Inmunoterapia – Inmunoprevención -Vacunas (Parte 1 00:00 – 19:00)

Las vacunas son uno de los controles de prevención primaria que ha logrado llevar el control o
eliminación de muchas enfermedades infecciosas y ustedes ya conocen el caso de la viruela que desde
1997 no se han reportado más casos con este virus. Otro de los ejemplos que hay que resaltar ha sido
el de la poliomielitis se ha reducido hasta en un 95%, sin embargo, por resistencia cultural e ideología
religiosa ha dejado de realizarse la vacunación de manera controlada y porque hay reaparición de la
enfermedad. Otras campañas también incluyen el sarampión, tétanos, la rubeola, etc. y la del VPH
que fue introducida a finales del año 2012 y hacia 2014 la cobertura llegó a ser del 95% en los países
subdesarrollados pero que a causa de los problemas que se han tenido en Carmen de Bolívar con esta
vacuna su cobertura se ha reducido hasta menos del 10%.

Cuando hablamos de inmunización, que es un proceso, la idea es desencadenar una respuesta inmune
que permita la protección hacia diferentes antígenos. Esta puede ser natural cuando se expone in vivo
a un antígeno que es un agente infeccioso y se desarrolla la enfermedad y después deja una respuesta
de memoria y se da la recuperación. Pero lo que nos atañe ahorita es sobre la vacuna. Entonces se
trata de un antígeno vacunal que se ha purificado y desarrollado con el fin de producir una respuesta
inmune que pueda proteger (es decir profiláctica) a lesiones de exposición natural cuando se exponga
al agente infeccioso. Las vacunas tienen varios objetivos como el que ya mencionamos que es la
profilaxis, que es prevenir antes que se dé la enfermedad, la otra es terapéutica, cuando ya se ha
dado la infección y lo que se requiere es eliminar las células infectadas y también es terapia por
ejemplo en el caso de los tumores cuando se quiere eliminar el clon tumoral y también hay vacunas
supresivas con el fin de suprimir la respuesta inmune cuando hay casos de autoinmunidad o alergias.

VACUNAS PROFILÁCTICAS

Inicialmente hablaremos de las vacunas profilácticas. En las vacunas profilácticas podemos adquirir la
inmunización de dos maneras. Una manera pasiva y la otra que es la manera activa. La diferencia es
que, en la pasiva, la respuesta inmune que está en el paciente es independiente de la respuesta
inmune endógena, esto quiere decir que no se está activando la respuesta inmune de la persona sino
que se da una transferencia de anticuerpos que a su vez puede ser de manera natural (de la madre al
feto a través de placenta con IgG o del calostro que tiene IgA) o artificial. Esta última artificial es con
la administración de anticuerpos específicos de manera heterologa con la administración de un
anticuerpo contra una toxina con anticuerpos monoclonales. Esta respuesta (o inducción de
respuesta) es una respuesta transitoria, en la que no se está activando la respuesta inmune del
paciente, sino que transitoriamente le estoy supliendo los anticuerpos para que se pueda reaccionar
contra el antígeno de manera rápida.

En cambio, en la inmunización activa hay una activación endógena del sistema inmune y se logra al
administrar agentes infecciosos microbianos o componentes vacunales o antigénicos y la idea es
prevenir la infección posterior. El objetivo es activar linfocitos de tipo B y T que son específicos para
los antígenos y así se induce una respuesta de memoria que en casos posteriores dará una respuesta
mucho más rápida. Es una protección duradera.
En cuanto a la inmunización pasiva, en la actualidad existen diferentes condiciones que justifican el
uso de esta inmunización por ejemplo en la inmunodeficiencia congénita o adquirida de linfocitos B,
es decir el paciente no es capaz de producir una respuesta de anticuerpos entonces hay deficiencias
de anticuerpos, también se utiliza cuando hay exposición a una toxina o veneno que peligran la vida
del paciente, también cuando hay una enfermedad que puede ocasionar complicaciones en pacientes
jóvenes por ejemplo en leucemias pero también en pacientes mayores que pueden estar expuestos a
agentes infecciosos como la varicela y el sarampión. También en niños con insuficiencia respiratoria
aguda causada por RSV (virus respiratorio sincitial), también en individuos que por su trabajo son
expuestos a agentes que causan botulismo, tétanos, difteria y que no estén vacunados, también en
tratamientos para el cáncer con anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales. Sin embargo,
cuando hablamos de este tratamiento, los anticuerpos son producidos en el ratón o caballo pero que
pueden generar ciertas reacciones de hipersensibilidad de tipo III mediadas por IgG o pueden causar
anafilaxia sistémica y en este caso hay que estar muy pendientes del paciente.

Estos son unos ejemplos en las patologías que podemos utilizar este tipo de inmunización pasiva por
ejemplo en botulismo…(leyó la mitad de las enfermedades de la diapositiva)
¿Cuál es la ventaja de esta inmunización pasiva? La ventaja es que pueden actuar de manera rápida
que en cuestión de horas actúan de manera efectiva en un sistema inmunológico deficiente. Las
desventajas que pueden difíciles y costosos de producir por ejemplo para producir en el caballo
anticuerpos contra ciertos venenos. Otra desventaja es que pueden montar una respuesta fuerte
contra unos determinantes isotípicos del anticuerpo que puede ser extraño para el paciente que
pueden producir anticuerpos IgG y provocar degranulación generalizada de mastocitos y llevar a
anafilaxia sistémica o producir complejos de antígeno-anticuerpo y depositarse en ciertas partes como
en las articulaciones y provocar hipersensibilidad III. En el suero humano también puede producir una
respuesta anti-alotipo pero esto es mucho menor.
Entre los anticuerpos que más se utilizan son los monoclonales desde 1975 y se ha implementado en
la terapia no solo de cáncer sino también en inmunosupresiones. Básicamente para los anticuerpos
monoclonales, uno identifica cual es el antígeno hacia el que quiero producir el anticuerpo, inmunizó
al ratón, el ratón produce anticuerpos contra este antígeno especial y lo que uno hace es tomar el
bazo donde uno encuentra los linfocitos productores de anticuerpos contra ese antígeno. Entonces
estos linfocitos se fusionan con células de mieloide que son células inmortales y de esta manera uno
selecciona los clones híbridos entre la célula productora de anticuerpo y el mieloma y de manera
selectiva se escoge el clon que produce los anticuerpos contra el antígeno que inicialmente fue
inoculado en el ratón.

Inicialmente cuando se desarrolló esta tecnología se hicieron modelos de ratón y la desventaja era
que utilizar estos anticuerpos de ratón en el humano podía hacer que el paciente produjera
anticuerpos contra isotipo del anticuerpo del ratón de tipo IgG. Cuando hay una segunda
inmunización, el paciente ya estará sensibilizado y habrá reacciones contra estas inmunoglobulinas ya
sea hipersensibilidad de tipo III o se bloquea la acción del anticuerpo monoclonal.
Entonces ya se han desarrollado anticuerpos de segunda generación que son totalmente humanizadas
para evitar este tipo de reacciones y poderla usar en multiples dosis. La mayoría de los anticuerpos ya
son humanizados y ya lo hacen por técnicas recombinantes.

Pasando ya al segundo tipo de inmunización, inmunización activa. ¿Como funcionan las vacunas?
Ustedes ya lo vieron y es activar la respuesta inmune tanto de linfocitos B como de T y la idea es que
cuando se inocula el antígeno entonces las células presentadoras van a activar a los linfocitos naive y
estos van a activar respuestas Th1 y Th2 y generar células de memoria como LT de memoria.

El éxito de estas vacunas depende de propiedades del microrganismo. Depende de que el agente
infeccioso que se produce no produce una infección latente sino más de tipo agudo. También que no
presente o ninguna variación antigénica, ustedes saben que hay virus que causan lesiones
frecuentemente porque recombinan frecuentemente y al inducir respuesta inmune contra estos
antígenos entonces habrá respuesta inmune, pero si el virus muta, como es el caso de la influenza,
entonces la respuesta inicial no sirve para la cepa que mutó. También depende de si no interfiere con
la respuesta inmune del hospedero. Por ejemplo, en el VIH es difícil de establecer una vacuna eficiente
ya que se establece una infección latente que es muy variable e infecta células de la respuesta inmune.

Las primeras vacunas activas son desde la primera vacuna contra la viruela que fue hacia el siglo XVIII
en la que se tomaban las pústulas de lesiones de pacientes que estaban enfermos y se administraban
en pequeñas cantidades ya sea vía oral o vía intradérmica y más o menos teníamos una respuesta en
estos pacientes que uno de cada 100 resultaba en muerte y no era exacto, no había purificación del
antígeno, era muy empírico, pero afortunadamente después se encontró que para este virus había un
homologo bovino (virus de la viruela bovina) y a partir de ahí se tomaron pústulas de la vaca y se
aplicaban en el humano y hubo mejores resultados. Esto llevó al éxito de la vacuna en el siglo XIX y ahí
se acuñó el término vacuna porque venía de la vaccus, del latin vaca. Sin embargo, esto no
extrapolable a todos lo virus porque no todos los virus tienen sus homólogos en animales mamíferos.
Entonces vemos como después de los años se han desarrollado vacunas atenuadas que son a partir
de microorganismos inactivos y tenemos antígenos purificados como son los toxoides o las proteínas
de la capsula y recientemente tenemos las vacunas recombinantes. La idea de cuando se busca un
antígeno vacunal es que estas vacunas sean seguras, eficaces y que induzcan una respuesta inmune
en la que estén involucrado esos epitopes importantes en la infección y una serie de condiciones que
activen la respuesta celular y humoral.

Entrando a los diferentes tipos de vacunas, tenemos las vacunas inactivadas o muertas que incluyen
vacunas que son totales, es decir producidas a partir de todo el microrganismo completo o aquellas
que son producidas con pequeños fragmentos de microorganismo como la vacuna del polio, de la
hepatitis A, influenza, rabia y encefalitis japonesa, y en ambos casos son seguras. Son seguras porque
el virus está inactivado y no se puede replicar. Existen casos en las que si el virus no está bien
inactivado puede volver a producir una infección, pero eso no... Cuando hacen el proceso de que están
inactivando esos agentes infecciosos el gran problema a tener en cuenta es que muchos epitopes que
son reconocidos por el sistema inmune son epitopes conformacionales, y la manera como esos virus
o agentes infecciosos son desactivados llevan a la denaturación de las proteínas entonces esa parte
es super importante porque si se produce anticuerpo contra una parte que está denaturada pues no
va a poder proteger en la infección natural.
 Inmunoterapia e inmunoprofilaxis – Inmunología

Parte 2: min 19:00-38:00 – VLA

Las primeras vacunas inactivadas lo hacían utilizando

calor, pero éste llevaba a la desnaturalización.
Actualmente existe el formaldehido, que
normalmente es un agente que se usa más para
inactivar estos virus. Esto hace que los virus sean
antigénicamente débiles y se consideran así porque
como ya están inactivados no pueden replicarse
cuando se vacunan, mientras que en las vacunas
activas, el virus alcanza a replicarse de manera lenta
entonces hay una mejor exposición al sistema
inmune y genera una mejor respuesta inmune. En
este caso no, como ya el virus no se replica, entonces
induce más unas respuestas de tipo TH-2 y además
hay que hacer más dosis.

VACUNAS ATENUADAS

En la atenuación, la idea es reducir la virulencia del agente infeccioso, es decir, eliminar todos aquellos genes o proteínas
que están involucradas en la patogénesis del virus o la bacteria y para que no vayan a causar ninguna enfermedad. Sin
embargo, en estos virus si hay la capacidad de replicarse lentamente en el individuo, mientras que la rta inmune se activa
pero no produce la enfermedad en individuos inmunocompetentes. La manera de atenuar esos agentes, es que éstos son
crecidos en un medio con condiciones que no son las favorables para su crecimiento, entonces los virus o las bacterias
tienen que hacer mutaciones para poderse adaptar a los medios deficientes. Al momento de adaptarse y hacer esos
cambios en sus genes, ellos van a perder esa patogenicidad y quedan atenuados, esa es la cepa como se obtiene. En cuanto
a las vacunas virales atenuadas, tenemos la del sarampión, parotiditis, poliomelitis, la rubeola, varicela y fiebre amarilla.
Entonces, son cultivados en medios que no son apropiados para ellos, en células como de mono que no son su huésped
normal y es allí donde los virus pueden mutar, después cuando son pasados a condiciones humanas ya no tienen la
capacidad de replicarse.
 En las bacterias el ejemplo más clásico es
la vacuna del BCG en el cual el bacilo se
crece en condiciones crecientes de bilis y
esto hace que el micobacterium pierda
ciertas características patogénicas y se
pueda ya utilizar como vacuna.
Recientemente, la cepa atenuada de
Salmonella typhy que está asociada a la
fiebre tifoidea y en este caso ya se han
hecho modificaciones genéticas en las
cuales ya se han hecho mutaciones, por
ejemplo, la pérdida de un lipopolisacárido
necesario para la patogenia.

Cuando hablamos de las

vacunas atenuadas, uno de los
ejemplos más clásicos es la
vacuna del polio. Tenemos una
vacuna atenuada (constituida
por tres cepas) y la vacuna
inactivada que es la Salk. La
ventaja de la vacuna activa, es
que se da via oral y es capaz de
inducir una rta inmune de tipo
IgA a nivel de tracto
gastrointestinal duodenal, es
decir se van a producir Acs de
manera como una infección
natural, mientras que cuando
se usa la inactivada, como se
da intramuscular, de tipo
sistémico, no vemos que se
produzca este tipo de rta inmune de tipo IgA a nivel duodenal. En ambos hay la IgA sérica, IgM sérica. Entonces vemos
como la rta, dependiendo del tipo de vacuna, si es sistémica o si es oral, como será en condiciones similares al de una
infección natural y podemos tener una mejor rta.

Aquí van a ver un cuadro de comparación entre la vacuna activa (Sabin) y la inactiva (Salk) con sus respectivas ventajas,
entre ellas la rta local que es propia de la infección natural. En la rta inmune como son vacunas vivas, éstas alcanzan a
replicarse un poco en el sitio de infección,
entonces en la inactiva (Salk) requiere
refuerzos. Las desventajas de las vacunas
atenuadas, son que los virus modificados
pueden ocasionalmente revertir hacia el tipo
nativo, producir mutaciones y formar una
nueva variante  producir enfermedad
paralítica del vacunado del virus del polio. Es
importante que no se deben usar en individuos
inmunodeficientes, en inmunocompetentes es
buena (1/2.4millones vacunados 
enfermedad), pero en individuos con algún
defecto en su sistema inmune, éstas vacunas no son recomendadas. En el caso de la vacuna del sarampión, también se
ve que 1/1.5 millones de personas que son vacunadas pueden presentar encefalitis u otras complicaciones después de la
vacunación. En el virus de la rabia no se utiliza el virus atenuado, pues la posible mutación a un estado de virulencia plena
puede producir una fatalidad y lo que les mencionaba de los individuos atenuados, estos virus pueden recuperar la
virulencia más rápidamente y causar enfermedad.

Aquí vemos los casos en los que SI: DPT,

Poliomellitis (Salk), Anti-HIb, HBV, Anti-
Neumococo, Influenza. Casos en los que
NO: Poliomelitis (sabin), sarampión,
rubeóla, parotiditis, varicela, fiebre
amarilla. Lo que les comentaba de los
pacientes inmusnocomprometidos,
tenemos estos casos como en pacientes
con inmunodeficiencias como leucemia,
pacientes tratados con medicamentos
como esteroideos, aquellos pacientes que
están recibiendo quimio o radioterapia, o
mujeres embarazadas.

VACUNAS ATENUADAS POR RECOMBINACIÓN

Otra manera en la que se ha desarrollado, y que se hace actualmente la atenuación es por recombinación. Normalmente
lo que se hace es una manipulación de los genes que son más patogénicos, virulentos, entonces se puede haciendo
mutaciones o quitando completamente este gen. Entre los ejemplos tenemos el virus de la Influenza, de herpes para
cerdos, en el cual se eliminó el gen de la timidin quinasa.

Pregunta: ¿hay alguna diferencia importante en cuando se produce la deleción del gen o cuando se hace la mutación para
la producción de la patogenia? Rta: Pues al mutar la proteína ésta va a cambiar, si se puede producir, pero no va a poder
generar la patogenia, mientras que si se elimina no hay producción de esa proteína.

ANTÍGENOS MICROBIANOS PURIFICADOS

Los tenemos a partir de las toxinas que producen las bacterias, a partir de los polisacáridos, de la cápsula.

VACUNAS TOXOIDES

Entonces sabemos que algunas bacterias tienen patogenicidad asociada a la producción de esas toxinas que son
secretadas en el paciente. Esas toxinas son purificadas y luego son química o térmicamente modificadas y ahí ya tienen el
nombre de “Toxoides”, son usadas para estimular una inmunidad activa. El ejemplo clásico que tenemos es la DTP, que es
la Difteria, tétano y Bordetella Pertussis (tosferina) y pues es la que se está utilizando actualmente, aunque una parte ya
es sustituida por DTaP (componente acelular de B. pertussis) para evitar algunos efectos secundarios en pacientes que
podían desarrollar la enfermedad. Estas vacunas normalmente median la inmunidad produciendo Acs de tipo
neutralizantes y obviamente como son modificados entonces requieren múltiples dosis porque poseen pocos
determinantes antigénicos.

VACUNAS CON CÁPSULAS DE POLISACÁRIDOS

Algunas bacterias también tienen cápsula externa que está conformada por polisacáridos que determinan la antigenicidad
como la patogenicidad. A algunas esa cápsula les da propiedades antifagocitarias (impiden que sean fagocitadas por las
células presentadoras de Ag) e impiden la fijación de complemento. Entonces esas vacunas ayudan a la fijación del C’ (Ac
unen a la cápside) y en lo ejemplos clásicos tenemos Neumococo, Salmonella, Meningococo, H.Influenza, E.coli y algunas
bacterias fragilis. La más clásica es la del Streptococcus pneumonie - neumonía neumococcica y está constituida por 13
polisacáridos capsulares. Otra es la de Neisseria meningitis  meningitis bacteriana.
VACUNAS CONJUGADAS O MULTIVALENTES

Otro de los componentes que

también se utiliza son los
polisacáridos (no son buenos
en producir una rta de tipo Th
y cuando se induce una rta es
más de tipo IgM), entonces
para mejorar esa rta contra
esos polisacáridos,
normalmente lo que se ha
hecho es unirlos a una
proteína transportadora.
Entonces, esta proteína ha
permitido que haya una
activación de los linfocitos Th y
que a su vez se dé el cambio de
una rta más de tipo IgM hacia
IgG. De este tipo de vacunas vemos la de Hib (influenza) está asociada con meningitis y sordera en niños. En esta se utilizan
los polisacáridos y está unido a la proteína transportadora que en este caso es la de toxoide tetánica. Lo mismo pasa para
la vacuna del Meningococo.

Entonces ésta induce más una rta de tipo Th, es más una respuesta humoral y la idea es también activar esa rta celular,
entonces otra de las estrategias que se ha utilizado en este modelo para generar la rta celular es incorporar Ags tumorales
en proteínas miceliales (liposomas)  iscom: complejos inmunoestimuladores. La idea es que esos complejos se pueden
fusionar a la membrana de la célula y depositar los Ags (en este caso los polisacáridos) y esos ya al entrar a la célula pueden
hacer todo el proceso antigénico, ser procesados en el proteosoma para posteriormente una vez transportados al retículo
endoplasmático, unirse a las moléculas del MHC-I y ser presentados en la superficie como moléculas y activar la rta de
células T.

Aquí ya tenemos todos los tipos de

vacunas que existen actualmente y que
son aprobadas por la OMS. Cuando
están estas vacunas, como tienen
diferentes Ags, uno pensaría que de
pronto pueden tener alguna
contraindicación porque una podría
estar inhibiendo a otra y lo que se ha
visto, es que no, no hay alteración en la
producción de Acs, no favorece la
aparición de reacciones adversas y
pues pueden ser inyectadas al mismo
tiempo, pero en algunas lo hacen de
manera separada y en sitios distintos.
 4. Antígenos microbianas clonados

Es el que últimamente se ha dado más, un

ejemplo de esto es la vacuna del virus del
papiloma humano. Se ha tomado el gen de la
proteína y se forman partículas semejantes al
virus que son VLPs y estas partículas tienen
toda la estructura antigénicas solo que
carecen del DNA DEL VIRUS son partículas
vacías y son producidas en sistemas
recombinantes ósea se toma el gen de la
proteína, se pone en un vector en un plásmidos y esta proteína tiene la capacidad de auto
ensamblarse ósea por si sola forma partículas vacías similares al virus y luego se purifica y se utiliza
como vacuna.

Otro de las mecanismo son los actuales

que se están produciendo son virus de
vectores recombinantes, en este caso lo
que se trata es identificar cual es el
antígeno cuál es la proteína que sería
como de interés entonces estos son
clonados en un vector viral y la idea es
clonar el gen o la proteína que se quiere
utilizar como antígeno y producirlo. El
ejemplo clásico de esto es la vacuna de la
fiebre amarilla. Últimamente se usa el
virus de la vaccinia, virus de la viruela del canario.

Otro tipo de vacunas que se están

desarrollando son las vacunas de
ADN. En esas vacunas el gen de
interés para la proteína que se está
buscando es clonado en un vector.
Entonces acá tenemos el gen de la
proteína que nosotros queremos
como vacunas y estas son inoculadas
directamente en el paciente y la idea
es que al inocular esta plasmido,
pues como es via muscular en el
miosito va a producir la proteina que
lleva clonada, entonces se va a
producir dentro del miocito la proteina cloanda en el contexto de MHC1. Otra alternativa es
que los miositos que expresan la proteina en el contexto MHC1 también pueden ser fagocitadas
por cels dendríticas y presentar el antigeno en MHC2. Entonces la idea es que estas células son
activadas por la proteina que fue formada y van a ir a nódulos linfoides cercanos y van a activar la
respuesta tanto CD4 como CD8. La ventaja es que el DNA es mucho mas estable y no necesita de
condiciones de refrigeración puede inducir respuesta LTh1 y LTh2 y los antígenos que se producen
son mas semejantes o los de la proteina nativa y son mas económicas pero esto todavía esta en
estudio.

con relación a lo que les hablaba

anteriomente acat tenemos todas la
vacunas aprobadas. Y existe un
esquema de inmuniza ion y aca lo
que quería resaltar es que apararte
de las vacunas que son inactivas
algunas requieren varias dosis. Por
que son importantes esas dosis en el
caso de la hepatitis B o en el caso de
sarampión. En el caso de la DTP, la
mama esta lactando al bebé y le
esta pasando anticuerpos entonces
en muchas ocasiones cuando se
pasan los anticuerpos esos anticuerpos maternos pueden bloquear algunas vacunas, entonces la
idea de hacer estos refuerzos y sobre todo cuando es después de los 18 meses es para reformar
esta respuesta inmune porque los anticuerpos maternos posiblemente bloquearon la vacuna y no
dejaron crear una respuesta adecuada.

Estos son otro tipos de vacunas que se han

venido utilizando que ya es en condiciones
especiales, ejemplo cólera en pacientes que
van a viajar a sitios endémicos, Hepatitis B en
personas que trabajan en el área de la salud,
la rabia, la fiebre amarilla en viajeros o
habitantes de sitios endémicos.

Sabemos que las vacunas no son 100%

eficaces entonces no es un problema grande
si la vacuna se da en un porcentaje alto de la
población. Por qué al darse en casi toda la totalidad de la población podemos tener un efecto
rebaño, una inmunización en grupo, porque puede que la vacuna no sea 100% efectiva o no se
vacune pero el que logre encontrar una persona que este infectada como la mayoría ya ha sido
vacunado, va a ser difícil encontrar una persona infectada.
 Entonces hablando de vacunas
específicamente la del VPH, en la actualidad
ya son 3 tipos de vacunas que han sido
aprobadas por la FDA. Tenemos CERVARIX
que es una vacuna que esta dada por los
tipo 16-18 el adjuvante es un hidroxi-sulfato
aluminio amorgo. Y normalmente está dada
en un esquema 1 a 6 meses.

Las otra vacuna es la GARDASIL que tiene 16

y 18 que están asociado con el 70% de los
canceres; y los otros tipos que son el 6 y 11
que están asociados con verrugas genitales. Entonces esta tiene un esquema de
inmunización de 0-2-6 meses. Pero se ha visto que la vacuna es efectiva solo con dos dosis y se
hizo la modificación de 0-6-60 meses .

Cuando desarrollaron la vacuna

tuvieron que seguir una serie de
pasos, tienes que ser una series de
estudios de ensayos de fase 1,2,3
y algunas veces 4. En los ensayos
de fase 1 y2 se mira la eficacia y la
seguridad. Ya en la fase 3 se da la
aprovacion del INVIMA y se hacen
ensayos de fase 4 que mide la
efectividad y luego ya pues se da
la implementacion como parate
del oprograma de vacunacion.

Cuando los estudios que se hicieron

para mirar la eficacion de esa vacuna se
tiene que ver un punto final. Entonces
uno puede tener un punto de vista que
es el virologico o el punto de vista
clinico. Entonces desde el punto de vista
virologico uno espera en esta poblacion
que es vacuna es que no tenga
infecciones por el VPH. Desde el punto
de vista clinico es que no hayan lesiones
asociadas con el virus, normalmente esta asociadas con lesiones de bajo grado y ya de alto grado
como es el cancer in situ. Entonces la idea es que previenve la lesiones y la infección.

Entonces los primerso estudios mostraron

que estas vacunas eran seguras, bien
toleradas. Siempre hay dos poblaciones
que se comparan el grupo placebo que no
reciben la vacuna como tal y el grupo de
las personas que si son vacunadas.

El grupo placebo no induce respuesta

mientras que la mujer vacuna si induce
respuesta de 5 a 10 veces en comparación

con los que no.

Los efectos primarios de la inmunización

es induciendo altos niveles de
anticuerpos neutralizantes que
normalmente lo que van a hacer es
bloquear la infección por los virus en el
sitio local, a nivel de las mucosas del
tejido cervical y mucosas oral y la idea es
bloquear. Entonces normalmente en
mucosas la rta es IgA, pero en el caso del
VPH se ha visto mas una rta de tipo IgG.
Por el mismo epitelio de la mujer que tienen el periodo menstrual entonces se ve la rta IgG.

Si ustedes miran en la literatura hay demasiados estudios que han hecho en relación a este tipo de
vacunas.
PARTE 4 – MINUTO 16:30 A 29:30 SEGUNDO VIDEO – Carlos Millán

…. Si uds miran en la literatura hay demasiados estudios que se han hecho para este tipo de
vacunas, traje dos en especial a colación.

Como pueden ver se tiene el grupo de mujeres vacunadas y el grupo de mujeres que recibieron
placebo, entonces uno de los puntos que querían mirar era que las mujeres no tuvieran infecciones
por los virus incluidos en las vacunas 16 y 18. Hay otros tipos de alto riesgo que no están en la vacuna
y que pueden ser asociados a cáncer, como el 31, 45 y 58.

La idea era que no hubiese infecciones nuevas, entonces en el grupo de mujeres vacunadas unas
poquitas tuvieron infección nueva o incidente, otras tuvieron infección persistente y las placebo si
tuvieron infecciones, por lo cual se sabe que la efectividad de la vacuna es del 94-100%.

Respecto a las lesiones (cuadro de abajo), las mujeres vacunadas no presentaban las lesiones pre
neoplásicas, ni otro tipo de lesiones mientras que las mujeres placebo si las presentaban y en este
caso se ve una efectividad casi del 100%.
Los niveles de anticuerpos contra el virus aumentaron y además en el estudio se observó algo muy
importante y es que son estables durante un tiempo largo, 7 años en este estudio y los estudios de
monitoreo 10 años después han demostrado que sigue siendo efectivo.
Los estudios anteriores eran en mujeres que nunca había estado infectadas con el virus, pero en
mujeres normales que ya hayan iniciado su vida sexual pueden estar infectadas por el virus,
entonces en este estudio, tomaron los dos grupos las mujeres que eran negativas en suero y DNA y
las que ya habían podido estar contagiadas con el virus.

Aquí vemos entonces que las que eran negativas para el virus continúan siendo negativas para este
demostrando la efectividad de la vacuna, mientras que ya cuando las mujeres hay estado
posiblemente contagiadas la eficacia deja de ser del 100% y disminuye dependiendo de la edad
mujeres, cuando son mayores disminuye más. Por lo tanto, la vacuna se recomienda antes del inicio
de la vida sexual en mujeres de 9 a 12 años o que no hayan iniciado ninguna actividad hasta los 27
años.

Además cuando se analizan otros tipos de virus que no son el 16 7 el 18, la efectividad de esta
disminuye, alrededor de 30%.
Aquí en la tabla a la izquierda vemos las que son totalmente negativas para el virus como disminuye
el riesgo de lesiones y de infección, en cambio a la derecha tenemos las ya han sido positivas para
el virus y vemos que la reducción es mucho menor. En este sentido ya hay una vacuna nonavalente
que fue recientemente introducida y ataca 9 serotipos de los cuales 7 son de alto riesgo y cubre el
90% de las infecciones.
Hay algo que ha generado mucha discusión y es si estas vacunas presentan reacciones adversas, se
han observado algunas reacciones autoinmunes, dolor y demás, pero realmente cuando se
comparan los 2 grupos no se ve que haya una diferencia entre las mujeres placebo y las vacunadas.
Estos son algunos de los anticuerpos relacionados con las enfermedades autoinmunes. (dijo que
Henao nos había hablado de eso y que se lo iba a saltar)
Como yo les mencionaba en este tipo de inmunoterapia el enfoque ha sido dirigido a tratamientos
en cáncer, tenemos las terapias convencionales de la radio y de la quimioterapia, sin embargo este
tipo de terapias no son específicas para las células tumorales.

La idea entonces de la inmunoterapia es atacar Ags específicos en las células tumorales, de esta
manera evitando el daño en las células normales. La idea es aumentar la respuesta inmune a los Ags
del cáncer la cual en la enfermedad se encuentra alterada.
En la inmunoterapia tenemos terapias activas y pasivas, la mayoría y de más éxito es la pasiva con
el desarrollo de los anticuerpos monoclonales.

En la diapositiva ven los Ags tumorales:

- Pueden ser proteínas de las células que han sido mutadas

- Oncogenes mutados
- Proteínas sobre expresadas
- Oncoproteínas virales, que se han vinculado con el desarrollo de algunos tumores como en
el VPH
Para el uso de los anticuerpos en la inmunoterapia pasiva existen varias estrategias:

1. La normal del anticuerpo, cuyo objetivo es que se produzca una citotoxicidad dependiente
de anticuerpo (B)
2. Una citotoxicidad dependiente de complemento (C)
3. Bloqueando la angiogénesis mediante anticuerpos contra factores que son indispensables
para la proliferación de los vasos en el tumor (D).
Hay anticuerpos que pueden estar radiomarcados o radio conjugados con algunos isótopos
entonces de alguna manera esos anticuerpos se van a dirigir al sitio del tumor de alguna manera y
con la radio terapia haciendo más específica la respuesta sobre el tumor. Pueden también hacer
algún conjugado en el quimioterapéutico o la droga utilizada en el tratamiento, de tal manera que
el AC llega al sitio del tumor y la droga llega unida a este, haciendo mejor la respuesta. Otros pueden
estar conjugados con algunas toxinas como la Diftérica.
 Inmunoprofilaxis  e  Inmunoterapia  
Sebastian  Montealegre  (últimos  13  minutos)  
 

 
Figura  1  
 
Entonces  se  han  hecho  varias  estrategias  para  poder  con  estos  anticuerpos  que  van  
dirigidos  contra  antígenos  tumorales  puedan  eliminar  las  células  de  una  manera  
específica,  uno  de  los  ejemplos  es  el  siguiente:  
 

 
Figura  2  
 
La  Inmunoterapia  pasiva  con  AcM  tenemos  un  anticuerpo  monoclonal  que  va  
dirigido  contra  el  factor  de  crecimiento  vasculoepitelial  para  bloquear  la  
angiogénesis,  en  este  caso  tenemos  el  BEVACIZUMAB  y  el  otro  es  el  GEGRTrap,  el  
primero  va  contra  el  receptor  del  factor  de  crecimiento  vasculo-­‐epitelial  1  y  el  otro  
contra  el  receptor  2.  Entonces  la  idea  es  bloquearlos  y  de  esta  manera  inhibir  la  
angiogénesis.  

 
figura  3  
 
El  otro  AcM  que  también  ha  sido  muy  utilizado  es  el  HER-­‐2  que  es  una  
glicoproteína  que  se  expresa  en  algunos  epitelios,  pero  sabemos  que  en  el  cáncer  
de  mama  está  sobre  expresado  en  un  25%  de  los  pacientes,  y  puede  ser  utilizado  
como  blanco  terapéutico  para  estos  pacientes,  que  obviamente  puede  ser  
combinado  con  una  radioterapia.  

 
Figura  4  
En  la  Figura  4  podemos  observar  otro  tipo  de  anticuerpos.  (No  se  detuvo  a  
explicarlos)  
 

 
Figura  5  
 
Una  de  las  desventajas  que  tienen  estos  anticuerpos,  como  muchas  de  estas  
proteínas  también  son  proteínas  propias,  entonces  pues  también  pueden  tener  
cierta  reactividad  contra  proteínas  propias  y  desarrollar  enfermedades  
autoinmunes.  

 
Figura  6  
 
Entonces  de  los  ejemplos  que  tenemos  es  el  Melanoma,  vemos  pacientes  que  han  
sido  tratados  con  estos  anticuerpos,  y  vemos  que  se  ha  eliminado  el  melanoma  
pero  se  generan  enfermedades  autoinmunes  como  la  del  Vitiligo.  
 
Otras  estrategias  que  están  siendo  utilizadas  es  con  antígenos  de  toda  la  célula  
tumoral  para  activar  la  respuesta  inmune,  entonces  las  primeras  preparaciones  
que  hicieron  con  células  tumorales  autológas.  Fue  un  estudio  que  hicieron  en  
Canadá  con  pacientes  en  estadio  4.  Las  ventajas  que  tienen  estos  tratamientos  es  
que  no  necesitan  tener  un  antígeno  purificado,  lo  malo  es  lo  de  las  enfermedades  
autoinmunes,  o  por  otro  lado  como  son  proteínas  propias  pues  existe  también  
cierta  tolerancia,  así  que  puede  inducir  una  respuesta  inmune,  pero  la  respuesta  
clínica,  el  efecto  final  que  se  quiere  pues  no  ha  sido  tan  efectivo.    
 
También  se  han  diseñado  vacunas  con  péptidos  ya  diseñando  antígenos  
específicos,  tomando  determinantes  antigénicos  específicos  especialmente  en  
Melanoma  que  es  donde  más  se  ha  avanzado,  se  han  visto  pacientes  con  respuesta  
completa  otros  pacientes  con  respuestas  parciales.  Se  ve  que  la  mayoría  tiene  una  
respuesta  celular,  pero  realmente  para  eliminar  el  tumor  no  ha  sido  tan  efectivo,  y  
esto  se  debe  a  que  el  tumor  diseña  estrategias,  con  otras  vías  de  señalización  que  
se  pueden  activar  y  llevar  a  la  célula  a  proliferar,  y  pues  logra  “resistirse  el  ataque”.  

 
Figura  7  
 
En  el  caso  del  cáncer  de  cuello  uterino  se  utiliza  la  proteína  E7,    y  también  se  ha  
visto  que  se  genera  una  respuesta  celular.    
 
