Absorción de drogas desde el tracto gastrointestinal

Objetivos

Al completar este capítulo, tendrá la capacidad de:

· Explicar los mecanismos pasivos y activos de absorción de drogas desde el tracto gastrointestinal

· Usar la ley de difusión de Fick para predecir el efecto de varios factores que afectan la tasa de
absorción de drogas

· Use la ecuación de Henderson-Hasselbalch para calcular la fracción ionizada de un fármaco

débilmente ácido o débilmente básico a un pH dado y su importancia en la absorción del fármaco.

5.1 Tracto gastrointestinal

Las Figuras 5.1 y 5.2 proporcionan una visión general de la microanatomía del estómago humano
(Fig. 5.1) y los intestinos (Fig. 5.2).

Cuando las moléculas del fármaco pasan a través del tracto gastrointestinal, se encuentran con
diferentes ambientes con respecto al pH, enzimas, electrolitos, características de la superficie y
viscosidad de los fluidos gastrointestinales. Todos estos factores pueden influir en la absorción de
drogas y las interacciones. Las variaciones en el pH de varias porciones del tracto gastrointestinal
se representan en la figura 5.3.

Características importantes del tracto gastrointestinal.

Las siguientes son algunas de las características importantes del tracto gastrointestinal humano.

1. Hay un abundante suministro de sangre.

2. Todo el tracto está revestido con membrana mucosa a través de la cual los medicamentos
pueden transferirse fácilmente a la circulación general.

3. La superficie interior del estómago es relativamente lisa.

4. El intestino delgado presenta numerosos pliegues y proyecciones.

5. Aproximadamente 8-10 L por día de líquidos se producen o secretan en el tracto gastrointestinal

y se obtienen 1–2 L adicionales de líquido a través de la ingesta de alimentos y líquidos.

6. El tracto gastrointestinal está altamente perfundido por una red capilar que permite la
absorción y distribución de fármacos. Esta circulación inmediata drena las moléculas del fármaco
en la circulación portal, donde los fármacos absorbidos son transportados al hígado y pueden
sufrir un efecto de primer paso.

Características importantes del estómago

1. El contenido del estómago está en un rango de pH de 1 a 3.5; con un pH de 1 a 2.5 siendo el

más comúnmente observado.
2. La acción de compresión del estómago produce una agitación leve pero completa de los
contenidos gástricos.

3. Una forma de dosificación (tableta, cápsula, etc.) puede permanecer en el estómago durante
aproximadamente 0.5-2 h antes de pasar al píloro y al duodeno. Esta transferencia de
medicamento puede ser rápida en el estómago en ayunas o muy lenta si se toma con una comida
rica en grasas. Además, este vaciado gástrico de un fármaco puede estar influido por factores
como el tipo de alimento, el volumen de líquido, la viscosidad y la temperatura.

Figura 5.1 Membrana mucosa del estómago.

Características importantes del duodeno.

1. En el duodeno, los medicamentos están sujetos a un cambio drástico de pH (rango de pH 5–7).

2. Las drogas encontrarán enzimas adicionales que no estaban presentes antes (en el estómago).
 Figura 5.2 Esquema tridimensional del borde estriado de las células epiteliales intestinales

3. El duodeno, el yeyuno y la región superior del íleon proporcionan las áreas más eficientes en el
tracto gastrointestinal para la absorción de drogas.

4. La aparición de vellosidades presenta una gran área de superficie para el transporte de

moléculas de fármacos hacia la circulación sistémica (absorción).

5. La red capilar en las vellosidades y microvellosidades es la vía principal por la cual la mayoría de
los medicamentos llegan a la circulación.

Algunas drogas se absorben mejor del estómago que del intestino y viceversa. Los medicamentos
que son ideales para la absorción gástrica se absorben solo parcialmente (10-30%) del estómago
antes de llegar al intestino delgado. Esto se debe al corto tiempo de residencia (30-120 min) en el
estómago y al área de superficie limitada.

Para que comience la absorción, los medicamentos administrados por vía oral deben estar en una
forma fisiológicamente disponible (es decir, solución). La tasa de absorción del fármaco, a su vez,
afectará el inicio de la acción, la duración de la acción, la biodisponibilidad y la cantidad absorbida.

5.2 Mecanismo de absorción de drogas.

Después de la administración de un medicamento en forma de dosificación, las moléculas del

medicamento deben de alguna manera acceder al torrente sanguíneo, donde el proceso de
distribución lo llevará al "sitio de acción". Por lo tanto, para que ocurra la absorción, la molécula
del medicamento primero debe pasar a través de una membrana.

Fisiología de la membrana: la barrera gastrointestinal.

La membrana que separa la luz del estómago y el intestino de la circulación sistémica y el sitio de
absorción del fármaco es una estructura compleja;

· Está compuesto de lípidos, proteínas, lipoproteínas y material de polisacárido

· Es de naturaleza semipermeable o selectivamente permeable (es decir, permite el paso rápido de

algunos químicos mientras restringe otros).
 Figura 5.3 Variaciones en el pH a lo largo del tracto gastrointestinal.

Por ejemplo: los aminoácidos, azúcares y ácidos grasos atravesarán la membrana, mientras que
prácticamente no se transferirán proteínas plasmáticas y se producirán ciertas toxinas. La figura
5.4 es un esquema del fármaco que se absorbe a través de la membrana gastrointestinal.

Mecanismos activos y pasivos de absorción de drogas.

Una vez que el medicamento está disponible en forma de solución, hay dos procesos principales
disponibles para que ocurra la absorción del medicamento:

· transporte activo

· Difusión pasiva.

Difusión pasiva

La membrana juega un papel pasivo en la absorción del fármaco durante la difusión pasiva; La
mayoría de las drogas pasan a través de la membrana por este mecanismo. La velocidad de
transferencia del medicamento está determinada por las propiedades fisicoquímicas del
medicamento y el gradiente de concentración del medicamento a través de la membrana. La
fuerza impulsora para el movimiento de moléculas de drogas desde el fluido gastrointestinal hacia
la sangre es el gradiente de concentración de drogas (es decir, la diferencia entre la concentración
de drogas en el fluido gastrointestinal y la del torrente sanguíneo). El paso de las moléculas del
fármaco a través de la membrana es un proceso continuo, siempre habrá un gradiente de
concentración apreciable entre el tracto gastrointestinal y el torrente sanguíneo (debido a las
diferencias de volumen), que, a su vez, producirá una transferencia continua del fármaco. y
mantener una condición llamada "sumidero".

La difusión o transferencia pasiva sigue una cinética de primer orden (es decir, la velocidad de
transferencia es directamente proporcional a la concentración del fármaco en los sitios de
absorción y / o medición).
Transporte activo

Los portadores químicos en la membrana se combinan con las moléculas del fármaco y las
transportan a través de la membrana para descargarlas del otro lado. Este proceso se llama
transporte activo porque la membrana juega un papel activo. Las características importantes son
que se necesita energía química y que las moléculas se pueden transferir de una región de baja
concentración a una de mayor concentración (es decir, contra un gradiente de concentración). La
figura 5.5 muestra un fármaco en solución que se absorbe a través del transporte activo.

Sin embargo, la notable diferencia entre el transporte activo y el pasivo es que el transporte activo
es un proceso saturable y, por lo tanto, obedece las leyes de saturación o cinética enzimática. Esto
significa que la tasa de absorción, a diferencia de la difusión pasiva, no es directamente
proporcional a la concentración del fármaco en grandes dosis.

La velocidad de absorción alcanza un punto de saturación, momento en el cual un aumento en la

concentración del fármaco (dosis más grandes) no da como resultado un aumento directamente
proporcional en la velocidad de absorción. Esto se debe a un número limitado de portadores en la
membrana.

Figura 5.4 Absorción de drogas a través de la membrana gastrointestinal.

Tasa de absorción
donde Vmax es la tasa máxima teórica del proceso; Km es la constante de Michaelis-Menten (es
decir, la concentración de fármaco en el sitio de absorción cuando la tasa de absorción es la mitad
de Vmax); Ca es la concentración de fármaco en el sitio de absorción (por ejemplo, en el tracto
gastrointestinal) en un momento dado. A baja concentración de soluto (es decir, a bajas dosis):

Esta ecuación, por naturaleza, es una ecuación de primer orden. En esta condición (es decir, dosis
bajas) hay suficiente cantidad de portadores disponibles para transportar la cantidad de moléculas
de fármaco presentadas a la membrana.

A altas concentraciones de soluto (es decir, altas dosis): debido a una concentración mucho mayor
de moléculas de fármaco, el número de portadores disponibles es insuficiente y Ca Km

Por lo tanto,

Debido a que Vmax es una constante para un medicamento dado, esta ecuación representa un
proceso de orden cero.

Los medicamentos que se cree que son transportados por este mecanismo incluyen fenitoína,
metildopa, nicotinamida, vitamina B12, 5-fluorouracilo y tiamina.

Figura 5.5 Membrana celular, que muestra la absorción mediante transporte activo.
5.3 Factores que afectan la absorción pasiva de drogas

Ley de difusión de Fick

La difusión pasiva implica la transferencia de moléculas de drogas de una región de alta

concentración a una región de baja concentración, con la conducción

forzar la concentración efectiva del fármaco en un lado de la membrana. La ley de Fick describe
matemáticamente el proceso. La ecuación se puede escribir como,

donde K es el coeficiente de permeabilidad específico, dado por

Figura 5.6 Absorción en términos de la ley de difusión de Fick. GIT, tracto gastrointestinal; dC / dt,
tasa de absorción; Km / f, coeficiente de reparto del fármaco entre la membrana (lípidos) y el
fluido GIT (acuoso); A, el área de superficie de la membrana; D, coeficiente de difusión de la droga;
h, espesor de la membrana; CGIT, concentración de drogas en fluidos GIT; CB, concentración de
fármaco libre en sangre de membranas; CGIT - CB, gradiente de concentración a través de la
membrana; K, coeficiente de permeabilidad especial.

Figura 5.6 Absorción en términos de la ley de difusión de Fick. GIT, tracto gastrointestinal; dC / dt,
tasa de absorción; Km / f, coeficiente de reparto del fármaco entre la membrana (lípidos) y el
fluido GIT (acuoso); A, el área de superficie de la membrana; D, coeficiente de difusión de la droga;
h, espesor de la membrana; CGIT, concentración de drogas en fluidos GIT; CB, concentración de
fármaco libre en sangre de membranas; CGIT - CB, gradiente de concentración a través de la
membrana; K, coeficiente de permeabilidad especial.

La ley de difusión de Fick establece que la tasa de absorción (dC / dt) es directamente proporcional
a:
· El área superficial (A) de una membrana

· El coeficiente de partición membrana a fluido (Km / f) de un medicamento

· El coeficiente de difusión (D) de la droga.

La tasa de absorción (dC / dt) es inversamente proporcional a:

· El espesor de la membrana (h).

La figura 5.6 muestra el proceso de absorción en términos de la ley de difusión de Fick.}

El coeficiente de partición (Km / f, K o P)

Considere una sola especie de soluto (droga) que se distribuye entre dos líquidos inmiscibles:

soluto en la fase inferior $ soluto en la fase superior:

En equilibrio, la relación de concentración de especies de soluto (fármaco) en dos fases es

constante:

Km = f ¼

Concentración del fármaco en la fase superior ðCUÞ 

____________________________________________
Concentración del fármaco en la fase inferior ðCLÞ

donde Km / f es el coeficiente de partición de un fármaco (también dado por K o P).

Por lo general, una de las dos fases es acuosa (un tampón de pH biológico o agua); la segunda fase
es el solvente orgánico o aceite

donde Corganic es la concentración de drogas en

fase superior u orgánica y Caqueous es la concentración del fármaco en la fase inferior o acuosa.

Su coeficiente de reparto (P o K) proporciona una guía para la solubilidad de los lípidos de un

fármaco entre un solvente orgánico inmiscible en agua (como cloroformo, aceite de oliva u
octanol) y agua o un tampón acuoso.

Se cree que el octanol y el aceite de oliva representan las características lipofílicas de la membrana
biológica mejor que otros solventes orgánicos como el cloroformo.

Algunos medicamentos pueden absorberse poco después de la administración oral, aunque están
presentes en una forma ampliamente sindicalizada. Esto puede deberse a la baja solubilidad en
lípidos de las especies sindicalizadas.
El efecto del coeficiente de partición y, por lo tanto, de la solubilidad de los lípidos, sobre la
absorción de una serie de derivados del ácido barbitúrico se muestra en la figura 5.7.

5.4 pH - teoría de partición de absorción de drogas

La constante de disociación, expresada como pKa, la solubilidad en lípidos de un fármaco, así

como el pH en el sitio de absorción, a menudo determinan la magnitud de la absorción de un
fármaco después de su disponibilidad como solución. La interrelación entre estos parámetros (pH,
pKa y solubilidad en lípidos) se conoce como la teoría de la partición del pH de la absorción del
fármaco. Esta teoría se basa en los siguientes supuestos:

1. El fármaco se absorbe por transferencia pasiva.

2. El fármaco se absorbe preferentemente en forma sindicalizada.

3. El fármaco es suficientemente soluble en lípidos.

La fracción de fármaco disponible en forma sindical es función de la constante de disociación del

fármaco y del pH de la solución en el sitio de administración. La constante de disociación, tanto
para ácidos como para bases, a menudo se expresa como

—Log Ka, conocido como pKa.

Para ácidos débiles

La ionización de ácidos débiles se describe mediante una adaptación de una ecuación clásica de
Henderson-Hasselbalch.

Figura 5.7 El efecto del coeficiente de reparto en la absorción de una serie de derivados del ácido
barbitúrico.

donde a es la fracción de especies ionizadas y (1 - a) es la fracción de especies unionizadas. La

ecuación puede, por lo tanto, escribirse como,
Esta ecuación indica claramente que la relación de especies ionizadas / sindicalizadas, a / (1 - a),
depende únicamente del pH y el pKa.

Para ácidos débiles

· Cuando pH ¼ pKa, ¼ 0.5, o 50% del medicamento está en forma ionizada

· Cuando el pH es 1 unidad mayor que pKa, un ¼ 0.909, o ~ 90% del medicamento, está en forma
ionizada

· Cuando el pH es 2 unidades mayor que pKa, un ¼ 0.99, o el 99% del medicamento, está en forma
ionizada

· Cuando el pH es 1 unidad por debajo de pKa, 1 - un ¼ 0.9, o 90% del medicamento, está en forma
sindicalizada

· Cuando el pH es 2 unidades por debajo de pKa, 1 - un ¼ 0.99, o el 99% del medicamento, está en
forma sindicalizada.

A medida que aumenta el pH de la solución, también aumenta el grado de ionización (porcentaje

de ionización).

Por lo tanto, los ácidos débiles se absorben preferentemente a pH bajo.

Para bases débiles

Para bases débiles, la ecuación de Henderson-Hasselbalch toma la siguiente forma:

que es análogo a

Las ecuaciones 5.7 y 5.8 sugieren que el valor de a / (1 - a) o el grado de especies ionizadas /
sindicalizadas depende únicamente del pH y pKa y que el grado de ionización (porcentaje de
ionización) disminuye a medida que aumenta el pH de la solución :

· Cuando pH ¼ pKa, ¼ 0.5, o 50% del medicamento está en forma ionizada

· Cuando el pH es 1 unidad por debajo de pKa, un ¼ 0.909, o

~ 90% de la droga, está en forma ionizada

· Cuando el pH es 2 unidades por debajo de pKa, un ¼ 0.99, o el 99% del medicamento, está en
forma ionizada

· Cuando el pH es 1 unidad por encima del pKa de la droga, 1 - un ¼ 0.909, o ~ 90% de la droga,
está presente en forma sindicalizada

· Cuando el pH es de 2 unidades por encima de pKa, 1 - un ¼ 0.99, o el 99% del medicamento, está
presente en forma sindicalizada.

A medida que aumenta el pH de la solución, disminuye el grado de ionización (porcentaje de

ionización). Por lo tanto, los medicamentos básicos débiles se absorben preferentemente a un pH
más alto.

Ejemplos:

· La aspirina, un ácido débil con pKa de ~ 3.47-3.50, tiene una fracción mayor ionizada en un
ambiente más alcalino (pH más alto)

· La eritromicina, una base débil con pKa de 8.7, tiene una fracción mayor ionizada en un ambiente
más ácido (pH más bajo).

La tabla 5.1 muestra el efecto del pH sobre la absorción gástrica e intestinal de varios fármacos
ácidos y básicos en la rata.

Comentarios generales
A partir de las ecuaciones anteriores, es obvio que la mayoría de los fármacos ácidos débiles están
predominantemente presentes en forma sindicalizada con un pH bajo del fluido gástrico (pH 1–
2.5) y, por lo tanto, pueden absorberse significativamente del estómago y, en cierta medida, del
intestino. .

Algunos fármacos ácidos muy débiles (pKa 7 o superior) como los barbitúricos, la fenitoína
(Dilantin) y la teofilina permanecen, esencialmente, en forma sindicalizada en todo el tracto
gastrointestinal.

Un ácido débil como la aspirina (pKa 3.5) está aproximadamente 99% sindicalizado en el fluido
gástrico a pH

1.0 pero solo 0.1% de aspirina está sindicalizado a pH 6.5 (intestino delgado). A pesar de esta
relación aparentemente desfavorable de moléculas ionizadas a ionizadas, la aspirina y la mayoría
de los ácidos débiles se absorben predominantemente en el intestino delgado. Esto se atribuye a
una gran área de superficie, un tiempo de residencia relativamente largo y una absorción limitada
de las especies ionizadas (factores no considerados por la teoría de la división del pH).

La mayoría de las bases débiles se absorben mal, si es que lo hacen, en el estómago, ya que se
ionizan en gran medida a un pH bajo. Cuando un medicamento básico llega al intestino delgado,
donde el pH está en el rango de 5 a 8, se produce una absorción eficiente. Esto se debe a la
solubilidad de los lípidos y la forma sindicalizada de las moléculas del fármaco.

Debe enfatizarse que la teoría de la partición del pH no explica todos los procesos de absorción de
drogas o por qué algunas drogas se absorben y otras no. La absorción de drogas es una cosa
relativa, no un fenómeno de todo o nada. La mayoría de las drogas se absorben en cierta medida
tanto del estómago como del intestino. De hecho, la mayoría de las drogas, independientemente
de su pKa, se absorben del intestino delgado. Aunque las drogas débilmente ácidas se absorben
del estómago, una droga generalmente no se encuentra en el estómago el tiempo suficiente para
que se absorba una gran cantidad; Además, la superficie del estómago es relativamente pequeña.