Periodontología 2000, vol. 63, 2013, 149–164 © 2013 John Wiley & Sons A / S.
© 2013 John Wiley & Sons A / S. Publicado por John Wiley & Sons Ltd
Impreso en Singapur. Todos los derechos reservados
Resolución natural de en fl ammation
METRO ARCELO O. F REIRE & T HOMAS E. V UN re YKE
En fl La inflamación es un mecanismo esencial en la salud y la
enfermedad humanas. los fi primera descripción de en fl ammation por el
romano, Cornelius Celsus, en el siglo I de fi ned los síntomas clínicos de
en fl enfermedades inflamatorias Cuatro signos cardinales de en fl ammation se observa eliminación incompleta de leucocitos de una lesión en
fueron identi fi ed: rubor et tumor cum calore et dolore ( enrojecimiento e
hinchazón con calor y dolor). El desarrollo de la enfermedad fue de fi ned
como un desequilibrio de los cuatro signos cardinales (60, 61). En 1858,
Rudolph Virchow ' Las investigaciones de la base celular de la patología
llevaron a la inclusión de un signo cardinal adicional, fucntio laesa pérdida
de función). Estudios posteriores incluyeron la teoría de los gérmenes de
la enfermedad a fines del siglo XIX, propuesta por Robert Koch y Louis
Pasteur, que identi fi ed microorganismos como inductores principales de
la aguda en fl respuesta inflamatoria Metchnikoff descubrió que cuando
los neutrófilos son ingeridos por macrófagos tisulares agudos
en fl ammation resuelve. Más recientemente,
mecanismos celulares y moleculares avanzados que rigen el destino de fl
ammation han sido identi fi ed. Agudo en fl Se acepta que la inflamación
es una respuesta fisiológica que se produce en los tejidos
vascularizados para defender al huésped y mantener la homeostasis.
En fl La ammación se inicia como una respuesta protectora a los
desafíos con agentes patógenos o cuerpos extraños, o lesiones
experimentadas por los tejidos del huésped. Este proceso se caracteriza
por dilatación vascular, mayor permeabilidad de los capilares, aumento
de sangre fl flujo y reclutamiento de leucocitos. Los neutrófilos
polimorfonucleares se encuentran entre los fi primeros respondedores de
leucocitos para acumular en el fl sitio amed. Estas células son cruciales
ya que fi primera línea de defensa del sistema inmune innato debido a
sus funciones fagocitóticas y microbicidas. A continuación, las células
mononucleares, monocitos y macrófagos entran en el fl sitio inflamatorio
y residuos celulares claros y neutrófilos polimorfonucleares apoptóticos
por fagocitosis sin prolongar en fl ammation; un proceso no flogístico (que
no produce calor o fiebre) (79).
Aunque el en fl La respuesta inflamatoria es protectora, no se eliminan
los materiales nocivos producidos por
PERIODONTOLOGÍA 2000
trófilos a través de la fagocitosis, falta de eliminación de apoptóticos en fl células
inflamatorias y un retraso de la apoptosis caracterizan la enfermedad crónica
y patológica lesión. los
individuos susceptibles; agudo en fl La inflamación no se resuelve y las
enfermedades crónicas y fi desarrollo de brosis (101). En consecuencia, la
pérdida de resolución y la imposibilidad de devolver el tejido a la
homeostasis da como resultado la destrucción mediada por neutrófilos y fl ammation
(103), que es una causa importante de humanos en fl patologías
inflamatorias, que incluyen artritis, asma, cánceres, enfermedades
cardiovasculares y enfermedades periodontales. En pocas palabras,
desde la época de Celso, hemos pensado en fl combustión en términos de
inducción. En los últimos años, tenemos identi fi ed los mediadores
moleculares de en fl inducción de ammación (citocinas y quimiocinas) a
medida que nuestra comprensión del proceso a nivel molecular ha
evolucionado. Nunca prestamos atención a la atenuación; como esta en fl ammation
apagado? Siempre supusimos que era un proceso pasivo causado por la
descomposición o el cese de inductores.
Para mantener un estado saludable, tanto el inicio de la fase aguda
en fl ammation y su resolución debe ser ef fi cient. Se aceptó ampliamente
que la pérdida de pro-in fl mediadores amatorios fue el ' apagar ' señal de
en fl ammation, terminando las respuestas posteriores de forma pasiva.
Quizás el descubrimiento más importante de finales del siglo XX en fl ammation
fue el
fi descubrimiento de Charles N. Serhan, que descubrió las moléculas
que median en la resolución de fl ammation (13, 54, 83). Resolución de
en fl La inflamación y el retorno a la homeostasis no es simplemente
pasivo, sino un proceso bioquímico activo y altamente regulado que
ahora se considera ' resolución programada ' a nivel del tejido. En este
contexto, los inmunoresolventes especializados comprenden un género
de moléculas endógenas, que incluyen resolvinas, lipoxinas, proteinas y
maresinas, que impulsan activamente la terminación de fl ammation.
Estos mediadores desencadenan vías que señalan el final fisiológico de
la aguda en fl fase ammatoria (54,
91) Los estudios sistemáticos han revelado el papel de
149
Freire y Van Dyke
mediadores lipídicos pro-resolución en la resolución de fl ammation, que
son el tema de esta revisión.
En fl respuesta inflamatoria
El objetivo principal de la en fl La respuesta inflamatoria es detectar y
eliminar los factores que interfieren con la homeostasis. Un típico en fl La
respuesta amatoria consta de cuatro componentes: en fl inductores
inflamatorios; los sensores detectores; mediadores posteriores; y los
tejidos objetivo que se ven afectados. El tipo y el grado de en fl La
respuesta inflamatoria activada depende de la naturaleza del fl desencadenante
respuesta rápida de las células centinela presatadas en los tejidos en el
inflamatorio (bacteriano, viral o parasitario) y su persistencia (64). Los
patógenos bacterianos son reconocidos por los receptores de
reconocimiento de patrones (1, 24), como los receptores tipo Toll, que
se expresan por los macrófagos residentes en los tejidos. La unión de
receptores tipo Toll induce la producción de fl citocinas, quimiocinas y
proina fl mediadores lipídicos inflamatorios como las prostaglandinas.
Estos en fl Los mediadores amatorios son los principales actores en el
establecimiento de un fl respuesta inflamatoria y en el aclaramiento de
las bacterias. Pro-en fl mediadores inflamatorios, como interleucina-1
beta, interleucina-6, factor de necrosis tumoral alfa y prostaglandina E 2 se
producen localmente en el fl tejidos gingivales amed. Las infecciones
virales inducen la producción de interferón alfa e interferón beta y la
activación de linfocitos citotóxicos, mientras que los parásitos conducen
a la producción de interleucina-4, interleucina-5 e interleucina-13 por
mastocitos y basófilos. Pro-en fl Las citocinas inflamatorias en la
circulación inducen leucocitosis y proteínas de fase aguda. Con la
exposición continua, los antígenos solubles reaccionan con las
muestras circulantes. fi c anticuerpo para formar complejos inmunes que
se amplifican aún más en fl inflamación en los sitios de deposición.
Sintiendo el en fl La respuesta inflamatoria de las células inmunes
innatas y las células residentes desencadena la producción de mediadores
que modulan el destino de fl ammation. Los neutrófilos, los macrófagos, las
células dendríticas y los mastocitos producen proteínas de bajo peso
molecular. -
citoquinas - que controlan el inicio de en fl la inflamación y su
mantenimiento y regular su amplitud y la duración de la respuesta. La
regulación genética que conduce a la secreción de pro-in fl Las citocinas
amatorias de una variedad de células generalmente dependen de la
activación transcripcional por la proteína nuclear, factor nuclear-kappaB
(11, 37). Las vías reguladas por el factor nuclear kappaB se activan
mediante receptores de reconocimiento de patrones, como el
lipopolisacárido, a través de una vía del receptor tipo Toll (37). Las
quimiocinas son citocinas con funciones quimioatrayentes que
150
inducir la migración de células al sitio de infección. Una vez que los
leucocitos sanguíneos salen de un vaso sanguíneo, son atraídos por
gradientes funcionales de factores quimiotácticos al sitio de la infección (76,
107). Las quimiocinas son sintetizadas por una variedad de células,
incluidas las células endoteliales, epiteliales y estromales, así como por los
leucocitos.
En un agudo clásico en fl respuesta inflamatoria, los eventos celulares
se activan temporalmente. Tras la exposición inicial, la exudación de
proteínas aumenta y los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos) se
acumulan en fl tejido amed. Neutrófilos en fi La filtración sigue una
momento de la lesión, incluidos los macrófagos y los mastocitos (61). La
extravasación de neutrófilos polimorfonucleares en tejidos lesionados o
infectados requiere la adhesión a las células endoteliales de los
capilares, un proceso mediado por moléculas de superficie (selectinas
y integrinas) sobre polimorfonucleares
neutrófilos y por moléculas de adhesión intracelular y moléculas de
adhesión celular vascular en células endoteliales (23, 24). Las
selectinas causan la rodadura de neutrófilos polimorfonucleares a lo
largo de la pared capilar y las integrinas median fi archivo adjunto rm,
permitiendo
diapedesis transcelular de neutrófilos al tejido infectado (23). Como
defensores primarios, los neutrófilos transmigran a los tejidos en
grandes cantidades para neutralizar los patógenos y promover la
eliminación de desechos celulares y de otro tipo por fagocitosis. A
medida que la lesión madura, los neutrófilos se acumulan en el tejido
local y mueren por apoptosis (muerte celular programada). La
acumulación inicial de neutrófilos es seguida por una segunda ola de
células en fi filtración de fagocitos mononucleares (monocitos). La
diferenciación de monocitos en macrófagos promueve la eliminación de
neutrófilos apoptóticos y escombros por fagocitosis no logística. Los
macrófagos que han completado la eliminación de neutrófilos
apoptóticos se eliminan de la fl tejido inflamado por egresión al sistema
linfático o por apoptosis, mediante un proceso denominado eferocitosis.
Esta regulación temporal de en fl La inflamación requiere que este
fenotipo celular conservado esté altamente regulado para eliminar la
agresión original (79). Si no se resuelve el fl La respuesta inflamatoria, o
activación continua de las respuestas, se vuelve dañina para el tejido y,
en consecuencia, se convierte en la lesión crónica que llamamos fl enfermedades
inflamatorias
Durante muchos años, nuestra comprensión de en fl ammation se
limitó a una comprensión de pro-in fl mediadores amatorios. Actualmente,
nos damos cuenta de que hay pro-in fl señales amatorias que son
seguidas temporalmente por especi fi c señales que impulsan la
resolución de

en fl ammation. Muchas de estas moléculas son lípidos. Ahora nos
damos cuenta de que, además de pro-in fl mediadores amatorios que se
encienden en fl Además, hay un conjunto separado de mediadores
lipídicos que actúan como agonistas endógenos para activar la
terminación de fl ammation estimulando la resolución. Las siguientes
secciones proporcionan una visión más detallada de pro-in fl mediadores
de lípidos inflamatorios y resolución de fl mediadores de lípidos de
inflamación en el inicio y resolución de fl ammation.
Pro-en fl mediadores de lípidos ammatorios de fl ammation
Una gran familia de mediadores de lípidos bioactivos, los eicosanoides
(mediadores de 20 lípidos), están implicados en procesos
fisiopatológicos, incluidos los asociados con la defensa del huésped y
en fl ammation (31, 36, 77). El ácido araquidónico es un precursor
endógeno común para la biosíntesis de eicosanoides y se deriva de sn-2
posición de los fosfolípidos de la membrana celular a través de la acción
de la enzima fosfolipasa A 2,
que libera ácido araquidónico de la membrana de fosfolípidos. La
liberación de ácido araquidónico constituye el paso determinante de la
velocidad en la generación de eicosanoides producidos por la mayoría de
las células fagocíticas e inmunes. El ácido araquidónico se convierte
rápidamente en varios mediadores lipídicos potentes en una célula
específica fi c manera por ciclooxigenasas, lipoxigenasas o epoxigenasas
para producir prostaglandinas, leucotrienos y endoperóxidos,
respectivamente.
Los mediadores de lípidos producidos localmente, como prostaglandinas,
prostaciclina y tromboxanos, actúan como autacoides.
(moléculas de vida corta ese señal
inmediatamente adyacente a, o en el sitio de, síntesis). Estos
mediadores de lípidos se sintetizan a partir del ácido araquidónico
liberado por la membrana cuando las células se activan por estímulos,
como traumatismos y citocinas. El ácido araquidónico es metabolizado
por dos vías enzimáticas principales: ciclooxigenasas y lipoxigenasas.
Ciclooxigenasa-1 (ciclooxigenasa expresada constitutivamente)
es responsable de basal niveles de
síntesis de prostaglandinas, mientras que la ciclooxigenasa-2
(ciclooxigenasa inducible) cataliza la conversión del ácido araquidónico en
mediadores lipídicos durante fl ammation (96). Las prostaglandinas tienen 10
subclases, de las cuales D, E, F, G, H y I son las más importantes en fl ammation
(33, 49). Speci fi básicamente, prostaglandina E 2 se genera a través de la
prostaglandina E sintasa en los leucocitos, mientras que la prostaglandina I 2
se genera a través de la prostaciclina sintasa en las células endoteliales y
los tromboxanos se generan a través de la tromboxano sintasa en las
plaquetas (31).
En fl resolución de ammation
Las lipoxigenasas catalizan la formación de ácidos
hidroxieicosatetraenoicos a partir del ácido araquidónico, lo que conduce
a la formación de leucotrienos y otros compuestos biológicamente
activos (77). Los leucotrienos son producidos predominantemente por
en fl células amatorias,
incluyendo leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y mastocitos.
Hay tres lipoxigenasas distintas que son células específicas fi c:
5-lipoxigenasa en células mieloides; 12-lipoxigenasa en plaquetas; y 15
lipoxigenasa en células epiteliales / endoteliales. La activación celular
por patógenos e inmunocomplejos resulta en la activación de una
reacción enzimática secuencial que incluye fosfolipasa A citosólica 2
y 5-lipoxigenasa. 5-lipoxigenasa convierte
liberado ácido araquidónico al epóxido leucotrieno A 4, que se transforma
por distintas vías, una de las cuales genera leucotrieno B 4, Un potente
regulador de la quimiotaxis de neutrófilos y la adhesión de leucocitos a
las células endoteliales (31). Los productos finales de la 12-lipoxigenasa
y la 15-lipoxigenasa son el ácido 12-hidroxieicosatetraenoico y el ácido
15-hidroxieicosatetraenoico,
respectivamente, que son más
metabolizado (Fig. 1).
Producción excesiva de en fl mediadores inflamatorios, como
prostaglandinas y leucotrienos, con una respuesta de detección
exacerbada en fl desencadenantes inflamatorios se correlaciona con la
progresión de aguda en fl ammation a crónico en fl inflamación en muchas
enfermedades. Favorable en fl los procesos inflamatorios son
autolimitados, lo que implica la existencia de anti-in endógeno fl vías de
ammation y pro-resolución (82).
Mediadores lipídicos de resolución de en fl ammation
El objetivo principal de la en fl La respuesta amatoria es la eliminación de
la agresión con resolución y restauración de la homeostasis tisular
(102). Una eliminación rápida y completa de los leucocitos de una lesión
es el resultado ideal. La restauración de la homeostasis tisular a través
de las vías de resolución sigue una fase aguda fl respuesta inflamatoria
que genera mediadores lipídicos de fl ammation (leucotrienos).
Resolución de en fl La iniciación se inicia mediante un cambio activo de
clase en los mediadores, como las prostaglandinas y leucotrienos
clásicos, para la producción de inmunoresolventes. Mediadores lipídicos
endógenos, incluidas las resolvinas,
proteinas, lipoxinas y maresinas, son
biosintetizado durante la fase de resolución de aguda en fl ammation
(15). Las vías que generan estas moléculas son complejas y se
describirán en la siguiente sección. Las lipoxinas se derivan de
151
Freire y Van Dyke
Exudado Neutrófilos
PGE 2 TXA 2
Resolvin E1 Resolvin E2
Figura 1. Agudo en fl mediadores de inflamación y lípidos. El agudo local en fl La
respuesta inflamatoria se caracteriza por la formación de exudado y el
reclutamiento inicial de neutrófilos seguido del reclutamiento de monocitos que se
diferencian en macrófagos. Los mediadores de lípidos, como las prostaglandinas
y los leucotrienos, y las citocinas y quimiocinas, regulan los eventos iniciales bien
coordinados de la enfermedad aguda en fl ammation. Ácido araquidónico liberado
de los fosfolípidos de membrana por la fosfolipasa A 2 puede metabolizarse
adicionalmente mediante (i) ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 para generar
prostanoides, que incluyen prostaglandinas y tromboxanos; (ii) lipoxigenasas
para generar leucotrienos e hidroxiácidos; y (iii) productos de interacción de
lipoxigenasa (biosintéticos
ácidos grasos endógenos (ácido araquidónico), mientras que las
resolvinas, proteinas y maresinas se derivan de ácidos grasos dietéticos,
especi fi cally the X- 3 ácidos grasos encontrados en fi sh aceite.
Funcionalmente, estos mediadores lipídicos especializados estimulan y
aceleran la resolución a través de mecanismos multifactoriales a nivel
tisular (Fig. 2).
152
Monocitos / Macrófagos
Hora
LXA 4 4 LXB 4 4
LTE 4 4
Maresin 1 Protectina D 1 /
Resolvin D1
AT-PD1
vías para generar lipoxinas). Las lipoxinas se generan durante la biosíntesis
transcelular, que requiere dos tipos de células que implican distintas
lipoxigenasas. Los interruptores de clase mediadores de lípidos producen
mediadores de lípidos pro-resolución como la lipoxina A 4 4 y las resolvinas
derivadas del ácido eicosapentaenoico (es decir, resolvina E1 y resolvina E2) y
mediadores lipídicos derivados del ácido docosahexaenoico, incluidas las
resolvinas, proteinas y maresinas de la serie D. AT-PD1, la aspirina desencadena
la proteina D1; DHA, ácido docosahexaenoico; EPA, ácido eicosapentaenoico;
HpETE, ácido hidroperoxieicosatetraenoico; LT, leucotrienos; LX, lipoxina; PG,
prostaglandina; PGH 2, prostaglandina H2; PLA 2, fosfolipasa A 2; PUFA, ácido graso
poliinsaturado; Rv, resolvin; TX, tromboxano.
Lipoxinas
Las lipoxinas son moléculas pro-resolución naturales producidas a partir de
ácidos grasos endógenos. Derivadas del ácido araquidónico, las lipoxinas
tienen un potente antiinflamatorio fl acciones de amparo y resolución (78, 86,
92). Lipoxinas A 4 4
y B 4 4 fueron fi primero aislado e identi fi ed como inhibidores
 En fl resolución de ammation

Homeostasis Inflamación Resolución

Macrófagos
residentes

Neutrófilos

Células apoptóticas

Mediadores Respuesta tisular Mediadores Respuesta tisular

Inhibición de la
TNF, IL-1, IL-6
Resolvins
activación de la CCL2, CXCL8 Infiltración de leucocitos ROS Fagocitosis no flogística
Lipoxins
Prostaglandinas de enzimas hidrolíticas Reclutamiento de monocitos
Protectins
fagocitosis
histamina Apoptosis Eliminación de células apoptóticas
Maresisns
Fagocitosis

