CARACTERÍSTICAS DE ESTABILIDAD

Se entiende por estabilidad la capacidad de un producto farmacéutico para conservar sus propiedades
químicas, físicas y microbiológicas dentro de límites especificados, a lo largo de su tiempo de
conservación, siendo las causas más importantes de inestabilidad la temperatura, la humedad y la luz;
Respecto a formas farmacéuticas medicamentosas, el término estabilidad se refiere al grado de
resistencia a los cambios físicos y químicos; es decir, la magnitud a la cual un producto mantiene, dentro
de las especificaciones establecidas y en el envase de almacenamiento, las mismas propiedades y
características que poseía en el momento de su manufactura.

Datos en apoyo de la estabilidad

Datos suplementarios, como los datos de estabilidad correspondientes a lotes en pequeña escala,
formulaciones afines y productos que se presentan en recipientes distintos de los que se proponen para
la comercialización, así como las bases científicas en que se apoyan los procedimientos analíticos, el
periodo propuesto para la repetición de las pruebas o el tiempo de conservación y las condiciones de
almacenamiento.

Estabilidad

Capacidad de un producto farmacéutico para conservar sus propiedades químicas, físicas,

microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de límites especificados, a lo largo de su tiempo de
conservación. estudios de estabilidad en tiempo real (a largo plazo) Experimentos relacionados con las
características físicas, químicas, biológicas, biofarmacéuticas y microbiológicas de un medicamento,
durante y más allá del tiempo de conservación y el periodo de almacenamiento previstos, y que se
hacen en muestras mantenidas en condiciones de almacenamiento semejantes alas que habrá en el
mercado al que van destinadas. Los resultados se utilizan para determinar el tiempo de conservación,
confirmar el tiempo de conservación previsto y recomendar las condiciones de almacenamiento.

fecha de caducidad

Fecha que se inscribe en el recipiente individual de un producto medicamentoso (generalmente en' la

etiqueta) y que precisa el momento hasta el que es de esperar que el producto se ajuste a sus
especificaciones, siempre y cuando se haya almacenado correctamente. Se establece para cada lote
agregando el tiempo de conservación a la fecha de fabricación.

lote

Cantidad definida del producto obtenido en un proceso único o en una serie de procesos y que, por
consiguiente, cabe esperar que sea homogéneo. En la fabricación continua, el lote debe corresponder a
una fracción definida de la producción, caracterizada por la homogeneidad prevista.

periodo de utilización
Tiempo durante el cual puede usarse una preparación reconstituida o la forma farmacéutica acabada
que viene en un recipiente abierto de dosis múltiples.

pruebas aceleradas de estabilidad

Estudios ideados para aumentar la tasa de degradación química y de alteración física de un

medicamento sometiéndolo acondiciones de almacenamiento excesivas como parte del programa
estructurado de pruebas de estabilidad. Los datos así obtenidos, además de los provenientes de
estudios de estabilidad en tiempo real, se pueden usar para evaluar los efectos químicos a largo plazo en
condiciones no aceleradas y para determinar los efectos de las desviaciones a corto plazo de las
condiciones de almacenamiento señaladas en la etiqueta, como podría ocurrir por ejemplo durante el
transporte. Los resultados de las pruebas aceleradas no siempre permiten predecir alteraciones físicas.

pruebas de estabilidad

Serie de pruebas concebidas para obtener información sobre la estabilidad de un producto

farmacéutico, a fin de definir su tiempo de conservación y su periodo de utilización en determinadas
condiciones de envase y almacenamiento. temperatura cinética media Cifra única de temperatura de
prueba para un producto medicamentoso que corresponde a los efectos sobre las características
cinéticas de la reacción química de una distribución determinada temperatura-tiempo. Se calcula una
temperatura cinética media para cada una de las cuatro zonas climáticas del mundo, aplicando la
fórmula elaborada por Haynes (2). Normalmente, tiene un valor más alto que la temperatura aritmética
media.

tiempo de conservación

Periodo durante el cual cabe esperar que un producto medicamentoso, si sealmacena correctamente,
cumpla con la especificación que se determina mediante estudios de estabilidad practicados en varios
lotes del producto. El tiempo de conservación sirve para establecer la fecha de caducidad de cada lote.

zonas climáticas

Cuatro zonas en que se divide el mundo sobre la base de las condiciones climáticas que prevalecen en el
año

CARACTERÍSTICAS DE BIODISPONIBLIDAD

La biodisponibilidad se define como: la fracción (porcentaje) de una dosis administrada de fármaco

inalterado que llega al flujo sanguíneo (circulación sistémica).

