CONCEPTOS BÁSICOS

INMUNOLOGÍA
UNIVERSIDAD ANÁHUAC CANCÚN

ESCUELA DE MEDICINA

AGOSTO-DICIEMBRE 2019
• Inmunidad: deriva de la palabra latina “inmunitas” que se refiere a la protección frente a procesos
legales que disfrutaban los senadores romanos mientras permanecían en su cargo.

• Históricamente el término inmunidad hace referencia a la protección en contra

de enfermedades infecciosas.
• La función fisiológica del sistema inmune es la

• Respuesta inmune: de los microbios así

como a macromoléculas (proteínas, polisacáridos y sustancias químicas)

• Estudio de la respuesta inmunitaria y de los acontecimientos
celulares y moleculares después de que un organismo se
encuentra con microbios y otras macromoléculas extrañas.
Inmunidad Inmunidad
Innata Adaptativa
 Características:
1.- Todos la poseemos
2.- Nuestra primera línea de defensa
3.- Esta presente antes de presentarse la infección
4.- Es rápida
Siempre es la misma respuesta
5.-
Codificado en ADN
6.- RECONOCE ESTRUCTURAS que son comúnes a los
microbios. Germinal
• Respuesta inmunitaria estimulada por la exposición de microorganismos infeccioso que aumenta
en magnitud y en capacidad defensiva con cada exposición.

• Cada individuo monta una respuesta adaptativa diferente y depende del estimulo antigénico al
cual este expuesto cada individuo.

• NO ES IGUAL EN TODOS LOS INDIVIDUOS.

1. Especificidad: La respuesta inmunitaria frente a
un microbio (o antígeno no microbiano) se
CARACTERÍSTICAS
dirige solo a ese microbio (o antígeno) DE LA INMUNIDAD
ADAPTATIVA:
2. Diverso: Capacidad del sistema inmunológico
para responder a una gran variedad de antígenos.
3. Memoria: aumenta la capacidad de combatir
infecciones repetidas por el mismo microbio.
4. Expansión Clonal: Aumenta el número de
linfocitos específicos frente al antígeno capaces
de controlar los microbios
5. Contención y homeostasis
6. Falta de reconocimiento a lo propio.
 ESPECIFICO

CONTENCIO
N

MEMORIA
 • Las células del sistema inmune
(innato como adaptativo) se
CÉLULAS Y encuentran presentes normalmente
TEJIDOS DEL en forma de CELULAS
SISTEMA CIRCULANTES en la sangre y en la
INMUNE linfa o en forma de GRUPOS
DEFINIDOS en los órganos
linfáticos.
 FAGOCITOS:

• Están conformados por los neutrófilos y los macrófagos.

• Su principal función es ingerí y destruir los microbios y deshacerse de los tejidos dañados.
• Respuestas funcionales:
1. RECLUTAMIENTO de las células en los sitios de infección.
2. RECONOCIMIENTO de los microbios y activación por ellos.
3. INGESTION de los microbios por fagocitosis y DESTRUCCIÓN de los microbios ingeridos.
EJEMPLO DE FAGOCITOSIS 1:
EJEMPLO FAGOCITOSIS 2:
NEUTRÓFILOS
• También llamados polimorfo nucleares
• Población más abundante en sangre periférica.
• Primer elemento celular en ser reclutado en el
proceso inflamatorio frente a la infección.
• Forma Esférica miden de 10 a 15 micras
• Núcleo segmentado de 3 a 5 lóbulos
• Contienen en su citoplasma dos tipos de
gránulos:
• Específicos: lisozima, colagenasa, elastasa
• Azurófilos: Defensinas y catecilidinas
• Pueden migrar a los tejidos y una vez
dentro de ellos pueden vivir de 1 a 2
días.
MONOCITOS
• Segunda población celular mas importante en la respuesta
inmune.
• Tamaño de 10-15 micras de diámetro, núcleo arriñonado
con citoplasma granular fino.
• Se caracterizan por expresar CD14 positivo y CD16
negativo
• Son los responsables de la etapa tardía del proceso
inflamatorio.
• Se encuentran en sangre periférica en forma inmadura.
• Tienen 2 funciones: Fagocitosis y Reparación del daño.
MACRÓFAGO HISTIOCITO
 MASTOCITOS,
EOSINÓFILOS Y
BASÓFILOS
 MASTOCITOS

• Se produce en médula ósea (ligando de C-Kit factor de crecimiento necesario para su

producción).

• NO se encuentran en sangre periférica

• Se encuentran alrededor de los vasos sanguíneos

• Tienen receptores para IgE (generalmente se encuentran recubiertos a ella).

• Son importante en la defensa contra HELMINTOS
 BASÓFILOS Y EOSINÓFILOS:

• Los basófilos constituyen menos del 1% de las células circulantes en la sangre no hay presencia
de los mismos en los tejidos.

• Los basófilos tienen receptores para IgE, fijan IgE y se activan por la misma.

• Los eosinófilos contienen gránulos citoplasmáticos con enzimas que lesionan a los parásitos.
 CÉLULAS
DENDRÍTICAS
Ligando de FiT-3
MICROBIOS
(PRESENTA
Ag)

RECONOCE
AC
NUCLEICOS
EN LOS VIRUS
• Células Dendríticas Foliculares: Células con proyecciones membranosas que se
encuentran entremezcladas entre cúmulos de linfocitos B activados en los ganglios
linfáticos.
 ÓRGANOS LINFOIDES:

PRIMARIOS SECUNDARIOS
• Bazo
• Médula Ósea • Ganglios Linfáticos
• Timo • Tejido linfoide asociado
a mucosas
 MÉDULA ÓSEA

• La hematopoyesis se lleva a
cabo en la médula roja
• En los huesos planos:
esternón, vertebras, iliacos,
costillas.
• La hematopoyesis esta
determinada a través de un
ambiente propicio.
Citocina Principales fuentes Principales dianas de Principales poblaciones de
celulares células inmaduras células inducidas

Factor de Célula Troncal Células estromales de la Células troncales Todas

(ligando C-Kit) médula ósea hematopoyéticas

Interleucina 7 Fibroblastos, células Progenitores Linfoides Linfocitos T

estromales de la médula ósea Inmaduros

Interleucina 3 Linfocitos T Progenitores inmaduros Todas

Factor estimulador de Linfocitos T, macrófagos, Progenitores mieloides Granulocitos y monocitos ,
colonias de granulocitos y células endoteliales y inmaduros y comprometidos, activación del macrófago
monocitos (GM-CSF) fibroblastos macrófagos maduros
Citocina Principales fuentes Principales dianas de Principales poblaciones
celulares células inmaduras de células inducidas

Factor estimulante de Macrófagos, células Progenitores comprometidos Monocitos

colonias de monocitos (M- endoteliales, células de la
CSF) médula ósea y fibroblastos

Factor estimulante de Macrófagos, fibroblastos, Progenitores de granulocitos Granulocitos

colonias de granulocitos (G- células endoteliales comprometidos
CSF)

Ligando de Fit 3 Células estromales de la Células troncales Células dendríticas clásicas y

médula ósea hematopoyéticas, plasmocitoides, linfocitos B
progenitoras de células
dendríticas y linfocitos B
• Lugar de maduración de los linfocitos T.
• Órgano bilobulado que se sitúa en la región anterior
del mediastino.
• Cada lóbulo se subdivide en múltiples lóbulos por
medio de tabiques fibrosos y cada lóbulo consta de
una corteza externa y una medula interna.
• La corteza tiene un cúmulo denso de linfocitos T
• Las células epiteliales de la corteza producen IL-7 necesaria para el desarrollo de linfocitos T en
su etapa temprana.
• Las células epiteliodes medulares tímicas presentan antígenos propios a los linfocitos T en
desarrollo y provocan su eliminación.
• Los corpúsculos de Hassal se encuentran en la medula que se cree son restos de células en
degeneración.
 SISTEMA LINFÁTICO

• La linfa se produce de un trasudado del

plasma
• Transporta la linfa la cual llega a los
ganglios linfáticos en donde entra en
contacto con las células del sitema
immune y se genera parte de la respuesta
immune.
 GANGLIOS LINFÁTICOS

• Existen alrededor de 500 ganglios en el cuerpo humano.

• Recibe antígenos de todo el cuerpo los cuales son transportados por los vasos linfáticos
desde los tejidos.
• Parte importante de la respuesta inmune adaptativa.
• La linfa llega por un vaso aferente los cuales pasan a la medula y de ahí salen por el vaso
eferente.
• En la región de la corteza externa contiene acúmulos de células llamados folículos los
cuales algunos contienen zonas centrales llamados “centros germinales”
 BAZO

• Principales funciones:
1. Destruir células sanguíneas viejas o dañadas.
2. Remover partículas (imunocomplejos y/o partículas opsonizadas)
3. Iniciar respuesta inmunitaria adaptativa frente a antígenos de transmisión sanguínea.
• Se divide desde le punto de vista anatómico y
funcional en pulpa roja (sinusoides vasculares
“SANGRE” y pulpa blanca (linfocitos T y B).
MIGRACIÓN DE LOS
LEUCOCITOS
 Transportar leucocitos
(mielócitos principalmente) al
sitio de infección o lesión.

FUNCIONES DE Transportar los linfocitos desde

LAS MIGRACIÓN los órganos linfoides primarios
DE LOS a los secundarios.
LEUCOCITOS
Transporte de los linfocitos
efectores al sitio de infección o
daño
CONCEPTOS BÁSICOS DEL MOVIMIENTO DE LOS
LEUCOCITOS

Migración o reclutamiento: capacidad de moverse de la sangre a

los tejidos.

Alojamiento: migración específica a un sitio

Recirculación: capacidad de los linfocitos de alojarse en los

órganos linfoides secundarios en repetidas ocasiones.
Los linfocitos vírgenes, migran de un tejido linfoide a otro
(órganos linfoides secundarios)

Los linfocitos activados y mielocitos residen en los sitios de

infección.

El alojamiento y reclutamiento del linfocito requiere la

adhesión dé las células al endotelio

Los endotelios se activan por acción de citocinas secretadas

por las células presentes en el sitio de infección o daño.

GENERALIDADES DE LA MIGRACIÓN DEL

LEUCOCITOS
 Selectina P

Selectinas
Selectina E
(endotelio)

Selectina L
Moléculas de
adhesión LFA-1

VLA-4
Integrinas
(leucocitos)
Mac-1

α4β7
Selectina P INDUCIDAS POR:

Histamina Trombina

Selectina E

TNF-α Interleucina-1 LPS

INTEGRINAS

• Proteínas de membrana celular (leucocitos) que permiten adhesión célula-célula o célula-

matriz extracelular.
• Existen más de 30 identificadas en humanos.
• Todas son heterodímeros (αβ).
• 15 tipos de cadenas α y 7 tipos de cadenas β.
• Tienen 2 cabezas extracelulares globulares que son las que interactúan con su ligando.
• La señal se transmite de dentro hacia afuera.
INTEGRINA-LIGANDO

• ICAM-1
LFA-1 • ICAM-2
• ICAM-3

• VCAM-1
VLA-4
QUIMIOCINAS

• Familia de citocinas quimio atrayentes que estimulan la movilidad de los leucocitos.

• Polipéptidos de 8-10 Kda.
• Se conocen 47 quimiocinas en humanos (diferente función biológica).
• 4 familias diferentes en función de la localización de 4 cisteínas conservadas.
 CC (β)
ELR (Glu-
Leu-Arg)
CXC (α)
Quimiocinas No ELR
C

CX3C
RECEPTORES DE QUIMIOCINAS

CC CXC C CX3Cl1

• CCR1- • CXCR1- • XCR1 • CX3CR1

CCR10 6
• CXCR8
MIGRACIÓN Y
RECIRCULACIÓN DE
LOS LINFOCITOS T EN
EL GANGLIO LINFÁTICO
• El S1P (1-fosfato de esfingosina) es
más abundante en los tejidos
periféricos).
• Los linfocitos T vírgenes cuando
entran al ganglio linfático tienen
niveles bajos del S1PR.
• Si no se acgivan por el antígeno
progresivamente recuperan el
receptor para la S1P y salen del
ganglio linfático por gradiente
químico.
TIPIFICACIÓN DE
LEUCOCITO
CITOMETRÍA DE FLUJO
RECEPTORES DE
LINFOCITO T Y B
MADURACIÓN DE LINFOCITOS T Y TCR
MADURACIÓN DEL LINFOCITO B Y BCR
DIVERSIDAD DEL TCR Y BCR
REORDENAMIENTO DE GENES

• Los receptores del linfocito T (TCR) y del linfocito B (BCR), pueden

responder a más de cien mil millones de patógenos a los que
estamos expuestos a lo largo de nuestra vida.
• No poseemos tantos genes para codificar tantos receptores
diferentes.
• Los linfocitos reordenan “segmentos” de genes para formar las
regiones variables de los receptores del TCR y del BCR.
 Segmento V
(variabilidad)

Segmento J Segmento D
(unión) (diversidad)
RECEPTOR DE LINFOCITOS T “TCR”

Cadena Beta Cadena Alfa

• 55 segmentos V • 80 segmentos V
• 2 segmentos D • 65 Segmentos J
• 14 segmentos J
RECEPTOR DE LINFOCITOS B “BCR”

Cadena Pesada (H) Cadena Ligera (L)

• 40 segmentos V • 30-40 segmentos

• 25 segmentos D V
• 6 segmentos J • 4 o 5 Segmentos J
 MECANISMOS DE LA DIVERSIDAD

1. Recombinación de los segmentos génicos:

1. En las cadenas con 3 tipos de segmentos génicos
la reordenación sucede en dos pasos primero se D+J DJ + V VDJ
recombina un segmento D con uno J para dar
como resultado un segmento DJ y
posteriormente una segunda recombinación con
un segmento V para dar como resultado un
segmento VDJ
1. Recombinación de los
segmentos génicos:
1. En las cadenas con 2
segmentos se
V+J VJ
recombinan un
segmento V con un
segmento J para dar
lugar a un segmento VJ
• Unión Irregular entre segmentos: provocada por
adiciones y eliminaciones de nucleótidos al azar.
a) Se añaden nucleótidos de relleno (nucleótidos P)
b) Se añaden nucleótidos nuevos al azar (nucleótidos N)
c) Se eliminan nucleótidos: al asociarse las cadenas de ADN tras la
recombinación se eliminan y añaden nucleótidos en los extremos
hasta que las dos cadenas se pueden aparear.
1. Proliferación de linfocitos
2. Recombinación de la
primera cadena
3. Expresión de la primera
cadena en la superficie
4. Recombinación de la
segunda cadena
• En los linfocitos B el primer reareglo genético se lleva acabo en la cadena pesada de la Ig.

• En los linfocitos T el primer reareglo es en la cadena Beta.

• EL primer paso en la maduración tanto de linfocitos B y T esta la expresión de un pre receptor

que envía señales de supervivencia, proliferación y maduración continua.
 LINFOCITOS INÚTILES

a) Linfocitos con receptores que reconocen proteínas

propias.
b) Linfocitos con receptores que no reconocen moléculas
presentadoras de HLA.
c) Linfocitos con receptores que nunca reconocen patógenos.
Inmunidad Innata
Sesión 2
Universidad Anáhuac Cancún
Agosto-Diciembre 2019
• Desde el punto de vista filogenético es la parte más antigua del
sistema inmune.

• Evoluciono junto con los microbios para proteger a todos los

organismos multicelulares de las infecciones.

• Algunos componentes del sistema inmune innato de los

mamíferos son muy parecidos a los componentes de las plantas
y los insectos.
 Funciones de la Inmunidad Innata:
• Primera respuesta a los microbios, que impide, controla o
elimina la infección del anfitrión frente a muchos
microorganismos patógenos.

• Los mecanismos inmunitarios innatos eliminan las células

dañadas e inician el proceso de reparación tisular

• Estimula la respuesta inmune adaptativa e influye en la

naturaleza misma de la respuesta para hacerla más eficaz.
 Tipos de respuesta inmune innata:
• Inflamación

• Defensa antivírica

• Fagocitosis
 PAMP:
• El sistema inmune innato reconoce estructuras moleculares que
son producidas por los microorganismos patógenos.

• Las sustancias microbianas que estimulan la inmunidad innata

con frecuencia compartidas por distintas clases de microbios.

• PAMPS: patrones moleculares asociados a microorganismos

patógenos (pathogen-associated molecular patterns).
• Estos PAMPS reconocidos por el sistema inmune innato a
menudo son esenciales para la supervivencia de los microbios.
 DAMP:
• El sistema inmune innato es capaz de reconocer moléculas endógenas
que producen o liberan células dañadas o que están muriendo.

• DAMP o patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP: damage

associated molecular patterns)

• Estos pueden producirse como resultados del daño tisular causado

por infecciones pero también en casos de lesión estéril de la células
causadas por toxinas químicas, quemaduras, traumatismos o
reducción del riesgo sanguíneo.
 Componentes Celulares del sistema
innato
• Las superficies epiteliales intactas forman barreras físicas entre los
microbios en el ambiente externo y el tejido de anfitrión.

• Las células epiteliales producen sustancias químicas

antimicrobianas que dificultan aún más la entrada de microbios
• Defensinas: pequeños péptidos catiónicos de 29 a 34 aminoácidos
de longitud, se distingue dos familias de defensinas humanas
llamadas alfa y beta. Las defensinas las producen las células que
contienen granulos y por las células epiteliales de la mucosas.

• Catelicidinas: producen las células epiteliales del tubo digestivo, el

aparato respiratorio y la piel. Se produce como una proteína
precursora de 18 Kda que se escinde en dos péptidos con
funciones protectoras.
 Receptores para el reconocimiento de
patrón:
• El sistema inmune innato tiene varios tipos de receptores
celulares presentes en diferentes localizaciones en las células y
moléculas solubles en la sangre y las secreciones mucosas que
reconocen PAMP y DAMP.

• Se expresan en los fagocitos, células dendríticas, barreras

epiteliales.
• Los receptores de reconocimiento de patrón están codificados en
ADN de línea germinal de ahí que la diversidad de la respuesta es
muy limitada en contraparte con los receptores de la inmunidad
adaptativa.

• La falta de reconocimiento a lo propio por el sistema inmune

innato esta dado por varios factores: Falta de expresión de
receptores de patrón en las células normales, los receptores se
encuentran en compartimentos celulares donde no se encuentran
moléculas del anfitrión.
 Receptores Tipo Toll (Toll Like Receptor)
• Se identifico originalmente como un gen de Drosophila (mosca
de la fruta)
• Familia de receptores conservada a lo largo de la evolución.
• Expresados en muchos tipos de células
• Reconoce múltiples variedades de microbios así como moléculas
expresadas por células estresadas y que se están muriendo.
• Existen 9 TLR funcionales diferentes en los seres humanos del TRL
1 al 9

• Son glucoproteínas de membrana que contienen muchas

repeticiones de leucina y un TIR en sus colas citoplásmicas

• La base estructural de las especificidades de los TLR reside en

múltiples módulos extracelulares ricos en leucina que se unen
directamente a los PAMP o a las moléculas adaptadoras que se
unen a los PAMP.
 Los TLR asociados a la membrana celular
reconocen componentes de las paredes
celulares.

TLR del endosoma reconocen ácidos nucleicos

virales y bacterianos (donde los ácidos
nucleicos de las células del anfitrión no están
presentes)
TLR3 solo activa vía TRIF

Inflamación
TLR4 activa vía Myd88 y
TRIF
Respuesta
antiviral

TLR 7 y TLR 9 señalizan vía

MyD88 y activan IRF por
una vía independiente de
TRIF
Receptores citosólicos para PAMP y
DAMP
 Proteínas tipo NOD
• Las proteína NRL (NOD- Like receptors) son un conjunto de más
de 20 proteínas citosólicas diferentes.
• Cada una tiene 3 dominios diferentes:
1. Dominio rico en repeticiones de leucina
2. Dominio NACHT (proteína inhibidora de la apoptosis neuronal) que
permite al NRL unirse a otros y formar oligomeros
3. Dominio efector CARD (dominio de reclutamiento de caspasas), pirina
y BIR
 Receptores tipo RIG (RLR)
• Detectores citosólicos del ARN vírico que responde a ácidos nucleicos
víricos induciendo la producción de interferones del tipo I

• Los RLR pueden reconocer ARN bicatenario y heteroduplex de ARN-

ADN.

• Los dos RLR mejor conocidos son el RIG-I (gen inducible por ácido
retinoico I) y MDA5 (gen asociado a la diferenciación del melanoma 5).
• Ambas proteínas contienen dos dominios de reclutamiento de
caspasas N terminales que interaccionan con otras proteínas
transmisoras de señales , un dominio ARH helicasa y un dominio C
terminal.

• RIG I y MDA5 reconocen diferentes grupos víricos en función de la

longitud de los ARN.

• Al unirse al ARN, el RLR inicia señales que conducen a la

fosforilacion y activación de IRF3 e IRF7 así como la de NF KB y
estos factores de transcripción inducen la formación de interferón
tipo I.
Detectores citosólicos
de ADN y vía STING

•Los detectores citosólicos del ADN (CDS

del ingles citosolic DNA sensors) son
moléculas que detectan el ADN
citosólico y activan vías transmisoras de
señales par la producción de interferón
tipo I y la autofagia
Receptores para
glúcidos
• Este tipo de receptores
reconocen glúcidos
(azúcares).
• Facilitan la fagocitosis de
microbios y la secreción de
citosinas que estimulan las
respuestas inmunitarias
adaptativas
• También llamados
receptores tipo Lectina C
• Este tipo de receptores reconoce azucares terminales presente en
los glúcidos de las superficies de los microbios como la d-manosa,
la l-fructosa y la N-acetil-d-glucosamina.

• Los glúcidos de las células eucariotas suelen terminar con

galactosa y ácido siálico.
 Receptores Scavenger

Forman un grupo diverso estructural y funcional de

proteínas de superficie celular que se agruparon
originalmente en función de la características de mediar la
captación de lipoproteínas oxidadas por las células.

SR-A y CD36 que se expresa en los macrófagos median la

fagocitosis de microorganismos.

CD36 funciona como correceptor de TLR2/6 en respuesta

a los lípidos de membrana de bacterianos.
 Células del sistema inmune innato
• Fagocitos: macrófagos y neutrófilos son la primera línea de
defensa contra los microbios que rompen las barreras epiteliales.

• Células dendríticas: tienen función de reconocimiento (al

expresar gran cantidad de receptores de patrones de daños
específicamente TLR 3,7,8, 9) , al tener receptores citoplásmicos
de reconocimiento de patrón. Son productoras de IFN de tipo 1 y
producen gran cantidad de moléculas coestimuladoras y
citocinas necesarias para la activación de linfocitos T.
 Linfocitos Citolíticos Naturales
• Las células linfocíticas innatas (ILC innate lymphoid cells)
• Surgen de un precursor común identificable por la expresión
del factor de transcripción Id2
• Dependen de la IL-7 o la IL-15 para su desarrollo y maduración.
• Realizan función efectora sin necesidad de expansión clonal
• No expresan TCR ni tienen reordenan genes del receptor.
 Linfocitos Natural Killer
• Los linfocitos NK corresponden 5-15% de las células
mononucleares de la sangre y el bazo.
• No expresan el receptor del TCR
• Utilizan receptores codificados en línea germinal
• Los linfocitos NK se activan por IL-12 e IL-15
• Las funciones de las NK son matar a las células infectadas y
producir interferón gama que activa a los macrófagos para que
destruya a los microbios fagocitados.
• Las perforinas: facilitan la entrada de otras sustancias o
proteínas de los gránulos.

• Las granzinas inician señalización para enviar la célula afectada a

la apoptosis.
 Complemento
• Parte importante tanto de la inmunidad innata como de la
inmunidad adaptiva.
• El sistema del complemento consta de suero y proteínas de
superficie celular que interactúan entre sí y con otras moléculas
del sistema inmune para generar el complejo de ataque de
membrana para eliminar microbios.
 Características de la activación del
complemento
1. Al complemento lo activan los microbios y anticuerpos unidos a los
microbios.
2. La activación del complemento implica la proteólisis secuencial de
proteínas para generar complejos enzimáticos con actividad
proteolítica.
3. Los productos de activación del complemento se unen de forma
covalente a las superficies de los microbios, a anticuerpos unidos a
los microbios y a otros antígenos y a cuerpos apoptósicos.
4. La activación del complemento la inhiben proteínas reguladoras
presentes en las células normales del anfitrión y que faltan en los
microbios.
Vías de activación del complemento
 Vía alternativa
• Existe una activación basal de C3 el cual se genera en pequeñas
cantidades pero de manera inactiva formando pequeñas
cantidades de C3B
• Las moléculas de C3b se unen de manera covalente a las
superficies de los microbios o de las células mediante un enlace
tioéster (que reacciona con los grupos amino o hidroxilo de las
proteínas o de los polisacáridos de la superficie celular)
• El C3 es la proteína
del sistema del
complemento mas
abundante

• Al fragmentarse el C3
expone un enlace
tioester que es
rápidamente
hidrolizado
“activación basal”
 Vía Clásica
• Esta se inicia por la interacción de antígeno-anticuerpo.

• Es parte importante de los mecanismos efectores de la

inmunidad humoral adaptativa.
 Estructura Hexámerica
con 6 cabezas globulares
“H”

Las cabezas “H” son las que

se unen a la región Fc de
las Ig

La IgG (IgG1, IgG3) activa el

complemento de manera
más eficiente
El C1 requiere de la unión de dos Ig

Los anticuerpos circulantes no

activan el complemento

La IgM es la Ig que mejor fija el

complemento
Vía de las Lectinas

Inicia por la unión de polisacaridos

microbianos y lectinas

Como la lectina ligadora de manosa

(MBL) o ficolinas plasmáticas

Existen dos tipos de lectinas: solibles

en el plasma y secretada por los
macrófagos activados.
Proteínas analógas
a C1q

Proteínas
analogas a C1r
y C1s
C5b
 Ancla

Forma poros
Pentraxinas
• Diversas proteínas que reconocen estructuras microbianas y
participan en la inmunidad innata.
• Proteínas pentaméricas (filogenéticamente muy antiguas).
• Las más conocidas son:
1. las pentraxinas cortas: proteína C reactiva (PCR) y el amiloide sérico P
(SAP).
2. La pentraxina larga: PTX3.
• Se unen a diversas especias de hongos y de bacterias.
• El ligando PCR es la fosforilcolina
• El ligando de SAP es fosfatidiletanomalima
• El ligando de PTX3 reconocen diversas moléculas en los hongos
bacterias y virus.
• Las células normales no exponen estos componentes a menos
que estén en apoptosis.
 Colectinas
• Familia de proteínas triméricas o hexaméricas en las que cada
subunidad tienen una cola similar al colágeno conectada por un
cuello a un cabeza de lectina tipo C.
• 3 colectinas sirve de moléculas efectoras solubles del sistema
inmune innato:
• la lectina ligadura de manosa (MBL) que activa el complemento vía de
las lectinas o actúa como una opsonina.
• Las proteínas del surfactante A (SP-A) y D (SP-D): actúan como
opsoninas lo que facilita la fagocitosis por lo macrófagos alveolares,
pueden inhibir directamente el crecimiento bacteriano y participan en a
expansión pulmonar.
 Ficolinas
• Son proteínas plasmáticas con una estructura similar a las
colectinas con un dominio tipo colágeno pero con un dominio
de reconocimiento para glúcidos tipo fibrinógeno.
• Se unen a varias especies de bacterias y las opsonizan y activan
complemento de una forma similar a la MBL
• Los ligandos de las ficolinas: N-acetilglucosamina y el ácido
lipoteicoico (bacterias grampositivas)
 Inflamación y respuesta
antiviral, estimulación de la
inmunidad adaptativa
 Inflamación
• La principal vía por la cual el sistema inmune innato e enfrenta a
las infecciones es la inflamación.
• Inflamación aguda: acumulación de leucocitos, proteínas
plasmáticas y líquido derivados de la sangre en un tejido
extravascular infectado o dañado.
• Los principales mecanismos implicados son:
• Aumento del flujo sanguíneo debido a dilatación arteriolas
• Aumento de la adhesividad de los leucocitos circulantes
• Aumento de la permeabilidad de los capilares y vénulas a las proteínas
y el líquido plasmáticos.
Citocinas de la respuesta inmune
innata
Citocinas de la respuesta inmune
innata
• Las producen sobre todo los macrófagos tisulares y las
células dendríticas (algunas células endoteliales
también).
• Actúan de forma paracrina (por contigüidad) aunque en
algunos casos la producción es lo suficientemente alta
como para actuar de manera endocrina (a distancia).
• Tienen funciones solapadas es decir una puede activar la
producción de otras y algunas tienen funciones similares.
• La función de las citocinas de la inmunidad innata tienen
funciones: Antivirales (inhiben la replicación de los virus),
promueven la respuesta del linfocito T y limitación de la
respuesta innata.
 Factor de necrosis tumoral (TNF alfa)
• Mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias y
otros micro organismos infecciosos.
• Lo producen los macrófagos, monocitos y células dendríticas.
• Se forma como una proteína asociada de membrana no
glucosilada y se expresa como un trímero.
• Es capaz de secretarse de forma soluble gracias a la acción de
una metaloproteinasa asociada a la membrana.
Estructura tridimensional del tnf
alfa

• Se secreta en forma de una

pirámide (trímero) por lo
tanto tiene tres moléculas
receptoras.
• Hay dos receptores para el
TNF el I y el II
• Los receptores del TNF están
en varias células en forma
trímeros.
 Tiene dos receptores
TNFRI y el TNFR2

Cuando el TNF se une a su

receptor Recluta TRAF
(factores asociados al receptor
de TNF)

Activa NFKB y AP-1

Activa Caspasas
(apoptosis)
Interleucina 1

• Mediador de respuesta inflamatoria aguda con

funciones muy similares al TNF
• Principal fuente de IL-1 monocitos activados.
• Existen dos formas IL-1ᾳ y Il-1ϐ son homologas solo
en una 30% pero se unen al mismo receptor y tienen
las mismas actividades biológicas..
• Para que se pueda formar la forma activa de la IL-1
se requieren dos pasos
1. Transcripción de genes para producir un
precursor IL-1 ϐ.
2. Escisión por parte del inflamosoma NLRP3 .
 Interleucina 6
• Citocina importante en la inflamación aguda.
• Tiene efectos locales y sistémicos.
• Induce la síntesis hepática de otros mediadores de inflamación,
estimula la producción de neutrófilos en la médula ósea y
promueve la diferenciación de linfocitos T cooperadores.
• La producen los fagocitos mononucleares.
• La Il-6 es un homodímero.
 Otras citocinas:
• IL-12: estimula la producción de interferón gamma por los
linfocitos NK y T y potencia la citotoxicidad mediada por los NK y
los CTL.

• IL-18: refuerza las funciones de los NK.

• IL-15: participa en el estímulo de crecimiento y supervivencia de

los linfocitos NK y de los linfocitos T.
Efectos patológicos de las citocinas
 Respuesta antiviral
• Se lleva a cabo mediante la expresión de interferones del tipo I
los cuales inhiben la replicación viral.
• Distintos receptores del sistema inmune innato generan señales
que estimula la expresión de genes del IFN-α y del IFN-β.
• Los interferones del tipo I son una gran familia de
citocinas con un estructura relacionada que median la
respuesta inmunitaria innata temprana a las infecciones
víricas.
• La palabra interferón se deriva de la capacidad de estas
citocinas de interferir con la infección vírica.
• Los genes que codifican los interferones en encuentran en un
solo grupo en el cromosoma 9.
• El IFN-α consta de una familia de 13 proteínas diferentes
relacionadas. Su principal fuente de producción son las
células dendríticas plasmocitoides.
• El IFN-β consta de una sola proteína. Lo producen muchos
tipos celulares.
RECEPTORES
QUE INDUCEN
LA
P RO D U C C I Ó N
DE IFN
 Receptores para el ifn-1

Heterodímero de
Se expresan en todas
polipeptidos con
las células nucleadas
estructura similar

IFNAR1 IFNAR2
 Efectos del los IFN en la defensa
antivírica
• Activan la transcripción de genes de la proteína cinasa de
serina/treonina activada por ARNbc (PKR) que bloquea la
transcripción y traducción víricas y la 2´5´ oligoadenilato
sintetasa y la ARNasa qe promueven la degradación del ARN viral
dando como resultado un ESTADO ANTIVIRAL.
• Promueven el secuestro de linfocitos en los ganglios linfáticos lo
que maximiza la probabilidad de encontrarse con los microbios:
Esto lo realiza mediante la inducción del CD69 que forma un
complejo con el receptor para la 1-fosfato de esfingosina (S1P)
S1PR1 y reduce su expresión.
 Actividad Actividad
paracrina autocrina (sobre
(células vecinas) la misma célula)
 • Los interferones del tipo 1 aumentan la citotoxicidad de los
linfocitos NK y de los CTL CD8 y promueven la diferenciación de
Incrementa la los T vírgenes hacia el tipo TH1
inmunidad innata
y adaptativa

• Los interferones de tipo I aumentan la expresión de moléculas

de HLA clase I y la presentación de antígenos virales en las
superficies de las células infectadas para estimular la
citotoxicidad por las células T CD CTL CD8 dando como resultado
la muerte de las células quelaapoyan
Incrementan CTX por la replicación de los virus.
CTL de la inmunidad
adaptativa (T CD8).
 Utilidad de los interferones de tipo 1 en
la clínica
• El interferón α:
• se utiliza para el tratamiento de ciertas formas de hepatitis
virales.
• Se utiliza en el tratamiento de ciertos tumores ya que estimula
la actividad de los LT CTL o ya que inhibe la proliferación
celular.
• El interferón β
• Se utiliza en el tratamiento de la esclerosis múltiple (mecanismo
desconocido).
 Estimulación de la inmunidad adaptativa
por la respuesta inmune innata
• La respuesta inmunitaria innata proporciona señales que actúan
para estimular la proliferación y diferenciación de los linfocitos T
y B específica frente a los antígenos.
• Teoría de las dos señales.
• La primer señal siempre es el reconocimiento del micro
organismo patógeno (antígeno)
• La segunda señal son las productos que se producen durante la
respuesta inmune innata.
 La presencia del
Ag asegura que la
respuesta
adaptativa sea
específica
H IP OT E SIS
DE L AS 2
S E ÑA L ES Moléculas
Coestimuladoras

Productos de escisión
del complemento (LB)

Citocinas (LT y LB)

 IL-12 IL-1, IL-6, Il-23 IL-15 IL-6

• Estimula • Estimula la • Promueve la • Promueve la

diferenciación diferenciación supervivencia producción de
de los TCD4 de los TCD4 de los LT CD8 anticuerpos
naive a Th1 naive a Th17 de menoría por los LB
activados
 Mecanismos que limitan la respuesta
inmune innata
• La IL-10: producida por los macrófagos y las células dendríticas
inhibe la producción de citocinas como la Il-1, TNF-α, IL-12
siendo un ejemplo de retroalimentación negativa.
• Los macrófagos activados vía alternativa producen mayor
cantidad de IL-10.
• Esta interleucina también es producida por otras células
no linfocíticas como los queratinocitos así como los LT
reguladores.
• Antagonista del receptor para la Il-1 (IL-1RA): se produce
por monocitos, esta citocina tiene una estructura
homóloga a la citocina y se une a los mismos receptores
pero carece de actividad biológica por lo que actúa como
un inhibidor competitivo.
 TCR, BCR Y
ANTICUERPOS
U N I V E R S I DA D A N Á H UAC C A N C Ú N
AG O S TO - D I C I E M B R E 2 0 1 9
TRANSMISIÓN DE
S E Ñ A L D E LO S
RECEPTORES
I N M U N I TA R I O S
GENERALIDADES DE TRANSMISIÓN DE
LA SEÑAL:
• Los receptores celulares de superficie tienen dos funciones:
1. Inducción de señales intracelulares

2. Adhesión de una célula a otra o la matriz extracelular.

• La transducción de señales se refiere a la vías bioquímicas intracelulares que se activan en las

células después de la unión de los ligandos a su receptor.
1. El inicio de las señales desde un receptor de superficie celular puede requerir que el ligando
agrupe varias proteínas de los receptores (entrecruzamiento del receptor) o que induzca una
alteración tridimensional del receptor.

2. Un acontecimiento temprano en la activación de los receptores es la adición de un fosfato

(fosforilación) a una tirosina, serina o treonina.

3. La unión a proteínas adaptadoras

4. Inducción de factores de transcripción en el núcleo

Moléculas adaptadoras

Sirven como
adaptadores que
reciben otras
moléculas o
enzimas que
inducen otras
vías de
activación.
FAMILIA DE LOS RECEPTORES
INMUNITARIOS
“SUPERFAMILIA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS”

Estructuras Tirosínicas
inhibidora del receptor
inmunitario (ITIM)
Estructuras Tirosínicas de
activación del receptor
inmunitario (ITAM)
ANTÍGENOS E
INTERACCIÓN
ANTÍGENO
ANTICUERPO
ANTÍGENO VS INMUNÓGENO

• Antígeno: Cualquier molécula que puede ser reconocida por un receptor del sistema inmune.

• Inmunógeno: Es un antígeno que es capaz de desencadenar una respuesta inmune.

No todos los antígenos

Todos los
son inmunógenos
inmunógenos son
antígenos
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTÍGENOS
REQUISITOS PARA QUE UNA
MOLÉCULA SEA UN INMUNÓGENO
1. Extrañeza: mientras más alejado filogenéticamente este el antígeno y el
organismo que reconoce mayor será la posibilidad de que induzca una
respuesta inmunológica.
2. Tamaño molecular: moléculas mayores de 10 000 Daltones son
inmunogénicamente más activos que los de menor tamaño.
3. Composición química y complejidad: mientras más moléculas diferentes y de
distintos tipos tienen mayor posibilidad de inducir respuesta inmunológica.
DETERMINANTE ANTIGÉNICO O
EPÍTOPO
• Epítopo: son las regiones de un inmunógeno que interacciona con el receptor o dicho en otras
palabras es la porción que es reconocida.

• Para que una molécula sea inmunógena deberá de tener al menos un epítopo

• Mientras más compleja sea una molécula tendrá más de un epítopo.

• Un inmunógeno tiene varios epítopos por lo tanto la respuesta de anticuerpos a un

determinado epítopo es oligoclonal.
Secuenciales, continuos o lineales

Ocultos

Inmunodominante

Inmunosilencioso

Conformacionales o discontinuos
• Las zonas de unión al • El reconocimiento del
antígeno de muchos antígeno por el
anticuerpos son anticuerpo implica una
superficies planas que unión no covalente y
pueden acomodar reversible
epítopos
tridimensionales de
macromoléculas.

Afinidad: La fuerza de la unión entre una sola zona

combinatoria de un anticuerpo y un epítopo de un
antígeno.

Avidez: La suma de las fuerzas de unión de los

anticuerpos a sus epítopos en un antígeno
polivalente.
 • Cualquier forma o superficie disponible en
una molécula que pueda reconocer un
anticuerpo constituye un determinante o
epítopo

• La disposición espacial de diferentes epítopos

en una sola molécula de proteína puede
influir en su unión a los anticuerpos de
diversas formar
HAPTENO

• Moléculas orgánicas de bajo peso molecular que por sí solas son incapaces de inducir una
respuesta inmune.

• Si se unen de manera covalente a otras proteínas (acarreadoras) inducen la producción

específica de anticuerpos.

• Un hapteno es antigénico más no es inmunógeno hasta que se acopla a su acarreador

OTROS FACTORES QUE DETERMINAN
QUE UN ANTÍGENO SEA INMUNÓGENO
Constitución genética y edad

Dosis del antígeno

Ruta del antígeno

INMUNOCOMPLEJOS
• Los inmunocomplejos en una zona donde existe
la misma cantidad de antígeno y de anticuerpos
se crean “complejos grandes”.
• De igual manera al tener un exceso de
anticuerpos o un exceso de antígenos se crean “
complejos pequeños”.

• La importancia de los inmunocomplejos deriva

en que estos son capaces de desencadenar una
respuesta inmunes inflamatoria (complemento,
activan a fagocitos etc.)

Los inmunocomplejos son capaces de depositarse

en los tejidos y provocar enfermedad.
RECEPTOR DEL LINFOCITO T

01
El receptor para el
antígeno peptídico se
encuentra presente en los
linfocitos T (CD4 y CD8)
el cual se encuentra
restringido a las moléculas
del CMH (tipo I y II)
02 03
Esta compuesto por 2 Existe un tipo menos
cadenas: 1 cadena ᾳ y 1 frecuente de TCR con 1
cadena ϐ denominado cadena γ (gama) y 1
TCR ᾳ ϐ. cadena δ (delta).
• Cada cadena del TCR tiene una
dominio variable y un domino
constante.

• El sitio de unión del antígeno en el TCR

corresponde a los dominios variables
de las cadenas ᾳ y ϐ (similar a la región
FAB de las inmunoglobulinas).

• Dentro de los dominios variables se

encuentran otras 3 estructuras
llamadas determinantes de la
complementariedad (CDR) nombrados
del 1 al 3 que los responsables del
reconocimiento del antígeno.
REGIONES DETERMINANTES DE LA
COMPLEMENTARIEDAD
• En cada cadena del TCR contamos
con 3 CDR enumerados del 1 al 3.
• En la cadena ϐ el TCR consta de un
4to CDR que no tiene ninguna
función en la unión de los péptidos
sin embargo es la zona de unión de
los superantígenos.
 Complejo del TCR

• El TCR se asocia a otras proteínas de

membrana para transmitir señales el
CD3 y las cadenas ζ (Z) (similares a
las de las Igs).
• Juntas todas estas proteínas
constituyen el complejo del receptor
del linfocito T.
• Las proteínas CD3 y ζ son idénticas
en todos los linfocitos T lo que
explica su función de transmisión de
señales y no de reconocimiento del
antígeno
• Todos los complejos de TCR contienen
dos moléculas de CD3.
• Cada CD3 contiene una cadena ε asociada
a una cadena γ y una cadena ε y una
cadena δ.
• Cada cadena del heterodímero del TCR
tiene en su porción citoplasmática un
ITAM.
• Cada complejo del TCR tiene un
homodímero de cadenas ζ

• Cada cadena ζ tiene 3 ITAMS en sus

colas citoplasmáticas.
Correceptores del TCR
• El CD4 y el CD8 son correceptores del
linfocito T que se unen a regiones no
polimórficas de las moléculas CMH y
facilitan la producción de señales por el
complejo del TCR durante la activación
del linfocito T.
• Los linfocitos maduros T expresan CD4 o
CD8 pero no ambos.
• Son proteínas transmembranas que
pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas
• El CD4 se presenta como un monómero
con 4 dominios Ig
• El CD8 se expresa como un heterodímero
con dos cadenas una alfa y una beta con
RECEPTOR DEL LINFOCITO B

• El receptor para el antígeno del linfocito B consta de una

inmunoglobulina de membrana una IgM asociada a una IgD.
• La IgM y la IgD de membrana tiene colas citoplasmáticas muy
cortas que consisten solo en 3 aminoácidos (lisina valina y
lisina)
• Tiene dos correceptores dos cadenas: 1 Igᾳ y 1 Igϐ (encargadas
de trasmitir la señal).
• El BCR esta formado por dos cadenas una cadena pesada y
una cadena ligera
• Ambas cadenas tienen regiones V (variables) y C
(constantes)
• La cadena ligera tiene una región V y una región C
• La cadena pesada tiene una región V y 3 a 4 regiones C.
• El sitió de unión del antígeno del BCR es llamado FAB
(fragment antigen binding).
• El FAB esta compuesto por las regiones Variables de la
cadena pesada y ligera.
• Cada FAB contiene 3 CDR (regiones de la
complementariedad) (3 en cada región V de ambas
cadenas).
• El BCR es capaz de unirse a dos antígenos al tener 2
regiones FAB.
• Las cadenas Igᾳ y Igϐ están
unidos entre sí por enlaces
disulfuros y se encuentran
asociados de forma no
covalente a la Ig de
membrana..
• Las cadenas de Ig tienen un
dominio ITAM en sus colas
citoplasmáticas (que son las
que activan al linfocito B)
• Entrecruzamiento del receptor: Adaptadores
activación del receptor de BCR
por antígenos multivalentes.
• La activación de 2 o más
receptores. Cinasas:
• El reconocimiento del antígeno Fosforilación.
por parte del BCR no puede dar
por si sola la señal de activación
por lo cual necesita de sus
correceptores.
 Complejo del Correceptor de Linfocitos B

• Mediante el reconocimiento del C3d

(componente de la partición del C3b unido a
los microbios)
• El C3d es el ligando de CR2 o CD21
(receptor del complemento 2) que se
encuentra anclado a la membrana del linfocito
B)
• El CR2 se expresa de manera conjunta con
otras dos proteínas de membrana el CD19 y
el CD81.
• El complejo CR2-CD19-CD81 reconoce el
C3d unido en los microorganismos al mismo
tiempo que el Fab reconoce a su epítopo

La función del complejo del Correceptor es acercar

el CD19 a las cinasas asociadas al BCR y así las
tirosinas del CD19 se fosforilan con rapidez para
aumentar la fosforilación de las tiroisnas de las ITAM
de las cadenas ᾳϐ.
ANTICUERPOS
• Parte esencial de la respuesta inmunológica de los vertebrados.

• Se les llama inmunoglobulinas porque migran en la fracción gamma de los componentes del
suero mediante electroforesis.

• Reconocen el espectro más amplio de estructuras antigénicas, tienen la mayor capacidad de

discriminar entre diferentes antígenos y se unen a los antígenos con mayor fuerza.

• Son producidos por las células plasmáticas (último estadio de diferenciación del linfocito B)
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LOS
ANTICUERPOS
1. Bloqueo

2. Neutralización de toxinas

3. Opsonización

4. Fijación de complemento

5. Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos

 Inmunidad
activa
• Inmunidad activa natural: se
obtiene por la interacción con
un inmunógeno o micro
organismo.
• Inmunidad activa artificial: se
obtiene mediante la vacunación.
Genera memoria
inmunológica
Inmunidad
pasiva
• Inmunidad pasiva natural: transferida por
anticuerpos maternos a través de la
placenta de la madre al feto
• Inmunidad pasiva artificial: administración
de sueros hiperinmunes como los sueros
anti veneno (anti viperino, anti alacrán)
No genera memoria
inmunológica
ESTRUCTURA QUÍMICA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
• Rodney Porter y Gerald Edelman realizaron experimentos de degradación enzimática que
permitieron determinar por primera vez la estructura general de los anticuerpos.
• Utilizaron enzimas proteolíticas como la papaína y la pepsina.
 Papaína
Se obtienen 3 fragmentos
• 2 fragmentos idéntidos de 50 Kda llamado Fab (Fragment Antigen Binding)
• 1 fragmento de 50 Kda llamado Fc (Fragment Crystallizable o fracción
cristalizable)

La región Fc: responsable de

La regiones Fab son la fijación del complemento,
idénticas entre sí y son el opsonización y
sitio de unión al antígeno citotoxicidad mediada por
anticuerpos
 Pepsina
Se obtienen 1 fragmentos
• 1 fragmento de 100 Kda llamado que retiene los dos fragmentos Fab y que
se llama F(ab) prima

La región Fc se digiere por

pepsina
 2-
mercaptoet
anol
Si el anticuerpo se somete a una
reducción con 2 mercaptoetanol
en condiciones ácidas se produce
la separación de todas las cadenas

2 cadenas pesadas (H)

2 cadenas ligeras (L)
 Cumple funciones
efectoras de
reconocimiento de
antígenos

Sitio de interacción con

las células de la inmunidad
innata
• Las cuales contienen una serie
de unidades de 110
aminoácidos de longitud que
se pliegan en una estructura
globular llamada DOMINIO
DE INMUNOGLOBULINA.
• Un dominio de Ig contiene 2
capas plegadas en ϐ cada una
compuesta de tres a cinco
hélices de cadenas
polipeptídicas antiparalelas.
• 1/3 parte del total de las
proteínas de la membrana de
los leucocitos humanos
contiene dominios de
inmunoglobulina.
1. Todas las inmunoglobulinas tienen 2
cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras.
2. Las cadenas ligeras tienen 2 dominios
de inmunoglobulina 1 variable y 1
constante
3. Las cadenas pesadas tienen 1 dominio
variable y de 3 a 4 dominios
constantes
4. Las cadenas ligeras y pesadas esta
unidas entre sí por enlaces disulfuro.
5. Las cadenas pesadas están unidas
entre sí por enlaces disulfuro.
La IgD, IgG y la IgA tienen 3 dominios
constantes

La IgM y la IgE tienen 4 dominios constantes

Todas las inmunoglobulinas tienen 2

regiones variables una de la cadena
pesada y una de la cadena ligera
1. Las regiones constantes de
todas las inmunoglobulinas
son idénticas
2. Las cadenas pesadas de
todas las inmunoglobulinas
son idénticas.

Las regiones variables de todas las

inmunoglobulinas son diferentes.
• Las inmunoglobulinas tienen
formas asociadas a membrana y
tienen formas secretorias

Forma de membrana
Forma secretada
 PARTES DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
• Todas las inmunoglobulinas tienen 2
Región FAB
regiones FAB.
• Una misma molécula de Ig es capaz
de unirse a dos antígenos.
• En las regiones variables de las Ig se
encuentran en cada región 3
regiones CDR que son las áreas
específicas en donde se reconoce el
antígeno.
• Los segmentos CDR3 de la región V
de la cadena ligera y pesada son los
más variables
 Regiones
determinantes de la
complementariedad
CDR
• Cada CDR se compone de una secuencia
corta de 10 aminoácidos.

• Esta es la zona de interacción con el

antígeno.
 Región FC
• Esta formada por las regiones constantes dela cadena
pesada.
• Es la zona efectora de los anticuerpos.
• Es el sitió de unión para el receptor Fc de las células
de la inmunidad innata.
• Es el sitio de unión del complemento.

• ZONA DE UNION CON EL SISTEMA INMUNE

INNATO
• La región de bisagra esta compuesta por la
unión de las regiones CH1 y CH2 de las
cadenas pesadas.

• Dependiendo del tipo de Ig la longitud de la

región de la bisagra varia entre 10 y 60
aminoácidos.

• LA FUNCION DE LA BISAGRA ES LA DE
DAR MOVILIDAD AL ANTICUERPO PARA
PODER UNIRSE A DOS DETERMINANTES
ANTIGÉNICOS DIFERENTES.
CADENAS LIGERAS

• Existen dos tipos de cadenas κ (kappa) y λ (lambda).

• No tienen una función específica
• Son dos cadenas homologas o 2 λ o 2 κ.
• En los humanos el 60% de las Ig son Kappa y 40%
son lambda.
CADENAS PESADAS

• Existen 5 tipos de cadenas pesadas γ(gamma) δ(delta) ε (épsilon), μ (mu) y α (alfa) lo que da 5
isotipos diferentes IgG, IgD, IgE, IgM e IgA respectivamente.

• Las cadena γ tiene 4 subclases IgG1, IgG2, IgG3 y IgG4

• El isotipo de las inmunoglobulinas esta dado por las cadenas pesadas.

• Ambas cadenas pesadas son iguales entre ellas mismas.

Isotipo de Anticuerpo Subtipos de Cadenas Concentración Sérica
Pesadas Forma Secretada

IgA IgA1, 2 (α1, α2) 3.5 Dímero

IgD Ninguno (δ) Mínima Monómero

IgE Ninguno (ε) 0.05 Monómero

IgG IgG1-4 (γ1,γ2,γ3,γ4) 13.5 Monómero

IgM Ninguno (μ) 1.5 Pentámero

• Las Ig secretadas forman
uniones en las piezas de
cola de las cadenas pesadas

• Las moléculas multiméricas

de IgM e IA tienen un
polipéptido adicional de 15
Kda “J” (joining) que se
unen mediante enlaces
disulfuro y sirve para
estabilizar las moléculas de
las zonas basolaterales a las
luminares.
IGD

• Constituye el 0.2% de las inmunoglobulinas en el suero.

• Se detecta junto con IgM en la superficie de los linfocitos B vírgenes.
• La IgD circulante se une a proteínas de micro organismos patógenos como Moraxella
Catarrhalis y Haemophilus influenzae.
• La IgD induce la infiltración de neutrófilos y basófilos.
• El entrecruzamiento de la IgD en la superficie de los basófilos induce liberación del péptido
antimicrobiano LL-37 y BAFF.
IGM

• Constituye el 5-10% de las inmunoglobulinas en el suero.

• Se detecta de manera monomérica asociada con CD70 en la superficie de los linfocitos B
vírgenes.
• Primera inmunoglobulina que se sintetiza en una respuesta inmune humoral.
• Inmunoglobulina con mayor avidez por su antígeno.
• No difunde a líquidos extracelulares por su alto peso molecular.
IGG

• Constituye el 75-80% de las inmunoglobulinas en el suero.

• Inmunoglobulina más abundante en el suero.
• Se produce en la respuesta humoral secundaria.
• Es la única que atraviesa la placenta, difunde en líquidos extracelulares.
• Inmunoglobulina con mayor afinidad por su antígeno.
• Son eficientes en la neutralización de toxinas, virus (extracelular) y bacterias
• Tiene 4 subclases (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4).
• IgG3, IgG1 y IgG2 fijan complemento, la IgG4 no fija complemento.
IGA

• Constituye el 10-15% de las inmunoglobulinas en el suero.

• Inmunoglobulina más abundante en las secreciones corporales (saliva, lagrimas, leche materna y
moco de aparato respiratorio, digestivo y genitourinario).
• A nivel sérico se encuentra como un monómero y a nivel de mucosas con dímero.
• A nivel de las células epiteliales se internaliza y se transporta por el receptor de
inmunoglobulinas poliméricas (PoliIg) que se expresa en la superficie basolateral de las células
epiteliales y cuando llega a la superficie es liberada con un pequeño fragmento del receptor
(componente secretor).
• La IgA es necesaria para mantener un equilibrio con la microbiota.
• No fija complemento ni opsoniza
IGE

• Constituye el 0.005% de las inmunoglobulinas en el suero.

• Recubre mastocitos y basófilos

• Abunda en las mucosas.

• Proporciona protección contra helmintos y participa en el proceso de la alergia.

 SEMIVIDA DE LOS ANTICUERPOS
• Como todas las proteínas del plasma las proteínas se degradan y
las inmunoglobulinas no son la excepción.

• Todas las Ig tiene una semivida diferente: tiempo medio antes de

que el número de moléculas de anticuerpos de reduzca a la
mitad.

Inmunoglobulina Semivida en plasma

IgA 3 días
IgE 2 días
IgM 4 días
IgG 21 a 28 días.
 La IgG se une al receptor Fc neonatal (FcRn)
EL FcRn es responsable del paso de
anticuerpos IgG de la circulación materna a
través de la membrana placentaria y de la
transferencia de IgG materna a través del
intestino.

El FcRn tiene una estructura similar al MCH

el cual se une a la IgG.
En vez de dirigirla a los lisosomas para su
degradación recicla la IgG a la superficie y la
libera a un Ph neutro a la circulación
nuevamente.
SÍNTESIS, ENSAMBLAJE Y EXPRESIÓN
DE MOLÉCULAS IGG
• Las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas se producen en los ribosomas
unidos al retículo endoplásmico rugoso.
• Durante el traslado de las proteínas en el RER se N-glucosilan la cadenas pesadas de
Ig.
• El plegado adecuado y el ensamblaje de las cadenas pesadas con las cadenas ligeras
esta dado por unas moléculas llamadas “chaperonas”
• Las chaperonas aseguran la retención o envío a degradación de las cadenas a no ser
que se plieguen de manera adecuada y se ensamble en moléculas completas de Ig.
• Una vez formadas las Ig (unión de ambas cadenas) pasan a
las cisternas del aparato de Golgi en conde se modifican
los glúcidos y se liberan de las chaperonas enviándose en
forma de vesículas hacia la membrana plasmática o la
forma secretada se envía al exterior de la célula.
 Cambio de
isotipo
Ig de Reducción de Ig
de membrana
Membrana
 Anticuerpos Monoclonales
• Se realizan mediante ingeniería genética.
• Se utilizan células de “mieloma múltiple” las
cuales son capaces de sobrevivir
• Se utilizan células de bazo de ratón el cual es
inmunizado con un antígeno “X”
• Se obtiene una clona murina con anticuerpos
contra el antígeno “X”.
• Se fusionan las células productoras de
anticuerpos con las células del mieloma
creando un “hibridoma”
• El clon de células de hibridoma que solo
produzca anticuerpos anti “X” es el que se
expande de manera clonal.
 Presentación de antígenos y
antígenos leucocitarios humanos
(HLA)
Universidad Anáhuac Cancún
Escuela de medicina
Presentación de antígenos

• La presentación de antígenos se
refiere a la exposición de dicho
antígeno (péptido) sobre la
superficie de una célula a un
linfocito T.
• Existen muy pocos linfocitos T vírgenes
específicos frente a cualquier antígeno
y este pequeño número de linfocitos
debe de ser capaz de localizar al
antígeno extraño y localizarlo.

• Los linfocitos T reconocen antígenos

presentados por moléclulas de la
superficie las células y no antígenos en
los microbios ni antígenos libres en la
circulación o los líquidos corporales
extracelulares.
Células presentadoras
de Antígenos
• La tarea de presentar antígenos a
los linfocitos T CD4 y CD8 es
mediante las MOLECULAS DEL
COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)o
HLA.
Características de los antígenos reconocidos por los Explicación
linfocitos T

La mayoría de los linfocitos T reconocen péptidos y no Solo los péptidos se unen a las moléculas del MHC
otras moléculas

Los linfocitos T reconocen péptidos lineales y no Los péptidos lineales se unen a las hendiduras de las
determinantes tridimensionales de los antígenos moléculas del MHC y durante la generación de estos
proteínicos péptidos se pierde la estructura tridimensional de la
proteína

Los linfocitos T reconocen antígenos asociados a las La mayor parte de los receptores del linfocito T
células y antígenos no solubles reconocen solo complejos péptido-MHC y las
moléculas del MHC son proteínas de membrana que
muestran péptidos unidos de forma estable.

Los linfocitos T CD4 reconocen antígenos captados en Las moléculas de HLA Clase II presentan a T CD4 y las
le medio extracelular y los T CD8 en el citosol moléculas de HLA Clase I presentan a T CD8.
 Propiedades generales de las
APC para los linfocitos T
Células Presentadoras de antígenos Expresan moléculas de HLA clase II y moléculas
profesionales: Células dendríticas, linfocitos B y coestimuladoras implicadas en la estimulación
macrófagos. del linfocito T.
Las APC que exponen complejos péptido- HLA Expresan moléculas unidas membrana
para su reconocimiento proporcionan estímulos adicionales que sirven ara activar al linfocito T
adicionales necesarios para activar al linfocito T. MOLECULAS COESTIMULADORAS o SEGUNDA
SEÑAL.
La función presentadora de las APC incrementa Las APC responden a los microrganismos
con la exposición de los microrganismos o sus incrementando la producción de moléculas de
productos. HLA y coestimuladoras
Las APC que presentan antígenos a los linfocitos Expresión aumentada del ligando de CD40
T también reciben señales de los mismos que (CD154) que se une al CD4o de las APC
aumenta su función presentadora incrementando la producción de interferón
gamma aumentando su capacidad de
presentación de antígenos.
• Las respuestas primarias de los
linfocitos T vírgenes se inician en
los órganos linfáticos periféricos a
los que se transportan los
microbios y los antígenos
proteínicos después de su
recogida en las puertas de
entrada.
• Las células dendríticas clásicas (tradicionales) se
encuentran como células residentes en los tejidos
linfáticos y no linfáticos.
• Su función es captar antígenos tisulares y migrar a los
ganglios linfáticos de drenaje
• Las CD clásicas no activadas no producen citosinas y
moléculas estimuladoras.
• PRESENTAN ANTÍGENOS PROPIOS.
• Si son estimuladas por un microbio se activan y aumentan
sus moléculas coestimuladoras y producen citocinas.

• Las células dendríticas

plasmocitoides son poco
fagocíticas y no toman muestras de
antígenos ambientales.
• Principal función es la de producir interferón
de tipo 1.
• Las células dendríticas expresan el
receptor para quimiocinas CCR7 que es
específico para la CCL19 y CCL21 que se
producen en los vasos linfáticos y en las
zonas de linfocito T en los ganglios
linfáticos.

• Los linfocitos T vírgenes expresan CCR7

y ese es el motivo que estos migren en
los ganglios linfáticos hacia las zonas
donde se encuentran las células
dendríticas portadoras de antígenos.
 ¿Por qué las células dendríticas son
las APC más eficientes?
1. Se localizan en los lugares de entrada
De los microbios y en tejidos que pueden estar
colonizados
Tipo Celular Clase II del MHC Coestimuladoras
Células dendríticas Constitutiva; aumenta con la Constitutiva; expresión
maduración; aumenta con IFN-γ aumentada con señales TLR,
IFN-γ, interacciones CD40-
CD40L.
Macrófagos Baja o negativa; aumenta con Expresión aumentada con
IFN-γ señales TLR, IFN-γ,
interacciones CD40-CD40L.
Linfocitos B Constitutiva; aumenta con IL-4 Expresión aumentada con
linfocitos T (interacciones CD40-
CD40L).
Células endoteliales vasculares Inducible con IFN-γ, Baja; puede ser inducible.
constitutiva en seres humanos.
Varias células epitelioides y Inducible con IFN-γ Probablemente ninguno
mesenquimatosas
Antígenos leucocitarios humanos (HLA) o
complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH)
• Son glucoproteínas de membrana
cuya función es la de presentar
péptidos a los linfocitos T.

• Se encuentran prácticamente en
todas las células.

• El acrónimo HLA proveniente del

ingles Human Leucocyte antigen.
• Existen tres tipos de HLA: Clase I,
Clase II que tienen funciones de
presentación de antígenos a los
linfocitos T.

• El HLA-III que codifica proteínas

necesarias para la respuesta
inmune (C4, C2) y citocinas TNF-α
 Moléculas clásicas:
directamente
relacionadas en la
presentación de
antígenos a los linfocitos

Moléculas No clásicas: la
función de presentación
de péptidos a los
linfocitos no esta bien
establecida
Características generales de
las moléculas de HLA
1. Ambas moléculas de HLA se conforman
de un heterodímero de cadenas.
2. Ambas moléculas tienen un surco de
unión donde se acomoda el péptido a
presentar a los linfocitos T.
3. Ambas moléculas tienen un dominio de
unión al CD4 o al CD8 en los linfocitos T
(restricción de presentación por HLA).
4. Ambas moléculas unen péptidos de
diferente tamaño (siendo mayor en las
moléculas de HLA-II).
Moléculas de HLA-I
• HLA-A
• HLA-B
Clásicas • HLA-C

No • HLA-E
• HLA-F
• HLA-G
Clásicas • HLA-H
Moléculas de HLA-II
• HLA-DP
Clásicas • HLA-DQ
• HLA-DR

No • HLA-DO
• HLA-DM
Clásicas
Moléculas de HLA-III

Linfotoxina
C4, C2 TNF alfa
B

Factor B MICB
Expresión de las moléculas de
HLA en la superficie celular.
• Las moléculas de HLA se
expresan de manera
codominante.

• Para cada molécula de HLA se

expresa un alelo del padre y de
la madre.
3 HLA clase I madre 3 HLA clase II madre
+ +
3 HLA clase I padre 3 HLA clase II padre

6 moléculas de HLA 6 moléculas de HLA

Clase I Clase II

Ambas cadenas son polimórficas por

lo que se hereda una cadena de cada
padre por lo tanto puede haber 6
diferentes combinaciones más

1 célula puede expresar hasta 18 moléculas

diferentes de HLA 3-6 de Clase I y 3-12 de HLA de
Clase II
• La expresión de las moléculas del HLA
aumenta con las citocinas producidas
durante las respuestas inmunes innatas y
adaptativas.

• EL IFN-γ es la principal citocina involucrada

para la estimulación de la expresión del HLA
de clase II producido por células
dendríticas, linfocitos NK o por señales
producidas por los TLR.
Nomenclatura del HLA
hla.alleles.org
 Numbers of HLA Alleles
Numbers of HLA Alleles
HLA Class I Alleles 13,680
HLA Class I Alleles 11,100
HLA Class II Alleles 5,091
HLA Class II Alleles 3,920
HLA Alleles 18,771
HLA Alleles 15,020
Other non-HLA Alleles 184
Other non-HLA Alleles 177
Number of Confidential 6
Number of Confidential 6
Alleles
Alleles

2016 2018
hla.alleles.org
Haplotipos HLA y proclividad a
enfermedades
• Las variaciones génicas de las
moléculas de HLA afectan:
• A la capcidad de producir respuestas
inmunitarias, incluida el grado de
producción de anticuerpos
• A la resistencia o la proclividad a
enfermedades infecciosas
• A la resistencia o la proclividad a las
enfermedades autoinmunitarias y a la
alergía
Distribución celular de las
moléculas de HLA
• Las moléculas de HLA de Clase I
se expresan en todas las células
nucleadas.

• Las moléculas de HLA de Clase II

se expresan de manera
constitutiva en las células
presentadoras de antígenos.
Tipo Celular Clase II del MHC Coestimuladoras
Células dendríticas Constitutiva; aumenta con la Constitutiva; expresión
maduración; aumenta con IFN-γ aumentada con señales TLR,
IFN-γ, interacciones CD40-
CD40L.
Macrófagos Baja o negativa; aumenta con Expresión aumentada con
IFN-γ señales TLR, IFN-γ,
interacciones CD40-CD40L.
Linfocitos B Constitutiva; aumenta con IL-4 Expresión aumentada con
linfocitos T (interacciones CD40-
CD40L).
Células endoteliales vasculares Inducible con IFN-γ, Baja; puede ser inducible.
constitutiva en seres humanos.
Varias células epitelioides y Inducible con IFN-γ Probablemente ninguno
mesenquimatosas
• El CD4 y el CD8 actúan
como correceptores de los
linfocitos T en el proceso
de presentamiento de
antígenos.
• El HLA de clase I presenta
péptidos a los linfocitos T
CD8
• El HLA de clase II presenta
péptidos a los linfocitos T
CD4
Heterodímeros
El HLA Clase I tiene funciones
de protección en contra de
infecciones virales y se
encuentra presente en todas
las células nucleadas

El HLA Clase II tiene funciones

de protección en contra de
microorganismos infecciosos
extracelulares y se expresa en
los fagocitos.
Moléculas del HLA Clase I

• Esta compuesto por dos cadenas una cadena

ᾳ con 3 subunidades (ᾳ1,ᾳ2,ᾳ3).
• La cadena ᾳ esta codificado en el misma
región que el HLA.
• Las regiones polimórficas son la región ᾳ1
y ᾳ2.
• La región ᾳ3 es constante en todas las
moléculas HLA de clase I

• El sitio de unión del CD8 se encuentra en la

• La cadena B2 microglobulina no se codifica subunidad ᾳ3.
en el HLA se codifica en el cromosoma 15.
 • El sitio donde se monta el péptido esta conformado por las
regiones ᾳ1 y ᾳ2 llamado HENDIDURA PARA EL
PEPTIDO.

• Ambas subunidades están tan cerca entre sí que no son

capaces de acomodar péptidos de gran tamaño.

• Los péptidos que se pueden acomodar solo son del tipo

lineales.
• Dos laminas plegadas en B
antiparalalelas de 8 hebras que apoya
2 hebras paralelas de la subunidad
alfa.
HLA Clase II

• Esta conformado por una cadena ᾳ y una

cadena β

• Ambas cadenas están codificadas dentro

del alelo del HLA.

• Ambas cadenas son polimórficas.

• La mayor cantidad de polimorfismo esta

en la cadena B
Ambas cadenas son polimórficas.
 8 a 11 30
aminoácidos aminoácidos

Las moléculas Las moléculas

e HLA de clase e HLA de clase
I presentan II presentan
péptidos péptidos
pequeños. grandes

El pocket
El pocket esta abierto
esta en sus
cerrado en extremos
sus
extremos
Base estructural de la unión
del péptido a las moléculas
del MHC
• Se lleva a cabo mediante una unión no covalente
mediada por aminoácidos presentes en los péptidos
y en las hendiduras de las moléculas del MHC.

• Los péptidos se unen a las hendiduras de las

moléculas del MHC en forma lineal extendida.

• Una vez unidos los péptidos en la hendidura

interaccionan con los aminoácidos que forman las
hebras β del suelo y las hélices ᾳ que forman las
paredes.
• En la mayoría de las moléculas del MHC existen
“huecos” en el fondo de las hebras β del suelo que
es donde se unen los péptidos.

• Muchas de las moléculas de la clase I tienen un

hueco hidrófobo que reconoce aminoácidos
hidrófobos en el péptido (valina, isoleucina, leucina
o metionina) en el extremo carboxilo terminal del
péptido.
Procesamiento de antígenos
proteínicos

Antígenos intracelulares:
Virus, células tumorales,
células infectadas por
virus.

Antígenos extracelulares:
captados por las células
presentadoras de
antígenos
Asociación de los péptidos de
clase I
Vía de procesamiento de HLA clase I

Captan antígenos en el citoplasma de

1 la célula

Se ubicuitinizan las proteínas (3)

2

3 Se fragmentan en péptidos en el
proteasoma
 Se acercan las cadenas en formación
Pasan los péptidos al retículo
4 5 de las moléculas de HLA por la
endoplásmico rugoso por TAP
tapasina

El trímero de molécula de HLA-

Se fragmentan péptidos por ERAP
para que se puedan montarse en el
6 surco de unión al péptido
péptido pasa al aparato de Golgi
7
donde se envía en una vesícula
endosómica hacia la superficie celular

Se expresa la molécula de HLA-

8 péptido en la superficie celular
Proteasoma
• Estructura cilíndrica encargada de la
proteólisis de lo péptidos.
• Esta conformado por dos anillos 2 anillos
β internos y 2 anillos ᾳ externos y 7
subunidades cada uno.
• Los anillos externos son solamente
estructurales no tienen función
proteolítica
• Los anillos internos son los
encargados de la división proteolítica.
• Subunidades β1,β2, β5 son los lugares
catalíticos
TAP (transportador asociado al
procesamiento del antígeno): se encarga de
transportar los péptidos hacia el RE para ser
ensamblados con las cadenas del HLA.

La Tapasina se asocia al TAP para acercar el

dímero del HLA para asociarse al péptido.

El ERAP (aminopeptidasa que residen en el

retículo endoplásmico) corta los péptidos del
tamaño adecuado para ser ensamblado
Asociación de los péptidos de
clase II
Importante recordar:

EL HLA-DM retira el “CLIP” para

que se pueda montar el péptido
a presentar en el sitio de
La cadena Invariante evita que hendidura para el péptido
durante la formación de las
cadenas de la molécula de
HLA clase II se asocie otros
péptidos
En el fagolisosoma la cadena
invariante se hidroliza sin
embargo en el sitio de unión al
péptido se conserva un
fragmento conocido como “CLIP”
 Presentación cruzada o cebado
cruzado

• En algunas ocasiones capturan e ingieren células infectadas por

virus o células tumorales.

• En este caso los antígenos ingeridos se transportan al citoplasma y

entran a la vía de procesamiento proteínico del HLA Clase I.
1 Se captan antígenos vía fagocitosis

Se escapa el antígeno del

2 fagolisosoma

Una vez el antígeno en el

citoplasma de la celular entra a la
3 vía de procesamiento de HLA-I

4 Se expesa la molécula HLA-I-

péptido en la superficie celular
Presentación de antígenos
extracelulares y citosólicos e
diferentes subgrupos de linfocitos
Inmunodominancia
Péptido que puede
unirse con más
fuerza al HLA para
ser presentado y
por lo tanto
desencadenar una
respuesta
específica para
linfocitos T
En Resúmen:
Linfocitos T: activación
y subpoblaciones

Universidad Anáhuac Cancún

Escuela de Medicina
Linfocito T Linfocito T
CD4 CD8
Activación de los linfocitos T

• El TCR no tiene actividad enzimática intrínseca por lo que

depende en enzimas intracelulares que transforman la
información ded reconocimiento en señales bioquímicas
que permiten el rearreglo el citoesqueleto y las
membranas plamáticas o la expresión genética.
ITAM (motivos de activación
del inmunoreceptor basados
en tirosina)

Son los encargados de iniciar la

cascada de señalización cuando
están cercas unos de los otros

El TCR tiene 10 ITAMS

Secciones de 4 aminoácidos: 2 aminoácidos

“X” flanqueados por una Tyrosina y una
Lysina

Cada ITAM se encuentra separado uno del

otro por una secuencia de 10 a 12
aminoácidos
 Las 2 Señales

• La activación de los linfocitos requiere de 2 señales:

• Primera señal: reconocimiento del péptido en la molécula

de HLA en la célula presentadora de antígenos.

• Segunda señal: Interacción de moléculas coestimuladoras

presentes en las células presentadoras de antígenos.
 Reconocimiento de
patógenos

En los sitios de entrada de los

patógenos en los epitelios se
recogen y se procesan los
patógenos por las APC para
ser presentados a los
linfocitos en los ganglios
linfáticos
Reconocimiento
de PAMPS por
receptores de
inmunidad
innata
 Activación del
linfocito T
En los ganglios linfáticos
las APC activadas
presentan los péptidos
antigénicos en las
moléculas de HLA a los Primera Señal
linfocitos T

Segunda Señal
 Primera señal
“Reconocimiento del antígeno”
• La primera molécula que se asocia al complejo TCR CD3 es LCK
(cinasa SRC) la cual fosforila los ITAM de los CD3 y las cadenas Z.

• ZAP70 fosforila a LAT (linker for activation of T Cells) la cual recluta

múltiples moléculas de señalización para formar el señalosoma de LAT.

• Señalosoma de LAT el cual incluye Fosfolipasa Cy1 (PLCy1), GRB2

(proteína de unión al factor de creimiento 2), GADS (adaptador de
proteínas relacionadas con GRB2 corriente abajo de Shc), SLP76
(proteína leucocitaria de 76. Kda con dominio SH2), ADAP (proteína
adaptadora de promoción y adhesión y degranulación), ITK (cinasa de
linfocitos T inducible por IL-2), NCK1 (proteína adaptadora de región
tirosina cinasa no catalítica 1) y la GEF (proteína protooncogénica
perteneciente a la familia de intercambiadores de nucleótidos), VAV1
entre otras.
 El señalosoma Lat

• Activa 3 vías de transcripción:

• La vía del Calcio

• La vía de Ras/MAPK (proteínas cinasas activadas por

mitógenos)

• NF-KB
Señalosoma

Vía del Calcio

 Segunda Señal
“Coestimulación”

• La sola interacción del HLA-peptido con el TCR no es

suficiente para que se lleve a cabo del proceso de
activación de los linfocitos.

• La interacción de otras moléculas co estimuladoras en la

célula presentadora de antígenos es la que asegura se
lleve a cabo la activación de un linfocito por antígenos
exógenos.
 Familia CD28/CD80:86
• Vía coestimuladora mejor caracterizada.

• El CD28 se encuentra en la superficie del linfocito T

• Se expresa en el 90% de los linfocitos CD4 y en el 50% de

los linfocitos CD8

• El B71 (CD80) y el B72 (CD86) son los ligandos del CD28 se

encuentran en las ACP activadas y son inducidas por acción
del intereron gamma y señales proporcionadas por los TLR.

• Los linfocitos activados tambien pueden incrementar la

expresión de B7 en las APC por la vía del CD40-CD40L.
 Expresión de CD80 y CD86
CD86 (B72): se expresa de manera
constitutiva baja en las APC y se
induce rápidamente posterior a la
activación de las mismas

CD80 (B71): se induce horas o

días después de la activación de
las APC
La expresión de estas moléculas
es diferente en el tiempo
El CD45 (antígeno
leucocitario común)
desfosforila yactiva a la
sinasa Fyn.

El CD28 y Fyn se asocian a

IP3K (cinasa de inositol
trifosfato) para activar RAS

Continua la vía de
activación de la vía
MAPK para la inducción
de AP1.
 Expresión de moléculas co
inhibidoras
El CTLA-4 es un receptor de alta
afinidad para B7 el cual se
encuentra en el linfocito T

El CTLA-4 incrementa su
Es inducible tras la activación del
linfocito T expresión después de 48 horas
de haberse activado el linfocito
 CD40- CD40L
Miembro de
CD40: se expresa en CD40L: se expresa en los la familia del
células dendríticas linfocitos T activados receptor de
TNF

Incrementa moléculas
de B7

Autorizacion Incremento secreción de citocinas:

IL-12 para la supervivencia y

de las APC diferenciación de linfocitos T

Consecuencias funcionales de
la coestimulación
 Bloqueo terapéutico de
la coestimulación

Enfermedades autoinmunes como

artritis reumatoide: “Abatacept” Trasplante de órganos
 Sinapsis inmunológico

• La zona de interacción entre una APC y un linfocito T no

estimulado (naive).

• Es parte fundamental del proceso de activación de los

linfocitos.

• Consiste en un sitio de comunicación por contacto directo

entre un linfocito y la célula presentadora de antígenos.
Proceso dinámico una
misma célula
presentadora de
antígenos puede
presentar al linfocito T
varios péptidos.
 Primera señal
Zona central: se concentra el TCR con el
HLA-péptido, CD3, CD28, CD80/CD86
Segunda señal

Zona periférica: CD4, LCK, CD2, integrinas

como LFA-1

Estabilidad de la
Zona distal o anillo: CD43, CD44, CD45 interacción
entre otras mas
Cambio en las moléculas
de superficie
• Una vez activado el LT
pasadas unas horas
incrementa la expresión de
CD69
• Este se une al receptor para
la 1-fosfato de esfingosina
S1RP1

AL disminuir el S1RP1 el
linfocito T no sale a la sangre
periférica.
• 24 a 48 horas posteriores al reconocimiento del antígeno
incrementa la expresión del Ligando de CD40 (CD40L) en la
superficie del linfocito T.

• La unión del CD40 en la APC y el CD40L en el LT activado

favorece y capacita a las células dendríticas para mejorar su
capacidad de presentación, producción de citocinas y
activación de los linfocitos T

• Amplifica la respuesta inmune.

 Incremento de CTLA-4

• 24 a 48 horas
posteriores a ser
activados los LT
incrementan la
expresión de
CTLA-4.

• Inhibe de manera
competitiva con
CD80/86
 Moléculas de adhesión.
Disminuyen la
Selectina S y el
receptor de CCR7

Incrementan la
expresión de
Integrinas LFA-1,
VLA-4 y los ligandos
para selectinas E y P
y CD44
1. Reconocimiento del
antígeno
 Interleucina 2
• Factor de crecimiento,
supervivencia y diferenciación
para los linfocitos T

• Se denomino Factor del

crecimiento del linfocito (TCGF,
T cell growth factor).

• Se produce sobre todo en los

linfocitos T CD4 poco después
del reconocimiento del antígeno
y de los coestimuladores.

• Proteina globular de 14-17 Kda

con 4 helices alfa.
 Funciones de IL-2
Supervivencia y proliferación
De los LT activados por el
antígeno (induce Bcl-2)
producción de IFN-γ e IL-4
El receptor de la interleucina 2 es
un trímero
De manera constitutiva
los linfocitos T expresan
en su superficie la cadena
beta y gamma común

La Il-2 se produce de
manera transitoria de 1
a 2 días

Tras el proceso de
activación del linfocito T la
IL-2 induce la expresión de
la cadena alfa del receptor
de la IL-2 (CD25)

La Il-1 y la Il-6 inducen la

expresión del receptor de la Il-2
• La cadena Gamma común del receptor para la
interleucina 2 también forma parte del receptor de
otras citocinas como IL-4,7,915 y 21.

• La subunidad alfa (CD25) es la única subunidad

exclusiva del receptor para la interleucina 2

• De manera constitutiva los linfocitos T en

reposo expresan el receptor incompleto IL-
2RByC
Su secreción declina
en 1 a 2 semanas
Expansión Clonal
Subpoblaciones de Linfocito T CD4
 Desarrollo de los
subgrupos de linfocitos T
CD4 efectores
Los subgrupos de LT provienen de
Linfocitos T CD 4 vírgenes

Se diferencian en respuesta
a citocinas
Características de Linfocitos
T CD4
Inducción de poblaciones
de linfocitos por citocinas
Factores de Transcripción de cada
subpoblación de linfocitos T CD4
 Th1
• Subgrupo inducido por las presencia de
patógenos intracelulares

• Citocinas inductoras: IFN gamma, Il-

12, IL-18 secretada por macrófagos y
células dendríticas.

• Factores de transcripción: Tbet y

STAT4.

• Secretan principalmente: IFN gamma

• Se encuentra relacionado a procesos

autoinmunes y de hipersensibilidad.
Funciones de los
Linfocitos Th1
 Interferón γ (gamma)
• Proteína homodimérica que pertenece a la familia de las citocinas
del Tipo II

• Se secreta también por los linfocitos NK, y los T CD8 (en

respuesta a ligandos activadores o en respuesta a la IL-2).

• El receptor para el IFN-γ esta compuesto de dos polipéptidos con

una estructura homologa que pertenecen a la familia de
receptores para citocinas del tipo II llamados IFNγR1 e IFNγR2
(conduce activación JAK1 y JAK2 para finalmente la activación
del STAT1).
 Funciones:
1. El IFNγ activa a los macrófagos para que maten a los
microbios fagocitados (activación clásica del macrófago).

2. El IFNγ actúa sobre los linfocitos B para

promover el cambio a
cierta subclases de IgG y para inhibir el cambio de isotipo
dependiente de IL-4 como la IgE.

3. El IFNγ promueve la diferenciación de los LT CD4 al subgrupo

Th1 e inhibe el desarrollo de linfocitos Th2 y Th17.

4. El IFNγ estimula la expresión de varias proteínas diferentes

que contribuyen a aumentar la presentación del antígeno
asociada al HLA y al inicio y amplificación de las respuestas
inmunitarias dependientes del linfocito T.
 Otras citocinas:
• TNF alfa y varias quimiocinas que contribuyen al
reclutamiento de leucocitos y aumentan la
inflamación.

• También producen cantidades importantes de IL-

10 (citocina anti inflamatoria) que actúa
inhibiendo las células dendríticas y lo macrófagos
inhibiendo así la activación de Th1.
 Activación
clásica de
los macrófagos
 Th2
• Subgrupo inducido por las presencia de
patógenos extracelulares

• Citocinas inductoras: IL-4, IL-25, IL-33 e

IL-1 secretada por eosinófilos y
mastocitos

• Factores de transcripción: GATA3 y

STAT6.

• Secretan principalmente: IL-4, IL-5, IL-9,

IL-10, IL-13 e IL-25

• Se encuentra relacionado a procesos

alérgicos y a infecciones por parásitos.
Funciones de los Linfocitos Th2
Interleucina 4 (IL-4)

• La interleucina 4 es la citocina característica de los Th2 y

funciona como citocina inductora y efectora

• Principales fuentes celulares son los LT Th2 y los mastocitos

activados

• Citocina de 4 hélices ᾳ

• El receptor IL-4Rᾳγc señaliza a través de la vía JAK-STAT.

 Funciones de IL-4
• Estimula el cambio de isotipo de cadena pesada en el linfocito B al isotipo IgE

• Aumenta el cambio de clase de la IgG a IgG4

• La IL-4 estimula el desarrollo de los linfocitos Th2 a partir de LT vírgenes y

funciona como factor de crecimiento autocrino para los LT Th2 diferenciados.

• La IL-4 junto con la IL-13 activan al macrófago de forma alternativa (diferente

a la inducida por IFNγ).

• La IL-4 y la IL-13 estimulan el peristaltismo en el tubo digestivo y la IL-13

aumenta la secreción de moco en los epitelios digestivo y respiratorio.

• La IL-4 y la IL-13 estimulan el reclutamiento de leucocitos (eosinófilos)

 Interleucina 13 (IL-13)

• Tiene estructura y función similar a la IL-4.

• La producen los Th2 pero también los basófilos, eosinófilos y los

NK

• En conjunto con la IL-4 actúa en la defensa contra helmintos y

en la inflamación alérgica.

• Contribuye a la reparación tisular y la fibrosis.

• Estimula la producción de moco del epitelio
respiratorio y digestivo.

• Componente importante de reacciones alérgicas

como el asma.

• Puede activar a los linfocitos B para que realicen

cambio de isotipo a IgE

• No participa en la diferenciación de Th2.

 Interleucina 5 (IL-5)

• Activador de eosinófilos.

• Su principal función es activar a los eosinófilos

maduros y estimular su crecimiento y
diferenciación.
Activación del macrófago
 Th17
• Se relaciona a enfermedades inflamatorias.

• Se encuentra principalmente en las mucosas pulmonar y

digestiva

• Citocinas inductoras: Il-6, IL-21, Il-23 (necesaria para su

supervivencia) y TGF-B

• Secretan principalmente: IL-17a, Il-17f, IL-6, IL-21, IL-22,

TNF alfa y CCL20.

• Atrae a los neutrófilos a los sitios de infección y estímula la

producción de péptidos antimicrobianos.
Subgrupo Th17
Funciones de los
Linfocitos Th17
Interleucina 17 (IL-17)
• Comprende seis proteínas estructuralmente similares

• La IL-17 a y la IL-17F son las mas parecidas.

• La función inmunitaria la ejerce la IL-17 a

• La IL-17 produce una inflamación rica en neutrófilos

(estimula producción de quimiocinas, TNF-Alfa y aumenta
la producción del G-CSF y la expresión de sus receptores)

• Estimula la producción de sustancias antimicrobianas

(defensinas)
 Interleucina 22 (IL-22)

• Se produce en los tejidos epiteliales

• Sirve para mantener la integridad de las barreras

epiteliales (estimula la reparación)

• Induce la producción de péptidos antimicrobianos

• Aumenta la producción epitelial de quimiocinas

 Interleucina 21 (IL-21)

• Es necesaria para la generación de linfocitos

T cooperadores foliculares
• Estimula a los linfocitos T en los centros
germinales
• Promueve la diferenciación de los Th17 y
amplifica su respuesta
• Aumento de la proliferación, diferenciación de
los linfocitos T CD8 y de los linfocitos NK.
 T reguladores (Treg)
• Representan el 5% de los linfocitos T CD4 en sangre periférica.

• Inmunofenotipo: CD4 positivo, CD25 alto, FoxP3 positivo.

• No secretan IL-2 (requieren de la IL-2 producida por otras células).

• Tipos:

• Treg naturales: producidos en el timo

• Treg inducidos: producidos en la periferia en los tejidos inducidos

por la acción de IL-10 y TGFB.

• Expresan grandes cantidades de CTLA-4, CD25, OX-40 y L selectina

 T foliculares
• Favorecen la formación de los centros germinales en los
ganglios linfáticos.

• Favorecen la producción de células plasmáticas

produciendo anticuerpos de diferentes isotipo y
producción de linfocitos B de memoría.

• Expresan el factor de transcripción BCL.6 y citocinas Il-21,

IL-4 e IL-10.

• Expresam CXCR5, carece de CCR7.

Generación de linfocitos T memoria

Teoría Lineal

Teoría colateral
 Tipos de linfocitos T de
memoria

• Central: Expresan CCR7 y CCR4 se encuentran

en los ganglios linfáticos, producen IL-2.

• Efectora: CCR7 negativo se encuentran en las

mucosas y tejidos no linfoides, almacenan CD40L
prefabricado y secretan IL-4, IL-5 e IFN gamma
• La frecuencia estimada de linfocitos T de memoria en los
tejidos humanos es:

• Piel: 2 x 10 a la 10

• Pulmones: 1 x 10 a la 10

• Intestinos 3 x 10 a la 10

• Tejido linfoide: 20 x 10 a la 10

• Sangre periférica: 5-10 x 10 a la 9

1 a 3 días en un linfocito memoria
• Los linfocitos T memoria se generan tras la activación del
linfocito T y son células de vida larga con capacidad
potenciada de reaccionar al antígeno.

• Estas células de memoria son la reserva de linfocitos

recirculantes (segunda exposición) y abundan en los tejidos
mucosos y en la piel, así como en los órganos linfáticos.

• El 90% de los linfocitos T efectores mueren posterior a la

eliminación del antígeno (falta del estímulo antigénico y
citocinas)
• El 10% restante de las células son las células de memoria
de vida larga.

• Los linfocitos de memoria son de 10 a 100 vece más

frecuentes que los linfocitos T vírgenes hacia el mismo
antígeno.
Linfocitos T CD8
• La activación de los linfocitos T
CD8 vírgenes requiere de la
presentación de los antígenos
de las células dendríticas.
• Los linfocitos T CD8 generan
respuestas para la protección
en contra de virus y de células
tumorales.
• Los antígenos de que
reconocen los Linfocitos T CD8
deben de estar presentes en el
citosol y ser procesados a
través de la vía del HLA Clase
I
Coestimulación por LT CD4
Función de las citocinas
• Promueve la proliferación y
IL-2 diferenciación de los TCD8 CTL y
linfocitos de memoria

• Estimula la diferencia de los linfocitos

IL-12 y IFN-1 TCD8 vírgenes en CTL efectores
• Utiliza T-bet (igual que Th1)

• Importante para la supervivencia de los

IL-15 TCD8 memoria

• Producida por LT CD4 interviene en la

IL-21 producción de los T CD8 memoria e
impide el agotamiento de los T CD8
 Agotamiento
de LT CD8
➢ Exposición crónica a
infecciones virales
➢ Inicio de respuesta antiviral
T CD8
➢ Declinación de la actividad
con el tiempo
➢ Expresión de moléculas
inhibidoras (CTLA4, PD1)
Citotoxicidad por linfocitos TCD8
• Las células CTL matan a las
dianas que expresan el mismo
antígeno HLA asociado al péptido
que las activo.

• El lugar de contacto entre la célula

diana (infectada) y el LT CD8 se
llama sinapsis inmunitaria.

