EJE HIPOTALAMO

HIPOFISIS ADRENAL
JUSTO LUIS LOPEZ CARBONEL
MR1 ENDOCRINOLOGIA HNGAI
Magali C. Chávez Medina
Medico Residente Endocrinología
HNGAI-EsSalud
 CORTEZA ADRENAL
ALDOSTERONA
ZONA
GLOMERULAR 50-150g / día
(15%)

CORTISOL
ZONA
10-20 mg / día
FASCICULADA
(75%)

S-DHEA
ZONA RETICULAR
(10%) 10-16 mg / día
 Corteza suprarrenal produce tres tipos de hormonas:
glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides
sexuales.
 Derivan de la estructura
CICLOPENTANOPERHIDROFENANTRENO.
 El colesterol es el precursor de toda la
Esteroidogénesis suprarrenal. La mayor parte
aportado por la circulación como LDL.
 La Esteroidogénesis supone acción concertada de
varias enzimas incluyendo enzimas del citocromo
P450.
 La etapa inicial limitante de la velocidad y
dependiente de hormonas es el transporte del
colesterol intracelular a partir de la membrana
mitocondrial externa a interna para su conversión en
Pregnenolona por citocromo P450scc.
 La proteína reguladora de la Esteroidogénesis aguda
(StAR) media en este efecto.
 StAR inducida por aumento de AMPc intracelular,
después de la fijación de ACTH a su receptor cognato
 Después de la captación del colesterol en la
mitocondria, colesterol se desdobla por acción
enzima de desdoblamiento de la cadena lateral
del colesterol P450 para formar Pregnenolona.
ESTEROIDOGENESIS
 SECRECIÓN DE
GLUCOCORTICOIDES:
EJE H-H-S
 PROOPIOMELANOCORTINA Y ACTH.
 ACTH es la principal hormona que estimula
biosíntesis y secreción de glucocorticoides.
 Hormona peptídica 39 aa. PM 4500.
 Proviene del POMC (241 aa.).
 POMC se desdobla en hormonas peptídicas más
pequeñas. Este proceso da lugar a la secreción de b-
lipoproteina y pro-ACTH.
 Pro-ACTH da lugar a un péptido N-terminal,
péptido de Unión y propia ACTH.
 Se cree que la escisión postsecreción de la
secreción de la pro-gamma MSH por una Serina
proteasa (AsP) expresada en la corteza
suprarenal externa media en la acción trofica de
la ACTH el corteza SR.
 POMC se transcribe también a muchos tejidos
extrahipofisarios.
 En estos tejidos sanos , ARNm de la POMC es
más corto que la especie hipofisariade 1200 pb,
debido a la ausencia de los exones 1 y 2 de la
región 5´del exon 3.
 HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROPINA.
 La secreción de POMC se halla muy
estrechamente controlada por factores como la
CRH y la AVP. Un control adicional por medio de
del ritmo circadiano endógeno, estrés, e
inhibición por retroalimentación por el propio
cortisol.
 CRH péptido de 41 aa. Sintetizado en las
neuronas del núcleo paraventricular del
hipotálamo.
 CRH es segregada a la sangre portal hipofisaria,
se fija a los receptores específicos de tipoI en los
corticotropos de la hipófisis anterior para
estimular la transformación del gen de la POMC
mediante activación de la adenilato ciclasa.
 En la circulación, CRH se une a proteína
transportadora de CRH (CRH-BP).
 CRH es el principal estímulo para secreción de
ACTH. AVP es capaz de potenciar la secreción
mediada por CRH.
Componentes y regulación del eje
 Otros secretagogos descritos de la ACTH , como
Angiotensina II , colecistocinina, factor
natriurético atrial y péptidos vasoactivos.
 RESPUESTA AL ESTRÉS Y EJE ENDOCRINO-
INMUNOLÓGICO.
 Citocinas inflamatorias en especial IL-1, IL-6 y el
