Inhibidores de la bomba de protones

Lo que el internista debe saber

Stuart Jon Spechler, Maryland

PALABRAS CLAVE

! Inhibidor de la bomba de protones ! Las complicaciones! La enfermedad de úlcera péptica

! La enfermedad por reflujo gastroesofágico

PUNTOS CLAVE

! efectos adversos putativos de inhibidores de la bomba de protones (IBP) se han identificado a través de
asociaciones débiles encontrados en estudios de observación que no pueden establecer relaciones de causa y efecto.

! Aunque evidencia que apoya la validez de los efectos de PPI adversos putativos generalmente es
débil, también hay pruebas suficientes para desestimar los riesgos por completo.

! IBP con frecuencia se prescriben de manera inapropiada (por condiciones poco probable que responda a la PPI
tratamiento) y, a menudo en dosis mayores a las recomienda.

! Antes de prescribir IBP, los médicos deben considerar cuidadosamente si la indicación es

válida y, de ser así, para confirmar la dosificación apropiada para la indicación.

! Para los pacientes en los IBP, el médico debe revisar cuidadosamente la historia clínica y deter-
mina si la continuación de la terapia PPI es apropiado.

inhibidores de la bomba de protones (IBP) son algunos de los medicamentos más comúnmente utilizados y
overprescribed en el mundo. 1 Sólo en los Estados Unidos, más de un 7% de los adultos toman IBP prescripción y, sin
duda, muchos más IBP uso adquiridos sin receta médica. 2 Estos agentes profundamente suprimen la secreción de
ácido gástrico, y que son ampliamente considerados como los medicamentos de elección para el tratamiento de
trastornos de ácido péptica, tales como gastroesofágico
enfermedad de reflujo (ERGE)
y la úlcera péptica. efectos secundarios bien establecidos de los IBP, tales como dolor de cabeza, diarrea,
estreñimiento y molestias abdominales, son de menor importancia, relativamente poco común y de fácil manejo.
publicaciones recientes, sin embargo, que describen numerosos efectos secundarios graves PPI putativos, han
aumentado la preocupación entre los pacientes y médicos por igual.

Conflicto de intereses: Spechler SJ ha servido como consultor de Takeda Pharmaceuticals y Ironwood Pharmaceuticals, y recibe las
regalías como autor de UpToDate. División de Gastroenterología, Centro de Enfermedades del esófago, Baylor University Medical
Center, Centro de Investigación de esófago, Baylor Scott & White Research Institute, 3500 Gaston Avenue, 2 Hoblitzelle, Suite 250,
Dallas, TX 75246, EE.UU.

Dirección de correo electrónico: sjspechler@aol.com

Med Clin N Am - (2018) ---

https://doi.org/10.1016/j.mcna.2018.08.001 medical.theclinics.com
0025-7125 / 18 / ª 2018 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
2 Spechler

Inhibición de inhibidores de la bomba secreción de ácido gástrico por proton

El ácido clorhídrico es secretada por las células parietales en la mucosa oxíntica que recubre el cuerpo y fondo del
estómago. Las células parietales producen ácido en respuesta a estímulos 3 principales:

1. La acetilcolina, que es liberado por algunas neuronas que inervan el estómago

2. La histamina, que es producida por las células enterocromafines como (ECL) en la mucosa oxíntica gástrico

3. La gastrina, que es secretada por las células G endocrinas en la mucosa glándula pilórica que recubre el antro
gástrico 3

La célula parietal tiene un receptor para cada una de estas moléculas. La unión de la acetilcolina a un subtipo 3 del
receptor muscarínico en los resultados de células parietales en un aumento del calcio intracelular (Ca 2 1). La gastrina,
que es un miembro de la misma familia de hormonas de péptidos como la colecistoquinina (CCK), se une al receptor
CCK-2 de la célula parietal, que también provoca un aumento de Ca intracelular 2 1. Además, la gastrina se une a un
receptor CCK-2 en las células ECL gástricas, estimulándolos para liberar histamina. Esta histamina se une a una de
histamina H 2 receptor en la célula parietal, la activación de la adenilato ciclasa para generar 3 0, 5 0- monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP). Por último, el Ca 2 1 y cAMP inducida por estos estimulantes activar H 1, K 1- ATPasa, la bomba
de protones de la célula parietal que bombea iones de hidrógeno (protones) en el lumen a cambio de iones de potasio.
IBP bloquean este paso final en la secreción de ácido gástrico.

Los IBP disponibles en los Estados Unidos (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazole, pantoprazol,
rabeprazol y) son profármacos que deben ser activados por el ácido para inhibir la bomba de protones. 4 Irónicamente,
sin embargo, los IBP son también vulnerables a la degradación por el ácido, y que se fabrican con un recubrimiento
entérico que los protege de la destrucción por el ácido en el lumen gástrico. Cuando un PPI ingerido es absorbido y
transportado a través de la sangre hasta el canalículo secretor de una célula parietal que es el ácido secretando
activamente, la molécula de PPI débilmente básico es protonada y se concentró en la célula parietal, donde el ácido
cataliza la conversión del profármaco PPI a un reactivo formulario llamado sulfenamida. Este sulfenamida se une
covalentemente a residuos de cisteína en la superficie luminal de la H 1, K 1- ATPasa, bloqueando irreversiblemente su
capacidad para secretar ácido.

Debido a que los IBP son activadas y unidos solamente por bombas de protones que son el ácido secretando
activamente, es importante tiempo de dosificación PPI alrededor de las comidas. En el estado de ayuno, sólo
aproximadamente el 5% de las bombas de protones gástricas son activos, mientras que 60% a 70% de esas bombas de
protones están activos durante una comida. 4 Por lo tanto, para la eficacia máxima, los IBP se deben tomar 30 minutos a 60
minutos antes de una comida para dar tiempo a la droga con recubrimiento entérico para ser absorbido y disponible en la
sangre cuando el número máximo de bombas de protones son susceptibles a la inhibición. Para la dosificación una vez al
día, los IBP debe tomarse 30 minutos a 60 minutos antes del desayuno. Para la dosificación dos veces al día, que debe
tomarse 30 minutos a 60 minutos antes del desayuno y 30 minutos a 60 minutos antes de la cena. Teniendo en cuenta de
esta manera, los IBP son inhibidores muy eficaces de la secreción de ácido gástrico. IBP no eliminan la secreción de ácido
gástrico por completo, sin embargo, especialmente por la noche. Aproximadamente 70% a 80% de los individuos tratados
con un IBP experiencia dos veces al día nocturna acidez gástrica, definida como una caída en el pH gástrico por debajo de
4 por más de 1 hora por la noche. 5 la acidez nocturna no necesariamente causa síntomas o daños en los tejidos ni parece
interferir con la cicatrización de PPI inducida de trastornos ácido-pépticas. Por lo tanto, la importancia clínica de la acidez
gástrica nocturna no está claro. 6

Entre los IBP disponible, dosificación alrededor de las comidas es menos crítica para dexlansoprazole, que se comercializa
en una formulación de liberación modificada que libera el fármaco en 2 discreta
 Inhibidores de la bomba de protones 3

fases. 7 El dexlansoprazole está contenido en 2 tipos de gránulos que tienen diferentes perfiles de disolución,
dependientes del pH. Un tipo gránulo libera el fármaco tan pronto como se alcanza el duodeno ligeramente ácido,
mientras que el segundo tipo de gránulos está diseñado para liberar el fármaco en el entorno de pH neutro del intestino
delgado distal. Esta formulación da dexlansoprazole un perfil de doble pico de concentración tiempo. Aunque esto
proporciona una cierta flexibilidad en cuanto a la dosificación alrededor de las comidas, no está claro que dexlansoprazol
tiene ningún beneficio clínico frente a otros IBP para la curación de las enfermedades ácido-péptica. Las eficacias
clínicas de todos los IBP son aproximadamente iguales, aunque los pacientes individuales pueden exhibir considerable
variabilidad en el grado de supresión de ácido inducida por diferentes IBP. 8

Debido a que los IBP se administran en formas que retrasan su liberación y absorción, después del cual deben ser
concentradas y se activan dentro de las células parietales, la inhibición del ácido por los IBP se retrasa por hora después de
la dosificación. Además, debido a una sola comida no activa todas las células parietales y todos sus bombas de protones,
que toma varios días para los IBP para lograr su efecto máximo sobre la inhibición del ácido. Así, aunque los IBP son los
inhibidores de largo plazo más eficaz de la secreción de ácido gástrico disponibles en este país, la inhibición del ácido por
los IBP no es un proceso rápido. Para el alivio inmediato de la acidez estomacal, un antiácido o histamina H 2- antagonista del
receptor es una mejor opción que un PPI, a pesar de que el PPI es más eficaz que cualquiera de esos agentes para el alivio
a largo plazo de la acidez estomacal. También hay una preparación de PPI de liberación inmediata que contiene omeprazol
sin recubrimiento entérico junto con bicarbonato de sodio, que neutraliza el ácido en el lumen del estómago para evitar la
degradación del omeprazol lábil en medio ácido. 9

POTENCIALES efectos anti-inflamatorios de los inhibidores de la bomba de protones

