Inmunología Clínica.

T01: Inmunología del trasplante.

Fundamentos.
1) Caso práctico.
2) Tipos de trasplante.
3) Aloantígenos.
4) Los grupos hemáticos.
5) Incompatibilidad Rh(D).
6) Las moléculas de histocompatibilidad humanas:
genética, nomenclatura y polimorfismo.
7) Rechazo: tipos, base celular y molecular.
Alorreactividad directa e indirecta.
8) Inmunosupresión.

Gonzalo Rubio Pedraza

1
1) Caso práctico: Inmunología del Trasplante

Alonso, un profesor de primaria, tenía 26 años cuando recibió un

trasplante. Hasta entonces, y debido a una insuficiencia renal, tenía que ir tres
tardes por semana al hospital para someterse durante cinco horas a hemodiálisis.
Cuando le hablaron de la posibilidad de un trasplante renal alogénico, tanto sus
padres como su hermana quisieron donarle un riñón. Durante las pruebas de
laboratorio, Alonso coincidió con un antiguo compañero del instituto que había
estudiado Bioquímica y que ahora era residente de Inmunología en el hospital.
Éste, le explicó que el trasplante de sus familiares se descartaba de entrada por
su grupo sanguíneo y que era necesario un estudio de histocompatibilidad, más
complejo, para incluirle en lista de espera y tener posibilidad de recibir el órgano
de un donante cadáver. Aunque Alonso no entendía del todo, lo apuntaba
cuidadosamente.

Una madrugada, le avisaron porque había una donación y él era un posible

receptor compatible. El inmunólogo, que estaba de guardia, le indicó que tenían
que extraerle sangre para la prueba cruzada y que si resultaba negativa le
podrían trasplantar ya que habían visto que tenía 5 identidades con el donante.
Finalmente todo resultó favorable, Alonso recibió el riñón y a la semana se fue a
casa con bastante medicación que tomar.

Un año después del trasplante, Alonso se encontró por la calle con el

inmunólogo y le contó que todo iba sobre ruedas, aunque al mes y medio de la
2
 Caso práctico: Inmunología del Trasplante (cont.).

intervención tuvo que volver al hospital unos días porque no le remitía una fiebre
bastante alta. Sacó su agenda y leyó que se debía a una infección por
citomegalovirus a consecuencia del tratamiento inmunosupresor con
ciclosporina. Ahora tomaba belatacept y se sentía perfectamente.

Alonso confesó también que se sentía feliz por “poder orinar” y haberse
liberado de la máquina de diálisis, aunque se había enterado de que un conocido
de aquellas tardes en el hospital, que también había sido trasplantado, había
rechazado el injerto y vuelto a diálisis, y otro había fallecido sin tener la
oportunidad de recibir un trasplante. Aprovechando el encuentro, repasó sus
notas y le pidió a su antiguo compañero si podía responderle a algunas preguntas.
Al finalizar los temas 1 a 3, usted debe ser capaz de responder:

• ¿Qué significa alogénico? ¿Hay otros tipos de trasplantes?

• ¿Por qué es importante el grupo sanguíneo si el trasplante es de riñón?
• ¿Qué se mira en un estudio de histocompatibilidad?
• ¿A qué se refiere tener un cierto número de identidades y qué es la prueba
cruzada?
• Si hay buena compatibilidad ¿Por qué son necesarios inmunosupresores para evitar
el rechazo? ¿Cómo actúan y qué riesgos tienen?
• ¿Por qué no pueden utilizarse órganos de animales como alternativa a los órganos de
personas donantes?
• Y los órganos humanos obtenidos de embriones quiméricos humano/cerdo ¿Serán
seguros? 3
2) Tipos de trasplante según la relación genética entre Donante y
Receptor

TIPO DONANTE RECEPTOR Ejemplos

Autoinjerto
Auto- Autotrasplante
Tx autólogo...

Iso- / Isoinjerto
Isotrasplante
Sin- Gemelos idénticos Tx singénico...
Alo- Aloimplante (-injerto)
- Alotrasplante
- Tx alogénico….

Xeno- Xenotrasplante...etc
4
 Trasplantes de
progenitores
hematopoyéticos.
España 1993/4-2017

5
Organización Nacional de Trasplantes. Memoria 2017
 Resultado natural del trasplante según la relación genética
entre Donante y Receptor

RESULTADO
TIPO DONANTE RECEPTOR
“NATURAL”

Aceptación
Auto-

Iso- / Aceptación
Sin- Gemelos idénticos

Alo- Rechazo
-
-
Rechazo
Xeno-
6
3) Aloantígenos: moléculas causantes de rechazo alogénico

ESTIMULACIÓN

Aloinjerto
• H-AB0
• HLA Alorrecono-
• Otras moléculas distintas cimiento
entre donante y receptor
(Ag menores de Sistema
histocompatibilidad) Inmunitario
del receptor

RECHAZO 7
¿Por qué las moléculas H-ABO y HLA son los
principales aloantígenos?

