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Los estudios en animales y humanos han demostrado que muchos de los beneficios para la salud
del ayuno intermitente no son simplemente el resultado de la reducción de la producción de
radicales libres o la pérdida de peso. 2-5 En cambio, el ayuno intermitente provoca respuestas
celulares adaptativas y evolutivamente conservadas que se integran entre y dentro de los
órganos de una manera que mejora la regulación de la glucosa, aumenta la resistencia al estrés
y suprime la inflamación. Durante el ayuno, las células activan vías que mejoran las defensas
intrínsecas contra el estrés oxidativo y metabólico y las que eliminan o reparan las moléculas
dañadas ( Figura 1 ). 5 5Durante el período de alimentación, las células participan en procesos de
crecimiento y plasticidad específicos del tejido. Sin embargo, la mayoría de las personas
consume tres comidas al día más refrigerios, por lo que no ocurre el ayuno intermitente. 2,6
Los estudios preclínicos muestran consistentemente la eficacia robusta para modificar la
enfermedad del ayuno intermitente en modelos animales en una amplia gama de trastornos
crónicos, que incluyen obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, cánceres y
enfermedades cerebrales neurodegenerativas. 3,7-10 El cambio periódico del cambio metabólico no
solo proporciona las cetonas que son necesarias para alimentar las células durante el período
de ayuno, sino que también provoca respuestas sistémicas y celulares altamente orquestadas
que se transfieren al estado alimentado para reforzar el rendimiento mental y físico, como así
como resistencia a enfermedades. 11,12
Aquí, revisamos estudios en animales y humanos que han demostrado cómo el ayuno
intermitente afecta los indicadores generales de salud y ralentiza o revierte el envejecimiento y
los procesos de la enfermedad. Primero, describimos los regímenes de ayuno intermitente más
comúnmente estudiados y las respuestas metabólicas y celulares al ayuno intermitente. Luego
presentamos y discutimos los resultados de estudios preclínicos y estudios clínicos más recientes
que probaron regímenes de ayuno
intermitente en personas sanas y en
pacientes con trastornos metabólicos
(obesidad, resistencia a la insulina,
hipertensión o una combinación de estos
trastornos). Finalmente, proporcionamos
información práctica sobre cómo se
pueden prescribir e implementar
regímenes de ayuno intermitente. La
práctica del ayuno a largo plazo (de
muchos días a semanas) no se discute
aquí,13
En humanos, los tres regímenes de ayuno intermitente más estudiados son el ayuno de días
alternos, el ayuno intermitente 5: 2 (ayuno 2 días a la semana) y la alimentación diaria con
restricción de tiempo. 11 Las dietas que reducen notablemente la ingesta de calorías en 1 día o
más cada semana (por ejemplo, una reducción de 500 a 700 calorías por día) dan como resultado
niveles elevados de cuerpos cetónicos en esos días. 17-20 El cambio metabólico del uso de glucosa
como fuente de combustible para el uso de ácidos grasos y cuerpos cetónicos da como resultado
una relación reducida de intercambio respiratorio (la proporción de dióxido de carbono
producido con respecto al oxígeno consumido), lo que indica una mayor flexibilidad metabólica
y eficiencia de producción de energía a partir de ácidos grasos y cuerpos cetónicos. 3
Los cuerpos cetónicos no son solo combustible utilizado durante los períodos de ayuno; son
potentes moléculas de señalización con importantes efectos en las funciones celulares y
orgánicas. 21 Los cuerpos cetónicos regulan la expresión y la actividad de muchas proteínas y
moléculas que influyen en la salud y el envejecimiento. Estos incluyen el coactivador del
receptor γ activado por proliferador de peroxisomas 1α (PGC-1α), factor de crecimiento de
fibroblastos 21, 22,23 dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD + ), sirtuinas, 24 poli (difosfato
de adenosina [ADP] -ribosa) polimerasa 1 (PARP1) y ADP ribosil ciclasa (CD38). 25Al influir en
estas vías celulares principales, los cuerpos cetónicos producidos durante el ayuno tienen
profundos efectos sobre el metabolismo sistémico. Además, los cuerpos cetónicos estimulan la
expresión del gen para el factor neurotrófico derivado del cerebro ( Figura 2 ), con implicaciones
para la salud del cerebro y los trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos. 5 5
¿Cuánto del beneficio del ayuno intermitente se debe al cambio metabólico y cuánto se debe a
la pérdida de peso? Muchos estudios han indicado que varios de los beneficios del ayuno
intermitente están disociados de sus efectos sobre la pérdida de peso. Estos beneficios incluyen
mejoras en la regulación de la glucosa, la presión arterial y la frecuencia cardíaca; la eficacia del
entrenamiento de resistencia 26,27 ; y pérdida de grasa abdominal 27 (ver sección
complementaria S1).
A diferencia de las personas de hoy, nuestros antepasados humanos no consumían tres comidas
grandes regularmente espaciadas, además de bocadillos, todos los días, ni vivían una vida
sedentaria. En cambio, estaban ocupados con la adquisición de alimentos en nichos ecológicos
en los que las fuentes de alimentos se distribuían escasamente. Con el tiempo, el Homo
sapiens experimentó cambios evolutivos que apoyaron la adaptación a tales entornos, incluidos
cambios cerebrales que permitieron la creatividad, la imaginación y el lenguaje y cambios físicos
que permitieron a los miembros de las especies cubrir grandes distancias con su propio poder
muscular para acechar a sus presas. 6 6
Figura 3.Mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la función mejorada de los órganos
y la resistencia al estrés y la enfermedad con el cambio metabólico intermitente.
La investigación revisada aquí, y discutida con más detalle en otra parte, 11,12 muestra que la
mayoría, si no todos, los sistemas de órganos responden al ayuno intermitente de manera que
el organismo pueda tolerar o superar el desafío y luego restaurar la homeostasis. La exposición
repetida a los períodos de ayuno da como resultado respuestas adaptativas duraderas que
confieren resistencia a los desafíos posteriores. Las células responden al ayuno intermitente
participando en una respuesta de estrés adaptativo coordinado que conduce a una mayor
expresión de defensas antioxidantes, reparación de ADN, control de calidad de proteínas,
biogénesis mitocondrial y autofagia, y disminución de la inflamación ( Figura 3 ). Estas
respuestas adaptativas al ayuno y la alimentación se conservan en los taxones. 10Las células de
todo el cuerpo y el cerebro de los animales mantenidos en regímenes de ayuno intermitente
muestran una función mejorada y una resistencia robusta a una amplia gama de insultos
potencialmente dañinos, incluidos aquellos que involucran estrés metabólico, oxidativo, iónico,
traumático y proteotóxico. 12 El ayuno intermitente estimula la autofagia y la mitofagia al tiempo
que inhibe la vía de síntesis de proteínas mTOR (objetivo de la rapamicina en mamíferos). Estas
respuestas permiten a las células eliminar proteínas y mitocondrias dañadas oxidativamente y
reciclar constituyentes moleculares no dañados mientras reducen temporalmente la síntesis
global de proteínas para conservar la energía y los recursos moleculares ( Figura 3 ). Estas vías
están sin explotar o suprimidas en personas que comen en exceso y son sedentarias. 12
Hasta hace poco, los estudios de restricción calórica y ayuno intermitente se centraron en el
envejecimiento y la duración de la vida. Después de casi un siglo de investigación sobre la
restricción calórica en animales, la conclusión general fue que la ingesta reducida de alimentos
aumenta de manera sólida la vida útil.
Los resultados discrepantes de dos estudios históricos en monos desafiaron el vínculo entre la
extensión de la duración de la salud y la extensión de la duración de la vida con la restricción
calórica. Uno de los estudios, en la Universidad de Wisconsin, mostró un efecto positivo de la
restricción calórica tanto en la salud como en la supervivencia, 31 mientras que el otro estudio,
en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, no mostró una reducción significativa en la
mortalidad, a pesar de las claras mejoras en la salud general . 32 Las diferencias en la ingesta
calórica diaria, el inicio de la intervención, la composición de la dieta, los protocolos de
alimentación, el sexo y los antecedentes genéticos pueden explicar los efectos diferenciales de
la restricción calórica en la duración de la vida en los dos estudios. 7 7
En animales y humanos, la función física mejora con el ayuno intermitente. Por ejemplo, a pesar
de tener un peso corporal similar, los ratones mantenidos en ayunas en días alternos tienen una
mejor resistencia al correr que los ratones que tienen acceso ilimitado a la comida. El equilibrio
y la coordinación también se mejoran en animales con alimentación diaria con restricción de
tiempo o regímenes de ayuno en días alternos. 35 Los hombres jóvenes que ayunan diariamente
durante 16 horas pierden grasa mientras mantienen la masa muscular durante 2 meses de
entrenamiento de resistencia. 36
Los estudios en animales muestran que el ayuno intermitente mejora la cognición en múltiples
dominios, incluida la memoria espacial, la memoria asociativa y la memoria de trabajo 37 ; el
ayuno en días alternos y la restricción calórica diaria revierten los efectos adversos de la
obesidad, la diabetes y la neuroinflamación en el aprendizaje espacial y la memoria (ver Sección
S4).
En un ensayo clínico, los adultos mayores con un régimen de restricción calórica a corto plazo
habían mejorado la memoria verbal. 38 En un estudio con adultos con sobrepeso y deterioro
cognitivo leve, 12 meses de restricción calórica condujeron a mejoras en la memoria verbal, la
función ejecutiva y la cognición global. 39 Más recientemente, un gran ensayo clínico
aleatorizado multicéntrico mostró que 2 años de restricción calórica diaria condujeron a una
mejora significativa en la memoria de trabajo. 40 Ciertamente, es necesario emprender más
estudios sobre el ayuno intermitente y la cognición en las personas mayores, particularmente
dada la ausencia de terapias farmacológicas que influyan en el envejecimiento cerebral y la
progresión de enfermedades neurodegenerativas. 12
Aplicaciones clínicas
Un estudio multicéntrico demostró que la restricción calórica diaria mejora muchos factores de
riesgo cardiometabólico en humanos no obesos. 46-50 Además, seis estudios a corto plazo con
adultos con sobrepeso u obesidad han demostrado que el ayuno intermitente es tan efectivo
para la pérdida de peso como las dietas estándar. 51 Dos estudios recientes mostraron que la
restricción calórica diaria o el ayuno intermitente 4: 3 (ayuno de 24 horas tres veces por semana)
revirtió la resistencia a la insulina en pacientes con prediabetes o diabetes tipo 2. 52,53Sin
embargo, en un estudio de 12 meses que comparó el ayuno en días alternos, la restricción
calórica diaria y una dieta de control, los participantes en ambos grupos de intervención
perdieron peso pero no tuvieron ninguna mejora en la sensibilidad a la insulina, los niveles de
lípidos o la presión arterial, en comparación con participantes en el grupo de control. 54
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
CÁNCER
Hace más de un siglo, Moreschi y Rous describieron el efecto beneficioso del ayuno y la
restricción calórica sobre los tumores en los animales. Desde entonces, numerosos estudios en
animales han demostrado que la restricción calórica diaria o el ayuno en días alternos reduce la
aparición de tumores espontáneos durante el envejecimiento normal en roedores y suprime el
crecimiento de muchos tipos de tumores inducidos al tiempo que aumenta su sensibilidad a la
quimioterapia y la irradiación. 7-9,60 De manera similar, se cree que el ayuno intermitente perjudica
el metabolismo energético en las células cancerosas, inhibe su crecimiento y las hace
susceptibles a los tratamientos clínicos. 61-63Los mecanismos subyacentes implican una
reducción de la señalización a través de los receptores de insulina y hormona de crecimiento y
una mejora de los factores de transcripción del factor nuclear 2 (NRF2) relacionado con el factor
nuclear eritroide 2 (FOXO). La eliminación genética de NRF2 o FOXO1 elimina los efectos
protectores del ayuno intermitente contra la carcinogénesis inducida, al tiempo que preserva la
extensión de la vida útil, 64,65 y la eliminación de FOXO3 preserva la protección contra el cáncer
pero disminuye el efecto de la longevidad. 66 La activación de estos factores de transcripción y
objetivos aguas abajo mediante el ayuno intermitente puede proporcionar protección contra el
cáncer al tiempo que refuerza la resistencia al estrés de las células normales ( Figura 1 ).
Los ensayos clínicos de ayuno intermitente en pacientes con cáncer se han completado o están
en progreso. La mayoría de los ensayos iniciales se han centrado en el cumplimiento, los efectos
secundarios y la caracterización de biomarcadores. Por ejemplo, una prueba de restricción
calórica diaria en hombres con cáncer de próstata mostró una excelente adherencia (95%) y
ningún evento adverso. 67 Varios estudios de casos con pacientes con glioblastoma sugieren que
el ayuno intermitente puede suprimir el crecimiento tumoral y extender la supervivencia. 9,68 Los
ensayos en curso enumerados en ClinicalTrials.gov se centran en el ayuno intermitente en
pacientes con cáncer de mama, ovario, próstata, endometrio y colorrectal y glioblastoma
(ver SuplementoTabla S1). Los regímenes específicos de ayuno intermitente varían entre los
estudios, pero todos implican la imposición de ayuno intermitente durante la
quimioterapia. Ningún estudio ha determinado aún si el ayuno intermitente afecta la
recurrencia del cáncer en humanos. 9 9
TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS
La pérdida de peso reduce los síntomas de asma en pacientes obesos. 72 En un estudio, los
pacientes que se adhirieron al régimen de ayuno en días alternos tuvieron un nivel sérico
elevado de cuerpos cetónicos en los días de restricción de energía y perdieron peso durante un
período de 2 meses, durante el cual se mitigaron los síntomas de asma y la resistencia de las vías
respiratorias. 17 Una reducción en los síntomas se asoció con reducciones significativas en los
niveles séricos de marcadores de inflamación y estrés oxidativo. 17La esclerosis múltiple es un
trastorno autoinmune caracterizado por la desmielinización del axón y la degeneración neuronal
en el sistema nervioso central. El ayuno en días alternos y los ciclos periódicos de 3 días
consecutivos de restricción energética reducen la desmielinización autoinmune y mejoran el
resultado funcional en un modelo de ratón de esclerosis múltiple (encefalomielitis autoinmune
inducida experimentalmente). 73,74 Dos estudios piloto recientes mostraron que los pacientes
con esclerosis múltiple que se adhieren a regímenes de ayuno intermitente han reducido los
síntomas en un período tan corto como 2 meses. 73,75 Debido a que reduce la
inflamación, 17 también se esperaría que el ayuno intermitente sea beneficioso en la artritis
reumatoide, y de hecho, hay evidencia que respalda su uso en pacientes con artritis.76
Los regímenes de ayuno intermitente reducen el daño tisular y mejoran los resultados
funcionales de la lesión traumática e isquémica del tejido en modelos animales. El ayuno
preoperatorio reduce el daño tisular y la inflamación y mejora los resultados de los
procedimientos quirúrgicos. 77 En modelos animales de lesión quirúrgica vascular, 3 días de
ayuno redujeron la lesión por isquemia-reperfusión en el hígado y los riñones y, antes de la
lesión, redujeron la hiperplasia intimal de la arteria carótida inducida por trauma. 78 Un estudio
aleatorizado y multicéntrico mostró que 2 semanas de restricción energética preoperatoria
diaria mejoran los resultados en pacientes sometidos a cirugía de bypass gástrico. 79 Tales
hallazgos sugieren que el ayuno intermitente preoperatorio puede ser un método seguro y
efectivo para mejorar los resultados quirúrgicos.
Varios estudios han demostrado efectos beneficiosos del ayuno intermitente en modelos
animales de lesiones traumáticas de la cabeza o la médula espinal. El ayuno intermitente
después de la lesión también fue efectivo para mejorar los déficits cognitivos en un modelo de
ratón de lesión cerebral traumática. 80Cuando se inicia antes o después de la lesión de la médula
espinal cervical o torácica, el ayuno intermitente reduce el daño tisular y mejora los resultados
funcionales en las ratas. La evidencia emergente sugiere que el ayuno intermitente puede
mejorar el rendimiento deportivo y puede ser un enfoque práctico para reducir la morbilidad y
la mortalidad asociadas con lesiones traumáticas del cerebro y la médula espinal en
atletas. (Consulte la sección anterior sobre los efectos físicos del ayuno intermitente). Los
estudios en animales han demostrado que el ayuno intermitente puede proteger el cerebro, el
corazón, el hígado y los riñones contra la lesión isquémica. Sin embargo, los beneficios
terapéuticos potenciales del ayuno intermitente en pacientes con accidente cerebrovascular o
infarto de miocardio aún no se han probado.
Consideraciones prácticas
A pesar de la evidencia de los beneficios
para la salud del ayuno intermitente y su
aplicabilidad a muchas enfermedades,
existen impedimentos para la adopción
generalizada de estos patrones de
alimentación en la comunidad y por parte
de los pacientes. Primero, una dieta de tres
comidas con bocadillos todos los días está
tan arraigada en nuestra cultura que los
pacientes o los médicos rara vez
contemplarán un cambio en este patrón de
alimentación. La abundancia de alimentos
y la amplia comercialización en los países
desarrollados también son obstáculos
importantes que deben superarse.
En tercer lugar, la mayoría de los médicos no están capacitados para prescribir intervenciones
específicas de ayuno intermitente. Los médicos pueden aconsejar a los pacientes que reduzcan
gradualmente, durante un período de varios meses, el intervalo de tiempo durante el cual
consumen alimentos cada día, con el objetivo de ayunar durante 16 a 18 horas al día ( Figura
4) Alternativamente, los médicos pueden recomendar la dieta de ayuno intermitente 5: 2, con
900 a 1000 calorías consumidas 1 día por semana durante el primer mes y luego 2 días por
semana durante el segundo mes, seguido de reducciones adicionales a 750 calorías 2 días por
semana durante el tercer mes y, en última instancia, 500 calorías 2 días por semana durante el
cuarto mes. Se debe consultar a un nutricionista o nutricionista para garantizar que se satisfagan
las necesidades nutricionales del paciente y proporcionar asesoramiento y educación
continuos. Al igual que con todas las intervenciones de estilo de vida, es importante que los
médicos brinden información adecuada, comunicación y apoyo continuos, y refuerzo positivo
regular.
Conclusiones
Estudios preclínicos y ensayos clínicos han demostrado que el ayuno intermitente tiene
beneficios de amplio espectro para muchas afecciones de salud, como obesidad, diabetes
mellitus, enfermedades cardiovasculares, cánceres y trastornos neurológicos. Los modelos
animales muestran que el ayuno intermitente mejora la salud a lo largo de la vida, mientras que
los estudios clínicos han implicado principalmente intervenciones a corto plazo, durante un
período de meses. Queda por determinar si las personas pueden mantener el ayuno
intermitente durante años y potencialmente acumular los beneficios observados en modelos
animales. Además, los estudios clínicos se han centrado principalmente en adultos jóvenes y de
mediana edad con sobrepeso, y no podemos generalizar a otros grupos de edad los beneficios
y la seguridad del ayuno intermitente que se han observado en estos estudios.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto
completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a los Dres. Michel Bernier y Anne E. Burke por sus valiosos aportes, el Sr. Marc
Raley por su trabajo en versiones anteriores de las figuras, el Dr. David G. Le Couteur por su
ayuda en la preparación de una versión anterior del manuscrito y el Programa de Investigación
Intramural de Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Institutos Nacionales de Salud, por su
apoyo.