GANGLIO CENTINELA EN CNCER DE MAMA: EXPERIENCIA EN EL INSTITUTO DE ENFERMEDADES NEOPLSICAS

Gastn Mendoza, Cecilia Aguilar, Milko Garcs, Mauricio Len, Luis Len, Roque Cano, Rosanna Morales, Carlos Vigil, Ral Velarde, Julio Abugatas, Delfina Lpez, Idelso Carlos.

Resumen.La biopsia del ganglio centinela con el mtodo combinado (radiofrmaco y colorante vital) es un procedimiento quirrgico con alta sensibilidad para la deteccin de metstasis en la axila en pacientes con cncer de mama. El propsito de este estudio fue evaluar los resultados de la biopsia de este procedimiento en el lapso de un ao. Se realiz la biopsia del ganglio centinela en 20 pacientes con diagnstico de cncer de mama, con lesiones de hasta 5 cm y axila clnicamente negativa, usando el mtodo combinado. Slo en un paciente no se encontr el ganglio centinela (1/20) y hubo dos falsos negativos. En tres pacientes el resultado del estudio de congelacin fue positivo y se corrobor en parafina. El estudio de biopsia de ganglio centinela es un mtodo que est cambiando el enfoque quirrgico en el manejo del cncer de mama y abre un nuevo horizonte en el tratamiento de esta enfermedad.

Palabras clave: Biopsia del Ganglio Centinela, Mtodo combinado, Radiofrmaco, Colorante Vital, Dextran, Tecnecio 99 metaestable, Diseccin Ganglionar Axilar, Inyeccin intradrmica, Contador gamma.

Sumary.The sentinel node biopsy using a combined technique (blue dye and radiopharmaceutical) is a surgical procedure with high sensitivity for detection of axillary node metastases, in patients with breast cancer. The purpose of this study was to evaluate this procedure in the first year. The sentinel node localisation was done in twenty breast cancer patients, with tumours measuring less than five cm. and negative axillary nodes on clinical examination. A combined technique was used for this procedure. The sentinel was not found in one patient and there two false negative studies. The paraffin study confirmed frozen section findings in three patients. Sentinel node biopsy is a new method that is changing surgical management in breast cancer patients. KEY WORDS: Sentinel node biopsy, Combined method, Radiopharmaceutical, Blue dye, Dextran, Tc 99m, Axillary node dissection, Intradermal injection, Portable ganmma probe

Introduccin.En cncer de mama, la diseccin ganglionar axilar ha sido por mucho tiempo el procedimiento quirrgico estndar. ste permite precisar el estado clnico, lograr el control local de la enfermedad y tener un beneficio en la sobrevida de pacientes con ganglios positivos (1). En estados tempranos, el 70-75% de los pacientes no tiene compromiso ganglionar en el momento de la diseccin (2). El reciente desarrollo de la biopsia del ganglio centinela puede eliminar el procedimiento de rutina de realizar diseccin radical de axila en pacientes con cncer de mama invasivo, especialmente en aquellos con tumores pequeos (3). El concepto del ganglio centinela fue dado a conocer por Morton y col (4) en melanoma y extendido al cncer de mama por Krag y col (5), Giuliano y col (6,7) y Veronesi (8). Se conoce como ganglio centinela al primer o primeros ganglios donde drena un tumor primario. En cncer de mama, de acuerdo con esta hiptesis, si estos ganglios fueran negativos, se garantizara la negatividad del resto de los ganglios regionales, lo que evitar la diseccin radical de axila, disminuyendo las complicaciones, entre las cuales se incluyen: seromas, retraccin de la cicatriz, infeccin, injuria nerviosa, restriccin en la movilidad del hombro, edema del miembro superior y adems de alteraciones cosmticas desagradables (9,10). Desde la descripcin de la biopsia del ganglio centinela a comienzos de los 90, los resultados en cncer de mama han sido reportados en varias series independientes; estos son prometedores y en la mayora de los pacientes, el estudio del ganglio centinela ha podido predecir la ausencia o presencia de enfermedad en los ganglios axilares remanentes (11). La biopsia del ganglio centinela es un mtodo mnimamente invasivo para estudiar pacientes con cncer de mama (1,2,6,7), esta tcnica utiliza un colorante vital (13), un radiofrmaco (2,14,15) o la combinacin de ambos (6,5,8, 10). Despus de la inyeccin peritumoral, el agente penetra a los linfticos de la mama y se concentra inicialmente en uno o dos ganglios regionales (1) (ganglios centinela). La linfoscintigrafa de la mama con inyeccin intradrmica (16) ha sido tambin efectiva para detectarlos (2). Utilizando el mapeo linftico con colorante vital, radiofrmaco o ambos, los ganglios centinelas son identificados en manos expertas en ms del 90% de los casos (93-99% en las mejores series) (17). La tasa de falsos negativos en estudios institucionales tiene un rango de 0-18% (18). Algunos estudios han prescindido de la linfoscintigrafa como parte del procedimiento del ganglio centinela, pero el inters en esta modalidad ha ido creciendo debido a que es capaz de mostrar un mapeo linftico preoperatorio sealando el lugar exacto del ganglio centinela, el que luego es encontrado usando un contador gamma en sala de operaciones (19). Se han descrito tcnicas utilizando varios tipos de partculas, diferentes tamaos de las mismas, tiempo, volumen y lugar de la inyeccin (16,17). Diversos autores concluyen que la biopsia con colorante vital y radionclidos (mtodo combinado) es la mejor tcnica para identificar el o los ganglios centinela en el cncer de mama (8,17). Si en la biopsia por congelacin, el ganglio centinela es negativo, la diseccin radical de axila debera ser omitida. Con el aporte de la inmunohistoqumica, se ha aumentado la sensibilidad para detectar las micrometstasis en ganglios centinela (3,20,21,22).

El propsito del presente estudio ha sido evaluar los resultados del procedimiento en los primeros veinte pacientes en los que se emple la tcnica combinada en la deteccin del ganglio centinela. Material y Mtodos.-

Entre Junio del 2000 y Mayo 2001 se seleccionaron a veinte pacientes mujeres que cumplieron con los siguientes criterios: Diagnstico anatomopatolgico de cncer de mama, Estados Clnicos I-II, axila clnicamente negativa, ser candidatas a mastectoma radical o ciruga de conservacin (tumorectoma + diseccin radical de axila). Los criterios de exclusin fueron el de haber tenido biopsia en otra institucin (bp. escisin, incisin, tumorectoma), y el haber recibido quimioterapia y/o radioterapia previa. En las veinte pacientes se efectu la linfoscintigrafa preoperatoria en el Centro de Medicina Nuclear IPEN-INEN, infiltrando 1 mCi (37 MBq) de Tc99m-Dextran en un volumen de 0.2 ml por va intradrmica en cuatro puntos alrededor del tumor o cicatriz operatoria (ver fotos 1 y 2). El Dextran es un polisacrido, conocido expansor plasmtico, cuyo tamao molecular, una vez infiltrado es adecuado para drenar por los capilares linfticos sin penetrar a los vasos sanguneos, por lo que es muy til para la linfoscintigrafa (22). Posterior a la inyeccin intradrmica, se efectu un masaje a la mama afectada (ver foto 3) y se coloc un blindaje de plomo sobre el rea de inyeccin del radiofrmaco (ver foto 4); luego se realizaron adquisiciones en Cmara Gamma en proyeccin oblicuo anterior, adquirindose imgenes planares, cada 10 minutos hasta los 60 minutos (ver foto 5). Esta posicin permite disociar la regin axilar de la zona de inyeccin y es especialmente til si el tumor se encuentra cerca de la axila (12). Durante estas adquisiciones se visualizaron el o los ganglios centinela, ubicndolos con un marcador radiactivo e infiltrando con tinta china el lugar del ganglio centinela localizado por linfoscintigrafa (ver foto 6). En la sala de operaciones se utiliz un contador de radiacin gamma (NAVIGATOR" G.P.S.), cuya probeta est constituida por un cristal de centelleo tipo Geiger que detecta la actividad gamma de una superficie puntual; es muy sensible para discriminar el punto de mayor radiacin, permitiendo localizar el o los ganglios centinela. Cuando el paciente est bajo los efectos de la anestesia general, se aplica en cuatro puntos alrededor de la lesin de manera peritumoral 2 cc. de colorante vital (metano trifenil), 0,5 cc por punto (ver foto7); luego se realiza un masaje suave a la mama, ubicando con el NAVIGATOR" la zona donde probablemente se encuentra el ganglio teniendo como referencia la marca con tinta china (ver foto 8). Posteriormente se ubica el ganglio centinela realizando una incisin menor de 3 cm. sobre el sitio identificado, donde se visualizan coloreados por el colorante azul, los canalculos aferentes y el ganglio centinela (ver foto 9). En el acto quirrgico, el ganglio centinela se identifica como un ganglio azul, azul y radiactivo, o slo radiactivo (11). El procedimiento concluy cuantificando la radiacin del ganglio centinela fuera del campo quirrgico (ver foto 10) y enviando el ganglio a estudio por congelacin, debidamente rotulado y protegido de acuerdo con las normas de proteccin radiolgica. Despus de este procedimiento todas las pacientes del estudio fueron sometidas a mastectoma radical modificada o a ciruga de conservacin como parte del manejo estndar del Departamento de Senos Huesos y Tumores Mixtos. El estudio anatomopatolgico se realiz con las coloraciones convencionales (hematoxilina y eosina) tanto en las muestras de congelacin como en las de parafina; no se utiliz inmunohistoqumica.

