UNIDAD VI: INMUNOPATOLOGÍA

TEMAS 3 Y 4: HIPERSENSIBILIDAD TIPO II, II Y IV

HIPERSENSIBILIDAD CITOTÓXICA MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II)

Son reacciones que se caracterizan por destrucción de células mediada por

anticuerpo. El anticuerpo puede activar el sistema del complemento al crear poros en la
membrana de la célula extraña o intervenir en la destrucción celular al propiciar la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). Estas reacciones están mediadas
por anticuerpos de tipo IgG o IgM. Los anticuerpos pueden haberse producido como
consecuencia de una respuesta inmunitaria normal y reconocer elementos no propios o
por el contrario, pueden ser autoanticuerpos que reconozcan componentes propios del
organismo.

Mecanismo Inmunitario Patológico:

Anticuerpos IgM e IgG contra los antígenos de la superficie celular o de la
matriz extracelular.

Todo comienza con la interacción de antígenos presentes en la superficie de

diferentes células con anticuerpos IgG o IgM preformados. El daño celular resulta de la
posterior activación de la cascada del sistema del complemento o su interacción con células
efectoras a través de su fracción Fc. Los receptores para la fracción Fc de IgG se
encuentran presentes en células fagocíticas como los neutrófilos y los macrófagos, células
NK y plaquetas.

La activación de estos receptores causa la liberación de proteasas y radicales libres

de las células fagocíticas, en lo que es el proceso de citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo (ADCC) mediado por los linfocitos NK y la liberación de histamina y
secuencias vasoactivas por las plaquetas. La activación del complemento (vía clásica)
origina un depósito de C3b y C3bi en la membrana celular.
 Mecanismos efectores de la lesión tisular mediada por anticuerpos

1. Activación del complemento y formación del complejo de ataque a la

membrana (CAM). La lisis celular está mediada por células inflamatorias
2. Fagocitosis de células opsonizadas por macrófagos y neutrófilos
3. Citólisis por células NK y otros leucocitos que expresen el receptor para Fc.

Modelos clínicos

Anemias postransfusionales:
Gran número de proteínas y glicoproteínas que se encuentran en la membrana de
eritrocitos son codificados por genes distintos y cada uno posee un número de alelos
alternativos.
Un individuo que posea una forma alélica de un antígenos de grupo sanguíneo
puede tener la capacidad de reconocer como extrañas otras formas alélicas en la sangre que
se le transfunde y así montar anticuerpos hacia ella. Si una persona del grupo sanguíneo A
recibe una transfusión que contengo eritrocitos del grupo B, experimenta una reacción
transfusional en la que las isohemaglutininas anti-B se fijan a los eritrocitos e inducen sus
destrucción por lisis mediada por complemento. Esto está relacionado con la
compatibilidad entre los grupos sanguíneos ABO, en los cuales A tiene anti-B, B tiene anti-
A, AB no tiene ninguno y O tiene anti A- y anti-B.
Las manifestaciones clínicas de estas reacciones son resultado de hemólisis
intravascular masiva de los eritrocitos transfundidos por anticuerpo más complemento; las
mismas pueden ser inmediatas o tardías (2 a 6 días después de la transfusión). La sangre
que es transfundida va a inducir selección clonal y producción de IgG contra antígenos de
membrana del grupo sanguíneo. Los síntomas que comprende esta enfermedad son fiebre,
Hb baja, bilirrubina alta, ictericia leve y anemia.
 Enfermedad hemolítica del recién nacido:
Esta se desarrolla cuando los anticuerpos IgG maternos específicos contra los
antígenos de grupo sanguíneo fetales cruzan la placenta y destruyen los eritrocitos del
feto. La enfermedad hemolítica grave del neonato se conoce como eritroblastosis fetal, la
cual se desarrolla a menudo cuando un feto de grupo Rh+ expresa en sus eritrocitos un
antígeno Rh que los de la madre de tipo Rh- no expresan.
En el embarazo, los eritrocitos fetales se separan de la circulación materna por el
trofoblasto. En un primer embarazo con un feto Rh+, la mujer Rh- no se expone a bastantes
eritrocitos fetales para activar sus células B específicas de este factor. En el momento del
parto, la separación de la placenta del útero hace que grandes cantidades de sangre fetal
ingresen por el cordón umbilical a la circulación materna. Estos eritrocitos fetales activan
las células B específicas de este factor Rh, lo que produce células plasmáticas y de memoria
en la madre. El anticuerpo IgM va a eliminar los eritrocitos fetales Rh+ de la circulación
materna, pero las células de memoria permanecen y son una amenaza para un segundo
embarazo con un feto Rh+, donde el mismo puede desarrollar anemia leve a grave con
consecuencias mortales.
Esta enfermedad puede detectarse realizando una Prueba de Coombs directa y
prevenirse administrando anticuerpos contra el antígeno Rh durante las primeras 24 a 48
horas después del primer parto.

