UNIVERSIDAD TECNICA DE MANABÍ

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA DE MEDICINA

DOCENTE

DRA. ALINE SITENESKI

ESTUDIANTE:

JALCA CANTOS LEONARDO DAVID

CARRERA:

MEDICINA

NIVEL:

CUARTO SEMESTRE

PERIODO:
OCTUBRE 2019- FEBRERO 2020
CARACTERÍSTICAS NO MOTORAS DE LA ENFERMEDAD
DE PARKINSON
NON-MOTOR FEATURES OF PARKINSON DISEASE
Anthony H.V. Schapira, K. Ray Chaudhuri y Peter Jenner
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que
involucra múltiples vías neurotransmisoras dentro del cerebro y el sistema nervioso
autónomo que a su vez están asociadas con una variedad de características clínicas. El
diagnóstico de EP actualmente depende de la presencia de déficits motores que incluyen
bradicinesia, rigidez y temblor, que generalmente se manifiestan de manera unilateral o
al menos asimétrica (Berardelli et al., 2013). Las características motoras son
predominantes y además una consecuencia es la pérdida de neuronas dopaminérgicas en
la sustancia negra pars compacta (SNc), la terapia sintomática utilizada en la EP
actualmente se centra en las estrategias de reemplazo de dopamina. El avance de la
enfermedad y el aumento de las dosis de levodopa provocan el desarrollo de
complicaciones motoras que se caracterizan por períodos de apagado o periodos de
inactividad, durante los cuales reaparecen la bradicinesia y la rigidez, la ausencia de
períodos de activación y el desarrollo de discinesias involuntarias (Schapira et al., 2009).
Aunque el diagnóstico de EP se basa en los efectos clínicos de la deficiencia de dopamina,
esta enfermedad se asocia con otros déficits de neurotransmisores que se reconoce que
causan diversos síntomas y signos motores y no motores. Algunos de estos síntomas y
signos, por ejemplo, hiposmia, trastorno del comportamiento del sueño (REM),
movimientos oculares rápidos (RBD), depresión y estreñimiento, pueden preceder a los
síntomas relacionados con la deficiencia de dopamina por varios años (Schapira et al.,
2010).
Alternativamente, estos y otros problemas no motores pueden surgir más adelante en la
enfermedad en una etapa prodrómica: hipoxia, interrupción del sueño (p. Ej., RBD),
depresión, estreñimiento. Etapa motora temprana: fatiga, dolor, diplopia. Etapa temprana
-etapa media: ansiedad, hipofonía, disfagia, alteración del sueño (por ejemplo,
fragmentación). Etapa tardía: demencia, Disfunción cognitiva, alucinaciones,
incontinencia, disfunción sexual, hipotensión ortostática (Schapira et al., 2017).
El deterioro cognitivo global, en particular la disfunción ejecutiva y los problemas con la
memoria de trabajo, también se han descrito en personas con riesgo de desarrollar EP
(Chahine et al., 2016). Aunque pueden producirse sutiles déficits cognitivos que se
vuelven más significativos en los últimos años de la enfermedad, y a menudo están
presentes en personas con EP de más de 70 años5 En efecto, con la progresión de la
neurodegeneración y el avance de la enfermedad, los problemas no motores como el
deterioro cognitivo, la disfunción autonómica y los trastornos del sueño dominan el
cuadro clínico (Chaudhuri et al., 2006).
Dos de los principales desafíos terapéuticos para la EP son el desarrollo de tratamientos
modificadores de la enfermedad para retrasar o prevenir la progresión de la
neurodegeneración y el desarrollo de intervenciones sintomáticas efectivas para las
características no motoras. Esta revisión resume el efecto de los problemas no motores en
la EP, aborda los aspectos patológicos, farmacológicos y clínicos de cada característica
no motora, los sistemas modelos desarrollados para estudiarlos y las perspectivas de
utilizar tales características para definir un pródromo prediagnóstico de EP. Al discutir el
modelado potencial de características no motoras de la EP, reconocemos las limitaciones
de las toxinas existentes y los modelos genéticos animales para recapitular las
características clínicas y patológicas de la enfermedad, también es importante distinguir
los modelos animales que se basan en toxinas, como la rotenona o la 6-hidroxidopamina
(6-OHDA), que no actúan a través de mecanismos que reflejan el complejo proceso
patogénico subyacente a la EP, de aquellos que se basan en formas genéticas de la EP,
con mayor frecuencia ratones transgénicos de α-sinucleína. A pesar de estas advertencias,
los modelos animales descritos pueden proporcionar una idea de la patología y la
farmacología de la disfunción no motora en la EP. La base farmacológica de las
características no motoras de la EP es relevante para el desarrollo de futuras terapias.
Actualmente, los tratamientos dopaminérgicos son las terapias más utilizadas, pero no
tienen impacto en aquellos aspectos de la enfermedad que están relacionados con otros
déficits de neurotransmisores. Esto se refleja en las terapias limitadas disponibles para los
déficits no motores (Zesiewicz et al., 2010).
Características sensoriales
Los síntomas sensoriales, y el dolor en particular, son características no motoras comunes
de la EP. De hecho, prácticamente todos los pacientes con EP experimentan al menos un
síntoma sensorial como parte de su pródromo, y dichos síntomas aumentan en prevalencia
y gravedad con la progresión de la enfermedad (Schapira et al., 2017).
