Autores Namita Roy-Chowdhury, PhD, FAASLD, Jayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP, AGAF, FAASLD

Editores de sección: Sanjiv Chopra, MD, MACP, Elizabeth B Rand, MD

Subdirector: Shilpa Grover, MD, MPH, AGAF

Divulgaciones del contribuyente

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro proceso de revisión por pares
está completo.

Revisión de literatura actualizada hasta: febrero de 2020. | Última actualización de este tema: 25 de octubre de
2018.

INTRODUCCIÓN

La bilirrubina es el producto catabólico potencialmente tóxico del metabolismo del hemo.

Afortunadamente, existen mecanismos fisiológicos elaborados para su desintoxicación y
disposición. La comprensión de estos mecanismos es necesaria para la interpretación de la
importancia clínica de las altas concentraciones de bilirrubina en suero. Además, debido a que la
bilirrubina comparte su vía metabólica con varias otras sustancias escasamente solubles en agua
que se excretan en la bilis, comprender el metabolismo de la bilirrubina también proporciona
información sobre los mecanismos de transporte, desintoxicación y eliminación de muchos otros
aniones orgánicos [ 1 ].

Aquí se revisará una descripción general de los aspectos principales de la formación y disposición
de bilirrubina. También se discutirán brevemente las configuraciones en las que se altera la
disposición de bilirrubina. Los aspectos clínicos de la determinación de bilirrubina sérica, la
evaluación de pacientes con hiperbilirrubinemia y la clasificación de las causas de ictericia se
presentan por separado. (Ver "Aspectos clínicos de la determinación de bilirrubina sérica" y
"Enfoque diagnóstico para adultos con ictericia o hiperbilirrubinemia asintomática" y "Clasificación y
causas de ictericia o hiperbilirrubinemia asintomática" .)

FORMACIÓN DE BILIRUBINA

La bilirrubina se forma por la descomposición del hemo presente en la hemoglobina, mioglobina,

citocromos, catalasa, peroxidasa y triptófano pirrolasa. El ochenta por ciento de la producción diaria
de bilirrubina (250 a 400 mg en adultos) se deriva de la hemoglobina [ 2 ]; el 20 por ciento restante
es contribuido por otras hemoproteínas y un pequeño grupo de hemo libre que se da vuelta
rápidamente. La formación mejorada de bilirrubina se encuentra en todas las condiciones
asociadas con un aumento en el recambio de glóbulos rojos, como la hemólisis intramedular o
intravascular (p. Ej., Anemias hemolíticas, diseritropoyéticas y megaloblásticas).

El grupo hemo consiste en un anillo de cuatro pirrol unidos por puentes de carbono y un átomo
central de hierro (ferroprotoporfirina IX). La bilirrubina se genera por degradación catalítica
secuencial del hemo mediada por dos grupos de enzimas:

● Hemo oxigenasa
● Biliverdina reductasa

La hemo oxigenasa inicia la apertura del anillo de porfirina del hemo catalizando la oxidación del
puente alfa-carbono ( figura 1 ). Esto conduce a la formación del pigmento verde, biliverdina, que
luego es reducida por la biliverdina reductasa al pigmento naranja-amarillo bilirrubina IX-alfa. El
hierro se libera en este proceso, y el carbono del puente alfa oxidado se elimina como monóxido de
carbono (CO). La medición de la producción intrínseca de CO se ha utilizado para cuantificar la
producción de bilirrubina [ 3 ].

La hemooxigenasa está presente en las altas concentraciones en las células reticuloendoteliales

del bazo, el sitio principal de descomposición de los glóbulos rojos y en las células de Kupffer en el
hígado [ 4 ]. También es inducida por el hemo (p. Ej., En estados hemolíticos).

Se cree que la hemooxigenasa limita la velocidad en la producción de bilirrubina [ 5 ]. Como

ejemplo, la inhibición farmacológica de la hemooxigenasa por la protoporfirina de estaño o la
mesoporfirina de estaño reduce la producción de bilirrubina [ 6 ].

Conjugación : la bilirrubina es muy poco soluble en agua a pH fisiológico debido a la unión

interna de hidrógeno que compromete a todos los grupos polares y le da a la molécula una
estructura de "cresta" retorcida [ 7 ]. La estructura de bilirrubina completamente unida al hidrógeno
se denomina bilirrubina IX-alfa-ZZ. La bilirrubina no conjugada insoluble en agua se asocia con
todos los efectos tóxicos conocidos de la bilirrubina. Por lo tanto, el enlace interno de hidrógeno es
crítico para producir toxicidad de bilirrubina y también para prevenir su eliminación.

La conversión de bilirrubina IX-alfa a una forma soluble en agua, por la interrupción de los enlaces
de hidrógeno, es esencial para la eliminación por el hígado y los riñones. Esto se logra mediante la
conjugación de ácido glucurónico de las cadenas laterales de ácido propiónico de la bilirrubina. Los
glucurónidos de bilirrubina son solubles en agua y se excretan fácilmente en la bilis. La bilirrubina
se excreta principalmente en la bilis humana normal como diglucurónido; la bilirrubina no conjugada
representa solo del 1 al 4 por ciento de los pigmentos en la bilis normal.

Durante la fototerapia, que se usa para reducir las concentraciones séricas de bilirrubina en bebés
con hiperbilirrubinemia neonatal severa, se producen fotoisómeros de bilirrubina configuracionales y
estructurales [ 8 ]. Estos isómeros carecen de enlaces de hidrógeno y se excretan en la bilis sin
más metabolismo. En la bilis, los isómeros configuracionales pueden volver a la bilirrubina-IXa-ZZ
unida por hidrógeno.

Medición de la bilirrubina sérica : la reacción de la bilirrubina con reactivos diazo causa la

descomposición del tetrapirrol en dos azodipirrol (la reacción de van den Bergh) [ 9 ] que se puede
medir fácilmente por espectrofotometría. Los ensayos diazo se utilizan más comúnmente para la
cuantificación de pigmentos biliares con fines clínicos a través de la siguiente secuencia.

● Debido a que el puente central de carbono de la bilirrubina está enterrado dentro de la

molécula por enlaces de hidrógeno, la bilirrubina no conjugada reacciona lentamente con el
reactivo diazo. En comparación, la bilirrubina conjugada, que carece de enlaces de hidrógeno,
reacciona rápidamente incluso en ausencia de aceleradores (reacción de van den Bergh
"directa").

● En la interrupción de los enlaces de hidrógeno mediante la adición de "aceleradores" como

metanol o cafeína, la reacción se completa rápidamente (bilirrubina total).

● La concentración de bilirrubina no conjugada (bilirrubina "indirecta") se calcula restando la

fracción de reacción directa de la bilirrubina total.

La bilirrubina que reacciona directamente sobreestima ligeramente la concentración de bilirrubina

conjugada porque una fracción de bilirrubina no conjugada (alrededor del 10 al 15 por ciento)
también produce una reacción directa de van den Bergh. Hay varias otras posibles fuentes de error.
Como ejemplo, las sustancias endógenas, como los lípidos plasmáticos, y las drogas, como el
propranolol , interfieren con el ensayo de diazo. Esto puede producir resultados poco confiables,
pero solo cuando la concentración de bilirrubina es normal o ligeramente elevada. Los complejos de
albúmina-bilirrubina (delta-bilirrubina) también pueden dar una reacción directa. Una cuantificación
más precisa y sensible de la bilirrubina requiere un análisis cromatográfico como la cromatografía
líquida de alto rendimiento y la fluorimetría de reflectancia [ 10-12 ].

METABOLISMO DE LA BILIRUBINA

Hay varios pasos involucrados en el metabolismo de la bilirrubina ( figura 2 ).

Unión a la albúmina de la bilirrubina en plasma : la unión a la albúmina y, en un grado mucho

menor, a la lipoproteína de alta densidad, mantiene la bilirrubina en solución en el plasma; solo una
pequeña fracción de bilirrubina circula en el estado no unido. La unión a lipoproteínas de alta
densidad puede volverse significativa en estados de hipoalbuminemia severa.
La unión a la albúmina mantiene la bilirrubina en el espacio vascular, evitando así su deposición en
tejidos extrahepáticos, incluidos tejidos sensibles como el cerebro, y minimizando la filtración
glomerular. También transporta bilirrubina a la superficie sinusoidal del hepatocito, donde el
pigmento se disocia de la albúmina y entra en el hepatocito (ver 'Captación y almacenamiento de
bilirrubina por los hepatocitos' a continuación).

La bilirrubina libre puede causar toxicidad cerebral cuando la concentración molar de bilirrubina
excede la de la albúmina (ver 'Toxicidad de bilirrubina' a continuación). Por otro lado, el contenido
de bilirrubina en plasma aumenta después de la infusión de albúmina debido a la transferencia del
pigmento de las reservas de tejido al espacio intravascular.

Varios otros ligandos se unen a la albúmina en el mismo sitio que la bilirrubina, incluidas las
sulfonamidas, la warfarina , los medicamentos antiinflamatorios y los medios de contraste
colecistográficos. Estos agentes pueden desplazar la bilirrubina de la albúmina, precipitando así la
encefalopatía por bilirrubina en los recién nacidos sin alterar la concentración de bilirrubina sérica
total [ 13 ]. Muchos otros compuestos, como los ácidos grasos, se unen en un sitio de albúmina
diferente pero, en algunos casos, pueden reducir la constante de unión de la albúmina a la
bilirrubina [ 14 ].

La unión a la albúmina de la bilirrubina suele ser reversible. Sin embargo, la unión irreversible
puede ocurrir en presencia de hiperbilirrubinemia conjugada prolongada (p. Ej., Durante la
obstrucción biliar). La fracción de bilirrubina unida irreversiblemente a la albúmina (delta-bilirrubina)
no es eliminada por el hígado o el riñón y, debido a la larga vida media de la albúmina, permanece
en el plasma [ 15 ]. Esto puede provocar hiperbilirrubinemia prolongada después del alivio
endoscópico o quirúrgico de la obstrucción biliar. Debido a que la delta-bilirrubina produce una
reacción diazo "directa", esto puede dar una falsa impresión de un bloqueo persistente de los
conductos biliares [ 16].] La presencia de delta-bilirrubina puede inferirse por la ausencia de
excreción de bilirrubina en la orina a pesar de la aparente presencia de hiperbilirrubinemia directa y
puede identificarse mediante cromatografía líquida de suero de alta resolución ( figura 3 ).

Captación y almacenamiento de bilirrubina por los hepatocitos : en los sinusoides hepáticos,

el complejo albúmina-bilirrubina se disocia, y la bilirrubina es absorbida eficientemente por el
hepatocito mientras la albúmina permanece en la circulación. La bilirrubina es absorbida por los
hepatocitos mediante un proceso de difusión facilitada, que no consume energía; Como resultado,
el transporte no puede ocurrir contra un gradiente de concentración, y es bidireccional. Los defectos
en los transportadores específicos que median cada uno de los pasos en el transporte de bilirrubina
pueden conducir a hiperbilirrubinemia. (Ver "Trastornos hereditarios asociados con
hiperbilirrubinemia conjugada" y "Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no conjugada debido a
la sobreproducción de bilirrubina" ).
La captación de bilirrubina sinusoidal requiere aniones inorgánicos, como el cloruro, y se cree que
está mediada por proteínas transportadoras que no se han caracterizado completamente [ 17,18] El
paso de la bilirrubina a través de la membrana de la superficie sinusoidal del hepatocito es
bidireccional. Normalmente, la excreción canalicular, en lugar de la captación sinusoidal o la
glucuronidación en el retículo endoplásmico, limita la velocidad del rendimiento de bilirrubina. La
bilirrubina que ingresa a los sinusoides hepáticos se extrae eficientemente por los hepatocitos cerca
de su punto de entrada (es decir, región periportal). Una fracción de la bilirrubina no conjugada y
conjugada dentro de los hepatocitos se transporta de regreso a la sangre sinusoidal. Esta fracción
sufre una recaptación por los hepatocitos aguas abajo del flujo sanguíneo sinusoidal. La
recaptación está mediada por dos proteínas, la proteína transportadora de aniones orgánicos 1B1 y
1B3 (OATP1B1 y OATP1B3), codificadas por los genes SLCO1B1 y SLCO1B3. Esto da como
resultado el reclutamiento de hepatocitos adicionales en este proceso,19 ] Dentro del hepatocito, la
bilirrubina y otros aniones orgánicos se unen a las glutatión S-transferasas (GST). La unión a GST
reduce el flujo de salida de la bilirrubina internalizada, lo que aumenta la absorción neta ( figura 2 ).

Este proceso de absorción de bilirrubina se ve afectado en ciertos estados de enfermedad:

● absorción de bilirrubina se reduce en algunos, pero no todos, los pacientes con síndrome de
Gilbert (ver "síndrome de Gilbert y la hiperbilirrubinemia no conjugada debido a la bilirrubina
sobreproducción" ), y es inhibida por ciertos fármacos (por ejemplo, rifampicina , ácido
flavaspidic, y colorantes colecistográficos).

● La recaptación de bilirrubina conjugada y no conjugada es un síndrome de Rotor interrumpido,

que es causado por mutaciones o deleción de SLCO1B1 y SLCO1B3, lo que resulta en la
pérdida de la función de OATP1B1 y OATP1B3. (Ver "Trastornos hereditarios asociados con
hiperbilirrubinemia conjugada" ).

● En pacientes con cirrosis, una porción de la bilirrubina producida en el bazo puede pasar por
alto el hígado a través de colaterales portosistémicas. Además, el endotelio sinusoidal, que
normalmente está fenestrado, puede perder las fenestras (capilarización), creando así una
barrera entre el plasma y los hepatocitos. Como resultado, las concentraciones séricas de
bilirrubina no conjugada a menudo aumentan en esta condición.

Conjugación de bilirrubina : la glucuronidación de la bilirrubina, una gran variedad de

compuestos endógenos (p. Ej., Hormonas esteroides, hormonas tiroideas, catecolaminas) y una
amplia gama de sustratos exógenos (p. Ej., Medicamentos, toxinas, carcinógenos y xenobióticos de
laboratorio) están mediados por una familia de enzimas, denominado uridina-difosfoglucuronato
glucuronosiltransferasa (UGT) ( figura 2 ) [ 20 ]. Como se señaló anteriormente, los glucurónidos
son más solubles en agua y se excretan fácilmente en la bilis y la orina.
La glucuronidación catalizada por enzimas es uno de los mecanismos de desintoxicación más
importantes del cuerpo. De las diversas isoformas de la familia de enzimas UGT, solo una isoforma,
UGT1A1 es fisiológicamente importante en la glucuronidación de la bilirrubina ( figura 3 ) [ 21 ].
UGT1A1 es una proteína intrínseca del retículo endoplásmico (RE) y su sitio catalítico se encuentra
dentro de la luz de la sala de emergencias. Por lo tanto, el sustrato donador de azúcar ácido uridina
difosfato glucurónico (UDPGA) debe ingresar al espacio lumínico ER para la conjugación. UDP-N-
acetilglucosamina es el estimulador natural del transporte del sustrato polar, UDPGA, a la luz de la
sala de emergencias. Se ha sugerido que cuatro proteínas transportadoras de azúcar de
nucleótidos median la estimulación UDP-N-acetilglucosamina de [ 22 ].

El diglucurónido de bilirrubina es el pigmento predominante en la bilis humana adulta normal,

representando más del 80 por ciento del pigmento. Sin embargo, en sujetos con actividad reducida
de bilirrubina-UGT, la proporción de diglucurónido de bilirrubina disminuye, y el monoglucurónido de
bilirrubina puede constituir más del 30 por ciento de los conjugados excretados en la bilis. La
reducción de la actividad enzimática conjugante a aproximadamente el 30 por ciento de los
resultados normales en un aumento leve pero perceptible en las concentraciones séricas de
bilirrubina. (Ver "Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no conjugada debido a la
sobreproducción de bilirrubina" ).

Los factores inhibitorios de la UGT1A1 hepática se secretan en la leche de algunas madres

(ictericia de la leche materna). En otros casos, un factor inhibidor presente en el plasma materno
puede transferirse de forma transplacentaria al feto (el síndrome de Lucey Driscoll). La deficiencia
de UGT1A1 también puede observarse en neonatos, hepatitis crónica y en ciertos trastornos
hereditarios (síndrome de Gilbert y síndrome de Crigler-Najjar I y II).

La excreción de conjugado bilirrubina - Conjugated bilirrubina y otras sustancias destinada a

ser excretada en la bilis son secretadas a través de la membrana canalicular biliar del hepatocito en
contra de un gradiente de concentración que puede alcanzar 1: 1.000, lo que indica la presencia de
transporte activo [ 23 ]. Entre los cuatro tipos de transportadores canaliculares, el transportador de
aniones orgánicos multiespecífico, también denominado proteína de resistencia a múltiples
fármacos 2 o casete de unión a ATP (ABC) C2 (cMOAT / MRP2 / ABCC2), parece ser el más
importante para la secreción canalicular de bilirrubina y muchos otros aniones orgánicos, con la
excepción de los ácidos biliares ( figura 2 ) [ 24] Curiosamente, una parte de la bilirrubina conjugada
se secreta de nuevo a la sangre sinusoidal a través de la bomba acoplada a la hidrólisis ATP
ABCC3. La recaptación de la bilirrubina conjugada por los hepatocitos aguas abajo del flujo
sanguíneo sinusoidal está mediada por los transportadores de aniones orgánicos de superficie
sinusoidal OATP1B1 y OATP1B3. El reclutamiento de hepatocitos adicionales aumenta la
capacidad excretora hepática de la bilirrubina conjugada, lo que limita la velocidad en el
rendimiento de la bilirrubina [ 19 ].
El flujo biliar mejorado (p. Ej., Por infusión de sales biliares) o el tratamiento con fenobarbital
aumenta la capacidad excretora máxima de bilirrubina. Por otro lado, la excreción de bilirrubina
conjugada se ve afectada en una serie de afecciones adquiridas (p. Ej., Hepatitis alcohólica o viral,
colestasis del embarazo) y trastornos hereditarios (p. Ej., Síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de
Rotor, colestasis intrahepática recurrente benigna). También puede ser causada por una variedad
de medicamentos (p. Ej., Esteroides alquilados, clorpromazina ). (Ver "Clasificación y causas de
ictericia o hiperbilirrubinemia asintomática" y "Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no
conjugada debido a la sobreproducción de bilirrubina" y"Trastornos hereditarios asociados con
hiperbilirrubinemia conjugada" .)

Degradación de la bilirrubina en el tracto digestivo : el pigmento biliar que aparece en la bilis

se conjuga principalmente (más del 98 por ciento). La bilirrubina conjugada es soluble en agua y no
se absorbe a través de la membrana lipídica del epitelio del intestino delgado; en comparación, la
fracción de bilirrubina no conjugada se reabsorbe parcialmente y sufre circulación enterohepática (
figura 4 ) [ 25 ]. Esta fracción aumenta durante la fototerapia debido a la excreción de fotoisómeros
de bilirrubina. Administración oral de carbón, agar o colestiramina.puede interferir con la absorción
de bilirrubina no conjugada, aumentando así la eficacia de la fototerapia. Por el contrario, hay
cantidades excesivas de bilirrubina disponibles para la reabsorción en neonatos con obstrucción del
tracto intestinal superior, paso retardado de meconio o ayuno; Esto puede aumentar la intensidad y
la duración de la ictericia neonatal.

La bilirrubina se reduce mediante enzimas bacterianas en el colon a una serie de moléculas,

denominadas urobilinógenos [ 26 ]. Los dos urobilinoides principales que se encuentran en las
heces, el urobilinógeno y el estercobilinógeno, son incoloros y se vuelven de color amarillo
anaranjado solo después de la oxidación a urobilinas. En la obstrucción biliar completa o en la
colestasis intrahepática grave (p. Ej., En la fase temprana de la hepatitis viral aguda), las heces
pueden aparecer como arcilla china. Por lo tanto, la ausencia de urobilinógeno en las heces y la
orina en un paciente con ictericia indica obstrucción biliar completa. Los urobilinógenos y sus
derivados se absorben parcialmente del intestino, se someten a un reciclaje enterohepático y
finalmente se excretan en la orina y las heces (ver 'Urobilinógeno' a continuación) ( figura 4 ).

La microflora intestinal influye en los niveles séricos de bilirrubina. En un estudio en ratas Gunn
(que tienen una deficiencia congénita de bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa), el tratamiento
con clindamicina y neomicina por vía oral resultó en la desaparición de los urobilinoides fecales,
mientras que la bilirrubina sérica aumentó dramáticamente (de 10.8 mg / dL [186 micromol / L] a 17
mg / dL [289 micromol / L]) [ 27 ]. La colonización intestinal con Clostridium perfringens condujo a la
reaparición de la producción de urobilinoides fecales acompañada de una disminución parcial en
los niveles séricos de bilirrubina. Los autores especularon que el uso prolongado de ciertos
antibióticos puede conducir a un aumento en los niveles de bilirrubina sérica en humanos. Los
pacientes con conjugación de bilirrubina anormal pueden tener un riesgo particular.

Vías alternativas de eliminación de bilirrubina : las vías alternativas de eliminación de

bilirrubina pueden ser importantes en ciertos entornos clínicos. Una de estas vías es la oxidación de
la bilirrubina por las oxidasas de función mixta en el hígado y otros órganos. Además, la inducción
del citocromo P-450c por clorpromazina redujo la concentración sérica de bilirrubina en un paciente
con síndrome de Crigler-Najjar tipo I (oxidación catalizada por enzimas) [ 28 ].

En condiciones asociadas con concentraciones elevadas de bilirrubina plasmática conjugada (p.

Ej., Colestasis intrahepática o extrahepática), el riñón es responsable del 50 al 90 por ciento de la
excreción de bilirrubina conjugada [ 29,30 ]. Sin embargo, la bilis sigue siendo la ruta principal de
excreción para la hiperbilirrubinemia no conjugada.

Urobilinógeno : el urobilinógeno se produce por la descomposición bacteriana de la bilirrubina

excretada en la bilis hacia el intestino. Se absorbe parcialmente en el intestino y sufre recirculación
hepatobiliar. La fracción que no es eliminada por el hígado ingresa a la circulación general y se
excreta parcialmente en la orina. Como resultado, la excreción urinaria de urobilinógeno puede
aumentar en las siguientes situaciones:

● Producción excesiva de bilirrubina (p. Ej., En casos de hemólisis o absorción de hematoma)

● Eliminación hepática ineficiente del urobilinógeno reabsorbido (p. Ej., En pacientes con cirrosis
o en algunas etapas de la hepatitis)
● Exposición excesiva de bilirrubina a bacterias intestinales (p. Ej., Estreñimiento o
sobrecrecimiento bacteriano).

Por el contrario, la excreción urinaria de urobilinógeno se puede reducir o eliminar en la obstrucción

biliar casi completa (p. Ej., Carcinoma de páncreas) o en la colestasis grave (p. Ej., En etapas
tempranas de la hepatitis viral).

Las pruebas clínicas estándar para urobilinógeno no distinguen entre los niveles normales y bajos
de urobilinógeno en orina. Además, la excreción de urobilinógeno se puede reducir, normal o
elevada en pacientes con hepatitis como se señaló anteriormente. La reabsorción tubular y la
inestabilidad del pigmento en orina ácida también pueden influir en los resultados. Debido a estas
complejidades, las pruebas de urobilinógeno urinario generalmente no son útiles en el diagnóstico
diferencial de enfermedades hepáticas.

BILIRUBINA EN ESTADOS DE ENFERMEDADES

En plasma normal, alrededor del 4 por ciento de la bilirrubina se conjuga. Esta relación puede variar
en estados de enfermedad:

● En los trastornos hereditarios de la conjugación de bilirrubina, se reduce la proporción de

bilirrubina conjugada.

● En el síndrome de Rotor (defecto en la recaptación de bilirrubina conjugada y no conjugada) y

en el síndrome de Dubin-Johnson (defecto en la excreción canalicular de bilirrubina), la
bilirrubina conjugada y no conjugada se acumula en plasma [ 19 ].

● En la obstrucción biliar o en las enfermedades hepatocelulares, tanto la bilirrubina conjugada

como la no conjugada se acumulan en el plasma [ 15 ].

● En la ictericia hemolítica, la bilirrubina plasmática total aumenta, pero la proporción de las

fracciones conjugadas y no conjugadas permanece sin cambios.

La bilirrubina se une al tejido elástico de la piel y la esclerótica, y también se encuentra en todos los
líquidos tisulares con un alto contenido de albúmina. La unión apretada pero reversible habitual a la
albúmina impide la filtración glomerular de la bilirrubina no conjugada; principios similares se
aplican a la bilirrubina irreversible unida covalentemente (delta-bilirrubina). En contraste, la
bilirrubina conjugada se une menos fuertemente a la albúmina y puede excretarse en la orina. Por
lo tanto, el hallazgo de bilirrubina en la orina, en ausencia de albuminuria, indica la presencia de
una mayor cantidad de bilirrubina conjugada en el plasma.

Posibles efectos beneficiosos de la bilirrubina : aunque los médicos generalmente se

preocupan por los niveles de bilirrubina sérica como un marcador de enfermedad hepática y la
toxicidad directa de la bilirrubina (ver 'Toxicidad de bilirrubina' a continuación), dentro de un rango
casi fisiológico de concentraciones de bilirrubina sérica, la acción antioxidante de bilirrubina puede
proporcionar efectos beneficiosos. Se ha informado una relación inversa entre los niveles séricos
de bilirrubina y el riesgo de enfermedad coronaria isquémica en hombres británicos de mediana
edad [ 31 ]. Un estudio de población en Bélgica mostró una relación inversa entre los niveles de
bilirrubina sérica y la mortalidad por cáncer [ 32] Más recientemente, el estudio de un gran número
de sujetos en los Estados Unidos reveló que la razón de posibilidades para la historia de cáncer
colorrectal se reduce a 0.295 en hombres y 0.186 en mujeres por incremento de 1 mg / dL en los
niveles de bilirrubina sérica [ 33 ] . Sin embargo, tales asociaciones estadísticas no prueban de
manera concluyente un papel causal de la bilirrubina. Además de la biliverdina (y la bilirrubina), los
otros productos de la descomposición del hemo mediada por hemeoxigenasa (a saber, hierro y CO)
también pueden tener funciones fisiológicas en el hígado. Como ejemplo, un estudio encontró que
la inducción o sobreexpresión de hemo oxigenasa atenúa la replicación del virus de la hepatitis C [
34 ].
Toxicidad por bilirrubina : la bilirrubina no conjugada es tóxica para muchas células y orgánulos.
Los mecanismos fisiológicos que protegen contra la toxicidad de la bilirrubina incluyen, como se
describió anteriormente, la unión a la albúmina plasmática y la rápida absorción, conjugación y
eliminación por el hígado. Debido a estos mecanismos de protección eficientes, los efectos nocivos
de la bilirrubina no conjugada se limitan a los recién nacidos con un alto grado de
hiperbilirrubinemia no conjugada y a sujetos con trastornos hereditarios de la conjugación de
bilirrubina.

Las concentraciones de bilirrubina sérica no conjugada notablemente elevadas (generalmente más

de 20 mg / dL) en el recién nacido pueden dar lugar a evidencia clínica de daño cerebral, que varía
desde anormalidades neurológicas sutiles hasta encefalopatía grave o daño neurológico
permanente (kernicterus) hasta la muerte [ 35 ]. La concentración sérica a la que se producen los
signos clínicos de neurotoxicidad es variable y está influenciada por muchos factores, como la
unión a proteínas de la bilirrubina, los supuestos transportadores de bilirrubina en el cerebro y las
enzimas en el sistema nervioso central que oxidan la bilirrubina [ 36 ]. (Ver "Hiperbilirrubinemia no
conjugada en recién nacidos a término y prematuros tardíos: epidemiología y manifestaciones
clínicas", sección sobre 'Encefalopatía bilirrubínica crónica (kernicterus)' ).

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● La bilirrubina se forma por la descomposición del hemo presente en la hemoglobina,

mioglobina, citocromos, catalasa, peroxidasa y triptófano pirrolasa. El ochenta por ciento de la
producción diaria de bilirrubina (250 a 400 mg en adultos) se deriva de la hemoglobina. (Ver
'Formación de bilirrubina' más arriba).

● La bilirrubina es muy poco soluble en agua a pH fisiológico debido a la unión interna de

hidrógeno que involucra a todos los grupos polares y le da a la molécula una estructura
retorcida de "teja". La conversión de bilirrubina IX-alfa a una forma soluble en agua por la
ruptura de los enlaces de hidrógeno es esencial para la eliminación por el hígado y los riñones.
(Ver 'Conjugación' más arriba).

● Hay varios pasos involucrados en el metabolismo de la bilirrubina ( figura 2 ). (Ver

'Metabolismo de la bilirrubina' más arriba).

● En plasma normal, alrededor del 4 por ciento de la bilirrubina se conjuga. Esta relación puede
variar en estados de enfermedad. (Ver 'Bilirrubina en estados de enfermedad' más arriba).

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Referencias

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