• El “golpe mortal”: exocytosis de

gránulos y separación del LT CTL.

• El LT CD8 se une a la célula diana

y reacciona a ella mediante la
interacción del CD8 y moléculas
de adhesion (ICAM-1) en la celula
infectada y su ligando en el LT
CTL CD8 (LFA-1)
 Inducción de
muerte de
Células
infectadas por
los
LT CD8 CTL
• Las principales proteínas citotóxicas de los LT CD8 son las
granzinas y perforinas.

• Las granzinas A, B y C son serina-proteasas que comparten una

secuencia His-Asp-Ser en sus dominios catalíticos. Escinde las
proteínas después de os residuos aspartato y activa a las
caspasas.

• La granzina B es la única que es necesaria para la CTL de los LT

CD8 en vivo.

• La perforina (análoga al C9 del complemento) es una molécula

perturbadora de la membrana celular.

• Los gránulos de los LT CTL contienen un proteoglucano

sulfatado llamado serglicina que sirve para ensamblar un
complejo granzina-perforina.
• La granzima activa a la Caspasa 3 y al Bid (miembro de la
familia del Bcl-2) que desencadena la apoptosis vía
mitocondrias.

• Los linfocitos T CD8 CTL contienen catepsina B que se

deposita en la superficie del CTL después de exocitosis de
los gránulos para degradas la moléculas errantes de
perforinas que se acercan a su membrana.
LINFOCITOS B: ACTIVACIÓN Y
SUBGRUPOS
UNIVERSIDAD ANÁHUAC CANCUN
ESCUELA DE MEDICINA
 RESPUESTA INMUNE HUMORAL

• EL INICIO DE LA RESPUESTA HUMORAL EMPIEZA CON EL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO

POR EL BCR EN LOS ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS.
• LOS ANTÍGENOS SE UNEN A LA IGM E IGD DE LOS LINFOCITOS B MADUROS.
• UNA VEZ RECONOCIDO EL ANTÍGENO SE DA UN PROCESO DE PROLIFERACIÓN DEL LINFOCITO
B ACTIVADO
• LAS CÉLULAS PLASMÁTICAS DIFERENCIADAS PRODUCEN ANTICUERPOS CON LA MISMA
ESPECIFICIDAD DEL BCR DEL LINFOCITO VIRGEN.
• UN SOLO LINFOCITO B PUEDE DAR LUGAR A 5000 CÉLULAS PLASMÁTICAS.
 Receptor del
linfocito B (BCR)
El linfocito B se une a epítopos unidos a las
membranas celulares pero también puede
unirse a antígenos solubles.

Los linfocitos B maduros expresan un

monómero de IgM e IgD sobre su superficie
asociados a cadenas Igα e Igβ.

Las moléculas de Ig contienen ITAM que son los

que inician la señalización intracelular.
Sample Footer Text 6/15/2020 4
Subgrupos de
linfocitos
 Captura del
antígeno y entrega
a los linfocitos B
Los antígenos llegan a los ganglios
linfáticos a través del vaso aferente

Los antígenos pequeños ingresan a los

folículos por conductos que se extienden
del seno subcapsular hacia los folículos

Los macrófagos subcapsulares captan

antígenos grandes e inmunocomplejos

Los antígenos no captados por los

macrófagos subcapsulares y mayores de
70 Kda son captados por células
dendríticas en la medula del ganglio
Respuesta humoral
primaria y
secundaria
• La respuesta primaria de anticuerpos esta
dada por la activación de linfocitos B
vírgenes.
• La respuesta el lenta
• Se producen anticuerpos de baja afinidad

• La respuesta secundaria de anticuerpos

esta dada por la activación de linfocitos B
de memoria
• La respuesta es mucho más rápida
• Maduración de la afinidad
1. Inducen memoria
2. anticuerpos de afinidad
alta
3. cambio de isotipo

1. No inducen memoria
2. anticuerpos de afinidad
baja
3. cambio de isotipo
limitado
 T independiente
T1: activadores policlonales de los linfocitos B que se unen
a estructuras diferentes al BCR activando al linfocito B
independiente de la especificad del BCR
T dependiente
Cooperación de los linfocitos T CD4 mediante la
producción de citocinas como la IL-4 y la expresión del
receptor de IL-4 (LI-4R) en el linfocito B.

T2: activadores de los linfocitos B que contiene epítopos

repetidos en su superficie capaz de entrecruzar al BCR.
Antígenos T independientes
Respuesta Inmune primaria y secundaria
de acuerdo al tipo de antígeno
Entrecruzamiento
Activación
BCR
Linfocitos B T
independiente
El linfocito B recibe señales adicionales para su activación a
través del receptor del complemento 1 (CD35) o CR2
(CD21).

Ambos receptores de unen a fragmentos de C3b (CR1) o

C3d (CR2).

CD19 y CD81 se asocian al CR2 para activar las tirosin

cinasas para activar Syk y fosforilar los ITAMS de las
Igαβ.
Entrecruzamiento de receptores
Activación de los
linfocitos B por
señales
producidos por los
receptores Tipo
Toll

TLR5:
flagelina

TLR7: ARNuc

TLR9: ADN
CpG
 Activación
Linfocitos B T
dependiente
El linfocito T reconoce a su péptido en la molécula de
HLA del linfocito B y produce la primera señal de
activación para el linfocito T

El linfocito B reconoce a su antígeno por el BCR

generando la primer señal de activación para el
linfocito B

Las moléculas coestimuladoras actúan como segunda

señal en el linfocito T

El CD4 proporciona una segunda señal para la

activación del linfocito B
Antígenos proteicos
 1 Los linfocitos T reconocen al
2
Ambos linfocitos T y B
reconocen al mismo antígeno
uno en la zona de linfocitos T.
antígeno procesado y
3
presentado por las células
Tanto el linfocito B y T migran el uno
dendríticas en las moléculas hacia el otro para que se lleve a cabo el
de HLA proceso de cooperación en la zona
marginal del folículo
El linfocito B reconoce al
antígeno en su conformación
original en los folículos

El Linfocito B migra del folículo y
se encuentra con el linfocito T
cooperador extra folicular
Producen anticuerpos IgM de
Los linfocitos se diferencia en
afinidad baja
células plasmáticas de vida corta
Una parte de los linfocitos T Una parte de los linfocitos B
activados en el foco extra activados en el foco extra
folicular migra hacia el folículo folicular migra hacia el folículo
para formar los T foliculares para formar el centro germinal.
 CXCR5 CXCL13

CCL19, CCL21 CCR7

Antígenos Ti

Antígenos Td
Efecto Hapteno-Transportador
El linfocito B capta un antígeno mediante
su BCR de manera conformacional con un
antígeno que hara la función de “hapteno”

El antígeno es interiorizado por endocitosis

y se procesa vía HLA de Clase II en donde
se procesa y se presenta un péptido que
se presenta a los linfocitos T

El linfocito B y T reconocen al
mismo antígeno
Se producen Ig
específicas para
la proteína
completa
El linfocito B presenta el mismo
péptido en la molécula de HLA
que activo al LT CD4
Interacción CD40-CD40L
Induce los factores
nucleares NF-KB y
AP-1para la
proliferación de los
linfocitos B

Induce a la
enzima AID
(Desaminasa
inducida por la
activación)
necesaria para
el cambio de
La interacción del CD40-CD40L inicia isotipo
el reclutamiento de proteínas TRAF
(factores asociados el receptor del
TNF)
 Inducción de linfocitos T foliculares
BCL-6 (Inhibidor
de la
transcripción),
CD25 bajo
CXCR5, ICOS,
PD-1

CXCR5: le
permite migrar al
folículo mediante
gradiente de
quimiocinas

2. Interacción con 3. Migración al BCL-6: inhibe la

Los LTF son necesarios para la 1. Activación del proliferación y la
el LB activado folículo al centro
formación de los centros LT por la APC expresión de
ICOS-L-ICOS germinal
germinales CD25
 Característica Extrafolicular Folicular/centro germinal
Localización Cordones medulares de Folículos secundarios
ganglios linfáticos y en
uniones entre la zona del
linfocito T y la pulpa roja
del bazo
Señales CD40 Requeridas Requeridas
Características de las Ayuda de linfocito T Linfocitos T cooperadores Linfocitos T foliculares en el
respuestas de especializado extrafoliculares centro germinal
anticuerpos Expresión de AID Sí Sí
extrafolicurares y Cambio de Clase Sí, limitado Sí, extenso
foliculares Hipermutación somática Baja Elevada
Afinidad del anticuerpo Baja Alta
Linfocitos B diferenciados Células plasmáticas de Células plasmáticas de
en el último estadio vida corta (3 días aprox) vida larga, que migran a
la médula ósea o MALT, y
células memoria.
Factores de transcripción Blimp-1 Bcl-6
del Linfocito B
 REACCIÓN DE
LINFOCITOS B DEL
CENTRO GERMINAL
Centro germinal se
Produce 4-7 días después del inicio
de la respuesta de LB
 Linfocitos B naive
Contacto con CDF

ARQUITECTURA
DEL CENTRO
GERMINAL
Cambio de Isotipo Inducido por
citocinas
La unión de un
segmento VDJ ya
formado (específico
para el receptor del
antígeno que activo al
linfocito B)

Una secuencia diferente

que codifique otra
cadena pesada diferente
a la M o D.
 4
La enzima AID tiene La enzima UNG (uracilo N
1 predilección por secuencias
tipo tetrámero que contiene
glucosilasa crea zonas
abásicas
Citosina y Guanina

2
La enzima AID tiene
predilección por secuencias
5 La APEI1 genera muescas en
la cadena no plantilla
tipo tetrámero que contiene
Citosina y Guanina

6 Roturas en la doble cadena en

la región de cambio
3 La enzima AID cambia
citocinas por uracilo
Maduración de la afinidad
• PROCESO DE MUTACIÓN SOMÁTICA DE LA REGIÓN VARIABLE DE LAS INMUNOGLOBULINAS.
• ESTE PROCESO DERIVA EN ANTICUERPOS QUE SE UNEN CON MAYOR AFINIDAD A UN
ANTÍGENO DETERMINADO.
• SUPERVIVENCIA SELECTIVA DE LINFOCITOS B PRODUCTORES DE ANTICUERPOS CON AFINIDAD
ALTA
• NEUTRALIZAN Y ELIMINAN MICROBIOS DE MANERA MÁS EFICIENTE
EN LOS LINFOCITOS
B EN PROLIFERACIÓN
DEL CENTRO
GERMINAL DE LA
ZONA OSCURA LOS
GENES V DE IG
SUFREN
MUTACIONES
PUNTUALES
SUMAMENTE
FRECUENTES
 CON CADA EXPOSICIÓN A
UN ANTÍGENO X LA
AFINIDAD DE LOS
ANTICUERPOS VA CRECIENDO
“MADURANDO”

Las mutaciones puntuales se presentan

De manera más frecuente en las IgG
 Cuando se produce la replicación del
La enzima AID es indispensable para el proceso ADN las U se cambian a T (mutación
de mutación somática y maduración de la muy frecuente)
afinidad

La AID reconoce secuencias en los

Sustitución de guaninas La UNG puede quitar los uracilos y
exones recombinados VDJ (región V
por uracilo mediante un proceso de reparación
principalmente)
de ADN el cual tiende a errores se
pueden intercambiar otros
aminoácidos
No todas las mutaciones son útiles
MSH2 y MSH6 participan en la
hipermutación reclutando nucleasas
que no solo retiran el uracilo “no
natural” si no también nucleótidos
adyacentes
 Selección de los
linfocitos B productores
de anticuerpos de
afinidad alta
El linfocito B que
sobrevive expresa
inhibidores de FAS e
incrementa moléculas
antiapoptosicas
 CÉLULAS PLASMÁTICAS SECRETORAS DE
ANTICUERPOS
• LINFOCITOS B DIFERENCIADOS EN SU ÚLTIMO ESTADIO Y CON FORMA DIFERENTE
COMPROMETIDOS EN LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS DE MANERA ABUNDANTE.

1. CÉLULAS PLASMÁTICAS DE VIDA CORTA: SE GENERAN POR ANTÍGENOS NO DEPENDIENTES DE

LINFOCITOS T Y EN LAS RESPUESTAS A ANTÍGENOS PROTEÍNICOS DEPENDIENTES DE T EN LOS
FOCOS EXTRA GERMINALES, ESTÁN EN LOS ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS Y EN TEJIDOS
LINFÁTICOS PERIFÉRICOS.
2. CÉLULAS PLASMÁTICAS DE VIDA LARGA: SE GENERAN EN RESPUESTAS DEL CENTRO GERMINAL
SON DEPENDIENTES DE LINFOCITOS T Y REQUIEREN DE LA PRESENCIA DE IL-21
 Células
plasmáticas

No se parecen a los linfocitos B

Linfocitos B de memoria
• SE LLEVA EN LOS CENTRO GERMINALES
• EN PARALELO A LOS LINFOCITOS T COOPERADORES
• EXPRESAN CANTIDADES ALTAS DE PROTEÍNAS ANTIAPOPTÓSICAS COMO BCL-2
• ALGUNOS DE ELLOS PERMANECEN EN LOS CENTROS GERMINALES QUE SE FORMARON Y
OTROS RECIRCULAN EN LA SANGRE Y LOS ÓRGANOS LINFÁTICOS.
 Respuesta de anticuerpos frente a los
antígenos independiente de linfocitos T

• MUCHOS DE LOS ANTÍGENOS NO PROTEICOS COMO LOS POLISACÁRIDOS LÍPIDOS

ESTIMULAN LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS SIN LOS LINFOCITOS T COOPERADORES
• ESTOS ANTÍGENOS SE LLAMAN INDEPENDIENTES DEL TIMO O INDEPENDIENTES DE T
• LOS ANTICUERPOS QUE SE PRODUCEN SIN LA AYUDA DEL LINFOCITO T SUELEN SER DE
AFINIDAD BAJA Y CONSISTEN SOBRE TODO EN IGM CON UN CAMBIOS LIMITADO DE ISOTIPO
A ALGUNOS SUBTIPOS DE IGG E IGA.
Propiedades de los antígenos dependientes e
independientes del timo
Antígeno dependiente del Antígeno independiente
timo del timo
Naturaleza química Proteínas Antígenos poliméricos
especialmente
polisacáridos; también
glucolípidos, ácidos
nucleicos.

Características de la respuesta de anticuerpos

Cambio de isotipo Sí: IgG, IgE, IgA Escasa o nula; puede haber
algo de IgG e IgA

Maduración de la afinidad Sí No

Respuesta secundaria Sí Solo se observa con ciertos

antígenos (ej:
polisacáridos).
 SUBGRUPOS DE LINFOCITOS B QUE RESPONDEN A
LOS ANTÍGENOS INDEPENDIENTES DE T

Linfocitos B de zona Donde se llevan a

marginal Linfocitos B-1 cabo estas
respuestas
• Polisacáridos • Peritoneo y • Bazo
• Producen sobre mucosas • Médula ósea
todo IgM • Peritoneo
• Mucosas
MECANISMOS DE LAS RESPUESTAS DE ANTICUERPOS
INDEPENDIENTES DE T

1 2 3
Antígeno T independiente Los anticuerpos naturales son Se cree se producen por
más importante son los producidos de manera T linfocitos B-1 estimulados en
polisacáridos, glucolípidos y independiente sin una el peritoneo y en el bazo en
ácidos nucleicos exposición clara a micro la zona marginal.
organismos patógenos.
Defensa contra patógenos
Inmunología. Universidad Anáhuac. Dr. Omar Ernesto Rojas Pacheco

Formato de fecha
Inmunidad innata en contra de los patógenos
Inmunidad adaptativa en contra de los patógenos
Defensa contra bacterias extracelulares
Bacterias extracelulares

✤ Las bacterias extracelulares pueden sobrevivir y replicarse fuera de las

células del anfitrión.

✤ Se pueden replicar en la sangre, en el tejido conectivo o en los espacios

hísticos (intestino, bronquios etc)
Mecanismos patológicos de las bacterias
extracelulares

Infiltrado inflamatorio Producción de toxinas

local en el sitio de bacterianas que ejercen su
infección que ocasiona función patológica a
destrucción de tejidos diversos niveles
 Toxinas Bacterianas

Exotoxinas: Citotóxicas y
Endotoxinas: Componentes de
secretadas por las bacterias
las paredes bacterianas

Lipopolisacárido
y peptidoglicanos Toxina Toxina Toxina
diftérica cólera tetánica
Mecanismos de defensa
contra bacterias
extracelulares
Inmunidad innata contra bacterias
extracelulares

Activación del Complemento Fagocitosis

Vía alterna
Vía de la MBL
Complemento
Peptidoglicanos
(Gram positivos)

Lipopolisacárido
(Gram negativos)

Manosa
Activación de los fagocitos

✤ Receptores para manosa

✤ Receptores para complemento: CR2 (CD25)

✤ Productos microbianos (PAMPS): Receptores tipo Toll

✤ Producción de citocinas: promueve infiltrado inflamatorio en especial la IL-17

que favorece infiltrado neutrofilos.
Inmunidad Adaptativa contra bacterias
extracelulares

✤ Se dirige contra antígenos de las paredes bacterianas.

✤ Existen dos mecanismos de acción:

✤ Neutralización: IgM, IgG, IgA

✤ Opsonización: IgG (subclases)

✤ Activación del complemento: IgM, IgG (subclases)

✤ Los antígenos proteícos de las bacterias extracelulares activan a los LT CD4
que producen citocinas y favorecen la inflamación y aumentan la actividad
fagocítica y microbicida de los macrófagos y los neutrófilos.
Superantígenos
Características superantígenos

No necesita péptido
Para activar al LT

El 2% de los LT tienen un receptor para

el superantígeno

Provoca una expansión policlonal

exagerada

Incremento de
Citocinas
Evasión de la
respuesta inmune
Bacterias Intracelulares

✤ Las bacterias intracelulares tienen la capacidad de sobrevivir e incluso

replicarse dentro de las células del anfitrión

✤ El principal mecanismo de defensa contra estos patógenos es la inmunidad

celular

✤ Estos patógenos son inaccesibles a los anticuerpos.

 Linfocitos NK

Neutrófilos y Macrófagos

LT CD8 CTL
 Inmunidad Adaptativa

Fagocitosis: favorecida
por los LT CD4

Las células infectadas por bacterias que

escapan a la fagocitosis o son resistentes a la
misma expresan en su superficie peptidos en
moléculas de HLA que son reconocidas por
los LT CD8 CTL
 Th1: erradicación de la
infección o contención de
la misma

Th2: persistencia de la
infección
Evasión de la respuesta inmune por parte de los
patógenos intracelulares
Inmunidad contra Hongos

✤ Los hongos que infectan al ser humano pueden vivir tanto intra como
extracelulares.

✤ Las infecciones micóticas son causa de morbi mortalidad importante en el

humano.

✤ La deficiencia de fagocitos, neutrófilos es un factor de riesgo importante

para las infecciones micóticas
✤ La primera característica fundamental de los hongos es la estructura de los
mismos las cuales pueden ser:

✤ Hifas: estructuras tubulares

✤ Levaduras: células ovaladas o redondeadas.

✤ Tienen fase infectante (hifas) y una forma parasitaria (flevaduras).

✤ Los hongos son heterótrofos (no sintetizan sus compuestos orgánicos) y

dependen de los hospederos.
✤ Tienen una composición eucariota que esta
protegido por una pared celular rígida
muy compleja, compuesta sobre todo por
carbohidratos como los mananos,
betaglucanos y quitina.
Receptores de
reconocimiento de
patrones implicados en la
re s p u e s t a c o n t r a l o s
hongos.
Polarización de los linfocitos T CD4

✤ El tipo de antígenos
presentes en los hongos
determina el destino de los
linfocitos T naive hacia un
subgrupo
Efectos de las citocinas producidas por los LT
en sobre los hongos.
Mecanismos de evasión de la respuesta
inmunológica

✤ Regulación negativa de la respuesta inmune adquirida

✤ Criptococcus gattii regula de forma negativa la expresión de mol-ecula

HLA-II e impide la maduración de las células dendríticas

✤ La infección por S schenckiise ocasiona una disminuciòn de la IL-1, 17 y

18 (involucradas en la polarización hacia Th1).
✤ Participación de los anticuerpos en las infecciones fúngicas

✤ Las principales funciones de los anticuerpos en las infecciones fúngicas

son:

✤ Prevenciónd e la adherencia

✤ Neutralización de tóxinas

✤ Opsonización

✤ Citotoxicidad mediada por anticuerpos

✤ Evasión de detección.y fagocitosis

✤ Evitar el reconocimiento inmunológico: El reconocimiento del beta (1,3)

glucano de la pared celular de los hongos se lleva a cabo mediante el
receptor Dectina-1. Candida albicans enmasara esta capa debajo de una
cubierta de manoproteínas.

✤ Mecanismos antifagocíticos: El tamaño es un evasor efectivo a la ingestión.

C. Albicans y A. Fumigatus no son internalizadas de modo eficiente. C.
Neoformans tiene una gran cápsula que impide su ingestión.
✤ Inhibición de la actividad del complemento:

✤ C. Neoformans secreta App1, una pequeña proteína que interacciona con

el CR2 y CR3 para bloquear la fagocitosis.

✤ C. Albicans inhibe al complemento al unirse a factores regulatorios

negativos como el factor H, FHL.1 y al C4b.

✤ Muchos hongos también degradan directamente las proteínas del

complemento como la familia de las proteasas SAP (del inglés Secreted
Aspartic protease) como C. Albicans que degradan C3b, C4b y C5.
Regulación negativa de la respuesta
inmunológica

✤ Inhibición de la producción de óxido nítrico: como C. Albicans, C.

Neoformans, B. Dermatitidis y coccidioides posadasii.

✤ Exosomas como bolsas de virulencia: C. Albicans, C. Parapsilosis y

Sporothrixs chenkii.

✤ Manipulación del tráfico intracelular: modifican el tráfico intracelular

alterando el Ph intracelular inhibiendo la acidificación del fagolisosoma,
inhiben la fusión de fagosoma y lisosomas.
Inmunidad contra parásitos

✤ El 30% de la población mundial tiene una parasitósis

✤ En los países en vías de desarrollo es una causa de morbimortalidad

importante.