Inmunoterapia  Celular  
 
Ya  sabemos  que  el  dogma  en  el  cáncer  es  producir  una  respuesta  más  de  tipo  
celular  que  humoral,  que  pues  la  activación  de  los  LT  CD8  antígeno  específicos  es  
la  que  está  más  relacionada  con  la  eliminación  de  esas  células  tumorales  y  pues  
obviamente  necesitará  la  ayuda  de  los  LT  CD4.  
  
Figura  8  
 
Inmunoterapia  celular  Adoptiva  
 
En  esta  terapia  lo  que  se  hace  es  tomar  los  LT  intratubulares  de  los  pacientes,  o  
también  de  sangre  periférica,  se  toman  los  linfocitos  y  se  cultivan  con  las  células  
tumorales,  se  activan  para  volverse  específicos,  luego  hay  una  selección  y  
posteriormente  se  le  inyectan  a  los  pacientes,  con  la  idea  que  esos  linfocitos  T  
lleguen  nuevamente  a  donde  está  el  tumor  y  respondan  contra  el.  (Figura  8)  Se  han  
propuesto  otras  estrategias  para  la  potenciación  de  la  respuesta  antitumoral.  
 
  
Figura  9  
 
Una  de  estas  estrategias  es  tomar  las  células  tumorales  e  inyectarles  Citoquinas  
para  que  haya  una  buena  presentación  antigénica  y  una  buena  activación  de  estos  
clonos  de  LT  CD8  (Figura  9)  

 
Figura  10  
 
Igual  se  inyecta  el  Factor  estimulante  de  colonias  para  que  las  células  dendríticas  
hagan  un  buen  procesamiento  antigénico  y  puedan  activar  estos  LT  CD8  .    
  

 
Figura  11  
 
Terapias  Basadas  en  Células  dendríticas:  Esta  es  una  terapia  en  la  cuál  se  toman  
los  Monocitos  que  son  CD14  de  los  pacientes,  estos  en  una  presencia  de  un  cóctel  
de  citoquinas  especiales  van  a  diferenciarse  en  células  dendríticas  inmaduras  que  
van  a  expresar  ciertas  moléculas  y  van  a  tener  cierta  capacidad  de  fagocitar,  y  van  
a  madurar  expresando  CD83,  CD80,  CD86  que  cuando  presenten  con  los  LT,  los  
logren  activar  bien,  y  posteriormente  estas  células  dendríticas  se  les  dan  
nuevamente  a  los  pacientes  y  lo  que  se  espera  es  que  puedan  activar  
correctamente  la  respuesta  inmune  en  el  paciente.  También  hay  varias  estrategias,  
pueden  ser  estimuladas  con  antígenos  del  tumor,  también  estos  antígenos  pueden  
ser  clonados  etc.  La  idea  es  llevar  a  que  las  Dendríticas  puedan  activar  a  los  LT  
CD8.  
 
Ya  hay  varios  estudios  de  esto  y  varias  vacunas  que  fueron  aprobadas  por  la  FDA.  
Acá  en  la  facultad  ya  tienen  su  modelo  para  pacientes  con  cáncer  de  mama.  
Obviamente  esta  técnica  no  reemplazará  ni  la  quimio  ni  la  radioterapia,  pero  es  
una  terapia  coadyuvante  y  la  idea  es  que  se  elimine  la  mayor  parte  del  tumor  y  esto  
es  más  efectivo  cuando  hay  una  enfermedad  residual  porque  hay  poquitas  células  
residuales  que  controlar,  o  para  controlar  metástasis  también.    
 
Se  han  descubierto  ciertos  problemas  con  esto,  lo  más  importante  es  que  estas  
células  dendríticas  estén  bien  maduras  cuando  lleguen  al  sitio  del  tumor,  también  
que  la  ruta  por  la  que  se  inocula  nos  tiene  que  permitir  que  la  célula  llegue  al  sitio  
del  tumor.  La  célula    T  CD4  tiene  que  tener  una  respuesta  de  memoria.  
 
Recuerden  que  hay  una  población  de  LT  Reguladores,  que  en  el  tumor  van  a  
generar  un  ambiente  de  inmunosupresión  que  no  permiten  una  buena  respuesta  y  
la  idea  también  es  bloquear  esa  respuesta  supresora,  ya  hay  Acs  que  van  contra  
estos.  
 
Otra  terapia  importante  ahora  es  la  terapia  combinada.  
 
Entonces  existen  varios  criterios  para  que  la  vacuna  sea  realmente  en  un  futuro  
efectiva:  
 
-­‐ Disminuir  realmente  esa  masa  tumoral  
-­‐ Identificar  los  antígenos  tumorales  que  sean  específicos  
-­‐ Identificación  de  neo  antígenos  
-­‐ Bloquear  ese  ambiente  inmunosupresivo  del  tumor  
 
Estos  estudios  se  han  visto  sesgados  ya  que  los  pacientes  que  participan  
normalmente  son  pacientes  que  ya  han  probado  todo  y  no  les  queda  nada  más  por  
hacer.  Entonces  serán  pacientes  con  cánceres  ya  muy  avanzados  y  que  muy  
seguramente  estarán  muy  inmunosuprimidos  entonces  la  respuesta  inmune  que  
tienen  pues  no  es  como  debería  ser