•Moléculas de la
membrana celular:

- H-ABO: oligosacáridos
- HLA: proteínas

•Intrínsecamente
polimórficas

8
4) Los grupos hemáticos: Sistema H – AB0

H-AB0

Hematíes
RhD Endotelio vascular otros epitelios……

Compatibilidad H-ABO: necesaria

para todos los trasplantes de tejido
vascularizado

9
Sistema H – AB0
Los receptores del grupo

Expresan en membrana los oligosacáridos

En su suero encontraremos anticuerpos (=Isohemaglutininas):

No anti-A -B
Anti-A y Anti-B Anti-B Anti-A

Podrán recibir hematíes o cualquier tejido:

10
Desarrollo de isohemaglutininas

Ricos en
Bacterias epítopos A, B
(microbiota Deleción clonal de
normal y otras), linfocitos B productores de
pólenes… Ac anti autoantígenos
eritrocitarios

Recién nacido

IgM anti-A, IgM anti-B

11
Los grupos hemáticos: Sistema H – AB0

- Locus H (cromosoma 19), dos alelos:

H, activo y dominate → Enzima H (fucosil transfersa )→ “Cadena H”
h, inactivo y recesivo.

- Locus AB0 (cromosoma 9), tres alelos: A y B son codominantes

A → Enzima A (Nac galactosaminil transferasa) → Añade NAcGal a la cadena H.
B → Enzima B (Galactosil transferasa)→ Añade Gal a la cadena H.
0 → gen delecionado (transfersasa inactiva) → No modifica la cadena H.
12
Grupo sanguíneo H-AB0 de donantes de órganos.
España 2010 (se indican los %)

Organización Nacional de Trasplantes. Memoria 2010

La compatibilidad H-ABO es necesaria pero

fácil de conseguir. 13
 KARL LANDSTEINER
(premio Nobel 1930):

1) En el suero puede haber Ac

que aglutinan hematíes.

2) La presencia o no de estos Ac
aglutinantes permite agrupar
individuos en Grupos
Sanguíneos.

3) La determinación de los Grupos

Sanguíneos permite predecir
reacciones adversas en casos
de transfusiones.
14
Los grupos hemáticos: Sistema Rhesus

-Más de 40 variantes antigénicas.

-Dos proteínas integrales con alto contenido lipídico: RhCE y RhD.
-La más inmunogénica es RhD:
•Presencia de RhD: Rh positivo.
•Alelo silente en homocigosis (fenotipo Rhd): Rh negativo.

-Un individuo “d” expuesto a hematíes D producirá Ac anti RhD.

Compatibilidad Rh: Necesaria únicamente para
“transfusiones de sangre”. 15
5) Incompatibilidad Rh D. Ej. Isoinmunización por Rh D y EHFRN

Placenta Madre Células

Circulación Rh negativo plasmáticas Madre tratada con
materna gammaglobulina
anti RhD

Linfocito B
IgM
anti Gammaglo-
Hematíes RhD bulina anti
RhD Linfocito B RhD
Parto anti RhD B memoria

Previene la activación de
linfocitos B y formación
de B memoria

B memoria IgG
Segundo embarazo IgG anti RhD cruzan la
placenta y destruyen 16
hematíes fetales
 Al menos, 27 grupos hemáticos
1. ABO 10. Diego 19. Kx
2. MNS 11. Cartwright (or Yt) 20. Gerbich
3. P 12. Xg 21. Cromer
4. Rh 13. Scianna 22. Knops
5. Lutheran 14. Dombrock 23. Indian
6. Kell 15. Colton 24. Ok
7. Lewis 16. Landsteiner-Weiner 25. Raph
8. Duffy 17. Chido/Rodgers 26. Auberger
9. Kidd 18. Hh 27. Sutter
•
•
Pregunta Pruebas Selectivas Residentes (BIR) 2010:
192. Si una mujer tiene un grupo sanguíneo A MM y su hijo AB MN, el
padre del niño puede ser:
1. 0 NN.
2. AB MN.
3. AB MM.
4. A NN.
17
5. 0 MN.
6) Moléculas HLA
HLA de clase I
H-ABO

Hematíes
RhD Endotelio vascular otros epitelios……

Plaquetas Neutrófilos
Hepatocitos

HLA de clase II

Linfocitos B C. Dendríticas Mo/ Macrófagos Fibroblastos……y

todas las demás células

18
 Moléculas HLA de clase I: presentan péptidos a TCD8

Hendidura Péptido (9-11aa)

peptídica
Tres tipos: HLA-A, -B y -C

codificadas por los loci:

Cadena α β2 microglobulina

A
B locus único (i)
Afinidad
C
por CD8

Región transmembrana

19
 Moléculas HLA de clase II: presentan péptidos a TCD4

Tres tipos: HLA-DR, -DP y -DQ Hendidura

peptídica Péptido (10-23aa)
codificadas por los loci:

Cadena α Cadena β

DRA (i) DRB1

(DRB3, 4 y 5)

DPA1 DPB1
Afinidad
por CD4
DQA1 DQB1

Región
transmembrana

20
 Moléculas HLA: Genética
1º) Sistema multigénico:
HLA-I: A, B, C y β2 microglobulina.
HLA-II: DRB1 (B3, B4 y B5), DRA, DPA1, DPB1,
DQA1 y DQB1.

2º) Multialélico: el sistema de mayor número de

alelos conocido.

3º) Los alelos son codominantes.

4º) Se hereda como bloques cromosómicos:

haplotipos. 21
 MULTIGÉNICO
HLA-II “HLA-III” HLA-I
Cromosoma 6
(brazo p) Telómero
0 4100 kb

HLA de clase II: HLA-DRB1, DRA, DPB1, DPA1, DQB1, DQA1

HLA de clase III

HLA de clase I: HLA-A, B, C

HLA de clase I: HLA-A, B, C (HLA-E,-F,-G: HLA-I de expresión

restringida)

Telómero
22
Cromosoma 6 HLA-II “HLA-III” HLA-I
(brazo p) Telómero

Serotipo:
DR51

DR52

DR53

23
POLIMORFISMO ALÉLICO

Para cada locus existen

múltiples alternativas alélicas

24
El sistema de mayor número de alelos conocido
Alelos HLA-A Alelos HLA-B Alelos HLA-C
Nomenclatura Nomenclatura Nomenclatura
Nueva Baja resolución Nueva Baja resolución Nueva Baja resolución

25
 HLA Alleles Numbers
EMBL-European Bioinformatics Institute

https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/stats.html
January 2019

26
HLA Alleles Numbers
Assigned as of January 2014

27
 Nomenclatura Nomenclatura
El sistema Nueva Baja resolución Nueva Baja resolución
Alelos DRB1 Alelos DRB1
de mayor
número de
alelos
conocido
(cont.)

Otros alelos DRB

28
 Nomenclatura Nomenclatura
El sistema de Nueva Baja resolución Nueva Baja resolución
Alelos DQA1 Alelos DPA1
mayor número
de alelos
conocido (cont.) Alelos DPB1

La probabilidad
de que dos Alelos DQB1

personas al
azar sean “HLA
idénticas” es
muy baja

29
 Se heredan en bloques cromosómicos (haplotipos)
Padre (haplotipos a y b)
A*03:05, B*13:02, C*16:01, DRB1*07:01
A*29:02, B*44:03, C*06:02, DRB1*07:01
+ A*01:01, B*08:01, C*07:01, DRB1*03:01
Madre (haplotipos c y d)
A*01:01, B*08:01, C*07:01, DRB1*03:01
A*02:01, B*40:01, C*03:04, DRB1*15:01
Hijo 1 (ac)
A*03:05, B*13:02, C*16:01, DRB1*07:01
A*01:01, B*08:01, C*07:01, DRB1*03:01
Hijo 2 (ad)
A*03:05, B*13:02, C*16:01, DRB1*07:01
A*02:01, B*40:01, C*03:04, DRB1*15:01
Hijo 3 (bc)
A*29:02, B*44:03, C*06:02, DRB1*07:01
Hijo 4 (bd)
A*29:02, B*44:03, C*06:02, DRB1*07:01
A*02:01, B*40:01, C*03:04, DRB1*15:01
Hijo 5 (adc)
A*03:05, B*13:02, C*16:01, DRB1*07:01
A*02:01, B*40:01 C*07:01, DRB1*03:01
30
Se heredan en bloques cromosómicos (haplotipos)

•La probabilidad de que dos hermanos

biológicos sean “HLA idénticos” es 1 / 4.

•En los trasplantes de precursores

hemopoyéticos (el que más compatibilidad
requiere) se comenzará a buscar al donante
entre los hermanos.