Resultados.Las variables clinicopatolgicas estn resumidas en la tabla 1. La edad promedio de las pacientes fue de 51.23 aos con una desviacin estndar de 12.01 (rango de 27-74). El tiempo transcurrido entre la linfoscintigrafa y la biopsia del ganglio centinela fue en promedio de 3,5 horas (rango de 2-6h). De las 20 pacientes, en tres, la marca con tinta china no coincidi con la localizacin del NAVIGATOR.

TABLA N 1 Variables Clinicopatolgicas e Identificacin del Ganglio Centinela Variables Edad 35 36-50 51 Tamao del Tumor (cm) 0,0-2,0 2,1-3,0 3,1-5,0 Tipo de Ciruga M.R.M Bp excisin Previa Si No Tumorectoma Localizacin con arpn Grado Histolgico I II III N de Casos d 1 11 8 d 9 6 5 d 15 5 d 3 14 2 1 d 0 15 5 Tasa (%) de identificacin del GC dg 100 91 100 dd 89 100 100 dg jjjjj nnnn dgd 100 93 100 100 d 0 94 100

En una paciente no se identific el ganglio centinela (1/20), ni con colorante vital ni con linfoscintigrafa. En otra paciente, se identific el ganglio centinela slo por el mtodo radiactivo. La tasa de identificacin del ganglio centinela fue de 95%. Se resec en doce pacientes un ganglio centinela, en seis dos ganglios centinela y en una paciente cuatro ganglios centinela (ver tabla 2).

De los 19 ganglios centinela enviados a estudios por congelacin se encontr enfermedad en tres y el estudio de parafina lo corrobor. En el estudio histolgico de los ganglios no centinela, se encontr enfermedad ganglionar en dos casos que haban sido reportados como negativos tanto en estudio por congelacin como en parafina, encontrando en este anlisis del total de la muestra dos falsos negativos (2/20). El promedio de ganglios resecados fue de 30.22 con una desviacin estndar de 9.55.

TABLA N 2 Tcnicas de Biopsia de Ganglio Centinela en Cncer de Mama: estudios usando radioistopos Tipo de Vol Dosis coloide (mCi) (ml) DX sc scf scf DX SC SC SC SC SC NC AH NC LS NC AH AH SC 0.2 0.5 16.0 0.4 0.5 4.0 0.4 4.0 4.0 4.0 2.0 0.25 0.5 2.0 4.0 0.2 0.2 4.0 Sitio inyeccin Visualizacin linfoscintigrfica Tasa Drenaje Tasa falso C.M:I. identificacin (-) 0 NE NE NE NE 5 NE NE 2 1 11 NE 2 17 16 NE 4 4 95 82 97 97 98 98 98 84 96 88 69 89 80 97 94 98 99 93 10 0 0 10 0 14 0 13 12 7 4 6 18 5 5 5 7 11

Autor

Mendoza/ Aguilar Krag Schmidt Mertz Offdile Miner Mertz Crossinn Rubio Snider Roumen Sandrucci Reuhl Rull Borgstein Veronesi Zurrida Krag

