Toxicología y Química 1) Vías de ingreso: - Pulmonar

Legal - Oral(G.I.)
- Dérmica

2)Toxicocinética

Q.F. César A. Canales Martínez

Doctor en farmacia y Bioquímica
Mg. en Toxicología
Especialista en Toxicología y Química Legal
C.Q.F.P. Nº 01374
R.N.E. Nº 004
ccaugusto2000@gmail.com
Cesar.canales@uwiener.edu.pe Dr. César A. Canales M.
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Vías De Absorción

GASTRO INHALATORIA
INTESTINAL
PIEL Y EXPOSICIÓN
MUCOSAS

¿…?
AIRE

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1
 Esquema General de Ingreso de Xenobióticos TOXICIDAD

MEDIO

ORGANISMO

EFECTOS
TÓXICO
TÓXICO R TÓXICOS
(RIESGO)
(FIJACIÓN) (INTOXICACIÓN)

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TOXICOCINÉTICA

TOXICOCINÉTICA

La Toxicocinética (Qui-
miobiocinética) estudia
los cambios que ocurren a
través del tiempo, en la
absorción, distribución,
biotransformación y
eliminación de los tóxicos
en el organismo

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2
 TOXICOCINÉTICA
ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN
OBJETIVO:
FIJACIÓN
Buscar datos que
permitan una
evaluación confiable FASES
de la peligrosidad de
los productos
químicos para el
hombre. METABOLISMO ELIMINACIÓN

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ABSORCIÓN Uñas

Ingreso de una sustancia a la

circulación, atravesando las PIEL Y
membranas biológicas. MUCOSAS
Para ello se deben penetrar
las diferentes barreras:
cutánea o dérmica,
gastrointestinal, respiratoria
(alveolar), vascular, etc.

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3
 TOXICOCINÉTICA
Vía Inhalatoria Vía Gastrointestinal

ABSORCIÓN

Toda absorción biológica requiere el paso a

través de una membrana: Torrente Sanguíneo.
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Factores Relacionados al Proceso de Absorción Factores Relacionados al Proceso de Absorción

Coeficiente de partición (CP)
Es la relación entre la concentración del
agente en la fase lipídica y la fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad de
un compuesto
Coeficiente de partición (CP)
Un CP alto indica gran liposolubilidad
Los compuestos liposolubles atraviesan
rápidamente las membranas y viceversa.

Concentración en disolvente orgánico Las moléculas con coeficiente de partición

(aceite de oliva, heptano o n-octanol) alrededor de 1 son mejor absorbibles por
Cp = ------------------------------- los sistemas biológicos
Concentración en agua
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 Factores Relacionados al Proceso de Absorción
Factores Relacionados al Proceso de Absorción
Elementos estructurales que aumentan las
Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas):
propiedades hidrofílicas:
Extensión del grupo alquilo
-OH; -COOH; -NH2; -SO2 ;NH2; - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

y con menor intensidad los grupos:

-COOCH3; -CONH2; -OCH3 Presencia del grupo fenilaromático y naftilo
ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.

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Factores Relacionados al Proceso de Absorción Factores Relacionados al Proceso de Absorción

- Grado de ionización - Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece ser
El grado de ionización depende del pKa
inversamente proporcional al tamaño molecular
delcompuesto y del pH del medio.

> dificultad < dificultad

pKa es el pH del medio al que el 50% de las
moléculas están en la forma no ionizada y el
50% en la forma ionizada. Moléculas esféricas > facilidad

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 Mecanismos de Absorción Piel Y Mucosas

-Difusión simple o pasiva 1 Epidermis

-Difusión o transporte facilitado 2 Dermis
3 Glándula sudorípara
-Transporte Activo o Especial 4 Folículo piloso

-Filtración a través de poros de la 5 Vasos sanguíneos: Venas y arterias.

6 Nervios y terminaciones nerviosas
membrana 7 Glándula sebácea

-Endocitosis 8 Tejido celular subcutáneo

9 Capa muscular (no pertenece a la piel)
10 Músculo pilo erector (piel de gallina)

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Contacto del agente químico con el tejido: Factores que influyen en la absorción dérmica
- La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente 1. Estado de la piel (intacta o dañada)
químico no es capaz de dañarla. 2. Tiempo de contacto
- Reacción del agente químico con la superficie cutánea 3. Irrigación sanguínea
provocando irritación. 4. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.

- El agente químico ingresa, reacciona con proteínas del

tejido y produce sensibilización y reacción alérgica.
- El agente químico se difunde e ingresa en la corriente
sanguínea para una posterior acción sobre órganos y
sistemas.

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 Vía Gastrointestinal
Sustancias fácilmente absorbidas por la piel

- Fenol y sus derivados

- Disolventes clorados
- Compuestos aromáticos
- Tetraetilo de plomo
- Plaguicidas organoclorados

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Absorción Gastrointestinal Absorción Gastrointestinal

Factores que influyen en el vaciamiento gástrico:
Aceleran el vaciamiento:
- La condición de ayuno.
- Administración de soluciones alcalinizantes.
- Ansiedad.
- Antieméticos (Metoclopramida).
Factores que influyen en el vaciamiento gástrico:
Retardan:
- Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta.
- Comidas abundantes y/o muy viscosas.
- Alta concentración de electrolitos y de hidrógeno.
- Administración de fármacos:
✓ Antiespasmódicos: atropina.
✓ Analgésicos narcóticos: morfina.
✓ Psicofármacos: clorpromazina.

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 Vía Inhalatoria
Factores que Favorecen la Absorción Pulmonar:
- Área pulmonar: más o menos 90m2 y
amplitud del área de los alveólos, entre
50-100 m2
- Gran permeabilidad del epitelio alveolar.
- Riego sanguíneo muy rico por la alta
vascularización.
- Contacto constante del sistema respira-
torio con el ambiente externo.
Absorción Pulmonar
Depósito de partículas: Depende de:
- Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y
configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico.
- Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto
respiratorio.
- Características de la ventilación:
- Volumen.
- Flujo.
- Velocidad del aire inspirado.

- El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el

SNC y otros órganos sin pasar por el hígado.
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El depósito ocurre en tres regiones fundamentales: Eliminación de las partículas:

- Disolución en el sitio de depósito (partículas solubles).
- Las insolubles se pueden retirar por varios mecanismos:
Cambio de Nasofaringe Velocidad del aire - Traqueobronquial: transportadas hacia la faringe por los
dirección (5-30 m m) cilios, se ingieren o se expectoran.
impacto inercial
Tráquea + ++ +
- Desintegración.
Brusco - Fagocitosis.
Bronquios
+ ++
- Paso a la sangre.
Bronquiolos
(1-5 mm)
Menos
brusco Sedimentación
+ +
Alvéolos
(<1 mm)
Pequeño
+
Difusión

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 Factores que Influyen en la Distribución
DISTRIBUCIÓN
Inicial
-Propiedades fisicoquímicas de la sustancia (Ej:
liposolubilidad).
- Flujo de la sangre a los diversos órganos.
- Concentración relativa en sangre.
- Tasa de penetración de la sustancia, a través de
las membranas
- Sitios de fijación disponibles (en el plasma y
Fase en que la sustancia química es distribuida tejidos) y afinidad por los mismos
por la sangre a los tejidos.
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Fijación a Proteínas Plasmáticas

FIJACIÓN
- Fracción más importante es la albúmina (tamaño
mayor y su superficie relativamente grande), quien
fija tanto aniones como cationes.

- Es función de la concentración de la sustancia y

Los xenobióticos se fijan reversiblemente con
sustratos como albúmina, globulinas, fosfolípidos
mucopolisacáridos y nucleoproteínas.
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puede ser reversible o irreversible, dependiendo
de la intensidad de fijación del enlace FxQx.
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 Fijación a Proteínas Plasmáticas
Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma
libre y ligado.
La fracción libre es la activa
La fracción ligada a las proteínas se comporta como
un depósito inerte.
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Ejemplos de fijación en sitios de elección
Melanina(ojo): Compuestos policíclicos aromáticos
Huesos y dientes: metales y aniones orgánicos: ej.
Plomo, fluoruros, estroncio y
uranio.
Tetraciclina
Barrera hematoencefálica: Organofosforados,
organoclorados, Organomercuriales,
Cl4C, Cl3CH, Hg, CO, As, (CH3CH2) 4Pb, …
Uñas y pelos: Arsénico.
Riñón: Mercurio, Cadmio.
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Ejemplos de fijación en sitios de elección

Transformación metabólica que convierte a
una sustancia química exógena en un
Placenta: DDT, Tricloroetileno, Pb, Cd, CH3CH2OH
derivado (metabolito), en el organismo.
Grasas: Insecticidas Organoclorados, Bifenilos
policlorados(BPC).

METABOLISMO

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 Biotransformación
Consecuencias de la Biotransformación
- Favorecer la eliminación por formación de - Implican la incorporación de grupos reactivos
compuestos más polares como: OH, NH2, COOH, COO=, epóxido, SH, …
- Reducir la toxicidad del agente químico (caso
- Requieren la participación de enzimas oxidasas,
más frecuente)
reductasas, deshidrogenasas, … (microsomas
- Transformar el producto original en compuestos
hepáticos).
mas activos
- Importante intervención de Citocromos como
Metanol Ácido fórmico
el P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno,
Parathión Paraoxón Nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma
reducida (NADPH).
Anilina Fenilhidroxilamina
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Biotransformación
Biotransformación: Fases
Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre

Fase I o presintética: - Oxidación,

- Reducción e
- Hidrólisis

Fase II o sintética: -Conjugación.

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 Eliminación
Excreción de la sustancia en su forma original o
como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, Vías de eliminación:
heces, aire expirado y en menor grado por la • Orina • Secreciones del TGI
leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.
• Bilis • Heces • Aire expirado
• Saliva • Sudor • Leche materna
TÓXICO

ELIMINACIÓN

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Excreción renal
Los riñones son la ruta más importante Los tres mecanismos de excreción renal:
• Filtración glomerular
Factores que influyen en la excreción renal: • Transporte o difusión tubular pasiva
• Filtración glomerular • Transporte tubular activo
• Flujo plasmático renal
• pH de la orina
• pKa del agente químico
• Reabsorción tubular

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 Toxodinamia

Tóxico Organismo vivo

ANEXOS

Toxocinética
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Toxicocinética del metilmercurio

APARATO
GASTROINTESTINAL
Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
~95%

Hg++
demeti-
lación
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS
SANGRE
-CH
MeHg
3 CH3 – (CH2)6 - CH3
SNC HÍGADO

n-OCTANO
PLACENTA BENCENO TOLUENO
RIÑÓN
CH2Cl Cl
Hg++ PELO Hg++ NO2
principalmente
FETO (SNC)
ORINA HECES
Cl C Cl

Cl

Tetracloruro de Carbono
Cloruro Nitrobenceno
INDICADOR
de
ÓRGANO
CRÍTICO BIOLÓGICO Bencilo
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 Mecanismo de absorción
Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS a) Difusión simple o pasiva
NH2 OH COOH CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH
Es proporcional a:
Butanol
gradiente de concentración

Anilina Fenol Ac. Benzoico espesor de la membrana

CH3 superficie disponible para la difusión

CH3 - CH2 - CH2 - C = O

CH3 C OH OH
liposolubilidad
H
Ac. Butírico
Isopropanol Dr. César A. Canales M. grado de ionización Dr. César A. Canales M.

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Mecanismo de absorción
Mecanismo de absorción
b) Difusión o transporte facilitado c) Transporte Activo o Especial
Requiere de un “transportador”

Se realiza en contra del gradiente de

Requiere de “moléculas
concentración o electroquímico
transportadoras”, que están
En membrana.
Implica gasto de energía (ATP)

Sólo lo utilizan sustancias de peso

Se realiza a favor de un
molecular elevado, hidrosolubles o
gradiente de concentración.
aún ionizadas

NO requiere energía. Es el mecanismo utilizado por los ácidos y bases fuertes

Dr. César A. Canales M. Dr. César A. Canales M.

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 Mecanismo de absorción Mecanismo de absorción
d) Filtración a través de poros de la d) Filtración a través de poros
membrana de la membrana
Está regulado por:
Medio MEMBRANA Medio
tamaño de las extracelular intracelular
hidrosolubilidad
moléculas
interacción químico Agente Agente
carga eléctrica -membrana químico químico
hidrosoluble hidrosoluble
configuración tamaño de los poros CELULAR

Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc

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Mecanismo de absorción Biotransformación

f) Endocitosis

La membrana celular engloba la sustancia y

forma una invaginación que envuelve líquidos
(pinocitosis) o sólidos (fagocitosis), liberándolos
enseguida en el otro lado de la misma.
Dr. César A. Canales M. Dr. César A. Canales M.

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 PH Ácido % no Anilina % no
BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO benzoico inoizado ionizado

1 COOH
99,9 NH3+

2 99 0,1
Bencil
glucurónido
OH 3 90 1

4 50 10
Fase II OSO3H COO NH2
Fase I 5 10 50
Benceno Fenol 6 1 90
Sulfato de
fenilo
7 0,1 99

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4)

Dr. César A. Canales M. Dr. César A. Canales M.
y de la Anilina (pKA = 5)

61 62

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