Déficits olfativos
La hiposmia o anosmia se desarrolla en más del 90% de los pacientes con EP,
generalmente es bilateral y puede preceder al inicio de las características motoras
relacionadas con la deficiencia de dopamina (Bohnen et al., 2008). El desarrollo de
hiposmia y RBD puede reflejar la distribución evolutiva y la diseminación de cuerpos de
Lewy en la EP desde la médula inferior, como lo describen Braak y colegas (Braak et al.,
2003). Sin embargo, la presencia de disfunción olfatoria en etapas posteriores de la EP
también puede estar relacionada con la denervación colinérgica y la aparición de déficits
cognitivos y demencia (Chaudhuri and Schapira 2009). De hecho, los estudios de
resonancia magnética revelaron que, en comparación con los controles sanos, las personas
con EP mostraron diversos grados de disminución del volumen y la profundidad del surco
en el bulbo olfativo (Wang et al., 2008). Además, los cuerpos de Lewy y las neuritas de
Lewy, tal como se detectan por la inmunoreactividad de la α-sinucleína, se encontraron
en el bulbo olfatorio, la corteza olfatoria y otras regiones del cerebro relacionadas con el
olfato (incluida la amígdala) en pacientes con EP o enfermedad incidental de cuerpos de
Lewy (ILBD) pero rara vez en controles sanos (Harding et al., 2002; Silveira et al., 2009).
Las personas con EP también mostraron una pérdida de células mitrales y células que
contienen sustancia P en el bulbo olfativo y una reducción en el nivel de proteína de unión
al calcio en esta región, pero las células dopaminérgicas o las que contienen somatostatina
rara vez se ven afectadas en el bulbo olfatorio o núcleos asociados (Ferrer, et al., 2012).
Los pacientes con EP también mostraron un aumento en las neuronas dopaminérgicas y
periglomerulares, aunque este hallazgo no fue específico de la EP, ya que también ocurrió
en la enfermedad de Alzheimer (EA) y en la demencia frontotemporal. El fracaso del
déficit olfativo para responder a los medicamentos de dopamina probablemente refleja la
falta de participación del sistema dopaminergico en los defectos olfatorios (Ferrer, et al.,
2011).
Existe evidencia de déficit olfativo en modelos de roedores con EP, Pero esta evidencia
ha resultado controvertido. Ratones y ratas que reciben 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
tetrahidropiridina intranasal o intraperitoneal (MPTP) y el modelo exhibió olfato alterado
y reducciones en los niveles de dopamina y noradrenalina en el bulbo olfatorio (Dluzen,
1992; Prediger et al., 2010). Sin embargo, el olfato alterado después de la administración
intranasal de MPTP, puede reflejar simplemente el daño al epitelio olfativo (Kurtenbach
et al., 2010). No existe evidencia que sugiera que la administración de MPTP causa
cambios olfativos en primates. No está claro por qué los roedores expresan algunas
anormalidades en la función olfativa y la patología en estos modelos genéticos y de
toxinas, pero estos déficits pueden reflejar la mayor representación del olfato en el SNC
en estos animales que en los primates (Schreglmann et al., 2015). La función olfativa se
ha convertido en un componente importante del pródromo clínico de la EP, pero nuestra
capacidad para modelar su base patológica ha limitado nuestra comprensión de su
relación con la progresión de la enfermedad.
Alteraciones visuales
Las alteraciones visuales en general son relativamente comunes en la EP, y algunos
estudios informan que hasta el 78% de los pacientes se ven afectados por dichas
alteraciones (Archibald et al., 2011; Armstrong et al., 2011), la incidencia de
alucinaciones visuales y diplopía (visión doble) en la EP aumenta con la progresión de la
enfermedad (Nebe and Ebersbach, 2007). La agudeza alterada no mejora con la terapia
dopaminérgica y, de hecho, las alucinaciones visuales pueden empeorar, particularmente
con dopamina tratamiento agonista (Baker et al., 2009). Algunas de las alteraciones
visuales en la EP, en particular las alucinaciones, se han relacionado con la presencia de
cuerpos de Lewy en el lóbulo occipital y en las neuronas retinianas, y con la pérdida de
células amacrinas dopaminérgicas y el papel regulador de los receptores de dopamina D1
(D1R) y D2R en el ojo. También hay alguna evidencia que sugiere que el adelgazamiento
de la capa de fibra nerviosa de la retina ocurre en pacientes con EP, como se identifica
por tomografía de coherencia óptica, pero este hallazgo es discutido (Archibald et al.,
2011; Tsironi et al., 2012).
Las mutaciones en la glucocerebrosidasa (GBA) son numéricamente el factor de riesgo
más importante para la EP (Siebert et al., 2014), y el adelgazamiento de la retina se ha
descrito en portadores de estas mutaciones con y sin EP (McNeill et al., 2013). Este
hallazgo sugiere que el adelgazamiento de la retina puede usarse como parte de una
calculadora de riesgo de EP para portadores de mutaciones GBA. En pacientes con EP
con visión normal, la actividad eléctrica de la fóvea, que es responsable de la agudeza
central, disminuye y hay adelgazamiento de la retina (Moschos et al., 2011), que puede
reflejar una disminución de la inervación alrededor de la fóvea y una reducción de las
concentraciones de dopamina en la retina en estos individuos. Se ha informado que las
alucinaciones, que antes se consideraban efectos adversos típicos relacionados con el
fármaco en el avance de la EP, ahora ocurren incluso en la EP no tratada en la fase
prodrómica (Pagonabarraga et al., 2016). El desarrollo de alucinaciones visuales. se
asocia con deterioro cognitivo y demencia en la EP, y tales alucinaciones pueden ser un
buen predictor de deterioro cognitivo en la enfermedad posterior (Archibald et al., 2013).
El tratamiento con terapias dopaminérgicas, especialmente agonistas de dopamina, se
asocia con un mayor riesgo de alucinaciones visuales, lo que implica que la señalización
dopaminérgica está involucrada en su generación (Baker et al., 2009).