Cuando se usa un fármaco siempre se desea que la sustancia activa (también denominada «principio
activo» (PA)) de este pueda penetrar en el organismo. Sin embargo, para que tenga un efecto
terapéutico, no basta con que la sustancia activa penetre en el organismo. La sustancia activa necesita
estar disponible en la dosis correcta en el lugar específico del organismo en el que debe actuar. Ese lugar
específico se denomina «lugar de acción». Además, la sustancia activa necesita alcanzar el lugar de
acción en un periodo de tiempo determinado, y estar disponible allí durante un periodo de tiempo
determinado.

Al inyectar un fármaco directamente en el flujo sanguíneo (inyección intravenosa, IV), la

biodisponibilidad se define como del 100 % .

Porcentaje de sustancia activa en el organismo o biodisponibilidad, tras inyección directa en el flujo

sanguíneo, estudiada a lo largo de un periodo de 15 horas. El área bajo la curva (ABC) está sombreada.
Tmáx es el momento en el que se halla en el flujo sanguíneo la concentración máxima del fármaco,
mientras que Cmáx es la concentración máxima del fármaco que se halla en sangre.

Mediante la inyección, una sustancia activa alcanza el lugar de acción tras un complejo recorrido por el
flujo sanguíneo. Al evaluar la biodisponibilidad, se recopilan muestras de sangre y se determina la
concentración de la sustancia activa en la sangre (circulación sistémica). Por lo tanto, la
biodisponibilidad será del 100 % justo después de la inyección, ya que la sustancia activa se administra
directamente en la sangre. Es exactamente lo que se aprecia en el eje y de la imagen anterior
(biodisponibilidad intravenosa). Así que si se inyectan 75 miligramos (mg) de sustancia activa en el flujo
sanguíneo, el 100 % corresponde a 75 mg de sustancia activa.

Cuando la sustancia activa circula a través del flujo sanguíneo, una fracción de la sustancia activa se
metabolizará o excretará, y, como consecuencia, la concentración de la sustancia activa en el organismo
disminuirá con el tiempo (véase imagen anterior). El perfil de biodisponibilidad se evalúa y compara con
otros fármacos examinando el área bajo la curva (ABC), que representa la exposición total a una
sustancia activa que recibe el organismo. El momento en el que se halla en sangre la concentración
máxima de la sustancia activa se denomina Tmáx, y la concentración máxima de la sustancia activa que
se halla en el flujo sanguíneo se denomina Cmáx.
Si la sustancia activa que aparece en la imagen anterior se administra mediante otra ruta como un
comprimido oral (ingestión), la biodisponibilidad es menor del 100 % (véase la imagen a continuación,
Biodisponibilidad oral).

Porcentaje de sustancia activa tras la ingestión de un comprimido, estudiado a lo largo de un periodo de

15 horas. El ABC aparece sombreado. Tmáx es el momento en el que se halla en el flujo sanguíneo la
concentración máxima del fármaco, mientras que Cmáx es la concentración máxima del fármaco que se
halla en el flujo sanguíneo.

La menor biodisponibilidad de la vía oral en comparación con la inyección intravenosa se explica en la

siguiente imagen (Biodisponibilidad oral frente a biodisponibilidad intravenosa):

Ilustración esquemática que muestra la absorción de una cápsula administrada oralmente frente a la de
una inyección directa al flujo sanguíneo (inyección intravenosa). Tras llegar al estómago, la cápsula se
transporta al intestino delgado, donde continúa el proceso de absorción.

Tras ingerir un comprimido o cápsula, llega al estómago en un minuto o dos.1 En el estómago, se

disuelve el comprimido o cápsula y parte de la sustancia activa se absorbe en el flujo sanguíneo. Los
componentes se transportan al intestino delgado donde finaliza el proceso de absorción. La absorción
del sistema gastrointestinal puede variar enormemente. Una menor biodisponibilidad puede ser el
resultado de una absorción insuficiente o inexistente por parte del estómago y los intestinos, por lo que
este paso es importante dado su influencia en la disponibilidad.

Cuando se absorbe la sustancia activa, llega primero a la vena porta hepática y se transporta al hígado.
Esta es la primera vez que la sustancia activa se metaboliza en el hígado, lo que se denomina como
"metabolismo de primer paso". Algunas sustancias activas se metabolizan en mayor medida que otras
durante este metabolismo de primer paso. La parte no metabolizada de la sustancia activa,
normalmente menos del 100 %, alcanzará la circulación sistemática a través de la vena hepática. La
cantidad que llega propiamente a la circulación sistémica se denomina "biodisponibilidad absoluta".

La biodisponibilidad absoluta compara la biodisponibilidad del PA en la circulación sistémica tras la

administración no intravenosa con la biodisponibilidad del mismo fármaco tras la administración
intravenosa. Se trata del porcentaje de PA absorbido mediante administración no intravenosa en
comparación con el mismo fármaco correspondiente administrado de forma intravenosa.