20 22 30 32 41 41 47 50 55 80 82 84 96 100 130 163 376 443

1.0 0.4 0.8 0.05 1.0 1.0 0.05 1.0 1.0 1.0 1.6 0.1 1.5 0.3 1.1 0.2 0.2 1.0

ID PT PT PT IT PT SA PT PT PT PT SD PT PT PT SD SD/PT PT

95 NR 90 88 NR NR 85 NR NR NR 80 90 91 NR 89 NR NR NR

SD: sulfuro coloidal, DX: dextran, AH: albumina humana, LS: linfoscintigrafa, NC: nanocoloide, ND: no dado, NS: no estadificado, PT: peritumoral, SA: subareolar, SCF: sulfuro coloidal filtrado, SD: subdermal, ID: intradermal.

Discusin.Los resultados de este trabajo muestran una tasa de ubicacin del ganglio centinela en el orden del 95% (ver figura 2), la cual coincide con reportes de la literatura (ver tabla 3). El xito del procedimiento se puede deber a la marca efectuada con tinta china sobre la posible ubicacin del ganglio centinela, al reducido volumen total (2.2 cc) de la combinacin del radiofrmaco con el azul patente, a la aplicacin intradrmica del Teenecio-Dextran y finalmente a la destreza quirrgica de los cirujanos.

No se pudo visualizar un ganglio con linfoscintigrafa y el colorante vital, esto podra deberse a que el tumor dren a la cadena mamaria interna (18,24), tambin podra explicarse por una mala tcnica de aplicacin del trazador radiactivo o del colorante vital y finalmente debido a una mala tcnica quirrgica. Es necesario tener en cuenta que las enfermedades del sistema retculo endotelial pueden afectar el drenaje linftico y de esta manera evitar la deteccin de un ganglio centinela (22). En 16/19 casos hubo coincidencia de la marca con tinta china y la ubicacin real del ganglio centinela. En tres casos no coincidi la marca de la tinta china con la real ubicacin del ganglio centinela; esto ocurri en los primeros pacientes, por lo que se puede atribuir esta discordancia al proceso de aprendizaje de la tcnica. Ludwing (18) demostr dos tipos principales de relacin entre los vasos linfticos y los ganglios. En el primer tipo, el ganglio linftico recibe linfa del ducto aferente, filtra y luego lo descarga dentro del canal eferente. En el segundo tipo, los vasos linfticos discurren a travs del ganglio o sobre su superficie sin descargar su contenido. El hecho que el primer ganglio linftico al cual llega el canal aferente no siempre sea el que reciba directamente las clulas tumorales, puede ser una de las razones que expliquen la presencia de un ganglio centinela falso negativo. Se encontr enfermedad en ganglios axilares de dos pacientes cuyo estudio por congelacin y parafina de los ganglios centinela era negativo. Esto se explicara porque en estos pacientes existe enfermedad microscpica que slo puede detectarse por citoqueratina o que no se encontr el verdadero ganglio centinela. Actualmente el estudio con citoqueratina aumenta la eficacia diagnstica de las micrometstasis (25), en un estudio de 210 pacientes con cncer de mama, se encontr 9% de muestras positivas adicionales a las encontradas con hematoxilina eosina (20). Definitivamente es imperativo contar con el estudio de citoqueratina para detectar micrometstasis en los falsos negativos. La muestra de este estudio preliminar es pequea, por lo que no es conveniente establecer la sensibilidad y especificidad del mtodo. Hemos empleado 0.2 cc de radiofrmaco con inyeccin intradrmica y 2 cc de colorante vital, lo que hace un volumen total de 2,2 cc a diferencia de otros autores que usaron hasta 16 cc de esta combinacin (9,11) (rango 2-16 cc). La utilizacin de poco volumen del radiofrmaco y del colorante vital evita disturbios en la fisiologa del flujo linftico, por lo que la visualizacin durante la linfoscintigrafa es mejor (24). De los veinte ganglios estudiados, uno no fue hallado, otro no se

colore y 18 fueron impregnados de colorante vital, lo que permite afirmar que el volumen y la inyeccin intradrmica utilizados fueron adecuados para ubicar el ganglio centinela. Finalmente se concluye que la deteccin del ganglio centinela est cambiando de manera sustancial el enfoque quirrgico del cncer de mama, el que est virando de una ciruga radical a una ciruga mnima.