Dolor y trastornos somatosensoriales
Los cambios en la función sensorial y la aparición del dolor son una característica común
de la EP que afecta al 30-85% de la población de pacientes y se mantienen por debajo de
lo informado. (Negre-Pages et al., 2008; Wasner et al., 2012; Lee et al., 2006; Sage et al.,
2004; Ford et al., 2010; Politis et al., 2010; Chaudhuri et al., 2010; Defazio et al., 2008).
El dolor en la EP tiene varias causas (Chaudhuri et al., 2006; Wasner et al., 2012; Lee et
al., 2006; Sage et al., 2004; Ford et al., 2010; Politis et al., 2010; Chaudhuri et al., 2010;
Defazio, et al., 2008; Defazio et al., 2013). Se han propuesto varios métodos. para
clasificar el síndrome de dolor complejo de la EP, en dos amplias categorías de dolor,
dolor nociceptivo y neuropático (Negre-Pages et al., 2008; Lee et al., 2006). El dolor
también fluctúa con el estado motor del paciente, a menudo empeorando durante el estado
apagado (denominado "dolor relacionado apagado"), mientras que, en algunos pacientes,
es evidente una variante central del dolor. Lee et al., 2006; Sage et al., 2004; Ford et al.,
2010; Granovsky et al., 2013; Lin et al., 2013).
Se han identificado varias causas de síntomas relacionados con la sensibilidad en la EP,
que se pueden dividir en gran medida según si tienen un origen musculoesquelético (por
ejemplo, causas que provocan rigidez, distonía o calambres musculares) o si tienen un
origen central y son principalmente relacionado con el proceso neurodegenerativo en la
EP (Chaudhuri et al., 2006). Se producen otros cambios sensoriales en la EP, que incluyen
parestesia periférica, sensación de ardor y el llamado síndrome de boca ardiente, todo lo
cual puede reconocerse mediante la clasificación de dolor en la EP (Chaudhuri et al.,
2006).
Los ganglios basales mantienen la función sensorial a través de la modulación e
integración de información de la sustancia negra, la corteza, el tálamo y muchos otros
núcleos. En la EP, la pérdida de entrada dopaminérgica a los ganglios basales altera la
percepción sensorial y cambia los umbrales de dolor (Brefel-Courbon et al., 2005;
Chudler et al., 1991). Sin embargo, la dopamina también puede modular el dolor en
regiones fuera de los ganglios basales, incluida la médula espinal, el tálamo, sustancia
gris y la corteza cingulada (Fil et al., 2013). Existe evidencia que indica que la función
dopaminérgica puede modular la percepción sensorial: por ejemplo, el dolor ocurre con
mayor frecuencia en pacientes durante los períodos de inactividad, y los medicamentos
dopaminérgicos aumentan los umbrales del dolor (Gerdelat-Mas et al., 2007). Sin
embargo, la medicación dopaminérgica no elimina el dolor en la EP y, por lo tanto, los
mecanismos adicionales no dopaminérgicos deben ser la base de este síntoma. Las vías
ascendente y descendente están involucradas en el dolor: por ejemplo, el tracto
espinotalámico envía haces colaterales al locus coeruleus, al núcleo del rafe, a la amígdala
y al tálamo, y estas áreas reciben entradas de los centros superiores para controlar la
sensibilidad y la excitabilidad del sistema somatosensorial (Drake et al., 2005; Grinberg
et al., 2010; Juri et al., 2010). Los núcleos de rafe serotoninérgicos y el locus coeruleus
noradrenérgico se ven afectados por el cambio patológico en la EP, y ambos tienen un
papel en el "ajuste de ganancia" para el control del dolor (Scherder et al., 2005). Los
núcleos del rafe envían fibras descendentes al asta dorsal de la médula espinal que
modulan el procesamiento del dolor (Willis et al., 1997), y las neuronas nociceptivas en
la lámina I del asta dorsal muestran inclusiones inmunorreactivas de α-sinucleína en la
EP.
En el ámbito clínico, la clasificación del tipo de dolor en la EP es esencial para un
diagnóstico y tratamiento correcto. Existen vías de dolor tanto dopaminérgicas como no
dopaminérgicas, así como dolor neuropático y nociceptivo. La clasificación clínica se ve
favorecida por la reciente validación y descripción de la Escala de dolor de Kings
Parkinson (KPPS), que se basa en la clasificación de dolor de Chaudhuri-Schapira y
clasifica el dolor en la EP en musculoesquelético, Fluctuación relacionada, dolor central,
dolor orofacial nocturno y periférico (Chaudhuri et al., 2015). El KPPS ha ayudado a
informar el primer ensayo aleatorizado controlado con placebo de un opiáceo (oxicodona
combinada con naloxona) para tratar el dolor en la EP (el estudio PANDA
(NCT014391000)) (Trenkwalder et al., 2015). y de un ensayo aleatorizado con el parche
transdérmico rotigotina (el estudio DOLORES (NCT01744496)) (Rascol et al., 2016). La
evidencia actual, por lo tanto, permite la clasificación clínica del dolor utilizando el KPPS
y el inicio de terapias individualizadas. El dolor relacionado con la fluctuación podría
manejarse mediante estrategias que utilizan la administración continua de medicamentos,
como el parche de rotigotina u otros medicamentos administrados por infusión, mientras
que el dolor no dopaminérgico sensible a la medicación puede requerir uso de opiáceos u
otra analgesia, como lo sugiere el estudio PANDA (Schrag et al., 2015).
Características neuropsiquiátricas
Las características neuropsiquiátricas como la ansiedad y la depresión ocurren en la EP
desde la fase premotora prodrómica hasta las etapas tardías de la enfermedad, y fluctúan
con el estado motor; La ansiedad en particular es dominante durante los períodos de
inactividad. La superposición entre ansiedad y depresión también es común, el fenotipo
deprimido ansioso y el reconocimiento son importantes para un manejo efectivo.