Periodontitis por

enfermedades

cardiovasculares por diabetes

Calor Tumor
Rubor Dolor
Pérdida de
función

Lipoxinas

Resolvinas

Protectinas

Maresinas

Figura 2. Natural en fl respuesta de resolución de ammation. Agudo en fl ammation tipo de factores y el grado en que están involucrados en la respuesta. La
es una respuesta autolimitante. En condiciones de homeostasis, las células resolución es el restablecimiento de la normalidad (homeostasis) y es un proceso
residentes mantienen condiciones normales y eliminan las células apoptóticas y activamente regulado y bien coordinado. En resolución, la inhibición de leucocitos
los desechos. Tras el desafío al tejido, el en fl comienza la respuesta amatoria. en fi La filtración, la fagocitosis no flogística y la función vascular y tisular vuelven
Los mediadores de la comunicación celular activan la quimioatracción, la a la normalidad. CCL2, ligando 2 de quimiocina (motivo CC); ECV, enfermedad
permeabilidad vascular y en fi ltración de leucocitos a la periferia. Los fagocitos cardiovascular; CXCL8, ligando 8 de quimiocina (motivo CXC); IL, interleucina;
captan los microorganismos y las células muertas. El resultado de aguda en fl ammationROS, especies reactivas de oxígeno; TNF, factor de necrosis tumoral.
(cronicidad, fi brosis o resolución) está en fl uenciado por el

de neutrófilos polimorfonucleares en fi filtración y como estimuladores del
reclutamiento no flogístico de macrófagos (14, 58). Se han identificado
tres vías principales de síntesis de lipoxina fi ed. En el fi Primera vía, en
los tejidos de la mucosa humana como el tracto gastrointestinal, las vías
respiratorias y la cavidad oral, oxigenación secuencial del ácido
araquidónico por la 15-lipoxigenasa
y 5-lipoxigenasa, seguida de hidrólisis enzimática, conduce a la
producción de lipoxina A 4 4 y lipoxina B 4 ( 54) En la segunda vía, en los
vasos sanguíneos, la 5-lipoxigenasa biosintetiza la lipoxina A 4, y
12-lipoxigenasa en plaquetas produce lipoxina B 4. Lipoxina A 4 4
regula las funciones celulares a través de la activación de especi fi receptores
c (lipoxina A 4 4 receptor / péptido de formilo

153
Freire y Van Dyke
receptor 2 y receptor 32 acoplado a proteína G); Estos receptores son
expresados ​por neutrófilos y monocitos. La aspirina desencadena una
tercera vía sintética.
La aspirina promueve el acetilación de
ciclooxigenasa-2, que conduce a un cambio en la actividad de la
ciclooxigenasa-2 y en la quiralidad de los productos, que se denominan
lipoxinas activadas por aspirina. Serhan y Chiang (84) proporcionaron
una revisión completa de estas vías. Las células que expresan
ciclooxigenasa-2 incluyen células endoteliales vasculares, células
epiteliales, macrófagos y neutrófilos. Además de la síntesis de lipoxina,
la aspirina también bloquea la síntesis de prostaglandinas por
acetilación de ciclooxigenasa-2, inhibiendo en fl ammation (85).
Resolvinas
Las resolvinas son mediadores de lípidos que se inducen de forma
endógena durante la fase de resolución de fl ammation. Estos
mediadores lipídicos se biosintetizan a partir del precursor esencial. X- 3
ácidos grasos poliinsaturados, ácido eicosapentaenoico y ácido
docosahexaenoico derivados de la dieta (13, 106). Los dos grupos
principales de la familia resolvina tienen estructuras químicas distintas:
serie E, derivada del ácido eicosapentaenoico; y serie D, derivada del
ácido docosahexaenoico. Las resolvinas de la serie E son producidas
por el endotelio vascular a través de la aspirina-modi fi ed
ciclooxigenasa-2 que convierte el ácido eicosapentaenoico en ácido
18R-hidroperoxieicoapentaenoico y ácido
18S-hidroperoxieicoapentaenoico. Estos intermediarios son absorbidos
rápidamente por los neutrófilos humanos y son metabolizados a
resolvina E1 y resolvina E2 por la 5-lipoxigenasa. La producción de
resolvina E1 aumenta en el plasma de las personas que toman aspirina
o ácido eicosapentaenoico, lo que mejora los signos clínicos de fl ammation
(42, 62, 69). Del mismo modo, se ha demostrado que las resolvinas
derivadas del ácido docosahexaenoico, serie D, reducen fl ammación por
disminución de plaquetas - La adhesión de leucocitos y la conversión de
ácido docosahexaenoico provocada por la aspirina produce moléculas
con doble antiina fl funciones amatorias y pro-resolución (82).
Interacción entre resolvinas y especi fi Los receptores c modulan el
destino de las células inmunes innatas y contrarregulan la actividad en fl ammation.Mediadores de macrófagos en la resolución de fl ammation (maresins)
Los sitios diana selectivos para las resolvinas son receptores acoplados a
proteína G. El receptor 1 similar a la quimiocina (también conocido como
ChemR23) es un receptor acoplado a proteínas G que se expresa en
monocitos y células dendríticas. BLT1, un receptor de leucotrienos, es el
receptor de resolvina E1 en los neutrófilos (7,
8) Tras la unión selectiva a los receptores, resolvin E1 atenúa la
señalización del factor nuclear-kappaB y la producción de pro-in fl citocinas
inflamatorias, incluidas
154
factor de necrosis tumoral alfa. Las resolvinas de la serie D se dirigen al
receptor 32 acoplado a proteína G y a la lipoxina A 4 4 receptor / receptor
de péptido formil receptor 2, y, como se muestra recientemente, el
receptor CB2 se expresa en plaquetas y neutrófilos polimorfonucleares
(Fig. 3). La activación de CB2 conduce a la inhibición de la expresión de
P-selectina, disminuyendo así la quimiotaxis de neutrófilos
polimorfonucleares. Las resolvinas inducen las funciones distintivas de
resolución de in fl inflamación, incluida la prevención de la penetración de
neutrófilos, fagocitosis de neutrófilos apoptóticos para eliminar la lesión y
mejorar la eliminación de fl ammación dentro de la lesión para promover la
regeneración de tejidos (13, 38, 80).
Proteinas
Las proteinas también se biosintetizan a través de una vía mediada por
lipoxigenasa. Esta vía convierte el ácido docosahexaenoico en un
intermedio que contiene 17S-hidroxiperóxido que contiene
es rápidamente absorbido por
leucocitos y convertidos en ácido 10,17-dihidroxidocosahexaenoico,
conocido como protectina D1 (88) o neuroprotectina (17). El nombre
explica las acciones protectoras observadas en los tejidos neurales (57,
66) y dentro del sistema inmune. La proteína D1 también es producida
por linfocitos de sangre periférica humana con un fenotipo T-helper 2;
reduce la secreción del factor de necrosis tumoral alfa y del interferón
gamma, bloquea la migración de las células T y promueve la apoptosis
de las células T (4). Recientemente, se descubrió una nueva vía de
síntesis de proteínas, llamada proteina D1 activada por aspirina, que
utiliza la ciclooxigenasa-2 activada por aspirina para sintetizar el
hidroxiperóxido 17R epimérico a partir del ácido docosahexaenoico y ha
mostrado una interacción positiva con la familia de receptores activados
por el proliferador de peroxisomas CB2 y receptores (17, 95).
Maresins
fueron identi fi ed como moléculas primordiales producidas por
macrófagos con funciones homeostáticas. Los enfoques
metabolopidómicos en modelos de peritonitis condujeron a la identi fi catión
de una nueva vía del metabolismo del ácido docosahexaenoico (82, 87,
93). La fagocitosis de macrófagos de células apoptóticas desencadena
la biosíntesis de resolvina E1, proteina D1, lipoxina A 4 4 y maresina-1
(68). Se identificó la conversión del ácido docosahexaenoico en
14-hidroxi diHA fi ed a
 En fl resolución de ammation

Protectina D 1 / RvD1 / AT-RvD1 Lipoxina A 4 / ATL

AT-PD1
Resolvin E1

Maresin 1

CMK
LR1

Neutrófilos

Monocitos / Macrófagos
Linfocitos

Infiltración de PMN
Migración NF- K B
activación
Apoptosis

Fagocitosis Activación de
Adhesión de células T
MAPK Reclutamiento de
de migración a
monocitos
liberación vascular de

NF- K B activación IL-1, funciones TNF e IFN-y

inducidas por TNF Mediadores lipídicos Expresión CCR5

Acciones celulares

Células dendríticas
Células epiteliales

Osteoclastos

Proinflamatorio
citocinas Péptidos

Fosforilación de AKT de antimicrobianos

Migración de la
producción de IL-12 reabsorción ósea

Fagocitosis NF- K B activación

Fig. 3. Interacción del receptor celular acoplado a proteína G y mediadores lipídicos.
Los mediadores lipídicos pro-resolución biosintetizados interactúan selectivamente
con receptores acoplados a proteína G. Las interacciones de los receptores con los
mediadores lipídicos se han descrito en parte. Lipoxina A 4 4 unión estereoselectiva a
los receptores lipoxina A 4 4 péptido formil receptor 2 y el receptor 32 acoplado a
proteína G activa anti-en fl ammation y resolución. Se ha demostrado que la resolvin
E1 (agonista) y los receptores tipo 1 de tipo quimiocina y receptor de leucotrieno B4
tienen efectos positivos en fl uences sobre el destino celular en fl ammation. Resolvin
D1 speci fi interactúa tranquilamente con ambas lipoxinas A 4 4 receptor y receptor 32
acoplado a proteína G en los fagocitos, lo que sugiere que cada uno juega un papel
en la resolución de enfermedades agudas fl ammation. Las interacciones específicas
del receptor para
Protein D1 / Protectina D1 activada por aspirina y maresina 1 aún no se han fi ned
sin embargo, se ha sugerido que los mediadores lipídicos de la proteina D1 se
dirigen al receptor cannabinoide 2, CB2. Se encontró que las interacciones entre los
mediadores de lípidos y los receptores cognitivos en fl uence in vitro y en vivo funciones
celulares con especificación de tipo celular fi ciudad. AKT, proteína quinasa B; ALX /
FPR2, receptor de lipoxina A4; AT-PD1, proteina D1 activada por aspirina; ATL,
lipoxina activada por aspirina; BLT-1, receptor de leucotrieno B4 tipo 1; CB2,
receptor de cannabinoides 2; CCR5, receptor 5 de quimiocinas (motivo CC);
receptor 1 de tipo quimiocina; GPR32, receptor 32 acoplado a proteína G; IFN- C,
interferón gamma; IL, interleucina; MAPK, proteína quinasa activada por
mitógeno; NF- j B, factor nuclear kappaB; PNM, neutrófilos polimorfonucleares;
TNF, factor de necrosis tumoral.

ocurren a través de la vía de la 14-lipoxigenasa. Los macrófagos Nuevos conceptos de en fl resolución de

convierten rápidamente el ácido 14-H (p) docosahexaenoico recién ammation
preparado en productos bioactivos (93). Maresin-1 estimula eficazmente
la eferocitosis con células humanas y también tiene funciones Los mediadores de lípidos locales constituyen un nuevo género de
regenerativas. anti-en fl endógeno ammatorio y pro-resolutivo

155
Freire y Van Dyke
compuestos que han demostrado ser muy potentes en el tratamiento de
una serie de fl Modelos de enfermedad humana asociados a la
ammación. Lipoxina A 4 / Se ha demostrado que las lipoxinas activadas
por aspirina y resolvin E1 inhiben el reclutamiento de neutrófilos,
atenúan la pro-in fl expresión génica inflamatoria y reducir la gravedad de
la colitis en un modelo murino. En fi La filtración de neutrófilos
polimorfonucleares y la eliminación linfática de los fagocitos se
observaron cuando resolvin E1, resolvin D2, protectina D1, lipoxina y
maresina se utilizaron para mejorar la colitis (9, 45, 44). Más
recientemente, en un modelo similar, resolvin D1 se ha asociado con la
regulación de microARN y genes diana y con la reducción de
leucotrieno B 4, prostaglandina D 2,
tromboxano A 2, prostaglandina F2 una y tromboxano A 2 en exudados
peritoneales (29, 51). Se ha demostrado que el tratamiento con
maresina-1 estimula la regeneración tisular en planaria. De manera
consistente en modelos de enfermedad periodontal, la lipoxina A 4 / las
lipoxinas desencadenadas por la aspirina previenen la pérdida de tejido
conectivo y hueso (104). El tratamiento de la periodontitis experimental
con mediadores lipídicos resultó en la resolución completa de fl ammación
y notable regeneración de tejidos blandos y óseos; una restauración de la
homeostasis. Se ha sugerido que la resolución defectuosa de fl mecanismos
de ammation subyacen en el fl fenotipo inflamatorio presentado en
enfermedades crónicas y que los mediadores de lípidos pueden rescatar
este fenotipo. Es evidente que los mediadores de lípidos pro-resolución
juegan un papel como moléculas naturales en el mantenimiento de la
homeostasis con un potencial prometedor como agentes terapéuticos
para enfermedades humanas (Tabla 1).
Implicaciones potenciales para las
enfermedades periodontales
Las enfermedades periodontales, incluidas la gingivitis y la periodontitis,
se encuentran en fl enfermedades inflamatorias iniciadas por microbios bio fi
lms. Incontrolado en fl La ammación causa pérdida de función y
progresión de la enfermedad. La respuesta del anfitrión a la biografía fi Destruyo
en comparación con la escala y el cepillado de la raíz solo (28). El potencial
el periodonto en la patogenia de la enfermedad. Mientras que un agudo
en fl La respuesta inflamatoria que se resuelve de manera oportuna
previene la lesión tisular, la resolución inadecuada y la falta de retorno
del tejido a la homeostasis da como resultado la destrucción mediada por
neutrófilos y la fl ammation. Los estudios clásicos realizados en la década
de 1980 mostraron que el anti farmacológico fl Los productos inflamatorios
previenen la progresión de la enfermedad periodontal (33, 41, 44, 94).
Ahora está claro que un objetivo esencial para la intervención en fl enfermedad
inflamatoria es el retorno a la homeostasis tisular. Restauración
156
ción de la salud de los tejidos a través de vías de resolución se inicia
después de una enfermedad aguda fl respuesta inflamatoria que genera
mediadores lipídicos de fl ammation, incluidos los clásicos eicosanoides,
prostanoides, prostaciclinas y leucotrienos. El cambio de clase que inicia
la resolución da lugar a la síntesis de inmunoresolventes a través de
vías que son parcialmente conocidas (54, 83). El cambio de clase de
mediador lipídico es impulsado, en parte, por las prostaglandinas E
derivadas de la ciclooxigenasa E 2 y D 2, a través de la regulación
transcripcional de enzimas implicadas en la biosíntesis de lipoxinas. Los
inmunosolventes generados incluyen X- 6 ácidos grasos poliinsaturados,
lipoxinas derivadas del ácido araquidónico, lipoxinas activadas por
aspirina, X- 3 ácidos grasos poliinsaturados, resolvinas derivadas del
ácido eicosapentaenoico, resolvinas D derivadas del ácido
docosahexaenoico, proteinas y maresinas.
En un intento por comprender el papel de los mediadores de resolución
en la prevención de enfermedades, se desarrollaron modelos animales
para la periodontitis. La sobreexpresión de 15-lipoxigenasa tipo I en
conejos aumentó los niveles endógenos de lipoxina A 4, protegiendo al
huésped del desarrollo de enfermedad periodontal (103). Además, la
resolvina E1, cuando se aplica tópicamente a los tejidos, también mejoró
los signos de actividad de la enfermedad, disminuyendo la pérdida ósea
en un 95% y reduciendo el número de neutrófilos tisulares. Leucocitos en fi La
filtración también disminuyó cuando se utilizó resolvin-1 en un modelo de
bolsa de aire dorsal de ratón (47). Del mismo modo, en células humanas
obtenidas de sujetos con periodontitis agresiva localizada, resolvin E1 y
lipoxina A 4 4 disminución de la producción de superóxido de neutrófilos en
respuesta al factor de necrosis tumoral alfa y al péptido sustituto
bacteriano, N-formilmetionil-leucil-fenilalanina,
en un 80% (30).
Recientemente, un ensayo clínico de pacientes con periodontitis
moderada a grave evaluó la suplementación dietética de X- 3 ácidos
poliinsaturados y aspirina además de raspado y alisado radicular; se
redujeron las profundidades de las bolsas y se
los niveles eran
aumentado, con niveles más bajos de fl mediadores inflamatorios en la saliva
para el tratamiento de las enfermedades periodontales con uno o una
combinación de mediadores lipídicos especializados es claro y requiere más
investigación.
Impacto sistémico de periodontal no
controlado en fl ammation
Sin control (crónico) en fl La inflamación es un sello distintivo de varias
enfermedades humanas, incluidas la diabetes, las enfermedades
cardiovasculares y la periodontitis. A pesar de los avances en nuestro
conocimiento de las causas y el riesgo
 En fl resolución de ammation

Tabla 1. Resolución de acciones celulares mediadoras de lípidos

Mediador lipídico Función celular Referencias

Lipoxina A 4 / Disminuye la adherencia de los leucocitos. Papayianni y col. (71)

lipoxina activada por aspirina
Reduce la fuga vascular Takano y col. (98)

Reduce la prostaglandina E 2 niveles en exudados Pouliot y col. (73)

Reduce el número de neutrófilos apoptóticos. Perretti y col. (72)

Inhibe el reclutamiento de neutrófilos Serhan y col. (90)

Atenúa la expresión del gen del factor nuclear-kappaB Chiang y col. (20)

Bloquea la proteína-1 de adhesión leucocitaria y la quimiotaxis Ohira y col. (70)

Promueve la eliminación linfática de los fagocitos. Bannenberg y col. (13)

Activa la internalización del receptor FLRP2 / Lipoxin A4 Maderna y col. (59)

y fagocitosis

Inhibe la adhesión de células T al epitelio vascular y salival Chintamani y col. (21)

Mejora la función fagocítica microbiana Tobin y col. (100)

Resolvin E1 Inhibe los neutrófilos en fi filtración Serhan y col. (86)

Modula la síntesis de quimiocinas / citocinas Bannenberg y col. (13)

Promueve la curación de en fl tejidos amamantados y regeneración ósea Hasturk y col. (39)

Mejora la fagocitosis Schwab y col. (80)

Activa la eliminación linfática de los fagocitos. Van Dyke y col. (101)

Atenúa la producción sistémica de C-reactivo Hasturk y col. (38)

proteína e interleucina-1

Reduce el reclutamiento de eosinófilos y linfocitos. Aoki y col. (5)

Regula las adipocinas Gonzalez-Periz y col. (35)

Disminuciones en fl acciones inflamatorias de la ciclooxigenasa-2 Li y col. (56)

Atenuar la expresión del gen del factor nuclear-kappaB Ishida y col. (46)

Disminuye el número de monocitos. Li y col. (56)

Aumenta la expresión de CD55 en células epiteliales y Campbell y col. (18)

aclaramiento de células polimorfonucleares

Rescata la fagocitosis alterada en LAP Freedman y col. (30)

macrófagos del paciente

Evita el rechazo del aloinjerto Levy y col. (55)

Activa las señales antiapoptóticas. El Kebir y col. (27)

Resolvin D1 Inhibe el reclutamiento de neutrófilos Serhan y col. (89)

Propiedades anti-hiperalgésicas Albert y col. (2)

Acorta el intervalo de resolución Hong y col. (43)

Reduce el estrés oxidativo mediado en fl ammation Spite y col. (97)

Atenúa las moléculas de dolor agonista Bang y col. (12)

Induce la fagocitosis de macrófagos Krishnamoorthy y col. (52)

Estimula el fenotipo de macrófagos M2 Titos y col. (99)

Regula temporalmente los microARN Recchiuti y col. (75)

Reduce las citocinas en el lavado broncoalveolar fl uid Wang y col. (105)

Mejora la sensibilidad a la insulina. Hellman y col. (40)

Mejora el aclaramiento microbiano Chiang y col. (19)

Reduce los niveles de prostaglandinas y leucotrienos. Norling y col. (67)

