O.R.L.), maxilofacial y traumatológica puede recomen-
La administración de
darse como una posibilidad a valorar, frente a otros ampicilina/sulbactam
betalactámicos, pudiendo extenderse en ocasiones a algún
tipo de intervenciones en cirugías digestiva, urológica y gi-
constituye, en
necológica. ocasiones, una de las
escasas opiones
3.3.2. Ampicilina/sulbactam terapéuticas posibles
En general, su uso clínico puede considerarse paralelo frente a cepas
a amoxicilina/ácido clavulánico y su principal peculiaridad la multirresistentes de
constituye su posibilidad de empleo en infecciones documen-
tadas causadas por Acinetobacter spp., especialmente en Acinetobacter spp.
cepas de este microorganismo multirresistentes, en las que
constituye en ocasiones una de las escasas opciones terapéu-
ticas posibles24-29.
– 57 –
3.3.3. Piperacilina/tazobactam
Su uso es recomendable en infecciones hospitalarias
graves de las áreas intraabdominal, ginecológica y de tejidos
blandos que requieran un tratamiento parenteral que abarque
flora bacteriana mixta aerobia y anaerobia30-32. Además, una
indicación posible la constituye el tratamiento empírico de
cuadros febriles en pacientes neutropénicos y trasplantados,
sola o en ocasiones formando parte de tratamientos de amplio
espectro, necesarios en este tipo de pacientes33-35.
Las asociaciones 3.4. Dosificación y presentaciones

betalactámico/inhibid
Las asociaciones betalactámico/inhibidor son suscepti-
or son susceptibles de bles de administrarse tanto por vía oral como sistémica, aun-
administrarse tanto que la comercialización de estos productos no siempre ofrezca
ambas posibilidades.
por vía oral como
sistémica, aunque la 3.4.1. Vía oral
comercialización de • Amoxicilina/ácido clavulánico
estos productos no Las dosis habituales en adultos son de 500/125 mg cada 8

horas, aunque es posible utilizar dosis más altas de amoxi-
siempre ofrezca ambas cilina empleando 875/125 mg, permitiendo su administra-
posibilidades. ción cada 12 horas. En niños pequeños de hasta 2 años se
puede administrar en dosis de 15 mg/kg de peso cada 8
horas, pudiendo doblarse la dosis en casos necesarios. En
insuficiencia renal, las dosis deben espaciarse al menos
cada 12-24 horas teniendo en cuenta el grado de aclara-
miento de creatinina del paciente. En insuficiencia hepáti-
ca, deben monitorizarse regularmente los parámetros de
función hepática.
• Ampicilina/sulbactam
Las dosis en el adulto suelen ser de 375 mg de sultamicili-
na cada 12 horas, pudiendo doblarse en caso necesario. En
niños, las dosis habituales son de 25-50 mg/kg de peso
– 58 –
cada 12 horas. De la misma manera que en el caso ante-

rior, en pacientes con insuficiencia renal, el intervalo entre
dosis debe aumentarse en función del grado de insuficien-
cia del paciente, generalmente cada 12 o 24 horas.
3.4.2. Vía intramuscular

• Ampicilina/sulbactam
En el adulto, las pautas terapéuticas necesitan administrar-
se en tres o cuatro dosis hasta completar entre 1/0,5 y 4/2
mg diarios. En niños, las dosis diarias suelen encontrarse
entre 50/25 y 100/50 mg/kg de peso. En insuficiencia renal,
los intervalos entre administraciones deben alargarse, sien-
do lo más habitual espaciarlas cada 12 o 24 horas en rela-
ción con el grado de insuficiencia.
3.4.3. Vía intravenosa La administración de

• Amoxicilina/ácido clavulánico amoxicilina/ácido
Habitualmente, las dosis empleadas oscilan entre 2 y 4 g clavulánico no debe
de amoxicilina manteniendo la concentración del inhibi-
dor en 200 mg cada 8 horas. No debe mezclarse con otro mezclarse con otro
tipo de productos cuando se administra por perfusión, y tipo de productos
también puede utilizarse por vía intravenosa de forma
lenta. En niños se emplean dosis de 100-200 mg/kg/día re-
cuando se administra
partidos en 3 o 4 administraciones. De la misma forma que por perfusión.
en la vía oral, en alteraciones de la función renal, en ge-
neral, las dosis serán únicas o con 12 horas de intervalo
entre una y otra.
• Piperacilina/tazobactam
Las dosis recomendadas son de 4/0,5 mg cada 8 horas ad-
ministradas mediante perfusión o inyección intravenosa
muy lenta, espaciándose a 12 horas los intervalos en caso
de afectación renal importante. Su empleo en pediatría no
está aconsejado.
– 59 –
3.5. Efectos secundarios y toxicidad
Los efectos indeseables atribuibles a las combinaciones

que estudiamos son equiparables en líneas generales, a los de
cualquier betalactámico. Fundamentalmente son de dos clases
y por orden de frecuencia afectan al aparato digestivo en forma
de intolerancia gástrica leve, con vómitos y náuseas, siempre
fácilmente reversibles al cesar la administración del fármaco o
bien con la aparición de cuadros diarreicos asimismo leves o
moderados producto del impacto sobre la flora intestinal, fun-
damentalmente el componente anaerobio de la misma, ocasio-
nando disbacteriosis reversibles y recolonización por
microorganismos resistentes cuando se emplean en tratamien-
tos prolongados. El segundo efecto indeseable relativamente
común lo constituye la aparición de cuadros de exantema mor-
biliforme o urticaroide. En líneas generales, las manifestaciones
tóxicas de uno u otro signo no sobrepasan en el mejor de los
casos el 3-4% de los tratamientos. Otros efectos, más infre-
cuentes todavía, los constituyen la aparición de alteraciones de
Los efectos secundarios las enzimas hepáticas, en la mayor parte de las veces de ca-
y la toxicidad de rácter leve y transitorio y de forma excepcional cuadros de co-
lestasis, nefritis intersticial o hemocitopenias reversibles.
compuestos
β- En conjunto, puede decirse que, tras numerosos años
de utilización clínica, los efectos secundarios y la toxicidad de
lactámicos/inhibidor estos compuestos es escasa y de carácter leve, salvo en situa-
ciones muy puntuales.
es escasa y de carácter
leve.
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– 63 –
CEFALOSPORINAS
FRANCISCO GUDIOL MUNTÉ

PEDRO FERNÁNDEZ VILADRICH
– 65 –
CEFALOSPORINAS
1. INTRODUCCIÓN
Consideradas en su conjunto, las cefalosporinas consti-
tuyen una familia de antibióticos betalactámicos, de acción
bactericida, que abarcan un amplio espectro antibacteriano,
muy bien toleradas por su bajo grado de toxicidad y de in-
ducción de alergia, y con una amplia gama de indicaciones,
tanto para profilaxis quirúrgica como para tratamiento, lo que
hace que formen parte importante del arsenal terapéutico, es- Las cefalosporinas son
pecialmente en lo que se refiere a su utilización hospitalaria. muy bien toleradas
Como sabemos, la primera cefalosporina conocida fue ais-
lada en el año 1948 a partir del hongo Cephalosporium acremo-
por su bajo grado de
nium (denominado actualmente Acremonium chrysogenum), de toxicidad y de
una de cuyas cepas se aisló, en 1957, la cefalosporina C, de cuyo inducción de alergia,
núcleo, el ácido 7-aminocefalosporánico, se han obtenido las ac-
tuales cefalosporinas, como derivados semisintéticos, al igual que y con una amplia
a partir del ácido 6-aminopenicilánico se obtuvieron las penicili- gama de indicaciones,
nas semisintéticas. En la Figura 1 se consigna la estructura básica
de las cefalosporinas, constituida por el núcleo cefem, que con-
tanto para profilaxis
siste en la fusión de un anillo dihidrotiazínico sextavalente y un quirúrgica como para
anillo betalactámico. La introducción de modificaciones en las ca-
denas laterales en la posición 3 (en el anillo dihidrotiazínico) y
tratamiento.
en la posición 7 (en el anillo betalactámico) da lugar a las diver-
sas cefalosporinas. La adición de diversas cadenas en la posición
3 condiciona las diferentes propiedades metabólicas y farmaco-
lógicas, mientras que las modificaciones en la posición 7 condi-
cionan diferencias en la acción y espectro antimicrobiano.
Algunas cefalosporinas son ácidoestables, por lo que pueden ad-
ministrarse por vía oral. Otras se administran por vía parenteral,
sea por vía intravenosa o intramuscular1-3.
2. CLASIFICACIÓN Y ESPECTRO ANTIMICROBIANO
La clasificación más utilizada de las cefalosporinas es,

por ser la más práctica, la basada en generaciones según su
– 67 –
espectro antimicrobiano, independientemente de que sean de

administración oral o parenteral. Aunque existen algunas dife-
rencias, en ocasiones importantes, entre los miembros de una
misma generación, el espectro global de cada generación es
uniforme, y ayuda a situar su papel en la práctica clínica.
Figura 1. Estructura básica de las cefalosporinas.
De modo muy general, y partiendo de una acción muy

eficiente sobre los cocos grampositivos en las de primera ge-
neración, el espectro antibacteriano de las sucesivas genera-
ciones se amplía progresivamente a un mayor número de
especies de bacilos gramnegativos, al tiempo que disminuye
su acción en cuanto espectro e intensidad sobre los cocos
grampositivos. Las excepciones a esta regla se refieren princi-
palmente a su acción sobre los cocos grampositivos, son de
gran importancia clínica y se irán mencionando a lo largo de
– 68 –
CEFALOSPORINAS
este capítulo. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a

Enterococcus faecalis, estafilococos resistentes a la meticilina,
sean coagulasa positiva o coagulasa negativa, y Listeria mo-
nocytogenes, por lo que no tienen ningún papel en el trata-
miento de las infecciones causadas por estos gérmenes. En la
Tabla 1 se exponen las cefalosporinas según su generación, y
en las Tablas 2 a 5 el espectro antimicrobiano de las más úti-
les y utilizadas en nuestro país, orales y parenterales.
Tabla 1. Generaciones de las cefalosporinas

1ª generación 2ª generación 3ª generación 4ª generación
Cefalotina Cefamandol Cefotaxima Cefepima

Cefapirina Ceforanida Ceftizoxima Cefpiroma
Cefazolina Cefonicid Ceftriaxona
Cefalexina* Cefuroxima Moxalactam
Cefradina* Axetil-Cefuroxima* Ceftazidima
Cefradoxilo* Cefprozil* Cefixima*
Cefaclor* Cefpodoxima*
Loracarbef* Ceftibuteno*
Cefoxitina+ Cefdinir*
Cefotetan+
Cefmetazol+
* Cefalosporinas orales.
+ Cefamicinas.
3. MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA
Como antibióticos betalactámicos que son, su acción an-

timicrobiana, que es bactericida y bacteriolítica, se ejerce me-
diante su fijación duradera a las proteínas fijadoras de
penicilina (PBP) de la membrana celular (o citoplásmica) de las
bacterias que les son susceptibles, tanto grampositivas como
– 69 –
Tabla 2. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas orales sobre cocos gram-
positivos1-3
Cefradina Cefalexina Cefuroxima Cefaclor Cefpodoxima Cefixima
(1ª) (1ª) Axetil (2ª) (2ª) (3ª) (3ª)
S. aureus
4 4 4 4 4 > 32
(Met-S)
S. epidermidis
1 2 1 8
(Met-S)
S. pyogenes 2 2 <=0,06 0,5 0,06 0,25
S. pneumoniae
2 2 <=0,06 0,5 <=0,06 0,25
(Pen-S)
S. pneumoniae
4 64 2 32
(Pen-I)
S. pneumoniae
8 128 4 32
(Pen-R)
S. agalactiae 2 2 0,06 2 0,25 2
gramnegativas. Las PBP son enzimas (endopeptidasas, trans-

peptidasas y carboxipeptidasas) imprescindibles para el creci-
miento y multiplicación de las células bacterianas, ya que
catalizan la incorporación de la N-acetilglucosamina y del
ácido N-acetilmurámico producidos en el citoplasma bacteria-
no a las cadenas polisacáridas de la pared celular, cuyo engar-
ce en forma de red constituirá el peptidoglicano, componente
fundamental de esa pared y sin cuya indemnidad la bacteria no
puede mantener su estructura y se lisa mediante la desrepre-
sión de su sistema autolítico.
La resistencia de las bacterias a las cefalosporinas, como
a los demás antibióticos betalactámicos, se debe, en último tér-
mino, a la imposibilidad de lograr su mecanismo de acción, es
decir, su fijación a las PBP. Esto puede ocurrir por la aparición
– 70 –
CEFALOSPORINAS
Tabla 3. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas orales sobre bacterias

gramnegativas1-3
Cefradina Cefalexina Cefuroxima Cefaclor Cefpodoxima Cefixima
(1ª) (1ª) Axetil (2ª) (2ª) (3ª) (3ª)
H. influenzae 16 8 0,5 8 0,06 0,06

M. catarrhalis 4 4 1 1 0,25 0,06
E. coli >16 >16 8 >16 0,5 0,25
K. pneumoniae 16 16 8 8 0,5 0,25
P. mirabilis 16 16 2 1 0,06 0,06
P. rettgeri >32 >32 16 >32 0,03 0,06
M. morganii >32 >32 >32 >32 8 8
E. cloacae >32 >32 >32 >32 >32 >32
E. aerogenes >32 >32 >32 >32 0,5 2
Serratia spp >32 >32 >32 >32 >32 >32
Salmonella sp >32 >32 4 16 0,12 0,06
N. gonorrheae 4 2 0,25 1 0,06 0,06
P. aeruginosa >32 >32 >32 >32 >32 >32
B. fragilis >32 >32 >32 >32 >32 >32
Tabla 4. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas parenterales sobre cocos

grampositivos1-3
Cefazolina Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepime
S. aureus
1 4 4 4 16 4
Met-S
S. pyogenes 0,1 0,06 0,06 0,03 0,25 0,04
S. pneumoniae
0,1 0,1 0,06 0,06 0,5 0,06
Pen-S
S. pneumoniae
4 1 1 0,5
Pen-I
S. pneumoniae
8 2 2 1
Pen-R
– 71 –
Tabla 5. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas parenterales sobre bacte-

rias gramnegativas1-3
Cefazolina Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepime
H. influenzae
8 2 0,06 0,01 0,01 0,1
B-lactam.+
N. gonorrhoea 2 0,25 <0,1 0,04 0,1 0,5
N. meningitidis <0,1 0,006
E. coli 16 8 0,12 0,25 0,25 0,06
P. mirabilis <2 <2 0,12 0,25 0,25 0,1
K. pneumoniae 4 8 0,12 0,25 0,5 0,25
S. marcescens >32 >32 8-64 2-64 4 0,063-1
E. cloacae >32 >64 >32 >64 >16 2
E. aerogenes >32 >32 32 16 >32 0,5
C. freundii >32 >32 0,5 >64 >16 8
M. morganii >32 >32 8 1 4 0,05
P. aeruginosa >32 >32 32 >32 >16 16
B. fragilis >64 >64 >64 >64 >2 256
Salmonella spp. 4 0,25 0,5 0,12
de modificaciones de las mismas, que dejan de ser las dianas

adecuadas, o por no poder llegar a contactar con ellas. Esto úl-
timo puede ser debido a dificultades de penetración del anti-
biótico en la célula bacteriana (principalmente en el caso de
los bacilos gramnegativos, por la barrera que puede suponer
su membrana externa lipopolisacárica) o a la acción de diver-
sas betalactamasas que, escindiendo el anillo betalactámico, lo
inactivan, pues pierde la capacidad de fijarse a las PBP.
4. INDICACIONES CLÍNICAS
4.1. Cefalosporinas de primera generación
4.1.1. Orales
Aunque en teoría y sobre la base de su espectro anti-
microbiano prácticamente nunca estarían indicadas en prime-
– 72 –
CEFALOSPORINAS
ra instancia, su administración puede ser conveniente en al-

gunas circunstancias:
• a) Como tratamiento empírico de infecciones supuradas de
la piel y tejidos blandos (p. ej., impétigo, forunculosis, celu-
litis) en que se sospeche la implicación de Staphylococcus
aureus, solo o, sobre todo, en infección mixta con Strepto-
coccus pyogenes, ya que son muy activas frente a ambos mi-
croorganismos, y su absorción y tolerancia suelen ser
mejores que las de similares dosis de cloxacilina u oxacilina.
• b) En el tratamiento de la faringitis estreptocócica, espe-
cialmente si existieron fracasos previos del tratamiento con
penicilina y si se toma en consideración la significativa pre- La cefazolina está
valencia de cepas de S. pyogenes que actualmente son re-
sistentes a los macrólidos.
considerada por
Estas indicaciones cobran más fuerza en los pacientes
muchos autores como
con el antecedente de alergia a la penicilina de tipo no inme- el antibiótico de
diato ni acelerado. elección para la
4.1.2. Parenterales
profilaxis de las
• a) Ocasionalmente, en pacientes con alergia a la penicilina infecciones
de tipo no inmediato ni acelerado que presenten infección quirúrgicas,
grave de tejidos blandos por S. aureus y/o S. pyogenes, es-
pecialmente si se sospecha o documenta la existencia de
provocadas
bacteriemia. principalmente por
• b) La cefazolina está considerada por muchos autores S. aureus.
como el antibiótico de elección para la profilaxis de la in-
fección quirúrgica en las numerosas intervenciones (la ma-
yoría) en que las bacterias más frecuentemente implicadas
son las grampositivas, principalmente S. aureus. Entre los
procesos en que la eficacia de este antibiótico ha sido de-
mostrada, se incluyen muchos de los que implican la in-
serción de prótesis o cuerpos extraños (p. ej., en cirugía
cardiaca o vascular, cirugía ortopédica o neurocirugía), o
en diversos tipos de cirugía limpia o limpia-contaminada
– 73 –
en que no esté implicada la flora intestinal4,5. En el caso de

la implantación de válvulas cardiacas, se suele preferir la
administración de vancomicina, dada la gravedad de la en-
docarditis sobre válvula protésica, que podría resultar cau-
sada por estafilococos resistentes a la meticilina. Las
principales ventajas de la cefazolina para la profilaxis qui-
rúrgica son, además de la excelente tolerancia y penetra-
ción tisular, que son comunes a todas las cefalosporinas, su
potente acción sobre los estafilococos sensibles a la meti-
cilina, su vida media relativamente larga, que hace que una
única dosis perioperatoria sea suficiente para la mayoría de
intervenciones quirúrgicas, y su bajo coste económico.
4.2. Cefalosporinas de segunda generación

La prescripción de
4.2.1. Orales
cefalosporinas de 2ª
En general, su prescripción deberá limitarse a algunas
generación ofrece pocas indicaciones muy concretas debido a que su espectro anti-
ventajas respecto a bacteriano ofrece pocas ventajas respecto a otras alternativas
más económicas y a que su uso indiscriminado puede condu-
otras alternativas más cir con rapidez al desarrollo de gérmenes (especialmente
económicas. Su uso Streptococcus pneumoniae) resistentes a las cefalosporinas, in-
indiscriminado cluidas las de tercera generación. Cuando sea necesario, la
axetil cefuroxima es, en la práctica, la cefalosporina oral de se-
conduce al rápido gunda generación que ofrece más ventajas, especialmente en
desarrollo de gérmenes lo que se refiere a las infecciones del tracto respiratorio. Se
pueden considerar las siguientes indicaciones:
resistentes.
• a) Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis aguda, otitis
media aguda, epiglotitis, bronquitis, neumonía bacteriana
no grave de la comunidad) en el caso de intolerancia o
alergia a la amoxicilina/amoxicilina-clavulánico. Estas posi-
bles indicaciones están basadas en su excelente acción
sobre S. pyogenes, Moraxella catarrhalis y Haemophilus
influenzae, productores o no de beta-lactamasa, y a su, en
general, buena actividad sobre S. pneumoniae, superior a
– 74 –
CEFALOSPORINAS
la de las demás cefalosporinas orales de su generación y a

la de la mayoría de las orales de tercera generación6. No
obstante, su actividad sobre los neumococos resistentes a
la penicilina es menor, la mitad aproximadamente, que la Se ha demostrado que
de la amoxicilina. La cefuroxima continúa siendo muy uti- las cefalosporinas de
lizada en pediatría para el tratamiento de la otitis media
aguda, dado que, con frecuencia, su tolerancia es mejor segunda generación
que la de la amoxicilina-clavulánico en esta población7. En posibilitan
estos casos, se administra en dosis lo más elevadas posible,
con la finalidad de optimizar al máximo su acción sobre los
tratamientos más
neumococos con sensibilidad disminuida a la penicilina. cortos que el estándar
Contrariamente a la amoxicilina-clavulánico, las cefalospo-
rinas son inefectivas frente a los bacilos gramnegativos
de 10 días de
anaerobios productores de betalactamasa, por lo que no penicilina para la
están indicadas para el tratamiento de las infecciones den- Faringitis
tales, ni tampoco para el de las otitis o sinusitis crónicas.
Estreptocócica.
• b) Las cefalosporinas de segunda generación pueden tam-
bién ser utilizadas para el tratamiento de la faringitis estrep-
tocócica, lo que puede ser conveniente por las ventajas
posológicas de alguna de ellas. Por otra parte, se ha demos-
trado que posibilitan tratamientos más cortos que el estándar
de 10 días de penicilina establecido para esta enfermedad8. La cefuroxima axetil
• c) En el tratamiento de infecciones urinarias no complica- constituye una
das que se supone o se sabe causadas por gérmenes sensi-
bles (p. ej., Escherichia coli), en que exista resistencia o
excelente opción para
intolerancia a otras opciones terapéuticas que en principio el tratamiento
serían preferibles, como quinolonas, cotrimoxazol, ampici- ambulatrorio de una
lina o amoxicilina-clavulánico. Así, la cefuroxima axetil
constituye un excelente opción para el tratamiento ambula- cistitis aguda o de
torio sea de una cistitis aguda (250 mg cada 12 h durante 3 una pielonefritis
días), sea de una pielonefritis aguda no complicada (500 mg
cada 8 h, hasta completar 2 o 3 semanas de tratamiento).
aguda no complicada.
• d) En el tratamiento de las fases iniciales de la enfermedad
de Lyme, como alternativa efectiva a la doxiciclina y a la
penicilina9.
– 75 –
4.2.2. Parenterales
Su uso será casi exclusivamente hospitalario. Muy rara-
mente tendrán una indicación en medio ambulatorio. El cefo-
nicid, que por poder ser administrado una sola vez al día ha
sido muy utilizado para el tratamiento de infecciones respira-
La profilaxis torias de la comunidad, ya no conserva esta indicación dada
la alta prevalencia de neumococos resistentes a la penicilina y
quirúrgica es, quizas, su pésima actividad sobre los mismos. Consideraremos por
la principal separado las posibles indicaciones de las cefalosporinas de se-
gunda generación verdaderas y las de las cefamicinas:
indicación de las
• a) Las cefalosporinas de segunda generación verdaderas
cefalosporinas de 2ª (p. ej., cefamandol, ceforanida, cefonicid o cefuroxima) se
generación. han mostrado también efectivas en la profilaxis quirúrgica
por su excelente cobertura de la mayoría de los gérmenes
que suelen causar infección de la herida quirúrgica, espe-
cialmente estafilococos, así como por sus favorables pro-
piedades farmacocinéticas. Por ello, ésta es, quizás, su
principal indicación en la actualidad, especialmente en el
caso de la cefuroxima, que posee una excelente actividad
sobre S. aureus. No obstante, muchas autoridades prefie-
ren el uso de cefazolina.
La cefuroxima se ha mostrado también eficaz en el trata-
miento de la neumonía intrahospitalaria precoz que apare-
ce en pacientes, con frecuencia traumatizados, que han
requerido intubación y ventilación asistida, y en que los pa-
tógenos principalmente implicados son S. aureus, S. pneu-
moniae y H. influenzae, a menudo en infección mixta.
• b) Las cefamicinas, principalmente la cefoxitina, han sido
muy utilizadas en el tratamiento de infecciones mixtas en
que participan enterobacterias y gérmenes anaerobios,
principalmente Bacteroides del grupo frágilis. Así, se han
administrado en infecciones intraabdominales, ginecológi-
cas, celulitis o fascitis necrotizantes, infecciones del pie dia-
bético o de úlceras por decúbito, etc. En la actualidad, su
empleo para esas indicaciones ha disminuido mucho debi-
– 76 –
CEFALOSPORINAS
do a que se dispone de alternativas que cubren otras bac-

terias que también pueden estar implicadas en estas infec- Las cefamicinas se han
ciones, como E. faecalis y Pseudomonas aeruginosa, y a
que un alto porcentaje de B. fragilis pueden ser resistentes mostrado efectivas en
a las cefamicinas. Las cefamicinas se han mostrado efecti- la profilaxis sistémica
vas en la profilaxis sistémica de la infección en cirugía co-
lorrectal y apendicectomía, por lo que constituyen una
de la infección en
alternativa válida para esta indicación4. cirugía colorrectal y
apendicectomía.
4.3. Cefalosporinas de tercera generación
4.3.1. Orales
Estas cefalosporinas, como, p. ej., cefixima o cefpodo-
xima, raramente tendrán alguna indicación que no quede ade-
cuadamente cubierta por las orales de menor generación,
especialmente la axetil-cefuroxima, dado que, con la excep-
ción de cefpodoxima, son menos activas que ella sobre los es-
tafilococos y sobre los neumococos resistentes a la penicilina.
Podrían estar indicadas en algún caso de infección del tracto
urinario por enterobacterias resistentes en que se considere
adecuado un tratamiento por vía oral. La cefixima, adminis-
trada en dosis única, se ha mostrado tan eficaz como la cef-
triaxona (ver más adelante) en la gonococia anogenital no
complicada, por lo que se la considera de elección para el tra-
tamiento oral de esta enfermedad10. En la Tabla 6 se muestra
la dosificación de las cefalosporinas orales más utilizadas.
4.3.2. Parenterales
Los componentes de esta generación han ido adqui-
riendo en los últimos años diversas indicaciones bastante es-
pecíficas, para las que ya se consideran el tratamiento de
elección, contrastando con la antigua afirmación de que las
cefalosporinas podían ser útiles en muchas circunstancias,
pero que no constituían el tratamiento de elección en ningu-
na de ellas.
– 77 –
Tabla 6. Dosificación de las cefalosporinas orales más utilizadas1

Nombre genérico Generación Dosificación adultos Dosificación niños
Cefradina 1ª 0,5-1 g cada 6 h 25-50 mg/kg cada 6 h

Cefalexina 1ª 0,5-1 g cada 6 h 25-100 mg/kg c 6 h
Cefadroxilo 1ª 0,5-1 g cada 12-24 h 25-50 mg/kg cada 12-24 h
Axetil-Cefuroxima 2ª 0,25-0,5 g cada 12 h 15-40 mg/kg cada 12 h
Cefaclor 2ª 0,25-0,5 g cada 8 h 20-40 mg/kg cada 8 h
Cefixima 3ª 0,4 g cada 24 h 8 mg/kg cada 24 h
Cefpodoxima 3ª 0,2 g cada 12 h 4 mg/kg cada 12 h
En la práctica, y sobre la base de su excelente actividad

sobre los cocos y cocobacilos gramnegativos, y sobre la ma-
yoría de los bacilos gramnegativos entéricos, hemos de distin-
guir claramente las que conservan una aceptable actividad
sobre los cocos grampositivos (especialmente neumococos
con sensibilidad disminuida a la penicilina) pero muy defi-
ciente sobre P. aeruginosa, y aquellas en que ocurre lo inver-
En nuestro país las so. Entre las primeras contamos con la cefotaxima, la
ceftriaxona y la ceftizoxima, aunque las dos primeras son las
cefalosporinas de 3ª de utilización habitual en nuestro país. Entre las segundas
generación, cefotaxima contamos con la ceftazidima, que es la principal, y con algu-
y ceftriasona son las na otra, como la cefoperazona, que por ser menos activa que
la ceftazidima sobre P. aeruginosa y presentar más efectos ad-
más utilizadas versos que ella, apenas se utiliza en la práctica clínica.
habitualmente vía – Cefotaxima y ceftriaxona
parenteral. Para la mayoría de sus indicaciones pueden usarse indis-
tintamente, ya que su espectro antimicrobiano es el mismo.
La cefotaxima aventaja a la ceftriaxona en que puede utili-
zarse durante el período neonatal y en que puede admi-
nistrarse a dosis muy altas en niños y adultos, mientras que
la ceftriaxona tiene como principal ventaja la conveniencia
que supone su administración una sola vez al día, por vía
intravenosa o intramuscular.
– 78 –
CEFALOSPORINAS
• Infecciones respiratorias Con los niveles de

Constituyen una excelente opción terapéutica para el trata- resistencia a los
miento empírico de la neumonía comunitaria grave (no as-
pirativa) que requiere hospitalización, por su adecuada betalactámicos que
cobertura de los patógenos respiratorios habituales, inclui- presentan los
dos la inmensa mayoría de los resistentes a la penicilina o
a la ampicilina, así como de los bacilos gramnegativos oca-
neumococos en nuestro
sionalmente causantes de neumonía, como Klebsiella país, una dosis de 1 g
pneumoniae o E. coli. En los casos en que se considere
apropiado cubrir Legionella pneumophila, se asocia un ma-
de ceftriaxona cada 24
crólido o una quinolona, con o sin rifampicina. Con los ni- horas proporciona los
veles de resistencia a los betalactámicos que presentan los niveles suficientes para
neumococos en nuestro país, una dosis de 1 g de ceftria-
xona cada 24 horas proporciona los niveles suficientes para tratar adecuadamente
tratar adecuadamente la neumonía neumocócica. la neumonía
Están también muy indicadas para el tratamiento de la sep- neumocócica.
sis del adulto que se supone causada por algún patógeno
respiratorio (p. ej., en pacientes con EPOC y datos de in-
fección respiratoria aguda, aún sin neumonía), en el sín-
drome de epiglotitis aguda, sea en niños o en adultos, o en Las cefalosporinas de
sepsis infantil de origen desconocido de presumible origen
respiratorio, la cual es causada con alguna frecuencia por tercera generación,
S. pneumoniae, H. influenzae o Neisseria meningitidis. solas o asociadas a otro
El tratamiento con ceftriaxona, administrada por vía intra- antibiótico, constituyen
muscular, puede ser curativo en casos de otitis media
aguda en que haya fracasado el tratamiento con dosis altas
el tratamiento empírico
de amoxicilina o cefuroxima por vía oral y en que se do- de elección de la
cumente la persistencia en el oído medio de S. pneumo-
niae resistente a los betalactámicos.
meningitis bacteriana
• Infecciones del sistema nervioso central
adquirida en la
comunidad.
Las cefalosporinas de tercera generación, solas o asociadas
a otro antibiótico, constituyen el tratamiento empírico de
elección de la meningitis bacteriana adquirida en la comu-
nidad11. Si por los datos clínicos y/o la positividad de la tin-
– 79 –
ción de Gram o de alguna prueba antigénica en el líquido

cefalorraquídeo se establece un presunto diagnóstico de
meningitis meningocócica, por H. influenzae, o por baci-
los gramnegativos (con mayor frecuencia, dentro de su ra-
reza, E. coli o K. pneumoniae), se pueden administrar dosis
convencionales de cefotaxima (50 mg/kg cada 6 h, máxi-
mo 12 g/día) o ceftriaxona (50-100 mg/kg cada 24 h, má-
ximo 4 g/día). Aunque se suele recomendar que dosis de
ceftriaxona diarias mayores de 2 g se administren de forma
fraccionada cada 12 h, su administración una sola vez al
día se ha mostrado eficaz, segura y, a efectos farmacociné-
ticos, es preferible 12. En el caso de la meningitis meningo-
El tratamiento con cócica, el tratamiento puede cambiarse a penicilina si la
cefalosporinas cepa causal resulta sensible a la misma, aunque dado que
tratamientos muy cortos, de hasta 4 días, bastan para curar
elimina los la enfermedad, y que el tratamiento con cefalosporinas eli-
meningococos de la mina los meningococos de la nasofaringe con mayor segu-
ridad que la penicilina, en la práctica puede resultar
nasofaringe con conveniente no modificar el tratamiento cefalosporínico
mayor seguridad que con que se inició el tratamiento. Una única dosis de ce-
la penicilina. friaxona por vía i.m. está indicada para eliminar el estado
de portador nasofaríngeo de meningococos en pacientes
gestantes, en las que no se recomiendan la rifampicina o
las quinolonas. Si por los datos clínicos y/o del LCR se con-
sidera probable el diagnóstico de meningitis neumocócica,
el tratamiento inicial actualmente más recomendado con-
siste en la combinación de la cefalosporina (dosis conven-
cionales de cefotaxima o ceftriaxona en los niños, o dosis
altas de cefotaxima –300 mg/kg/día, sin exceder de 24
g/día– en los adultos) con vancomicina. Con los niveles de
resistencia de S. pneumoniae a la cefotaxima/ceftriaxona
que se mantienen en nuestro país, con CMI que muy rara-
mente exceden de 2 mcg/ml, puede ser adecuado el trata-
miento empírico con cefotaxima sola a altas dosis, a
condición de que se disponga de una prueba muy rápida
de sensibilidad, como lo es el E-test sobre la placas inicia-
– 80 –
CEFALOSPORINAS
les del cultivo del LCR, que permiten conocer la CMI de la

cepa causal en menos de 24 h13,14. Si la cepa causal resul-
ta ser sensible a la penicilina, está indicado el cambio a
este antibiótico, aunque razones de conveniencia pueden
hacer adecuada la compleción del mismo con ceftriaxona.
En el caso de que la etiología neumocócica parezca im-
probable, se aconseja el tratamiento empírico con dosis es-
tándar de cefotaxima o ceftriaxona en monoterapia o en
combinación con ampicilina si se considera la posibilidad
de listeriosis.
Las cefalosporinas de tercera generación, en combinación
Las cefalosporinas de
con metronidazol, se consideran también el tratamiento tercera generación, en
empírico de elección del absceso cerebral, muy especial- combinación con
mente del que complica la otitis crónica con colesteatoma
que, aunque con menor frecuencia que en el pasado, con- metronidazol, se
tinúa siendo su foco de origen más frecuente. Ello se debe, consideran también el
sobre todo, a su excelente actividad sobre la flora aerobia
o facultativa (y también sobre buena parte de la anaerobia)
tratamiento empírico
implicada habitualmente en esta enfermedad, como son di- de elección del absceso
versas especies de estreptococos, bacilos gramnegativos
(especialmente Proteus spp.) en los abscesos otógenos, y
cerebral.
una variedad de otros patógenos respiratorios (ocasional-
mente M. catarrhalis o especies de Haemophilus) en los
secundarios a sinusitis o infección de las vías respiratorias.
La adición de metronidazol es necesaria para la adecuada
cobertura de los bacilos gramnegativos anaerobios produc-
tores de beta-lactamasa, sobre los que las cefalosporinas
son inactivas 15.
• Sepsis urinaria e infecciones del tracto urogenital
Las cefalosporinas parenterales de la tercera generación
pueden ser muy útiles en el tratamiento de las infecciones
graves del tracto urinario, pielonefritis o prostatitis agudas
por gérmenes sensibles, pero no constituyen la elección
para el tratamiento empírico de las mismas dada la posibi-
lidad de que estén causadas por gérmenes resistentes,
– 81 –
como E. faecalis o P. aeruginosa u otros bacilos gramne-

gativos resistentes, especialmente si existen anomalías es-
tructurales del tracto urinario.
Dadas las favorables propiedades farmacocinéticas de la
ceftriaxona y su muy alta actividad sobre Neisseria go-
Ceftriaxona se norrhoeae, incluidas las cepas resistentes a la penicilina,
recomienda este antibiótico se recomienda actualmente para todas las
formas de infección gonocócica y de enfermedad inflama-
actualmente para toria pélvica. Asimismo, una dosis única de ceftriaxona
todas las formas de constituye la terapéutica de elección del chancroide16.
infección gonocócica y • Sepsis de origen abdominal
de enfermedad La cefotaxima, por su carencia de toxicidad renal y sobre

el sistema hepatobiliar, constituye el tratamiento de elec-
inflamatoria pélvica. ción de la bacteriemia primaria del paciente cirrótico que,
como regla, se acompaña de infección del líquido ascítico
y suele ser causada por enterobacterias sensibles. En caso
de tratamientos repetidos por infecciones recurrentes,
puede añadirse ampicilina, para cubrir E. faecalis.
La sepsis por Salmonella enteritidis, con o sin gastroenteri-
ris, y la fiebre tifoidea pueden tratarse adecuadamente con
cefalosporinas de tercera generación, aunque se prefieren
las quinolonas.
• Otras infecciones
La ceftriaxona se recomienda para el tratamiento de la en-
fermedad de Lyme con grave afectación del estado general
y/o afectación del sistema nervioso central, carditis o artri-
tis17. También ha demostrado su utilidad para el tratamien-
to ambulatorio de la endocarditis no complicada causada
por estreptococos del grupo viridans sensibles a la penici-
lina, dada su gran actividad sobre los mismos y, una vez
más, la facilidad de su administración en monodosis dia-
ria18. No obstante, en el caso de estreptococos con algún
grado de resistencia a la penicilina, deberá primero asegu-
rarse su sensibilidad a las cefalosporinas, dado que algunos
– 82 –
CEFALOSPORINAS
de ellos son resistentes. La ceftriaxona o la cefotaxima cons-

tituyen también un excelente tratamiento para la endocar-
ditis por cocobacilos gramnegativos del grupo HACEK19.
– Ceftazidima
La ceftazidima, en monoterapia o en combinación con un
aminoglicósido, debe administrarse en primera instancia en
las infecciones focales graves por P. aeruginosa, con o sin
sepsis acompañante, como, p. ej., broncopulmonares, cu-
táneas, osteoarticulares, o del sistema nervioso central.
Aunque no son raros los fracasos terapéuticos, este anti-
biótico, a la dosis de 50 mg/kg cada 8 h, se considera el
tratamiento de elección de la meningitis por P. aeruginosa
y, por ello, se ha venido recomendando como tratamiento
empírico estándar de la meningitis gramnegativa nosoco-
mial, aunque, dependiendo de la epidemiología local,
pueda ser conveniente recurrir a otras alternativas para el Para el tratamiento
tratamiento empírico de las infecciones hospitalarias graves del síndrome febril
por bacilos gramnegativos. También puede ocasionalmen-
te ser considerada para el tratamiento empírico de la me- del paciente
ningitis extrahospitalaria del paciente neutropénico o neutropénico se
severamente inmunodeprimido, entre cuyos potenciales
agentes causales se encuentra P. aeruginosa20. prefiere recurrir a
La ceftazidima, en combinación con un aminoglicósido, otros betalactámicos o
generalmente amikacina, ha venido siendo, hasta hace bien a las
poco, el tratamiento estándar a administrar de entrada en
el síndrome febril del paciente neutropénico. No obstan-
tienamicinas, en
te, en el momento actual esta indicación ya no es ade- lugar del tratamiento
cuada en nuestro medio, dada la creciente frecuencia y
ocasional gravedad de la bacteriemia por estreptococos
con Ceftazidima.
del grupo viridans en estos pacientes, estreptococos que
a menudo muestran una sensibilidad disminuida a la pe-
nicilina y sobre los que la ceftazidima puede ser muy
poco o nada activa21,22. Por ello, se prefiere recurrir a
otros betalactámicos o bien a las tienamicinas para esta
indicación.
– 83 –
Por otra parte, la ceftazidima, en combinación con trimeto-

prim-sulfametoxazol, constituye el tratamiento más efectivo
que se conoce para las infecciones graves causadas por
Pseudomonas pseudomallei23.
Las cefalosporinas de
cuarta generación son 4.4. Cefalosporinas de cuarta generación
sólo de
Son sólo de administración parenteral. Presentan una
administración propiedad importante que las distingue de las otras cefalos-
parenteral. porinas, que consiste en que su molécula posee una estructu-
ra tipo “zwitter”, es decir, bipolar, dado que poseen una
cadena lateral de amonio cuaternario en la posición 3 del nú-
cleo cefem, que le confiere una carga positiva, además de la
carga negativa que le confiere el núcleo carboxílico de la po-
sición 4. Esta característica les permite un paso mucho más rá-
pido a través de la membrana externa lipopolisacárida de los
bacilos gramnegativos, con lo que alcanzan una mayor con-
centración en el espacio periplásmico y una más rápida adhe-
rencia a las moléculas diana de la membrana citoplásmica24.
Esta propiedad las hace especialmente útiles en el tratamien-
Las cefalosporinas de to de las infecciones causadas por P. aeruginosa. Además, esta
cuarta generación son estructura les confiere también una mayor resistencia a la hi-
especialmente útiles drólisis por las betalactamasas cromosómicas, con lo que po-
seen una mayor actividad sobre Enterobacter spp. y una alta
en el tratamiento de afinidad por las PBP de los cocos grampositivos, por lo que
las infecciones son también activas sobre los mismos, incluyendo los estrep-
tococos del grupo viridans y los neumococos, siendo su acti-
causadas por P. vidad sobre estos últimos, sensibles o resistentes a la
Aeruginosa. penicilina, similar o algo superior que la de la cefotaxima o
ceftriaxona25 (Tabla 4).
Aunque su muy amplio espectro antibacteriano y favo-
rables propiedades farmacocinéticas las hace útiles para mu-
chas de las patologías en las que se aplica tratamiento con las
cefalosporinas de la generación anterior, el hecho de que ya
se traten adecuadamente con las mismas hace que su papel
– 84 –
CEFALOSPORINAS
terapéutico no esté totalmente definido. No obstante, se con-

sideran actualmente muy adecuadas para las siguientes indi-
caciones:
a) Tratamiento empírico de las infecciones graves del tracto
respiratorio en pacientes de la comunidad en que se con-
sidere conveniente la cobertura simultánea de S. pneumo-
niae y P. aeruginosa (p. ej., pacientes con bronquiectasias,
fibrosis quística, o infectados por el VIH).
b) Dados su amplio espectro y su gran estabilidad frente a las
beta-lactamasas, constituyen una buena opción para el tra-
tamiento empírico de la sepsis nosocomial, especialmente
en las unidades de cuidados intensivos en que son fre-
cuentes las infecciones causadas por bacilos gramnegativos
multirresistentes26.
c) Su amplio espectro antimicrobiano las hace apropiadas para
el tratamiento empírico de la neutropenia febril, cuya se-
guridad y efectividad ya ha sido demostrada27,28.
En la Tabla 7 se muestra la dosificación habitual de las
cefalosporinas parenterales, y en la Tabla 8 su dosificación en
los adultos con insuficiencia renal.
En comparación con
5. EFECTOS ADVERSOS otras familias de
Consideradas en su conjunto, y en comparación con
antibióticos, las
otras familias de antibióticos, las cefalosporinas poseen pocos cefalosporinas poseen
efectos adversos. Aparte de las posibles reacciones locales in-
herentes a su administración por vía intravenosa (flebitis) o
pocos efectos adversos.
intramuscular (dolor), las más frecuentes son las reacciones
de hipersensibilidad. Los efectos de tipo tóxico sobre los di-
versos órganos son raros y, en general, leves. Unos pocos
efectos secundarios son relativamente específicos de algunas
cefalosporinas. En la Tabla 9 se exponen los efectos adversos
más frecuentes y su frecuencia. Entre las reacciones de hi-
persensibilidad, las de tipo inmediato o acelerado son las po-
– 85 –
Tabla 7. Dosificación de las cefalosporinas parenterales más utilizadas1
Nombre genérico Generación Dosificación adultos Dosificación niños
Cefazolina 1ª 0,5-1,5 g cada 6-8 h 50-100 mg/kg cada 6-8 h
Cefradina 1ª 0,5-2 g cada 4-6 h 50-100 mg/kg cada 6 h
Cefuroxima 2ª 0,75-1,5 g cada 6-8 h 100-240 mg/kg cada 6-8 h
Cefonicid 2ª 0,5-2 g cada 24 h -
Cefoxitina 2ª 1-2 g cada 4-6 h 80-160 mg/kg cada 4-6 h
Cefotaxima 3ª 1-4 g cada 6-8 h 100-180 mg/kg cada 4-6 h
Ceftriaxona 3ª 0,5-4 g cada 24 h 50-100 mg/kg cada 24 h
Ceftazidima 3ª 1-2 g cada 8 h 90-150 mg/kg cada 8 h
Cefepima 4ª 1-2 g cada 12 h 50 mg/8 h
Tabla 8. Dosificación de las cefalosporinas parenterales más utilizadas en los

adultos con insuficiencia renal (IR) e infección grave1
Nombre genérico IR moderada IR grave Dosis post-

(Clcr 50-10 mL/min) (Clcr <10 mL/min) hemodiálisis
Cefazolina 0,5-1 g cada 8-12 h 0,5-1 g cada 24 h 0,5-1 g
Cefradina 1 g cada 6-8 h 1 g cada 12 h 1g
Cefuroxima 1,5 g cada 12 h 0,75g cada 12 h 1,5 g
Cefonicid 1 g cada 24 h 1 g cada 72 h No se precisa
Cefoxitina 2 g cada 12 h 1 g cada 12 h 2g
Cefotaxima 2-3 g cada 12 h 2-3 g cada 24 h 2-3 g
Ceftriaxona 1-4 g cada 24 h 1-4 g cada 24 h No se presisa
Ceftazidima 1 g cada 12 h 1 g cada 24 h 1g
Cefepima 2 g cada 16-24 h 1 g cada 24 h 1g
– 86 –
CEFALOSPORINAS
Tabla 9. Efectos adversos de las cefalosporinas1

Frecuencia (%)
Dolor local (administración i.m.) Indeterminada (menor con lidocaína)

Tromboflebitis 1-5
Exantema maculopapular 1-3
Urticaria/prurito 1-3
Anafilaxia Rara, menor que las penicilinas
Enfermedad del suero Menos rara por cefaclor en niños
Eosinofilia 1-7
Neutropenia (reversible) <1
Trombocitosis 2-5
Trombocitopenia 0,5-5
Test Coombs + (hemólisis es rara) 1-5
Hipoprotrombinemia Frecuente en el grupo MTT
Alteración enzimas hepáticas 1-7
Diarrea (de cualquier mecanismo) 2-5
Pseudolitiasis (ceftriaxona) 20-45
Nefritis intersticial (hipersensitividad) Rara
Necrosis tubular aguda Ocasional por cefalotina
Disminución leve filtrado glomerular 1-6 tratamientos con ceftazidima
Reacciones tipo disulfiram Ocasional en el grupo MTT
tencialmente más graves. La frecuencia de hipersensibilidad

tipo IgE cruzada entre las cefalosporinas y la penicilina es del
5-10%, y las personas con antecedentes de ese tipo de reac-
ción a la penicilina no deben ser tratadas con cefalosporinas.
En cambio, sí las pueden recibir, en caso de necesidad, los
pacientes con el antecedente de reacciones alérgicas a la pe-
nicilina de tipo no inmediato o acelerado, es decir, no me-
diadas por IgE.
– 87 –
Entre los efectos tóxicos específicos de algunas cefa-

losporinas, se puede considerar la hipotrombinemia que ocu-
rre, con mayor o menor significación clínica, en hasta el 50%
de los pacientes tratados con las cefalosporinas que poseen
el grupo metiltiotetrazol en la posición 3 del anillo tiazolidí-
nico (cefamandol, cefmetazol, cefoperazona, moxalactam, ce-
fotetan y cefmenoxima). No obstante, como se ha indicado
anteriormente, estas cefalosporinas se utilizan poco en nues-
tro medio y, en todo caso, este efecto secundario puede tra-
tarse y prevenirse con la administración de vitamina K. Otro
efecto secundario que el grupo metiltiotetrazol condiciona en
La administración de esas cefalosporinas son las reacciones tipo disulfiram, que
pueden ser graves, por lo que los pacientes que las reciben
ceftrixona durante deben evitar la toma de alcohol o de medicaciones que lo
periodos prolongados contengan.
y a dosis altas La administración de ceftrixona, especialmente durante

periodos prolongados y a dosis altas, de 2 o más gramos cada
conviene 24 h, puede causar el síndrome de barro biliar o pseudolitiasis,
interrumpirla en caso que consiste en la deposición de sales de ceftriaxona en la vía
de que aparezcan biliar principal y en la vesícula biliar en forma de precipitado
espeso (barro biliar) identificable por ecografía, que puede in-
manifestaciones cluso formar una auténtica colelitiasis. Aunque este fenómeno
clínicas relacionadas es raramente sintomático en el adulto y se resuelve paulatina-
mente tras la suspensión del tratamiento, conviene conocerlo a
con las vías biliares. fin de interrumpir el tratamiento en el caso de la aparición de
manifestaciones clínicas relacionables con las vías biliares.
Por último, dado el amplio espectro de las cefalospori-

nas de tercera y cuarta generación sobre los bacilos gramne-
gativos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de
superinfección por E. faecalis, estafilococos resistentes a la
meticilina, u hongos, así como bacilos gramnegativos multi-
rresistentes, como Acinetobacter baumannii o enterobacterias
productoras de beta-lactamasas de espectro ampliado, espe-
cialmente en los lugares en que se hace un intenso uso de las
mismas, como ocurre en las unidades de cuidados intensivos.
– 88 –
CEFALOSPORINAS
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– 90 –
CARBAPENEMAS Y MONOBACTAMAS
JOSÉ ELÍAS GARCÍA SÁNCHEZ

MARÍA JOSÉ FRESNADILLO MARTÍNEZ
ENRIQUE GARCÍA SÁNCHEZ
– 91 –
1. CARBAPENEMAS
Las carbapenemas son los ß-lactámicos de más amplio
espectro, actividad y resistencia a las ß-lactamasas. Estructu-
ralmente, se caracterizan por derivar del anillo carbapenem. Si
bien las primeras carbapenemas fueron de origen natural, las
que se han introducido para uso clínico son semisintéticas
(meropenem) o sintéticas (imipenem). En la actualidad, en Es- Las carbapanemas
paña están comercializados el imipenem y el meropenem. comercializadas
Existen otras muchas carbapenemas, algunas comercializadas
en Japón (panipénen/betamiprón, faropenem) y la mayoría en actualmente en España
desarrollo o abandonadas 1,2,3. son imipenem y
meropenem.
1.1. Desarrollo
A partir de diferentes especies del género Streptomyces

se obtuvieron numerosas carbapenemas naturales. Inicialmen-
te fueron consideradas como distintos grupos (tienamicinas,
ácidos olivánicos, epitienamicinas, carpetimicinas, aspareno-
micinas, pluracidomicinas, etc.) pero al comprobar que tenían
un núcleo común se incluyeron en esta familia4.
La obtención de tienamicina a partir de Streptomyces cat-
tleya (patente de 1976) es el momento clave en el desarrollo de
las carbapenemas (Figura 1). Esta molécula mostraba caracte-
rísticas antimicrobianas que la convertían en un antibacteriano
ideal, aunque su inestabilidad química impidió su utilización5.
Por ello se buscó una forma estable, y se consiguió la N-formi-
midoil tienamicina o imipenem que, sin embargo, era inactiva-
da por la dehidropeptidasa I renal (DHP-I). Este inconveniente
fue resuelto mediante el desarrollo de cilastatina, un inhibidor
de esta enzima, con una semivida de eliminación semejante a
la del imipenem, y que, asociada a él en una proporción 1:1,
bloquea su metabolismo renal permitiendo unos parámetros
farmacocinéticos adecuados y evitando los productos nefrotó-
xicos derivados de su inactivación por la DHP-I1,2,6,7.
– 93 –
Figura 1. Estructura química de la tienamicina.
En 1985 se introdujo en clínica la combinación imipe-

nem/cilastatina (MK-787, Merck & Co) y en 1994, meropenem
(ICI-194660, Sumitomo, Zeneca) (Figuras 2 y 3), estable ante la
DHP-I por la introducción de un grupo metilo en posición 1β por
lo que no es necesario administrarlo junto con inhibidores de la
DHP-I. Por sus características, se han convertido en antimicro-
bianos muy útiles en el tratamiento de numerosas infecciones
hospitalarias graves producidas por bacterias multirresistentes7.
1.2. Estructura química y relación estructura/

función
El anillo carbapenemo o carbapenem es un azobiciclo,

es decir, está formado por dos anillos condensados, uno ß-
lactámico y otro pirrolidínico, que comparten un nitrógeno
(N). El segundo anillo, de 5 miembros e insaturado, define
químicamente a las carbapenemas. A diferencia del anillo tia-
zolidínico de las penicilinas, posee en posición 1 un átomo
de carbono en lugar de uno de azufre (carba) y un enlace no
saturado entre 2 y 3 (-em). Existen dos formas de numerar al
anillo carbapenemo, la que sigue las normas de la IUPAC (In-
ternational Union of Pure Applied Chemistry), que otorga
preferencia al átomo de N, y la que da la posición 1 al C, que
sustituye al S del anillo de las penicilinas, más generalizada
en el ámbito de la microbiología y quimioterapia. Siguiendo
– 94 –
Figura 2. Estructura del imipenem y la cilastatina.
Figura 3. Estructura química del meropenem.
– 95 –
este último sistema de numeración, todos tienen en posición

6 la misma cadena lateral, un hidroxietilo que, cuando está en
configuración trans, como en los fármacos introducidos en
clínica, protege al anillo ß-lactámico de las ß-lactamasas; ade-
más, presentan un radical carboxilo en posición 3, importan-
te para que el anillo pirrolidínico active al anillo ß–lactámico
y cuya esterificación, en alguna carbapenema, puede dar
lugar a derivados orales. Las distintas carbapenemas son fruto
de sustituciones en las posiciones 1 y 2. En el primer caso,
hay un grupo en el que los hidrógenos del C 1 no están sus-
tituidos, como en imipenem, y sus miembros son sensibles a
Son antimicrobianos la DHP-I renal y, por lo tanto, potencialmente nefrotóxicos, y
otro grupo en el que el H en posición ß está sustituido por
de bajo peso un metilo que confiere estabilidad frente a este enzima, como
molecular meropenem y la mayoría de las nuevas carbapenemas (1-ß-
hidrofílicos y de metil-carbapenemas). En cuanto al C-2, existe una cadena la-
teral tioacílica que diferencia a las distintas carbapenemas
estructura compacta y determinando la actividad antimicrobiana, el potencial neu-
zwiteriónica lo que rotóxico, el atrapamiento por algunas bombas de expulsión,
etc. Imipenem es un iminometil-amino-etil-tio y meropenem
permite una un grupo dimetil-carbomoil-pirrolidin-tio que incrementa su
penetración rápida a actividad frente a gramnegativos y puede, además, explicar la
reducción del efecto proconvulsionante observado al utilizar
través de las porinas la combinación imipenem/cilastatina6,7,8, 9,10.
de los gramnegativos.
Son antimicrobianos de bajo peso molecular (imipenem
317,26 y meropenem, 437,51), hidrofílicos y de estructura com-
pacta y zwiteriónica lo que permite una penetración rápida a
través de las porinas de los gramnegativos7. Químicamente,
imipenem es el ácido [5R-[5α,6α (R*)]-6-(1-hidroxietil)-3-[[2-
[(iminometil)amino]etil]etil]tio]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hepta-
2-en-2 carboxílico, con fórmula empírica C12H17N3O4S.H2O y
meropenem, el ácido carboxílico [4R-[3(3S*,5S*), 4a, 5β,
6β(R*)]]-3-[[5-[(dimetilamino) carbonil]-3-pyrrolodinil]tio]-6-(1-
hidroximetil)-4-metil-7-oxo*-1-azobiciclo [3.2.0]hept-2-ene 2
carboxílico trihidrato y fórmula empírica C17H25N3O5S.3 H2O11.
– 96 –
1.3. Mecanismo de acción
Como otros ß-lactámicos, inhiben la síntesis de la pared

celular en su último paso, la transpeptidación. Para ello, se
unen a enzimas (peptidasas) situadas en la cara externa de la las carbapenemas son
membrana citoplasmática que realizan esta función y que se habitualmente
conocen como PBP (Protein Binding Penicillin = proteínas
que fijan penicilinas). De esta forma, la pared celular se de-
bactericidas, CMBs
bilita y, como consecuencia, la bacteria normalmente se próximas o idénticas
lisa2,7. Ésta es la razón por la que las carbapenemas son ha-
bitualmente bactericidas, CMBs próximas o idénticas a las
a las CMIs.
CMIs. Imipenem es menos bactericida que meropenem en
Pseudomonas aeruginosa12. El poder bactericida es dosis de-
pendiente13.
Antes de ejercer su acción, deben atravesar la pared
celular para acceder a las PBP, lo que es fácil en las bacte-
rias grampositivas pero más complicado en las gramnegati-
vas. Las carbapenemas lo consiguen fácil y rápidamente
gracias a que su estructura (compacta, hidrofílica y zwiterió-
nica) y su pequeño tamaño les permiten atravesarla a través
de las porinas de la membrana externa. Imipenem emplea
exclusivamente la vía de la OprD (antes llamada porina D2)
en P. aeruginosa, mientras que meropenem emplea ésta y
otras porinas2,7.
La diferencia de
La diana principal en los bacilos gramnegativos tanto de
afinidad por las PBP
imipenem como de meropenem, es la PBP-2, aunque también puede explicar la
se unen a la PBP-1. En Escherichia coli meropenem se fija
además a la PBP-3, que puede ser la diana más importante en
distinta actividad
P. aeruginosa. La diferencia de afinidad por las PBP puede ex- intrínseca frente a
plicar la distinta actividad intrínseca frente a gramnegativos gramnegativos que
que tienen imipenem y meropenem. El primero suele produ-
cir formas esféricas mientras que el segundo induce formas fi- tienen imipenem y
lamentosas6,10,12,14. meropenem.
En Staphylococcus aureus, cabe destacar la elevada afi-
nidad por las PBP-1, 2 y 4 y baja por las PBP-36,12.
– 97 –
1.4. Espectro y actividad antimicrobiana
Poseen un espectro de actividad muy amplio determi-

nado por: 1) su capacidad de penetrar a través de la pared de
los gramnegativos, 2) alta afinidad por las PBP esenciales de
muchas especies y 3) alta resistencia a muchas ß-lactamasas
de grampositivos y gramnegativos. En general, el espectro de
imipenem coincide con el de meropenem, aunque existen di-
ferencias en su actividad intrínseca.
In vitro son activos frente a:
Bacterias grampositivas, aerobias y facultativas: S.
aureus y estafilococos coagulasa negativa sensibles a meticili-
na, Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Listeria mo-
nocytogenes, la mayoría de las corinebacterias, Erysipelothrix
rhusiopathiae, Bacillus spp., Rhodococcus equi, Nocardia as-
teroides, Tsukamurella paurometabolum, Actinomadura ma-
durae, Streptomyces griseus, Gardnerella vaginalis
(anteriormente considerada gramnegativa), etc.
Poseen actividad in vitro frente a Mycobacterium tu-
berculosis, M. avium-intracellulare y M. fortuitum.
Bacterias gramnegativas aerobias y facultativas:
Neisseria spp., Moraxella spp., enterobacterias, P. aeruginosa,
P. putida, P. acidovorans, P. stutzeri, Burkholderia pseudoma-
llei, Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Pasteurella mul-
tocida, Aeromonas spp., Plesiomonas shigelloides, Vibrio
cholerae, Haemophilus spp., Bordetella bronchiseptica, Bruce-
lla spp., Roseomonas spp., Legionella pneumophila, etc.
Bacterias anaerobias: Peptococcus spp., Peptostrepto-
coccus spp., Veillonella spp., Actinomyces spp., Eubacterium
spp., Clostridium spp., Propionibacterium spp., Lactobacillus
spp., Bacteroides spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.,
Fusobacterium spp., etc.
Bacterias microaerófilas: Campylobacter jejuni, C. fetus,
Helicobacter pylori, Capnocytophaga spp., etc.
– 98 –
Bacterias naturalmente resistentes: estafilococos re-

sistentes a meticilina, E. faecium, Corynebacterium jeikeium,
C. urealyticum y bacterias productoras de carbapenemasas:
Nocardia spp. (excepto N. asteroides), Flavobacterium spp.
–(incluyendo Crhyseobacterium (Flavobacterium) meningo-
septicum), Stenotrophomonas maltophilia, Burkolderia cepa-
cia (suele ser sensible a meropenem y no a imipenem),
Legionella gormanii, muchas Aeromonas spp, etc. Las carba-
penemas tampoco son activas frente a bacterias como
Chlamydia spp. y Micoplasma spp2,6,10,12,15,16,17,18.
Todos ellos tienen una elevada actividad intrínseca (in-
hiben con muy bajas concentraciones). En general, la activi-
dad de imipenem es mayor que la de meropenem en bacterias
aerobias y anaerobias facultativas grampositivas y menor en
gramnegativas. Frente a anaerobios, la actividad es similar o li-
geramente superior para meropenem 2,6,10,12,15,16,17,18.
Las carbapenemas son muy activas frente a entero-
bacterias, incluyendo aislamientos nosocomiales resistentes Datos recientes y
a otros antimicrobianos19,20,21. Meropenem es más activo, amplios permiten
con CMI90 habitualmente inferiores a 0,25 mg/ml. Las CMI90
de imipenem son mayores en la mayoría de las especies, ≤2 deducir que meropenen
µg/ml, especialmente en Proteus spp., Morganella spp. y es 4 veces más activo
Providencia spp., que muestran CMI90 de 4 µg/ml18. Datos
recientes y amplios permiten deducir que meropenen es 4
que imipenem, lo que
veces más activo que imipenem, lo que puede tener signifi- puede tener
cado clínico en las cepas más resistentes18.
significado clínico en
P. aeruginosa tiene menor sensibilidad intrínseca. Me-
ropenem es al menos 2 veces más activo que imipenem, con
CMI90 habitualmente de 4 µg/ml2,18. Cuando los aislamientos
son nosocomiales, las CMI90 se elevan hasta 8 µg/ml19,20,21. Me-
ropenem es también más activo en otras especies de Pseudo-
monas con excepción de P. putida frente a la que es más
activo imipenem10. Por el contrario, B. cepacia, típicamente re-
sistente a imipenem, es con frecuencia sensible a meropenem,
probablemente por poseer una mayor estabilidad frente a sus
– 99 –
carbapenemasas22. La actividad frente a Acinetobacter spp. es

similar18. Ésta era una de las bacterias que era uniformemente
sensible a las carbapenemas pero que en los últimos años ha
desarrollado resistencia que, además, se observa con frecuen-
cia creciente 2,19,20.
H. influenzae es sustancialmente más sensible a mero-
penem que a imipenem, con CMI90 de 0,13 frente a 8 µg/ml18.
La mayor actividad intrínseca de meropenem sobre H. in-
fluenzae se debe a su gran afinidad por las PBP 4 y 5, a causa
A pesar de la excelente de la alcalinidad de la cadena en posición 2 y del grupo meti-
actividad in vitro lo en 1β9. La actividad es independiente de que produzca o no
β-lactamasas aunque, en general, en cepas resistentes a ampi-
frente a L. cilina y no productoras de β-lactamasas, las carbapenemas
pneumophila y muestran menor actividad intrínseca 23. Meropenem también es
Brucella spp., las más activo frente a Neisseria spp y Moraxella spp.2,12,16.
carbapenemas no son A pesar de la excelente actividad in vitro frente a L.

pneumophila y Brucella spp., las carbapenemas no son efica-
eficaces debido a la ces debido a la incapacidad de penetración intracelular2.
incapacidad de Los estreptococos son muy sensibles, incluidas las cepas
penetración de S. pneumoniae resistentes a penicilina, aunque éstas mues-
tran unas CMI más elevadas. En enterococos, la actividad es
variable dependiendo de la especie2,12.
Sobre Bacteroides del grupo fragilis y Fusobacterium
spp., la actividad de meropenem es similar o ligeramente su-
perior a la de imipenem (53-56). Frente a otros anaerobios es
parecida. Meropenem es claramente más activo que imipenem
frente a Clostridium difficile2,12,18.
En general, el pH ácido no afecta a la actividad de me-
ropenem pero sí a la de imipenem. Este hecho es interesante,
Las carbapenemas pues el pH ácido es el habitual en el interior de los abscesos.
tienen un efecto Presentan un escaso efecto inoculo, algo más marcado en
gramnegativos y a altas concentraciones bacterianas2,7,15,16,17.
A diferencia de otros β-lactámicos, las carbapenemas
tienen un efecto postantibiótico (EPA) largo tanto en gramne-
– 100 –
gativos como en grampositivos, lo que permite el distancia-

miento de las dosis2,12,13.
También es habitual que presenten acción sinérgica con
aminoglicósidos (aunque puede ser indiferente) frente a ente-
robacterias, Pseudomonas spp., otros bacilos gramnegativos y
cocos grampositivos. También se ha demostrado el sinergismo
(o ausencia de antagonismo) con glicopéptidos en S. aureus
(incluidas cepas resistentes a meticilina), lo que puede justifi-
car su asociación. En la clínica, no se ha demostrado la utili-
dad de otros sinergismos en especies resistentes12,24,25.
1.5. Valoración de la sensibilidad in vitro
Los criterios de valoración para ambos antimicrobianos

en enterobacterias, P. aeruginosa, otros no fermentadores y
estafilococos son: ≤4 µg/ml para sensibilidad, 8 µg/ml para
sensibilidad intermedia y ≥16 µg/ml para resistencia. En cuan-
to a Haemophilus spp. se consideran sensibles a imipenem las
cepas con CMI ≤4 µg/ml y a meropenem con ≤0,5µg/ml. Las
cepas de S. pneumoniae con CMI de ≤0,12 µg/ml se concep-
túan como sensibles a imipenem, con sensibilidad intermedia
entre 0,25 y 0,5 µg/ml y resistentes si ésta es ≥1 mg/ml; en el
caso de meropenem, ≤0,25 µg/ml, 0,5µg/ml y ≥1µg/ml, res-
pectivamente. Otros estreptococos son sensibles a merope-
nem cuando su CMI es ≤0,5µg/ml.
En cuanto a la interpretación de los halos de inhibición La resistencia a las
en enterobacterias, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y estafi-
lococos por el método de difusión disco-placa, utilizando dis-
carbapenemas es
cos de 10 µg, los límites son de ≥16 mm (sensible), 14-15 mm infrecuente, mucho
(intermedio) y ≤13 (resistente) para ambos antimicrobianos26. menor que la que
aparece frente a otros
1.6. Mecanismo de resistencia
ß-lactámicos.
La resistencia a las carbapenemas es infrecuente, mucho
menor que la que aparece frente a otros ß-lactámicos; la más
– 101 –
impactante es la de P. aeruginosa, E. faecium y S. aureus re-

sistente a meticilina27. Japón es el país en donde más fre-
cuentemente se ha comunicado su aparición, sin duda por el
alto consumo de este tipo de antimicrobianos. En otros países
es más bien local, en forma de brotes hospitalarios.
Puede deberse a alteraciones en la permeabilidad, ex-
pulsión (eflujo), inactivación por ß-lactamasas o a modifica-
ciones de las dianas (PBP). Los tres primeros mecanismos son
responsables, especialmente, de la resistencia de las bacterias
gramnegativas y el último de las grampositivas. Puede haber
resistencia como consecuencia de la asociación de varios me-
canismos. La resistencia a imipenem y meropenem suele ser
cruzada, con algunas excepciones, como en P. aeruginosa, B.
cepacia, E. faecalis, etc.2.
Existen cuatro clases moleculares de ß-lactamasas, A, B,
C y D. Las ß-lactamasas que hidrolizan a las carbapenemas se
denominan genéricamente carbapenemasas. De éstas, las más
importantes son las de la clase B, que son metalo-ß-lactamasas
porque en el lugar activo tienen cinc a diferencia de las demás
clases, que tienen serina (serina-ß-lactamasas)1.
Las β-lactamasas Dentro de la clase B, hay ß-lactamasas cromosómicas y
cromosómicas son las adquiridas. Las cromosómicas son las responsables de la resis-
responsables de la tencia que algunas bacterias presentan de forma natural a las
carbapenemas, como S. maltophylia, Myroides (Flavobacte-
resistencia que rium) odoratum, C. meningosepticum, C. indoligenes, Aeromo-
algunas bacterias nas hydrophila, A. sobria, A. salmonicida, Sphingobacterium
multivorum, L. gormanii, B. cereus y escasas cepas de B. fra-
presentan de forma gilis. De todos estos microorganismos, sólo S. maltophilia se
natural a las aísla con cierta frecuencia en clínica. Dentro de estas ß-lacta-
masas se han descrito diversos tipos, que se diferencian por
sus propiedades27,28.
Las adquiridas se han detectado en P. aeroginosa (VIM-
1, 2, etc., IMP-1), Acinetobacter spp. (IMP 2 y 3), Serratia
marcescens y Klebsiella pneumoniae. Los genes que las codi-
fican pueden estar localizados en casetes dentro de integro-
– 102 –
nes, tranposones, plásmidos, etc. y ser o no transferibles. En