Ansiedad
La ansiedad afecta hasta al 60% de los pacientes con EP y abarca la ansiedad generalizada
(aprensión, miedo y preocupación), ataques de pánico, fobias sociales, y comúnmente,
pero no siempre, se acompaña de depresión (Lin et al., 2015; Chaudhuri and Schapira et
al., 2009). La ansiedad se observa con mayor frecuencia en mujeres, en pacientes con
inicio de la enfermedad a una edad temprana y pacientes con enfermedad avanzada
(Brown et al., 2011). Los niveles de ansiedad aumentan las confluctuaciones motoras,
que están asociadas con períodos de bajos niveles de dopamina (Storch et al., 2013). La
ansiedad, a menudo asociada con la depresión, puede ocurrir antes del inicio de los signos
motores de la EP, lo que sugiere que este síntoma puede estar relacionado con una
patología fuera de la vía nigroestriatal (Clark et al., 2013).
La tomografía por emisión de positrones (PET) que utilizan el ligando de unión
catecolaminérgica 11C-RTI-32 ha estado en pacientes con EP con depresión y ansiedad,
pero no en pacientes con EP sin depresión, ahí hubo una disminución en la unión de este
ligando y que el nivel de la unión se correlacionó inversamente con la gravedad de la
ansiedad, pero no con la depresión (Remy et al., 2005). Esto sugiere que la ansiedad tiene
una base neuroquímica separada para la depresión en pacientes con EP. Los estudios
clínicos también han sugerido la existencia de varias variantes fenotípicas de ansiedad y
depresión en individuos con EP, que van desde aquellos que muestran ansiedad y
depresión hasta aquellos con subtipos de ansiedad o depresión (Brown et al., 2011).
La lesión bilateral de 6 OHDA de la vía nigroestriatal en ratas conduce a un aumento de
del comportamiento similar a la ansiedad en el laberinto elevado en cruz. Además, se
asocia con reducciones en los niveles de dopamina, noradrenalina y 5 hidroxitriptamina
(5 HT; también conocida como serotonina) (Tadaiesky et al., 2008). En los modelos
genéticos de la EP, los ratones con deficiencia de parkinson nulo y el transportador
vesicular de monoamina 2 (VMAT2) a los 6 meses muestran signos de comportamiento
similar a la ansiedad en el laberinto elevado en cruz (Taylor et al., 2009; Zhu et al., 2007).
La sobreexpresión de la α sinucleína de tipo salvaje en ratones disminuye el
comportamiento similar a la ansiedad en el laberinto elevado en cruz y el paradigma de
la caja de luz y oscuridad, pero este cambio en el comportamiento puede reflejar
hiperactividad, ya que se observa un mayor comportamiento similar a la ansiedad en las
pruebas de acondicionamiento del miedo en estos ratones (McDowell and Chesselet,
2012). Sin embargo, a pesar de los cambios de comportamiento observados en estos
modelos, existe poca evidencia para explicar la base patológica o bioquímica de la
expresión de ansiedad en personas con EP.
Depresión
La depresión es común en pacientes con EP y se considera clínicamente significativa en
el 35% de la población de pacientes (Reijnders et al., 2008). En comparación con la
depresión observada en personas sin EP, la depresión relacionada con la EP generalmente
es más leve, aunque con mayor frecuencia implica apatía y anhedonia.La depresión en la
EP puede ser anterior a la aparición de los síntomas motores (Shiba, et al., 2000). Se ha
correlacionado con la duración de la enfermedad, la gravedad de los síntomas motores, la
aparición de complicaciones o fluctuaciones motoras y la dosis de medicación
dopaminérgica (Dissanayaka, et al., 2011). Además, el deterioro cognitivo y la demencia,
los episodios psicóticos, la ansiedad, los trastornos del sueño y los síntomas autonómicos
se han relacionado con un mayor riesgo de depresión en la EP (Santangelo, et al., 2014).
Como en la depresión endógena, la depresión en la EP está relacionada con cambios en
los sistemas dopaminérgicos, noradrenérgicos y serotoninérgicos (Remy, et al., 2005).
Así mismo, la pérdida de neuronas colinérgicas corticales puede contribuir a la depresión
en la EP. Sin embargo, como la pérdida de esta población neuronal también subyace al
inicio de la demencia, puede ser difícil discriminar los efectos clínicos de dicha
neurodegeneración en la fase temprana de la demencia (Di, G. D, et al., 2012).
La disponibilidad del transportador de dopamina en las regiones del cerebro del cuerpo
estriado y límbico (corteza cingulada anterior, amígdala y cuerpo estriado ventral) se
reduce en pacientes con EP con depresión en comparación con individuos con EP sin
depresión (Remy et al., 2005; Vriend et al., 2014). Además, la resonancia magnética ha
revelado que las personas con depresión relacionada con la EP también muestran una
pérdida de sustancia blanca en las regiones corticolimbicas, que es un sitio importante
para la regulación dopaminérgica del estado de ánimo, la motivación y la recompensa
(Kostic, et al., 2010).
Por el contrario, existe una evidencia más fuerte de un cambio en la función
noradrenérgica en la depresión en la EP. Los estudios de imagen han demostrado que los
pacientes con EP con depresión presentan reducciones en la inervación dopaminérgica y
noradrenérgica en las regiones cerebrales del locus coeruleus, tálamo, regiones cerebrales
límbicas y aumentan la pérdida neuronal y la gliosis en el locus coeruleus (Brown et al.,
2011; Burn et al., 2012; Frisina et al., 2009).
Curiosamente, los fármacos antidepresivos afectan la recaptación de noradrenalina, y los
antidepresivos tricíclicos como la nortriptilina, pueden ser más efectivos que otros
fármacos en el tratamiento de la depresión relacionada con la EP (Menza,, et al., 2009).
Se ha observado un comportamiento similar a la depresión mediante el uso de pruebas de
preferencia de natación forzada y sacarosa en 6 roedores tratados con MPTP, y la infusión
de rotenona en la sustancia negra en ratas se asoció con transmisión dopaminérgica y
serotoninérgica alterada (Taylor et al., 2009; Czernecki et al., 2002). Los ratones
deficientes en VMAT2 que mostraron un síndrome depresivo progresivo en la prueba de
natación forzada también exhibieron alteraciones en los niveles de dopamina,
noradrenalina y 5 HT en el prosencéfalo (Campos et al., 2013)
Apatía y fatiga
La apatía ocurre en el 60% de las personas con EP, y se reconoce cada vez más como un
componente no motor de la enfermedad (Marin et al., 1995). La apatía puede coexistir
con depresión y demencia en la EP, pero también puede ocurrir independientemente de
ambas, y se ha informado en casos de EP en etapa temprana (Pedersen et al., 2010;
Santangelo et al., 2014). Un informe mostró que, entre los individuos con EP, aquellos
con apatía tenían reducciones en la densidad de la materia gris en el giro cingulado y el
giro frontal inferior (Dujardin et al., 2014), aunque otra investigación no encontró atrofia
frontotemporal en pacientes con EP con apatía (Isella et al., 2002), Alternativamente, la
apatía en la EP puede involucrar áreas cerebrales estriatales y límbicas ventrales, ya que
un grupo de pacientes con EP desarrolló apatía después de una estimulación cerebral
profunda en el núcleo subtalámico. La apatía en pacientes con EP también se ha asociado
con atrofia del núcleo izquierdo accumbens (Carriere et al., 2014), En pacientes con EP,
la apatía puede mejorar con la medicación dopaminérgica, pero ha habido poca
evaluación controlada del tratamiento farmacológico (Czernecki et al., 2002; Marin et al.,
1995). Un estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de
piribedil, un agonista de la dopamina, encontró que el tratamiento con este agente en una
dosis de hasta 300 mg por día condujo a una reducción del 34.6% en las puntuaciones de
apatía a las 12 semanas (por el contrario, el placebo redujo esas puntuaciones en un 3,2%)
(Thobois et al., 2013). Además, el papel del sistema colinérgico en la apatía se tradujo en
un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego, controlado
con placebo de rivastigmina (administrado a través de un parche transdérmico a 9,5 mg
por día; CT00767091), que informó que este tratamiento condujo a una notable mejora
en la apatía (Devos et al., 2014).
La fatiga en la EP se caracteriza por una falta de energía, agotamiento y cansancio, es
distinta de la apatía que afecta aproximadamente al 50% de la población de pacientes (Del
and Albanese, 2012).
La fatiga puede ser una consecuencia de la disfunción motora en la EP o estar
directamente relacionada con la neuropatología. La presencia y la gravedad de la fatiga
no están asociadas con la duración de la EP o la gravedad de los síntomas motores, y
puede aparecer antes de que se reconozcan los signos motores. En algunos pacientes, pero
no en todos, la fatiga puede estar asociada con la presencia de depresión, trastornos del
sueño nocturno y síntomas autónomos. No existe asociación entre la presencia de fatiga
y el tipo, duración o dosis de la medicación antiparkinsoniana utilizada para el
tratamiento, aunque mejora con una reducción en los períodos de inactividad (Hagell and
Brundin, 2009). Sin embargo, los pacientes con EP y fatiga mostraron niveles reducidos
de transportador de 5 HT en el núcleo caudado, el putamen, el cuerpo estriado ventral, el
tálamo, el cíngulo y la amígdala en comparación con los pacientes con EP sin fatiga
(Pavese et al., 2010).
Déficit cognitivo y demencia
El deterioro cognitivo y la demencia generalmente se consideran un componente de la
EP en etapa tardía o como consecuencia de la senescencia; Hasta el 83% de los pacientes
con EP pueden verse afectados por algún nivel de disfunción cognitiva (Hely et al., 2008).
Las personas con una forma predominantemente rígida de bradicinética de la EP tienen
más riesgo de desarrollar demencia posterior que las personas que tienen una forma
dominante de temblor de la enfermedad (Alves et al., 2006). La demencia de inicio tardío
se caracteriza por déficits constructivos espaciales visuales y reconocimiento, pérdida de
memoria semántica y episódica. Estos déficits no tienen un origen de ganglios basales,
pero están asociados con cuerpos de Lewy en regiones corticales posteriores, en
particular, los lóbulos parietales y temporales. La densidad de los cuerpos corticales de
Lewy y las neuritas de Lewy parece correlacionarse con la gravedad de la demencia
(Churchyard and Lees, 1997). Distinguir individuos con EP con demencia de aquellos
pacientes con demencia con cuerpos de Lewy (DLB) o AD a veces es difícil porque los
cambios clínicos y patológicos pueden superponerse. De hecho, las inclusiones
taupositivas, positivas para amiloide y positivas para α sinucleína están presentes en las
tres condiciones (Halliday et al., 2014). Se ha observado una mayor pérdida del
transportador de dopamina y los terminales dopaminérgicos en el estriado y la
circunvolución frontal inferior en la EP con demencia, que en la EP sin demencia (Lewis
et al., 2003; Rinne et al., 2000). También hay evidencia de una pérdida más grave de la
entrada noradrenérgica del locus coeruleus a las regiones corticales en casos de EP con
demencia, que en los casos de EP pero sin demencia (Chan-Palay and Asan, 1989).