En estudios in vitro han identificado varios efectos antiinflamatorios potenciales de IBP que son totalmente
independientes de sus efectos sobre la inhibición de la secreción de ácido gástrico. 10 Por ejemplo, los IBP tienen
propiedades antioxidantes, incluyendo la capacidad de eliminar los radicales hidroxilo, 11 para aumentar la
biodisponibilidad de los compuestos de sulfhidrilo que podrían aumentar los niveles de glutatión, 12 y para inducir la
hemo oxigenasa. 13 IBP pueden suprimir la explosión oxidativa de los neutrófilos y los monocitos y pueden inhibir su
capacidad de migrar y de fagocitar material. 14-18 IBP también pueden inhibir la expresión de ciertas moléculas de
adhesión celular que están implicados en el reclutamiento de células inflamatorias a los sitios de inflamación,
includingmembers de la CD11 / CD18 familia de las integrinas, molécula de adhesión intercelular 1, y la célula vascular
molécula de adhesión 1. 17,19-21

Una respuesta clínica al tratamiento con IBP tradicionalmente ha sido considerada como una fuerte evidencia de facto
de la enfermedad ácido péptica, con la justificación de que la supresión de la secreción de ácido gástrico es el único
efecto importante de los IBP. Este concepto tradicional ha sido cuestionada por el creciente reconocimiento del potencial
importancia de PPI anti-
efectos inflamatorios. Para los pacientes con síntomas esofágicos asociados con eosinofilia esofágica, por ejemplo, una
respuesta clínica a los IBP había sido considerada como evidencia de la ERGE en lugar de la esofagitis eosinofílica
(EOE). 22 Ahora parece, sin embargo, que una acción anti-inflamatoria podría ser la base de este efecto beneficioso de
los IBP. En EoE, los eosinófilos se acumulan en la mucosa esofágica cuando el tipo 2 ayudante de células T (T H 2)
citoquinas, tales como interleuquina (IL) -4 y IL-13, estimulan las células epiteliales del esófago de secretar eotaxina-3,
que es un quimioatrayente de eosinófilos potente. Cheng y colegas 23 líneas de células escamosas esofágicas utilizan
para mostrar que el omeprazol pueden bloquear el aumento de eotaxina-3 de expresión de ARNm y la secreción de
proteínas estimulada por T H 2 citoquinas. Al bloquear esta producción de citoquinas estimulada de un quimioatrayente de
eosinófilos, los IBP podría disminuir la eosinofilia esofágica en la EE. Por lo tanto, los IBP son ahora considerados como
un tratamiento EoE más que como una prueba de diagnóstico para la ERGE en pacientes
4

con eosinofilia esofágica. Sin embargo, la contribución exacta de PPI efectos antiinflamatorios a sus beneficios clínicos
aún no está claro.

INDICACIONES válida para la bomba de protones USO INHIBIDOR

Recuadro 1 enumera las indicaciones válidas para el uso de IBP. Para las condiciones discutidas en Recuadro 1 ,

existe un consenso general de que los beneficios de los IBP son claramente superiores a sus riesgos potenciales. 24 Los efectos
adversos graves putativos de los IBP (discutidos más adelante) están asociados predominantemente con el uso a largo plazo.
La ERGE es la indicación más común válida para el uso de IBP a largo plazo. esofagitis por reflujo severa no se cura de forma
fiable con cualquier medicamento disponible que no sea IBP, y la esofagitis severa vuelve rápidamente (dentro de 1 semana a
2 semanas) cuando se suspenden los IBP. 25 Otra indicación válida y potencialmente de salvamento para el uso de PPI crónica
es para proteger contra la úlcera péptica para pacientes que toman fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que están
en alto riesgo de complicaciones de la úlcera. 26 Esto incluye a los pacientes con antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica,
los pacientes mayores de 65 años y mayores, y los pacientes que al mismo tiempo el uso de aspirina, esteroides o
anticoagulantes. Los pacientes con EOE que responden a los IBP probablemente necesitan tomar IBP indefinidamente, y los
pacientes con afecciones de hipersecreción raras como el síndrome de Zollinger-Ellison también requieren tratamiento con IBP
a largo plazo.

Varios estudios han documentado que los IBP con frecuencia se prescriben de manera inapropiada, es decir, para las
condiciones con pocas probabilidades de responder al tratamiento con IBP. 1,27,28 Para los pacientes que toman IBP para
cualquier condición que no figura en Recuadro 1 , el médico debe revisar cuidadosamente el historial médico y determinar si la
continuación del tratamiento con IBP es el adecuado. Tal revisión a menudo revela que los IBP se deben suspender.