B. fragilis se han descrito puntualmente en plásmidos27 y tie-
nen una importancia local. En general, hidrolizan también a
otros ß-lactámicos excepto aztreonam 27,28,29.
Dentro de la clase D hay carbapenemasas adquiridas
que pueden hidrolizar carbapenemas como la OXA-23, OXA-
24, OXA-25, OXA-26 y OXA-27 que se han identificado en
Acinetobacter spp. La OXA-25 se ha descrito en España. Sólo
se ha podido transferir la OXA-2327.
A partir de 1982 se han identificado puntualmente car-
bapenemasas de la clase A en S. marcescens (Sme-1 a 3) y E.
cloacae (IMI 1 y NMC-A). Ninguna de estas ß-lactamasas se ha
podido detectar en elementos transponibles27,30.
La hiperproducción de ß-lactamasas de la clase C puede
determinar incrementos de las CMI en P. aeruginosa y algunas
enterobacterias, pero no resistencia a no ser que ésta se asocie
a mecanismos de impermeabilidad o eflujo28. Las carbapene-
Los neumococos que
mas son excelentes inductoras de la producción de estas enzi- tienen alteradas sus
mas y en estas bacterias, aunque habitualmente no producen
desrepresión. Meropenem tiene menor poder de inducción2.
PBP y son resistentes
La resistencia de E. faecium y S. aureus resistente a me-
a penicilina
ticilina se debe a la baja afinidad que muestran las PBP de permanecen sensibles a
estos microorganismos por las carbapenemas27,31: la PBP-2a en las carbapenemas, pero
S. aureus resistente a meticilina y la PBP-5 en enterococos (E.
faecium y más raramente E. faecalis). Igual ocurre con la PBP- con CMI más elevadas.
3 de L. monocytogenes o la PBP-3a de R. equi2. Los neumoco-
cos que tienen alteradas sus PBP y son resistentes a penicilina
permanecen sensibles a las carbapenemas, pero con CMI más
elevadas2. Este mecanismo podría ser también el responsable
en algunas especies que, de forma natural, son poco sensibles
o resistentes como C. urealyticum y C. jeikeium2.
En cuanto a la resistencia de Acinetobacter spp, se debe
a la producción de carbapenemasas adquiridas de la clase B
(IMP-2 y 3) o D (OXA-23 a 27)27.
– 103 –
La resistencia en enterobacterias es el resultado de la

adquisición de la capacidad de producir carbapenemasas de
la clase B (IMP-1 en S. marcescens y K. pneumoniae) o A
(Sme-1 a 3 en S. marcescens y IMI-1 en E. cloacae). También
se ha descrito como consecuencia de la pérdida de porinas in-
específicas por mutación asociada a hiperproducción de ß-lac-
tamasas de la clase C (AmpC) en Enterobacter spp. o AmpC
de origen plasmídico en K. pneumoniae27,30. Las carbapene-
mas penetrarían lentamente, permitiendo que la gran cantidad
de ß-lactamasas presentes en el espacio periplásmico las des-
truyan impidiendo su fijación a las PBP30.
En el caso de P. aeruginosas, es mucho más frecuente
En el caso de P. la resistencia a imipenem (10-7) que a meropenem (<10–14).
Aparece con mayor facilidad que a ceftazidima, piperacilina y
aeruginosas, es mucho ciprofloxacino. En un porcentaje significativo tiene lugar du-
más frecuente la rante el tratamiento con imipenem7,32.
resistencia a La resistencia a imipenem se debe fundamentalmente a
imipenem (10-7) que a una mutación en nfxC, lo que determina la pérdida de la pro-
teína OprD siempre que la AmpC se exprese constitutiva o in-
meropenem (<10–14). duciblemente. No afecta a meropenem (aunque sí se
incrementan sus CMI dentro de la sensibilidad) ni a otros ß-
lactámicos27,32,33.
La resistencia a meropenem habitualmente implica una
doble mutación, la que determina la pérdida de la OprD y la
que permite (mexR) una sobreexpresión de MexAB-OprM,
una bomba de expulsión habitualmente presente en P. ae-
ruginosa32,34. Esta sobreexpresión determina resistencia a
quinolonas, tetraciclinas, cloranfenicol, penicilinas, cefalos-
porinas e incrementos de las CMI de meropenem, dentro de
la sensibilidad, pero no a imipenem, que permanece sensi-
ble35. La conjunción de ambos mecanismos determina una
alta resistencia a meropenem32. Mucho más infrecuente es la
resistencia por expresión de la bomba de flujo MexEF-OprN,
debida a una mutación en nfxC y con posible participación
de otros factores34.
– 104 –
El impacto de las ß-lactamasas de la clase B adquiridas

en la resistencia de P. aeruginosa a carbapenemas es peque-
ño y tiene carácter local (IMP-1 en Japón, VIM en Grecia, etc.)
pero tiene el grave inconveniente de que confiere resistencia
a todos los ß-lactámicos32.
1.7. Farmacocinética
Las propiedades farmacocinéticas de estas dos carbape-

nemas son semejantes. Tras la administración intravenosa (i.v.)
de 1 g de meropenem e imipenem se alcanzan concentracio-
nes séricas máximas (Cmax) de 61,6 y 69,9 mg/l, y muestran
unas semividas plasmáticas de 0,98 y 1,1 horas, respectiva-
mente. El área bajo la curva (ABC) es de 90,8 mg/h/l y de 92,5
mg/h/l. Los aclaramientos plasmáticos totales (lineales y pro-
porcionales al grado de filtración glomerular) son de 188 y 183
ml/minuto y el volumen de distribución en el estado estacio-
nario de 12,5 y 14,5 litros. El aclaramiento renal es de 139 y
135 ml/minuto, y la proporción de dosis presente en orina es
de aproximadamente el 75% en ambos antibióticos (Tabla 1).
Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de imipenem y meropenem.

Imipenem Meropenem
Dosis (g) IV 1 1
Cmx (mg/l) 69,9 61,6
t 1/2 (h) 1,11 0,98
Vd (l) 14,4 12,5
ABC (mg/h/l) 92,5 90,8
Recuperación urinaria (%) 74 75
Tomado de la Ref. 2
t 1/2 = Semivida plasmática; ABC = área bajo la curva; Vd = volumen de distribución; Cmx = concentración
plasmática máxima.
IV = intravenoso
h = horas
l = litro
mg = miligramo
– 105 –
Imiperem y meropenem La administración i.v. rápida es bien tolerada con meropenem,

pero con imipenem provoca náuseas y vómitos. No se absor-
penetran de forma ben tras la administración oral porque son lábiles al ácido2,36,37.
adecuada en la mayor La farmacocinética intramuscular (i.m.) de imipenem-ci-
parte de los fluidos y lastatina es similar a la i.v. y las diferencias son debidas a la
absorción más lenta de la primera. La Cmax es menor, pero
tejidos corporales2, los niveles permanecen altos durante más tiempo (Tabla 2). La
aunque el acceso de biodisponibilidad después de una dosis de 500 mg es del 89%.
La absorción de cilastatina por esta vía es completa al cabo de
imipenem a líquido 4 h y su semivida es similar a la IV; no se observa acumula-
cefalorraquídeo (LCR) ción cuando se administra cada 12 h. La recuperación urinaria
es limitado. del inhibidor de la DPH-I es del 75%. La lidocaína que llevan
incorporado los viales reduce ligeramente la biodisponibilidad
y la excreción urinaria de imipenem y de cilastatina2,36,37.
Tabla 2. Farmacocinética comparada de imipenem-cilastatina.
Administración intramuscular (i.m.) frente a intravenosa (iv)
Dosis (mg) Vía de administración Cmax* Semivida de

elimatización
500 IM 10,4 ± 2,2 2,5
750 IM 11,7 ± 3,8 2,6
500 IV 41 ± 2,8 1,0

*: Concentración plasmática máxima en mg/l.
Penetran de forma adecuada en la mayor parte de los

fluidos y tejidos corporales2, aunque el acceso de imipenem a
líquido cefalorraquídeo (LCR) es limitado. En las meningitis,
meropenem alcanza niveles superiores a las CMI de los agen-
tes causales habituales. En ocasiones, aunque las concentra-
ciones no son muy elevadas sí son suficientes para inhibir a
los patógenos habituales en la mayoría de las localizaciones.
Ambos se eliminan por hemodiálisis, aunque la cilastatina no
completamente. En neonatos, particularmente en prematuros,
– 106 –
la semivida de eliminación es más prolongada, pero los pará- No está autorizado el

metros farmacocinéticos en niños mayores son similares a los
del adulto. No está autorizado el uso de imipenem en la in- uso de imipenem en la
fancia y, aunque no se recomienda, se ha utilizado merope- infancia y, aunque no
nem en menores de 3 meses2,12,13,38.
se recomienda, se ha
1.8. Indicaciones utilizado meropenem
en menores de 3 meses.
Son antimicrobianos de uso hospitalario y se han em-
pleado con éxito en el tratamiento de diversas infecciones. Su
eficacia (respuesta clínica y erradicación bacteriológica) está
plenamente demostrada por numerosos estudios comparativos
y no comparativos2,7,13. Se pueden emplear tanto en trata-
miento empírico como dirigido microbiológicamente.
1. Tratamiento empírico de infecciones graves y de cua-
dros en los que se sospeche la implicación de bacte-
rias con resistencia a otros antimicrobianos. Son tan
eficaces como la asociación de β-lactámicos con aminogli-
cósidos. Por su espectro, pueden utilizarse en monoterapia
en infecciones mixtas y polimicrobianas aunque, en algu- La eficacia clínica y
nas etiologías, puede ser necesaria la asociación de otros
antimicrobianos, particularmente glicopéptidos2,3. La efica-
bacteriológica de las
cia de meropenem y de imipenem-cilastatina es similar, carbapanemas está
aunque éste no debe utilizarse en infecciones del SNC, ni plenamente
ante la sospecha de infección por P. aeruginosa.
Las indicaciones más importantes incluyen:
demostrada por
- Infecciones en Unidades de Cuidados Intensivos19,20,21,
especialmente neumonía tardía asociada a ventilación me-
cánica, sepsis y peritonitis postoperatoria.
- Terapia de pacientes neutropénicos febriles. En mo-
noterapia se prefiere meropenem, por su mayor actividad
frente a P. aeruginosa2,19,20.
- Tratamiento de bacteriemias y septicemias de origen
desconocido. Presentan la ventaja de producir menos li-
– 107 –
beración de endotoxina que otros ß-lactámicos, por lo

que no favorecen el desarrollo del choque séptico2.
- Infecciones intraabdominales graves y en pacientes
con factores predisponentes, especialmente en los absce-
sos y peritonitis terciarias postoperatorias y obstetrogi-
necológicas2,21.
- Infecciones respiratorias, fundamentalmente neumonías
nosocomiales, en el anciano y en pacientes con enferme-
dades de base graves, particularmente cuando se sospeche
Meropenem puede ser la presencia de anaerobios o enterobacterias o ante fraca-
sos terapéuticos con otros antimicrobianos21. Meropenem
una opción en la puede ser una opción en la fibrosis quística, ya que es bien
fibrosis quística, ya tolerado y activo frente a P. aeruginosa, con baja inducción
que es bien tolerado y de resistencias y eficaz frente a otros patógenos implicados,
incluidas muchas cepas de B. cepacia. Imipenem se ha uti-
activo frente a P. lizado en combinación en la infección respiratoria por M.
tuberculosis, M. fortuitum y M. chelonae2,7,9.
- En meningitis por bacilos gramnegativos con sospecha de
resistencia a otros antimicrobianos, meropenem es fármaco
de elección, incluso en la infancia. En algunas etiologías,
además, tiene ventajas sobre cefotaxima y ceftriaxona,
como cuando están involucradas enterobacterias que su-
fren fácilmente desrepresión en la producción de ß-lacta-
masas. Puede utilizarse en el tratamiento de meningitis por
S. pneumoniae resistente a penicilina y cefalosporinas de 3ª
generación pero sensibles a meropenem2,7,8.
- Infecciones de piel, tejidos blandos y osteoarticula-
res, incluido el pie diabético2.
- Infecciones urinarias graves y complicadas 2.
- Infecciones pediátricas graves, incluidas las neonatales2,7,13.
2. Terapia dirigida en:
- Infecciones por microorganismos resistentes a
otros antimicrobianos. Son de elección cuando están
– 108 –
implicadas enterobacterias productoras de β-lactama-

sas de espectro extendido, porque son resistentes a
otros β-lactámicos (a veces no a cefoxitina) y con fre-
cuencia a otros antimicrobianos39,40.
- Infecciones por bacterias que fácilmente adquieren
resistencias a otros antimicrobianos o en las que se
ha demostrado que son de elección (Tabla 3):
Tabla 3. Bacterias en las que las carbapenemas son de elección.

Enterobacter spp. Pseudomonas spp.
Serratia spp. Burkholderia cepacia (meropenem)
Citrobacter freundii Acinetobacter spp.
Morganella morganii Roseomonas spp.
Providencia spp. Alcaligenes spp
Pseudomonas aeruginosa1 Campylobacter fetus
Pseudomona putida Nocardia spp.3
2 ± amikacina
3 = ± amikacina en inmunodeprimidos
1 = meropenem es una alternativa
Se ha sugerido su asociación con aminoglicósidos en in-

fecciones en las que más fácilmente puede aparecer re-
sistencia, pero este efecto no se ha demostrado de forma La utilización de
fehaciente7.
carbapanemas no está
- Aunque son antimicrobianos de uso hospitalario, en al-
gunas circunstancias pueden estar indicados en el ámbi- indicada en profilaxis
to comunitario como terapia intravenosa o intramuscular. quirúrgicas, ya que
3. No está indicada su utilización en profilaxis quirúrgi- pueden inducir
ca, ya que pueden inducir resistencia y hay otras opciones
de igual eficacia, pero más baratas y de menor espectro7.
resistencia.
1.9. Interaciones medicamentosas
Las interacciones medicamentosas descritas con más fre-

cuencia se producen tras administración simultánea de imipe-
– 109 –
nem/cilastatina y ciclosporina, teofilina y ganciclovir2. Imipe-

nem/cilastatina es químicamente incompatible con el lactato,
por lo que no debe usarse como diluyente, aunque pueden uti-
lizarse de forma conjunta en el mismo sistema venoso. Tampo-
co debe administrarse al mismo tiempo ni mezclarse con otros
antimicrobianos2.
En pacientes sometidos a trasplante cardiaco y alogénico
de médula ósea se ha demostrado un efecto nefroprotector de la
cilastatina frente a la nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina2.
Por la baja unión a proteínas de meropenem, no es pro-
bable que se produzcan interacciones con la administración
simultánea de otros medicamentos2. No se debe administrar
junto con probenecid debido a que este último bloquea la se-
creción tubular activa de meropenem, aumentando su vida
media y concentraciones plasmáticas2.
1.10. Efectos secundarios

Salvo en el SNC, el perfil de toxicidad de ambos antimi-
Existe alergenicidad crobianos es similar. Se toleran bien y raramente determinan
una interrupción del tratamiento. En estudios comparativos de
cruzada entre las meropenem e imipenem/cilastatina, el abandono del trata-
carbapenemas y miento es infrecuente (1,4 y 1,8% de los pacientes respectiva-
penicilina y mente). No se han realizado estudios en embarazadas, por lo
que no está indicada su utilización en este periodo. No hay
cefalosporinas, por lo datos sobre la excreción por la leche materna por lo que de-
que está berá suspenderse la lactancia si la utilización es imprescindible.
Las reacciones adversas son semejantes a las que producen
contraindicado su otros antibióticos ß-lactámicos, siendo las más frecuentes náu-
empleo en pacientes seas, vómitos, exantema y prurito2,7,13.
Existe alergenicidad cruzada entre las carbapenemas y
penicilina y cefalosporinas, por lo que está contraindicado su
empleo en pacientes con alergia a estos antimicrobianos2,7,13.
La incidencia de náuseas y vómitos no ofrece diferencias
significativas (meropenem: 0,8%, e imipenem-cilastatina: 1,4%).
– 110 –
Ésta es superior con imipenem en administración rápida, en

neutropénicos y con dosis altas. Pueden ocasionar diarrea aso-
ciada a antimicrobianos, incluida la colitis pseudomembranosa.
La incidencia global se sitúa en torno al 2% y en los estudios
comparativos directos en el 1%2.
La toxicidad neurológica no es frecuente pero, en oca-
siones, se han comunicado mioclonías, alteraciones psíquicas,
estados confusionales, convulsiones, vértigo y alteraciones del
sentido del gusto tras la administración de imipenem-cilastatina.
La aparición de convulsiones, aunque es el efecto más grave, es
poco frecuente. Se observa, sobre todo, en pacientes con pato-
logías subyacentes del SNC, insuficiencia renal, en dosis altas o
administración concomitantemente de ciclosporina, teofilina o
ganciclovir. La incidencia con meropenem es escasa y similar a
la que se observa con otros antimicrobianos2,7,8,13.
Se han descrito alteraciones hematológicas, como leu-
copenia, eosinofilia o trombocitosis, y bioquímicas, como in-
crementos moderados y transitorios de GOT, GPT, fosfatasa
alcalina o prueba de Coombs (+) tanto con la administración
de imipenem como de meropenem2,13.
Su uso puede producir, ocasionalmente, colonizaciones
y sobreinfecciones por microorganismos resistentes como
Candida spp., otras especies de hongos, enterococos, estafi-
lococos coagulasa negativa, Pseudomonas spp, etc. En Unida-
des de Oncología y Hematología, donde se realiza un amplio
uso de carbapenemas, se ha comunicado un mayor aisla-
miento de S. malthophilia 2,7,21.
Por último, se produce la disminución de la flora fecal
(enterobacterias, Bacteroides spp, etc.) que se recupera en 1-
2 semanas tras la interrupción del tratamiento2.
1.11. Dosificación y vías de administración