El deterioro cognitivo leve, generalmente clínicamente asintomático, también es un
componente común pero poco reconocido de la EP temprana (Kehagia et al., 2013). El
deterioro cognitivo temprano se considera un trastorno frontoestriatal dependiente de la
dopamina y, para lo cual, algunos componentes (por ejemplo, la función ejecutiva)
pueden mejorarse con medicamentos dopaminérgicos (Mattay et al., 2013). Otras
características, como la memoria de reconocimiento y la flexibilidad cognitiva, no
responden a tales fármacos, lo que sugiere la participación de diferentes
neurotransmisores (Kehagia et al., 2013). El deterioro cognitivo temprano también puede
verse influenciado por polimorfismos que afectan la función dopaminérgica. Los
polimorfismos que determinan una alta actividad enzimática en el gen que codifica la
catecol O-metiltransferasa (COMT) se asocian con un menor deterioro y, por lo tanto,
sugieren que la disfunción cognitiva temprana es atribuible a un estado de actividad
hiperdopaminérgica relativa en el cuerpo prefrontal dorsolateral en comparación con el
del cuerpo estriado (Foltynie et al., 2004). Es importante destacar que los niveles de
dopamina cortical aumentan en la EP temprana para compensar la pérdida de dopamina
que ocurre en el cuerpo estriado (Rakshi et al., 1999), y esta compensación puede afectar
negativamente la cognición, ya que existe una relación en forma de U invertida entre la
concentración de dopamina y la cognición (Robbins, 2007). Sin embargo, no se produce
ningún cambio en la densidad de D1R, que representa el subtipo dominante del receptor
de dopamina que está presente en las áreas corticales (Cropley et al., 2008). Por lo tanto,
muy poca o demasiada dopamina puede ser perjudicial, y esto puede explicar por qué la
cognición fluctúa con la progresión de la enfermedad y con la medicación dopaminérgica
(Janvin et al., 2006).
Psicosis
La psicosis en la EP generalmente ocurre más tarde en el transcurso de la enfermedad, y
los síntomas comunes incluyen alucinaciones visuales y delirios, que están presentes
hasta el 40% de los casos de EP (Gallagher and Schrag, 2012; Diederich et al., 2005;
Zahodne et al., 2008). La terapia dopaminérgica con levodopa y agonistas de dopamina
puede inducir psicosis, y originalmente se pensó que dicha terapia explicaba su aparición
en la EP.
El procesamiento visual anormal, la disfunción del sueño y los cambios patológicos y
neuroquímicos se han relacionado con la psicosis en la EP (Zahodne et al., 2008). Durante
el sueño, los sueños vívidos, las pesadillas y los terrores nocturnos ocurren con mayor
frecuencia en aquellos pacientes con psicosis, y estos fenómenos pueden tener
mecanismos subyacentes similares. a las alucinaciones diurnas (Moskovitz et al., 1978;
Pappert et al., 1999).
Los antipsicóticos clásicos, como los antagonistas de dopamina y los antipsicóticos
atípicos basados en 5 HT, se usan para controlar los síntomas de la psicosis, lo que sugiere
que la dopamina y la 5 HT pueden tener un papel en la psicosis en la EP. Entre los
individuos con EP, los niveles de TH en el prosencéfalo 5 son más bajos en aquellos con
psicosis que en aquellos sin psicosis (Birkmaye et al., 1975). La acetilcolina también
puede contribuir a la psicosis, ya que la denervación cortical en etapas posteriores de la
EP está relacionada con la susceptibilidad a la psicosis en la EP, así como en AD (Kuhl
et al., 1996). El uso de drogas anticolinérgicas también puede causar la aparición de
psicosis en la EP posiblemente al deteriorar aún más la transmisión colinérgica cortical
ya disminuida (Van et al., 1993). Las alucinaciones en la EP están asociadas con la
presencia de cuerpos de Lewy en la amígdala y las cortezas frontales, temporales,
parietales y visuales, lo que sugiere que los cambios patológicos en la EP pueden
contribuir directamente a las alucinaciones (Papapetropoulos et al., 2006).
Trastornos del sueño
Las alteraciones del sueño y la vigilia afectan a la mayoría de los pacientes con EP, y su
prevalencia aumenta con la duración de la enfermedad (Olanow et al., 2000). Los
trastornos nocturnos del sueño incluyen insomnio, que puede estar relacionado con la
enfermedad o con medicamentos que impliquen la fragmentación del sueño y el
despertarse frecuentemente, prolongando movimientos periódicos de las extremidades,
síndrome de piernas inquietas y acatisia (Louter et al., 2013). Regresan los síntomas
motores cuando los efectos del fármaco desaparecen durante la noche, la discinesia o la
distonía relacionadas con la acción del fármaco, las pesadillas, las alucinaciones y la
nocturia pueden exacerbar los trastornos del sueño (Klingelhoefer et al., 2014).
La dopamina, la noradrenalina y la 5 HT están involucradas en el control del sueño, y
todos estos sistemas transmisores se ven afectados en EP (Garcia-Borreguero et al.,
2003). Las células dopaminérgicas en la sutancia gris periacueductal se activan durante
la vigilia, y las lesiones de esta región aumentan los períodos de sueño (Rye and Jankovic,
2002). La somnolencia diurna excesiva y los ataques de sueño pueden empeorar con
algunos fármacos agonistas del receptor de dopamina, y los trastornos del sueño, como la
narcolepsia, pueden tratarse con medicamentos dopaminérgicos, lo que sugiere un
vínculo con la función neuronal dopaminérgica alterada (Schapira, 2000).
El insomnio en pacientes con EP también puede estar relacionado con la patología de la
enfermedad, pero también con muy poca o demasiada terapia dopaminérgica. Los ratones
y monos tratados con MPTP tienen cambios en los patrones de sueño y en el sueño REM
que pueden manipularse con fármacos dopaminérgicos, en particular, agonistas de
D1R166–169. Braak y colegas (Braak et al., 2003). han observado la distribución de
cuerpos de Lewy en cerebros en autopsias sin EP y sugirieron que la patología temprana
comienza en el tronco encefálico inferior y asciende para involucrar el mesencéfalo y
luego la corteza. El núcleo olfativo también puede estar involucrado en el momento de la
patología medular del cuerpo de Lewy, aunque la neurodegeneración comienza en la
sustancia negra. La sobreexpresión de la sinucleína α de tipo salvaje que conduce al
tronco encefálico y la acumulación crítica se asocia con trastornos del sueño en ratones
(McDowell et al., 2014). El concepto de afectación temprana del tronco encefálico se ha
utilizado para explicar las características no motoras tempranas de la hiposmia y las
alteraciones del sueño en pacientes con EP (Boeve et al., 2014; Ferrer et al., 2011).
Disfunción autonómica
La disfunción autónoma en la EP es común y puede preceder a las características motoras,
pero se vuelve más frecuente a medida que la enfermedad progresa. Los problemas
autonómicos abarcan disfunción vesical, intestinal y sexual, así como complicaciones
cardiovasculares como la hipotensión postural (Schapira et al., 2017).
Disfunción de la vejiga
La disfunción urinaria en la EP incluye la nocturia, y el aumento de la frecuencia y la
urgencia de la micción, que están asociadas con la hiperreflexia vesical. La regulación de
la micción depende del arco autónomo de los segmentos sacros de la médula espinal, pero
el centro de micción pontino lo facilita tónicamente; la función de almacenamiento es
facilitada por el hipotálamo, el cerebelo, la corteza frontal y los ganglios basales (Blackett
et al., 2009; Sakakibara, et al., 2012; Sakakibara et al., 2008).
Se cree que la hiperreflexia vesical en la EP está relacionada con la pérdida del papel
inhibidor de los ganglios basales. La función dopaminérgica reducida y la actividad del
globo pálido se pueden ver en estudios de imagen en personas con EP y disfunción vesical
en comparación con pacientes con EP con función normal de la vejiga (Sakakibara et al.,
2001; Winge et al., 2005).
Más específicamente, la salida mediada por D1R de los ganglios basales tiene un efecto
inhibitorio sobre la micción, pero la salida mediada por D2R es facilitadora (Seki et al.,
2001). La pérdida del transportador de dopamina estriatal se correlaciona con la gravedad
de los síntomas de la vejiga, y la neurodegeneración causada con pérdida del
transportador puede ser un mayor predictor de síntomas de la vejiga que la pérdida
putaminal (Drake et al., 2005). Los síntomas de la vejiga pueden mejorar en una minoría
de pacientes con EP con terapia dopaminérgica (Yoshimura et al., 2014). Los efectos
dopaminérgicos son complejos con roles postulados para D1R y D2R, autoreceptores de
dopamina y sitios postsinápticos y estimulación del receptor de dopamina central y
periférico (Seth et al., 2013).
La vejiga misma está inervada por entradas colinérgicas muscarínicas y nicotínicas y
entradas adrenérgicas y noradrenérgicas (Groat, 2006). No se han encontrado alteraciones
morfológicas, patológicas o bioquímicas específicas en la vejiga en pacientes con EP
(McDonald et al., 2017). La mayor parte de la evidencia de participación dopaminérgica
en la función de la vejiga ha surgido de estudios experimentales en animales. Ha habido
poca actividad en el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos específicamente a la
disfunción de la vejiga en la EP, aunque se ha sugerido que los antagonistas del receptor
de adenosina A2A son potencialmente efectivos en la EP, según la acción en un sitio
supraespinal en 6 ratas lesionadas con OHDA (Sakakibara et al., 2008).
Disfunción gastrointestinal
La disfunción ocurre a lo largo de todo el tracto gastrointestinal en la EP e incluye
salivación excesiva, disfagia, vaciamiento gástrico deteriorado, estreñimiento y
defecación deteriorada (Fasano et al., 2015). El sobrecrecimiento bacteriano del intestino
delgado puede complicar el 25-67% de los casos con EP (Tan et al., 2014). La causa de
la disfunción gastrointestinal no se conoce bien y puede implicar cambios patológicos y
bioquímicos extrínsecos e intrínsecos. Múltiples neurotransmisores y neuromoduladores
(por ejemplo, acetilcolina, 5 HT, dopamina, noradrenalina, péptido intestinal vasoactivo
(VIP) y óxido nítrico) controlan la función intestinal, y es poco probable que haya una
base farmacológica única que sea responsable de toda la sintomatología gastrointestinal
que se observa en la EP. El núcleo motor dorsal del vago es importante en el control
autónomo del intestino, y el cambio patológico en esta área ocurre temprano en el
desarrollo de la EP. Esto puede explicar por qué los trastornos gastrointestinales como el
estreñimiento también pueden ocurrir antes que las alteraciones en la función motora
(Abbott et al., 2001).
También se han informado cambios en el sistema nervioso entérico (ENS) en la EP; Por
ejemplo, en un estudio, la inmunohistoquímica reveló una reducción en los niveles de
dopamina en la ENS, aunque no hubo pérdida de la inmunoreactividad de la tirosina
hidroxilasa, lo que implica que no se había producido neurodegeneración (Singaram et
al., 1995). Un estudio adicional no logró mostrar ninguna pérdida neuronal en el plexo
mientérico a lo largo del tracto gastrointestinal en sujetos control, individuos con EP y
casos de ILBD (Annerino et al., 2012).
La presencia de agregaciones de α sinucleína a lo largo del tracto gastrointestinal se ha
propuesto como una herramienta de diagnóstico que permite la detección temprana del
proceso de la enfermedad antes del inicio de los síntomas motores. Se han tomado
muestras de biopsia en múltiples niveles desde las glándulas salivales hasta el recto para
determinar la validez de este enfoque (Cersosimo et al., 2011; Sanchez-Ferro et al., 2015;
Pouclet et al., 2012; Shannon et al., 2012).
Las anormalidades de la motilidad gastrointestinal pueden mejorarse con infusiones de
apomorfina y levodopa (Chaudhuri and Schapira, 2009; Honig et al., 2009). La
domperidona antagonista de la dopamina periférica no previene los efectos
gastrointestinales de la apomorfina, lo que sugiere que tienen un origen central. También
puede haber un componente serotoninérgico en la motilidad deteriorada, y esto está
respaldado por una función gastrointestinal mejorada después del tratamiento con
cisaprida y agonistas de receptores 5 HT4 relacionados (Sakakibara et al., 2008). Las
diferencias en los hallazgos de ratas y primates pueden estar en la degeneración focal de
las neuronas nigroestriatales que se produce por la administración intranigral de 6 OHDA
en oposición a la administración sistémica de MPTP que también podría destruir células
dopaminérgicas periféricas. Sin embargo, estos resultados parecen contrastar con los
efectos en el hombre, ya que ninguna de las toxinas destruiría las neuronas en el núcleo
motor dorsal del vago.
Características cardiovasculares
El corazón está inervado por fibras autónomas simpáticas (noradrenérgicas y
adrenérgicas) y parasimpáticas (colinérgicas) que controlan la frecuencia cardíaca y la
contractilidad. La disfunción cardíaca autónoma puede ocurrir en hasta el 80% de los
pacientes con EP (Goldstein et al., 2000). Esta disfunción abarca la hipotensión
ortostática y la hipertensión lábil. La hipotensión ortostática es un marcador de disfunción
simpática y es común en la EP con una frecuencia reportada de 30 a 58% (Goldstein et
al., 2006). El monitoreo de la presión arterial durante veinticuatro horas mostró que las
alteraciones en el perfil de la presión arterial y la hipertensión supina a menudo ocurren
en la EP, generalmente en pacientes que desarrollan hipotensión ortostática (Schmidt et
al., 2009) Se ha demostrado que la hipertensión nocturna (supina) en la EP está asociada
con el daño a los órganos diana, así como con un mayor riesgo de accidente
cerebrovascular y eventos cardiovasculares (Fanciulli et al., 2013).
Las fluctuaciones de la respuesta motora en la EP también pueden afectar la función
cardiovascular, y se ha demostrado que los períodos de inactividad se asocian con
hipertensión, una mayor frecuencia cardíaca en reposo y una mayor caída ortostática de
la presión arterial (Goetz et al., 1986). Un estudio de características no motoras en
pacientes no tratados con EP y controles sanos informó que el primero tenía una
frecuencia cardíaca marcadamente elevada, lo que sugiere que esto puede servir como un
marcador de EP temprano (Pilleri et al., 2014). La hipotensión posprandial también se ha
documentado en la EP, lo que parece empeorar el estado motor en la EP después de una
carga de carbohidratos y puede explicar la ausencia de períodos que a menudo se ven
después de una comida (Chaudhuri et al., 1997). Un análisis retrospectivo de las pruebas
de estrés cardiovascular en individuos asintomáticos mostró que, durante el ejercicio
acelerado, la frecuencia cardíaca máxima y el porcentaje de la frecuencia cardíaca
máxima fueron notablemente más bajos en las personas que desarrollaron EP que en los
sujetos de control (Palma et al., 2013).
A pesar de la evidencia clínica de la función cardiovascular alterada en la EP, ha habido
relativamente poca investigación de este cambio en la función en modelos experimentales
del trastorno. Se produce una respuesta baroreflex alterada en ratones que sobreexpresan
la sinucleína α de tipo salvaje humano (Fleming et al., 2013). Además, los ratones que
expresan la sinucleína α mutante A53T muestran un control autónomo aberrante del
corazón, que se caracteriza por una frecuencia cardíaca en reposo elevada y una respuesta
de estrés cardiovascular deteriorada, asociada con una actividad parasimpática reducida
(Griffioen et al., 2013).
Perspectivas
Hasta hace relativamente poco, la EP se consideraba principalmente un trastorno motor,
con sus características clínicas dominantes como resultado de la degeneración neuronal
dopaminérgica. Aunque la pérdida de células de dopamina claramente tiene un papel
importante en la sintomatología de la EP y ha sido la base para el desarrollo de terapias
sintomáticas de reemplazo de dopamina, este enfoque en los déficits motores ha relegado
los problemas no motores a un papel secundario. Como resultado, se han perdido o
retrasado las valiosas ideas sobre la patogénesis de la enfermedad, la evolución clínica y
la progresión, y las nuevas terapias. Probablemente, las características no motoras
prodrómicas más útiles que pueden ayudar a definir una fase premotora son la pérdida de
olfato, el desarrollo de RBD, depresión y estreñimiento. Sin embargo, antes de que estas
características se puedan utilizar para identificar a las personas con riesgo de EP, será
necesario identificar marcadores clínicos, genéticos o bioquímicos adicionales más
específicos. La alteración temprana de la función olfativa, del sueño o autónoma implica
disfunción neuronal y es consistente con la secuencia y el patrón de la propagación
hipotética de la patología de la α sinucleína del cuerpo de Lewy. Estas características
tempranas se han propuesto como indicadores de la EP premotora prodrómica. (Schapira
et al., 2017).
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