Anemias hemolíticas inducidas por fármacos:

Algunos antibióticos como las penicilinas, cefalosporinas y la estreptomicina,
pueden unirse de manera específica a la membrana de los eritrocitos y formar un complejo
similar al de portador-hapteno. Estos complejos de fármacos y proteínas inducen la
formación de anticuerpos que se fijan al fármaco adsorbido en los eritrocitos e inducen lisis
mediada por complemento y anemia progresiva. Esta anemia desaparece al suspender el
fármaco.
 Por otra parte, cuando los anticuerpos actúan contra los receptores hormonales se
producen alteraciones funcionales por:
- Estimulación del receptor en la célula diana
Enfermedad de Graves (hipertiroidismo)
Ocurre debido a la producción aumentada de hormonas tiroideas. Como mecanismo efector
tiene la estimulación del receptor de la TSH. Se puede detectar por la determinación de las
concentraciones de T3, T4, TSH y por autoanticuerpos determinados por ELISA.

- Inhibición de la célula diana por interferencia con la función del receptor

Miastenia Gravis
Se caracteriza por debilidad muscular y tiene como mecanismo efector el bloqueo y
reducción del receptor de la acetilcolina. Se puede detectar a través de la
Inmunoprecipitación.

HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III)

Las reacciones de hipersensibilidad tipo III se producen por la presencia de

inmunocomplejos circulantes que, al depositarse en los tejidos, causan la activación de los
fagocitos y el subsecuente daño tisular. Los inmunocomplejos pueden ser patógenos
dependiendo de sus propiedades físico-químicas. Así, según su tamaño, serán eliminados
por la orina si son de pequeño tamaño o captados por los fagocitos si son de gran
tamaño. Por el contrario, los de tamaño intermedio pueden depositarse en los tejidos y
causar lesiones.
La magnitud de esta reacción va a depender de la cantidad de inmunocomplejos y de
su distribución por el cuerpo. Ocurre una reacción localizada cuando los complejos se
depositan en los tejidos adyacentes a la entrada del antígeno; pero, cuando estos complejos
se forman en la sangre, se pueden desarrollar reacciones en todos los casos en que estos se
depositen. En general, los depósitos de inmunocomplejos se observan sobre las paredes de
los vasos sanguíneos, en las membranas sinoviales (articulares), sobre la membrana
basal del glomérulo (riñón) y sobre el plexo coroideo (encéfalo).
 Mecanismo Inmunitario Patológico:
Inmunocomplejos circulantes formados por antígenos y anticuerpos IgM o
IgG. La mayoría de estas reacciones se da por la persistencia de determinado antígeno.

Mecanismo efector:
Reclutamiento y activación de leucocitos mediados por el complemento y el
receptor del Fc.

Las reacciones de hipersensibilidad tipo III ocurren cuando los inmunocomplejos

activan la serie de moléculas efectoras de la inmunidad del sistema del complemento. La
unión de los inmunocomplejos a receptores de complemento y Fc en los leucocitos conduce
a la activación de una reacción inflamatoria. Las lesiones tisulares en esta hipersensibilidad
se deben a la liberación de enzimas líticas por los neutrófilos mientras intentan fagocitar los
inmunocomplejos.

C3b actúa como opsonina y cubre los inmunocomplejos, los neutrófilos se fijan a
ellos por medio del receptor del complemento tipo I. Como el complejo se deposita sobre la
membrana basal, la fagocitosis no se lleva a cabo, por lo que se liberan enzimas líticas
durante los intentos fallidos de los neutrófilos para fagocitar los inmunocomplejos. La
posible activación del complemento puede inducir agregación plaquetaria y la liberación
resultante de factores de la coagulación, con lo cual se pueden formar trombos.

Modelos clínicos

Reacciones localizadas
Cuando se inyectan intradérmica o subcutáneamente un antígeno a un animal que
tiene concentraciones altas de anticuerpos específicos circulantes para un antígeno, se
conduce a la formación de inmunocomplejos localizados, que median una Reacción de
Arthus aguda en 4 a 8 horas.
El desarrollo de esta reacción consiste en la activación del complemento iniciada
por inmunocomplejos (vía clásica), lo que produce intermediarios del complemento que
median la desgranulación de los mastocitos y ejercen atracción quimiotáctica de los
neutrófilos, para así estimular la liberación de enzimas líticas por los neutrófilos que
intentan fagocitar los inmunocomplejos cubiertos por C3b.
Conforme esta reacción avanza, la lesión tisular y vascular localizada ocasiona la
acumulación de líquido (edema) y eritrocitos (eritema) en ese lugar. La gravedad de esta
reacción puede conllevar a tumefacción y enrojecimiento leve hasta necrosis tisular.

