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DEDICATORIA
ÍNDICE

DEDICATORIA......................................................................................................................1
ÍNDICE....................................................................................................................................2
INTRODUCCIÓN...................................................................................................................3
I. CAPÍTULO 1.......................................................................................................................4
ANTECEDENTES...................................................................................................................4
INFERENCIA FILOGENÉTICA.............................................................................................4
MÉTODOS COMPARATIVOS FILOGENÉTICOS...............................................................5
II. CAPÍTULO 2.......................................................................................................................7
2.1. RECONSTRUCCIÓN DEL ESTADO ANCESTRAL.................................................7
2.1.1. PARSIMONIA MÁXIMA...................................................................................7
2.1.2. MÁXIMA VEROSIMILITUD.............................................................................7
2.1.3. INFERENCIA BAYESIANA...............................................................................7
2.2. ANÁLISIS DE VARIABLES FILOGENÉTICAS.......................................................7
2.2.1. LOG RATIO ISOMÉTRICO FILOGENÉTICO..................................................7
2.2.2. FILOFACTORIZACIÓN.....................................................................................8
2.2.3. EDGE PCA...........................................................................................................8
2.3. DISTANCIAS CONSCIENTES DE LA FILOGENIA................................................8
2.3.1. DISTANCIA UNIFRAC......................................................................................8
2.4. DESAFÍOS DEL ANÁLISIS FILOGENÉTICO..........................................................9
III. CAPÍTULO 3.................................................................................................................10
3.1. PERSPECTIVAS FUTURAS DEL TEMA DE INVESTIGACIÓN..........................10
3.1.1. ESTUDIOS EN ADN RIBOSOMAL.................................................................10
IV. CONCLUSIONES..........................................................................................................10
V. BIBLIOGRAFÍA................................................................................................................10
VI. ANEXOS.......................................................................................................................12
INTRODUCCIÓN
Para organizar la diversidad de la vida existen dos herramientas esenciales, las cuales
son la taxonomía y la filogenia. Por su parte, la taxonomía es la encargada de clasificar
a un microorganismo basándose especialmente en una jerarquía de nombres
taxonómicos comprendidos en tres dominios: Bacteria, Archaea y Eukarya. Por otro
lado, la filogenia nos presenta una estimación de la historia evolutivo de los organismos
y los clasifica en una serie de divisiones estimados en los que un ancestro en común
formó dos especies hijas. [ CITATION Mar15 \l 10250 ]
Eventualmente, la filogenia y la taxonomía pueden ser equivalentes, utilizando nombres
taxonómicos para cada clado filogenético correspondiente. No obstante, la clasificación
taxonómica es burda porque sólo clasifican una pequeña fracción de las ramas de la
filogenia, mientras que la filogenia nos presenta una clasificación microbiana más
detallada. [ CITATION Hug16 \l 10250 ]
Las filogenias son una muy importante herramienta al momento de organizar y poder
comprender al mundo microbiano, tanto a los aspectos que tienden a relacionarlos
mediante características similares, como la capacidad de incorporar dichas
características en análisis aún sin poder medirlas directamente. Las filogenias son una
herramienta eficaz para clasificar linajes e inferir rasgos ecológicos funcionales, incluso
para aquellos linajes que para el momento aún no han sido clasificados
taxonómicamente. [ CITATION Til82 \l 10250 ]
Una de las tantas preguntas acerca de la filogenia es su capacidad para analizar datos del
microbioma. Esto se puede responder con un ejemplo, las pruebas de las relaciones
entre rasgos consideran a la filogenia como una fuente de dependencia entre las
observaciones, mientras que los estudios que buscan simplificar las formas de agrupar
especies consideran a la filogenia como andamio para el trabajo. Existe una amplia
gama de referencias y literatura acerca de métodos para analizar datos filogenéticos, con
diferencias sutiles pero eficaces al momento de responder preguntas. La necesidad de
simplificar el diverso campo requiere de proporcionar marcos para instrucciones y
comparaciones, así como el desarrollo de métodos útiles para analizar los datos que han
sido estructurados filogenéticamente. [ CITATION Was18 \l 10250 ]
En la presente monografía se revisarán los métodos utilizados para realizar análisis
relacionados con la filogenia de datos de microbiomas, consideraciones que deben
tomarse de cada uno de estos métodos para saber cuál es el más apropiado y sus
desafíos correspondientes. También se introducirán y organizarán conceptos de las
herramientas que partirán desde métodos comparativos filogenéticos hasta perspectivas
futuras del presente tema de investigación.
I. CAPÍTULO 1

ANTECEDENTES
Relacionado con los métodos para los estudios de la sistemática filogenética se
encontró una publicación perteneciente a Carlos Peña [ CITATION Peñ111 \l 10250 ] con
el título de "Métodos de inferencia filogenética" donde sostiene que los tres métodos
más utilizados son del principio de Máxima Parsimonia, Maximum Likelihood e
Inferencia Bayesiana. Este estudio tuvo como objetivo explicar los fundamentos
filogenéticos de cada método y, según lo que plantea, el principio de Máxima
Parsimonia implica una preferencia de mínimas cantidades de cambios o "pasos"
evolutivos que se necesitan para explicar una matriz de caracteres, mientras que
Maximum Likelihood y la Inferencia Bayesiana son métodos basados en evoluciones
moleculares que toman como prioridad a caracteres moleculares tales como
secuencias de nucleótidos de ADN.

Esta investigación se adhirió a un referente teórico relacionado sobre el método

Maximum Likelihood, pues Huelsenbeck [ CITATION Hue97 \l 10250 ] explicó que el
primer paso para el análisis de verosimilitud es calcular la probabilidad de una
conservación de secuencias siguiendo un modelo matemático explícito de evolución
que consta de dos partes: un árbol filogenético ramificado con longitudes definidas
según el número de sustituciones por sitios y un modelo para el proceso de
sustitución del ADN, es decir, la probabilidad de que pudiese ocurrir alguna
sustitución de nucleótidos en un sitio particular a lo largo de la rama. Estudios
relacionados a este llegan a la conclusión de que el árbol filogenético es el único
parámetro de interés en el curso de encontrar el árbol de Maximum Likelihood.

Por su parte, Brooks [ CITATION Bro07 \l 10250 ] sostiene que la probabilidad

bayesiana se basa en ponderar cada partición de caracteres que explica los datos y
presenta ventajas sobre los otros métodos, por ejemplo, la facilidad con la que se
interpretan las probabilidades posteriores. Incluso uno de los aspectos más atractivos
del método bayesiano es la presentación y la comparación entre múltiples hipótesis
óptimas. Este estudió sostuvo que, si bien es cierto la máxima verosimilitud
generalmente converge en una sola hipótesis y la máxima parsimonia intenta
producir las topologías más cortas, pero la probabilidad bayesiana produce una
amplia gama de soluciones y cada una con una probabilidad posterior general
correspondiente, así como valores de soporte de nodo comparables para topologías
alternativas dentro de cada hipótesis de árbol.

INFERENCIA FILOGENÉTICA
La filogenética molecular es una herramienta indispensable al momento de realizar
comparaciones de genomas, por ejemplo, para clasificar secuencias metagenómicas,
llevar a cabo identificación de genes, elementos reguladores y ARN no codificantes
en genomas recién secuenciados, interpretación de genomas individuales antiguos y
modernos, y para reconstruir genomas ancestrales. Las filogenias se utilizan en casi
todas las ramas de biología y, además de trabajar en la representación de las
relaciones entre especies en el árbol de la vida, también se utilizan para describir las
relaciones entre parálogos en una familia de genes, historias de poblaciones,
dinámicas evolutivas y epidemiológicas de organismos patógenos, entre otros
estudios. [ CITATION Yan12 \l 10250 ]
Es posible construir filogenias para cualquier gen, pues estos varían según el número
de especies que lo contienen, así como la señal filogenética de varios rasgos. Al
momento de estudiar la inferencia filogenética en bacterias y arqueas se utiliza el gen
de ARNr 16S, pero también es posible construir filogenias para otros genes en
especial tales como las β-lactamasas y sus parientes cercanos con el fin de producir
filogenias mediante los cuales surgieron rasgos de resistencia a antibióticos [CITATION
Nei00 \l 10250 ]. Por otro lado, en cuanto a estudios en la inferencia filogenética para
eucariotas microbianos, es común utilizar el gen ARNr 18S. [ CITATION Hil91 \l
10250 ]

En la inferencia filogenética, son los genes escogidos para el estudio que determinan
el conjunto de rasgos correlacionados en la filogenia. Al estructurar árboles del
genoma bacteriano, la correlación entre dicho árbol 16S y el contenido del gen ARNr
16S varía según los linajes filogenéticos que poseen [ CITATION Zan10 \l 10250 ]. Es la
transferencia horizontal de genes (HGT) la encargada de alterar esta correlación entre
los árboles 16S y los genes correspondientes al permitir que bacterias con genes 16S
puedan compartir sus rasgos consecuentes y comunes, tal como islas de
patogenicidad o su peligrosa resistencia frente a los antibióticos [ CITATION Hal04 \l
10250 ]. Es importante tener en cuenta que una secuencia 16S posee múltiples
regiones, y estas pueden variar entre las diversas copias que existen dentro de un solo
genoma, lo que podría complicar la inferencia filogenética. Ante estos escenarios
más complicados, se prohíbe una prescripción clara de que árbol genético se deba
utilizar. [ CITATION Gog02 \l 10250 ]

MÉTODOS COMPARATIVOS FILOGENÉTICOS

Los métodos filogenéticos son utilizados para realizar comparaciones entre los
organismos según sus rasgos gracias a las herencias que poseen a causa de un
ancestro en común. Estos rasgos generan ciertas dependencias que afectan
directamente a sus asociaciones con el ambiente que habitan. Un ejemplo para lo
dicho anteriormente es la relación entre el número de copias 16S y la preferencia del
pH de un ambiente en concreto, es decir, relación rasgo y hábitat. Esto puede
explicarse con mucho más detalle al momento de tratar con un conjunto de
microorganismos pertenecientes al filo Acidobacteria y la relación que poseen sus
números bajos de copias 16S con su preferencia a un pH bajo. Por otro lado, al tratar
con Fusobacteria puede observarse una estrecha relación entre su elevado número de
copias 16S y su preferencia a un pH alto. La señal filogenética que poseen estos
rasgos puede reducir el tamaño de la muestra a estudiar porque dividen las muestras
en dos linajes diferentes, pero no implica que todas nuestras muestras sean
independientes. Para demostrar la independencia de nuestras muestras es necesario y
primordial realizar pruebas sólidas entre las asociaciones de los rasgos utilizando
PCM, los métodos filogenéticos comparativos. [ CITATION Vět13 \l 10250 ]
En cuanto a estadística, los mínimos cuadrados generalizados representan una técnica
para realizar una estimación entre parámetros desconocidos en un modelo de
regresión lineal cuando se presenta una heterocedasticidad, es decir, las varianzas de
las observaciones son desiguales. Estos mínimos cuadrados generalizados son
capaces de controlar la dependencia de estas observaciones y al trabajar con esta
técnica, se espera que la diferencia entre las predicciones y las observaciones puedan
co-variar. Es así como la matriz de covarianza puede utilizarse para modificar los
cálculos de los mínimos cuadrados. Cuando los rasgos observados co-varíen, serán la
señal para detectar una evolución aleatoria que traiga consigo una variación
compartida y adquirida durante su ascendencia compartida. Los mínimos cuadrados
generalizados son una herramienta útil para las asociaciones rasgo-hábitat y rasgo-
rasgo utilizando covarianzas residuales definidas por un modelo de evolución.
[ CITATION Blo12 \l 10250 ]

La aparición e inducción de errores durante interpretaciones en procesos evolutivos

son causadas debido a estimaciones inexactas de señales filogenéticas, y es por ello
que es necesario comprender y tener noción de donde pueden encontrarse las fuentes
potenciales de incertidumbre durante un estudio comparativo. Para esto, es
importante conocer la sensibilidad de los índices de las señales filogenéticos y la
relación que tienen las pruebas estadísticas con las filogenias. Son dos los índices
más utilizados al momento de medir y probar la señal filogenética: el valor λ of Pagel
y el valor K de Blomberg. Estos índices se aplican en el momento que se realizan
simulaciones de la evolución de rasgos pertenecientes a árboles filogenéticos para
determinar y evaluar si existe un sesgo direccional en las pruebas de significancia
(valores p) producidos por filogenias resueltas de forma incompleta y filogenias con
información de longitud de rama subóptima. Existe un estudio cuya conclusión
demuestra que λ of Pagel es una alternativa mucho más apropiada que K de
Blomberg al momento de medir y probar señales filogenéticas en la mayoría de
rasgos a estudiar cuando la información filogenética es incompleta. [ CITATION
Mol17 \l 10250 ]

El primer paso al momento de aplicar los métodos comparativos filogenéticos es

estimar y probar la señal filogenética comparada con un modelo nulo que no presenta
señal filogenética alguna, es en ese momento donde se utilizan los índices λ de Pagel
o K de Blomberg. Para utilizar los mínimos cuadrados generalizados filogenéticos es
importante asumir un modelo evolutivo y un movimiento browniano, es decir, un
recorrido ramificado aleatorio de los valores de rasgos partiendo desde un valor
ancestral en la raíz hasta los extremos de los árboles. Trabajando bajo el modelo de
evolución de movimiento browniano, la covarianza entre los valores residuales de los
rasgos estudiados de dos especies en particular es proporcional a la cantidad de
historia evolutiva que comparten. Por ejemplo, especies que presentan una relación
más estrecha tienen rasgos más relacionados incluso bajo un modelo nulo de
evolución aleatoria. Si fuese el caso del estudio un modelo de evolución más
complejo, entonces podría estimarse conjuntamente todos los parámetros del modelo
evolutivo y sus respectivos coeficientes de regresión. [ CITATION Lav08 \l 10250 ]
Son muchas las pruebas estadísticas que rigen a los métodos comparativos
filogenéticos. Incluso, en una investigación sobre primates [ CITATION Lin10 \l 10250 ],
 se desarrolló una prueba t emparejada basada en los mínimos cuadrados filogenéticos
generalizados que buscaba probar las diferencias evolutivas según los caracteres
metabólicos entre especies. La prueba t emparejada fue apropiada para el estudio
mencionado porque el interés radicaba sobre las diferencias consistentes dentro de
cada especie. Esto podría llevarse mucho más allá en investigaciones futuras como
ensayos donde se pruebe si el volumen determinado de esporas de origen bacteriano
es más pequeño que el volumen de células hijas. Esto nos conlleva a la idea de que,
sin señales filogenéticas, pueden utilizarse pruebas t pareadas para poder tener en
cuenta dichas señales en tales pruebas.
La dependencia filogenética en las pruebas de rasgo-rasgo y rasgo-asociación hábitat
puede conllevar a una tasa muy alta de falsos positivos, es por esto que debe ser
corregido teniendo que cuenta que en ocasiones los métodos comparativos
filogenéticos se utilizan para realizar estudios de microbioma, por ejemplo, al
momento de identificar genes asociados con la colonización del intestino humano por
parte de ciertos organismos. Para corregir esta dependencia se recomienda que los
investigadores, aparte de familiarizarse con los métodos comparativos filogenéticos,
complementen sus estudios e investigaciones con implementos tales como phylolm,
geiger, caper, phytools, entre otros. Estos paquetes mencionados son muy útiles para
realizar simulaciones de evolución de los rasgos y probar las relaciones entre los
rasgos e ilustrar la sensibilidad de estos métodos a la transferencia horizontal de
genes. [ CITATION Bra18 \l 10250 ]

II. CAPÍTULO 2

II.1. RECONSTRUCCIÓN DEL ESTADO ANCESTRAL

La reconstrucción o estimación de valores de rasgos ancestrales para imputar
rasgos en especies que aún no fueron caracterizadas y a identificar linajes en
los que surgieron importantes diferencias de rasgos. En el campo de
microbiología, la reconstrucción del estado ancestral se utiliza para estimar
perfiles genéticos y metabólicos de las comunidades utilizando un conjunto de
genomas referentes. En estudios de microbioma, la estimación se realiza
utilizando el software PICRUSt que aplica reconstrucciones de estados
ancestrales para imputar valores de rasgos, por ejemplo, los genes que
codifican la actividad de la enzima glucósido-hidrolasa para taxones cuyos
rasgos son aún una incógnita. [ CITATION Lan13 \l 10250 ]
II.1.1. PARSIMONIA MÁXIMA

II.1.2. MÁXIMA VEROSIMILITUD

II.1.3. INFERENCIA BAYESIANA

II.2. ANÁLISIS DE VARIABLES FILOGENÉTICAS

II.2.1. LOG RATIO ISOMÉTRICO FILOGENÉTICO
PhILR es la abreviatura de “Transformada de relación logarítmica
isométrica filogenética”[CITATION Sil17 \l 10250 ]. Este proporciona
funciones para el análisis de datos de composición (por ejemplo, datos
que representan proporciones de diferentes variables / partes).
Específicamente, este paquete permite el análisis de datos de
composición donde las partes se pueden relacionar a través de un árbol
filogenético (como es común en los datos de encuestas de microbiota) y
pone a disposición la transformación de la relación logarítmica
isométrica construida a partir del árbol filogenético y utilizando una
medida de referencia ponderada[CITATION Ego16 \l 10250 ] Las variables
PhILR miden la diferencia entre clados hermanos (Fig. 2c ) Los cambios
en una coordenada PhILR sugieren que un rasgo está diferenciando en
los clados hermanos, PhILR se puede utilizar para comparar clados
hermanos (por ejemplo, mamíferos placentarios con marsupiales, o
pájaros con cocodrilos) [ CITATION Kla00 \l 10250 ]
II.2.2. FILOFACTORIZACIÓN
La filofactorización se desarrolló para identificar las escalas filogenéticas
en la composición (abundancia relativa) de datos mediante la
construcción iterativa variables correspondientes a bordes en la filogenia
que separan especies con diferentes patrones de abundancia [ CITATION
Was17 \l 10250 ]. Los variables utilizadas para identificar escalas
filogenéticas fueron un transformación común del análisis de datos de
composición[ CITATION Ait82 \l 10250 ] , la filofactorización construye
iterativamente variables que miden la diferencia entre clados separados
por bordes en el árbol (como los de la Fig. 2a, d).

Mientras que los cambios en las coordenadas de la filofactorización

sugieren que un rasgo surgió a lo largo del borde identificado. En ambos
métodos, las asociaciones significativas entre las variables filogenéticas y
los metadatos fomentan el trabajo futuro comparando genomas de dos
clados para buscar rasgos funcionales, mientras que la filofactorización
compararía clados separados por bordes (por ejemplo, pájaros con no
pájaros) [ CITATION Kla00 \l 10250 ]
II.2.3. EDGE PCA
Los dos métodos que se explicaron anteriormente para el análisis de
variables filogenéticas, mostramos cómo construir estas variables y las
comparamos con EdgePCA, un método que realiza análisis de
componentes principales en variables correspondientes a diferencias en
abundancia a través de los bordes. Para ilustrar estos métodos,
analizamos un conjunto de datos simulado en el que el número de copias
del gen de ARNr impulsa asociaciones con la frecuencia de
perturbaciones en los suelos [ CITATION Kla00 \l 10250 ] e interpretar los
resultados
 El análisis de los componentes identifica las principales direcciones o
ejes de variación en un conjunto de datos, las variables filogenéticas
identifican direcciones de cambio en los datos del microbioma, que
explican la variación en la composición de la comunidad y tienen
implicaciones para el riesgo de extinción, qué organismos cultivar, qué
genomas comparar, y más.

II.3. DISTANCIAS CONSCIENTES DE LA FILOGENIA

II.3.1. DISTANCIA UNIFRAC

II.4. DESAFÍOS DEL ANÁLISIS FILOGENÉTICO

Existen desafíos para el análisis de datos estructurados filogenéticamente,
incluida la HTG, la elección del árbol genético que se utilizará, la sensibilidad
a errores en la inferencia filogenética y la consideración explícita de modelos
ejecutivos y evolutivos
La HGT entre genomas microbianos complica la historia evolutiva de la
transmisión vertical capturada en un árbol filogenético. [ CITATION Gog06 \l
10250 ] HGT plantea la cuestión de que filogenia utilizar y qué tan informativa
es la filogenia para la pregunta de investigación. Para los PCM, HGT puede dar
lugar a correcciones incorrectas y pruebas estadísticas mal calibradas
(ilustradas en los tutoriales complementarios en línea). La HGT de un rasgo
importante que impulsa la variación en los datos puede reducir la idoneidad de
las variables filogenéticas o las distancias que se utilizan. Es favorable elegir
familias de genes que son insensibles a HGT para inferir filogenias. Los
estudios han evaluado la probabilidad de HGT según las características
funcionales y ecológicas [ CITATION Gog06 \l 10250 ],[ CITATION Coh11 \l 10250 ]
El uso de múltiples genes en la inferencia filogenética puede minimizar el
impacto negativo de la HGT [ CITATION Seg13 \l 10250 ] y revelar genes
influenciados por HGT dentro del rango seleccionado de taxones.[ CITATION
Pur11 \l 10250 ] Hay herramientas computacionales disponibles para evaluar la
probabilidad de supuestos eventos de HGT basados en especies o
reconciliación de árboles genéticos. [ CITATION Tha08 \l 10250 ]
HGT no invalida los análisis basados en la filogenia de los datos de
microbiomas. La HGT de los rasgos funcionales podría plantearse como
hipótesis a través de análisis conscientes de la filogenia mediante efectos
fuertes con poca señal filogenética.
Si la filofactorización identifica un número inusualmente grande de puntas de
un árbol asociadas con la exposición a antibióticos [ CITATION Loz08 \l 10250 ],
la HGT puede estar impulsando la variación en los datos y se puede probar más
a fondo mediante la comparación de genomas entre los factores filogenéticos
identificados. Algunos métodos son sensibles hacia la transferencia horizontal
de rasgos funcionales, no se está estudiando actualmente
 Los métodos enfrentan el desafío de ser interpretables y hacer avanzar nuestro
conocimiento de los sistemas microbiológicos. Con ese fin, los nuevos métodos
deben considerar explícitamente modelos ecológicos y evolutivos sobre cómo
los rasgos evolucionan y conducen patrones en los datos. Un estudio simuló la
evolución de rasgos en un árbol y comparó PGLS con métodos de regresión de
vectores propios filogenéticos. [ CITATION Din98 \l 10250 ]
El estudio encontró que PGLS produjo resultados estadísticos más confiables y
mejor calibrados. La consideración de modelos genéticos evolutivos y
poblacionales en el desarrollo de métodos promueve la comprensión precisa de
los supuestos bajo los cuales se realiza bien un análisis consciente de la
filogenia e informa la interpretación de los hallazgos en el contexto de los
procesos biológicos subyacentes [ CITATION Fre \l 10250 ]

III.CAPÍTULO 3

III.1. PERSPECTIVAS FUTURAS DEL TEMA DE INVESTIGACIÓN

III.1.1. ESTUDIOS EN ADN RIBOSOMAL
Las suposiciones que implican que el análisis del ADNr es mundano y
que no genera preguntas sobre los cambios evolutivos es incorrecta, aun
si los estudios de los procesos responsables durante la evolución
concertada de las matrices de ADNr u otras secuencias repetidas están
muy poco documentados. Los estudios realizados a las secuencias de
ADNr han cambiado para bien la forma de ver a la diversidad de los
organismos, pues presenta un mayor impacto para las morfologías que
presentan muy poca información, tal como organismos unicelulares. No
obstante, el ADNr también es útil para estudiar a la mayoría de los
niveles de divergencia filogenética, por ejemplo, desde el Precámbrico
(subunidad pequeña), pasando por el Paleozoico y el Mesozoico
(subunidad grande) hasta el Cenozoico (genes de las organelas). Por lo
tanto, los genes de ADNr se encuentran entre las secuencias más
versátiles y útiles para el análisis filogenético de la historia de la vida.
[ CITATION Hil91 \l 10250 ]

Un estudio realizado utilizó amplificaciones mediante PCR de genes de

ADNr 16S eubacterianos utilizando un pequeño número de cebadores.
Este método, que aplicó una colección taxonómica e implicó la
determinación de secuencias de ARNr a partir de ampollas liofilizadas
ATCC sin el uso de un cultivo, permitió el estudio de especies exigentes
y patógenas sin la necesidad de emplear métodos microbiológicos
costosos. No debe ser un sustituto rutinario en el cultivo de bacterias,
pero, por otro lado, permite realizar experimentos que antes no eran
posible por la presentación de selecciones de colonias individuales y
confirmar sus respectivas identidades bioquímicas y fenotípicas.
[ CITATION Wei91 \l 10250 ]
IV.CONCLUSIONES

V. BIBLIOGRAFÍA
x

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VI.ANEXOS