Imipenem/cilastatina: en infecciones graves o que
comprometan la vida del paciente se administra en perfusión
– 111 –
intravenosa en un tiempo no inferior a 20-30 minutos. Si du-

rante la administración aparecen náuseas, es necesario reducir
la velocidad. No se deben exceder, en ningún caso, los 50
mg/kg/día (máximo 4 g/día). En infecciones leves, se admi-
nistrará en dosis de 250 mg/6 h, en las moderadas o graves,
de 500 mg a 1 g/6-8 h y en el caso de situaciones extremas o
en localizaciones de difícil acceso del antimicrobiano o por
microorganismos relativamente insensibles, 1 g/6 h. En pa-
cientes con insuficiencia renal, se administrará en dosis divi-
didas, según la función renal, peso corporal y sensibilidad del
patógeno. Después de la hemodiálisis hay que administrar
dosis suplementarias. La presentación i.m. se utiliza en caso
de infecciones menos severas y deberá administrarse de forma
profunda en un músculo voluminoso a dosis de 500 ó 750 mg
cada 12 h (dosis máxima: 1,5 g/día)2,7.
Meropenem: se administra en perfusión intravenosa en
bolo durante aproximadamente 5 minutos o por infusión du-
rante 15-30 minutos. Las dosis recomendadas son: 500 mg/8 h
en infecciones urinarias, ginecológicas y de piel y tejidos blan-
dos; 1 g/8 h en neumonía, infección intraabdominal, neutro-
pénicos y sepsis y 2 g/8 h en meningitis y fibrosis quística. Se
debe adecuar la dosis en caso de insuficiencia renal de acuer-
do al aclaramiento de creatinina y administrar dosis suple-
mentarias tras la hemodiálisis2,7.
2. MONOBACTAMAS
Las monobactamas son derivados del ácido 3-amino-
monobactámico (ácido 3-amino-2-oxo-azetidinona-1-sulfóni-
co) (Figura 4). A diferencia de otros β-lactámicos, son
antibióticos monocíclicos ya que el anillo β-lactámico (azeti-
dinona) no está fusionado a otro anillo secundario. El nitró-
geno está unido a una molécula de ácido sulfónico (-SO3H),
que tiene la función de activar al anillo β-lactámico para con-
ferirle actividad antibacteriana. Además, la molécula está sus-
– 112 –
tituida en 3α por un radical amino (NH2-). Los distintos anti-

microbianos son fruto de sustituciones en 3 y 4. Otros anti-
bióticos monocíclicos como monocarbamas, monosulfatamas
monofosfatamas etc., se diferencian por las sustituciones ací-
dicas a nivel 11.
Figura 4. Estructura química del aztreonam.
Sólo son activos frente a gramnegativos aerobios y

anaerobios facultativos, ante los que exhiben una actividad
básicamente bactericida.
Los primeros β-lactámicos monocíclicos descubiertos
fueron las nocardicinas, cuyo hallazgo fue comunicado en Los antibióticos
1976. El de los monobactámicos se publicó en 1981 simultá-
neamente por dos equipos, el liderado por Sykes, de labora-
monobactámicos sólo
torios Squibb, y el encabezado por Imada, de Taqueda41. son activos frente a
El término monobactama deriva de Monocyclic Bacterially gramnegativos
produced Betalactam, lo que indica que los primeros fueron de
origen natural, obtenidos a partir de bacterias procedentes del
aerobios y anaerobios
suelo como Gluconobacter spp., Acetobacter spp., Chromobacte- facultativos, ante los
rium violaceum, Agrobacterium radiobacter y Pseudomonas que exhiben una
spp.41,42 como P. acidophila43. Posteriormente, dada la simplici-
dad de su estructura, se han conseguido por vía sintética. actividad básicamente
Los términos monobactámicos, monobactams y mono- bactericida.
bactames son sinónimos utilizables y utilizados de monobac-
tamas.
– 113 –
El primer El primer monobactámico introducido en clínica fue el

aztreonam (1986), y es el único disponible en España. Poste-
monobactámico riormente, en algunos países se introdujeron el carumonan y
introducido en el tigemonam aunque con escaso impacto. Este último no es
una verdadera monobactama, sino una monosulfactama que
clínica fue el se administra por vía oral.
aztreonam (1986), y Aunque se sigue registrando y comunicando la obtención
es el único disponible de nuevos β-lactámicos monocíclicos, no hay ninguno con
perspectivas de desarrollo y ulterior introducción en clínica.
en España.
Se recomienda consultar la última revisión sobre las mo-
nobactamas realizada por Santos y Gobernado44.
2.1. Aztreonam
Es el único monobactámico introducido en España. Se

trata de un producto de síntesis desarrollado por Sykes et al.
tomando como modelo un monobactámico natural (SQ
26,180) producido por C. violaceum 41. Inicialmente se deno-
minó azthreonam y SQ 26,776.
2.2. Estructuras y características químicas. Rela-

ción estructura función
Químicamente, el aztreonam es el ácido (Z)-2-2-ami-

notiazol-4-il-[(2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-ilcarbo-
moil]metilenoamino-oxi-2-metilpropiónico, con fórmula
empírica C13H17N5O8S2 y peso molecular de 435,44 11. En la Fi-
gura 4 se puede observar cómo la valencia libre del N1 está
unida al ácido sulfónico –característico de estos antimicrobia-
nos–, cuya función ha sido descrita previamente. Uno de los
nitrógenos de la amina en 3 está sustituido por un grupo
amino-tiazol-carboxi-propil-oxima, idéntico al que posee cef-
tazidima. El grupo aminotiazol, presente en la mayoría de las
cefalosporinas de 3ª y 4ª generación, le confiere una alta ape-
tencia por las PBP de gramnegativos, y la oxima, propia de
– 114 –
ceftazidima (carboxi-propil-oxima), le otorga su actividad

frente a P. aeruginosa y contribuye a su resistencia a las β-lac-
tamasas. En posición 4, el hidrógeno en α está reemplazado
por una función metilo que protege a la azetidinona de las β-
lactamasas. Esta sustitución no aparece en los monobactámi-
cos naturales 45,46.
2.3. Mecanismo de acción
Como otros β-lactámicos, interfiere en la síntesis de la

pared celular. En su caso, se une a la PBP3, inhibiendo la
transpeptidación y determinando la aparición de formas fila-
La acción de
mentosas con pared debilitada que llevan a la destrucción ce- aztreonam es
lular47,48 . De esta forma, su acción es eminentemente
bactericida, intensa en enterobacterias, con CMB idénticas o
eminentemente
hasta 4 veces la CMI y más débil en P. aeruginosa, donde son bactericida, intensa en
de 2-8 veces superiores 49. anterobacterias y más
débil en P. aeruginosa.
2.4. Espectro y actividad
A diferencia de otros β-lactámicos, es activo solamente

frente a gramnegativos aerobios y facultativos: enterobacte-
rias, P. eruginosa, Neisseria spp., H. influenzae, M. catarrha-
lis,46,47,49, Pasteurella multocida, Aeromonas hydrophila49,
Plesiomonas spp., etc.
Entre las enterobacterias, las especies menos sensibles
son E. cloacae, E. aerogenes, Citrobacter freundii y S. marcen-
cens. Las otras especies suelen mostrar una CMI90 < 1 µg/ml.
H. influenzae y Neisseria spp. son aún más sensibles. Su activi-
dad es variable frente a P. aeruginosa e intrínsecamente menor
que la de ceftazidima. No es eficaz sobre Acinetobacter spp., B.
cepacia, S. maltophilia, Alcaligenes faecalis, Brevundimonas
diminuta, P. putida, Achromobacter xylosoxidans, Bordetella
bronchiseptica, Comamonas terrigena, C. meningosepticum y
Chriseobacterium spp.46,47,49,50.
– 115 –
Su espectro y actividad son, por tanto, similares al de

cefalosporinas de 3ª generación y aminoglicósidos.
No inhibe a las bacterias grampositivas por carecer de
afinidad por sus PBP y tampoco es activo frente a bacterias
anaerobias. Su asociación con ácido clavulánico es eficaz in
vitro en el caso de Bacteroides del grupo fragilis debido a las
β-lactamasas que producen (experiencia personal).
Esta asociación también inhibe a S. maltophilia, ya que
el ácido clavulánico inhibe la β-lactamasa L2 que es la que des-
truye el antibiótico. La otra metalolactamasa (L1) producida por
esta bacteria no le afecta, aunque sí a las carbapenemas.
Este antibiótico suele presentar sinergismo con amino-
glicósidos51, y suele ser sinérgico o aditivo con otros β-lactá-
micos, a excepción de carbapenemas y cefamicinas, que son
inductoras de la producción de cefalosporinasas cromosómi-
cas (clase C) que lo hidrolizan. Su acción frente a P. aerugi-
nosa es sinérgica con cefepima debido a que inhibe las
cefalosporinasas cromosómicas. No presenta antagonismo con
clindamicina o metronidazol 46.
2.5. Valoración
Diámetros inferiores a Mediante el método de difusión disco-placa, utilizando

discos de 30 µg, en enterobacterias, P. aeruginosa y Acine-
15 mm son tobacter spp. diámetros inferiores a 15 mm son indicativos
indicativos de de resistencia, entre 16 y 21 mm implican sensibilidad inter-
resistencia, entre 16 y media y superiores a 22 mm, sensibilidad. Los puntos de
corte de sensibilidad y resistencia admitidos son respectiva-
21 mm implican mente ≤8 µg/ml y ≥ 32 µg/ml, considerándose las cepas con
sensibilidad CMI = 16 como de sensibilidad intermedia26. Deben utilizar-
se métodos con los que se compruebe la producción de β-
lactamasas de espectro extendido, ya que aztreonam no se
debe considerar de elección en el tratamiento de las infec-
ciones producidas por E. coli y Klebsiella spp. productoras
de las mismas39.
– 116 –
Para H. Influenzae, la sensibilidad viene determinada

por halos de inhibición superiores a 26 mm en el método de
difusión en agar y CMI ≤ 2 µg/ml mediante técnicas de dilu-
ción en caldo 26.
2.6. Resistencia
Los estudios iniciales demostraron que aztreonam era

muy resistente a la acción de las β-lactamasas y que, ade-
más, no inducía su producción47,52. Sin embargo, su intro-
ducción (y la de otros β-lactámicos) ha determinado la
aparición de β-lactamasas o de mutaciones en los genes res-
ponsables de su regulación que posibilitan su hidrólisis en-
zimática30, siendo éste en la actualidad, el principal
mecanismo de resistencia.
En enterobacterias y, dentro de las β-lactamasas de la
clase A, la K1 de Klebsiella spp., cromosómica e hiperproduci-
da por mutación, determina una resistencia elevada a aztreo-
nam, cefuroxima y ceftriaxona, y menores niveles de resistencia
a otras cefalosporinas30,53. Asimismo, es inactivado por muchas
β-lactamasas de espectro extendido derivadas de la TEM-1 y de
la SHV-1, aunque la capacidad hidrolítica de cada una de ellas
es diferente; por ejemplo, las SHV 4, 5 y 7 lo hidrolizan inten-
samente30,54 . También es hidrolizado por β-lactamasas plasmídi-
cas similares a la K128. El impacto de las β-lactamasas de
espectro extendido en la terapéutica está limitado a su presen-
cia y difusión y, en muchos casos, son problemas locales.
Las cefalosporinasas de la clase C (AmpC) desrreprimi-
das producidas especialmente, entre otras, por Enterobacter
cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens, etc., son res-
ponsables de resistencia de enterobacterias no sólo a las cefa-
losporinas de 3ª generación sino también a aztreonam55,
constituyendo el principal mecanismo de resistencia de ente-
robacterias a aztreonam en España. También las β-lactamasas
AmpC plasmídicas hidrolizan aztreonam.
– 117 –
La presencia de alteraciones en la permeabilidad (pér-

dida de porinas) potencia la resistencia provocada por las β-
lactamasas54.
En P. aeruginosa multirresistente, el principal camino
hacia la resistencia es el eflujo por hiperexpresión de la bomba
Mex AB-OprM por una mutación en mexR56. La hiperexpresión
de β-lactamasas AmpC es también un mecanismo importante
de resistencia a aztreonam y otros β-lactámicos56, el primero
en ausencia de multirresistencia. También existen β-lactama-
sas AmpC plasmídicas en P. aeruginosa que determinan su re-
sistencia.
En esta especie, otras β-lactamasas de espectro extendi-
do, incluidas dentro de la clase A pero diferentes a las deri-
vadas de las TEM y SHV, como la PER1, hidrolizan el
aztreonam30. Además, se ha demostrado la presencia de TEM-
24 en esta bacteria57 aunque la importancia de estas enzimas
es limitada y está determinada por la distribución geográfica.
En la clase D, determinan resistencia a aztreonam la
OXA 10 (PSE2)46 y las derivadas de OXA 2 y OXA 10, así como
OXA 18 28,58,59.
La producción de β-lactamasas plasmídicas significa un
Aztreonam no se riesgo de la presencia de resistencia a otros antimicrobianos
tanto en enterobacterias como en P. aeruginosa, por la fre-
absorbe por vía oral, cuente acumulación de genes que codifican a distintos grupos
por lo que se de antimicrobianos.
administra por vía
intravenosa e 2.7. Farmacocinética
No se absorbe por vía oral60, por lo que se administra

por vía intravenosa e intramuscular. La farmacocinética intra-
venosa sigue un modelo bicompartimental lineal y abierto61,
tal como se muestra en la Tabla 4.
La farmacocinética intramuscular sigue un modelo mono-
compartimental abierto y los valores son similares a los observa-
– 118 –
dos en la administración intravenosa, salvo en lo referente a la

Cmax y concentraciones máximas urinarias, que son menores61.
En la Tabla 5 se pueden observar los parámetros de esta vía.
Tabla 4. Farmacocinética intravenosa de aztreonam
0,5 g 1g 2g
Cmax (µg/ml) 58,2 ± 3,4 125 ± 4 242
C a las 8 horas (µg/ml) 1,3 ± 0,1 2,7 ± 0,1 ND
t 1/2 (h) 1,66
Vd (l/kg) 0,18
Excreción urinaria 68%
C urinaria máxima (µg/ml) 1.400 ± 200 3.000 ± 1.200
C urinaria a las 8 h (µg/ml) 50 ± 8 70 ± 10
Tomado de la Ref. 61.
Tabla 5. Farmacocinética intramuscular de aztreonam
0,5 g 1g
Tmax (h) 1h 1h
Cmax (µg/ml) 22 ± 1,8 46,5 ± 2,8
C a las 8 horas (µg/ml) 1,7 ± 0,2 3,5 ± 0,2
C urinaria máxima (µg/ml) 520 ± 190 1.200 ± 320
C urinaria a las 8 h (µg/ml) 27 ± 8 120 ± 28
Tomado de la Ref. 61.
Los valores obtenidos tras la infusión intravenosa du-

rante 30 minutos son similares. La Cmax con 0,5, 1 y 2 g es de
65,5 (50,7-98,2), 164 (148-169) y 255 (184-320) respectivamen-
te. La vida media fue aproximadamente de 2 h, el Vd de 0,17
l/kg y la excreción urinaria, del 61%62, 63.
2.8. Indicaciones
Infecciones nosocomiales por gramnegativos sen-

sibles y en las que se haya demostrado su eficacia. En te-
– 119 –
rapia empírica, especialmente en infecciones localizadas en

zonas donde con frecuencia son mixtas, es necesario ampliar
su cobertura con antibacterianos activos frente a grampositi-
vos o anaerobios. La monoterapia debe limitarse, en principio,
a la infección urinaria.
En ocasiones, por su espectro y escasa toxicidad, se le
ha considerado como sustituto natural de los aminoglicósidos
pero, en este sentido, es necesario puntualizar que es un β-lac-
támico con sus características, ventajas y defectos y que esta
sustitución sólo está justificada en la infección por gramnegati-
vos y no cuando se buscan otros efectos de los aminoglicósi-
dos como sinergismo en endocarditis por grampositivos, en
Aztreonam es un infecciones por Listeria monocytogenes o en gramnegativos.
antimicrobiano La aparición y difusión de enterobacterias productoras de
alternativo a cefalosporinasas cromosómicas desrreprimidas o de espectro ex-
tendido, así como la disminución de la sensibilidad de P. aeru-
ceftazidima y ginosa (por éste y otros mecanismos) lo excluyen de la
piperacilina Frente a utilización en terapia empírica en infecciones graves; así, su em-
pleo queda limitado a terapia dirigida (basada en antibiograma
P. aeruginosa. y obviándolo en bacterias de fácil desrepresión de cefalospori-
nasas cromosómicas) o empírica razonada etiológicamente en
infecciones que no comprometan la vida del paciente.
Su asociación con aminoglicósidos puede ser útil cuan-
do los patógenos implicados pueden desarrollar resistencia en
el transcurso de la infección.
Aztreonam es un antimicrobiano alternativo a ceftazidi-
ma y piperacilina frente a P. aeruginosa.
Dado su escaso poder reactígeno, se puede utilizar en
caso de alergia a otros β-lactámicos cuando estén implicados
gérmenes gramnegativos y no existan otras alternativas efica-
ces, dado que habitualmente no hay hipersensibilidad cruzada.
Sin embargo, es necesario actuar con precaución y teniendo a
mano la posibilidad de utilizar las medidas necesarias por si se
produjeran. Debido a la mayor semejanza química con ceftazi-
dima (por su cadena lateral), hay que tener especial precau-
– 120 –
ción en caso de hipersensibilidad a esta cefalosporina64. En

caso de alergia a aztreonam, se ha señalado que los anticuer-
pos suelen ir dirigidos a la cadena lateral, mientras que en la
de otros β-lactámicos lo hacen frente al núcleo65.
Se ha utilizado con éxito en infecciones por gramnega-
tivos de vías urinarias, intraabdominales, ginecológicas, respi- Aztreonam se ha
ratorias de vías bajas, de piel y tejidos blandos y bacteriemias utilizado con éxito en
y se puede utilizar en la población pediátrica. Estas aplicacio-
nes son las aprobadas por la FDA. En pacientes neutropéni-
infecciones por
cos ha sido sustituido por otros antimicrobianos de más gramnegativos de vías
espectro y menos resistencia. También ha demostrado su efi-
cacia en meningitis, gonorrea, sepsis neonatal, agudización de
urinarias,
fibrosis quística, infecciones osteoarticulares, etc.44. intraabdominales,
Está autorizado su uso en infecciones urinarias comuni- ginecológicas,
tarias. respiratorias de vías
bajas, de piel y tejidos
2.9. Reacciones adversas
blandos y
Pertenecen a las consideradas de clase dentro de los β- bacteriemias y se
lactámicos, y son escasas (alrededor del 7%). Incluyen reac-
ciones locales en el lugar de la administración, exantemas,
puede utilizar en la
diarrea, náuseas y vómitos66. Su potencial nefro y ototóxico es población pediátrica.
muy bajo y mucho menor que el de los aminoglicósidos, 1%
frente a 15% y 3% frente a 7% respectivamente67. Las reaccio- Está autorizado su
nes de hipersensibilidad inmediata son muy raras, pero se han uso en infecciones
descrito64,68,69.
Las sobreinfecciones aparecen entre un 2-6% de los casos,
participando microorganismos frente a los que no es eficaz, di-
versas especies de cocos grampositivos, o que desarrollan fácil-
mente resistencia como P. aeruginosa. La aparición de colitis
pseudomembranosa es muy poco frecuente (<1 por mil)66.
Como otros β-lactámicos, produce alteraciones analíti-
cas, pero infrecuentemente, incluyendo aumentos en la GOT,
GPT, FA, etc.66.
– 121 –
2.10. Dosificación y vía de administración
En adultos, en caso de infección urinaria se administra-

rá una dosis de 500 mg a 1 g/8-12 horas. En infecciones sis-
témicas moderadas, 1-2 g/8-12 h y en casos graves o con
implicación de bacterias de sensibilidad intrínseca baja (P. ae-
ruginosa), 2 g/6-8 h.
La dosis en niños es de 100-150 mg/kg/día en 3-4 dosis.
Es necesario ajustar la dosis en insuficiencia renal, de
acuerdo al aclaramiento renal y en pacientes con diálisis, es-
pecialmente en la hemodiálisis.
Generalmente, no es necesario el ajuste de dosis en la in-
suficiencia hepática por la baja eliminación hepática del fármaco.
La vía de elección debe ser la intravenosa, salvo en in-
fección urinaria, siendo adecuada la perfusión continua63.
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CRITERIOS DE USO DE
BETALACTÁMICOS EN ATENCIÓN
PRIMARIA Y HOSPITALARIA
JUAN LUIS MUÑOZ BELLIDO

Mª Á NGELES ALONSO MANZANARES
– 129 –
CRITERIOS DE USO DE BETALACTÁMICOSEN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA
1. INTRODUCCIÓN
Los antimicrobianos se encuentran entre los fármacos

más ampliamente utilizados en la actualidad. La utilización ra-
cional, entendida como utilización juiciosa y ajustada a crite-
rios clínicos aceptados y respaldados científicamente, es un
principio general para todo tipo de fármacos. Sin embargo, es
un principio especialmente importante en el caso de los anti-
microbianos, ya que su repercusión potencial es incluso
mayor. En otros grupos de fármacos, una utilización poco jui- Un uso excesivo e
ciosa o excesiva repercute en varios ámbitos:
indiscriminado de
• En el paciente, que es sometido innecesariamente al ries-
go, aunque sea bajo, de la aparición de algún tipo de efec-
antimicrobianos
to secundario, si se utiliza el fármaco cuando no es supone un riesgo desde
necesario, y al riesgo de un fracaso terapéutico si, aunque
la decisión de utilizar un tratamiento farmacológico sea
el punto vista del
adecuada, la elección del fármaco no lo es. desarrollo y extensión
• En el Sistema de Salud, que se ve obligado a financiar fár- de las resistencias.
macos administrados de forma innecesaria, desviando re-
cursos que hubieran podido ser aplicados a otras
necesidades.
En el caso de los antimicrobianos, a ello se ha de aña-
dir el riesgo que un uso excesivo e indiscriminado supone
desde el punto de vista del desarrollo y extensión de las re-
sistencias.
La prescripción y administración de un antimicrobiano
debe hacerse siempre atendiendo a cuatro cuestiones1:
• Determinar si el antimicrobiano es necesario

Es importante recordar que no todos los cuadros febriles son
infecciosos, e incluso dentro de éstos, numerosos cuadros in-
fecciosos no son de origen bacteriano. A ello hay que añadir
que diversos cuadros infecciosos, aun siendo de origen bac-
teriano, no se benefician del uso de antimicrobianos, como
– 131 –
es el caso de la mayor parte de las gastroenteritis bacterianas,

o aun beneficiándose, requieren además otras acciones tera-
péuticas que son prevalentes respecto al tratamiento antibió-
tico, como es el caso de las colecciones purulentas.
• Determinar cuál es el antimicrobiano adecuado