157
Freire y Van Dyke
Tabla 1. ( Continuado)
Mediador lipídico Función celular
Protectina D1 / AT-PD1 Disminuciones en fl acciones inflamatorias de la ciclooxigenasa-2
Inhibe los neutrófilos en fi filtración
Modula la síntesis de quimiocinas / citocinas
Regula la migración de células T
Regula la función de los macrófagos
Regula positivamente la expresión de CCR5 en leucocitos apoptóticos
Previene la esteatosis de hepatocitos
Inhibe las señales de dolor
Suprime la quimiotaxis y la adhesión de eosinófilos
Maresin -1 Reduce el número de neutrófilos en el exudado.
Mejora las funciones fagocíticas de los macrófagos.
Disminuye la migración de células polimorfonucleares transendoteliales Shinohara et al. (95)
factores asociados con la periodontitis crónica, no hay signos de
disminución en la prevalencia. Según los Centros para el Control de
Enfermedades (2012), 64,7 millones de adultos tienen enfermedad
periodontal (26). Las enfermedades periodontales, incluidas la gingivitis y la
periodontitis, son impulsadas por leucocitos en fl enfermedades inflamatorias
caracterizadas por pérdida de tejido blando y pérdida ósea mediada por
osteoclastos (101) .La etiología de la periodontitis es reconocida por ser
multifactorial y por una serie de factores de riesgo conductuales,
ambientales, microbianos, sistémicos y genéticos en fl influyen en la
susceptibilidad del huésped y la progresión de la enfermedad (50). El
impacto de un desregulado en fl La respuesta inflamatoria tiene un daño
potencial para la salud sistémica de los individuos.
En fl Las enfermedades inflamatorias, como la diabetes tipo 2 y las
enfermedades periodontales crónicas, tienen una relación recíproca.
Entre los sujetos diagnosticados con diabetes, un tercio presenta
enfermedad periodontal grave, y los pacientes adultos con periodontitis
grave tienen un mayor riesgo de control glucémico deficiente, lo que
aumenta el riesgo de complicaciones orales y sistémicas. La
hiperglucemia resultante de la diabetes tipo 2 puede afectar a los
neutrófilos polimorfonucleares y a los monocitos a través de varios
mecanismos, incluida la acumulación de productos finales de glicación
avanzada, que conduce a un aumento de la producción extracelular de
superóxido por los leucocitos y una mayor secreción de pro-in. fl citocinas
inflamatorias, como la interleucina-1 beta, el factor de crecimiento
similar a la insulina, el factor de necrosis tumoral alfa y las
metaloproteinasas de la matriz (53). Debido al fracaso de las vías de
resolución, aumentó en fl la ammación en periodontitis conduce a la
activación prolongada de neutrófilos polimorfonucleares y monocitos
con
158
Referencias
Marcheselli y col. (63)
Bannenberg y col. (13)
Serhan y col. (88)
Ariel y col. (6)
Duf fi eld y col. (25)
Schwab y col. (80)
Gonzalez-Periz y col. (35)
Bang y col. (12)
Miyata y col. (sesenta y cinco)
Serhan y col. (93)
Serhan y col. (87)
aclaramiento ineficaz de bacterias, lo que agrava la regulación sistémica
de la diabetes.
En estudios de enfermedad cardiovascular, se demostró que la
enfermedad periodontal es un factor contribuyente. La enfermedad
periodontal grave afecta a 10 - 15% de la población general y se ha
relacionado con enfermedades cardiovasculares en estudios
transversales y de cohortes (48, 74). Los estudios informaron que los
marcadores elevados de células y citoquinas de fl inflamación, incluida la
proteína C reactiva, fi Brinogen y varias citocinas, están asociadas con
enfermedades periodontales. Al reducir la progresión de la enfermedad
periodontal, los niveles de fl marcadores inflamatorios comunes a ambas
enfermedades (es decir, interleucina-6,
factor de necrosis tumoral alfa y
Proteína C reactiva) disminuyen, lo que a su vez puede disminuir la gravedad
de la enfermedad vascular. Después de ajustar los factores de riesgo, como
el tabaquismo, la diabetes, la ingesta de alcohol, la obesidad y la presión
arterial, los sujetos con enfermedad periodontal tenían un riesgo de 1,14 a
1,59 veces mayor de desarrollar enfermedad cardíaca cardiovascular en
comparación con aquellos sin enfermedad periodontal (10).
Enfermedades asociadas con aguda no controlada en fl La
inflamación se caracterizan por la falta de activación de los programas
de resolución y por la liberación y mantenimiento inadecuados de altos
niveles de sustancias tóxicas y pro-in. fl mediadores inflamatorios, que
pueden dañar los tejidos del huésped y prolongar la fl respuesta
inflamatoria (13). En modelos animales experimentales, evidencia
convincente demostró las acciones de mediadores pro-resolución en la
regulación de mediadores locales y sistémicos de fl ammation, aclarando
el papel de los mediadores endógenos en la resolución
 En fl resolución de ammation

Tabla 2. Agonistas de en fl resolución de inflamación en modelos de enfermedades Modelos / especies de

enfermedades Comportamiento Referencias

Periodontitis / conejo Lipoxina A 4 / lipoxina activada por aspirina

Previene la pérdida de tejido conectivo y hueso Serhan y col. (90)

Acelera la curación de en fl tejidos amed Serhan y col. (90)

Cesa en fi filtración de neutrófilos Serhan y col. (90)

Resolvin E1

Reduce la pérdida ósea Hasturk y col. (39)

Regenera los tejidos blandos y óseos perdidos Hasturk y col. (38)

Peritonitis / ratón Lipoxina A 4 / lipoxina activada por aspirina

Detiene el reclutamiento de neutrófilos Bannenberg y col. (13)

Promueve la eliminación linfática de los fagocitos. Schwab y col. (80)

Resolvin E1

Disminuye la célula polimorfonuclear en fi filtración Arita y col. (7)

Regula la producción de quimiocinas y citocinas. Schwab y col. (80)

Promueve la eliminación linfática de los fagocitos. Bannenberg y col. (13)

Resolvin D1

Acorta el intervalo de resolución Spite y col. (97)

Regula los microARN Recchiuti y col. (75)

Reduce las concentraciones de leucotrienos B 4, Krishnamoorthy y col. (51) Norling y

prostaglandina D 2, prostaglandina F 2 y tromboxano A 2 col. (67)
en exudados

Reduce el requerimiento de antibióticos Chiang y col. (19)

Aumenta la supervivencia animal Chiang y col. (19)

Reduce los títulos bacterianos Chiang y col. (19)

Protectina D1

Promueve el aclaramiento local de células apoptóticas Bannenberg y col. (13)

Regula la eliminación linfática de fagocitos. Ariel y col. (6)

Modula la migración de células T Schwab y col. (80)

Maresin-1

Bloques en fi ltración de células polimorfonucleares en Serhan y col. (93)

el peritonio

Colitis / ratón Lipoxina A 4 / lipoxina activada por aspirina

Reduce la colitis severa Aliberti y col. (3)

Atenúa pro-in fl mediadores amatorios de la expresión Gewirtz y col. (34)

génica

Inhibe la pérdida de peso Gewirtz y col. (34)

Reduce la disfunción inmunológica Wallace y col. (104)

Resolvin E1

Mejora la tasa de supervivencia de los animales Arita y col. (7)

Reduce la pérdida de peso. Arita y col. (7)

Promueve la desintoxicación de lipopolisacáridos fi catión Campbell y col. (18)

Detiene el reclutamiento de neutrófilos Ishida y col. (46)

AT-Resolvin D1

Reduce el índice de actividad de la enfermedad. Bento y col. (17)

Atenúa pro-in fl mediadores amatorios de la expresión Bento y col. (17)

génica

Atenúa el reclutamiento de neutrófilos Bento y col. (17)

Resolvin D2

Mejora el índice de actividad de la enfermedad. Bento y col. (17)

Reduce la célula polimorfonuclear colónica en fi filtración Bento y col. (17)

159
Freire y Van Dyke
Tabla 2. ( Continuado)
Modelos de enfermedades / especies Comportamiento
Retinopatía / ratón Resolvin E1 / Resolvin D1 / Protectin D1
Protege contra la neovascularización
Regeneración de tejidos / ratón Resolvin E1
Promueve la regeneración ósea en defectos de calvaria
Regeneración tisular / planaria Maresin-1
Estimula la regeneración de tejidos después de un daño quirúrgico.
ing el agudo sistémico en fl procesos inflamatorios y en la regulación de
enfermedades (tabla 2).
Conclusión
El papel principal de la aguda en fl ammation es la protección del
anfitrión. Es iniciada por los neutrófilos en respuesta al desafío. El
destino de este proceso está determinado por el equilibrio entre la
presencia de mediadores y sensores que amplifican fl proceso amatorio o
controlar el retorno a la salud normal. Ahora es evidente que la
resolución de fl La inflamación está modulada por mediadores
protectores, como las lipoxinas derivadas del ácido araquidónico, las
lipoxinas activadas por aspirina, X Resolvinas derivadas del ácido
3-eicosapentaenoico de la serie E, resolvinas derivadas del ácido
docosahexaenoico de la serie D, proteinas y maresinas. La interacción
selectiva de los mediadores lipídicos con los receptores acoplados a la
proteína G de las células inmunes innatas induce el cese de los
leucocitos en fi filtración el retorno a la normalidad de la permeabilidad
vascular / edema; muerte de neutrófilos polimorfonucleares
(principalmente por apoptosis); no logístico en fi filtración de monocitos /
macrófagos; y eliminación (por macrófagos) de neutrófilos
polimorfonucleares apoptóticos, agentes extraños (bacterias) y restos
8. Arita M, Ohira T, Sun YP, Elangovan S, Chiang N, Serhan CN. Resolvin E1 interactúa
necróticos del sitio. Estos eventos celulares logran el resultado ideal de fl inflamación,
es decir, resolución, con retorno a la homeostasis previa a la
enfermedad.
Expresiones de gratitud
Apoyado en parte por USPHS otorga DE15566, DE19938 y
T32-DE007327.
Referencias
1. Aderem A, Ulevitch RJ. Toll-like receptores en la inducción de la respuesta inmune
innata. Naturaleza 2000: 406: 782 -
787.
160
Referencias
Connor y col. (22)
Gao y col. (32)
Serhan y col. (87)
2. Albert CM, Campos H, Stampfer MJ, Ridker PM, Manson JE, Willett WC, Ma J. Niveles
en sangre de ácidos grasos n-3 de cadena larga y riesgo de muerte súbita. N Engl J
Med 2002:
346: 1113 - 1118.
3. Aliberti J, Hieny S, Reis e Sousa C, Serhan CN, Sher A. Inhibición mediada por
lipoxina de la producción de IL-12 por DC: un mecanismo para la regulación de la
inmunidad microbiana. Nat Immunol 2002: 3: 76 - 82)
4. Anderson P, Delgado M. Endogenous anti-in fl amatorio
neuropéptidos y mediadores lipídicos pro resolución: un nuevo enfoque terapéutico
para los trastornos inmunes. J Cell Mol Med 2008: 12: 1830 - 1847
5. Aoki H, Hisada T, Ishizuka T, Utsugi M, Kawata T, Shimizu
Y, Okajima F, Dobashi K, Mori M. Resolvin E1 amortigua las vías respiratorias en fl inflamación
e hiperreactividad en un modelo murino de asma. Biochem Biophys Res Commun 2008:
367: 509 - 515.
6. Ariel A, Fredman G, Sun YP, Kantarci A, Van Dyke TE, Luster AD, Serhan CN. Los
neutrófilos apoptóticos y las células T secuestran quimiocinas durante la resolución
de la respuesta inmune mediante la modulación de la expresión de CCR5. Nat
Immunol 2006: 7: 1209 - 1216.
7. Arita M, Bianchini F, Aliberti J, Sher A, Chiang N, Hong S, Yang R, Petasis NA, Serhan
CN. Asignación estereoquímica, antiina fl propiedades ammatorias y receptor del
mediador lipídico omega-3 resolvina E1. J Exp Med 2005: 201:
713 - 722.
selectivamente con el receptor de leucotrieno B4 BLT1 y ChemR23 para regular en fl ammation.
J Immunol 2007: 178: 3912 - 3917.
9. Arita M, Yoshida M, Hong S, Tjonahen E, Glickman JN, Petasis NA, Blumberg RS,
Serhan CN. Resolvin E1, un endógeno
mediador lipídico derivado de omega-3
ácido eicosapentaenoico, protege contra la colitis inducida por ácido
2,4,6-trinitrobencenosulfónico. Proc Natl Acad Sci USA
2005: 102: 7671 - 7676.
10. Bahekar AA, Singh S, Saha S, Molnar J, Arora R. La prevalencia e incidencia de la
enfermedad coronaria es significativa fi-
aumentado significativamente en periodontitis: un metaanálisis. Soy corazón J 2007: 154:
830 - 837.
11. Baldwin AS Jr. Las proteínas NF-kappa B e I kappa B: nuevos descubrimientos y
conocimientos. Annu Rev Immunol 1996: 14:
649 - 683.
12. Bang S, Yoo S, Yang TJ, Cho H, Hwang SW. 17 (R) -resolvin D1 especi fi inhibe
claramente el potencial receptor transitorio del canal iónico vainilloide 3 que conduce
a la antinocicepción periférica.
Br J Pharmacol 2012: 165: 683 - 692.
13. Bannenberg GL, Chiang N, Ariel A, Arita M, Tjonahen E, Gotlinger KH, Hong S, Serhan
CN. Circuitos moleculares de