factor de necrosis tumoral alfa. Aumentan la
secreción de ACTH, directo o potenciando el
efecto de CRH.
 El Factor inhibidor de leucemia (familia IL-6)
posterior activador e HHS .
 Los diversos tipos de estrés físico aumentan la
secreción de ACTH y cortisol.
 Un estrés psicológico agudo eleva la
concentración de cortisol
 RITMO CIRCADIANO.
 ACTH se segrega de manera pulsatil con ritmo
circadiano, con niveles máximos al despertarse,
declinan durante el día y alcanzan sus valores
mínimos por la noche.
 Frecuencia de los pulsos de ACTH es mayor en los
hombres adultos normales que en las mujeres.
 Ingesta de alimentos también es un estímulo para la
secreción de ACTH.
 RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA.
 Un aspecto importante de la secreción de CRH y ACTH
es el control por retroalimentación negativa. Los
glucocorticoides inhiben la transcripción del gen de la
POMC en hipofisis anterior, y la sintesis y secreción del
ARNm del CRH y AVP en el hipotálamo. Este efecto
depende de dósis, potencia , semivida y duración de GC.
 La inhibición por retroalimentación está mediada
principalmente por receptor de glucocorticoide (RG)
Ritmo Circadiano ACTH
Ritmo Circadiano Cortisol
 RECEPTOR DE LA ACTH Y EFECTOS SOBRE
SUPRARENAL.
 ACTH se fija a receptor de melanocortina 2 acoplado a
la proteina G (aprox 3500 por cada cel suprarenal).
 Transducción de la señal mediada por estimulación de
adenilato ciclasa y AMPc, aunque Ca++ extra e
intracelular desempeña un papel. Otros factores
sinergicos con ACTH o lo inhiben , incluyen la
angiotensina II, la activina, la inhibina y las citocinas.
 Efectos de ACTH sobre suprarrenales inmediatos
y a largo plazo , con resultado final de
estimulación de la Esteroidogénesis y
crecimiento suprarrenal.
 De modo agudo esteroidogenesis está
estimulada por aumento de liberación de
colesterol por StAR a la enzima CYP11A1en
membrana mitocondrial interna. De modo
crónico ACTH actua para aumentar la síntesis de
todas las enzimas CYP estroidogénicas además
de adrenodoxina.
 SECRECION DE
MINERALOCORTICOIDES: EJE RENINA
ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
 Aldosterona se segrega a partir de zona
glomerular bajo control de tres secretagogos:
 Angiotensina II, potasio y ACTH. Otros factores
en especial somatostatina, heparina, factor
natriurético atrial y dopamina, pueden inhibir
directamente la síntesis de aldosterona.
Secreción de aldosterona y sus metabolitos
intermediarios 18-hidroxilados se halla
restringida a la zona glomerular por expresión
específica zonal de CYP11B2.
 Corticosterona y DOC aunque sintetizadas en
zona fasciculada como glomerular puede actuar
como mineralocorticoide.
 Tambiés está establecido que clortisol puede
actuar como corticoide.
 Angiotensina II y potasio estimulan secreción de
aldosterona aumentando la transcripción de
CYP11B2 por medio de vias de señalizacion
intracelular comunes.
 Los elementos de respuesta del AMPc en la
región 5´ del gen CYP11B2 activados después de
aumento de ca++ intracelular y activación de
calmodulincinasas.
 Efecto de potasio mediado por despolarizacion
de membranas y apertura de canales de calcio y
efecto de angiotensina II después de la unión de
esta al receptor de superficie de angiotensina I y
activación de fosfolipasa C.
 RENINA

 Efecto de ACTH sobre secreción de aldosterona

es leve y difiere en situaciones agudas y crónicas.
 Renina es un a enzima producida por aparato
yuxtaglomerular del riñon, almacenada en
granulos , se libera en rpsta a secretagogos
específicos.
 Consta de 340 aa. Primeros 43 son prosegmento
escindido para producir enzima activa
 El paso limitante para la velocidad en el sistema
renina-angiotensina-aldosterona es la liberación de
renina. Está controlada por cuatro factores:
 Macula Densa, grupo especializado de células de los
tubulos contorneados distales que actuan como
quimioreceptores para monitorizar las cargas de sodio
y cloro presentes en tubulo distal.
 Células yuxtaglomerulares que actúan como
transductores de presión , al notar estiramiento de la
pared arteriolar aferente
 Sistema nervioso simpático que modifica la
liberación de renina en respuesta a la postura
vertical.
 Factores humorales incluidos potasio ,
angiotensina II y peptidos natriuréticos
auriculares.
 Liberacion de renina máxima cuando presión
infusión baja o contenido de sodio tubular. Y se
suprime con dietas ricas en sodio e hipertensión.
 Liberación de renina se incrementa por hipopotasemia y
disminuye con hiper.
 Angiotensinógeno. Alfa2 globulina sintetizada en el
higado . Unico sustrato conocido por la renina. Consta de
485 aa. 33 de ellos se escinden despues de la secreción.
 Acción de renina sobre angiotensinogeno produce
angiotensina I , que está formada por secuencia de los 10
primeros aa. Del presegmento y no tiene actividad
biológica.
 Angiotensina II se forma por escisión de dos peptidos
carboxiterminales de la AT I por ECA.
 ECA se localiza en membranas celulares en pulmon y
gránulos intracelulares e tejidos que producen
angiotensina. AT II y AT III eficacia equivalente para
favorecer secreción de aldosterona y modificar flujo
sanguíneo renal. Semivida en circulación de ATII es
corta (<60 seg).
 Se encuentran elementos del sistema RAA en SR,
riñones, corazón y cerebro
 AT II funciona a través de receptor de AT para mantener volumen extracelular y PA normal: 1) aumentar secreción de aldosterona y de
zona glomerulosa al aumentar transcripción de CYP 11B2. 2) Contraer el musculo liso vascular aumentando P.A. y reduciendo flujo
sanguíneo. 3) Liberar adrenalina y NA de medula suprarrenal. 4) Aumenta actividad del sistema nervioso simpático ala aumentar flujo de
salida simpático central , incrementa liberación NA . 5) favorece liberación de vasopresina.
 ALDOSTERONA

 Aprox 50 a 70% de aldosterona circula unida a

albumina. Semivida corta de 15 a 20 minutos. En
hígado se inactiva a tetrahidroaldosterona.
 Funciones clásicas de aldosterona son regulación del
volumen EC y control de la homeostasis del potasio.
Efectos mediados por union de aldosterona libra a
receptor mineralocorticoide en citosol de células
epiteliales. Receptores mineralocorticoides tienen
una expresión especifica del tejido, tejidos con
concentraciones más altas de estos receptores son
nefrona distal, colon e hipocampo.
 La cinasa regulada por la aldosterona parece
intermediario clave y expresión aumentada
conduce a la modificación del canal de sodio
apical, aumentando el transporte de sodio a
través de la MC. La mayor negatividad luminal
aumenta la secreción tubular de potasio por las
celulas tubulares y de ion hidrogeno por por
celulas intersticiales.
 Los gluicocorticoides y mineralocorticoides se
unen de forma similar al receptor
mineralocorticoide.
 Especificidad de acción se da por presencia de enzima
de degradación de glucocorticoides, 11b-
hidroxiesteroide deshidrogenasa.
 “Escape” de mineralocorticoide hace referencia a
mecanismos contrareguladores que se manifiestan al
cabo de 3 a 5 dias de administración excesiva de
mineralocorticoides.
 las acciones de la aldosterona incluyen la expresión
de varios genes de colágeno; que controlan factores
de crecimiento hístico como el factor transformador
de crecimiento b e inhibidor del activador del
plasminogeno tipo 1 o genes que intervienen en
inflamación.
 Las acciones resultantes producen microangiopatía,
necrosis(aguda) y fibrosis en varios tejidos como
corazón, circulación y riñón. Factor crítico parece ser
desequilibrio entre el volumen o el equilibrio de
sodio y el nivel de aldosterona.
 Acción de AT II sobre aldosterona comporta un bucle
de retroalimentación negativa que incluye volumen
de líquido extracelular.
 La principal función de este bucle es modificar la
homeostasia de sodio y regular la presión arterial.
 Restricción de sodio activa eje R-A-A. efectos de
la AT sobre la corteza suprarrenal y la circulación
renal favorecen la conservación del sodio renal.
 Por el contrario con la supresión de la liberación
de renina y supresión de nivel de At circulante, la
secreción de aldosterona se reduce y aumenta el
flujo sanguíneo renal, favoreciendo la perdida de
sodio.