CALCULO DE PARAMETROS FARMACOCINETICOS LUEGO DE UNA

ADMINISTRACION INTRAVENOSA RAPIDA. UTILIZANDO DATOS DE

CONCENTRACIÓN URINARIA.

Editado Por: Percy Alberto Ocampo Rujel

Tomado desde: Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica.

Universidad de Chile. Biblioteca Digital de la Universidad de Chile. Tomado
desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cid
e01/cap2/2-2-1-1.html

En los estudios farmacocinéticos, es corriente la determinación de parámetros de la cantidad

acumulativa de fármacos que se excretan por la orina durante un tiempo adecuado para que todo
el fármaco se elimine por esta vía. En la aplicación de este tipo de métodos deben satisfacerse
varios requisitos:

a) el fármaco debe excretarse por el riñón por lo menos en un 10% en forma inalterada, (no
metabolizada) con el fin de asegurar la precisión del método.

b) salvo excepciones, debe recolectarse la orina hasta que todo el fármaco no metabolizado o sus
metabolitos sean excretados, sin perder ninguna fracción. Se considera apropiado, para fines
prácticos, recolectar la orina por lo menos hasta 7 vidas medias de eliminación donde,
teóricamente, se ha eliminado el 99,2 % de la dosis administrada.

c) se supone que la velocidad de excreción urinaria del fármaco corresponde a un proceso cinético
de primer orden.

Si se considera el modelo representado por el esquema, que simboliza la eliminación de un

fármaco que no ha experimentado biotransformación, la velocidad con que éste se elimina queda
expresada por la ecuación diferencial:

dE = KQ ---------------------------------------------------------------[2.22]
dt

donde dE/dt representa la velocidad de excreción instantánea del fármaco en estudio. Si el valor de
Q, expresado por la ecuación [2.16], se substituye en la ecuación [2.22] se obtiene:

-kt
dE = KQ 0 e -----------------------------------------------------------------------------------[2.23]
dt

La integración de la ecuación [2.23] conduce a:

-kt
E = Q 0 (1 - e ) --------------------------------------------------------------------------------[2.24]

-kt
En esta ecuación, 1 - e representa la fracción acumulativa de fármaco excretado por la orina. Por
ejemplo, si se considera un período de eliminación igual al tiempo medio de eliminación (t 1/2 ), la
fracción de fármaco eliminado sería de 0,5, es decir, se ha eliminado el 50%. En 2 t 1/2 , se elimina el
75%, y así sucesivamente, para luego de 7 t 1/2 encontrar que la fracción eliminada es 0,992, o sea,
se ha eliminado el 99,2% del fármaco en forma inalterada.
En términos prácticos, como veremos más adelante, para un período superior a 7 vidas medias de
eliminación se considera que el fármaco se ha eliminado totalmente, o que se ha llegado a la
excreción a tiempo infinito.

La ecuación 2.24 reordenada queda como

-kt
1 - E – e ----------------------------------------------------------------------------------------[2.25]
--- Q 0

y expresada en forma logarítmica:

log (1 – E) = - Kt _ ------------------------------------------------------------------------------[2.26]
---------- Q 0 --2,303

E, representa la cantidad acumulativa del fármaco no metabolizado excretado por la orina hasta un
tiempo t. La relación E/Q 0 es la fracción de la dosis excretada, por lo que 1- E/Q 0 es la fracción que
queda por excretarse y que puede ser expresada como porcentaje no excretado al ser multiplicada
por 100. De la ecuación (2.26) se deduce que el gráfico que representa el logaritmo de fracción de
la dosis no excretada (o el log del porcentaje no excretado), en función del tiempo, es una recta
cuya pendiente es igual a -K/2,303, como se indica en la figura 2.5.

Fig. 2.5. Gráfico semilogarítmico del porcentaje de la dosis de fármaco no excretado en función del
tiempo, para calcular la constante de velocidad de eliminación total.

La mayoría de los fármacos se excretan parcial o totalmente metabolizados. En estos casos

podemos considerar un esquema como el siguiente:
que indica que el fármaco, además de ser excretado por la orina en forma inalterada, experimenta
también una transformación metabólica por un proceso cinético de primer orden, descrito por la
constante de velocidad k m Los metabolitos en este sistema se eliminan también por vía urinaria.

En este esquema, ME es el metabolito excretado por la orina; M, el metabolito en el volumen de

distribución y k m es la constante de velocidad de excreción urinaria del metabolito. Luego, la
constante de velocidad de eliminación total del proceso es:

K= k e + k m ---------------------------------------------------------------------------------[2.27]

donde k e es la constante de velocidad de excreción urinaria del fármaco no metabolizado.

Si se considera primero la cantidad del fármaco que se excreta inalterado por la orina, E, la
velocidad de cambio del mismo puede expresarse por la ecuación diferencial siguiente:

dE =k e Q ---------------------------------------------------------------------------------- [2.28]
dt

la que por integración conduce a:

-Kt
E = Ke Q0 (1 – e ) -------------------------------------------------------------------[2.29]
----K
-Kt
Si se recolecta la orina durante un tiempo prolongado, e adquiere un valor muy pequeño, de
modo que para t = ∞ esta forma exponencial toma un valor nulo. Así, la ecuación [2.29] queda:

E = k0 Q0 -------------------------------------------------------------------------------[2.30]
--------- K

en la cual E es la cantidad de fármaco inalterado que se excreta por la orina a tiempo infinito. La
ecuación [2.30] puede expresarse también como:

E = ke ------------------------------------------------------------------------------------[2.31]
Q 0 -----K

donde k e /K(o E /Q 0 ) corresponde a la fracción de la dosis excretada sin metabolizar por la orina.

Se puede concluir pues, que el proceso mediante el cual el fármaco desaparece del torrente
sanguíneo está regido por dos constantes de velocidad y que la fracción que se elimina sin
modificación es igual a la constante de velocidad de excreción de la porción no modificada dividida
por la suma de las dos constantes de eliminación, k e y K m . Si estas dos últimas constantes fueran
exactamente iguales, la cantidad eliminada sin metabolizar sería igual al 50% de la dosis.

En la ecuación [2.29], al substituir keQ 0 /K por E (ecuación [2.30]), se obtiene:

-Kt
E=E (1 – e ) -----------------------------------------------------------------------------------------[2.32]

y, por lo tanto:

-Kt
1 - E = e [2.33]
----E

que en forma logarítmica queda como:

log ( 1 - E ) = - Kt _----------------------------------------------------------------------------------------[2.34]
-----------E -- 2,303

o bien, luego del reordenamiento de la ecuación [2.33]:

log (E - E) = log k e Q 0 - _Kt_ -----------------------------------------------------------------------[2.35]

------------------------- - K --------2,303

Por consiguiente, al representar gráficamente el logaritmo de la diferencia entre la cantidad de

fármaco excretado a tiempo infinito y la cantidad excretada a cada intervalo en función del tiempo
de cada recolección, se obtiene una línea recta en la cual la pendiente es -K/2,303, de donde
puede calcularse el valor de la constante de eliminación total, K. Como la ordenada en el origen o
intercepto de este gráfico viene dada por log k e Q 0 /K, de su valor, conociendo K y la dosis
inyectada Q 0 , se puede calcular k e , la constante de excreción del fármaco sin metabolizar.
Finalmente, por la ecuación [2.27] podremos obtener el valor de k m , la constante de velocidad de
metabolización.

La necesidad de conocer exactamente el valor de E , o sea, la cantidad, total de fármaco

eliminado por la orina, hace imprescindible que la recolección de ésta se realice hasta que la
excreción sea completa. Por este motivo, el método no puede aplicarse si se pierde una muestra
de orina o no se llega a la excreción total, ya que la cantidad recolectada no representa el
verdadero valor de la cantidad excretada. Como lo habíamos señalado anteriormente, en términos
prácticos se considera como excresión total, lo excretado después de transcurridas siete vidas
medias de eliminación del producto.

Otro método aplicable al estudio de parámetros farmacocinéticos, aprovechando la excreción

urinaria de fármacos, es el que recurre al cálculo de la velocidad de excreción (9). La ecuación
[2.22] expresa la velocidad instantánea de excreción urinaria de un fármaco. Esta velocidad no
puede ser medida, pero para intervalos cortos de tiempo, dE/dt puede estimarse como
aproximadamente igual a E/ t, donde E es el cambio de E en un intervalo de tiempo t:

[2.36]

Ecuación que en forma lógica pasa a:

 [2.37]

E/ t representa la velocidad promedio de excreción, la cual no puede ser medida, pero se

supone que alcanza su valor más aproximado en la mitad del intervalo de tiempo de recolección de
las muestras de orina. Por este motivo, la forma correcta de obtener los parámetros
farmacocinéticos por este método consiste en representar gráficamente el logaritmo de ∆E/∆t
versus el tiempo intermedio de los intervalos de recolección de las muestras. examinadas, (t m ),
como se indica en la figura 2.6:

Fig. 2.6. Gráfico semilogarítmico de la velocidad de excreción urinaria de un fármaco no

metabolizado en función del tiempo intermedio de la recolección de muestras de orina.

Este método puede ocasionar errores en la determinación de las constantes si los períodos de
recolección urinaria son muy prolongados, pero si éstos no son superiores a la vida media
biológica del fármaco, el error no excede de un 2%. Evidentemente, los problemas surgen cuando
las vidas medias biológicas son muy cortas, ya que a veces es imposible conseguir una recolección
urinaria en forma tan seguida. Sin embargo, este método presenta la ventaja de que no es
necesario llegar hasta la eliminación total del fármaco.

Tal como se aprecia en la figura 2.6, la pendiente de la recta obtenida es igual -K/2,303, lo que
permite calcular la constante de disposición total de fármaco. Como la ordenada en el origen da el
valor de k e Q 0 , se puede obtener fácilmente el valor de k e y después el de k m , aplicando la
ecuación [2.27]
La velocidad de excreción urinaria también permite medir la depuración renal de un fármaco que se
elimina sin experimentar metabolización, ya que:

[2.38]

En donde C m es la concentración plasmática medida en la mitad del intervalo de recolección de

muestras de orina. Luego, si se elabora un gráfico de la velocidad de excreción urinaria en varios
intervalos, en función de C m , se tiene que la depuración renal corresponde a la pendiente de la
línea recta obtenida, como se ilustra en la figura 2.7.

Fig. 2.7 Relación entre velocidad de excreción urinaria de un fármaco no metabolizado y la

concentración plasmática medida en la mitad del intervalo de recolección de muestras de orina.

Como puede apreciarse, la velocidad de excreción urinaria es proporcional a la concentración

plasmática medida en la mitad del intervalo de recolección de las muestras de orina, por lo que la
depuración renal puede obtenerse dividiendo la velocidad de excreción urinaria en un determinado
intervalo, por la concentración plasmática correspondiente al tiempo intermedio de dicho intervalo.