SISTEMA COMPLEMENTO.

278 a
y 200 k

CLÁSICA. LECTINA ALTERNATIVA

Inmuno-complejos de Reconocimiento de Hidrólisis espontánea o

antígeno – anticuerpo. PAMP’s por lectinas. superficies patogénicas

• Activación de zimógenos
• Opsonización
• Respuesta inflamatoria
• Hidrolisis C3
• Complejo de ataque a
membrana (MAC)

ZIMOGENOS: C1 , C2 , C3 , C4 y C5. ZIMOGENOS: C3 , factor B , factor D ,

factor P.
PROCESO DE ACTIVACIÓN:
C1 es un complejo macromolecular PROCESO DE ACTIVACIÓN:
que consta de una molécula de C1q y C3(h20) , el fragmento b se une al
dos serinas proteasas, C1r y C1s. facto B , formando la convertasa de
C1 se va a unir a Anticuerpo unido c3 de la via alternativa , la cual puede
obligatoriamente a un antígeno (IgM o ser estabilizada por properdina y así
IfG) , esta unión producirá la activación seguir escindiendo más moléculas de
de las C1r y C1s , las cuales actuaran C3
sobre C2 y C4 , los fragmentos b de
estas dos se unirán y formaran a la
convertasa de C3. La convertasa de C3
escindirá a C3 , dejando fragmentos
C3b disponibles para junto con esta
misma formar la convertasa C5 que
escindirá a la molecula C5 de la vía
 ZIMOGENOS: MBL , MASP 1 Y 2 , C2 ,
C3 , C4 y C5.

PROCESO DE ACTIVACIÓN:
La MBL está asociada en el suero con
proteínas MASP (MASP1, MASP2 y
MASP3).
La MASP2 muestra relación
estructural con la serina proteasa C1s,
y puede dividir tanto C2 como C4 , lo
que da lugar a la C3 convertasa. Una
vez que se forma la C3 convertasa, las
reacciones de la vía de la lectina son
El acontecimiento central
las mismas que para la vía clásica; la
en la activación del
C5 convertasa de la vía de la lectina,
complemento es la
al igual que la de la vía clásica.
proteólisis de la proteína
del complemento C3
para generar productos
con actividad biológica y
la posterior unión
covalente de un
producto del C3, llamado
C3b, a las superficies
microbianas o a
anticuerpos unidos a
antígenos

La vía del complemento promueve la fagocitosis porque:

 C3b se une de forma covalente a los microbios y los fagocitos (neutrófilos y macrófagos) expresan receptores
para el C3b.
 Los péptidos producidos por la proteólisis del C3 (y otras proteínas del complemento) estimulan la inflamación.
 La C5-convertasa se ensambla tras la generación previa del C3b, y esta convertasa contribuye a la inflamación
(por la generación del fragmento C5a) y a la formación de poros en la membranas de las dianas microbianas.

Las vías de o activación del complemento difieren en cómo se produce el C3b, pero siguen una secuencia común de
reacciones tras la escisión del C5. Con esta información básica, procederemos a descripciones más detalladas de las vías
alternativa, clásica y de la lectina.

VÍA ALTERNATIVA: La vía alternativa de activación del complemento da lugar a la proteólisis del C3 y a la unión estable
de su producto de escisión C3b en las superficies microbianas, sin la participación de los anticuerpos.
1. Normalmente se escinde continuamente en el
plasma el C3 a una intensidad baja para generar C3b en
un proceso que se llama activación basal del C3. La
proteína C3 contiene un enlace tioéster reactivo que
está enterrado en una región de la proteína conocida
como dominio tioéster.
2. Cuando se escinde el C3, las moléculas C3b sufren un
cambio tridimensional llamativo y el dominio tioéster
salta (un desplazamiento masivo de alrededor de 85 Á),
exponiendo el enlace tioéster reactivo antes oculto.
Una pequeña cantidad del C3b puede unirse mediante enlace covalente a las superficies de las células, incluidos los
microbios, a través del dominio tioéster, que reacciona con los grupos amino o hidroxilo de las proteínas o de los
polisacáridos de la superficie celular para formar enlaces amida o éster (fig. 13-8). Si no se forman estos enlaces, el C3b
permanece en la fase acuosa y el enlace tioéster reactivo y expuesto es rápidamente hidrolizado, lo que inactiva la
proteína. Como resultado de ello, no puede avanzar la activación del complemento.
3. Cuando el C3b sufre su cambio tridimensional posterior a la escisión, también se expone una zona de unión para una
proteína plasmática llamada factor B. El factor B se une entonces a la proteína C3b, que está ahora anclada por enlaces
covalentes a la superficie de un microbio o una célula del anfitrión.
4. El factor B unido es, a su vez, escindido por una serina proteasa plasmática llamada factor D, lo que libera un pequeño
fragmento llamado Ba y genera un fragmento mayor llamado Bb, que permanece unido al C3b.
5. El com plejo C3bBb es la vía C3-convertasa de
la vía alternativa, y actúa escindiendo más
moléculas de C3, lo que determina una secuencia
de amplificación.
Incluso cuando se genera C3b por las vías clásica
o de la lectina, puede formar un complejo con Bb,
y este complejo es capaz de escindir más C3. De
este modo, C3-convertasa de la vía alternativa
funciona amplificando la activación del
complemento cuando se inicia por la vía
alternativa, clásica o vía de la lectina. Cuando se
escinde el C3, el C3b permanece unido a las
células y se libera C3a. Este fragmento soluble tiene varias actividades biológicas que se expondrán más adelante.

La activación de la vía alternativa se produce fácilmente en las superficies microbianas, pero no en las células de los
mamíferos. Si se forma el complejo C3bBb en las células de los mamíferos, se degrada rápidamente y la reacción se
termina por la acción de varias proteínas reguladoras presentes en estas células (que se expondrán más adelante).

La falta de proteínas reguladoras en los microbios permite la unión y activación de la C3-convertasa de la vía
alternativa. Además, otra proteína de la vía alternativa, llamada properdina, puede unirse al complejo C3bBb y
estabilizarlo, y la unión de la properdina tiende a suceder en el microbio pero no en las células normales del anfitrión. La
properdina es el único regulador positivo conocido del complemento. Algunas moléculas C3b generadas por la C3-
convertasa de la vía alternativa se unen a la propia convertasa.
Esto da lugar a la formación de un complejo que contiene una
estructura Bb y dos moléculas del C3b, que actúa como la C5-
convertasa de la vía alternativa, que escindirá el C5 e iniciará los
pasos tardíos de activación del complemento.

VÍA CLÁSICA: la inicia la unión de la proteína del complemento C1 a

los dominios CH2 de la IgG o al CH3 de
las molécula

de Ig M que se han unido al antígeno. Entre los anticuerpos IgG, la

IgG3 y la IgG l (en los seres humanos) son activadores más eficientes del complemento que las demás subclases. El C1 es
un gran complejo proteínico multimérico compuesto de las subunidades C1 q, C1 r y C 1 s; el C1q se une al anticuerpo, y
el C lr y el Cls son proteasas. La subunidad C lq se compone de una serie radial en forma de paraguas de seis cadenas,
cada una con una cabeza globular conectada por un brazo similar al colágeno a un tallo central (fig. 13-10). Este
hexámero ejerce la función de reconocimiento de la molécula y se une específicamente a las regiones Fe de la cadena
pesada (jl y de algunas y.
- Solo los anticuerpos unidos a los antígenos y no los anticuerpos libres circulantes pueden iniciar la vía clásica de
activación .La razón de esto es que cada molécula de C lq debe unirse a al menos dos cadenas pesadas de Ig para
activarse y cada región Fe de Ig tiene solo una sola de unión para el C lq. Por tanto, dos o más regiones Fe deben ser
accesibles al C1 con el fin de iniciar la activación de la vía clásica. Como cada molécula de IgG tiene solo una región Fe,
deben acercarse múltiples moléculas de IgG antes de que el C lq pueda unirse, y solo se acercan múltiples anticuerpos
IgG cuando se unen a un antígeno multivalente. Aunque la IgM libre (circulante) es pentamérica, no se une al Clq,
porque las regiones Fe de la IgM libre están en una configuración que es inaccesible al C lq. La unión de la IgM a un
antígeno induce un cambio tridimensional que expone las regiones de unión al C lq en las regiones Fe y permite al C lq
unirse. Debido a su estructura pentamérica, una sola molécula de IgM puede unirse a dos moléculas de C1 q, y esta es
una razón por la que la IgM se une con mayor eficacia al complemento (también llamada fijadora del complemento) que
la IgG. ElClryelCls son serina proteasas, que forman un tetrámero que contiene dos moléculas de cada proteína.
1. La unión de dos o más cabezas globulares de C1 q a las regiones Fe de la IgG o de la IgM lleva a una activación
enzimática del C1r asociado, que escinde y activa el C1s).
2. El C1s activado escinde a la siguiente proteína en la cascada, el C4, para generar C4b. (Se libera el fragmento C4a, de
menor tamaño, y tiene actividades biológicas que se describirán más adelante.)
3. El C4 es homólogo al C3, y el C4b contiene un enlace tioéster interno, similar al del C3b, que forma enlaces amida o
éster covalentes con el complejo antígeno-anticuerpo o con la superficie de una célula adyacente a la que se haya unido
el anticuerpo. Esta unión del C4b asegura que la vía clásica de activación proceda en una superficie celular o en
inmunocomplejos.

4. La siguiente proteína del complemento, el C2, forma entonces complejos con el C4b unido a la superficie celular y es
escindido por una molécula de Cls cercana para generar un fragmento soluble C2b de importancia desconocida y un
fragmento de mayor tamaño C2a que permanece unido físicamente al C4b en la superficie celular.
5. El complejo C4b2a resultante es la C3-convertasa de la vía clásica; tiene la capacidad de unirse al C3 y de escindirlo
mediante proteólisis. La unión de este complejo enzimático al C3 está mediada por el componente C4b, y la proteólisis
está catalizada por el componente C2a.
6. La escisión del C3 da lugar a la eliminación del fragmento pequeño C 3a y el C 3b puede formar enlaces covalentes con
las superficies celulares o con el anticuerpo allí donde se inició la activación del complemento. Una vez que se deposita
el C3b, puede unirse al factor B y generar más C3-convertasa por la vía alternativa, como se expuso antes. El efecto neto
de los múltiples pasos enzimáticos y de la amplificación es que una sola molécula de C3-convertasa puede llevar al
depósito de cientos o miles de moléculas del C3b en la superficie celular donde se activó el complemento.

Los primeros pasos clave de las vías

alternativa y clásica son análogos:
- el C3 en la vía alternativa es homólogo al
C4 en la vía clásica
- el factor B es homólogo al C2.
- Algunas moléculas de C3b generadas por la
C3-convertasa de la vía clásica se unen a la
convertasa (com o en la vía alternativa) y
forman un complejo C4b2a3b. Este
complejo funciona como C5-convertasa de la
vía clásica; escinde al C5 e inicia los últimos
pasos de la activación del complemento.
LA VÍA DE LA LECTINA
La vía de la lectina de activación del complemento se produce sin el anticuerpo por la unión de polisacáridos
microbianos a lectinas circulantes, como la lectina ligadora de mañosa (o manano) (M BL, del inglés m ann o se -b in d in
g lectin,) o las ficolinas plasmáticas (tabla 13-6). Estas lectinas solubles son proteínas análogas al colágeno que tienen
una estructura que recuerda al C lq (v. fig. 4-10). La MBL, la ficolina L y la ficolina H son proteínas plasmáticas; la ficolina
M la secretan, sobre todo, los macrófagos activados en los tejidos. La MBL es un miembro de la familia de la colectina y
tiene un dom inio similar al colágeno N term inal y un dominio C terminal de reconocimiento de glúcidos (lectina). Las
ficolinas tienen una estructura similar con un dominio similar al colágeno N terminal y un dominio similar al fibrinógeno
C terminal. Los dominios similares al colágeno ayudan a ensamblar estructuras helicoidales triples básicas, que pueden
formar oligómeros de orden mayor. La MBL se une a las mañosas situadas en los polisacáridos; el dominio similar al
fibrinógeno de la ficolina se une a glucanos que contienen N - a ce t i 1 gilí co s a rn i n a. El MBL y las ficolinas se asocian
a serina proteasas asociadas a la MBL (MASP, del inglés MBL-associated serine proteases) como la MASP1, la MASP2 y la
MASP3 (v. tabla 13-6). Las proteínas M ASP tienen una estructura homologa a las proteasas C lr y Cls, y sirven a una
función similar, es decir, la escisión del C4 y el C2 para activar la vía del com plemento. Los oligóm eros de orden m ayor
de la M BL se asocian a la MASP1 y la MASP2, aunque también pueden formarse complejos MASP3/MASP2. La MASP1 (o
M ASP3) puede formar un complejo tetramérico con la MASP2 similar al formado por el C lr y el Cls, y la MASP2 es la
proteasa que escinde el C4 y el C2. Los acontecimientos posteriores de esta vía son idénticos a los que ocurren en la vía
clásica.

ÚLTIMOS PASOS EN LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

Las C5-convertasas generadas por las vías alternativa, clásica o de la lectina inician la activación de los componentes
finales del sistema del complemento, que culmina en la form ación del complejo citolítico de ataque de la membrana
(MAC) (tabla 13-7 y fig. 13-12). Las C5-convertasas escinden al C5 en un pequeño fragmento C5a que se libera y un
fragmento C5b de dos cadenas que permanece unido a las proteínas del complemento depositadas en la superficie
celular. El C5a tiene potentes efectos biológicos sobre varias células que se expondrán más adelante en este capítulo. El
resto de los componentes de la cascada del complemento, el C6, el C7, el C8 y el C9, son proteínas con una estructura
relacionada desprovistas de actividad enzimática. El C5b mantiene transitoriamente una estructura tridimensional capaz
de unirse a las siguientes proteínas de la cascada, el C6 y el C7. El componente C7 del complejo C5b,6,7 resultante es
hidrófobo y se inserta en la bicapa lipídica de las membranas celulares, donde se convierte en un receptor de afinidad
alta para la molécula C8. La proteína C8 es un trímero compuesto de tres cadenas distintas, una de las cuales se une al
complejo C5b,6,7 y forma un heterodímero covalente con la segunda cadena; la tercera cadena se inserta en la bicapa
lipídica de la membrana. Este complejo C5b,6,7,8 (C5b-8) insertado de forma estable tiene una capacidad limitada de
lisar células. La formación de un MAC completamente activo se consigue mediante la unión del C9, el último
componente de las cascadas del complemento, al complejo C5b-8. El C9 es una proteína sérica que polimeriza en el
lugar de unión del C5b-8 para formar poros en las membranas plasmáticas. Estos poros son de unos 100 Á de diámetro,
y forman conductos que permiten el movimiento libre del agua y los iones. La entrada de agua da lugar a una

RECEPTORES DEL COMPLEMTENTO.