✤ La mayoría de los parásitos tiene ciclos vitales complejos una parte de los
cuales tiene que ver con el ser humano
 Inmunidad Adaptativa
Inmunidad Innata

Los parásitos activan a los Th1: producción de IFN-y con

fagocitos mediante activación de fagocitos y
reconocimiento de PAMPS por estimulación de la fagocitosis
TLR2 y TLR4

Los helmintos activan la vía Resistentes Th2: incremento de IL-4 IL-5,

alterna del complemento al MAC aumento de IgE
 Al inicio de la infección se gener una respuesta Th1 (fase infectante)

Cuando se completa el ciclo de vida del parásito este modula la respuesta a Th2
IL-4: favorece la producción de
IgE y el incremento del
peristaltismo

IL-5: activa a los eosinófilos

Fibrosis:
Th2
(Poco
habitual)
Respuesta inmune contra parasitos
Mecanismos de evasión molecular

✤ Modifican la respuestsa inmune

mediante moléculas
inmunomoduladoras solubles
que ligan, degradan, secuestran
o ejercen su función a través de
receptores específicos en las
células del sistema inmune
Proteínas
inmunomoduladoras:

✤ Proteinas antigéni as y E/S: Los antígenos E/S de diferentes parásitos generan una
respuesta Th2
Evasión de la respuesta inmune por parásitos
Universidad
Anáhuac Cancún INMUNODEFICIENCIAS
Escuela de Medicina PRIMARIAS
INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS
 DEFINICIÓN

 Grupo de enfermedades de origen genético en las

que existen una alteración cuantitativa y/o funcional
de los diferentes mecanismos implicados en la
respuesta inmunológico.
EPIDEMIOLOGÍA

 Se conoce actualmente 354 tipos de inmunodeficiencias primarias.

 Se conoce el defecto genético en aproximadamente 344 de los casos.

 Se clasifican en la actualidad en 8 grupos de acuerdo al consenso de

un comité internacional de expertos.
 Es más frecuente de lo que se cree hasta 1/1200 nacidos vivos

 En USA y en Europa 1 de cada 500 es portador de una IDP

 Se presentan generalmente en la vida pediátrica.

 Aunque algunas como el deficit selectivo de IgA puede ser asintomática o la IDCV
que se puede presentar en la vida adulta con pocos síntomas durante la niñez.
Errores innatos de Inmunodeficiencias
la inmunidad primarias
Tipo de deficiencia
Tipo de herencia
Clasificación de las inmunodeficiencias primarias según la International
Unión
of Immnunology Societies (IUIS) en 2009

1. Inmunodeficiencias combinadas de células T y B

2. Deficit de anticuerpos
3. Otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidas
4. Enfermedades de disregulación inmune
5. Defectos del número y/o función fagocítica
6. Defectos de la inmunidad innata
7. Deficiencias del complemento
8. Desórdenes autoinflamatorios
ESID 2010

DISTRIBUCIÓN DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

 No en todos los
Se clasificaron de
casos existe un
2017 acuerdo a
defecto genético
fenotipos
conocido

Cada año se La lista se actualiza

incluyen nuevos cada 2 años
defectos aproximadamente
INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS SEVERAS
MANIFESTACIONES SINDROMICAS
 DEFICIENCIA
DE
ANTICUERPOS
 DEFICIENCIA
DE
ANTICUERPOS
DISREGULACION
INMUNE
 DEFECTOS
FUNCIONALES DE
LOS FAGOCITOS
DEFICIENCIA DE
COMPLEMENTO
  Afecta a 1 por cada millón de habitantes en USA

 2/3 de los casos se debe a herencia recesiva ligada al cromosoma

X
ENFERMEDAD
GRANULOMATOSA
 1/3 de los casos el patrón de herencia es autosómico recesivo
CRÓNICA

 El defecto esta en la disminución de la capacidad microbicida de

los fagocitos.
TIPOS DE ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA
La forma ligada
Esta mutación da
al “X” el defecto
La cual es una lugar a una
se encuentra en
proteína integral formación Los microbios
la mutación del
de membrana deficiente de fagocitados no
gen que codifica
también llamada especies pueden morir.
la subunidad α
phox-91. reactivas de
de 91 Kda del
oxígeno.
citocromo b558
 Principales
patógenos que
afectan a los
pacientes con EGC
 CUADRO CLÍNICO

Infecciones recurrentes por hongos y La principal causa de muerte en estos

Se presenta generalmente al principio
bacterias intracelulares como pacientes es por infección invasora
de la infancia.
Staphylococcus. por el hongo Aspergillus.

La gran mayoría de los micro

organismos que afectan a los
paciente con EGC producen Al no poder los fagocitos a estos MO
“Catalasa” que destruye el peróxido se reclutan más macrófagos
de hidrógeno microbicida que pueden activados conformando el granuloma
producir las células del anfitrión a
partir del radical superóxido residual
 DIAGNÓSTICO Dihidrorodamina-
Nitroazul de tetrazolio 123

“Estallido respiratorio”
NBT negativo NBT positivo
DETECCIÓN DE DEFECTO MOLECULAR
Enfermedad Granulomatosa Crónica CRITERIOS ESID
Definitivo: PARA EGC:
Varón o mujer con NBT anormal o estallido respiratorio en neutrófilos
activados (menos del 5% de los controles) que tenga uno de los siguientes:
1. Mutación en el gen para gp91, p22, p47, p67 phox
2. Ausencia de RNAm para alguno de los genes anteriores por
northern blot
3. Primos maternos, tíos o sobrinos con NBT anormal o estallido
respiratorio

Probable:
Varón o mujer con NBT anormal o estallido respiratorio en neutrófilos
activados (menos del 5% de los controles) que tenga uno de los siguientes:
1. Infecciones profundas (absceso hepático, absceso perianal o
absceso pulmonar; adenitis o osteomielitis) debido a
staphylococcus, serratia marcescens, cándida o aspergillus
2. Granulomas en tracto respiratorio, gastrointestinal o urogenital
3. Falla para crecer y hepatoesplenomegalia o linfadenopatía.
TRATAMIENTO:
Interferón γ ya que aumenta
la transcripción del gen que
codifica la phox-91 y así
como otros elementos del
complejo enzimático de la
oxidasa del fagocito.
Cuando la producción de
superóxido por el neutrófilo
se restaura alrededor del
10% de los valores normales,
la resistencia a la infección
mejora.
DEFICIENCIAS EN LA ADHESIÓN
LEUCOCITARIA

Grupo de trastornos autosómicos recesivos causados por defectos

en los leucocitos y en las moléculas de adhesión endoteliales.

Se caracterizan por falta de reclutamiento de los neutrófilos en

los lugares de infección.

Ocasiona una periodontitis intensa y otras infección recurrentes

desde el principio de la vida y la incapacidad para producir pus.
MOLECULAS DE ADHESION
 TIPOS DE DEFECTOS DE ADHESIÓN
LEUCOCITARIA:
01
Defecto de adhesión tipo 1 (DAL-1):
Expresión reducida de integrinas B2
debido a mutaciones del gen del
CD18. las integrinas B2 son el
antígeno asociado a la función del
leucocito 1 (LFA-1 o CD11aCD18),
Mac-1 (CD11bCd18) y p150,95
(CD11cCD18). Estas proteínas
participan en la adhesión de los
leucocitos a las células endoteliales.
02
Defecto de adhesión tipo 2 (DAL-2):
Se debe a falta de Sialil Lewis X
ligando glucídico necesario en los
leucocitos para unirse a las
selectinas E y P que hay en el
endotelio activado por citocinas.
03
Defecto de adhesión tipo 3 (DAL-3):
Se debe de al defecto dl gen que
codifica KINDLIN-3, proteína que se
una a la cola citoplasmática de
algunas integrinas y participa en la
trasmisión de señale. (Hemorragias
por disfunción de plaquetas)
 DAL I DAL II DAL III
Infecciones severas recurrentes +++ + +++

Periodontitis ++ ++ ?

Infecciones de la piel ++ + ++

Retraso en la caída del cordón +++ - +++

umbilical

Retraso del desarrollo - +++ -

psicomotor

Tendencia al sangrado - - +++

CUADRO CLÍNICO
 DAL I DAL II DAL III

Expresión CD18| Ausente Normal Normal

Slex Normal Ausente Normal

Rodamiento de los Normal Disminuida Normal

neutrófilos

Adherencia de los Disminuida Normal Disminuida

neutrófilos

Agregación plaquetaria Normal Normal Disminuida

Defecto Genético ITGB2 FUCT1 Kindlin 3

HALLAZGOS DE LABORATORIO
Déficit de Adhesión Leucocitaria
Definitivo:
Varón o mujer con disminución de la expresión de CD18 en los neutrófilos (menos del 5% de lo normal) y al menos uno de los
siguientes:
1. Mutación en el gen b2 de las integrinas
2. Ausencia de RNAm de la integrina b2 en los leucocitos
Probable:
Varón o mujer con expresión aberrante o disminuida de CD18 en los leucocitos (menos del 5% de lo normal) y todas las siguientes:
1. Infecciones bacterianas o micóticas persistentes o recurrentes
2. Leucocitosis (leucocitosis mayor a 25 000)
3. Retraso en la caída del cordón o cicatrización deficiente de las heridas

Posible:
Niño con leucocitos marcada (leucocitos mayor 25 000) y uno de los siguientes
1. Infecciones bacterianas recurrentes
2. Infecciones severas
3. Ausencia de pus en los sitios de infección.

CRITERIOS ESID PARA DEFECTO DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA

Pacientes con mutaciones autosómicas dominantes
en el gen que codifica GATA-2. con la consecuente
perdida de linfocitos NK, monocitos, células
dendríticas y linfocitos B.
DEFECTOS DE LOS
Mutaciones recesivas de MCM4 (componente del LINFOCITOS NK Y
complejo de mantenimiento del mini cromosoma 4)
causa disminución de los NK pero acompañados de FAGOCITOS
insuficiencia suprarrenal y retraso del crecimiento.

Mutaciones recesivas del CD16 (FcγRIIIA) receptor

que media la CTX dependiente de anticuerpos da
lugar a la perdida de función de los NK.
 Se caracteriza por la presencia de
Los linfocitos, neutrófilos y
infecciones recurrentes piógenas,
Trastorno autosómico recesivo monocitos de estos pacientes
albinismo oculocutáneo parcial e
raro. contienen lisosomas gigantes en
infiltración de varios órganos por
el citoplasma.

Gen Chs1 linfocitos no neoplásicos.

Existe un defecto en la formación

del melanosoma (causa del
albinismo) y provoca alteraciones
en las células del sistema
nervioso (defectos neurales) y en
las plaquetas (trastornos
hemorrágicos).
Las mutaciones resultan en una
fusión defectuosa del fagosoma
al lisosoma en los neutrófilos y
los macrófagos (reduce la
resistencia a la infección).

SÍNDROME DE CHÉDIAK-HIGASHI
 Defectos inmunológicos asociados

1 2 3 4
Se forman lisosomas Existe leucopenia relativa Existe un defecto funcional 80% presentan una fase
gigantes en los neutrófilos ya que la gran mayoría de de las células NK acelerada que asemeja un
durante la maduración de los neutrófilos mueren linfoma y mueren
estas células de los prematuramente. (pancitopenia,
precursores mieloides en la hemorragias)
médula ósea.
Chediak-Higashi
Al menos alguno:
Infecciones bacterianas recurrentes
Episodios de linfohistiocitosis hemofagocítica
Neutropenia
Reducción de la capacidad de degranulación y citotoxicidad de los linfocitos
Familiar afectado
Y uno de:
Anormalidades típicas del cabello
Presencia de gránulos gigantes típicos intracitoplasmáticos en frotis de sangre periférica o en
aspirado de médula ósea.

CRITERIOS ESID PARA CHEDIAK HIGASHI

 ENFERMEDAD DE DI GEORGE

Deficiencia selectiva de
Se debe al defecto del
linfocito T debido a una
desarrollo de la tercera y Existe una maduración
malformación congénita
cuarta bolsas faríngeas deficiente del linfocito T.
con hipoplasia o agenesia
durante la vida fetal.
del Timo, paratiroides.

Es secundario a una
deleción en el
cromosoma 22q11 por la
eliminación del gen
TBX1.
 3er bolsa faríngea
Forma el Timo y parte
De la paratiroides
 Puede existir linfopenia de Linfocitos
T o ausencia de los mismos.

La función de los linfocitos T tiende a

mejorar con la edad y mejora
Defecto
alrededor de los 5 años
(probablemente por la presencia de
algo de tejido tímico o formación
ectópica de células tímicas).
No responden a mitógenos.
inmunológico
Los niveles de anticuerpos
generalmente son normales aunque
en los pacientes con afectación
importante se pueden encontrar
niveles bajos.
Infecciones recurrentes por
Conducto arterioso
micobacterias, hongos o
persistente
virus.

Existen malformaciones
cardiacas frecuentemente Tetralogía de fallot
asociadas:
CUADRO CLÍNICO
Malformaciones faciales, Arco aórtico interrumpido o
paladar hendido. arteria subclavia aberrante.

Tetania, fasciculaciones
musculares por
hipocalcemia (secundario a
falta de formación de
paratiroides).
Síndrome de Di George
Definitivo:
Varón o mujer con Linfocitos T CD3+ disminuidos (menos de 500 mm3) y 2 de 3
características:
1. Defecto cardiaco conotruncal (conducto arterioso persistente, tetralogía de fallot,
arco aórtico interrumpido o arteria subclavia derecha aberrante)
2. Hipocalcemia persistente por más de 3 semanas que requiera de tratamiento
3. Deleción del cromosoma 22q11.2
ENFERMEDAD DE
Probable:
DI GEORGE
Varón o mujer con Linfocitos T CD3+ disminuidos (menos de 500 mm3) con deleción del
cromosoma 22q11.2

Posible:
Varón o mujer con Linfocitos T CD3+ disminuidos (menos de 500 mm3) y al menos 1 de 3
características:
1. Defecto cardiaco
2. Hipocalcemia persistente por más de 3 semanas que requiera de tratamiento.
3. Dismorfismo facial o anormalidades palatinas
Característica Deficiencia de Linfocitos B
Propensión a la infección Bacterias piógenas (otitis, neumonía,
meningitis, osteomielitis), bacterias
entéricas y virus, algunos parásitos
Diagnóstico
Concentraciones Séricas de Ig Reducidas
Reacciones de HTR a antígenos Normales
frecuentes
Morfología de los tejidos linfáticos Folículos y centros germinales reducidos
o nulos (zonas de linfocitos B)
CARACTERÍSTICAS DE LAS INMUNODEFICIENCIAS QUE AFECTAN A LOS
LINFOCITOS T O B
Deficiencia de Linfocitos T
Pneumocistis Jiroveci, virus,
micobacterias atípicas y hongos.
Normales o reducidas
Reducidas
Folículos habitualmente normales,
pueden estar reducidas las regiones
corticales parafolicular (zona de linfocitos
T).
 INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE
LIGADA AL “X”.

1 2 3 4 5

Mas del 99% de la La cadena γC Los linfocitos T de los Las células NK también se El defecto de la
pacientes con déficit de ven disminuidas debido a inmunidad se encuentra
IDCG ligada al “x” forma parte del la cadena γC no que la γC también forma a nivel: celular y existe
se debe a receptor para parte del receptor de IL-15
proliferan en respuesta a que es la principal citocina una deficiencia humoral
mutaciones de la diversas citocinas IL-7, en especial los pro- implicada en su o de anticuerpos debido
cadena γC 2,4,7, 9 15, 21. linfocitos T. proliferación. a la falta de cooperación
de los linfocitos T.
 Falla para crecer en los
primeros 4 meses Infecciones
(generalmente se respiratorias
diagnostican entres los recurrentes
6 y 7 meses de edad).

CUADRO CLÍNICO
IgM normal pero IgG e
Candidiasis recurrente
IgA bajas (falta de
o persistente
cooperación).

Exantema o alteración
en las pruebas de
funcionamiento
hepático (enfermedad
tipo injerto contra
huésped por paso
transplacentario de
Linfocitos T maternos)
Inmunodeficiencia combinada grave ligada al “X”
Definitivo:
Varón con cualquiera de las siguientes.
1. Células T maternas adquiridas de manera transplacentaria
2. Menos del 10% de Linfocitos T CD3+, menos de 2% NK CD16/56 +, más de 75% de linfocitos B CD19+ y uno de los
siguientes:
1. Mutación de la cadena γc del receptor de citocinas
2. RNAm ausente en análisis de linfocitos por northern blot
3. Ausencia de proteína de superficie γc en la superficie de los linfocitos
4. Primos maternos, tíos o sobrinos con inmunodeficiencia combinada severa

Probable:
Menos del 10% de Linfocitos T CD3+, menos de 2% NK CD16/56 +, más de 75% de linfocitos B CD19+ y todos los siguientes:
1. Falla para crecer durante el primer año de vida.
2. IgG y IgA sérica más de 2 SD por abajo del valor normal para la edad.
3. Diarrea, infección de vías urinarias o candidiasis oral recurrente o persistente

CRITERIOS ESID PARA IDCG-X

Inmunodeficiencia combinada grave ligada al “X”

Posible:
Varón con más del 40% de linfocitos B CD19+ en sangre periférica y uno de los
siguientes:
1. Injerto de células T maternas adquiridas vía transplacentaria
2. Primos maternos, tíos o sobrinos con historia de inmunodeficiencia
combinada severa.
INMUNODEFICIENCIA
COMBINADA GRAVE
AUTOSÓMICA
RECESIVA
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE
AUTOSÓMICA RECESIVA
 La mitad delos casos se debe a la deficiencia enzimática de la enzima Adenosina
desaminasa (ADA).

 La ADA cataliza la desaminación irreversible de:

 Adenosina inosina
 2´desoxiadenosina 2´desoxiinosina

 La deficiencia de ADA lleva a la acumulación de 2´desoxiadenosina y de sus precursores S-

adenosilhomocisteína y trifosfato de desoxiadenosina los cuales tienen efecto toxico.

 Inhiben la síntesis de ADN.

 CUADRO CLÍNICO

Algunos pacientes
Número reducido de
pueden tener un
linfocitos T y B (al
número casi normal
nacer son normales
Alteraciones Problemas de linfocitos T más
Sordera Lesión hepática pero durante el
costocondrales conductuales estos no proliferan
primer año de vida
secundario a
tienden a disminuir
estímulos
dramáticamente).
antigénicos.
OTRAS FORMAS DE IDCG AUTOSÓMICA
RECESIVA
 Deficiencia de PNP (fosforilasa nucleósido purínico)
 Inosina hipoxantina
 Guanosina Guanina
 La deficiencia de PNP lleva a acumulación de desoxiguanosina y trifosfato de
desoxiguanosina con efectos tóxicos sobre los linfocitos T inmaduros.
 Se asocia a anemia hemolítica autoinmune y a deterioro neurológico progresivo.

 Disgenesia reticular: mutación del gen adenilato cinasa 2 (AK2) esta proteína
regla la cantidad de difosfato de adenosina y ante la falta de la enzima hay una
mayor apoptosis de precursores linfocíticos y mielocíticos.
 CUADRO CLÍNICO:

Neumonía por Infecciones bacterianas

Falla para crecer
pneumocystis carinii. diseminadas.

En algunos de estos
Infección por BCG pacientes no se presentan
diseminada (tuberculosis con inmunodeficiencia
diseminada). grave durante el primer
año de vida
Inmunodeficiencia combinada severa (IDCG)
Varón o mujer menor de dos años de edad con cualquiera de las siguientes:
a) Linfocitos T maternos adquiridos vía transplacentaria
b) Menos del 20% de linfocitos T CD3+
c) Linfocitos menor de 3000 mm3
Al menos uno de los siguientes:
1. Mutación en el gen de la cadena gamma común de las citocinas
2. Mutación en JAK3
3. Mutación en RAG1 o RAG2
4. Mutación en el receptor IL-7α
5. Actividad de ADA menor del 2% de los controles o mutación en ambos alelos de ADA.
Probable
Varón o mujer menor de 2 años de edad con menos del 20% de linfocitos T CD3+, linfocitos menor de 3000 mm3 y
una respuesta proliferativa a mitógenos del 10% de los controles o la presencia de linfocitos maternos en la
circulación.

CRITERIOS ESID PARA IDCG-AR

 Overview of B-cell development and defects causing antibody deficiency.

Ari J. Fried, and Francisco A. Bonilla Clin. Microbiol. Rev.

2009; doi:10.1128/CMR.00001-09
 DEFICIENCIA
DE
ANTICUERPOS
También llamada agammaglobulinemia de Bruton.

Se debe a una mutación en el gen que codifica la proteína BTK necesaria para transducción de
señales del pre- BCR necesaria para la supervivencia y proliferación de los prelinfocitos B.
Los paciente son agammaglobulinemia tienen niveles séricos bajos o indetectables de
inmunoglobulinas
Reducción o falta total de linfocitos B en sangre periférica

El número total de linfocitos T y sus funciones son normales.

AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL X”
 CUADRO CLÍNICO

1 2 3 4 5 6 7

Ausencia de tejido No hay centros Principales Cuadros repetitivos de Se asocia con El 20% debutan con El 10-15% de los
linfoide (ausencia de germinales en los organismos otitis, sinusitis y enfermedades una enfermedad muy pacientes tienen
amígdalas) ganglios linfáticos y involucrados: neumonía. autoinmunes en un severa que ponen en niveles séricos
ninguna célula Estreptococo 20% (causa peligro su vida subnormales o
plasmática en los pneumoniae y desconocida). normales hasta los 5
tejidos. hemophillus años de edad no
influenzae. pudiendo ser
diagnosticados antes.
Agammaglobulinemia ligada al “X”
Definitivo:
Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19+ y al menos alguno de los siguientes:
1. Mutación en la BTK
2. RNAm BTK ausente por northen blot en neutrófilos y monocitos
3. Ausencia de la proteína de membrana BTK en monocitos o plaquetas
4. Primos maternos, tíos o sobrinos con menos de 2% de linfocitos B CD19+

Probable:
Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19+ con todos los siguientes positivos:
1. Inicio de infecciones bacterianas recurrentes en los primeros 5 años de vida
2. IgG, IgM e IgA séricas mas de 2 DE por debajo del valor normal para la edad
3. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a las vacunas
4. Que otras causas de hipogammaglobulinemia hayan sido descartadas
Posible:
Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19+ en quien todas las causas de hipogammaglobulinemia han sido descartadas en al menos uno de los
siguientes:
1. Inicio de infecciones bacterianas recurrentes en los primeros 5 años de vida.
2. IgG, IgM e IgA más de 2 DE por debajo del valor normal para la edad.
3. Ausencia de isohemaglutininas.

CRITERIOS ESID PARA AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL “X”

  Inmunodeficiencia más común afecta 1 de cada 700 individuos.
 Es esporádica aunque también se han encontrado casos familiares en
cuyo caso la herencia es autosómica dominante o recesiva.
 Muchos pacientes son completamente normales.
 Las infecciones respiratorias y diarreas ocasionales son las
DEFICIENCIA manifestaciones más comunes pero sin llegar a ocasionar
SELECTIVA DE infecciones graves.
IGA  El defecto se encuentra en la incapacidad de diferenciarse los
linfocitos B en células plasmáticas secretoras d e IgA
 Se han descrito mutaciones en TACI (nteractuador activador
transmembranario modulador del calcio y ligando de la ciclofilina)
que es un receptor de BAFF así como también mutaciones en APRIL
(ligando inductor de la proliferación)
DEFICIENCIA SELECTIVA DE IGA

Definitivo:
Varón o mujer de 4 años o más con nivel sérico de IgA menor de 7 mg/dl (0.07 g/L) pero con valores normales de IgG e
IgM en quien otras causas de hipogammaglobulinemia han sido excluidas. Estos pacientes tienen títulos normales de
IgG en respuesta a la vacunación.

Probable:
Varón o mujer de 4 años o más con nivel sérico de IgA menor de 2 SD para la edad pero con valores normales de IgG e
IgM en quien otras causas de hipogammaglobulinemia han sido excluidas. Estos pacientes tienen títulos normales de
IgG en respuesta a la vacunación.

CRITERIOS ESID PARA DÉFICIT SELECTIVO DE IGA

  Pacientes generalmente con niveles totales de IgG
normales pero con subclases bajas.
 Generalmente son asintomáticos.
DEFICIENCIA DE  Algunos pacientes tienen infecciones recurrentes
SUBCLASES DE principalmente de vías respiratorias superiores.
IGG
 La deficiencia de IgG3 es las más frecuente en el
adulto.
 La deficiencia de IgG2 asociado a deficiencia de
IgA es la más frecuente en los niños.
Deficiencia de subclases de IgG

Varón o mujer con infecciones recurrentes y con todos los siguientes:

1. Edad mayor de 7 años
2. Nivele de IgG e IgA normales y al menos 2 subclases de IgG con valores
por debajo del percentil 5 para la edad.
3. Pobre respuesta a algunas vacunas

CRITERIOS ESID PARA DÉFICIT DE SUBCLASES DE IGG

  Diagnóstico de exclusión.
 Aumento de infecciones piógenas por
Haemophillus influenzae y Streptococcus
INMUNODEFICIENCIA pneumoniae.
COMÚN VARIABLE
(CVID)  Se asocia a otras enfermedades de tipo
autoinmune: anemia perniciosa, anemia
hemolítica enfermedad inflamatoria intestinal,
artritis reumatoide.
 Existe elevada incidencia de tumores malignos:
linfomas principalmente.
 Existen casos esporádicos y casos
familiares (autosómico dominante y
recesivo)

 Defecto e ICOS (necesario para formar

linfocitos T foliculares), mutaciones de
TACI y mutaciones en el gen del CD19.
Inmunodeficiencia común variable

Inmunodeficiencia común variable

Probable:
Varón o mujer con disminución de IgG ( al menos 2 SD del promedio para la edad) y al menos un descenso marcado de
IgM o IgA y todos los siguientes:
1. Inicio de la inmunodeficiencia a los 2 años o más.
2. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a vacunas
3. Exclusión de todas las causas de hipogammaglobulinemia.

Posible:
Varón o mujer con disminución marcada (al menos 2 SD para la edad) en al menos uno de los isotipos mayores (IgM,
IgG, IgA) y todos los siguientes:
1. Inicio de la inmunodeficiencia por arriba de los 2 años de edad
2. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta las vacunas.

CRITERIOS ESID PARA INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE

  Se debe a una mutación del gen que codifica la molécula del
ligando de CD40 (CD154).
 La molécula mutada CD154 no se puede unir al CD40 y por lo
tanto no transmiten señales por lo que no se lleva a cabo el
cambio de isotipo hacia IgG e IgA
SÍNDROME DE  La inmunoglobulina que se produce normalmente y que se
HIPERGAMMAGLOBU encuentra elevada en estos pacientes es la IgM.
LINEMIA M LIGADO
AL CROMOSOMA X  Estos pacientes tienen también inmunidad celular alterada ya
que la interacción del CD40 con CD40L interviene en el proceso
de activación de macrófagos y células dendríticas.
 En una pequeña proporción de casos se deben a herencia
autosómica recesiva con mutaciones en la enzima desaminasa
inducida por la activación (AID) y por la uracilo-N-glucosilasa.
 Los niveles
En algunos
Los pacientes La infección de IgG casos atípicos
con síndrome Neutropeni por generalmen
Diarrea en la 2da o
hiper IgM son Infecciones a (50%) cryptospori te son
crónica con 3era década
muy oportunista asociado a dium puede menores a de la vida se
proprensos a requerimien
la infección
s durante el menudo con llevar a 200 mg/dl, puede
tos de presentar con
intracelular primer año la presencia alteración la IgM
nutrición infecciones
por de vida de úlceras ductal puede ser
parenteral recurrentes,
pneumocystis orales. hepática incluso
anemia o
jiroveci. severa. normal, baja hepatitis.
o elevada.

CUADRO CLÍNICO
 CRITERIOS ESID PARA SÍNDROME DE
HIPERGAMMAGLOBULINEMIA M LIGADA AL “X”
Hipergammaglobulinemia M ligada al “X”
Definitivo:
Varón con concentración sérica de IgG baja al menos dos SD por debajo de lo normal para la edad y uno de los siguientes:
1. Mutación en el ligando del CD40
2. Primos maternos, tíos o sobrinos con diagnóstico confirmado de Sx de Hiper IgM
Probable:
Varón con concentración sérica de IgG baja al menos dos SD por debajo de lo normal para la edad y todos los siguientes:
1. Número de linfocitos T normales y respuesta a mitógenos normales.
2. Número normal o elevado de linfocitos B pero no células productoras de IgG
3. Uno mas de las siguientes infecciones o complicaciones:
a) Infecciones bacterianas recurrentes en los primeros 5 años de vida
b) Neumonía por pneumocystis carinii en el primer año de vida
c) Neutropenia
d) Diarrea por cryptosporidium
e) Colangitis esclerosante
f) Anemia aplásica inducida por parvovirus
4. Ausencia del ligando de CD40 en la superficie celular del linfocito T activado mediante determinación por anticuerpos
monoclonales.
Hipergammaglobulinemia M ligada al “X”

Posible:
Varón con concentraciones séricas de IgG bajas al menos 2 SD del valor normal para la edad con
número normal de linfocitos T y B y uno o más de los siguientes:
1. Concentración sérica de IgM por arriba al menos de 2 SD del valor normal para la edad.
2. Infección por pneumocystis carinni en el primer año de vida
3. Anemia aplásica por parvovirus
4. Diarrea inducida por crystosporidium
5. Enfermedad hepática severa (colangitis esclerosante)
SUSTITUCION CON
INMUNOGLOBULINA
HUMANA
 El único tratamiento que existe
La imunoglobulina humana es
para prevenir complicaciones
un pool de IgGs de 10 000
infecciosas severas es la
donadores sanos.
sustitución con IgG

Se puede utilizar intravenosa o La vida vida de la IgG es de 19 a

subcutánea. 21 días

INMUNOGLOBULINA HUMANA
FRECUENCIA DE ADMINISTRACIÓN

IGIV: CADA 14 A 28 DÍAS IGSC: DIARIO O CADA 14

DÍAS.

Se administra a una dosis de 400 a 600
mg/Kg/dosis.
DOSIS DE ADMINISTRACIÓN
No se busca llegar a un nivel
determinado de Ig sin embargo se ha
observado que niveles mayores de 500
mg/dl o mayores disminuyen la
posibilidad de problemas infecciosos
severos y/o la frecuencia de neumonías.
Se deben de determina al menos 1
o 2 veces al año dependiendo de
cada paciente los niveles de
inmunoglobulinas.
SEGUIMIENTO

No se deben de vacunar ya que

mientras estén en reemplazo con
IgG se transfiere inmunidad de
manera pasiva.
DEFECTOS EN LA ACTIVACIÓN DE
LINFOCITOS T
  Ligada al cromosoma X.
 Defecto genético esta en la proteína WASP (Wiskott-Aldrich
syndrome proteín)
 Se caracteriza por la presencia de eccema, trombocitopenia y
propensión a infecciones bacterianas.
SÍNDROME DE
 Especialmente proclives a infecciones por bacterias encapsuladas
WISKOTT (porque no hay respuesta a polisacáridos).
ALDRICH  Existe linfopenia y plaquetopenia (en etapas iniciales los valores son
normales).
 Hay alteraciones en el citoesqueléto lo que lleva a una reducción de la
movilidad de los leucocitos y en una formación de sinapsis
inmunológica defectuosa lo que se considera es la causa de la
inmunodeficiencia.
 CUADRO CLÍNICO

La trombocitopenia El eccema es
Diarrea sanguinolenta
congénita es la principal indistinguible a
en el primer mes de vida
manifestación dermatitis atópica

Infecciones por VHS y

VEB son muy frecuentes
Otitis y sinusitis.
y pueden conducir a
enfermedades graves.
 Linfopenia de LT con la edad
 Alta incidencia de enfermedades autoinmunes:
vasculitis, anemia hemolítica y glomerulonefritis.
 Alta incidencia de cáncer: linfoma, leucemia, tumor de
SNC relacionado a VEB.
 Ocasionalmente pueden tener trombocitopenia
moderada de 50 a 100 mil por mm3 sin ningún otro
hallazgo.
Síndrome de Wiskott Aldrich
Definitivo:
Varón con trombocitopenia congénita (menor de 70 000 mm3) plaquetas pequeñas y al menos una de las siguientes:
1. Mutación en WASP
2. Ausencia de ARNm para WASP por northen blot en los linfocitos
3. Ausencia de la proteína WASP en los linfocitos
4. Primos maternos, tíos o sobrinos con plaquetas pequeñas y trombocitopenia.
Probable:
Varón con trombocitopenia congénita (menor de 70 000 mm3) plaquetas pequeñas y al menos una de las siguientes:
1. Eccema
2. Respuesta anormal a polisacáridos
3. Infecciones bacterianas o virales recurrentes
4. Enfermedades autoinmunes
5. Linfoma, leucemia o tumor cerebral.

CRITERIOS ESID PARA WISKOTT ALDRICH

Síndrome de Wiskott Aldrich

Posible
Varón con trombocitopenia congénita (menor de 70 000 mm3) plaquetas pequeñas o un varón
esplenectomizado por trombocitopenia con al menos una de las siguientes:
1. Eccema
2. Respuesta anormal a polisacáridos
3. Infecciones bacterianas o virales recurrentes
4. Enfermedades autoinmunes
5. Linfoma, leucemia o tumor cerebral.
  Trastosrno caracterizado por falta de eliminación del VEB
 Lleva a una mononucleosis infecciosa mortal

SÍNDROME  Desarrollo de tumores de linfocitos B

LINFOPROLIFERATIVO  80% de los casos se debe a mutaciones del gen que codifica la
LIGADO AL “X” proteína SAP implicada en la activación de los linfocitos NK, T y B
 SAP contribuye a formar centros germinales por lo tanto defectos
en la misma hace imposible la formación de Ac de afinidad alta y
también los hace propensión a enfermedades virales.
 El 20% de los pacientes con LPX se debe a la mutación de XLAP
(inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X: apoptosis
aumentada de linfocitos T y NKT.
 CUADRO CLÍNICO

La gran mayoría son

asintomáticos hasta que
desarrollan infección por VEB la Inmunodeficiencia con IgG baja y
Linfoma de Hodgkin o no
cual puede causar hepatitis función anormal de linfocitos NK
Hodgkin 30% de los casos
fulminante (60% de los casos) 30%.
particularmente en niños
pequeños.

Sobrevida menor al 5% en Si solo hay

Linfohistiocitosis hemofagocítica
pacientes con hepatitis disgammaglobulinemia la
asociada a VEB y vasculitis.
fulminante sobrevida es del 50%.
CRITERIOS ESID PARA SÍNDROME
LINFOPROLIFERATIVO X
Síndrome linfoproliferativo ligado al “X”
Definitivo
Varón con linfoma, infección fulminante por VEB, inmunodeficiencia, anemia aplásica o
linfohistiocitosis con mutación en SH2D1A/SAP/DSHP

Probable
Varón con muerte por linfoma, inmunodeficiencia, anemia aplásica o linfohistiociosis posterior a una
infección por VEB y primos maternos, tíos o sobrinos con historia de diagnósticos similares a una
infección aguda por VEB.

Posible
Varón con muerte por linfoma, inmunodeficiencia, anemia aplásica o linfohistiociosis posterior a una
infección aguda por VEB.
  Existe un defecto tanto de linfocitos B y T
 Deficiencia de la proteína ATM (ataxia-
telangiectasia mutada) que tiene un papel
importante en la recombinación de genes VDJ en
ATAXIA el cambio de isotipo con un cambio de clase
TELANGIECTASI defectuoso con menores cantidades de IgG, IgA e
A IgE
 La deficiencia más frecuente es IgA e IgG2.
 La deficiencia de linfocitos T se debe a hipoplasia
tímica.
 CUADRO CLÍNICO

La gran mayoría de los Las telangiectasias

Para la adolescencia se
pacientes inician con oculares o faciales se
encuentran en silla de
dificultad para caminar presentan alrededor de
ruedas
en el primer año de vida los 4-8 años de edad.

La gran mayoría de los La leucemia y el linfoma

pacientes tienen se presentan en el 10-
infecciones 15% de los pacientes e
respiratorias incrementan con la
recurrentes. edad.
 Conjuntiva Ataxia se hace
bulbar, nariz, evidente al
orejas caminar
Ataxia Telangiectasia
Definitivo
Hombre o mujer con incremento en la ruptura de AND por radiación en células cultivadas, ataxia cerebelar progresiva,
mutaciones en ambos alelos de ATM

Probable
Hombre o mujer con ataxia cerebelar progresiva y 3 de los siguientes
1. Telangiectasias oculares o faciales
2. IgA sérica al menos 2 SD por debajo de lo normal para la edad.
3. Alfafetoproteína al menos 2 SD por arriba del valor normal para la edad
4. Incremento de la ruptura cromosómica inducida por radiación en cultivo celular

Posible
Hombre o mujer con ataxia cerebelar progresiva y al menos uno de los siguientes.
1. Telangiectasias oculares o faciales
2. IgA sérica al menos 2 SD por debajo de lo normal para la edad.
3. Alfafetoproteína al menos 2 SD por arriba del valor normal para la edad
4. Incremento de la ruptura cromosómica inducida por radiación en cultivo celular
DIAGNÓSTICO DE INMUNO
DEFICIENCIAS PRIMARIAS.
ORIENTACIÓN CLÍNICA DE LAS
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Antecedentes Infecciones Infecciones

Familiares recurrentes atípicas

Autoinmunidad
Muertes
o cáncer en
precoces
varios familiares
 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Cuatro o Dos o más Dos meses Dos Falla para Abscesos Aftas en la Necesidad Dos o mas Antecedent
más sinusitis o más de neumonías crecer y/o profundos boca o de recibir infecciones es
infecciones en un año tratamiento o más en un talla baja, o abscesos micosis antibióticos graves o familiares
de oídos antibiótico año superficiales intravenoso complicacio de
nuevas en con poca
desnutrici cutáneos en la piel s para nes de inmunodefi
un año respuesta ón. recurrente eliminar enfermedad ciencias
s infecciones es simples primarias

10 SEÑALES DE ALARMA DE
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS NIÑOS
 10 SEÑALES DE ALARMA DE INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS EN ADULTOS

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Una o más Dos más Una Diarrea Infecciones Necesidad Abscesos Candidiasis Infección Algún
otitis en sinusitis neumonía crónica vírales recurrente de la piel u persistente por familiar
un año en un año por año con recurrentes de órganos o infección tuberculos con
durante (resfriados, antibióticos por hongos
en más de un
pérdida de herpes, intravenoso
internos en la piel o
is inmunode
ausencia año peso verrugas, s para en otro ficiencia
de alergia condilomas) eliminar las lugar primaria
infecciones
 Niveles séricos de Estudio genético
Citometría de Flujo
inmunoglobulinas. molecular

LABORATORIO
VALORES NORMALES DE INMUNOGLOBULINAS
VALORES NORMALES DE LEUCOCITOS POR CITOMETRÍA DE FLUJO
 REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD
Inmunología
Universidad Anáhuac
Generalidades
En ocasiones las respuestas
inmunológicas descontroladas o
poco adecuadas algunas veces
ocasionan daño tisular en el
hospedero como resultado de
una exposición prolongada o
repetitiva de un antígeno.
Estas lesiones se ocasionan por
la liberación de sustancias
químicas que atraen y activan
células y moléculas, lo que da
como resultados inflamación.
 La
Las reacciones
hipersensibilidad
de
tipo I, II y III son
hipersensibiliad
mediadas por
se dividen en 4.
anticuerpos.

Reacciones de
hipersensibilidad
Solo los
La
pacientes con
hipersensibilidad
susceptibilidad
tipo IV es
presentan
mediada por
hipersensibilidad
células.
tipo I
Hipersensibilidad tipo I

■ Se conoce como alergias o reacciones de

hipersensibilidad inmediata.
■ Se presentan de minutos a horas después de la
exposición a antígenos denominados alérgenos.
■ No todas las personas presentan este tipo de
reacciones solamente algunas personas tienen
una respuesta a los antígenos de origen ambiental
los cuales son relativamente inocuos para la
población en general produciendo anticuerpos IgE
 Tienen actividad
Antígenos que proteasa (tienen
ocasionan capacidad de
respuesta de IgE atravesar barreras
epiteliales)

Alergeno
Pueden ser
moléculas
completas o
Frecuentemente haptenos
son glucoproteínas (funcionan como
alergénos al unirse
a las proteínas del
huesped)
 Completos

Epitelios Veneno
Pólenes Ácaros Hongos e Látex de
animales insectos
Haptenos

Sustancias
Medicamentos químicas de bajo
peso molecular
 Vía de entrada

Inhalación Ingesta Inoculación

• Aeroalergénos • Medicamentos • Fármacos
• Pólenes • Alimentos • Venenos de
• Ácaros picadura de
• Epitelios de animales insectos
• Hongos
 Manifestaciones Clínicas de la
hipersensibilidad tipo I
Tubo
Piel Bronquios Mucosas Anafilaxia
digestivo

Habones Broncoespasmo Rinitis Diarrea

Aumento en la
Eritema secreción de Conjuntivitis Vómitos
moco

Prurito

Angioedema
URTICARIA
ANGIOEDEMA
Etiología de la alergia
Atopia

■ Sensibilidad o susceptibilidad de cada individuo de producir

anticuerpos IgE ante antígenos en el ambiente que la mayoría de los
individuos no reaccionan.
■ Existe asociación familiar
■ La marcha atópica describe la progresión de los pacientes con
dermatitis atópica que progresan con rinitis alérgica y/o asma.
■ No existe un tiempo determinado para que esto suceda
■ La progresión en el tiempo y severidad es diferente en cada uno de
los individuos
■ La primer enfermedad en aparecer es la dermatitis atópica
TEORÍA
DE LA
HIGIENE
Fases de la hipersensibilidad tipo I

Fase de Fase
sensibilización efectora
 El alergeno es captado Las células dendríticas
por las células presentan los
dendríticas y es antígenos a los
procesado vía HLA. linfocitos Th0

Fase de Los linfocitos T se

activa y se polarizan al
Los linfocitos Th2
sensibilización subgrupo Th2
secretan Il-4 e Il-13

La IL-4 estímula el La IgE se une al

cambio de isotipo de receptor de alta
los linfocitos B de IgM afinidad IgERI en los
hacia IgE mastocitos y basófilos
 El alergeno se une a las
moléculas de IgE que
recubren a los mastocitos y
los basófilos

El entrecruzamiento de 2

Fase receptores de IgE provoca la

activación del mastocito.

efectora El mastocito libera el

Fase temprana

contenido de sus granulos y

es el responsable de las
manifestaciones clínicas del
paciente. Este proceso consta
de dos fases:
Fase tardía
Fase Inicial o ■ El contenido de los gránulos pre
formados del mastocito se
temprana liberan de forma inmediata
– Histamina:
■ Vasodilatación
■ Aumento de la
permeabilidad vascular
■ Contracción del músculo
liso
■ Aumento de secreción de
moco
Se presenta pocos
segundos después de tener
contacto con el alergeno

Esta mediada por

Histamina

Existe vasodilatación y
extravasación capilar con
eritema y edema
Fase Inicial o – Metabolitos del ácido
temprana araquidónico: se
sintetizan de novo en
minutos posterior a la
activación del mastocito.
■ Prostaglandina D2
■ Leucotrienos C4 y D4
■ Leucotrieno B4
■ Factor activador de
plaquetas PAF
 Leucotrienos C4
Prostaglandina Leucotrieno B4:
y D4:
D2: factor Factor activador
vasodilatación y
broncoespasmo y quimiotáctico de de plaquetas:
espasmogenicos
aumento de las neutrófilos, induce la
mil veces más
secreciones eosinófilos y coagulación.
potentes que la
mucosas. mastocitos.
histamina.

Metabolitos lipídicos derivados del ácido

araquidónico
Fase tardía ■ No requiere de la re exposición del
antígeno.
■ Se presenta 2 a 24 horas después de la
exposición inicial.
■ Se liberan citocinas que activan el
endotelio (extravasación de plasma y
células)
– TNF alfa: recluta y activan leucocitos
– IL-4 y la IL-5: amplifican la respuesta
Th2
– IL-4 y IL-13: aumentan la secreción
de moco y recluta eosinófilos
 Anafilaxia

No
Se desencadena
necesariamente
por la
Reacción los pacientes La principal
interacción de la La falta de
alérgica deben de causa de
IgE con los reconocimiento
sistémica de presentar signos mortalidad es el
alergénos y el de la patología
aparición aguda de choque para inicio tardío del
receptor de alta es mortal
y abrupta que se tratamiento
afinidad de la
considere
IgE
anafilaxia
Tratamiento

■ Adrenalina intramuscular 0.01 mg/kg (solución 1

mg/ml o 1:1000)
■ Se aplica en el muslo en región medio lateral
■ Adultos: 0.5 mg como dosis máxima
■ Niños: 0.3 mg como dosis máxima
■ Se puede repetir la inyección cada 5-15 minutos
dependiendo de la necesidad de los pacientes
■ La mayoría de los pacientes requieren de 1 a 2
dosis
 Pruebas
cutáneas

Diagnóstico de
hipersensibilidad
tipo I
Reto
IgE
nasal y/o 2
específica
bronquial
 Se realizan en pacientes con
rinitis alérgica y asma.

