Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento

Síntomas y circuitos: el TDAH como trastorno del córtex prefrontal

EL TDAH se define por una triada de síntomas, impulsividad, inatención e hiperactividad. Las
hipotesis sugieren que todos estos síntomas surgen por anomalías en varias partes del córtex
prefrontal. Los síntomas prominentes de falta de atención, en concreto síntomas de disfunción
ejecutiva e incapacidad para la atención sostenida y para la resolución de problemas, se
relacionan con un procesamiento de información deficiente en el córtex prefrontal
dorsolateral (CPFDL). EL CPFDL puede activarse mediante un test de funciones ejecutivas, que
puede ser administrado a pacientes que se someten a un escáner de RMf. Los problemas en la
activación del CPFDL ocurren en varias situaciones en las que se observan disfunción ejecutiva
y no únicamente en el TDAH (esquizofrenia, depresión mayor, ansiedad).

Se cree que los problemas con la atención selectiva se relacionan con un procesamiento de la
información ineficaz en el córtex dorsal cingulado anterior (CCA) dado que se modula
mediante un circuito CETC que se origina en el CCA, una alteración en este momento del
procesamiento puede dar lugar a distracciones, no escuchar, perder objetos, etc. mientras
que los problemas con la atención mantenida se relacionan con un problema de
procesamiento ineficiente en el córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL), la hiperactividad se
modula mediante la corteza motora prefrontal y la impulsividad mediante la corteza
orbitofrontal.

La atención mantenida es regulada por un circuito cortico-estriado-talámico-cortical CETC que

implica al córtex prefrontal dorso lateral CPFDL y se proyecta al complejo estriatal. La
activación ineficiente del CPFDL puede dar lugar a una dificultad para seguir y realizar tareas,
desorganización y problemas para mantener un esfuerzo mental.

El síntoma de dificultad para concentrarse esta hipotéticamente relacionado con un

procesamiento de la información ineficiente en una parte diferente del cerebro, el córtex
cingulado anterior dorsal CCAD. Los pacientes suelen fallar cuando se requiere que activen
esta área, o la activan de forma ineficaz y se fatigan muy pronto.

Otras áreas del córtex prefrontal que no tienen un funcionamiento eficiente en el TDAH son el
córtex orbitofrontal COF, relacionado con síntomas de impulsividad y el área motora
complementaria, relacionada con síntomas de hiperactividad motora. El COF esta relacionado
también con síntomas que traspasan una cantidad de situaciones psiquiátricas diversas.

El TDAH como trastorno de afinación ineficiente del córtex prefrontal por DA y NE

Los pacientes con TDAH generalmente no pueden activar las áreas del córtex prefrontal
adecuadamente y algunos estudios sugieren que esto se debe a que la desregulación del DA y
NE en el TDAH impide la afinación normal de las neuronas piramidales del córtex prefrontal. Su
activación normal en la línea basal se considera lenta y tónica, estimulando unos pocos
receptores en las neuronas postsinápticas y permitiendo una óptima transmisión de señal y
posterior activación neuronal. Unos niveles modestos de liberación de NE hipotéticamente
pueden mejorar la función cortical prefrontal estimulando los receptores postsinápticos alfa 2
a, pero unos altos niveles de liberación de NE darían lugar a una memoria de trabajo deficiente
cuando intervienen también los receptores alfa 1 y beta 1. De la misma forma unos niveles
modestos de DA primero estimularan los receptores D3, dado que estos son mas sensibles a la
DA que los D1 o 2. En teoría unos niveles bajos o moderados de estimulación de los D1 puede
dar lugar a un mejor funcionamiento cortical.

Las neuronas de DA también pueden representar explosiones de activación llamadas fásicas.

La liberación de DA fásica reforzaría el aprendizaje y el condicionamiento de recompensa,
aportando la motivación para buscar naturalmente experiencias de recompensa como la
educación, el reconocimiento, el desarrollo profesional, conexiones familiares y sociales
motivadoras, etc. cuando el sistema de DA fásico queda sujeto a los fármacos, puede inducir
una activación de DA descontrolada que refuerce la recompensa del abuso del fármaco y dan
lugar a conductas compulsivas como la búsqueda autodestructiva e inconsciente del fármaco.
Así la afinación adecuada de la recompensa DA vía núcleo accumbens y sus conexiones con la
amígdala y el córtex prefrontal mediante la obtención de un bajo nivel de actividad fásica en
relación a la actividad tónica teóricamente dará lugar al correcto funcionamiento de este
sistema.

En el TDAH los desequilibrios de los circuitos de NE y DA en el córtex prefrontal

hipotéticamente causan un procesamiento ineficiente de la información en los circuitos
prefrontales y así los síntomas del TDAH. A nivel de NE y sinapsis DA en el córtex prefrontal, la
señalización deficiente en las vías corticales prefrontales de DA y NE se refleja en una
disminución de la neurotransmisión y así una estimulación reducida de receptores
postsinápticos. Los agentes que pueden dar lugar a un aumento de liberación de estos
neurotransmisores o a un aumento de la activación tónica de estas neuronas serán
hipotéticamente beneficiosos en pacientes con TDAH al devolver la actividad prefrontal a los
niveles óptimos. Por otro lado el TDAH también puede estar asociado con una excesiva
señalización en las vías DA y NE corticales prefrontales, particularmente en adolescentes y
adultos. Esto quiere decir que el estrés puede activar los circuitos de DA y NE en el córtex
prefrontal, dando lugar a altos niveles de liberación de DA y NE causando así un exceso de
actividad fásica. Esta excesiva neurotransmisión de NE y DA puede ser la causa del desarrollo
de abusos de drogas y alcohol, impulsividad, inatención y ansiedad, todos comórbidos con el
TDAH, particularmente en adolescentes y adultos.

Para que el córtex prefrontal funcione correctamente, las neuronas cortical piramidales tienen
que estar afinadas, lo que significa una estimulación moderada de receptores alfa 2ª por NE y
D1 por DA, ni demasiado alta ni demasiado baja. La función de la NE es aumentar la señal
entrante permitiendo una mayor conectividad de las redes prefrontales, mientras que la
función de la DA es reducir el ruido impidiendo conexiones inadecuadas. La función de la célula
piramidal es óptima en la parte superior de esta curva con forma de U invertida cuando la
estimulación de los receptores alfa 2ª y D1 es moderada.

Si la estimulación de los receptores alfa 2 y D1 es demasiado baja, todas las señales entrantes
son iguales, impidiendo que el individuo se centre en una tarea única.

Cuando la estimulación es demasiado alta, las señales se mezclan conforme se integran

receptores adicionales, lo que también confunde la atención. Una estimulación equilibrada y
moderada de receptores alfa 2ª y D1, es fundamental para la correcta interpretación de las
señales entrantes.

En el córtex prefrontal los receptores alfa 2ª y D1 suelen estar localizados en las espinas de las
neuronas corticales piramidales y puede así dejar paso a las señales entrantes. Los receptores
alfa 2 a están relacionados con la molécula cíclica alfa monofosfato (AMPc) vía la proteína G
inhibitoria o Gi. Los receptores D1 están relacionados con el sistema de señalización AMPc vía
la proteína G estimulatoria o Gs. En ambos casos la molécula AMPc une los receptores a los
canales catiónicos HCN regulados por nucleótido cíclico y activados por hiperpolarización. Un
canal abierto dará lugar a una resistencia de membrana, desviando los inputs fuera de la
espina. En presencia de un canal abierto la señal tiene fugas y termina perdiéndose. Cuando
estos canales están cerrados, la señal entrante sobrevive y puede ser direccionada hacia la
neurona para reforzar la conectividad de red de neuronas similares y dar lugar a la señal y
respuesta adecuadas.

Cuando la NE o un agonista noradrenérgico, se une a un receptor Alfa 2ª, el sistema unido a Gi

activado inhibe AMPc cerrando el canal HCN, lo que permite que la señal pase por la espina
hasta la neurona, así la estimulación de los receptores alfa 2 a refuerza las señales entrantes.

Por el contrario la estimulación de los receptores D1 da lugar al debilitamiento de la señal.

Cuando la DA o un agonista de la DA se une a un receptor D1, el sistema unido a Gs activado
dará lugar a un aumento de la estimulación o apertura de los canales HCN, lo que a su vez dará
lugar a una fuga de la señal, desviando cualquier entrada fuera de la espina. Una excesiva
estimulación de D1, resultará en la disipación de la señal.

Estos mecanismos de acción explica por qué es preferible la estimulación moderada de ambos
receptores. Si los sistemas son correctamente afinados, la estimulación del receptores D1
puede reducir el ruido y la estimulación del receptor alfa 2ª puede aumentar la señal dando
como resultado un correcto funcionamiento del córtex prefrontal.

Cuando hay una baja liberación de DA y NE, habrá mayor ruido y menor señal
respectivamente, impidiendo el envío de una señal coherente, esto causaría una
hiperactividad, inatención, impulsividad o una combinación de síntomas dependiendo la
localización de la neurona piramidal en el córtex prefrontal.

Neurodesarrollo y TDAH

La forma clásica del TDAH tiene su inicio a la edad de 7 años, posiblemente relacionada con
anomalías en los circuitos del córtex prefrontal que comienzan antes de los 7 años pero duran
toda la vida. Las sinapsis aumentan rápidamente en el córtex a los 6 años y mas de la mitad de
ellas se elimina durante la adolescencia.

Las principales hipotesis proponen que las anomalías del neurodesarrollo ocurren en los
circuitos del córtex prefrontal en el TDAH, los genes que codifican sutiles anomalías
moleculares podrían ser importantes para la etiología del TDAH. Los genes principales que
intervienen son aquellos que se relacionan con la DA y NE, algunos receptores de 5HT y otras
proteínas.

Los síntomas de inatención no se ven en niños preescolares, dado que no tienen un córtex
desarrollado como para manifestarlos, una vez que la inatención empieza a ser un síntoma
esta permanece durante toda la vida. La hiperactividad desciende durante la adolescencia y el
comienzo de la edad adulta, mientras que otras comorbilidades se disparan.

La prevalencia de TDAH en adultos debe ser solo la mitad que en niños. Aunque en los adultos
es más difícil de diagnosticar y sus síntomas son difíciles de detectar. Aunque muchos casos
han comenzado después de los 7 años, los 12 e incluso después de los 45, llamados de inicio
tardío. El TDAH que empieza después de los 7 años tiene comorbilidad psiquiátrica, déficit
funcional y una transmisión familiar similar a aquel TDAH con inicio a los 7 años.
Las diferencias respecto de los tratamientos en niños y adolescentes sobre adultos es abismal,
dos tercios de los estimulantes se emplean en pacientes menores de 18 años, la mayoría por
debajo de los 13. El uso de estimulantes disminuye en adolescentes y aun mas en adultos. Solo
un tercio de los estimulantes se emplea en adultos. Dos tercios de todo el uso de atomoxetina
se emplea en adultos y solo un tercio en adolescentes.

Estas diferencias tienen que ver con la frecuente comorbilidad en adultos respecto a abusos de
sustancias y trastornos comórbidos que hacen que los estimulantes controlados no sean una
buena idea. En el caso de los adultos se esta reconociendo que la atomoxetina u otros
inhibidores de la NET y el incremento de antidepresivos y ansiolíticos puede mejorar los
síntomas cognitivos del TDAH y tiene potencial para mejorar los síntomas de ansiedad,
depresión y consumo excesivo de alcohol. Es posible que un agonista selectivo de alfa 2 a,
guancina ER aprobado para niños, pueda ser útil para el tratamiento también para adultos,
igual que los estimulantes de larga duración.

Tratamientos

Los problemas de abuso de sustancias deben ser abordados primero si los hubiera. El
tratamiento del TDAH deba esperar también en caso de tratamientos de trastornos del humor
y de la ansiedad, en cuyo caso se consideraría al TDAH como un ajuste más exacto dentro de la
carpeta de síntomas del paciente.

En muchos niños se trata aisladamente su TDAH sin evaluar comorbilidades posibles, en los
adultos suele ser difícil tratar un trastorno de ansiedad, depresión lo que hace que la atención
terapéutica no se centre en el TDAH.

En la farmacología moderna se sugiere tratar el TDAH junto con los problemas comórbidos
hasta lograr la remisión de los síntomas, Los adultos con TDAH fuman con tanta frecuencia
como lo hacen los esquizofrénicos, especialmente aquellos que no reciben tratamiento. La
nicotina aumenta la liberación de DA y la excitación, por lo que no es sorprendente que pueda
ser subjetivamente efectiva para los síntomas del TDAH.

Tratamientos de TDAH con estimulantes

Cuando los niveles de DA y NE son demasiado bajas, es decir en la izquierda de la u invertida,

tiene lugar una reducción de la señal y un incremento del ruido, esto se traduce en la
incapacidad para mantenerse sentado y concentrado. Para tratar estos síntomas es necesario
reforzar la producción de señal ajustando la liberación de DA y NE hasta que alcancen niveles
óptimos. Esto se puede hacer mediante estimulantes y algunos agentes noradrenérgicos.

Cuando las señales de DA y NE son excesivas, del lado derecho de la u invertida, se aumenta el
ruido y se reduce la señal. La teoría es que en un primer momento el estrés añadido del hecho
de padecer TDAH, mas otros factores de estrés ambiental, puede incluso ajustar más al alza el
ruido y reducir la señal, resultando en una alta liberación de DA y NE, y todavía provocando
señales reducidas y un procesamiento de información deficiente. Conforme el estrés se hace
crónico, los niveles de NE y DA terminan por caer en picado debido a su agotamiento con el
tiempo, pero sin alivio en términos de producción pobre de señal. En ultima instancia el
tratamiento adecuado consiste en aumentar las concentraciones de NE y DA para permitir la
normalización de la conducta.

Los clínicos experimentados son muy conscientes de que los pacientes con exceso de DA y NE,
carencia de DA y NE, o combinación de estas dos vías, pueden ser muy difíciles de tratar. Los
estimulantes pueden ayudar a los síntomas de TDAH pero hacer que los Tics empeoren, en el
caso de que los haya. Los niños y adolescentes que tienen trastornos del comportamiento,
psicóticos y/o bipolar con una actividad excesiva de DA, comórbidos con TDAH, son los
pacientes más difíciles.

Los trastornos que resultan de una activación excesiva de DA sugieren tratamiento con un
antipsicótico atípico, sin embargo el TDAH sugiere tratamiento con un estimulante. En los
casos extremos estos agentes pueden combinarse. El fundamento para esta combinación
aprovecha el hecho de que los antipsicóticos atípicos liberan DA en el córtex prefrontal al
estimular los receptores D1 de esta zona, mientras que en áreas límbicas bloquean los
receptores D2. Este mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos para los pacientes con
TDAH implica reforzar el antipsicótico con un estimulante, aumentando la liberación de D1 en
el córtex prefrontal, reduciendo los síntomas del TDAH, mientras se bloquea la estimulación de
DA en áreas límbicas, lo suficiente como para impedir el empeoramiento de la manía o la
psicosis.

Para adultos con TDAH y ansiedad, puede ser difícil, e incluso contraproducente intentar tratar
la ansiedad con ISRS IRSN o benzodiacepinas mientras se administras simultáneamente un
estimulante para mejorar el TDAH, lo cual solo puede empeorar el cuadro de ansiedad.

En adultos con TDAH y abuso de sustancias, tiene poco sentido dar estimulantes, en estos
casos se potencia la terapia antidepresiva o ansiolítica con un activador tónico de los sistemas
DA y/o NE como un inhibidor de larga duración del NET o un agonista alfa 2 a en lugar de un
estimulante puede ser un planteamiento efectivo a largo plazo.

 Metilfenidato: este estimulante bloquea los transportadores de DA y NE. Al bloquear

el NET y el TDA alostéricamente, se detiene la recaptación de DA y NE sin bloquear el
TVMA2. Lo hace de forma parecida a algunos antidepresivos mediante la unión al NET
y TDA en lugares distintos a aquellos donde las monoaminas se unen al NET y TDA. Así
el metilfenidato detiene las bombas de recaptación de modo que no se transporta
metilfenidato al interior de la neurona. Es un isómero d- y l-, siendo el primer isómero
mucho más potente. Esta disponible con enantiómero único d. metilfenidato en
preparaciones de liberación inmediata y controlada.
 Anfetamina: esta droga también bloquea los transportadores de NE y DA, pero a
diferencia del metilfenidato y los antidepresivos la anfetamina es un inhibidor
competitivo y pseudosustrato del NET y TDA teniendo su unión en el mismo sitio que
donde las monoaminas se unen al transportador, inhibiendo así la recaptación de NE y
DA. En dosis de anfetamina empleadas para el tratamiento de TDAH, las diferencias
clínicas respecto al metilfenidato pueden ser relativamente pequeñas, en altas dosis
las anfetaminas empleadas por adictos a los estimulantes, se desencadenan acciones
farmacológicas adicionales. Después de la inhibición competitiva del TDA la
anfetamina es en realidad transportada de forma pasiva hasta el terminal de DA
presináptico, una acción no compartida por el metilfenidato o los antidepresivos. Una
vez que alcance cantidades suficientes, es también un inhibidor del TVMA 2 para DA y
NE, desplaza la DA que allí se encuentra, provocando una fuerte liberación de DA que,
conforme se acumula en el citoplasma de la neurona presináptica, hace que el TDA
invierta las direcciones, derramando DA intracelular en la sinapsis y abriendo canales
presinápticos para liberar aun mas DA, llevando la corriente hasta la sinapsis. Estas
reacciones farmacológicas esta relacionada con abuso y no contribuye en nada a una
acción clínica al TDAH. La anfetamina tiene un isómero D y orto L, siendo el D mas
 potente en su unión con TDA, aunque ambos tienen la misma potencia sobre el NET.
Se utiliza a dosis terapéuticas bajas en el TDAH. La D anfetamina también viene en la
formulación relacionada con el aminoácido lisina, que se absorbe en el estómago
cuando pasa a ser d-anfetamina activa y es lentamente absorbida.

Estimulantes de liberación lenta versus liberación rápida y el misterioso TDA

Los niveles de ocupación tanto altos como bajos pueden causar euforia y dar lugar a abuso,
mientras que el inicio lento y menores grados de ocupación de TDA corresponden mas bien
con acciones antidepresivas y mejoras de la atención el TDAH. Por eso se dice que el TDA se
muestra como un objetivo misterioso.

Los estimulantes de dosis lentas optimizan el caudal, la cantidad y el tiempo que el estimulante
ocupa el NET y el TDA para uso terapéutico del TDAH. La optimización significa ocupar
bastante el NET en el córtex prefrontal con un inicio lento y una duración de acción suficiente
para reforzar la señalización de NE tónica vía receptores alfa 2ª y aumentar la señalización de
D1 tónica, pero ocupando lo suficientemente poco los TDA en el núcleo accumbens como para
no aumentar la señalización de D2. La mejora de pacientes con TDAH con estimulantes
depende de cómo de rápido cuánto y durante cuánto estos estimulantes ocupan en NET y
TDA. La administración tónica de estimulantes amplifica el aumento tónico deseado en la
acción de la DA y NE para la mejora del TDAH durante varias horas. No se debe tratar con dosis
pulsátiles, frecuentes y de acción breve.

Tratamiento noradrenérgico del TDAH

 Atomoxetina: es un IRN selectivo. Inhibidor del NET con propiedades antidepresivas

bien conocidas. Dado que en el córtex prefrontal no hay altas concentraciones de TDA,
la DA inactiva es transportada por el NET, así la inhibición del NET aumenta tanto los
niveles de DA y NE en el córtex prefrontal, pero no conduce a una alta liberación en el
núcleo accumbens, dado que ahí los niveles de NET son bajos. Este medicamento
puede aumentar la liberación tónica de ambos NE y DA en el córtex, sin que exista
riesgo de abuso. Otro agente como este, el bupropión es un IRN débil que también
débilmente inhibe TDA, es conocido como IRND, varios antidepresivos tricíclicos tales
como la desipramina y la nortriptilina, tienen acciones IRN notables, todos estos
agentes han sido utilizados en el TDAH pero solo se ha aprobado el uso de
atomoxetina en niños y adultos. Cuando hay un comienzo lento, de larga duración y
una inhibición perpetua en el córtex prefrontal con la atomoxetina, teóricamente se
restituye la señalización tónica de D1 y alfa 2ª, disminuye las acciones fásicas de NE y
DA y desensibiliza las acciones de los receptores postsinápticos de NE y DA. Las
posibles consecuencias de su uso implican la reducción de la sobre activación crónica
del HHS, revirtiendo potencialmente la atrofia e incluso induciendo una neurogénesis.
Las acciones de los IRN de larga duración dan 24 horas de alivio sintomático.

Agonistas alfa 2ª adrenérgicos

Los subtipos de receptores alfa adrenérgicos alfa 2ª son autorreceptores, los postsinápticos
alfa 2ª, 2b, 2c, y 1. Los alfa 2ª están ampliamente distribuidos en el SNC con elevados niveles
en el córtex y el locus coeruleus. Se piensa que son los principales mediadores de los efectos
de la NE en el córtex prefrontal regulando los síntomas de inatención, hiperactividad e
impulsividad en el TDAH. Los receptores alfa 2b están en concentraciones elevadas en el
tálamo y podrían ser importantes para mediar las acciones sedantes de la NE, mientras que los
receptores alfa 2c son abundantes en el estriado. Los receptores alfa 1 generalmente tiene
acciones opuestas a los receptores alfa 2, con los mecanismos alfa 2 predominando cuando la
liberación de NE es baja o moderada, pero con los mecanismos alfa 1 predominando en las
sinapsis de NE cuando la liberación de NE es elevada y contribuyendo a la deficiencia cognitiva.
Los IRSN primero incrementan la actividad de alfa 2ª postsinápticos para mejorar el
rendimiento cognitivo, pero a dosis elevadas pueden provocar sedación, deficiencia cognitiva o
ambas.

Hay dos agonistas de acción directa para las acciones alfa 2ª empleados para tratar el TDAH, la
guanfacina y la clonidina. La guanfacina es relativamente mas selectiva para los alfa 2ª, ha sido
formulada en un producto de liberación controlada ER, que permite su administración una vez
al día y menores efectos secundarios.

La clonidina es un agonista no selectivos de los alfa 2ª, con acciones sobre 2ª, 2b y 2c. tiene
acciones en receptores de imidazolina, lo que podría ser responsable de sus efectos sedativos
e hipotensivos. Las acciones que tiene en estos otros receptores podrían aumentar sus efectos
secundarios. Esta aprobada para el tratamiento de la hipertensión pero no del TDAH, para los
que se emplea fuera de ficha.

Los mejores candidatos para el tratamiento en monoterapia con guanfacina son aquellos
pacientes con niveles bajos de NE en el córtex sin deficiencias adicionales de DA. Esto podría
dar lugar a señales mezcladas. En este caso el agonista alfa2a selectivo daría lugar a un
aumento de señal vía estimulación directa de receptores postsinápticos lo que se traduciría en
una mejora de la capacidad del paciente para concentrarse.

Los pacientes con TDAH y síntomas de oposicionismo desafiante pueden tener bajas
concentraciones de NE y DA en el córtex prefrontal ventromedial CPFVM, dando así lugar a
una señal débil y mucho ruido. Mientras el tratamiento con un estimulante mejorará la
situación reduciendo el ruido, no resolverá las deficiencias de NE, la mejora sería por lo tanto
parcial. En estos casos un estimulante reforzado con un agonista alfa 2ª solucionará el
problema dado que optimizará los niveles de NE. La guanfacina ER ha sido probada como
agente de refuerzo para pacientes con respuesta inadecuada a estimulantes y podría ser útil
en pacientes con comportamiento de oposición.

Demencia y su tratamiento

Causas patología y características clínicas

La demencia se caracteriza por una pérdida de la memoria (amnesia) asociada a déficits de

otras funciones como la afasia, la capacidad motora o apraxia, el reconocimiento de estímulos
o agnosia, o la función ejecutiva, la memoria de trabajo o resolución de problemas. También
puede haber cambios en la personalidad, muchas veces incluso antes que el deterioro de la
memoria. Existen muchas causas de demencia, aunque el conocimiento patogénico no implica
que haya un tratamiento especifico para cada una de ellas.

El diagnóstico clínico es complejo dado que en muchas demencias se produce una pérdida de
memoria y hay pacientes que manifiestan demencias mixtas, en muchas ocasiones el
diagnostico tiene que esperar a los estudios posmortem. El diagnostico definitivo de la mayoría
de las demencias es patológico, no clínico.

Enfermedad de Alzheimer: pérdida de la memoria, afasia, apraxia, agnosia.

Demencia por cuerpos de Lewy: pérdida de la memoria, atención fluctuante, signos
extrapiramidales, psicosis.

Demencia frontotemporal: pérdida de la memoria, trastornos del discurso, desinhibición,

hiperoralidad.

Enfermedad de Huntington: pérdida de la memoria, disfunción ejecutiva, corea.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob: pérdida de la memoria, ataxia, mioclonías, alteraciones del

lenguaje.

Esas son algunas de las demencias degenerativas, aunque hay una amplia variedad de
demencias que no son degenerativas y son tratables si se identifica la causa que las provoca.

Enfermedad de Alzheimer

La hipótesis de la cascada amiloide

La principal teoría acerca de las bases biológicas de la enfermedad se centra en la formación , ,

de placas de amiloide que resultan tóxicas y que están originadas por un procesamiento
anormal de los péptidos de amiloide procedentes de la proteína precursora amiloide PPA en
formas tóxicas de péptidos abeta. Estos péptidos en su estado no tóxico tienen propiedades
antioxidantes, pueden quelar iones metálicos, regulan el paso de colesterol e intervienen en la
reparación de vasos sanguíneos en caso de daño o fuga. Desde el punto de vista teórico esta
enfermedad se produce cuando se forman péptidos abeta, dando lugar a un deposito amiloide
que acaba destruyendo las neuronas en todo el cerebro.

Las neuronas de pacientes con esta enfermedad tienen defectos en los genes que codifican la
PPA o en las enzimas que escinden este precursor en péptidos más pequeños. La PPA es una
proteína transmembrana con el terminal C en el interior de la neurona y el terminal N fuera de
la misma. Una de las maneras de metabolizar la PPA es mediante la acción de la enzima A
secretasa, lo que no produce péptidos tóxicos. La asecretasa, corta la PPA justo por donde esta
sobresale de la membrana, formando dos péptidos: un fragmento soluble conocido como alfa
PPA, y otro péptido de 83 aminoácidos, que queda inmerso en la membrana hasta su
eliminación final en el interior de la neurona por la acción de una segunda enzima, Gamma
secretasa. Dicha enzima a su vez da lugar a dos pequeños péptidos P7 y P3, que no son tóxicos.

La otra manera de metabolizar la PPA es a través de los péptidos tóxicos que forman placas de
amiloide, péptidos amiloidogénicos. En este caso es una enzima diferente, la bsecretasa corta
la PPA por encima del área por donde sobresale de la membrana, formando dos péptidos, un
fragmento soluble conocido como BPPA y un péptido de 91 aminoácidos que queda incrustado
en la membrana hasta que es dividido por otra enzima la Ysecretasa. Esto libera péptidos alfa
beta de 40,42 y 43 aminoácidos que son amiloidogénicos, especialmente el AB42.

La hipotesis de la cascada amiloide comienza por tanto con una PPA genéticamente anormal
que es procesada en péptidos más pequeños, tóxicos o amiloidogénicos, lo que desencadena
en ultima instancia una cascada bioquímica letal que resulta en el desarrollo de la enfermedad.