Putativos graves efectos adversos de la bomba protónica terapia con inhibidores

Supresión y Efectos Adversos la bomba de protones ácido Inhibidor

Algunos de los efectos adversos putativos de IBP están relacionados con su profunda supresión de la secreción de
ácido gástrico. Con tal supresión de ácido, los microorganismos que han sido destruidos por el ácido gástrico podría
colonizar el tracto gastrointestinal superior,

Recuadro 1

indicaciones válidas para el uso de inhibidor de la bomba de protones

El tratamiento a corto plazo

úlcera duodenal

Úlcera gástrica

Helicobacter pylori erradicación

Estrés profilaxis de úlcera para los pacientes críticamente enfermos con factores de riesgo de úlcera (insuficiencia respiratoria, coagulopatía,

lesión en la cabeza, quemaduras extensas, insuficiencia hepática aguda, insuficiencia renal aguda, hipotensión, sepsis, o antecedentes de

sangrado gastrointestinal) Dispepsia

El tratamiento crónico

ERGE

la profilaxis de la úlcera AINE en pacientes con factores de riesgo de úlcera (antecedentes de úlcera péptica, la edad "de 65 años, el uso concomitante

de aspirina, esteroides o anticoagulantes) EOE

condiciones hipersecretoras (síndrome de Zollinger-Ellison) Spechler

 Inhibidores de la bomba de protones 5

alterando así su microbioma. 29 Con IBP bloquean la producción de ácido gástrico, por otra parte, se ingiere microbios
patógenos que de otro modo habrían sido asesinados por el ácido gástrico podría sobrevivir y causar infecciones. la
inhibición del ácido gástrico por los IBP también puede influir en la absorción de ciertas vitaminas (por ejemplo, la vitamina B 12),
minerales (por ejemplo, calcio y hierro), y fármacos (por ejemplo, ketoconazol y digoxina) cuya absorción se ve afectada por
el ácido gástrico.

La elevación de los niveles de gastrina de suero es otro efecto potencialmente indeseable de supresión de ácido gástrico
por IBP. Como se discutió previamente, la gastrina liberado por las células G en la mucosa glándula pilórica del antro estimula
la secreción de ácido por las células parietales en el cuerpo gástrico y fundus. Cuando que el ácido alcance el antro, se activa
un reflejo neuronal que estimula las células endocrinas D en la mucosa glándula pilórica para producir somatostatina. 3 Este
somatostatina inhibe la liberación de gastrina de las células T adyacentes, convirtiendo de ese modo fuera de la secreción de
ácido célula parietal. Cuando los IBP bloquean la producción del ácido necesario para desactivar la producción de gastrina, la
secreción de gastrina continúa sin disminuir los niveles de gastrina de suero y se elevan. 30 La gastrina es un factor de
crecimiento que pueden aumentar la proliferación en las células ECL, en metaplasia de Barrett y en el colon. 31-33 tratamiento
con IBP crónica se ha encontrado para elevar los niveles séricos de cromogranina A, un índice de masa celular ECL. 33

Se ha propuesto Aumento de la masa de células ECL para explicar el fenómeno de “rebote hipersecreción de ácido” en el
que la interrupción brusca de los resultados de la terapia con IBP crónicas en los niveles de producción de ácido gástrico
superior a los medidos antes del tratamiento PPI. 34

Esta hipersecreción ácida de rebote puede persistir durante meses después de la terminación de la terapia con IBP
crónico, pero su importancia clínica sigue sin estar claro.

Categorías generales de la propuesta de protones inhibidor de la bomba de efectos adversos

Los riesgos propuestas de los IBP se dividen en 5 categorías generales. En primer lugar, existe la preocupación de que
los IBP podrían aumentar el riesgo de desarrollar algunas enfermedades malignas. En segundo lugar, se ha propuesto
que los IBP aumentan el riesgo de desarrollar una variedad de infecciones. No se proponen riesgos PPI relacionados con
sus efectos sobre la absorción y el metabolismo de ciertas vitaminas y minerales. efectos de PPI en la absorción y el
metabolismo de ciertos fármacos posiblemente podrían tener consecuencias adversas. Por último, hay un número
siempre creciente de efectos adversos propuestas diversas de los IBP.

El aumento de riesgo de malignidad

Como se comentó anteriormente, la gastrina puede aumentar la proliferación de células ECL y la pronta conclusión de que
las ratas hembras tratadas por vida con omeprazol desarrollado hipergastrinemia, hiperplasia de las células ECL y
carcinoides gástricos (neuroendocrinos) tumores retrasaron la liberación de omeprazol en los Estados Unidos. 35 Esta
preocupación acerca de los tumores carcinoides finalmente fue mitigado por estudios que muestran que los animales que no
sean ratas hembras no desarrollan tumores carcinoides con el tratamiento con IBP, que hipergastrinemia PPI inducida en
humanos generalmente es leve, y que la hipergastrinemia incluso graves rara vez causa tumores carcinoides en pacientes
humanos a menos que tienen una anormalidad genética, tal como neoplasia endocrina múltiple 1. 36-38 Del mismo modo,
aunque la proliferación de gastrina aumenta en el colon, los estudios generalmente no han encontrado un aumento en la
frecuencia de cáncer de colon en los pacientes que toman IBP. 39,40

Por varias razones, se ha propuesto que los IBP podría ser un factor de riesgo para el cáncer en el esófago de
Barrett y en el estómago. La gastrina se ha demostrado que aumenta la proliferación en metaplasia de Barrett, un
efecto que podría promover el desarrollo de neoplasia. 32 La gastrina también aumenta la proliferación de células ECL, y
los datos recientes sugieren que algunos adenocarcinomas gástricos podrían originarse a partir de células ECL. 41 la
supresión de ácido puede permitir la colonización del estómago por bacterias que desconjugar los ácidos biliares y los
ácidos biliares desconjugado que el reflujo en el esófago puede dañar su mucosa y
6 Spechler

causar daños en el ADN. 42 Las bacterias también pueden convertir nitratos dietéticos en compuestos N-nitroso
potencialmente cancerígenos. 43 Por último, algunos estudios han sugerido que los IBP pueden acelerar el desarrollo de la
atrofia gástrica en pacientes infectados con Helicobacter pylori. 44 Aunque podría esperarse que todos estos factores para
promover la carcinogénesis, pocos estudios han relacionado el uso de IBP con el desarrollo de adenocarcinoma esofágico
y gástrico. 45-47 Por otra parte, hay razones igualmente convincentes para sospechar que el uso de IBP podría proteger
contra el cáncer en el esófago de Barrett. La inflamación crónica es un factor de riesgo para el cáncer en muchos órganos,
y los IBP curar la inflamación crónica del esófago de la esofagitis por reflujo. Además, el ácido puede causar daños en el
ADN potencialmente cancerígenos en el esófago de Barrett, 48 y los IBP disminuyen la exposición al ácido esofágico. La
mayoría, pero no todos los estudios sobre este tema indican que los IBP protegen contra el cáncer en el esófago de
Barrett, 49,50 lo que sugiere que los efectos protectores contra el cáncer de PPI son mayores que su potencial para promover
el cáncer en esta condición.

Mayor riesgo de infecciones

El ácido gástrico juega un papel importante en la eliminación de microorganismos ingeridos, y hay informes que
sugieren que la supresión de ácido con IBP podría aumentar el riesgo de contraer infecciones entéricas, tales como Salmonela
y Campylobacter, 51 neumonías adquiridas en la comunidad (tal vez debido a la colonización del estómago con bacterias
que podrían ser calentó a reflujo y aspirado), 52 Clostridium difficile infecciones, 53 y peritonitis bacteriana espontánea en
pacientes con cirrosis (quizás debido a las alteraciones inducidas por el PPI en el microbioma intestinal que facilitan la
translocación de bacterias intestinales en el líquido ascético). 54 También es concebible que PPI efectos
anti-inflamatorios contribuyen al desarrollo de estas infecciones.

Efectos sobre la absorción y el metabolismo de vitaminas y minerales

IBP pueden interferir con la absorción de la vitamina B 12, hierro y calcio. se requiere la actividad ácido péptica para
liberar la dieta de cobalamina unida a proteínas (vitamina B 12) de modo que pueda unirse al factor intrínseco y más tarde
se absorbe en el íleon terminal, y hay informes de pacientes en los IBP en desarrollo vitamina B 12 deficiencia. 55 El ácido
gástrico facilita la oxidación de férrico en la dieta (Fe 3 1) hierro a hierro ferroso (Fe 2 1) que pueden ser absorbidos en el
duodeno, y la anemia por deficiencia de hierro ha sido reportado en pacientes en tratamiento con IBP. 56 El ácido
gástrico también facilita la absorción de calcio mediante la inducción de la ionización y la solubilización de sales de
calcio, y se ha propuesto que los IBP podrían aumentar el riesgo de osteoporosis y fracturas óseas al interferir con este
proceso. 57,58 Hipomagnesemia también se ha asociado con la terapia de PPI, pero el mecanismo subyacente no está
claro. 59

Efectos sobre la absorción y metabolismo de los fármacos

supresión de ácido gástrico inducida por PPI generalmente tiene poca influencia sobre la absorción del fármaco, con
algunas excepciones notables. Por ejemplo, el ketoconazol no puede ser absorbido eficazmente sin ácido gástrico y, por
el contrario, los niveles elevados de pH gástrico facilitar la absorción de digoxina. 60 Para los pacientes que requieren tanto
PPI y la terapia antifúngica, los médicos deben considerar la prescripción de un agente distinto que el ketoconazol, y para
aquellos tratados concomitantemente con IBP y digoxina, los médicos deben considerar monitorización de los niveles de
digoxina. IBP son metabolizados por el sistema del citocromo P450 (CYP), y los IBP pueden afectar el metabolismo de
otros fármacos metabolizados por las enzimas CYP. 61

Por lo tanto, los IBP puede retrasar la liquidación de warfarina, diazepam, y fenitoína, aunque interacciones clínicamente
importantes de medicamentos son infrecuentes. 62 IBP también pueden retrasar el aclaramiento de metotrexato, que no se
metaboliza importante por CYP, posiblemente al interferir con la captación hepática y renal del metotrexato a través de
transportadores de aniones orgánicos. 63
 Inhibidores de la bomba de protones 7

La posibilidad de que los IBP para reducir la acción antiagregante de clopidogrel ha recibido considerable atención.
Ambos IBP y clopidogrel son metabolizados por la enzima CYP2C19. 64 A diferencia de los IBP, que son inactivados por
CYP2C19, clopidogrel es un profármaco que debe ser activado por CYP2C19 en un metabolito que inhibe la agregación
de plaquetas. Para los pacientes que tomaban ambos medicamentos, por lo tanto, la CYP2C19 utiliza para inactivar el PPI
podría no estar disponible para activar el clopidogrel, disminuyendo así su efecto antiplaquetario. Esta interacción se
puede demostrar utilizando los análisis de sangre de la función plaquetaria en pacientes que toman ambos IBP y
clopidogrel, pero la importancia clínica de la interacción permanece en disputa. sesenta y cinco En 2009, un estudio de cohorte
retrospectivo con pacientes que habían sido hospitalizados por síndrome coronario agudo encontró que la frecuencia de la
muerte o el síndrome coronario agudo recurrente fue significativamente mayor en aquellos que tomaron clopidogrel
concomitantemente con un IBP. 66 La mayoría de los estudios de observación posteriores sobre la seguridad de los IBP
utilizados con la terapia antiplaquetaria dual (generalmente aspirina y clopidogrel) también han encontrado más eventos
isquémicos en pacientes que toman clopidogrel con IBP. 67

Sobre la base de estos datos, la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos ha emitido advertencias para
evitar el uso de omeprazol o esomeprazol con clopidogrel. Varios ensayos controlados aleatorios, sin embargo, no han
encontrado diferencias significativas en los resultados cardiovasculares para los pacientes que toman clopidogrel con o sin
omeprazol. 67 Por desgracia, ninguno de estos ensayos fue el suficiente poder estadístico para excluir una pequeña pero
potencialmente importante diferencia en la frecuencia de eventos cardiovasculares debido al uso de IBP.

Efectos adversos Varios

Varios informes de efectos adversos no previstos de los IBP han aumentado drásticamente en frecuencia en los últimos
años. Estos incluyen diversas condiciones, tales como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad
renal aguda y crónica, colitis microscópica, EOE, enfermedades celíacas, demencia, e incluso la muerte temprana.

Como se ha descrito anteriormente, el aumento de la frecuencia de eventos cardiovasculares observó en pacientes

que toman clopidogrel junto con IBP inicialmente fue explicado por los fármacos que compiten por el metabolismo por
CYP2C19. Un amplio estudio de pacientes con síndrome coronario agudo que fueron tratados con ticagrelor, un agente
antiplaquetario que no es metabolizado por CYP2C19, también encontró un aumento de la frecuencia de los
acontecimientos cardiovasculares adversos en pacientes que toman concomitantemente IBP. 68 Otros estudios han
descrito el aumento de eventos cardiovasculares adversos, incluso en pacientes con ERGE que toman IBP, sugiriendo
también que los IBP podrían tener efectos cardiovasculares independientes de sus efectos sobre la activación de
clopidogrel. 69 Una explicación propuesta implica complicados efectos de PPI que resultan en la producción disminuida de
óxido nítrico y la homeostasis vascular alterada. 70

nefritis intersticial aguda es a menudo una reacción de hipersensibilidad de drogas idiosincrásica, y más de 250
fármacos, incluyendo los IBP, han sido implicados como agentes causantes. 71 nefritis intersticial aguda puede causar
lesión renal grave que progresa a enfermedad renal crónica. uso PPI se ha asociado con la enfermedad renal crónica,
aunque no está claro que la progresión de la nefritis intersticial aguda es el mecanismo subyacente en todos los casos. 72,73

Se ha propuesto que los IBP podrían contribuir al desarrollo de la EE a través de sus efectos sobre la digestión
péptica y sobre la permeabilidad gástrica. 74 IBP elevar el pH gástrico a niveles en los que la pepsina no es activo (es
decir, pH> 4), y, en consecuencia, los péptidos ingeridos que no se degradan por la pepsina en el estómago podría
evocar una respuesta alérgica cuando alcanzan el intestino delgado. Además, los IBP aumentan la permeabilidad de la
mucosa gástrica, lo que facilita la absorción de los alérgenos peptídicos no degradadas y su exposición a las células
inmunes. Los efectos de PPI mencionados en el microbioma intestinal también pueden predisponer al desarrollo de la
EE. mecanismos similares que podrían alterar la
8 Spechler

Se han propuesto la degradación y la inmunogenicidad de gluten de la dieta para explicar la asociación de la enfermedad
celíaca con el uso de PPI. 75 Posiblemente, estos mecanismos también pueden ser la base de la asociación propuesta de
los IBP con colitis microscópica. 76 El papel de los IBP en la patogénesis de la EE puede parecer paradójico porque los IBP
se utilizan para tratar la EE. Los mecanismos propuestos para explicar los efectos beneficiosos de los IBP en EOE (es
decir, el bloqueo de T H 2 la producción de citoquinas estimulada de eotaxina-3), sin embargo, son completamente
diferentes de los propuestos para explicar su papel en la patogénesis EOE.

La acumulación de segundo- péptido amiloide en el cerebro se cree que juega un papel patogénico importante en la
enfermedad de Alzheimer. Normalmente, la microglia en el cerebro engulf segundo- depósitos de péptidos amiloides y
degradarlos en lisosomas que se acidificó mediante bombas de protones vacuolar (V-ATPasas), que son susceptibles a la
inhibición por los IBP. Se ha propuesto que los IBP podría ser un factor de riesgo para la demencia, ya que obstaculizan la
degradación de
segundo- péptido amiloide mediante la prevención de la acidificación de los lisosomas microgliales. 77

Por último, el uso de IBP se ha asociado con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas. 78 No está claro lo que, en
su caso, de estos mecanismos podrían contribuir a este supuesto exceso de riesgo de muerte.

Problemas con los estudios para identificar los riesgos IBP

Los riesgos putativos de los IBP, descritos anteriormente, se identificaron principalmente como asociaciones débiles
encontrados en los estudios de observación, y hay informes contradictorios en cuanto a la validez de cada uno de esos
riesgos putativos. Los estudios de observación son notoriamente poco fiables para la identificación de importantes
relaciones de causa y efecto. En un informe titulado “falsas alarmas y pseudo-epidemias: Las limitaciones de observación
Epidemiología,” Grimes y Schulz señalan que “la mayoría informó de asociaciones en la investigación clínica
observacional son falsas, y la minoría de asociaciones que son verdaderos son a menudo exageradas.” 79 Ellos van a
notar, “Este tema es especialmente problemático para las asociaciones débiles. [Que] tienen más probabilidades de ser
atribuibles al sesgo que a association.In causal general, a menos riesgos relativos en estudios de cohortes superan el 2 a
3, o razones de probabilidad de estudios de casos y controles exceden 3 o 4, asociaciones en resultados de la
investigación de observación no debe considerarse creíble.”la mayoría de los riesgos de PPI putativos, discutidas
anteriormente, fueron identificados en los estudios con los riesgos relativos y odds ratios considerablemente por debajo
de esos límites.

Por desgracia, incluso asociaciones fuertes se encuentran en estudios de observación no se puede establecer
causa y efecto debido a los sesgos sustanciales que a menudo confunden estos estudios. Por ejemplo, algunos
estudios de observación han identificado una fuerte asociación (odds ratios> 4) entre el uso de PPI y el desarrollo de
adenocarcinoma de esófago. 80 Una conclusión posible de esta observación es que los IBP son un factor de riesgo para
el cáncer de esófago. GERD, sin embargo, es un fuerte factor bien establecido, el riesgo para el adenocarcinoma de
esófago y los IBP se prescriben comúnmente para tratar la ERGE. En consecuencia, parece más probable que la
indicación para la prescripción PPI (es decir, la ERGE) es el factor de riesgo de cáncer de importante, no los IBP
utilizados para tratar la ERGE. Este es un ejemplo de confusión por indicación, un sesgo que a menudo es difícil excluir
en estudios de observación sobre los efectos secundarios PPI putativos.

Los estudios observacionales también han encontrado una fuerte asociación entre los IBP y las neumonías adquiridas
en la comunidad, y el 1 de conclusión posible es que los IBP son un factor de riesgo para las neumonías. Tos y malestar
en el pecho, sin embargo, son los primeros síntomas de la neumonía, y los médicos a menudo recetan IBP para el
tratamiento de la tos y el malestar en el pecho. En consecuencia, en los estudios de observación que identificaron una
asociación entre el uso de PPI y la neumonía adquirida en la comunidad, es posible que los IBP hicieron
 Inhibidores de la bomba de protones 9

no causa la infección, pero fueron prescritos para los primeros síntomas de la neumonía. Este es un ejemplo de sesgo
protopático, que bien puede explicar la asociación de los IBP y la neumonía adquirida en la comunidad. Un estudio de casos
y controles anidados en este tema que utiliza la base de datos de investigación de la práctica general del Reino Unido
encontró que el odds ratio para esta asociación disminuyó a medida que la longitud de tiempo entre la prescripción PPI y la
aparición de neumonía aumentado. 81 Hubo una fuerte asociación (cociente de probabilidades ajustado 6,53;

CI, 3,95 a 10,80) cuando se iniciaron los IBP dentro de 2 días del diagnóstico de la neumonía, pero no había una
asociación significativa entre el uso de PPI a largo plazo y la neumonía (cociente de probabilidades ajustado 1,02, IC,
0.97-1,08). Estos resultados sugieren fuertemente sesgo protopático, con IBP no jugar un papel patogénico sino
simplemente prescrito para los primeros síntomas de una neumonía ya presente.

Aunque las asociaciones encontradas en estudios de observación no pueden establecer relaciones

causeand-efecto, en 1965, Sir Austin Hill 82 propuesto una lista de 9 consideraciones que puede fortalecer el caso de
causa y efecto. Éstos incluyen

1. fuerza de la asociación
2. La consistencia (es decir, los resultados son reproducibles)
3. Especificidad (es decir, hay pocos o sin factores de alternativas para explicar la asociación)
4. La temporalidad (es decir, el factor de riesgo precede al trastorno)
5. Gradiente biológico (es decir, hay una respuesta a la dosis y duración)
6. plausibilidad biológica (es decir, hay un mecanismo razonable)
7. Coherencia (es decir, diferentes tipos de pruebas de acuerdo)
8. Experimento (es decir, no hay datos experimentales que apoyan la asociación)
9. Analogía (es decir, existe una asociación entre la enfermedad y un factor de riesgo similar) Una revisión reciente por
Vaezi y colegas 83 encontró que ninguna de las asociaciones entre el uso de IBP y sus efectos adversos graves
putativos cumplió todos los criterios de Hill, y sólo 1 o 2 de los 9 más cumplida.

RESUMEN

Los estudios de observación sobre los riesgos de PPI pueden establecer asociaciones, pero no pueden establecer
relaciones de causa y efecto, y los estudios observacionales son altamente susceptibles al sesgo. Los riesgos
propuestas de los IBP se han identificado asociaciones débiles en gran parte como en los estudios observacionales
defectuosos, y los mecanismos subyacentes putativos menudo son dudosos. Tan débil como la evidencia podría ser,
sin embargo, los riesgos en general no pueden ser despedidos de las manos. Con tanto humo, bien podría haber
algunos fuegos reales. asociación débil no soporta fuertemente la causalidad, pero no excluye tampoco. Tampoco
asociación débil equivale a una falta de importancia clínica. Incluso un pequeño aumento en el riesgo de un evento
catastrófico como el infarto de miocardio o accidente cerebrovascular es importante y, por desgracia,

La mejor manera de evitar los efectos secundarios de los medicamentos es la de no prescribir un medicamento a menos
que haya una indicación clara y luego utilizarlo en la dosis recomendada. Para las condiciones enumeradas en el Recuadro 1 ,
existe un consenso general de que los beneficios de los IBP son claramente superiores a sus riesgos potenciales. Como se
discutió previamente, sin embargo, los IBP a menudo se usan de manera inapropiada y, a menudo se prescriben en dosis
mayores a las recomienda. Antes de prescribir IBP, los médicos deben considerar cuidadosamente si hay una indicación
válida (ver Recuadro 1 ) y, si la hay, para confirmar la dosificación apropiada para la condición. Para los pacientes que ya
toman IBP, el médico debe revisar cuidadosamente el historial médico y determinar si la continuación del tratamiento con
IBP es el adecuado. Tal revisión a menudo revela que los IBP se deben suspender.
10 Spechler

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