31
7) Rechazo de trasplantes
Tipo de Tiempo Mediado por Mecanismo
rechazo post Tx
Act complemento> Lisis
endotelio> Agregación
Ac preformados anti
Hiperagudo Minutos-horas
injerto (ABO, HLA)
plaquetar y coagulación >
Oclusión vascular >
Necrosis
Rápida síntesis de
Igual hiperagudo
Acelerado <5 días Ac anti injerto (HLA)
Lisis por NK
Células NK
HLA: Activación de
linfocitos Tctl Infliltración leucocitaria y
Agudo Semanas
Th, Macrófagos, B lisis mediada por células

¿HLA: Th que activan

Fibrosis arterial.
B, Macrófagos, Tctl?
Crónico Meses-años
¿Recurrencia de la
Pérdida progresiva de
función
enfermedad?
En receptores de precursores hematopoyéticos
Enfermedad
Aguda: Similar al R. agudo
de injerto Semanas- HLA: Activación T del
Crónica: similar al 32
contra meses donante
R.crónico
huésped
 Rechazo Hiperagudo / Acelerado

Injerto
necrosado
Injerto

1) Ac preexistentes se 3) Los neutrófilos

unen al endotelio. liberan enzimas:
lesión endotelial.
2) Se activa el C’ y se
atraen neutrófilos. 4) Se forma un coágulo
Janeway et al. 2005 de plaquetas:
necrosis del injerto
por falta de riego.
33
 Riñón de adulto Ruptura de un riñón
sano trasplantado por trombosis de la
vena renal
http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html
Riñón de adulto sano Riñón trasplantado: trombosis de
la vena renal
http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html
Rechazo agudo:
Desencadenado
principalmente por
alorreactividad directa

Mecanismo
efector más
HLA-I
importante: CTL

T CTL y
lisis de células
del tejido
Alorreactividad directa Alorreactividad indirecta
donado
36
Alorreactividad directa e indirecta:

37
 Rechazo Agudo

1) APC y 2) Activan a 3) Linfocitos T 4) El injerto es

moléculas del linfocitos T del CTL y otras lesionado.
injerto migran a receptor. células efectoras
los ganglios migran por la
linfáticos locales. sangre hasta el
injerto.

Janeway et al. 2005

38
Rechazo agudo

Cortes de tejido cardíaco trasplantado obtenidos a día

+7:

Trasplante Trasplante alogénico Trasplante

singénico: Tejido sin tratamiento: alogénico tratado
sano Infiltración masiva por con Clicosporina A:
linfocitos T CD8 y mínima infiltración
lesión (rechazo linfocitaria. 39
agudo)
 Rechazo crónico:
Desencadenado
principalmente por
alorreactividad indirecta

Mecanismo
HLA I y II efector más
del injerto Th
importante:
Th y activación
de MØ y
HLA-II
linfocitos B
Alorreactividad directa Alorreactividad indirecta
40
Alorreactividad indirecta y formación de alo-Ac:

41
 Rechazo Crónico
Carmeliet et al. 2015

Arteria femoral normal

Arteria carótida en
rechazo crónico:
se observa la
neoformacíón de
íntima
Tinción con H-E Marcaje con Ac anti α-
actina de músculo liso

42
 ¿Cómo puede evitarse el rechazo?

1º) Máxima compatibilidad posible entre Donante

y Receptor:

- Compatibilidad ABO

- Tipaje HLA (Alelos DRB1, B y A)

Orden de prioridad: HLA-DRB1 > HLA-B > HLA-A
Óptimo: 0 incompatibilidades

2º) Prueba cruzada (cross-match) negativa

3º) Inmunosupresión
43
 8) Inmunosupresión
ESTIMULACIÓN
X
Aloinjerto
Alorrecono-
cimiento
Inmunosupresores
Sistema
Inmunitario
del receptor

X Infecciones por
oportunistas y
RECHAZO tumores 44
 Inmunosupresores
APC Corticoides

Anti-CD3 (Muromonab)

CD80/86

PGs, LTs… CD3

Citoquinas
Ciclosporina A
Lisis Sirolimus
Tacrolimus (FK506)
Th
Tctl

Belatacept

Endopeptidasa de
IgG de S. pyogenes

Micofenolato
Activa C`: + - Azatioprina
ADCC: + - 45
Jordan el al. 2017
Mecanismo de acción de los corticoides, ciclosporina A
y tacrolimus.

46
 Efecto de la endopeptidasa IdeS
sobre los niveles de IgG total sérica
(se representan los datos de 10
pacientes hipersensibilizados) y
sobre los niveles de Ac anti HLA
específicos para 97 productos
alélicos.
Jordan et al. 2017

47