En pacientes con alergias

múltiples no son muy útiles.
Pruebas
cutáneas Valor predictivo positivo 90% y
valor predictivo negativo 87%

Es una prueba rápida, segura

y reproducible.
 Sensibilidad vs alergia

■ Un individuo con IgE específica para cierto alergeno se

encuentra sensibilizado al mismo.
■ Alergia es aquel paciente que tiene síntomas
relacionados a la sensibilización de un alergeno.
■ El 50% de los pacientes con pruebas cutáneas positivas
para un alimento no tienen manifestaciones clínicas.
 Inmunoterapia

Consiste en la
Es el único tratamiento que
administración gradual de El objetivo es lograr una
ha demostrado capacidad
dosis crecientes de un tolerancia inmunológica
para modificar el curso
extracto alergénico en los que se mantenga a largo
natural de la enfermedad
pacientes con alergia plazo.
alérgica
mediada por IgE
Mecanismos de acción
de la inmunoterapia
■ Cambios en los anticuerpos: a los 6 meses descienden los
niveles de IgE y aumentan los anticuerpos bloqueantes IgG4
■ Cambios en las células efectoras: La inmunoterapia actúa
sobre las células efectoras de respuesta inmediata y tardía.
Inhibe la liberación de mediadores al aumentar el umbral
para su liberación.
■ Cambios en los linfocitos T: cambia el fenotipo de TH2 a TH1
producido por la apoptosis de los TH2 lo que conlleva la
reducción en los niveles de IL-4 y IL-13 e IL-5 a nivel
periférico y un incremento de IFN gamma.
■ Generación de linfocitos T reguladores: aumento de IL-10
que ocasiona el cambio de isotipo de IgE a IgG4 y también la
IL_10 suprime directamente las TH2.
 Enfermedades
por
hipersensibilidad
tipo I
Hipersensibilidad tipo II

■ Se inician por la interacción de un anticuerpo (IgG o IgM) con las membranas celulares o
con la matriz extracelular.
■ Los antígenos que son reconocidos pueden ser intrínsecos a la membrana celular o a la
matriz extracelular, o pueden ser moléculas exógenas, como metabolitos provenientes
de fármacos que se absorben en la membrana celular o en la matriz extracelular.
■ La unión de los anticuerpos a los epítopos de las superficies celulares o de la matriz
extracelular supone un cambio conformacional de la porción Fc de las moléculas de
anticuerpos.
■ El complemento y los receptores FcR celulares reconocen estos cambios en los
anticuerpos y se activan los mecanismos efectores en el lugar donde se han unido los
anticuerpos.
Alteración de ■ Los anticuerpos pueden
ocasionar:
las funciones
– Incremento en las funciones
celulares celulares: enfermedad de
mediada por graves
anticuerpos – Interferencia contra la
función normal de las
células: miastenia gravis
Hipersensibilidad tipo III

■ Enfermedad causada por la formación de complejos inmunes solubles (antígeno-

anticuerpo).
■ Los complejos inmunes ocasionan inflamación en el lugar donde se depositan
(vasculitis).
■ Se pueden formar inmunocomplejos con antígenos exógenos (microbios, virus o
proteínas propias modificadas químicamente) o endógenos (proteínas séricas).
■ Las reacciones por hipersensibilidad tipo III pueden ser locales o sistémicas
• Hipersensibilidad tipo III
locales es también llamada
reacción de Arthus.
• Generan necrosis tisular
• Estas se presentan 4 a 6
horas después de la
introducción intradérmica
de una pequeña cantidad
de antígeno
• El anticuerpo se difunde de
los capilares para formar
inmunocomplejos que
activan el complemento e
inducen inflamación local
• Ocasionan vasculitis
necrosantes o abscesos sin
causa infecciosa
 Se denomina enfermedad del suero

Se ocasiona por la diseminación de complejos

inmunes generalmente pequeños que escapan de
los fagocitos
 Daño tisular por
La presencia de
Los antígenos activación de MAC y
complejos Ag-Ab
exógenos (grandes por infiltrado
inmovilizados a lo
cantidades o por inflamatorio Vasculitis
largo del endotelio
tiempos secundario a la
activa el
prolongados) atracción por
complemento
anafilotoxinas
Hipersensibilidad tipo IV

■ Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV se generan en consecuencia a

inflamación producida por linfocitos T.

■ No participan los anticuerpos,

■ Los LT CD4 pueden sensibilizarse y responden a antígenos aplicados por vía tópica
o por inyección.

■ Los LT CD8 interaccionar con los antígenos sobre la superficie celular y causar
directamente lisis de estas células (actuar como citotóxicos)
• A través de la epidermis se pueden absorber
sustancias químicas reactivas que pueden
reaccionar y unirse a las proteínas presentes.
• Los productos químicos sintéticos, productos
vegetales y ciertos metales como el niquel
pueden comportarse como sensibilizadores por
contacto.
• Estas sustancias son haptenos.
• Al reaccionar con las proteínas propias forman
neoantígenos o neoepítopos inmunogénicos.
• El primer contacto suele ser inocuo
• 7 días o más después de la exposición, la
reexposición o exposición crónicas desencadena
una inflamación local en la dermis.
• Las respuestas de hipersensibilidad retardada se
da en personas sensibilizadas tras el
reencuentro con un antígeno por una vía no
tópica.
• Generalmente son estimuladas por parásitos
como leishmania monocytogenes, bacterias
como mycobacterium tuberculosis y leprae,
hongos como la cándica albicans.
• Las respuestas de DTH aparecen tras la
reexposición al antígeno estimulador.
• La re´spuesta se produce tras 24-72 horas tras
la estimulación.
• Esta respuesta de DTH no se limita a la dermis y
se puede producir en casi cualquier parte del
cuerpo.
Inmunología del
trasplante y el
rechazo del
injerto
 • La transferencia de tejidos o
órganos de un individuo a
Trasplante otro para sustituir la función
de otro que ya no funcione.
 Trasplantes
realizados en
la actualidad
Trasplantes en fase de desarrollo
 Injerto: células, tejidos y órganos
que se trasplantan de un sujeto a
otro.

Definiciones Donador: sujeto que proporciona

células, tejidos y órganos para ser
importantes trasplantados a otro sujeto

Receptor o anfitrión: sujeto que

recibe células, tejidos y órganos
de otro sujeto.
Autoinjerto Aloinjerto Xenoinjerto
• Tejido del • Tejido • Tejido
mismo proveniente proveniente
individuo que de otro sujeto de otra
es de la misma especie
trasplantado especie
(piel)
 Ortotópico Heterotópico

• El tejido se • El tejido se
coloca en el coloca en
sitio un sitio
habitual diferente al
del tejido
enfermo
 Los autoinjertos y los injertos
singénicos no se rechazan.

Principios Los xenoinjertos todos se rechazan

básicos del y experimentan un rechazo
trasplante hiperagudo.
Los aloinjertos se rechazan a
menos que se establezca un
esquema de inmunosupresión.
 Aloantígenos: antígenos
Tipos de reconocidos en los tejidos
antígenos de los donadores de la
reconocidos misma especie.
en los injertos
y Xenoantígenos: antígenos
responsables reconocidos en los tejidos
del rechazo de los donadores de
diferente especie.
 Leyes del
trasplante
Trasplantes entre cepas
endogámicas no se rechaza

Trasplante entre cepas

endogámicas diferentes se
rechaza

Trasplante de un
progenitor endogámico
hacia la descendencia no
se rechaza

Trasplantes entre un
descendiente híbrido hacia
un progenitor endogámico
se rechaza
 Rechazo Primario

El trasplante de una cepa

endogámica a otra se rechaza

Rechazo Secundario

Si se vuelve a trasplantar de otra

cepa endogámica de un individuo
diferente a un individudo ya
sensibilizado se presenta rechazo
de manera acelerada
 Rechazo Primario

Transferencia de linfoticos de
un receptor con rechazo del
injerto a otro de la misma cepa
endogámica

Rechazo Secundario

Al volverse a realizar
trasplante de otro indiviudo
de la cepa previamente
trasplantada el rechazo es más
rápido
Rechazo del trasplante
 Antígenos
relacionados
al rechazo
de los
injertos
 Principales
aloantígenos
relacionados al
rechazo del
trasplante
El rechazo es una Especificidad
respuesta
adaptativa

memoria
Aloreconocimiento directo
Aloreconocimiento indirecto
 Respuesta
inmune
adaptativa al
injerto
Antígenos menores (grupo y Rh)
Tipos de rechazo del injerto

Rechazo Rechazo Rechazo

hiperagudo Agudo Crónico
Tipos de rechazo
 Rechazo
hiperagudo

• Mediado por anticuerpos

preformados en el receptor en
contra antígenos del donante.
• Se presenta minutos a pocas
horas despues del injerto
dependiendo del tipo y
concentración de los anticuerpos
anti donante.
En el rechazo hiperagudo las principales moléculas implicas son las
del sistema ABO.

También se puede encontrar mediado por anticuerpos dirigidos

contra moléculas HLA. Clase I del donante cuyo origen puede
provenir de una transfusión previa que contenía leucocitos, un
trasplante previo o embarazo.
 Mediado por linfocitos T se hace evidente
alrededor del 7mo día posterior al trasplante.

Rechazo Infiltrado celular linfocitos y monocitos

Agudo

Aloreconocimiento directo de moléculas HLA

del donante.
Tipos de Mediado por Mediado por
rechazo células anticuerpos
agudo
• En el rechazo agudo celular: existe un
infiltrado celular mononuclear
(linfocitos y macrófagos):

• LT CD4: Th1 y Th17 que secretan

interferon gamma y TNF alfa
responsables del daño en los
tejidos.

• LT CD8 CTL: muerte de células

endoteliales y parenquimatosas.
• Rechazo agudo por anticuerpos: Los aloanticuerpos se une a los aloantígenos sobre todo
de las moléculas del HLA en las células endoteliales vasculares provocando lesión
endotelial y trombosis intravascular que da lugar de destrucción del injerto.

• Hay activación del complemento y se deposita C4d (afinidad por el endotelio) y hoy en día
la determinación de C4d en los tejidos es el standard diagnóstico de rechazo agudo
mediado por anticuerpos
 • Se presenta meses o
años después del
trasplante.
• La vasculopatía del
injerto o
ateroesclerosis
acelerada se
presenta
generalmente entre
los 6 meses y 1 año
después del injerto
Rechazo crónico del injerto
Existe proliferación de células
endoteliales y estenosis de la luz
vascular.

La infiltración celular no es
característica.

Se ha considerado que los macrófagos

son parte importante en este proceso ya
que se presenta fibrosis intersticial del
injerto y niveles de citocinas elevados
como la Il-1, Il-6 y TNF alfa.
 El trasplante de médula ósea no sigue del
todo las leyes del trasplante.

Trasplante de Se deben de seleccionar cuidadosamente

el donador y el receptor para un
médula ósea emparejamiento completo del HLA.

Incluso los trasplantes HLA-idénticos de

médula ósea pueden condicionar rechazo.
 Pacientes con
Inmunodeficiencias enfermedades Pacientes con anemia
primarias hematológicas malignas aplásica
(leucemia, linfoma)

Pacientes con destrucción

de la médula ósea por
Aplasia medular tratamientos
quimioterapéuticos por
otros tumores sólidos

Indicaciones del trasplante de médula ósea

 Reacción Injerto contra huésped

Estas células montan una

respuesta en contra del receptor
Todos los injertos tienen células
con manifestaciones clínicas que
inmunocompetentes que
van desde manifestaciones leves
pueden reconcoer aloantígenos
a manifestaciones que
del receptor.
comprometen la vida el
receptor.
 La reacción injerto contra
huésped generalmente se
Cuando las manifestaciones son
observa en pacientes con
graves se conoce como
trasplante de médula ósea,
enfermedad injerto contra
hígado y en ocasiones en
huésped.
pacientes posterior a transfusión
sanguínea.
Agudo: 1er al 2do mes pos Crónico: más de 2
trasplante meses pos trasplante

Graves:
Leves: 1. Necroepidermolisis:
1. Eritema de palmas , ampollas y descamación.
plantas y pabellones 2. Colestasis: aumento de
auriculares fosfatasa alcalina
2. Hiperbilirrubinemia 3. Transaminasemia: ALT, AST
3. Diarrea leve 4. Dolor abodminal y diarrea
Inmunodeficiencia
combinada severa
Posterior al trasplante de médula ósea
 Donador y
Tipificación del Pruebas de
receptor ABO y
HLA presensibilización
Rh idénticos

Terapia
inmunosupresora

Prevención del rechazo del injerto

 Los principales aloantígenos implicados en el
rechazo del injerto son el sistema del HLA.

Tipificación
EL HLA se expresa de manera codominante.
del injerto

Todos podemos tener 0 a 6 diferencias de HLA.

El HLA que se encuentra más estudiado para el
éxito y suspervivencia del trasplante es el HLA-
A, HLA-B y HLA DR.

Siempre es ideal un trasplante HLA idéntico.

Si donador y receptor tienen 2 o más

diferencias HLA el éxito del trasplante
disminuye.
El Siempre se debe de buscar un injerto HLA
emparejamiento adecuado para el receptor.
del HLA entre
donador y En donde más se ha estudiado o se puede
receptor realizar tipificación del injerto es en el
determina en trasplante renal.
gran medida el
éxito del El riñón una vez realizado el explante
(extracción) puede sobrevivir 48 horas con
trasplante isquemia en frío sin perder la viabilidad del
mismo.
En los El corazón solo puede sobrevivir 4
trasplantes de horas una vez realizado el explante.
corazón solo
se buscan que
sean ABO y El corazón debe de trasplantarse lo
Rh más pronto posible una vez
realizado el explante.
compatibles
 Los rechazos hiperagudos están mediados
por anticuerpos preformados que fijan el
complemento y sus consecuencias son
irreversibles.

La realización pruebas cruzadas son

Pruebas cruzadas mandatorias en el trasplante renal no así en
corazón e hígado.

La presensibilización es una contra

indicación absoluta en el trasplante renal.
 La sensibilización se investiga
incubando suero del receptor
con linfocitos del donador.
Pruebas
cruzadas
La unión anticuerpos
preformados del receptor con
linfocitos del donador se mide
mediante citometría de flujo.
 En algunas circunstancias los embarazos, transfusiones y
trasplantes previos condicionan la formación de
anticuerpos anti HLA específicos.

Panel El 30% de los sueros de los pacientes con estas

reactivo de condiciones se encuentran anticuerpos anti HLA.

anticuerpos
(PRA) Todos los mismos individuos de una misma región
(etnicidad o región geográfica) pueden compartir ciertos
alelos de HLA. Por lo tanto algunos receptores pueden
tener anticuerpos naturales contra HLA sin haber estado
expuestos.
 01 02 03
Se toma una muestra Se mezcla el suero del La respuesta esperada
de linfocitos de la paciente con los es la lisis de los
población en general linfocitos linfocitos de los
(de la zona geográfica) donadores (población
en general) y se mide
en porcentaje de lisis

Panel reactivo de anticuerpos (PRA)

Los pacientes con un PRA Existen terapias de
del 25% o más sus desensibilización para estos
posibilidades del éxito de pacientes (principalmente
trasplante disminuyen del tipo anticuerpo
drásticamente. monoclonales anti-CD20).
Inmunosupresores en
trasplante
En los pacientes altamente sensibilizados (PRA >25%),
pacientes con trasplantes previos, poli transfundidos)
se utiliza un esquema de inmunosupresión previo al
trasplante (acondicionamiento).

Todo paciente con trasplante debe de recibir terapia

inmunosupresora.

La inmunosupresión esta encaminada a disminuir la

respuesta inmune adaptativa hacia el injerto.
 Fármacos
inmunosupresor
es
Terapia de inducción (previo al trasplante)
• Anticuerpos policlonales: timoglobulina, que se obtiene mediante la
inoculación de conejos con timocitos humanos para producir
anticuerpos dirigidos contra diferentes antígenos en los linfocitos T y
B como: CD1+, CD2+, CD3+, TCR+, CD4+, CD6+, CD7+, CD8+, CD19+,
CD20+, CD25+, CD28+, CD32+, CD40+, CD80+, CD86+ y contra
moléculas del MHC I y II.
• Anticuerpos monoclonales: Basiliximab (antiCD25) que actúa
inhibiendo de manera competitiva con la IL-2 por su receptor y el
Rituximab (anti-CD20).
Esteroides
Inhibidores de Calcineurina
 Globulina anti linfocito (ALG) se
utiliza para prevenir rechazos
agudos de los injertos.

Anticuerpos
Globulina anti timocito (ATG) o
policlonales OKT3
antilinfocitos
Globulina anti CD4, globulina anti
CD8
• La desventajas de estos
tratamiento es que solo se
pueden utilizar una vez en el
contexto del rechazo agudo
ya que son anticuerpos
murinos para los cuales se
crean anticuerpos anti
fármacos hasta en el 75% de
los pacientes.
Inhibidores de
la
coestimulación

Inhiben la activación de
los linfocitos T al
bloquear la co
estimulación durante la
activación.
Lugares inmunoprivilegiados
• Sitios en donde el emparejamiento del
HLA no juega un papel importante par
el trasplante.
• Estos tejidos están inaccesibles al
sistema inmune y a sus células.
• Solamente en casos donde se rompen
estas barreras y hay contacto con las
células inmunes es cuando se
presentan fenómenos de respuesta
inmune adaptativa en contra de los
tejidos
Tolerancia y
autoinmunidad
 Tolerancia inmunológica:
incapacidad controlada para La tolerancia es una
Falta de respuesta
responder a los componentes respuesta específica ante
controlada.
propios (a pesar de tener la antígenos propios.
capacidad para hacerlo).

Tanto los linfocitos T y B se

pueden encontrar en
Existen dos tipos de
contacto con antígenos
tolerancia: central y
propios tanto en su proceso
periférfica
de maduración como en los
tejidos periféricos.
 Proteger a lo
propio de un
Prevenir una
daño colateral
respuesta
cuando hay una
inmune frente a
respuesta
lo propio
frente a un
patógeno
Esta foto de Autor desconocido está bajo licencia CC BY-SA
Durante el
proceso de
maduración

Formación LT reg
de LT reg naturales
Enfermedad poli
glandular tipo 1
Enfermedad autoinmune También conocida como
caracterizada por la poliendocrinopatía-
producción de candidiosis-distrofia Autosómica recesiva
autoanticuerpos contras epidérmica
las glándulas endocrinas. autoinmunitaria.

Inicia en la infancia con

Se presenta sobre todo
la presencia de
en Finlandia 1 de cada 25
candidiasis mucocutánea
000.
crónica
 Enfermedad
Insuficiencia
Hipoparatiroidismo autoinmune de
testicular
tiroides

Alteraciones en la
Insuficiencia
Falla hipofisiaria piel, dientes y
adrenal
uñas

Insuficiencia
Diabetes tipo 1
ovárica prematura
Desfosforila el
componente Bloqueo de la
enzimático de activación
activación
▪ Activación de ligasas de ubicuitina

▪ Unión de ligasas de ubicuitina sobre ZAP-70 y

cadenas de CD3
▪ Ubicuitinización de las proteínas

▪ Procesamiento de las proteínas para su

degradación.
▪ Solo se requiere de una ubicuitina
 Contacto directo sobre la
Acción antígeno
célula dendrítica (contacto
dependiente:
directo con el antígeno):
• Modifican la actividad de • Secuestro de interleucina
las células dendríticas 2
• Inducen citotoxicidad • Producción de citocinas
frente a las células anti inflamatorias
dendríticas
Expresión de CTLA-4 de manera constitutiva, el cual se une
a las moléculas coestimuladoras expresadas enla CD.

Envían señales de tolerancia a las células dendríticas

• Inhibición
• Apoptosis
• Células dendríticas tolerógenas
 Tras el reconocimiento del
antígeno que activa a los
linfocitos T los Ltreg inducen
citotoxicidad sobre las CD Estos Ltreg provienen de los LT
mediante la liberación de CD8 inmaduros.
granzinas y perforinas de los
LTreg y la inducción de la
apoptosis

Secuestro de Il-2
▪ Los Ltreg poseen cantidades altas del
receptor para la Il-2 y de este modo
impiden que los linfocitos T y B recién
activados experimente el proceso de
expansión clonal o lo hagan en menor
medida
Secreción de interleucinas anti
inflamatorias
▪ Secretan TGF-B e IL-10
▪ Inhiben la activación vía clásica de los
macrófagos
▪ Activan a los macrófagos vía
alternativa.
▪ Inhiben la activación de los linfocitos
T y las células dendríticas
Vía mitocondria (intrínseca):
incremento de proteínas pro
Vía del receptor mortal (extrínseca):
apoptósicas de la familia de Bcl-2 (Bax y
Expresión del receptor mortal Fas
Bak) que generan la permeabilidad de la
(CD95) y la unión de su ligando Fas-L el
membrana mitocondria con la salida del
cual activa la vía de las caspasas
citocromo C entre otras proteína que
(Caspasa 8).
activa la vía de las caspasas
(principalmente la Caspasa 9).
Esta foto de Autor desconocido está bajo licencia CC BY-SA
01 02
Edición del receptor: Eliminación por
Expresión de RAG1 y apoptosis (se
RAG2 para nuevamente desconoce mecanismo).
reordenar los genes con
una nueva combinación
VJ de la cadena ligera
de la Ig.
▪Anergia: bloqueo de
las señales del BCR
para el antígeno y una
disminución del
receptor para ese
determinado antígeno
Esta foto de Autor desconocido está bajo licencia CC BY-NC-ND
01 02
Perdida de la El 2-5% de la
tolerancia a lo propio población mundial
con la consecuencia padece de una
activación del enfermedad
sistema inmunológico autoinmune.
con lesión titular
01 02 03
Pruebas de pérdida de Respuesta clínica La transferencia pasiva
tolerancia: presencia apropiada a la del posible efector
de autoinmunidad de inmunosupresión inmunitario (linfocito T
linfocitos T o B (p. ej., autorreactivo o
presencia de autoanticuerpo)
autoanticuerpos). provoca la enfermedad
Características de las enfermedades autoinmunes
Pueden ser órgano específicas o sistémica
dependiendo de la distribución de los antígenos
que se reconozcan
Enfermedades
Autoinmunes
Crónicas progresivas y se perpetúan a si mismas
Varios mecanismos son responsables de la lesión
en los tejidos
Infecciones

Polimorfismos de genes

Haplotipos HLA

Herencia mendeliana
 Las
respuesta
innata o la
inflamación
pueden lleva
a romper la
tolerancia
 Ciertos Ag de los
patógenos se parecen
a antígenos propios
Polimorfismos de genes no asociados al HLA
relacionados con enfermedades autoinmunes
Hipersensibilidad IIa
Hipersensibilidad IIb