Esta determinación deberá hacerse preferentemente en
función del diagnóstico microbiológico. En su defecto, se
deberá establecer el tratamiento empírico correcto, en fun-
ción del cuadro clínico, la etiología más frecuente del
mismo y la epidemiología local de la resistencia.
La elección del antimicrobiano adecuado es un factor de-
cisivo para la adecuada evolución de la infección, y en ella
influyen tres condicionantes básicos: el agente etiológico,
La elección del el paciente y el propio antibiótico.
antimicrobiano En todos los casos, debe buscarse la identificación del

agente etiológico como paso inicial para la elección del an-
adecuado es un factor timicrobiano adecuado. En algunos casos, esto será sufi-
decisivo para la ciente, si el microorganismo tiene unos perfiles de
sensibilidad suficientemente estables, como es el caso de
adecuada evolución de Streptococcus pyogenes respecto a penicilina. No obstante,
la infección. dada la variabilidad de la sensibilidad antimicrobiana de la
mayoría de los agentes etiológicos bacterianos, en la mayor
parte de los casos deberá determinarse esta sensibilidad de
forma específica, mediante la realización de un antibiogra-
ma. En los casos en que no se consiga aislar ningún mi-
croorganismo pero las características clínicas del cuadro
lleven a una sospecha fundada de etiología bacteriana, el
tratamiento empírico se ha de decidir en función de dos
factores: la etiología más frecuente del cuadro y los patro-
nes habituales de resistencia en esos patógenos y en esa
zona. Dada la variabilidad geográfica de los patrones de re-
sistencia, una adecuada elección de los antimicrobianos en
estos casos requiere la existencia de estudios fiables y ac-
tuales sobre la situación de la resistencia en cada área.
– 132 –
El paciente es un factor decisivo. Han de tenerse en cuen- Finalmente, el coste

ta numerosos factores: edad, función hepática y renal, em-
barazo, alteraciones metabólicas o genéticas que puedan del tratamiento es un
influir en la posible aparición de efectos secundarios, his- factor cada vez más
toria de alergias, etc.
tenido en cuenta.
Las propias características de los distintos antimicrobianos
han de influir en la elección. Posibilidad de administración
oral, capacidad para cruzar la barrea hematoencefálica, con-
centraciones adquiridas por el antimicrobiano, de forma es-
pecífica, en el lugar de la infección, toxicidad, interacciones
con otros fármacos, etc. Finalmente, el coste del tratamien-
to es un factor cada vez más tenido en cuenta, lo que ha de
hacerse de forma global, es decir, considerando coste total La mayoría de los
del tratamiento, coste de administración, necesidad de mo-
nitorización de niveles séricos, estancia en el hospital, etc. tratamientos se
• Determinar la dosis, vía de administración, frecuen- establecen por
cia y duración del tratamiento más pertinentes periodos entre 5 y 10
La vía de administración dependerá principalmente de la
situación clínica del paciente. La dosis y frecuencia estarán
días, aunque existen
en función de la gravedad del cuadro, mientras la duración casos en que son
dependerá sobre todo del tipo de infección. Existen pocas suficientes
infecciones en que se pueda afirmar taxativamente cuál es
la duración óptima de un tratamiento antimicrobiano. Con- tratamientos mucho
vencionalmente, la mayoría de los tratamientos se estable- más cortos mientras
cen por periodos entre 5 y 10 días, aunque existen casos
en que son suficientes tratamientos mucho más cortos (cis-
en otros son obligados
titis no complicadas en mujeres, gonococia en varones, fie- tratamientos de varias
bre exantemática mediterránea, etc.), mientras en otros son
obligados tratamientos de varias semanas (empiema pleu-
semanas o incluso
ral, absceso pulmonar, endocarditis, osteomielitis) o inclu- varios meses
so varios meses (tuberculosis, actinomicosis, etc.). (tuberculosis,
• Hacer un seguimiento de la eficacia del tratamiento
actinomicosis, etc.).
Dicho seguimiento permitirá, en función de la evolución,
mantener el tratamiento, interrumpirlo o modificar el fár-
maco, la dosis y modos de administración.
– 133 –
El uso racional de los De este modo, el uso racional de los antimicrobianos

debe estar basado en el conocimiento de sus indicaciones,
antimicrobianos debe las características de su actividad antimicrobiana, su farma-
estar basado en el cología, sus niveles de seguridad y su coste. Este comporta-
miento traerá como consecuencia una mayor eficiencia de la
conocimiento de sus prescripción, a través de una mayor sensibilidad (los pacien-
indicaciones, las tes que pueden beneficiarse de un tratamiento antimicrobia-
no lo reciben) y especificidad (los pacientes que no es
características de su probable que se beneficien de un tratamiento antimicrobia-
actividad no no lo reciben), una mayor eficacia de los tratamientos y
antimicrobiana, su una significativa reducción de las tasas de resistencia.
farmacología, sus 2. USO RACIONAL DE LOS ANTIMICROBIANOS BETA-

niveles de seguridad y LACTÁMICOS
su coste.
El término uso racional, en el caso de los antimicrobia-
nos, conlleva casi siempre un matiz de uso restrictivo, en rela-
ción con lo que es su utilización habitual. Esto es así aun más
en el caso de los betalactámicos. Se trata de un grupo de anti-
microbianos que incluye numerosas moléculas con diferentes
espectros y vías de administración, eficaces, bien tolerados y
con efectos secundarios generalmente infrecuentes y leves
(Tabla 1) lo que ha hecho que constituyan el grupo de antimi-
crobianos fundamental tanto en medicina comunitaria como en
medicina hospitalaria. Pero ello también ha llevado a un uso ex-
cesivo, con claras consecuencias en el ámbito de la resistencia,
como son la difusión de resistencia de origen plasmídico a pe-
nicilinas en patógenos habituales (Escherichia coli, Haemophi-
lus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus),
la difusión y progresiva extensión al ámbito extrahospitalario de
las infecciones por S. aureus resistente a meticilina, la aparición
y difusión de betalactamasas de espectro extendido y de beta-
lactamasas tipo TEM resistentes a inhibidores de betalactamasas
(IβL), la difusión de β-lactamasas de la clase C, la difusión de
carbapenemasas o la evolución de la resistencia a penicilina en
Streptococcus pneumoniae.
– 134 –
CRITERIOS DE USO DE BETALACTÁMICOS EN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA
Tabla 1. Características farmacológicas generales de los betalactámicos

Administración Distribución Eliminación Limitaciones a su uso
Oral como molécula Buena distribución a tejidos. Mayoritariamente renal. Definitivas: hipersensibilidad.
activa o como Mala penetración, en general, Eliminación biliar importante Efectos secundarios: náuseas*,
prodroga en líquido cefalorraquídeo sólo en algunas moléculas. vómitos*, diarrea asociada a
(LCR) en ausencia antibióticos*, elevación de
Parenteral de inflamación meníngea, en transaminasas1, neurotoxicidad1,2,
hueso no inflamado y en saliva. neutropenia1, alteraciones de la
Penetración moderada en coagulación1,3.
secreciones respiratorias.
En todas estas localizaciones, la
penetración mejora en condiciones
de inflamación.
Mala penetración en leucocitos.
*Fundamentalmente en formas orales.
1. Infrecuente.
2. Habitualmente su aparición requiere muy altas dosis.
3. Sólo en algunas moléculas.
De este modo, aunque el uso de los betalactámicos, por

sus características, está y probablemente seguirá estando en el
futuro entre los más amplios dentro de los antimicrobianos, se
debe tender a restringirlo a aquellos cuadros en que pueda ser
realmente útil.
Dentro de los betalactámicos disponibles actualmente
en España se han de establecer cuando menos cuatro grupos,
que presentan marcadas diferencias tanto desde el punto de
vista químico como de comportamiento antimicrobiano:
• Penicilinas (incluyendo combinaciones penicilina/IβL).
• Cefalosporinas.
• Carbapenemas.
• Monobactamas.
Dentro de las penicilinas se han de establecer al menos
cuatro categorías:
• Penicilina, en sus distintas variedades, que se mantiene
como tratamiento de elección en una serie de cuadros,
– 135 –
pero cuya utilidad fuera de éstos se ve restringida por sus

limitaciones en cuanto a espectro, farmacocinética e hidró-
lisis por betalactamasas.
• Penicilinas semisintéticas antiestafilocócicas, que
mantienen una significativa utilidad frente a este grupo de
microorganismos, sobre todo en el ámbito extrahospitala-
rio, y con mayor grado de variabilidad en el hospitalario,
en función de la difusión de cepas resistentes a meticilina.
• Penicilinas semisintéticas del grupo de las aminope-
nicilinas y penicilinas antipseudomónicas, de uso
mucho más amplio por sus mejores características farma-
cocinéticas y de espectro, aunque limitado en diversos
casos por la amplia difusión de betalactamasas capaces de
hidrolizarlas en algunos de los patógenos más frecuentes
(E. coli, S. aureus, H. influenzae, etc.).
Un factor limitante, • Combinaciones betalactámico/inhibidores de betalac-
probablemente el tamasas (IβL) que constituyen una categoría fundamental
dentro del grupo de las penicilinas en el momento actual,
único decisivo desde motivo por el cual su uso racional debe cuidarse de forma
el punto de vista del especial.
paciente, en el caso de
las penicilinas, es la 3. PENICILINAS NATURALES
posible Las penicilinas naturales actualmente disponibles en Es-
hipersensibilidad al paña, y sus formas de administración y dosificación aparecen
fármaco. reflejadas en la Tabla 2.
USO RACIONAL
Un factor limitante, probablemente el único decisivo
desde el punto de vista del paciente, en el caso de las peni-
cilinas, es la posible hipersensibilidad al fármaco2,3. Aunque
puede aparecer tanto en formas orales como parenterales, es
mucho más frecuente en estas últimas. Ello se puede traducir
en dos tipos de reacciones: de aparición precoz, de gravedad
– 136 –
Tabla 2. Características y aplicaciones de las penicilinas de origen natural

Dosificación Limitaciones
Antimicrobiano Administración Usos clínicos terapéuticos
habitual definitivas a su uso
Bencilpenicilina Parenteral (IV) 1-4 MU*/6 h Hipersensibilidad# Infecciones por S. pyogenes1

Bencilpenicilina Parenteral (IM) 0,6 MU/24 h Hipersensibilidad Infecciones sistémicas graves por S. agalactiae2
procaína Infecciones por estreptococos grupos C, G y F.
Bencilpenicilina Parenteral (IM) 0,6-1,2 MU/1-3 Hipersensibilidad Neumonía neumocócica 3
benzatina** semanas Meningitis y sepsis meningocócicas 5
Fenoximetilpenicilina Oral 1,5g/8 h Hipersensibilidad Sepsis neumocócica 5
Infecciones graves por L. monocytogenes4,5
USOS CLÍNICOS PROFILÁCTICOS
Endocarditis y otras infecciones graves por
Fiebre reumática: penicilina benzatina, 0,6-1,2 MU/2 semanas.
estreptococos altamente sensibles a penicilina4,5
Penicilina V oral, 0,25 g/12 h.
Endocarditis por enterococos 4,5
Sepsis enterocócica sin endocarditis5
Sífilis6
Leptospirosis (2,4 a 6 g/d penicilina G cristalina)
Fiebre por mordedura de rata (S. minus y S. moniliformis)
Gangrena gaseosa y otras infecciones graves por
Clostridium5
Ántrax (B. anthracis) y difteria (C. diphteriae).
Actinomicosis
Infecciones relacionadas con mordeduras (Pasteurella
multocida, Capnocytophaga canimorsus).
Infecciones por Lactobacillus
Se ha propuesto como una de las posibilidades
terapéuticas en la enfermedad de Whipple
(Tropheryma whippleii)
*MU: Millones de Unidades.

**Disponible sólo en combinación con otras penicilinas.
#Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra.
1. En todas sus presentaciones (faringoamigdalitis, escarlatina, celulitis, artritis, sepsis, etc.). Las infecciones graves en adultos requieren penicilina G IM o IV a dosis de 1-3
MU/3-6 h, mientras faringitis leves a moderadas pueden ser tratadas con penicilina G benzatina en una dosis (1,2 MU), formas combinadas o penicilina oral.
2. Penicilina G cristalina a altas dosis, sobre todo en neonatos. Aunque no existe acuerdo general, numerosos autores recomiendan su combinación con un aminoglicósido
en estos casos.
3. Pese a todas las controversias surgidas en los últimos años, sigue constituyendo el tratamiento de elección de la neumonía neumocócica, independientemente del nivel de
resistencia del microorganismo causante, ya que dosis de 2 MU/4 h IV garantizan niveles de fármaco eficaces incluso frente a neumococos con CIMs > 1 mg/l.
4. Se recomienda combinación con un aminoglucósido.
5. Penicilina parenteral a altas dosis.
6. Sífilis primaria y secundaria: 2,4 MU de penicilina benzatina en una sola dosis. Algunos autores prefieren mantener tratamientos de 1 g de penicilina G procaína/24 h du-
rante 10-14 días para garantizar una resolución adecuada.
Sífilis latente sin evidencia de afectación neurológica: una dosis semanal de 2,4 MU de penicilina benzatina x 3 semanas, o bien un régimen de penicilina G procaína se-
mejante al referido anteriormente para sífilis primaria.
Neurosífilis: altas dosis (1,2-2,4 g/4 h) de penicilina G cristalina IV x dos semanas, que pueden ser complementados con una dosis semanal de 2,4 MU de penicilina ben-
zatina x 3 semanas. Estos mismos regímenes son adecuados durante el embarazo.
– 137 –
variable, que van desde la urticaria a reacciones anafilácticas,

y reacciones de aparición tardía, constituidas por la enferme-
dad del suero. Las reacciones anafilácticas aparecen en un
0,05% de los pacientes tratados, y presentan una mortalidad
global en torno al 10%4. Aunque las reacciones cruzadas con
otras penicilinas no se dan de forma invariable, sí son fre-
Otro tipo de efectos cuentes, por lo que no se recomienda utilizar fármacos que
contengan el grupo 6-aminopenicilánico en pacientes que
adversos son en hayan tenido reacciones alérgicas a alguna penicilina. Ade-
general leves, más, tiende a volverse más alergénica cuando lleva un cierto
infrecuentes y no tiempo en solución, por lo que debe prepararse inmediata-
mente antes de su uso.
previsibles, de modo
La enfermedad del suero aparece en un 2% de los pa-
que no deben interferir cientes tratados, y surge a los 7-10 días de iniciado el trata-
en la elección del miento. Habitualmente no es grave, y remite con la retirada
del fármaco 3.
fármaco.
Otro tipo de efectos adversos son en general leves, in-
frecuentes y no previsibles, de modo que no deben interferir
en la elección del fármaco.
La cantidad de sodio contenida en penicilina G sódica
no plantea problemas salvo en dosis masivas en pacientes con
problemas cardiacos o renales.
En niños, la dosificación no plantea más diferencias que
el ajuste de la dosis en relación con el peso, y en ancianos,
aunque la eliminación renal es más lenta, el ajuste de dosis no
suele ser necesario salvo en dosis altas, en función del aclara-
miento de creatinina.
Desde el punto de vista del antimicrobiano, han de te-
nerse en cuenta tanto características farmacocinéticas como de
actividad.
En el primer aspecto, los preparados parenterales de
vida media corta, de los que el único disponible en España
como fármaco individual es bencilpenicilina, son fármacos
poco aptos para su uso extrahospitalario, dada la necesidad
– 138 –
de administración parenteral y su alta frecuencia de adminis-

tración. Esta dificultad es menor en el caso de penicilinas ora-
les o de depósito, más aptas para uso extrahospitalario.
En el caso de administración intravenosa, la adminis-
tración en perfusión rápida (a lo largo de 3-5 minutos) es la
más apta, ya que da lugar a concentraciones altas iniciales
(400 mg/l para una dosis de 5 MU), que se mantienen en ni-
veles significativos al cabo de una hora (45 mg/l), para luego
descender lentamente. La administración intramuscular origi-
na niveles más bajos, (1 MU da concentraciones séricas má-
ximas en torno a 1 mg/l), con una hemivida en torno a
media hora.
Las formas de depósito originan picos séricos más bajos
y de aparición más lenta, aunque mantenidos. Así, 600.000 U La eliminación es
de penicilina procaína generan picos de 1 mg/l a las 2-3 horas,
manteniéndose niveles detectables por unas 24 horas, mien-
fundamentalmente
tras 2,4 MU de penicilina benzatina generan picos en torno a urinaria (70%). Su
0,2 mg/l a las 24-48 horas, y mantiene niveles detectables du- distribución a la
rante 20 días.
mayor parte de los
La eliminación es fundamentalmente urinaria (70%). Su
distribución a la mayor parte de los compartimentos es ade- compartimentos es
cuada, con las limitaciones que son comunes a la mayor parte adecuada.
de los betalactámicos (Tabla 1).
Sus farmacocinética es decisiva en cuanto a la elección
de la forma de administración. Infecciones leves a moderadas,
por microorganismos muy sensibles en áreas fácilmente acce-
sibles permiten el uso de formas de depósito u orales, mien-
tras infecciones graves, por microorganismos menos sensibles,
o en zonas difícilmente accesibles obligan al uso de formas IM
o IV, ya que las de depósito no alcanzan las concentraciones
suficientes y tardan en alcanzar los picos máximos.
Estas características hacen que la penicilina sea un fár-
maco de segunda elección en muy pocos cuadros. En muchos
de los cuadros en que mantiene utilidad, es el fármaco o uno
– 139 –
de los fármacos de elección, y en la mayoría de los que no es

así, no es un fármaco recomendable.
De este modo, continúa siendo el tratamiento de elec-
ción en una serie de cuadros, con las características que apa-
recen en la Tabla 2.
En otros cuadros, su indicación se ha ido haciendo más
discutible. Pese a que durante años fue el tratamiento de elec-
ción del absceso pulmonar y la neumonía aspirativa, el pro-
gresivo incremento de la resistencia a penicilina de algunos de
los anaerobios habitualmente implicados (Prevotella, Bacte-
roides) ha hecho que tienda a ser sustituida, o al menos com-
La mayor proporción binada con otros fármacos como clindamicina.
de usos inadecuados Repercusión de su uso en la selección de resisten-
de las penicilinas cia: su uso limitado en este momento y su aplicación en cua-
dros clínicos con características muy específicas hace que su
naturales se produce repercusión en la selección de resistencias sea probablemen-
en faringoamigdalitis te baja. La mayor proporción de usos inadecuados se produ-
ce en faringoamigdalitis no estreptocócicas (víricas en la
no estreptocócicas y en mayor parte de los casos) y en profilaxis inadecuadas o inne-
profilaxis cesarias de fiebre reumática, pero con una importancia cuan-
titativa baja.
inadecuadas o
innecesarias de fiebre
4. PENICILINAS SEMISINTÉTICAS ANTIESTAFILOCÓCICAS
reumática.
Las penicilinas antiestafilocócicas empiezan a aparecer
en los primeros 60. La única disponible en España, en este
momento, es cloxacilina.
Desde el punto de vista de las limitaciones de su uso,
les son aplicables los criterios comentados previamente res-
pecto al grupo de betalactámicos en su conjunto (Tabla 1).
Aunque se describen casos de afección gastrointestinal, inclu-
so de diarrea asociada a antibióticos, son infrecuentes y habi-
tualmente leves y no suponen una limitación, a priori, a su
uso, aunque ocasionalmente pueden obligar a su retirada. Los
– 140 –
mismos criterios son aplicables a los infrecuentes casos de he- Cloxacilina puede ser
pato y neurotoxicidad y neutropenia.
administrada tanto
Cloxacilina puede ser administrada tanto por vía oral
como parenteral, de modo que la vía de administración no su- por vía oral como
pone una limitación significativa para su utilización. La dosifi- parenteral, de modo
cación debe ajustarse en los casos que se reflejan en la Tabla 3.
que la vía de
Desde el punto de vista de su uso terapéutico, su uso
principal y casi único son las infecciones por estafilococos administración no
productores de penicilinasa, sensibles a meticilina. Ello incluye supone una limitación
también a las cepas denominadas BORSA (borderline oxacillin-
resistant S. aureus) respecto a las que, aunque los resultados
significativa para su
in vitro ofrecían datos controvertidos, los estudios in vivo ex- utilización.
perimentales y clínicos sugieren que estos antimicrobianos son
eficaces.
Durante años fueron la alternativa de elección frente a
estafilococos productores de penicilinasa, pero la aparición de
las combinaciones betalactámico/IβL ha supuesto su paso a
un segundo plano en muchas de ellas. Aun así, siguen cons-
tituyendo una alternativa válida tanto en infecciones estafilo- Del numeroso grupo
cócicas leves extrahospitalarias (forunculosis, infecciones de
heridas, etc.) como en infecciones graves (neumonía, menin-
constituido por las
gitis, artritis séptica, osteomielitis), a lo que contribuye su aminopenicilinas y
buena penetración en la mayor parte de los tejidos, incluyen-
do líquido cefalorraquídeo (LCR), líquido sinovial y tejido
derivados obtenidos a
óseo inflamados (su penetración en estos tejidos, en condi- partir de la
ciones normales, puede ser sensiblemente inferior). ampicilina, sólo
ampicilina y
5. AMINOPENICILINAS amoxicilina se
Del numeroso grupo constituido por las aminopenicilinas
encuentran
y derivados obtenidos a partir de la ampicilina (amoxicilina, disponibles en España.
epicilina, ciclacilina, hetacilina, pivampicilina, bacampicilina,
metampicilina, talampicilina), sólo ampicilina y amoxicilina se
encuentran disponibles en España.
– 141 –
Tabla 3. Características y aplicaciones de las penicilinas semisintéticas

Limitaciones
Dosificación
Antimicrobiano Administración definitivas a Usos clínicos terapéuticos
habitual
su uso
Cloxacilina Oral y parenteral Oral: 0,5g/6 h a, * Hipersensibilidad# Infecciones estafilocócicas1

Parenteral: 250 mg/6 h – 1 g/4 h
Ampicilina Oral y parenteral Infec. leves a moderadas: Hipersensibilidad# Infecciones urinarias no complicadas 2
50-100 mg/kg/d (niños) Fiebre tifoidea y otras salmonelosis 3
0,5 g/6 h (adultos) Shigellosis3
Infec. graves: dosis 2-4 Infección respiratoria4
veces mayores, IV** Listeriosis5
Endocarditis enterocócica5
Amoxicilina Oral y parenteral Infec. leves a moderadas: Hipersensibilidad# Infecciones urinarias no complicadas
50-100 mg/kg/d (niños); Fiebre tifoidea y otras salmonelosis 3
0,25-0,5 g/6-8 h (adultos)** Shigellosis3
Infecciones graves: Infección respiratoria4
150-200 mg/kg/d en 6 Listeriosis5
tomas** (parenteral) Endocarditis enterocócica5
Reagudizaciones de EPOC 6
Otitis media aguda 6
Infección por H. pylori7
Ticarcilina Parenteral 3g/4-6 h (adultos) Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a graves por

300-400 mg/kg/d (niños) b Gram negativos aerobios y anaerobios5,8
Piperacilina Parenteral 1-3 g/6 h (adultos) Hipersensibilidad# Tratamiento empírico inicial en neutropénicos5
200-300 mg/kg/d (niños) Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa5
(hasta 6 g/6 h en casos graves) Infecciones en pacientes con fibrosis quística5
*Debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal severa y en niños.
a Administrar preferiblemente fuera de las comidas.
#Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquiera otra.
** Ajustar dosificación en insuficiencia renal grave a dosis altas.
bAjustar dosis en insuficiencia renal moderada o severa.
1. Por estafilococos productores de penicilinasa, sensibles a meticilina, incluidos BORSA (borderline oxacillin-resistant Staphylococcus aureus).
2. E. coli, P. mirabilis, Enterococcus spp, S. agalactiae. Se ha visto con frecuencia desplazada por amoxicilina u otros fármacos posteriores.
3. Con frecuencia se prefiere el uso de una fluoroquinolonas, o una cefalosporina de 3ª generación (ceftriaxona, cefixima), ya que la defervescencia del cuadro es más rá-
pida y los cultivos de heces se negativizan con mayor rapidez.
4. En caso de infección neumocócica, sigue siendo preferible penicilina. En nuestro medio, su utilidad se ha venido resintiendo de las altas cifras de resistencia en H. in-
fluenzae y otros patógenos de menor trascendencia como M. catarrhalis.
5. Combinada con un aminoglucósido.
6. Siempre que las cifras de resistencia de los patógenos habituales no sean excesivamente altas.
7. En regímenes combinados.
8. Fundamentalmente en el ámbito hospitalario (sepsis, neumonía, infecciones urinarias complicadas, peritonitis, piel y tejidos blandos, artritis, osteomielitis...).
– 142 –
Ampicilina. El hecho de que la introducción de un

grupo amino no modificase significativamente su comporta-
miento frente a grampositivos, y en cambio ampliase su es-
pectro a numerosos patógenos gramnegativos (enterobacterias,
H. influenzae, N. gonorrhoeae, etc.) convirtió a ampicilina, du-
rante años, en el antimicrobiano más utilizado. La situación se
fue modificando progresivamente a raíz de la difusión de las
betalactamasas plasmídicas tanto en estafilococos como en
gramnegativos, hasta que la aparición de los IβL modificó de
nuevo la situación. Actualmente, el incremento de resistencia y
el desarrollo de fármacos con mejor farmacocinética, mejor es-
pectro, menos proclives a seleccionar resistencias o menos
sensibles a éstas, han reducido notablemente el número de
cuadros en que es recomendable su uso.
Sus características farmacocinéticas y de contraindica-

ciones a su uso aparecen en la Tabla 3.
Su penetración en tejidos es en general buena, de modo

que supone una limitación menor a la hora de plantear un tra-
tamiento, y sigue las normas generales para la mayor parte de
los betalactámicos. Sólo los niveles renales y urinarios supe-
ran a la concentración plasmática. En las secreciones bron-
quiales, su concentración es sólo un 10% de las plasmática,
elevándose hasta un 30-40% sólo en condiciones de inflama-
ción importante y esputo claramente purulento5.
La aparición de rash
Aparte de los efectos secundarios comunes a la mayor
cutáneo es bastante
parte de los betalactámicos, ha de mencionarse que la apari- más frecuente con
ción de rash cutáneo es bastante más frecuente que con ampicilina que con
otros betalactámicos6. Del resto, sólo los efectos secundarios
hematológicos o la aparición de convulsiones deben ser pre- otros betalactámicos.
vistas como una posibilidad cierta cuando se usan dosis muy
altas de antimicrobiano o, en el último caso, en pacientes
epilépticos.
Ha de tenerse en cuenta que ampicilina puede reducir la

absorción de anovulatorios orales, reduciendo así su eficacia.
– 143 –
Sobre estas bases previas, ampicilina tiene utilidad teó-

rica en un grupo muy amplio de cuadros, aunque ésta pueda
verse posteriormente limitada por la epidemiología local de
cepas productoras de betalactamasas (Tabla 3).
Amoxicilina. Le son aplicables la mayor parte de los
criterios aducidos en relación con ampicilina, respecto a la
cual la mayor ventaja es su mejor absorción oral, junto con
una penetración discretamente mejor en secreciones bron-
quiales.
Además de los usos referidos para ampicilina, sigue
siendo un fármaco ampliamente utilizado en reagudizaciones
de bronquitis crónica, otitis media aguda y constituye uno de
los componentes de alguno de los regímenes terapéuticos
usados frente a H. pylori.
La administración de Ticarcilina. Es la única carboxi penicilina disponible

actualmente en España. Se trata de una molécula muy similar
ticarcilina es a carbenicilina, con una mayor actividad frente a P. aerugino-
obligadamente sa, de modo que la ha desplazado en su uso clínico.
parenteral. Su administración es obligadamente parenteral. Su distri-
bución y eliminación se ajustan a las características generales de
los betalactámicos. Su mediocre penetración en secreciones
bronquiales hace que las concentraciones alcanzadas sean ha-
bitualmente inferiores a las necesarias para eliminar a P. aeru-
ginosa. Sus características en cuanto a contraindicaciones y
efectos secundarios se ajustan en su mayor parte a las descritas
de forma general para los betalactámicos.
Ticarcilina, al igual que ocurría con carbenicilina7, debe
ser administrado con precaución a pacientes con problemas de
coagulación, debido a su interferencia con la función plaque-
taria. Por el contrario, la posibilidad de elevación de transami-
nasas que ya se conocía con carbenicilina es significativamente
menor con ticarcilina.
Piperacilina. Penicilina semisintética con especial activi-
dad frente a Pseudomonas aeruginosa. Susceptible de aplica-
– 144 –
ción intramuscular e intravenosa. A diferencia de otros fárma-

cos como penicilina, no es un fármaco con indicación absoluta
como fármaco de elección, a priori, en apenas cuadro alguno.
Sin embargo, constituye, dentro de protocolos terapéuticos em-
píricos o como tratamiento etiológico previo antibiograma, una Piperacilina no es un
alternativa ampliamente utilizada en infecciones moderadas a fármaco con
graves por Gram negativos aerobios y anaerobios. Su utilidad
frente a algunas especies se ha visto reducida por su sensibili- indicación absoluta
dad a betalactamasas plasmídicas clásicas8, situación que se ha como fármaco de
visto compensada en buena medida por su combinación con
IβL (tazobactam). No obstante, esta circunstancia repercute sólo
elección, a priori, en
discretamente sobre una de sus principales características dife- apenas cuadro alguno.
renciales desde el punto de vista del espectro, como es su acti-
vidad frente a P. aeruginosa, que mantiene perfiles similares de
sensibilidad a piperacilina y piperacilina/tazobactam.
Su administración y dosificación (Tabla 3) y el tipo de
cuadros para el que está indicada le convierte, como a ticarcili-
na, en un antimicrobiano de uso eminentemente hospitalario.
Su comportamiento en relación con la hidrólisis enzi-
mática es discretamente peor al de ticarcilina. Por el contrario,
los datos in vitro respecto a su capacidad para inactivar a los
aminoglicósidos no parecen tener repercusión in vivo.
Su dosificación y contraindicaciones aparecen en la
Tabla 3.
Como ticarcilina, puede originar alteraciones de la fun-
ción plaquetaria, por lo que ha de ser administrado con pre-
caución en pacientes con alteraciones de la coagulación.
Presenta también las posibilidades de efectos secundarios ge-
nerales de los betalactámicos. Existe un cierto riesgo de alte-
ración del equilibrio hidroelectrolítico, aunque más reducido
que con carboxipenicilinas.
Sus usos clínicos principales aparecen en la Tabla 3. Se
ha usado además como profilaxis en pacientes sometidos a ci-
rugía biliar.
– 145 –
El ácido clavulánico 6. COMBINACIONES BETALACTÁMICO/INHIBIDOR DE

BETALACTAMASAS (IβL)
carece de actividad
antimicrobiana 6.1. Amoxicilina/ácido clavulánico
significativa, pero se
El ácido clavulánico carece de actividad antimicrobiana
utiliza junto con significativa, pero se utiliza junto con amoxicilina y ticarcilina
amoxicilina y para prevenir su hidrólisis por las betalactamasas plasmídicas
clásicas.
ticarcilina para
De este modo, la combinación amoxicilina/clavulánico
prevenir su hidrólisis recupera una eficacia similar a la que tuvo amoxicilina, pre-
por las viamente a la difusión de las enzimas plasmídicas, frente a es-
betalactamasas pecies como S. aureus, E. coli, H. influenzae o N. gonorrhoeae.
Se trata de un fármaco de uso extraordinariamente di-
plasmídicas clásicas. fundido en el ámbito extrahospitalario y amplio uso hospita-
lario, que ha venido a ocupar en buena parte el lugar ocupado
años atrás por ampicilina y amoxicilina frente a aquellos mi-
croorganismos en que su utilidad se había resentido como
consecuencia de la difusión de betalactamasas9.
Sus características en cuanto a dosificación, distribución,
contraindicaciones y efectos secundarios son asimilables a las
de amoxicilina, con la única salvedad de que los efectos se-
cundarios gastrointestinales son más frecuentes, sobre todo a
altas dosis.
Los usos clínicos principales aparecen reflejados en la
Tabla 4.
Es asimismo una alternativa posible en profilaxis qui-
rúrgica.
6.2. Ticarcilina/clavulánico
Se trata de una combinación disponible sólo por vía pa-

renteral, que une a las características de ticarcilina, ya revisa-
das, la actividad frente a cepas de E. coli, H. influenzae, P.
– 146 –
mirabilis, S. aureus, etc., productoras de betalactamasas plas-

mídicas clásicas. Su uso exclusivamente intravenoso, la perio-
dicidad de su dosificación (cada 4-6 horas) y el modo de
administración (infusión a lo largo de 20-30 minutos), junto
con el espectro de cuadros en que es útil, le convierte en un
fármaco eminentemente hospitalario.
Tanto sus contraindicaciones como los efectos secunda-
rios previsibles son los ya referidos para ticarcilina, junto a los
efectos adicionales (náuseas, vómitos, diarrea, colonización
fúngica) derivados de la utilización conjunta del ácido clavu-
lánico10.
Sus principales usos clínicos aparecen reflejados en la
Tabla 4.
Estudios recientes muestran además que se trata de uno
de los fármacos o combinaciones más activas disponibles fren-
te a Stenotrophomonas maltophilia 11.
Ampicilina/sulbacta
6.3. Ampicilina/sulbactam
m es una combinación
Se trata de una combinación semejante en cuanto a es- semejante en cuanto a
pectro, y discretamente inferior en actividad a la combinación
amoxicilina/ácido clavulánico12. A cambio, sulbactam tiene
espectro, y
una cierta actividad inhibitoria frente a belactamasas induci- discretamente inferior
bles, aunque la repercusión clínica de esta característica es li- en actividad a la
mitada.
combinación
Se encuentra disponible como forma oral (sultamicilina,
una combinación de prodrogas de ambos fármacos) y paren- amoxicilina/ácido
teral. Sus contraindicaciones, distribución, excreción y efectos clavulánico.
secundarios son equiparables a ampicilina. Al igual que ocu-
rre con amoxicilina/clavulánico respecto a amoxicilina, la
combinación incrementa los efectos indeseados gastrointesti-
nales (naúseas, vómitos, diarrea).
Sus usos son semejantes a los recomendados para amo-
xicilina/clavulánico (Tabla 4).
– 147 –
Tabla 4. Características y aplicaciones de las combinaciones betalactámico/inhi-

bidor de betalactamasas.
Limitaciones
Dosificación
habitual
su uso
Amoxicilina/ Oral y parenteral 500/125 mg/6-8 h Hipersensibilidad# Infección urinaria no complicada 1.

clavulánico 875/125 mg/8-12 h Infecciones mixtas2.
Infecciones respiratorias altas y bajas3.
Tratamiento empírico de infecciones cutáneas.
Infecciones por S. aureus.
Ticarcilina/ Parenteral 3/0,1 g/4-6 h Hipersensibilidad# Fiebre en pacientes neutropénicos 4,5.

clavulánico Neumonía nosocomial.
Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa4.
Infección intraabdominal.
Infecciones de piel y tejidos blandos de evolución
tórpida, vinculadas a diabetes y alteraciones vasculares.
Otros cuadros moderados a graves con implicación
de gramnegativos aerobios o anaerobios6.
Infecciones por Stenotrophomonas maltophilia.
Ampicilina/ Oral y parenteral 500 mg/8 h–1 g/12 h (oral) Hipersensibilidad# Infección urinaria no complicada 1.
sulbactam 1/0,5 g cada 8 h a 2/1 g Infecciones mixtas2.
cada 6 h (IV) Infecciones respiratorias altas y bajas3.
Tratamiento empírico de infecciones cutáneas.
Infecciones por S. aureus.
Piperacilina/ Parenteral 4/0,5 g cada 8 h (adultos) Hipersensibilidad# Fiebre en pacientes neutropénicos 4,5.
tazobactam 100/12,5 mg/kg/8 h (niños) Neumonía nosocomial.
Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa4.
Infección intraabdominal.
Infecciones de piel y tejidos blandos de evolución
tórpida, vinculadas a diabetes y alteraciones vasculares.
Otros cuadros moderados a graves con implicación
de gramnegativos aerobios o anaerobios6.
# Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra.
1. Eficacia semejante a otros fármacos habituales en infecciones urinarias no complicadas, como cefaclor o cotrimoxazol.
2. Incluyendo tanto cuadros leves a moderados como cuadros graves (neumonía aspirativa, empiema, peritonitis, etc.).
3. Especialmente en áreas con alta prevalencia de patógenos respiratorios productores de betalactamasas.
4. Es recomendable la asociación con un aminoglucósido.
5. Puede ser conveniente la asociación con un glicopéptido en áreas con alta incidencia de infecciones por grampositivos.
6. Fundamentalmente en el ámbito hospitalario (infecciones urinarias complicadas, endometritis, abscesos abdominales, celulitis, sepsis, etc.).
– 148 –
6.4. Piperacilina/tazobactam La disponibilidad

Desde el punto de vista de sus características teóricas, exclusivamente
es una combinación con algunas ventajas. Une a la menor la- parenteral de
bilidad de piperacilina a las betalactamasas, en comparación
con ampicilina y amoxicilina, la actividad de tazobactam fren-
piperacilina/tazobacta
te a algunas enzimas cromosómicas y su capacidad inductora m y sus características
de betalactamasas, discretamente menor que la de sulbactam
y ácido clavulánico 13.
le convierten en un
Su disponibilidad exclusivamente parenteral y sus ca-
fármaco básicamente
racterísticas le convierten en un fármaco básicamente hospita- hospitalario.
lario.
Desde el punto de vista del tipo de cuadros en que es
de utilidad, su amplio espectro frente a gramnegativos aero-
bios y anaerobios y sus características de administración y do-
sificación le asemejan a ticarcilina/clavulánico (Tabla 4).
El espectro y actividad
7. CARBAPENEMAS de las carbapemas, les
convierten en fármacos
Se encuentran entre los betalactámicos más activos y
con más amplio espectro disponibles en el momento actual. de uso estrictamente
En España se encuentran disponibles actualmente imipe- hospitalario y
nem/cilastatina y meropenem. Sus características de espec-
tro y actividad muestran solamente algunas diferencias en restringido a
casos concretos. Las principales diferencias se establecen circunstancias que
desde el punto de vista farmacológico. En conjunto, sus ca-
racterísticas de espectro y actividad les convierten en fár-
justifiquen plenamente
macos de uso estrictamente hospitalario y restringido a su utilización.
circunstancias que justifiquen plenamente su utilización.
Una característica importante de las carbapenemas es que
mantienen su actividad frente a cepas productoras de beta-
lactamasas de espectro ampliado resistentes a cefalosporinas
de 3ª generación y, con frecuencia, también frente a cepas
hiperproductoras de cefalosporinasas cromosómicas, de
– 149 –
modo que con cierta frecuencia son eficaces frente a micro-

organismos (fundamentalmente gramnegativos) resistentes
al resto de los betalactámicos.
7.1. Imipenem
No es susceptible de administración oral, y aunque cabe

la posibilidad de administración intramuscular (IM), la forma
habitual de administración es la intravenosa (IV). La hidrólisis
Imipenem presenta con de este fármaco por una dehidropeptidasa renal obliga a la
cierta frecuencia administración conjunta con cilastatina, un inhibidor de esta
enzima, para mantener su actividad en orina.
reactividad cruzada
Su distribución es equiparable en términos globales a
en pacientes alérgicos otros betalactámicos. Presenta con cierta frecuencia reactivi-
a penicilinas y dad cruzada en pacientes alérgicos a penicilinas y cefalospo-
cefalosporinas. rinas, en los que, por tanto, debe ser evitado su uso.
Su administración ha de ser también valorada cuidado-
samente en pacientes en insuficiencia renal o con anteceden-
tes de lesiones del SNC (epilepsia, tumores o infartos
cerebrales, etc.), más proclives a presentar episodios convul-
sivos, que no obstante pueden aparecer también, aunque con
baja frecuencia, en pacientes sin los antecedentes referidos.
Aparte de esta circunstancia, no presenta otros proble-
mas de efectos secundarios distintos de aquellos que son ge-
nerales para la mayor parte de los betalactámicos (Tabla 1). Su
distribución se ajusta asimismo a las características generales
para la mayor parte de los fármacos del grupo.
Sus usos clínicos (Tabla 5) se asemejan a los indicados
para las cefalosporinas más activas de 3ª y sobre todo de 4ª
generación.
Aunque es eficaz en casos de meningitis, las mayores
concentraciones que alcanza en LCR en estas condiciones y
la posibilidad de efectos secundarios neurológicos reducen
su uso.
– 150 –
Tabla 5. Características y aplicaciones de carbapenemas y monobactamas

Limitaciones
Dosificación
habitual su uso
Imipenem Parenteral 0,5-1 g/6 h IV (adultos)* Hipersensibilidad# Fiebre en pacientes neutropénicos 1,2,3.
600-100 mg/kg/d (niños) Infecciones intraabdominales.
Neumonía nosocomial2,4.
Infecciones graves en pacientes con fibrosis quística2.
Osteomielitis5.
Endocarditis6,2.
Infecciones urinarias complicadas 6.
Bacteriemia6.
Meropenem Parenteral 1 g/8 h IV (adultos)** Hipersensibilidad# Fiebre en pacientes neutropénicos 1,2,3.

600-100 mg/kg/d (niños) Infecciones intraabdominales.
Neumonía nosocomial 2,4.
Infecciones graves en pacientes con fibrosis quística2.
Osteomielitis5.
Endocarditis6,2.
Infecciones urinarias complicadas 6.
Bacteriemia6.
Meningitis7.
Aztreonam Parenteral 1-2 g/8-12 h** (adultos) Hipersensibilidad## Infecciones moderadas a graves por gramnegativos.
30-50 mg/kg/6-8 h (niños) Sepsis.
Fiebre en pacientes neutropénicos.
Neumonía nosocomial.
Infecciones en fibrosis quística.
Infección urinaria complicada.
Osteomielitis por gramnegativos.
Otitis externa maligna.
Fiebre tifoidea y otras salmonelosis graves.
Gonococia.
* Se recomienda ajustar la dosis y administrar con precaución en pacientes en insuficiencia renal o con lesiones del SNC.
** Se recomienda ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal.
## El grado de reactividad cruzada con otros betalactámicos es bajo. No obstante, debe ser utilizada con precaución en caso de historia de hipersensibilidad a otros betalac-
támicos.
1. Puede ser utilizado como monoterapia.
2. Es recomendable la asociación con un aminoglucósido, sobre todo si se sospecha implicación de P. aeruginosa.
3. Puede ser conveniente su asociación con un glicopéptido, de forma inicial, en centros con alta prevalencia de infecciones por grampositivos multirresistentes.
4. Principalmente en las aparecidas tras cirugía o en UCI.
5. Principalmente en cuadros crónicos polimicrobianos y en cuadros de adquisición nosocomial.
6. Fundamentalmente en cuadros en que se sospeche la implicación de P. aeruginosa o gramnegativos multirresistentes.
7. Cuando se encuentren causadas por gramnegativos resistentes a otros betalactámicos.
– 151 –
Tabla 6. Características y aplicaciones de cefalosporinas de 1ª generación

Limitaciones
Dosificación
Antimicrobiano Administración definitvas a Usos clínicos terapéuticos
habitual su uso
Cefazolina Parenteral 0,5 mg/8 h (adultos)* Hipersensibilidad# Ámbito principalmente hospitalario

25-50 mg/kg/d (niños) Infecciones de piel y tejidos blandos por estafilococos
y estreptococos 1.
Infección urinaria2.
Profilaxis quirúrgica3.
Cefalexina Oral 250-500 mg/6 h (adultos)* Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas, no complicadas
25-50 mg/kg/d (niños) Ámbito extrahospitalario
Infecciones estreptocócicas y neumocócicas.
Infecciones estafilocócicas.
Infección urinaria.
Cefadroxilo Oral 0,5 g/8-12 h (adultos)* Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas, no complicadas
50 mg/kg/d (niños) Ámbito extrahospitalario
Infecciones estreptocócicas y neumocócicas.
Infecciones estafilocócicas.
* Se requiere ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal.