En resumen, en la biodisponibilidad absoluta el estándar es siempre IV. La biodisponibilidad relativa

mide la biodisponibilidad de una fórmula (A) de un determinado fármaco en comparación con otra
fórmula (B) del mismo fármaco, normalmente un estándar establecido que no sea IV, o mediante
administración por otra vía.

La biodisponibilidad se ve afectada por una serie de factores, además, que son específicos de cada
individuo. Véanse algunos ejemplos de biodisponibilidad en la ficha de datos adjunta.

CARACTERÍSTICAS FARMACEUTICAS

Las cápsulas son formas farmacéuticas sólidas que contienen el principio activo solo o acompañado por
excipientes dentro de una cubierta soluble rígida o blanda. Generalmente, la gelatina es el componente
principal de las paredes de las cápsulas. Los tamaños de las cápsulas se designan mediante escala
numérica desde el N° 5, el más pequeño, al N° 000, que es el más grande.

Las cápsulas rígidas pueden contener colorantes como, óxidos de hierro, agentes opacantes como
dióxido de titanio, dispersantes, agentes de endurecimiento como la sacarosa y conservantes. Contienen
normalmente entre 10 y 15% de agua.

Las cápsulas rígidas se llenan con polvos ogránulos. Generalmente las formulaciones contienen
excipientes, lubricantes y deslizantes para facilitar el llenado. También pueden agregarse
desintegrantes, para facilitar la disgregación y dispersión en el tracto digestivo. Cuando el principio
activo es hidrofóbico pueden agregarse agentes humectantes.

La formulación, el método de llenado y el grado de compactación influyen en la velocidad de liberación

de los principios activos.
Las cápsulas blandas, preparadas a partir de gelatina u otro material apropiado requieren métodos de
producción en gran escala. Las paredes de las cápsulas blandas de gelatina son más gruesas que en las
cápsulas rígidas y pueden ser plastificadas mediante el agregado de un polialcohol como sorbitol o
glicerina.

La relación entre plastificante anhidro y gelatina seca determina la plasticidad y dureza y permite
adecuarlas a las condiciones ambientales o a la naturaleza del contenido.

La composición de lascápsulas blandas puede incluir colorantes aprobados, agentes opacantes como
dióxido de titanio,saborizantes y conservantes. Las cápsulas blandascontienen normalmente entre 6 y
13% de agua. En la mayoría de los casos, las cápsulas blandas sellenan con líquidos, aunque pueden
llenarse consólidos particulados empleando equipos apropiados.

Los principios activos se pueden disolver o se suspender en vehículos oleosos, como por ej., aceite
vegetal, sin embargo, los vehículos no acuosos, miscibles con agua, como por ej., polietilenglicol debajo
peso molecular son más comúnmente empleados debido a que presentan menores problemas
debiodisponibilidad.

Los sellos, son un tipo de cápsulas de almidónde poco uso en la actualidad. Su empleo esta limitado a la
preparación de ciertas fórmulas magistralescon polvos muy voluminosos. Sus tamaños se designan
mediante escala numérica desde el N° 00, el más pequeño, al N° 2 que es el más grande.

CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS

La cápsula puede ser dura o blanda dependiendo de la cantidad de glicerina en la gelatina, Las cápsulas
duras se utilizan para portar los fármacos en polvos, aunque en ocasiones albergan otras formas
galenicas como granulados, microcapsulas o comprimidos. Las hay de tamaños diversos y se miden del
número 5 al 000 (triple cero) incluso mayores en el campo de la veterinaria. Se presentan en dos
mitades que deben sellarse a presión, siendo las de gelatina blanda herméticas. Las cápsulas blandas o
perlas son de una sola pieza y se suelen utilizar para administrar líquidos oleosos.

Capsulas especilaes: En ocasiones se requiere que el fármaco se absorba en el intestino, sobre todo
cuando existe la posibilidad de que sea inactivado por los ácidos del estómago. En estos casos se utilizan
cápsulas con capa entérica, que se elaboran tratando la gelatina con formaldehído, salicilato de fenilo o
alcohol cetoestearílico. También pueden revestirse con laca.

Capsulas de liberación prolongadas: Las cápsulas de liberación prolongada son una presentación en la
que las partículas del fármaco está cubierto por sustancias como resinas que controlan la liberación del
medicamento por un tiempo más prolongado, lo que permite espaciar las dosis. Este procedimiento está
patentado, y en las cajillas de presentación pueden identificarse por las letras LP (en inglés, SR,
"Sustained Release"). También se usan polímeros para permitir al fármaco dispersarse en líquido.