Reacciones generalizadas
Con frecuencia, cuando se administran antitoxinas que contienen suero extraño,
como el antitetánico o el antidiftérico de caballo, se observa que el receptor de un antisuero
extraño desarrolla anticuerpos específicos para las proteínas de ese suero, con lo que se
forman inmunocomplejos circulantes con los antígenos séricos extraños. Luego de varios
días o semanas, el individuo manifiesta síntomas que pertenecen a la Enfermedad del
Suero, como lo son fiebre, debilidad, vasculitis generalizada (erupciones),
linfadenopatía, artritis y glomerulonefritis (en ocasiones).
Por otra parte, la formación de inmunocomplejos circulantes también contribuye a
la patogénesis de diversos trastornos distintos a la enfermedad del suero, como lo son:
- Enfermedades autoinmunitarias
Lupus eritematoso sistémico (LES)
Artritis reumatoide
Síndrome de Goodpasture
- Reacciones farmacológicas
Alergias a penicilinas y sulfonamidas
- Enfermedades infecciosas
Glomerulonefritis postestreptocócica
Meningitis
Hepatitis
Mononucleosis
Paludismo
Tripanosomosis.
 Diagnóstico
- Inmunofluorescencia directa en tejido (Biopsia)
- Determinación de C.I circulantes.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV O TARDÍA (DTH)

Ocurre cuando algunas subpoblaciones de células TH activadas se encuentran con

ciertos tipos de antígenos y secretan citocinas que inducen una reacción inflamatoria
localizada. Esta reacción se caracteriza por una gran entrada de células inflamatorias
inespecíficas al sitio, en especial, los macrófagos.
Debe su nombre a que tiene un inicio postergado y a la lesión tisular que suele
acompañarla. No siempre estas reacciones son dañinas, algunos casos si experimentan daño
tisular, pero en otros, la lesión de los tejidos es limitada y más bien desempeña un papel
importante en la defensa contra agentes patógenos intracelulares y antígenos de contacto.
Cabe destacar, que la principal diferencia con las demás hipersensibilidades
(principalmente tipo III), es que aquí ocurre un retraso del tiempo necesario para que la
reacción se desarrolle y hay reclutamiento de macrófagos en vez de neutrófilos, los cuales
van a ser los componentes principales de los infiltrados que rodeen al sitio de inflamación.

Mecanismo Inmunitario Patológico: activación TH1 liberación de citoquinas

- Linfocitos TCD4+ (Hipersensibilidad retardada)
- Linfocitos TCD8+ (Citólisis mediada por LT)

Mecanismos efectores
1. Activación de macrófagos, inflamación mediada por citocinas
2. Muerte directa de las células diana, inflamación mediada por citocinas

La hipersensibilidad tipo IV o tardía se lleva a cabo en 2 fases:

a) Fase de sensibilización
b) Fase efectora
 En la fase de sensibilización después del contacto inicial con el antígeno, las células
TH proliferan y se diferencian en TH1. En la fase efectora, tras la exposición subsecuente
de las células TH1 sensibilizadas al antígeno, estas células comienzan a secretar diversas
citocinas y quimiocinas. Estos factores se van a encargar de atraer y activar a los
macrófagos y a otras células inflamatorias inespecíficas. Esos macrófagos activados van a
ser más eficaces en la presentación de antígenos, por lo que perpetúan la hipersensibilidad
tipo IV y funcionan como las células efectoras primarias de este tipo de reacción.
En este tipo de reacciones, el agente patógeno se elimina con rapidez por lo que no
hay lesión tisular importante. Sin embargo, si el antígeno no se elimina con facilidad, esta
hipersensibilidad puede ser destructora para el organismo produciendo la formación de
granulomas.
Algunas de las reacciones que se dan en este tipo de hipersensibilidad es la
dermatitis por contacto, las reacciones tuberculares y el rechazo de injerto.

Diagnóstico
- Prueba cutánea (PPD)
Esta prueba consiste en la inyección intradérmica de antígeno a un animal y su posterior
observación para determinar si hay lesión cutánea en el sitio de inyección. En este caso, el
PPD consiste en un derivado proteínico de la pared celular del Mycobacterium
tuberculosis.

- Contaje de linfocitos absolutos.

CUADRO COMPARATIVO DE LOS TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD