Estudios de estabilidad: Tiempo de vida útil de los medicamentos y su relación con las

condiciones climáticas.

Resumen

Los medicamentos se pueden ver afectados en su integridad por las condiciones ambientales,
específicamente humedad y temperatura, por lo cual estos son sometidos a estudios de estabilidad,
en donde se simulan las condiciones climáticas más extremas de acuerdo con diferentes regiones,
siendo la región IVb la más extrema, en la cual se simulan condiciones de 75% de Humedad relativa
y 30°C (Estabilidad natural) y 75% de Humedad relativa y 40°C (Estabilidad acelerada), así con
estos estudios de estabilidad se determinan los tiempos de vida útil de los medicamentos y con los
cuales se establece su fecha de vencimiento a partir de su fecha de fabricación.

Abstract

Medications can be fully affected by environmental conditions, specifically humidity and

temperature, for which they are subjected to stability studies, where the most extreme climatic
conditions are simulated according to different regions, with region IVb being the more extreme,
in which conditions of 75% relative humidity and 30 ° C (natural stability) and 75% relative
humidity and 40 ° C (accelerated stability) are simulated, thus with these stability studies the shelf
life of the medicines is determined and with which their expiration date is established from their
manufacture date.

Key Words

Pharmacy, Pharmaceutical Chemistry, Weather, Stability, Drugs, Medication, Temperature,

Humidity, Natural Stability, Accelerated Stability

Introducción

La química farmacéutica, también llamada química medicinal, es el arte y ciencia de preparar y

dispensar medicamentos, y la provisión de información relacionada a fármacos al público
(Wolters Kluwer, 2005). Un medicamento es un preparado farmacéutico derivado de fármacos,
principios activos, o extractos naturales, con o sin excipientes o sustancias auxiliares, diseñado
como una forma farmacéutica, y tiene como finalidad la prevención, alivio, diagnóstico,
tratamiento, curación o rehabilitación de una enfermedad o síntomas de ella. Los envases
primarios y secundarios, rótulos, etiquetas y empaques completan el medicamento, ya que éstos
aseguran su calidad, estabilidad y uso adecuado (Invima, 2021). Un principio activo (También
llamado Ingrediente Farmacéutico Activo, o API en inglés) es un compuesto o mezcla de
compuestos que tiene una acción farmacológica. (Invima, 2021). Es importante para un
medicamento (y el fármaco contenido en él) mantener su integridad, para el momento en que un
paciente sea administrado con este. La estabilidad en farmacia se define como la aptitud de un
Ingrediente Farmacéutico Activo de un medicamento o de un producto farmacéutico cualquiera,
de conservar sus propiedades iniciales de fabricación y calidad dentro de las especificaciones que
se le asignen, con respecto a su identidad, concentración y/o potencia, pureza y apariencia física.
También se le llama así a la capacidad de un producto farmacéutico para mantener sus
propiedades químicas, físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de los límites
especificados, en todo su tiempo de vida útil, que es el periodo de tiempo en el cual un
medicamento o producto farmacéutico, si es almacenado y transportado correctamente, es decir
bajo las condiciones establecidas por el fabricante, se espera que cumpla con las especificaciones
de calidad, como fue definido por los estudios de estabilidad sobre un número de lotes del
producto (Invima, 2018).

Estabilidad de medicamentos

Las condiciones de almacenamiento de un medicamento afectan su estabilidad, ya que,

dependiendo de cada forma farmacéutica, y de cada fármaco, son susceptibles a reacciones
químicas y físicas de transformación, tales como hidrólisis, oxidación y reducción, propiciadas por
las condiciones ambientales, como el calor, la humedad y la luz, las cuáles sirven como precursores
y catalizadores de las reacciones mencionadas anteriormente. La humedad se entiende como el
agua que se encuentra en el ambiente, y esta agua, junto con factores como el calor y la luz, o
incluso el calor y la luz individualmente, son los responsables de las trasformaciones a los
medicamentos y sus fármacos o excipientes, estas conllevan a resultados tales como degradación
del fármaco, que conlleva a su vez a disminución de su pureza o potencia, y a transformación a
otras moléculas y sustancias relacionadas, como impurezas orgánicas. Algunas de estas impurezas
pueden llegar a ser tóxicas si exceden una concentración determinada, lo cual hace que el
medicamento ya no tenga el mismo efecto terapéutico deseado, así mismo, la disminución en la
pureza del fármaco conlleva a la disminución de la potencia terapéutica, si se afecta de alguna
manera un excipiente, se puede afectar su funcionalidad en la tecnología del medicamento, lo cual
resultaría en una incorrecta administración y liberación del fármaco en el cuerpo.

Otras modificaciones que pueden sufrir los medicamentos pueden afectar sus especificaciones de
calidad, de la forma farmacéutica como tal, por ejemplo, las tabletas pueden absorber humedad, y
desintegrarse en su envase, o las cápsulas de gelatina pueden cristalizarse y romperse en su
empaque también, adicionalmente, se puede perder la hermeticidad de los frascos y botellas. Es
decir, que las condiciones ambientales, dadas por el almacenamiento de un medicamento, son las
mayores responsables de que un medicamento deje de ser funcional, o por lo menos que su
funcionalidad se disminuya significativamente, e incluso que pase a ser tóxico.

Las condiciones de almacenamiento establecidas por el fabricante del producto, tomadas a partir
de los estudios de estabilidad, deben asegurar que se conserva la calidad, la inocuidad y la eficacia
hasta la fecha de vencimiento o expiración del producto, por lo cual se hace necesario tener muy
en cuenta el efecto que podrían ejercer en estos productos las condiciones climáticas sumamente
adversas y extremas que existen en ciertos países en los que será distribuido, comercializado y
administrado el medicamento (OMS, 1994)

La OMS en su informe 34, clasifica en cuatro zonas climáticas los diferentes países, de acuerdo
con sus condiciones de temperatura y humedad así:

• Zona I: templada.
• Zona II: sub tropical, posiblemente con humedad elevada.
• Zona III: cálida/seca.
• Zona IV: cálida /húmeda.

Adicionalmente, se divide la zona IV en IVa y IVb, siendo la zona IVb la que se considera con
condiciones de temperatura y humedad más extremas.
Para el fin de los estudios de estabilidad en medicamentos y productos farmacéuticos, se usan
cámaras o cuartos de estabilidad, los cuales son espacios cerrados cuyo objetivo es mantener las
condiciones de temperatura y humedad constantes a través del tiempo. En estos cuartos o cámaras
se introducen los productos fabricados bajo condiciones normales, en sus materiales de envase
normales, para simular las condiciones de cada zona climática. Se ingresan a las cámaras una
cantidad de unidades suficientes para realizar el estudio de estabilidad de tal manera que, en
diferentes tiempos determinados por el estudio, se toman muestras de las cámaras, y se les realiza
un análisis de control de calidad, para determinar si sigue cumpliendo las especificaciones definidas
desde el desarrollo del producto. Así, por ejemplo, en un estudio de estabilidad natural típico, se
toman muestras para analizar en los tiempos 0, 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24 y 36 meses. Esto con el fin de
determinar hasta qué tiempo es estable el producto, siendo este tiempo, el máximo en el que se
cumplan las especificaciones de calidad en su totalidad.

De acuerdo con la tabla a continuación, la temperatura y humedad relativa definida para cada zona
climática es (OMS, 1994) (MINECO, 2011):

Zona Temperatura Humedad

climática (°C) (%HR)
I 21 45
II 25 60
III 30 35
IVa 30 65
IVb 30 75

Colombia, por ejemplo, está clasificada como zona climática IVb, es decir que, si un laboratorio
farmacéutico pretende comercializar y administrar medicamentos en este país, debe presentar ante
las entidades sanitarias correspondientes, el Invima (Instituto Nacional de Vigilancia de
Medicamentos y Alimentos) en este caso, los estudios de estabilidad que avalen que su producto
es estable en estas condiciones climáticas.

En cuanto al tiempo de vida útil asignado, existe una herramienta para predecirlo, sin la necesidad
de llevar a cabo el estudio completo a tiempo normal, lo que se denomina estabilidad natural, que
se conlleva a las condiciones mencionadas anteriormente, sino que se puede realizar un estudio de
estabilidad acelerada, con el cual se pretende predecir el comportamiento del producto en las
condiciones naturales. Para los estudios de estabilidad acelerada, se usan cámaras de igual manera
que en los de estabilidad natural, pero en condiciones más extremas, por ejemplo para la zona IVb
se usan cámaras de estabilidad con una temperatura de 40°C y una Humedad relativa de 75%, en
este caso, la variable de temperatura es la que se incrementa, dado que estos 10°, son determinantes
para catalizar las reacciones químicas que puedan ser llevadas a cabo a 75% de humedad relativa,
y como se mencionó antes, la humedad sólo aportará el agua que pueda ser precursor de dichas
transformaciones, por lo que para acelerarlas, sólo es necesario el incremento de temperatura. Los
estudios de estabilidad natural se llevan a cabo normalmente en un tiempo máximo de 6 meses,
siendo 3 meses el tiempo mínimo para tener resultados que puedan ser extrapolados a la estabilidad
natural, y que puedan ser usados para el cálculo y predicción de tiempo de vida útil.

Los cálculos para determinar el TVU en los estudios de estabilidad acelerada se basan en la
ecuación de Arrhenius (Ecuación 1), la cual relaciona la constante de velocidad de las reacciones
de degradación con la temperatura (IUPAC, 1997).

Ecuación 1:

𝐸𝑎
𝐿𝑛𝐾 = 𝐿𝑛𝐴 −
𝑅𝑇

Donde

• K = Constante de velocidad a una temperatura T

• A = valor constante
• Ea = Energía de activación
• R = 1,987 cal/mol K
• T = Temperatura Absoluta

La constante de velocidad (K) es independiente del orden de la reacción. Las reacciones de

degradación de los productos farmacéuticos dependen de la forma farmacéutica y son normalmente
de orden cero o uno. Uno de los factores que aparecen en la ecuación de Arrhenius es la energía de
activación. En la práctica no conocemos ni la energía de activación, ni el orden de la reacción, por
lo que normalmente se hacen dos aproximaciones iniciales; en la primera de ellas se toman las
energías de activación en un rango entre 10000 a 25000 cal/mol, en la segunda se estiman
degradaciones de orden cero, ya que al hacer los cálculos respectivos se hace evidente que tal
suposición favorecerá al paciente, dando un periodo de vida útil más corto.

Si se relaciona la constante de velocidad a dos temperaturas diferentes mediante la ecuación de

Arrhenius se obtiene la siguiente expresión:

Ecuación 2:

𝐾2 𝐸𝑎 1 1
𝐿𝑛 = ( − )
𝐾1 𝑅 𝑇1 𝑇2

Se deben establecer ahora los escenarios para la condición inicial. Esta condición corresponderá a
la temperatura real de almacenamiento y al tiempo de vida útil mínimo contra el cual se compara
el resultado a las condiciones del ensayo que corresponderán a la condición de temperatura 2.

Asumiendo que la condición de temperatura de almacenamiento del producto será de 25ºC, y el

periodo mínimo de vida útil sea de 36 meses:

Se calcula K1 (constante de degradación a 25ºC) mediante la Ecuación 3. Una vez hecho esto, se
calcula K2, que será la constante de degradación a la temperatura de ensayo (por ejemplo, 40ºC) a
10000 y a 25000 cal/mol respectivamente.

Ecuación 3.

𝐶0 − 𝐶 = 𝐾𝑡

Donde

• C0 = Concentración inicial
• C = Concentración Final
• K = Constante de velocidad
• t = Tiempo de vida útil (36 meses)

Al obtener los dos valores de K2 a 10000 y 25000 cal/mol se puede calcular el porcentaje remanente
de principio activo mediante la Ecuación 3.

Finalmente se calcula el porcentaje degradado a los 3 meses (PD3m) mediante la diferencia de la

concentración inicial y la concentración remanente. Los dos valores de PD3m se convierten ahora
en los límites sobre los cuales los resultados experimentales, deben estar contenidos para que la
probabilidad de tener una vida útil de 36 meses en este caso sea acertada. Si el valor experimental
es mayor que los límites anteriores, se puede concluir que el porcentaje degradado es mayor al
esperado y por lo tanto la vida útil estimada será mayor de 36 meses.

Por otra parte, si el valor experimental es menor, se puede concluir que el porcentaje degradado es
menor que el esperado, por lo tanto, la vida útil más probable será superior a 36 meses. Para saber
el valor preciso se debe reemplazar dicho valor en la ecuación 3 hasta obtener un valor entre los
límites. Los anteriores cálculos se pueden hacer para varios juegos de condiciones de partida.

En general, aunque el tiempo de vida útil que se puede predecir con el estudio de estabilidad
acelerada suele ser acertado, es necesario confirmar este valor mediante el estudio de estabilidad
natural. Pero las entidades sanitarias normalmente permiten que los fabricantes obtengan el registro
sanitario para la comercialización de sus productos con los resultados de la estabilidad acelerada,
con el compromiso de que una vez hayan terminado el estudio natural, sean allegados estos
resultados.

Como es de esperarse, si un producto cumple con las condiciones de la zona climática IVb, en su
estudio de estabilidad, este podrá ser comercializado en todo el mundo, ya que la zona IVb es la
que simula las condiciones en las que el producto podría degradarse de manera más rápida, y en
zonas más frías como los países nórdicos, que no pertenecen a las zonas climáticas tropicales, el
producto es más estable incluso, ya que no hay condiciones catalizadoras de las reacciones
químicas mencionadas anteriormente.

Sin embargo, hay algunos medicamentos o productos específicos, que tampoco se pueden someter
a temperaturas muy bajas, porque esto podría también afectar su integridad, por ejemplo, es el caso
de los productos derivados de Cannabis con un alto contenido en CBD, ya que esta molécula se
cristaliza a bajas temperaturas, y así como esta, hay muchas otras sustancias que se deben conservar
a rangos de temperaturas adecuados para su correcto uso. Es obligación de cada fabricante informar
en sus etiquetas y/o envases, explicar con mucha claridad las condiciones de almacenamiento
ideales, para que las condiciones climáticas no afecten la integridad del producto, y el consumidor
final pueda usarlo sin ninguna preocupación.
Conclusiones

Los medicamentos, y en general los productos farmacéuticos, pueden ser objeto de degradaciones
y transformaciones que afecten su integridad y calidad, y que son principalmente causadas por las
condiciones climáticas de la región en donde se usa el producto, por lo que los estudios de
estabilidad natural y acelerada proveen de suficiente información para que los fabricantes puedan
establecer que en el país en donde se usará se pueda hacer uso de su producto, en un tiempo
determinado como tiempo de vida útil, que también es calculado a partir de dichos estudios de
estabilidad.

Bibliografía
Invima. (30 de 08 de 2018). GUIA PARA LA PRESENTACIÓN DE ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN. Obtenido de
https://www.invima.gov.co/documents/20143/453029/ASS-RSA-GU055.pdf/44b5b1ec-
b5ab-b761-fd17-
3399a09e401a?t=1540909864133#:~:text=Estabilidad%3A%20Aptitud%20de%20un%20
Ingrediente,potencia%2C%20pureza%20y%20apariencia%20física.
Invima. (2021). Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Recuperado el
2021, de https://www.invima.gov.co
IUPAC. (1997). Compendium of Chemical Terminology (2 ed.).
MINECO. (04 de 01 de 2011). ANEXO DE LA RESOLUCIÓN No. 256-2010 Productos
Farmacéuticos. Estudios de estabilidad de medicamentos para uso humano.
REGLAMENTO TÉCNICO CENTROAMERICANO - RTCA 11.01.04:10. Guatemala, El
Salvador, Honduras, Costa Rica, Nicaragua.
OMS. (1994). Informe 34 - Anexo 5 - Directrices para las pruebas de estabilidad de productos
farmacéuticos que. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las
Preparaciones Farmacéuticas.
Wolters Kluwer. (2005). Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21 ed.).
Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilins.