21/08/2022

Toxicología y Química
Legal
Dr. César A. Canales Martínez
Farmacia y Bioquímica
Sesión N° 02 – Semana 02

Unidad I

1. Tema:
Áreas de la toxicología, evaluación de riesgos. Fármaco-toxicocinética: ADMET,
membrana y transporte de xenobióticos: absorción, distribución, eliminación.

TOXICOCINÉTICA
La Toxicocinética (Quimiobiocinética)
estudia los cambios que ocurren a
través del tiempo:
-Absorción,
-Distribución,
-Biotransformación y
-Eliminación
de los tóxicos en el organismo

1
 21/08/2022

Toxicocinética

ÓRGANOS L

TOXICOCINÉTICA

Objetivo:

Buscar datos que permitan

una evaluación confiable de la
peligrosidad de los productos
químicos para el hombre.

Toxicocinética

Estudia los cambios que

ocurren en el tóxico a través
del tiempo, en:

- Absorción,
- Distribución (Fijación),
- Biotransformación y
- Eliminación en el organismo

2
 21/08/2022

Distribución
Absorción
Fijación

Toxicocinética

Eliminación Metabolismo

GASTRO INHALATORIA
INTESTINAL

Vías de PIEL Y
MUCOSAS
Absorción
¿…?

Dr. César A. Canales M.

1)Vías de ingreso: - Pulmonar

- Oral(G.I.)
- Dérmica

2)Toxicocinética

Dr. César A. Canales M.

3
 21/08/2022

EXPOSICIÓN

AIRE

Dr. César A. Canales M.

10

Toxicocinética
Depósito Blanco (target)

Libre Unido Libre Unido

Sangre Otros tejidos

T T
Digestiva Absorción Libre Unido Libre Unido
(proteínas)

Biotransformación
Excreción

Metabolitos

Dr. César A. Canales Martínez

11

TOXICIDAD

MEDIO

ORGANISMO

EFECTOS
TÓXICO
TÓXICO R TÓXICOS
(RIESGO)
(FIJACIÓN) (INTOXICACIÓN)

12

4
 21/08/2022

- Ingreso de una sustancia a la circulación

Absorción sanguínea.
- Atravesando las membranas biológicas.
- Para ello se deben atravesar las
diferentes barreras:
➢ Cutánea (dérmica),
➢ Gastrointestinal,
➢ Respiratoria (alveolar),
➢ Vascular,
➢ Otras.

21/08/2022 Dr. César A. Canales Martínez 13

13

Exterior
Absorción

Fluido Intersticial

Plasma

Fluido Intersticial

Fluido Intracelular
21/08/2022 Dr. César A. Canales Martínez 14

14

Genitales Uñas
Femeninos Piel

PIEL Y
Genitales MUCOSAS
Masculinos
Ojo

Oído
PELO

Dr. César A. Canales M.

15

5
 21/08/2022

Vía Inhalatoria Vía Gastrointestinal

Dr. César A. Canales M.

16

TOXICOCINÉTICA

ABSORCIÓN

Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana.

Dr. César A. Canales M.

17

Factores Relacionados al Proceso de Absorción

Coeficiente de partición (CP)
Es la relación entre la concentración del agente en la fase lipídica
y la fase acuosa.

Determina el grado de liposolubilidad de un compuesto.

Concentración en disolvente orgánico (aceite de oliva, heptano o n-octanol)

Cp = ----------------------------------------------------------------------------------
Concentración en agua

Dr. César A. Canales M.

18

6
 21/08/2022

Factores Relacionados al Proceso de Absorción

Coeficiente de partición (CP).

Un CP alto indica gran liposolubilidad.

Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las

membranas y viceversa.

Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son

mejor absorbibles por los sistemas biológicos.

Dr. César A. Canales M.

19

Factores Relacionados al Proceso de Absorción

Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidrofílicas:
-OH; -COOH; -NH2; -SO2 ;NH2;
y con menor intensidad los grupos:
-COOCH3; -CONH2; -OCH3

Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas:

Extensión del grupo alquilo
- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Dr. César A. Canales M.

20

Factores Relacionados al Proceso de Absorción

- Grado de ionización.
El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del
medio.

pKa = - log (Ka)

Ka = 10-pKa
cuando está no ionizado se absorve
pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la
forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.
Dr. César A. Canales M.

21

7
 21/08/2022

Factores Relacionados al Proceso de Absorción

- Tamaño y forma de la molécula
- La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente
proporcional al tamaño molecular

> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas > facilidad

Dr. César A. Canales M.

22

Mecanismos de Absorción
-Difusión simple o pasiva
-Difusión o transporte facilitado
-Transporte Activo o Especial
-Filtración a través de poros de la
membrana
-Endocitosis

Dr. César A. Canales M.

23

Piel Y Mucosas
1. Epidermis
2. Dermis
3. Glándula sudorípara
4. Folículo piloso
5. Vasos sanguíneos: Venas y arterias.
6. Nervios y terminaciones nerviosas
7. Glándula sebácea
8. Tejido celular subcutáneo
9. Capa muscular.
10. Músculo pilo erector.
Dr. César A. Canales M.

24

8
 21/08/2022

Contacto del agente químico con el tejido:

- La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente químico no es
capaz de dañarla.
- Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando
irritación.
- El agente químico ingresa, reacciona con proteínas del tejido y
produce sensibilización y reacción alérgica.
- El agente químico se difunde e ingresa en
la corriente sanguínea para una posterior
acción sobre órganos y sistemas.

25

Factores que influyen en la absorción dérmica

1. Estado de la piel (intacta o dañada).
2. Tiempo de contacto.
3. Irrigación sanguínea.
4. Afinidad de los químicos por
los constituyentes tisulares.

Dr. César A. Canales M.

26

Sustancias fácilmente absorbidas por la piel

- Fenol y sus derivados

- Disolventes clorados
- Compuestos aromáticos
- Tetraetilo de plomo
- Plaguicidas organoclorados

27

9
 21/08/2022

Vía Gastrointestinal

28

Absorción Gastrointestinal
Factores que influyen en el vaciamiento
gástrico:
Aceleran el vaciamiento:
- La condición de ayuno.
- Administración de soluciones alcalinizantes.
- Ansiedad.
- Antieméticos (Metoclopramida).

sustancia acida en medio

acido: no ionizado

Dr. César A. Canales M.

29

Absorción Gastrointestinal
Factores que influyen en el vaciamiento gástrico:
Retardan:
- Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta.
- Comidas abundantes y/o muy viscosas.
- Alta concentración de electrolitos y de hidrógeno.
- Administración de fármacos:
✓ Antiespasmódicos: atropina.
✓ Analgésicos narcóticos: morfina.
✓ Psicofármacos: clorpromazina.

30

10
 21/08/2022

Vía Inhalatoria
Factores que Favorecen la Absorción Pulmonar:

- Área pulmonar: más o menos 90m2

y amplitud del área de los alveólos
(50-100 m2).
- Gran permeabilidad del epitelio
alveolar.
- Riego sanguíneo muy rico por la
alta vascularización.
- Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo.
- El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el
SNC y otros órganos sin pasar por el hígado.
Dr. César A. Canales M.

31

Absorción Pulmonar
Depósito de partículas: Depende de:
- Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad
y configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico.
- Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto
respiratorio.
- Características de la ventilación:
- Volumen.
- Flujo.
- Velocidad del aire inspirado.

Dr. César A. Canales M.

32

El depósito ocurre en tres regiones fundamentales:

Nasofaringe
(5-30 m m)
Cambio de dirección impacto inercial Velocidad del aire

++++
Brusco
Tráquea
+++
Bronquios
Menos brusco Bronquiolos
(1-5 mm) ++
Sedimentación
Alvéolos +
Pequeño (<1 mm)
Difusión 0

Dr. César A. Canales M.

33

11
 21/08/2022

Eliminación de las partículas:

- Disolución en el sitio de depósito (partículas solubles).
- Las insolubles se pueden retirar por varios mecanismos:
- Traqueobronquial: transportadas hacia la faringe por los cilios,
se ingieren o se expectoran.
- Desintegración.
- Fagocitosis.
- Paso a la sangre.

34

Fase en que la sustancia

química es distribuida por la
Distribución sangre a los tejidos.

Los xenobióticos se fijan

reversiblemente con
sustratos como albúmina, Fijación
globulinas, fosfolípidos
mucopolisacáridos y
nucleoproteínas.

21/08/2022 Dr. César A. Canales Martínez 35

35

Factores que Influyen en la Distribución Inicial

-Propiedades fisicoquímicas de la sustancia (Ej: liposolubilidad).

- Flujo de la sangre a los diversos órganos.

- Concentración relativa en sangre.
- Tasa de penetración de la sustancia, a través de las membranas.
- Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por
los mismos.

Dr. César A. Canales M.

36

12
 21/08/2022

Fijación a Proteínas Plasmáticas

- Fracción más importante es la albúmina (tamaño mayor y su superficie

relativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes.

- Es función de la concentración de la sustancia y puede ser reversible

o irreversible, dependiendo de la intensidad de fijación del enlace
FxQx.

Dr. César A. Canales M.

37

Fijación a Proteínas Plasmáticas

Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado.
La fracción libre es la activa

La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.

Dr. César A. Canales M.

38

Ejemplos de fijación en sitios de elección

Melanina(ojo): Compuestos policíclicos aromáticos

Huesos y dientes: metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros,

estroncio y uranio. Tetraciclina

Barrera hematoencefálica: Organofosforados, organoclorados,

Organomercuriales, Cl4C, Cl3CH, Hg, CO, As,
(CH3CH2) 4Pb, …
Uñas, piel y pelos: Arsénico.
Riñón: Mercurio, Cadmio.

Dr. César A. Canales M.

39

13
 21/08/2022

Ejemplos de fijación en sitios de elección

Placenta: DDT, Tricloroetileno, Pb, Cd, CH 3CH2OH

Grasas: Insecticidas Organoclorados, Bifenilos policlorados(BPC).

Dr. César A. Canales M.

40

Cambios físicos y químicos que sufre una sustancia en el organismo.

Incluye la incorporación y distribución en el organismo de los
componentes químicos, los cambios (biotransformaciones) y la
eliminación de los compuestos y de sus metabolitos (OMS).

Metabolismo

41

Biotransformación
- Implican la incorporación de grupos reactivos como: OH, NH 2,
COOH, COO=, epóxido, SH, …

- Requieren la participación de enzimas oxidasas, reductasas,

deshidrogenasas, … (microsomas hepáticos).

- Importante intervención de Citocromos como el P-450 y el b-5,

en presencia de Oxígeno,
Nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma reducida (NADPH).

Dr. César A. Canales M.

42

14
 21/08/2022

Biotransformación: Fases

Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases:

Fase I o presintética: - Oxidación,

- Reducción e
- Hidrólisis

Fase II o sintética: -Conjugación.

43

Biotransformación
Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre.

44

Consecuencias de la Biotransformación
- Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polares.

- Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente).

- Transformar el producto original en compuestos más activos.

Metanol Ácido fórmico

Parathión Paraoxón

Anilina Fenilhidroxilamina

Dr. César A. Canales M.

45

15
 21/08/2022

Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos,

por diferentes vías.

Eliminación

Dr. César A. Canales Martínez

46

Eliminación
Vías de eliminación:
• Orina • Secreciones del TGI • Heces • Aire expirado
• Bilis • Leche materna • Sudor • Saliva

47

Excreción renal
Los riñones son la ruta más importante.
Factores que influyen en la excreción renal:

• Filtración glomerular.
• Flujo plasmático renal.
• pH de la orina.
• pKa del agente químico.
• Reabsorción tubular.

Dr. César A. Canales M.

48

16
 21/08/2022

Los tres mecanismos de excreción renal:

• Filtración glomerular
• Transporte o difusión tubular pasiva
• Transporte tubular activo

Dr. César A. Canales M.

49

¿?

Tóxico Organismo vivo

Toxicocinética
Dr. César A. Canales M.

50

GRACIAS
Dr. César A. Canales Martínez

51

17
 21/08/2022

52

18