PROCESOS MEDIADOS POR LOS RECEPTORES DEL

COMPLEMENTO:

1. Fagocitosis
2. Eliminación de inmunocomplejos (Cr1)
 3. ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B (Cr2-cr21) – c3d
4. Quimiotaxis – C5

• El receptor para el complemento del tipo 1 (CR1 o CD35)

funciona, sobre todo, para promover la fagocitosis de
partículas cubiertas de C3b y C4b y la eliminación de inm
unocomplejos de la circulación. El CR1 es un receptor de
afinidad alta por el C3b y el C4b. Se expresa, sobre todo, en
las células derivadas de la médula ósea, como los
eritrocitos, los neutrófilos, los monocitos, los macrófagos,
los eosinófilos y los linfocitos TyB; también se encuentra en las células dendríticas
foliculares de los folículos de los órganos linfáticos periféricos. Los fagocitos usan
este receptor para unirse a partículas opsonizadas con C3b o C4b e interiorizarlas.
La unión de partículas cubiertas del C3b o C4b al CR1 transduce también señales
que activan los mecanismos microbicidas de los fagocitos, especialmente cuando
el receptor para el Fc"y es estimulado por la unión a partículas cubiertas de
anticuerpos. El CR1 situado en los eritrocitos se une a los inmunocomplejos
circulantes con C3b y C4b unidos, y transporta los complejos al hígado y el bazo.
Aquí, los fagocitos eliminan los inmunocomplejos de la superficie de los
eritrocitos, y estos continúan circulando. El CR1 también es un regulador de la activación del complemento (v. siguiente
apartado).
• E l receptor para el complemento del tipo 2 (CR2 o CD21) - PERMITE LA ENTRADA A LA NASOFARINGE
funciona estimulando respuestas inmunitarias humorales a! potenciar la activación del linfocito B por el a n tígeno y
prom over el atrapamiento de complejos antígenoanticuerpo en los centros germinales. El CR2 está presente en los
linfocitos B, las células dendríticas foliculares y algunas células
epiteliales. Se une específicamente a los productos de escisión del
C3b, llamados C3d, C3dg e iC3b (i se refiere a inactivo), que se
generan en la proteólisis mediada por el factor I (que se expone más
adelante).

En los linfocitos B, el CR2 se expresa como parte de un complejo

trimolecular que incluye otras dos proteínas unidas de forma no
covalente llamadas CD19 y CD81 (o diana del anticuerpo
antiproliferativo 1 [TAPA-1]). Este complejo envía señales a los
linfocitos B que aumentan las respuestas de los linfocitos B al
antígeno (v. fig. 7-20). En las células dendríticas foliculares, el CR2
sirve para atrapar complejos antígeno-anticuerpo cubiertos de iC3b y
C3dg en los centros germinales. Las funciones del complemento en la
activación del linfocito B se describirán más adelante. En los seres
humanos, el CR2 es un receptor de superficie celular para el virus de
Epstein-Barr, un virus herpes que causa la mononucleosis infecciosa y
también está relacionado con varios tumores malignos. El virus de EpsteinBarr infecta los linfocitos B mediante el CR2,
infecta estas células y puede permanecer latente en las células infectadas durante toda la vida.
REGULADORES DE LA VÍA.

El angioedema hereditario es una

patología de inflamación acelular, osea si
realizamos un corte histológico, no vamos
a encontrar ni mactofagos ni neutrofilos
aqui.
¿Por qué se produce?
se produce porque el complemento sigue
activado sin control y recordemos hay una
molécula, el C2b que actúa como cinina*,
sin vasodilatadoras, activan la producción
de bradicinina, por lo que hay una
vasodilatación potente y se produce un
• La actividad proteolítica del Clr y del Cls la inhibe una proteína plasmática llamada inhibid or del Cl (C l IN H ).
C1q solito podía actuar como opsonina, pero para hacer una fagocitosis no inflamatoria, o sencillamente se
puede separar de la célula, porque es una célula nuestra, el C1 inhibidor al quitarle los zimógenos, ya la vía
de cascada se para

Una enfermedad hereditaria autosómica dominante llamada ed em a an - gioneurótico hered itario se debe a una
deficiencia del C1 INH.