resolución: formación y acciones de resolvinas y proteinas. J Immunol 2005: 174: 4345
- 4355.
14. Bannenberg G, Moussignac RL, Gronert K, Devchand PR, Schmidt BA, Guilford WJ,
Bauman JG, Subramanyam B, Perez HD, Parkinson JF, Serhan CN. Las lipoxinas y
los novedosos análogos de 15-epi-lipoxinas muestran un potente anti-in fl acciones
inflamatorias después de la administración oral. Br J Pharmacol 2004:
143: 43 - 52)
15. Bannenberg G, Serhan CN. Mediadores lipídicos pro-resolutivos especializados en fl respuesta
amatoria: una actualización. Biochim Biophys Acta 2010: 1801: 1260 - 1273.
16. Bazan NG, Eady TN, Khoutorova L, Atkins KD, Hong S, Lu
Y, Zhang C, Jun B, Obenaus A, Fredman G, Zhu M, Winkler JW, Petasis NA, Serhan
CN, Belayev L.Nueva neuroprotectina desencadenada por aspirina atenúa la lesión
isquémica cerebral después de un accidente cerebrovascular experimental. Exp
Neurol 2012: 236:
122 - 130
17. Bento AF, Claudino RF, Dutra RC, Marcon R, Calixto JB. Los mediadores derivados de
los ácidos grasos omega-3, el ácido 17 (R) -hidroxi docosahexaenoico, la resolvina
D1 activada por aspirina y la resolvina D2 previenen la colitis experimental en
ratones. J Immunol
2011: 187: 1957 - 1969
18. Campbell EL, MacManus CF, Kominsky DJ, Keely S, Glover LE, Bowers BE, Scully M,
Bruyninckx WJ, Colgan SP. La fosfatasa alcalina intestinal inducida por Resolvin E1
promueve la resolución de fl inflamación a través de la desintoxicación de LPS fi catión.
Proc Natl Acad Sci USA 2010: 107: 14298 - 14303.
19. Chiang N, Fredman G, Backhed F, Oh SF, Vickery T, Schmidt BA, Serhan CN. La
infección regula los mediadores pro-resolución que reducen los requerimientos de
antibióticos. Naturaleza
2012: 484: 524 - 528.
20. Chiang N, Takano T, Arita M, Watanabe S, Serhan CN. Un nuevo receptor de lipoxina
A4 de rata que se conserva en estructura y función. Br J Pharmacol 2003: 139: 89 - 98)
21. Chinthamani S, Odusanwo O, Mondal N, Nelson J, Neelamegham S, Baker OJ. Lipoxin
A4 inhibe la unión de las células inmunes al epitelio salival y al endotelio vascular.
Am J Physiol Cell Physiol 2012: 302: C968 - C978.
22. Connor KM, SanGiovanni JP, Lofqvist C, Aderman CM, Chen J, Higuchi A, Hong S,
Pravda EA, Majchrzak S, Carper
D, Hellstrom A, Kang JX, Chew EY, Salem N Jr, Serhan CN, Smith LE. El aumento
de la ingesta dietética de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 reduce la
angiogénesis retiniana patológica. Nat Med 2007: 13: 868 - 873.
23. Cotran RS, Majno G. La fuga vascular retrasada y prolongada en fl ammation. I.
Topografía de los vasos con fugas después de una lesión térmica. Am J Pathol 1964:
45: 261 - 281.
24. Darveau RP. Periodontitis: una interrupción polimicrobiana de la homeostasis del
huésped. Nat Rev Microbiol 2010: 8: 481 - 490.
25. Duf fi campo JS, Hong S, Vaidya VS, Lu Y, Fredman G, Serhan
CN, Bonventre JV. Resolvin D series y protectin D1 mitigan la lesión renal aguda. J
Immunol 2006: 177: 5902 - 5911.
26. Eke PI, Dye BA, Wei L, Thornton-Evans GO, Genco RJ, Cdc Grupo de trabajo de
vigilancia de enfermedades periodontales: James Beck GDRP. Prevalencia de
periodontitis en adultos en los Estados Unidos: 2009 y 2010. J Dent Res 2012: 91: 914
- 920.
27. El Kebir D, Gjorstrup P, Filep JG. Resolvin E1 promueve la apoptosis de neutrófilos
inducida por fagocitosis y acelera la resolución pulmonar en fl ammation. Proc Natl
Acad Sci USA 2012: 109: 14983 - 14988.
28. El-Sharkawy H, Aboelsaad N, Eliwa M, Darweesh M, Alshahat M, Kantarci A, Hasturk
H, Van Dyke TE. Adjunto
En fl resolución de ammation
tratamiento de la periodontitis crónica con suplementos dietéticos diarios con ácidos
grasos omega-3 y dosis bajas de aspirina. J Periodontol 2010: 81: 1635 - 1643.
29. Fredman G, Li Y, Dalli J, Chiang N, Serhan CN. Resolución autolimitada versus tardía de
la enfermedad aguda fl ammation: regulación temporal de mediadores pro resolución y
microARN. Representante de ciencia 2012: 2: 639.
30. Fredman G, Oh SF, Ayilavarapu S, Hasturk H, Serhan CN, Van Dyke TE. Fagocitosis
deteriorada en periodontitis agresiva localizada: rescate por Resolvin E1. Más uno 2011:
6: e24422.
31. Funk CD. Prostaglandinas y leucotrienos: avances en biología eicosanoide. Ciencias 2001:
294: 1871 - 1875.
32. Gao L, Faibish D, Fredman G, Herrera BS, Chiang N, Serhan CN, Van Dyke TE,
Gyurko R. Resolvin E1 y el receptor 1 de tipo quimiocina median la preservación
ósea. J Immunol
2013: 190: 689 - 694.
33. Gemmell E, Marshall RI, Seymour GJ. Citocinas y prostaglandinas en la homeostasis
inmune y destrucción de tejidos en la enfermedad periodontal. Periodontol 2000 1997:
14: 112 - 143.
34. Gewirtz AT, Collier-Hyams LS, Young AN, Kucharzik T, Guilford WJ, Parkinson JF,
Williams IR, Neish AS, Madara JL. Los análogos de la lipoxina a4 atenúan la
inducción de la proína epitelial intestinal fl expresión génica inflamatoria y reducir la
gravedad de la colitis inducida por sulfato de sodio dextrano.
J Immunol 2002: 168: 5260 - 5267.
35. Gonzalez-Periz A, Horrillo R, Ferre N, Gronert K, Dong B, Moran-Salvador E, Titos E,
Martinez-Clemente M, LopezParra M, Arroyo V, Claria J. La resistencia a la insulina
inducida por la obesidad y la esteatosis hepática son aliviado por ácidos grasos
omega-3: un papel de resolvinas y proteinas. FASEB J 2009: 23:
1946 - 1957
36. Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Thromboxanes: un nuevo grupo de
compuestos biológicamente activos derivados de endoperóxidos de prostaglandina. Proc
Natl Acad Sci USA
1975: 72: 2994 - 2998.
37. Hanada T, Yoshimura A. Regulación de la señalización de citocinas y en fl ammation. Factor
de crecimiento de citoquinas Rev 2002: 13:
413 - 421.
38. Hasturk H, Kantarci A, Goguet-Surmenian E, Blackwood A, Andry C, Serhan CN, Van
Dyke TE. Resolvin E1 regula en fl inflamación a nivel celular y tisular y restaura la
homeostasis tisular in vivo. J Immunol 2007: 179: 7021 -
7029.
39. Hasturk H, Kantarci A, Ohira T, Arita M, Ebrahimi N, Chiang N, Petasis NA, Levy BD,
Serhan CN, Van Dyke TE. RvE1 protege de la entrada local fl ammación y destrucción
ósea mediada por osteoclastos en periodontitis. FASEB J 2006:
20: 401 - 403.
40. Hellmann J, Tang Y, Kosuri M, Bhatnagar A, Spite M. Resolvin D1 disminuye la
acumulación de macrófagos en el tejido adiposo y mejora la sensibilidad a la insulina
en ratones obesos y diabéticos. FASEB J 2011: 25: 2399 - 2407.
41. Hirata H. Un papel de las prostaglandinas en la patogenia de la enfermedad
periodontal. Estudios sobre la acción liberadora de calcio de las prostaglandinas del
hueso y cambios de sus niveles en las encías (autor ' s transl). Hiroshima Daigaku
Shigaku Zasshi 1980:
12: 252 - 264.
42. Ho KJ, Spite M, Owens CD, Lancero H, Kroemer AH, Pande
R, Creager MA, Serhan CN, Conte MS. La lipoxina activada por aspirina y la
resolvina E1 modulan el músculo liso vascular
161
Freire y Van Dyke
fenotipo y se correlacionan con aterosclerosis periférica.
Am J Pathol 2010: 177: 2116 - 2123.
43. Hong S, Gronert K, Devchand PR, Moussignac RL, Serhan CN. Nuevos docosatrienos
y 17S-resolvinas generadas a partir del ácido docosahexaenoico en el cerebro
murino, la sangre humana y las células gliales. Autacoides en anti-in fl ammation. J
Biol Chem
2003: 278: 14677 - 14687.
44. Howell TH. Bloqueo de la progresión de la enfermedad periodontal con anti-in fl agentes
inflamatorios J Periodontol 1993: 64: 828 - 833.
45. Hudert CA, Weylandt KH, Lu Y, Wang J, Hong S, Dignass A, Serhan CN, Kang JX. Los
ratones transgénicos ricos en ácidos grasos omega-3 endógenos están protegidos
de la colitis. Proc Natl Acad Sci USA 2006: 103: 11276 - 11281.
46. ​Ishida T, Yoshida M, Arita M, Nishitani Y, Nishiumi S, Masuda A, Mizuno S, Takagawa
T, Morita Y, Kutsumi H, Inokuchi H, Serhan CN, Blumberg RS, Azuma T. Resolvin
E1, un lípido endógeno mediador derivado del ácido eicosapentaenoico, previene la
colitis inducida por dextrano sulfato sódico.
En fl amm intestino dis 2010: dieciséis: 87 - 95)
47. Ishizuka T, Hisada T, Aoki H, Mori M. Resolvin E1: un nuevo mediador lipídico en la
resolución de las vías respiratorias alérgicas en fl ammation. Experto Rev Clin
Immunol 2008: 4: 669 - 672.
48. Janket SJ, Baird AE, Chuang SK, Jones JA. Metaanálisis de enfermedad periodontal y
riesgo de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. Oral Surg Oral Med
Oral Pathol Oral Radiol Endod
2003: 95: 559 - 569.
49. Kalinski P. Regulación de las respuestas inmunitarias por prostaglandina E2. J Immunol
2012: 188: 21 - 28.
50. Kinane DF, Demuth DR, Gorr SU, Hajishengallis GN, Martin MH. Variabilidad humana
en la inmunidad innata. Periodontol 2000 2007: 45: 14 - 34.
51. Krishnamoorthy S, Recchiuti A, Chiang N, Fredman G, Serhan CN. Estereoselectividad
del receptor Resolvin D1 y regulación de in fl microARN de inflamación y
proresolución. Am J Pathol 2012: 180: 2018 - 2027.
52. Krishnamoorthy S, Recchiuti A, Chiang N, Yacoubian S, Lee CH, Yang R, Petasis NA,
Serhan CN. Resolvin D1 une a los fagocitos humanos con evidencia de receptores
proresolventes. Proc Natl Acad Sci USA 2010: 107: 1660 - 1665.
53. Lalla E, Papapanou PN. Diabetes mellitus y periodontitis: una historia de dos
enfermedades interrelacionadas comunes. Nat Rev Endocrinol 2011: 7: 738 - 748.
54. Levy BD, Clish CB, Schmidt B, Gronert K, Serhan CN. Cambio de clase de mediador
lipídico durante la fl ammation: señales en resolución. Nat Immunol 2001: 2: 612 - 619.
55. Levy BD, Zhang QY, Bonnans C, Primo V, Reilly JJ, Perkins
DL, Liang Y, Amin Arnaout M, Nikolic B, Serhan CN. Los mediadores pro-resolutivos
endógenos lipoxina A4 y resolvina E1 preservan la función del órgano en el rechazo
del aloinjerto. Prostaglandinas Leukot Essent Ácidos Grasos 2011: 84: 43 - 50
56. Li N, He J, Schwartz CE, Gjorstrup P, Bazan HE. Resolvin E1 mejora la producción de
lágrimas y reduce fl ammation en un modelo de ratón de ojo seco. J Ocul Pharmacol
Ther 2010: 26:
431 - 439.
57. Lukiw WJ, Cui JG, Marcheselli VL, Bodker M, Botkjaer A, Gotlinger K, Serhan CN,
Bazan NG. Un papel para la neuroprotectina D1 derivada del ácido
docosahexaenoico en la supervivencia de las células neurales y la enfermedad de
Alzheimer. J Clin Investig 2005: 115:
2774 - 2783.
58. Maddox JF, Colgan SP, Clish CB, Petasis NA, Fokin VV, Serhan CN. La lipoxina B4
regula la adherencia y motilidad de monocitos / neutrófilos humanos: diseño de
lipoxina B4 estable
162
análogos con mayor actividad biológica. FASEB J 1998: 12:
487 - 494.
59. Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson C. La
expresión e internalización del receptor FPR2 / ALX son críticas para la lipoxina A4 y
la fagocitosis estimulada por péptidos anexados. FASEB J 2010:
24: 4240 - 4249.
60. Majno G. La mano sanadora. Hombre y herida en el acento
Mundo. Cambridge: Harvard University Press, 1975.
61. Majno G, Joris I. Células, tejidos y enfermedades. Osxford: Oxford
Universidad, 2004.
62. Makriyannis A, Nikas SP. Metabolitos de EFA desencadenados por la aspirina. Chem
Biol 2011: 18: 1208 - 1209.
63. Marcheselli VL, Hong S, Lukiw WJ, Tian XH, Gronert K, Musto A, Hardy M, Gimenez
JM, Chiang N, Serhan CN, Bazan NG. Los nuevos docosanoides inhiben la isquemia
cerebral mediada por reperfusión
leucocito en fi ltración y pro-
en fl Expresión génica inflamatoria. J Biol Chem 2003: 278:
43807 - 43817.
64. Medzhitov R. In fl ammation 2010: nuevas aventuras de un
antiguo fl ame. Célula 2010: 140: 771 - 776.
65. Miyata J, Fukunaga K, Iwamoto R, Isobe Y, Niimi K, Takamiya R, Takihara T,
Tomomatsu K, Suzuki Y, Oguma T, Sayama K, Arai H, Betsuyaku T, Arita M, Asano
K. Síntesis desregulada de Proteína D1 en eosinófilos de pacientes con asma grave.
J Allergy Clin Immunol 2013:
131: 353 - 360. e351 - 352
66. Mukherjee PK, Marcheselli VL, Serhan CN, Bazan NG. Neuroprotectina D1: un
docosatrieno derivado del ácido docosahexaenoico protege las células epiteliales del
pigmento retiniano humano del estrés oxidativo. Proc Natl Acad Sci USA 2004: 101:
8491 - 8496.
67. Norling LV, Dalli J, Flower RJ, Serhan CN, Perretti M. Resolvin D1 limita el
reclutamiento de leucocitos polimorfonucleares en fl loci inflamatorios: acciones
dependientes del receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012: 32: 1970 - 1978
68. Norling LV, Serhan CN. Pro fi ling en resolver en fl amatorio
exudados identi fi es novedoso anti-in fl mediadores amatorios y pro-resolutivos y
señales de terminación. J Intern Med 2010: 268: 15 - 24.
69. Oh SF, Pillai PS, Recchiuti A, Yang R, Serhan CN. Acciones de resolución y biosíntesis
estereoselectiva de resolvinas de la serie 18S en leucocitos humanos y murinos en fl ammation.
J Clin Investig 2011: 121: 569 - 581.
70. Ohira T, Bannenberg G, Arita M, Takahashi M, Ge Q, Van Dyke TE, Stahl GL, Serhan
CN, Badwey JA. Un análogo estable de la lipoxina A4 activada por aspirina bloquea
la fosforilación de leucocitos específicos fi c proteína 1 en neutrófilos humanos.
J Immunol 2004: 173: 2091 - 2098.
71. Papayianni A, Serhan CN, Phillips ML, Rennke HG, Brady HR. Biosíntesis transcelular
de lipoxina A4 durante la adhesión de plaquetas y neutrófilos en la glomerulonefritis
del complejo inmune experimental. Riñón Int 1995: 47: 1295 -
1302.
72. Perretti M, Chiang N, La M, Fierro IM, Marullo S, Getting SJ, Solito E, Serhan CN.
Anti-in endógeno derivado de lípidos y péptidos fl Las vías inflamatorias generadas
con el tratamiento con glucocorticoides y aspirina activan el receptor de lipoxina A4. Nat
Med 2002: 8: 1296 - 1302.
73. Pouliot M, Clish CB, Petasis NA, Van Dyke TE, Serhan CN. Los análogos de la lipoxina
A (4) inhiben el reclutamiento de leucocitos a Porphyromonas gingivalis: un papel
para la ciclooxigenasa-2 y