1. Celulitis, sepsis, neumonía, artritis séptica, osteomielitis.
2. Eficacia similar a ampicilina.
3. Indicado en cirugía cardiaca y vascular, cirugía mamaria, neurocirugía limpia no relacionada con implantes, implantación de derivaciones de LCR. Algunos autores la in-
dican también en endoscopia de la vía biliar. No debe ser utilizada en cirugía torácica no vascular.
En términos globales, 7.2. Meropenem
meropenem es Sus características de actividad muestran sólo algunas

discretamente más diferencias respecto a imipenem. En términos globales, es dis-
cretamente más activa que impenem frente a gramnegativos y
activa que impenem discretamente menos activa frente a grampositivos. Desde el
frente a gramnegativos punto de vista farmacocinético hay que destacar que permite
la administración IM, y no requiere la inhibición de la hidro-
y discretamente menos peptidasa renal mediante cilastatina. Su proclividad a originar
activa frente a toxicidad neurológica es significativamente menor que la de
grampositivos. imipenem14.
Sus usos clínicos son semejantes a impenem, con la
única diferencia de que puede ser utilizado sin las precaucio-
– 152 –
nes de imipenem en meningitis, lo que le confiere una im-

portante utilidad en el caso de meningitis por gramnegativos Las monobactamas son
resistentes a cefalosporinas.
betalactámicos
monocíclicos, activos
8. MONOBACTAMAS exclusivamente frente
Son betalactámicos monocíclicos, activos exclusivamen-
a gramnegativos.
te frente a gramnegativos. A diferencia de penicilinas y cefa-
losporinas, presentan solamente el anillo betalactámico y
carecen de actividad clínicamente útil frente a grampositivos y
anaerobios. El único fármaco de este grupo disponible en Es-
paña es aztreonam.
8.1. Aztreonam
Su administración es parenteral, y requiere ajuste de la

dosis en insuficiencia renal. Su vía principal de eliminación es la
renal. Se distribuye a la mayor parte de los tejidos, con un perfil
Aztreonam es un
de distribución semejante a otros betalactámicos, de modo que fármaco de uso
su distribución no limita su uso en la mayor parte de los cuadros fundamentalmente
causados por microorganismos incluidos en su espectro.
Se trata de un fármaco de uso fundamentalmente hos-
hospitalario.
pitalario. Sus usos clínicos aparecen reflejados en la Tabla 5.
9. CEFALOSPORINAS
Es un grupo de fármacos de uso extraordinariamente di-

fundido. Son fármacos muy versátiles, por su baja toxicidad,
amplio espectro y, en muchos casos, favorables características
farmacocinéticas. De este modo, pese a que no constituyen el
tratamiento de elección individual en apenas ningún caso, son
una de las alternativas posibles más aptas en muchos, lo que
ha originado un amplísimo uso.
– 153 –
Como es lógico, ello ha tenido también una importante re-

percusión desde el punto de vista de la difusión de resistencias.
Desde el punto de vista de su toxicidad y efectos se-
cundarios, su limitación fundamental es la misma ya citada
para las penicilinas en cuanto a la posibilidad de alergias gra-
ves y la reactividad cruzada entre ellas.
Desde el punto de vista del microorganismo, la práctica
totalidad de ellas comparten dos limitaciones fundamentales:
la inactividad frente a estafilococos resistentes a meticilina y la
baja o nula actividad frente a enterococos.
Las cefalosporinas de 9.1. Primera generación

1ª generación En conjunto, se trata de fármacos activos frente a los
disponibles gramnegativos más sensibles (E. coli, P. mirabilis, K. pneumo-
actualmente en niae, Salmonella spp., Neisseria spp.). Mantienen una buena
actividad frente a grampositivos, y una actividad marginal
España son frente a anaerobios.
cefazolina, cefalexina En España se encuentran disponibles, en este momen-
y cefadroxilo. to: cefazolina, cefalexina y cefadroxilo.
Cefalexina y cefadroxilo muestran perfiles farmacoló-
gicos y terapéuticos semejantes. Sus principales efectos se-
cundarios son los gastrointestinales. Pueden darse casos de
nefro y neurotoxicidad a dosis muy elevadas. Sus usos princi-
pales son infecciones leves a moderadas por microorganismos
sensibles, sobre todo en el ámbito extrahospitalario (Tabla 6).
Cefazolina. Administración parenteral (IV o IM). Tiene
un volumen de distribución muy bajo y una alta unión a pro-
teínas, lo que repercute en unos niveles séricos notablemente
altos, pero un acceso moderado a diversas áreas extravascula-
res. Sus efectos secundarios son los comunes a otros betalac-
támicos, infrecuentes y generalmente leves (Tabla 1). Puede
originar alteraciones funcionales plaquetarias, por lo que se
debe administrar con precaución a pacientes con problemas
– 154 –
de coagulación. Sus usos clínicos aparecen en la Tabla 6. En

muchos de sus usos clínicos posibles se ha visto superada por
diversos fármacos más activos o con mejores características
farmacocinéticas. Mantiene sin embargo una alta aplicabilidad
en profilaxis quirúrgica (Tabla 6)15.
9.2. Segunda generación Las cefalosporinas de

En conjunto, las moléculas incluidas en esta generación 2ª generación
incrementan su actividad frente a gramnegativos, a cambio de incrementan su
ver reducida su utilidad frente a grampositivos respecto a las
de 1ª generación. La mayor parte de las que tienen posibili- actividad frente a
dad de administración oral tienen una dosificación muy favo- gramnegativos, a
rable para su uso extrahospitalario16.
cambio de ver
En España se encuentran disponibles cefaclor, cefuroxi-
ma, cefonicid y cefprozilo.
reducida su utilidad
Cefaclor, aunque estructuralmente muy similar a las ce-
frente a grampositivos
falosporinas de 1ª generación, tiene un espectro y una activi- respecto a las de 1ª
dad in vitro frente a los microorganismos incluidos en el
mismo más próximo a las de 2ª generación. Así, es más acti-
generación.
vo que las cefalosporinas de 1ª generación orales disponibles
en España tanto frente a grampositivos como frente a gram-
negativos, aunque su actividad frente a grampositivos no al-
canza la de las cefalosporinas de 1ª generación parenterales.
Su labilidad frente a las betalactamasas estafilocócicas le con-
vierte en un fármaco poco apto para las infecciones por esta-
filococos productores de penicilinasas, lo que implica a la
gran mayoría de las infecciones por S. aureus.
Amplía su espectro, respecto a la 1ª generación, a algu-
nos otros gramnegativos, incluyendo Neisseria, Haemophilus y
Moraxella productores de betalactamasas, lo que le convierte
en un fármaco aplicable en numerosos cuadros de infección
respiratoria leve a moderada, tanto alta como baja. A estos efec-
tos, una limitación relativa es su baja concentración en esputo.
En cambio, alcanza excelentes concentraciones en oído medio.
– 155 –
Tabla 7. Características y aplicaciones de cefalosporinas de 2ª generación y ce-

famicinas
Limitaciones
Dosificación
habitual su uso
Cefaclor Oral 250-500 mg/6-8 h (adultos)* Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas, no complicadas
Infecciones del área ORL.
Exacerbaciones de bronquitis crónica.
Cefuroxima Oral (cefuroxima Parenteral: 0,5-2 g/8 h Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas
axetilo) (adultos)* Ámbito extrahospitalario y hospitalario
Parenteral 60-75 mg/kg/8 h (niños) Infección urinaria 1.
Oral: 0,5 g/8-1**2 h (adultos) Infección respiratoria alta y baja.
10-15 mg/kg/12 h (niños) Exacerbaciones de bronquitis crónica.
Cefonicida Parenteral 0,5-2 g/24 h (adultos) Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas
40 mg/kg/d (niños) Ámbito extrahospitalario y hospitalario
Infección urinaria 1.
Infección respiratoria alta y baja.
Exacerbaciones de bronquitis crónica.
Cefprozilo Oral 0,5 g/12-24 h (adultos)* Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas, no complicadas
Infección respiratoria alta y baja.
Infecciones de piel y tejidos blandos..
Cefoxitina Parenteral 1/8 h –2 g/6 h* (adultos) Hipersensibilidad# Ámbito hospitalario
45-90 mg/kg/d (niños) Peritonitis.
Absceso pulmonar.
Enfermedad pélvica inflamatoria.
Heridas abdominales penetrantes.
Cefminox Parenteral 2 g/12 h Hipersensibilidad# Ámbito hospitalario
Peritonitis.
Absceso pulmonar.
Enfermedad pélvica inflamatoria.
Heridas abdominales penetrantes.
* Se requiere ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal.
** La administración con alimentos mejora la absorción.
1. Incluyendo cuadros causados por microorganismos resistentes a cefalosporinas de 1ª generación.
2. Cirugía gástrica, cirugía vascular, cirugía cardiaca.
3. Cirugía de cólon. Cirugía obstétrica.
– 156 –
Su buena absorción oral y la dosificación más distan-

ciada permitida por las nuevas presentaciones (cada 12 horas),
le convierten en un fármaco de administración muy cómoda
en medicina extrahospitalaria.
Sus efectos secundarios se reducen a los generales de
todas las penicilinas orales (náuseas, vómitos, diarrea) y a los
habituales en betalactámicos, y se dan de manera muy infre-
cuente. Sus usos clínicos preferentes aparecen en la Tabla 5.
Cefuroxima: cefuroxima incrementa sensiblemente su
resistencia a la hidrólisis por betalactamasas, lo que extiende Cefuroxima incrementa
su espectro a otros gramnegativos (Klebsiella, Proteus, etc.).
Penetra bien en la mayor parte de los tejidos. Su penetración
sensiblemente su
en secreciones respiratorias es menor, pero suficiente frente resistencia a la
a la mayor parte de los patógenos. Sus efectos secundarios hidrólisis por
son los comunes a la mayor parte de los betalactámicos en
general, y a los orales en particular. Sólo se ha de ser preca- betalactamasas, lo que
vido con pacientes con problemas de coagulación a dosis extiende su espectro a
muy altas. Sus usos clínicos aparecen en la Tabla 5. La po-
sibilidad de administración oral y parenteral, su espectro, y
otros gramnegativos
su actividad intrínseca le convierten en un fármaco muy ver- (Klebsiella, Proteus,
sátil, con numerosas aplicaciones en la comunidad y en el
hospital. Sin embargo, aunque se trata de un fármaco teóri-
etc.).
camente útil en numerosos cuadros graves, ha sido despla-
zada por moléculas más activas (3ª-4ª generación)
dirigiéndose su uso terapéutico cada vez más a cuadros
leves o moderados.
Cefonicida es una molécula estructuralmente muy si-
milar a cefamandol, una cefalosporina que ya no está dispo-
nible en España. Se trata de una molécula con una alta unión
a proteínas (98%) y una larga vida media, que permite su ad-
ministración cada 24 horas17. Sus características de actividad,
espectro, etc., son semejantes o discretamente inferiores a las
de cefuroxima, y su larga hemivida le convierte en un fárma-
co muy utilizado en profilaxis quirúrgica, probablemente una
de sus principales aplicaciones actuales.
– 157 –
Cefprozilo, estructuralmente semejante a cefaclor, es

una cefalosporina oral de vida media relativamente larga, con
usos clínicos similares (Tabla 5).
Las cefamicinas se 9.3. Cefamicinas
caracterizan por una Habitualmente se incluyen como un grupo independien-

notable resistencia a te entre las cefalosporinas de 2ª generación. Se caracterizan por
una notable resistencia a la hidrólisis por betalactamasas, fren-
la hidrólisis por te a las que se comportan también como un potente inductor18.
betalactamasas, frente Su excelente actividad frente a bacterias anaerobias, junto con
su actividad frente a gramnegativos equiparable a la de molé-
a las que se culas de la 2ª generación, les convierte en una de las opcio-
comportan también nes más difundidas frente a infecciones mixtas. En España,
como un potente dentro de este grupo, se encuentran disponibles cefoxitina y
cefminox.
inductor.
Cefoxitina. Parenteral. Uso preferentemente IV, ya que
su administración IM es muy dolorosa. Su comportamiento en
cuanto a distribución, eliminación y efectos secundarios es se-
mejante a la mayor parte de las cefalosporinas. Sus principa-
les usos clínicos se relacionan con su eficacia en infecciones
por anaerobios e infecciones mixtas (Tabla 6). Aunque en su
día fue una alternativa muy usada en infecciones graves por
gramnegativos (sepsis, neumonía, infección urinaria complica-
da), actualmente existen alternativas más eficaces.
Cefminox, la otra cefamicina disponible actualmente
en España, no muestra diferencias significativas respecto a ce-
foxitina, en actividad, espectro, efectos secundarios y aplica-
ciones clínicas.
9.4. Cefalosporinas de tercera generación
Suponen un gran avance, al conseguir una excelente ac-

tividad frente a la gran mayoría de los gramnegativos patóge-
nos, con una sensibilidad muy baja a las betalactamasas y un
– 158 –
potencial mínimo de inducción de sus síntesis. En los últimos

tiempos han ido surgiendo mecanismos de resistencia alterna-
tivos, como son las betalactamasas de espectro extendido,
pero que desde el punto de vista cuantitativo no suponen aún
un problema epidemiológico grave en nuestro medio, salvo
brotes ocasionales en centros y áreas específicos.
Inicialmente parenterales, en la última década han teni-
do un gran desarrollo las moléculas orales, como tales molé-
culas o en forma de prodroga de formas parenterales, lo que
ha potenciado considerablemente su uso extrahospitalario. Sin
Cefotaxima ha sido
embargo, por espectro, actividad e indicaciones continúan durante años la
siendo fármacos de uso eminentemente nosocomial. cefalosporina de 3ª
Cefotaxima. Ha sido durante años la cefalosporina de
3ª generación de referencia. Su difusión en tejidos, elimina-
generación de
ción y efectos secundarios son equiparables a los de la mayor referencia.
parte de las cefalosporinas. Alcanza bajos niveles en meninges
no inflamadas y algo mayores en meninges inflamadas, sufi-
cientes para ser eficaz desde el punto de vista terapéutico
frente a los patógenos meníngeos habituales. También, como
otros betalactámicos, alcanza concentraciones relativamente
bajas en esputo, aunque habitualmente suficientes.
Sus usos clínicos se reflejan en la Tabla 7. Es uno de los
fármacos más utilizados en todo tipo de infecciones modera-
das a graves por gramnegativos, con frecuencia nosocomiales
o al menos de tratamiento hospitalario, excluyendo aquellos
en que haya de suponerse una alta frecuencia de P. aerugi-
nosa. No es, en cambio, un tratamiento recomendable, en este
momento, en cuadros febriles en inmunodeprimidos, dada la
alta frecuencia de P. aeruginosa, y ha sido desplazada por cef-
triaxona en algunos usos terapéuticos como la gonorrea o la
enfermedad de Lyme. No es recomendable su uso en profila-
xis quirúrgica.
Ceftriaxona. Sus características de espectro, actividad
in vitro distribución y toxicidad son básicamente semejantes a
las de cefotaxima. Las diferencias a efectos terapéuticos se
– 159 –
basan en su diferente farmacocinética, que permite su admi-

nistración parenteral cada 12 o 24 h. A diferencia de la mayor
parte de las cefalosporinas, tiene una significativa excreción
biliar16, lo que hace habitualmente innecesario el ajuste de
dosis en insuficiencia renal. Sus usos clínicos se asimilan en su
mayor parte a los de cefotaxima.
Ha sido utilizado además en otros cuadros como acti-
nomicosis, granuloma inguinal, chancroide o tularemia.
Ceftazidima. Su característica diferencial respecto al
resto de cefalosporinas de 3ª generación es su excelente activi-
dad frente a P. aeruginosa19. Su excreción es fundamentalmen-
te renal, y su distribución semejante a otras cefalosporinas. Sus
En varios cuadros en usos clínicos aparecen en la Tabla 7.
los que podrían estar
indicadas las 9.5. Cefalosporinas de tercera generación orales
cefalosporinas orales Muy difundidas en los últimos años por su favorable far-
de 3ª generación macocinética y su utilidad para tratamientos secuenciales.
tienen el En España se encuentran disponibles actualmente ce-
inconveniente de que fixima, cefpodoxima y ceftibuteno. Su espectro y activi-
dad son semejantes o discretamente inferiores a los de
no se muestran cefotaxima, así como su distribución y efectos secundarios.
claramente superiores La única diferencia es la posibilidad de administración oral,
y una dosificación habitualmente muy cómoda, cada 12-24
a otras moléculas ya horas. Cefixima se excreta en una considerable proporción
disponibles por vía biliar.
previamente. Sus usos clínicos son también muy semejantes (Tabla 7).
No obstante, en varios de los cuadros en que podrían estar in-
dicadas (infección respiratoria, otitis media, infección urinaria)
tienen el inconveniente de que no se muestran claramente su-
periores a otras moléculas ya disponibles previamente. Sí tie-
nen, por el contrario, la clara ventaja de constituir una
excelente alternativa como tratamiento secuencial después de
cefalosporinas parenterales en infecciones graves.
– 160 –
Tabla 8. Características y aplicaciones de cefalosporinas de 3ª y 4ª generación.

Limitaciones
Dosificación
Antimicrobiano Administración definitvas a Usos clínicos terapéuticos
habitual su uso
Cefotaxima Parenteral 0,5-2 g/6 h* (adultos) Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a graves

100-150 mg/kg/d (niños) Ámbito hospitalario
Meningitis bacteriana1.
Infecciones graves por H. influenzae.
Infecciones graves por enterobacterias y otros
gramnegativos2,3.
Infecciones sistémicas graves por Salmonella.
Ceftriaxona Parenteral 1-2 g/24 h (adultos) Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a graves
50-100 mg/kg/d (niños) Ámbito principalmente hospitalario
Meningitis bacteriana1.
Infecciones graves por H. influenzae.
Infecciones graves por enterobacterias y otros
gramnegativos2,3.
Infecciones sistémicas graves por Salmonella.
Gonococia.
Borreliosis de Lyme.
Ceftazidima Parenteral 0,5-1 g/12 h hasta 2 g/8 h Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a graves
(adultos)** Ámbito hospitalario
100-150 mg/kg/d (niños) Tratamiento inicial de cuadros febriles en neutropénicos.
Infecciones por P. aeruginosa en fibrosis quística.
Cuadros diversos con implicación de P. aeruginosa5.
Melioidosis.
Cefixima Oral 400 mg/24 h (adultos) Hipersensibilidad# Ámbito hospitalario y extrahospitalario
8 mg/kg/d (niños) Infección respiratoria .
Ceftibuteno Oral 400 mg/24 h (adultos)* Hipersensibilidad# Otitis media.

9 mg/kg/d (niños) ITU no complicada.
Cefpodoxima Oral 100-200 mg/12 h * Hipersensibilidad# Gonorrea.
Fiebre tifoidea.
Cefepima Parenteral 1-2 g/12 h** Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a graves
Ámbito hospitalario
Monoterapia empírica en cuadros febriles
en inmunodeprimidos.
Infecciones graves por enterobacterias y bacilos
gramnegativos no fermentadores 5.
*Se requieren ajustes moderados de la dosis en pacientes en insuficiencia renal.
** Se requiere un ajuste considerable de la dosis en pacientes en insuficiencia renal.
#Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra.
1. Constituye una de los tratamientos de elección tanto frente a los patógenos habituales como a bacilos gramnegativos, excluyendo P. aeruginosa.
2.Excluyendo aquellas en que haya de suponerse una alta frecuencia de implicación de P. aeruginosa.
3. Incluyendo neumonía, sepsis, endocarditis, pielonefritis, artritis séptica y osteomielitis por gramnegativos.
4.Se recomienda combinación con un aminoglucósido.
5.Otitis externa maligna, meningitis, endocarditis, sepsis, neumonía, pielonefritis, ITU complicada.
– 161 –
9.6. Cefalosporinas de cuarta generación

Su estructura zwitteriónica incrementa su penetración,
mejorando su comportamiento respecto a las cefalosporinas
de 3ª generación, sobre todo en gramnegativos resistentes20.
En conjunto, combinan una actividad frente a grampositivos
y numerosos gramnegativos semejante a la de cefotaxima,
con una actividad antipseudomónica similar a la de ceftazi-
dima.
En España se encuentra disponible cefepima. Su admi-
nistración es parenteral y su excreción básicamente urinaria.
Su distribución es semejante a otras cefalosporinas, al igual
que su toxicidad.
Sus principales usos clínicos aparecen en la Tabla 7.
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MÓDULO 5

Teresa Alarcón Cavero

M.ª Ángeles Alonso Manzanares

Pedro Fernández Viladrich

Javier Garau Alemany

José Elías García Sánchez

José Luis Gómez Garcés

Francisco Gudiol Munté

Manuel López-Brea Calvo

Juan Luis Muñoz Bellido

María José Fresnadillo Martínez

Enrique García Sánchez

2. Uso racional de los antimicrobianos

JAVIER GARAU ALEMANY

Los antibióticos son considerados medicamentos de ca-

estudiarán detalladamente a lo largo de los diversos capítulos

MANUEL LÓPEZ-BREA CALVO

Alexander Fleming descubrió de forma casual la penici-

Figura 1. Estructura química del ácido 6-amino penicilánico y del ácido

Se han desarrollado nuevos compuestos resistentes a la

rales o semisintéticas), con la estructura química (teniendo en

Figura 2. Estructura de la cadena lateral R de las principales penicilinas.

Las penicilinas tienen actividad antibacteriana frente a la

Tabla 1. Clasificación de las penicilinas de acuerdo con el espectro de actividad.

y Porphyromonas spp.) y algunos cocos gramnegativos (Neis-

Las aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina) tienen Las aminopenicilinas

Tabla 2. CMI de las principales penicilinas en diferentes enterobacterias, Pseu-

Tabla 3. CMI de las principales penicilinas en diferentes cocos grampositivos y

el ácido N-acetilmurámico (NAM) se alternan de forma lineal,

Tabla 4. CMI de las principales penicilinas en diferentes microorganismos anae-

Las bacterias producen diferentes tipos de PBP que son

6.1. Inactivación por betalactamasas

Las bacterias paso de los antibióticos con la estructura y carga adecuadas.

6.4. Modificación de las PBP

6.5. Fenómeno de tolerancia

y la PBP se desactiva este inhibidor de forma que las autolisinas

Tabla 5. Datos farmacológicos de las principales penicilinas6.

8. TOXICIDAD Y EFECTOS ADVERSOS

Con la administración de penicilinas se pueden produ-

8.1. Fenómenos de intolerancia

8.1.2. Alteraciones hematológicas

8.1.3. Alteraciones de las funciones hepática o renal

8.1.5. Intolerancia local

8.1.6. Otros efectos secundarios

8.2. Reacciones alérgicas

Tabla 6. Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad a penicilinas27.

Las reacciones de hipersensibilización se producen

desde la administración. La anafilaxia es más frecuente con ben-

8.3. Efectos teratogénicos

La combinación de 9. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

10. INDICACIONES CLÍNICAS

La penicilina G sigue siendo el tratamiento de elección

Tabla 7. Interacciones de penicilinas con diferentes fármacos27.

Ciclosporinas Disminución del efecto de la ciclosporina con la nafcilina y aumento

Litio Hipernatremia con ticarcilina

las nuevas penicilinas ha sido más efectiva para S. pneumoniae

11. USO PROFILÁCTICO

Las penicilinas se han utilizado en determinadas cir-

12. PROPIEDADES DE LAS PENICILINAS INDIVIDUALES

comunes extrahospitalarias y moléculas indispensables tam-

12.1. Penicilina G o bencilpenicilina

Tabla 9. Listado de penicilinas comercializadas en España con sus nombres co-

12.2. Penicilina V o fenoximetilpenicilina

El único, pero muy importante, uso terapéutico de estas