lipoxinas en la enfermedad periodontal. Bioquímica 2000: 39:
4761 - 4768.
74. Pussinen PJ, Nyyssonen K, Alfthan G, Salonen R, Laukkanen JA, Salonen JT. Los
niveles de anticuerpos séricos contra Actinobacillus actinomycetemcomitans
predicen el riesgo de enfermedad coronaria. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005: 25: 833
- antiinflamatorios endógenos. fl mediadores de lípidos ammatorios. J Immunol
838.
75. Recchiuti A, Krishnamoorthy S, Fredman G, Chiang N, Serhan CN. MicroRNAs en
resolución de aguda en fl ammation: identi fi catión de nuevos circuitos resolvin
D1-miRNA. FASEB J
2011: 25: 544 - 560.
76. Rossi D, Zlotnik A. La biología de las quimiocinas y sus receptores. Annu Rev Immunol 2000:
18: 217 - 242.
77. Samuelsson B, Borgeat P, Hammarstrom S, Murphy RC. Leucotrienos: un nuevo grupo
de compuestos biológicamente activos. Res de prostaglandina tromboxano avanzado
1980: 6: 1 - 18.
78. Samuelsson B, Dahlen SE, Lindgren JA, Rouzer CA, Serhan CN. Leucotrienos y
lipoxinas: estructuras, biosíntesis y efectos biológicos. Ciencias 1987: 237: 1171 - 1176.
79. Savill J, Drans fi campo I, Gregory C, Haslett C.Una explosión del
pasado: el aclaramiento de las células apoptóticas regula las respuestas inmunes. Nat
Rev Immunol 2002: 2: 965 - 975.
94. Seymour RA, Heasman PA. Drogas y periodonto. J
80. Schwab JM, Chiang N, Arita M, Serhan CN. Resolvin E1 y protectin D1 se activan en fl programas
de resolución de ammación. Naturaleza 2007: 447: 869 - 874.
81. Serhan CN. Una búsqueda de mecanismos endógenos de antiin fl ammation descubre
nuevos mediadores químicos: eslabones perdidos para la resolución. Histochem Cell
Biol 2004: 122: 305 - 321.
82. Serhan CN. Enfoque de sistemas para en fl resolución de ammation:
identi fi catión de novela anti-en fl mediadores amatorios y pro-resolutivos. J Thromb
Haemost 2009: 7 ( Supl 1): 44 - 48.
83. Serhan CN, Chiang N. Mediadores derivados de lípidos en antiinflamatorios endógenos fl
inflamación y resolución: lipoxinas y 15-epi-lipoxinas activadas por aspirina. Scienti fi cWorldJournal estrés oxidativo. Br J Pharmacol 2009: 158: 1062 - 1073.
2002:
2: 169 - 204
84. Serhan CN, Chiang N. Nuevas moléculas pequeñas endógenas como controladores de
puntos de control en fl ammation y resolución: entrada para resolomics. Rheum Dis
Clin North Am
2004: 30: 69 - 95)
85. Serhan CN, Chiang N. Endogenous pro-resolving and antiin fl mediadores lipídicos
inflamatorios: un nuevo género farmacológico. Br J Pharmacol 2008: 153 ( Supl. 1):
S200 - S215.
86. Serhan CN, Clish CB, Brannon J, Colgan SP, Chiang N, Gronert K. Nuevos conjuntos
funcionales de mediadores derivados de lípidos con antiína fl acciones inflamatorias
generadas a partir de ácidos grasos omega-3 a través de antiína ciclooxigenasa 2-no
esteroidal fl Fármacos inflamatorios y procesamiento transcelular. J Exp Med
2000: 192: 1197 - 1204.
87. Serhan CN, Dalli J, Karamnov S, Choi A, Park CK, Xu ZZ, Ji RR, Zhu M, Petasis NA. El
mediador proresolvente de macrófagos maresina 1 estimula la regeneración de los
tejidos y controla el dolor. FASEB J 2012: 26: 1755 - 1765.
88. Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Lu Y, Siegelman J, Baer T, Yang R, Colgan SP,
Petasis NA. Anti-adentro fl acciones inflamatorias de neuroprotectina D1 / protectina
D1 y sus estereoisómeros naturales: asignaciones de docosatrienos que contienen
dihidroxi. J Immunol 2006: 176: 1848 - 1859
89. Serhan CN, Hong S, Gronert K, Colgan SP, Devchand PR, Mirick G, Moussignac RL.
Resolvinas: una familia de productos bioactivos de los circuitos de transformación de
ácidos grasos omega-3 ini-
En fl resolución de ammation
tiado por el tratamiento con aspirina que contrarresta la proína fl Señales de ammación. J
Exp Med 2002: 196: 1025 - 1037.
90. Serhan CN, Jain A, Marleau S, Clish C, Kantarci A, Behbehani B, Colgan SP, Stahl GL,
Merched A, Petasis NA, Chan L, Van Dyke TE. Reducido en fl inflamación y daño
tisular en conejos transgénicos que sobreexpresan 15-lipoxigenasa y
2003: 171: 6856 - 6865.
91. Serhan CN, Levy BD, Clish CB, Gronert K, Chiang N.Lipoxins, análogos estables de
15-epi-lipoxina activados por aspirina y sus receptores en anti-in fl ammation: una
ventana para la oportunidad terapéutica. Taller de Ernst Schering Res Found
2000: 31: 143 - 185
92. Serhan CN, Maddox JF, Petasis NA, Akritopoulou-Zanze I, Papayianni A, Brady HR,
Colgan SP, Madara JL. Diseño de análogos estables de lipoxina A4 que bloquean la
transmigración y la adhesión de neutrófilos humanos. Bioquímica 1995: 34:
14609 - 14615.
93. Serhan CN, Yang R, Martinod K, Kasuga K, Pillai PS, Porter TF, Oh SF, Spite M.
Maresins: nuevos mediadores de macrófagos con potente antiin fl acciones amatorias
y pro-resolutivas. J Exp Med 2009: 206: 15 - 23)
Clin Periodontol 1988: 15: 1 - dieciséis.
95. Shinohara M, Mirakaj V, Serhan CN. La metabolómica funcional revela nuevos
productos activos en el metaboloma del DHA. Frente Immunol 2012: 3: 81)
96. Smith WL, DeWitt DL, Garavito RM. Ciclooxigenasas: biología estructural, celular y
molecular. Annu Rev Biochem 2000: 69: 145 - 182
97. Rencor M, Summers L, Porter TF, Srivastava S, Bhatnagar A, Serhan CN. Resolvin D1
controla en fl ammación iniciada por conjugados glutatión-lípidos formados durante el
98. Takano T, Fiore S, Maddox JF, Brady HR, Petasis NA, Serhan CN. La 15-epi-lipoxina
A4 (LXA4) activada por aspirina y los análogos estables de LXA4 son potentes
inhibidores de fl ammation: evidencia de anti-en fl receptores ammatorios.
J Exp Med 1997: 185: 1693 - 1704.
99. Titos E, Rius B, Gonzalez-Periz A, Lopez-Vicario C, MoranSalvador E,
Martinez-Clemente M, Arroyo V, Claria J. Resolvin D1 y su precursor del ácido
docosahexaenoico promueven la resolución del tejido adiposo en fl ammation
provocando polarización de macrófagos hacia un fenotipo tipo M2.
J Immunol 2011: 187: 5408 - 5418.
100. Tobin DM, Roca FJ, Oh SF, McFarland R, Vickery TW, Ray JP, Ko DC, Zou Y, Bang
ND, Chau TT, Vary JC, Hawn TR, Dunstan SJ, Farrar JJ, Thwaites GE, King MC,
Serhan CN, Ramakrishnan L.Host genotipo específico fi c terapias pueden optimizar
la in fl respuesta inflamatoria a las infecciones por micobacterias. Célula 2012: 148: 434
- 446.
101. Van Dyke TE. Determinantes de susceptibilidad celular y molecular para periodontitis. Periodontol
2000 2007: 45:
10 - 13.
102. Van Dyke TE, Kornman KS. En fl ammation y factores que
puede regular en fl respuesta inflamatoria J Periodontol 2008:
79: 1503 - 1507.
103. Van Dyke TE, Serhan CN. Resolución de en fl ammation: un
nuevo paradigma para la patogenia de las enfermedades periodontales. J Dent Res 2003:
82: 82 - 90
163
Freire y Van Dyke

104. Wallace JL, Fiorucci S. Una bala mágica para la protección de la mucosa ... ¡y la aspirina es
el desencadenante !. Trends Pharmacol Sci 2003:
24: 323 - 326.
105. Wang B, Gong X, Wan JY, Zhang L, Zhang Z, Li HZ, Min S. Resolvin D1 protege a los
ratones de la lesión pulmonar aguda inducida por LPS. Pulm Pharmacol Ther 2011: 24:
434 - 441.
106. Yang R, Chiang N, Oh SF, Serhan CN. Metabolómica-lipidómica de eicosanoides y
docosanoides generados por fagocitos. Curr Protoc Immunol 2011; Capítulo 14:
Unidad
14 26.
107. Zlotnik A, Yoshie O. Chemokines: una nueva clase fi sistema catiónico
tem y su papel en la inmunidad. Inmunidad 2000: 12: 121 -
127)

164