Los péptidos AB42 forman oligómeros que interfieren en la función sináptica y la acción de
neurotransmisores, como las de la acetilcolina, pero no son necesariamente letales para las
neuronas. Al final estos oligómeros de AB42 forman placas de amiloide, y es ahí donde tienen
lugar una serie de cascadas químicas perniciosas, incluyendo respuestas inflamatorias,
activación de microglía y astrocitos y liberación de tóxicos químicos como citoquinas y
radicales libres. Son estos eventos los que originan la formación de ovillos neurofibrilares en el
interior de las neuronas al alterar la función de varias quinasas y fosfatasas, lo que causa una
hiperfosforilación de las proteínas TAU, y por tanto, la transformación de los microtubos de las
neuronas en ovillos. Finalmente la disfunción sináptica generalizada provocada por los
oligómeros AB42 y la muerte neuronal producida por las placas de amiloide en el exterior de la
neurona, y los ovillos neurofibrilares en el interior, dan lugar ala degeneración difusa del
córtex y la implacable progresión de los síntomas: amnesia, afasia, agnosia, apraxia y
disfunción ejecutiva.

Hay quienes creen que el tau patológico se extiende a las células vecinas a través del axón,
adhiriéndose a las neuronas vecinas y trasladándose a las neuronas conectadas
desencadenando la formación de una neurona a la siguiente.

Esta investigación se ha basado en los casos poco frecuentes de enfermedad hereditaria,

formas de herencia autosómica dominante. Los casos esporádicos suponen la inmensa
mayoría.

En los casos de herencia la enfermedad tiene un inicio precoz, antes de los 65 años y se ha
vinculado al menos a tres mutaciones de genes: 21,14 y 1.

Todas estas hipotesis implican que si esto es así, evitando la formación de péptidos
amiloidogénicos se podría prevenir la enfermedad.

Apo-E y el riesgo de enfermedad de Alzheimer

Dentro de la hipotesis de la cascada amiloide se incluye la posibilidad de un mal

funcionamiento de la proteína que se encarga de fijarse al amiloide para facilitar su
eliminación. Esta proteína recibe el nombre de Apo-E. La Apo-e buena es capaz de unirse al B-
amiloide para que sea eliminado, previniendo el desarrollo de la enfermedad. En este caso la
Apo-E mala, es una anomalía genética en la formación de Apo-E la que hace que esta sea
inefectiva a la hora de unirse al beta-amiloide.

Los distintos genes que codifican la Apo-E están asociados a distintos índices de riesgo
respecto de padecer la enfermedad de Alzheimer. Hay tres alelos del gen que codifica esta
proteína E2, E3, E4, cada uno tiene dos alelos a su vez, uno de estos genes que codifica la Apo-
E se localiza en el cromosoma 19, está relacionado con un gran número de casos de inicio
tardío, que es la forma usual de esta enfermedad. La Apo-E también esta relacionada con el
transporte de colesterol y con otras funciones de la neurona, incluyendo reparación,
crecimiento y mantenimiento de las vainas de mielina y las membranas celulares. Tener una o
dos copias del alelo E4 incrementa el riesgo de desarrollar Alzheimer hasta en un 50/80% si es
homocigoto E4. La probabilidad es de un 40% si es heterocigoto frente a un 20% de la
población en general.

Actuación sobre la acetilcolina como tratamiento sintomático de la enfermedad de

Alzheimer

La acetilcolina y la base farmacológica de los tratamientos de colinesterasa para la demencia

Muchos de los tratamientos sintomáticos actuales de la demencia se fundamentan en el

incremento de la disponibilidad de acetilcolina.

Muchos investigadores han demostrado la existencia de una estrecha relación entre la

disfunción colinérgica y una consiguiente alteración de la memoria, especialmente la memoria
a corto plazo. Incrementando la neurotransmisión colinérgica con inhibidores de las
colinesterasas, no solo se revierten las alteraciones de memoria inducidas por la
escopolamina, sino que también se potencia la memoria en pacientes afectados con
Alzheimer.

El núcleo basal de Meynert en la base del prosencéfalo es el mayor centro de neuronas

colinérgicas que se proyecta por todo el córtex, neuronas que tienen un papel principal en la
formación de la memoria. Otras neuronas colinérgicas como aquellas que se proyectan desde
el área tegmental lateral, no están involucradas en los trastornos de la memoria en la
enfermedad de Alzheimer.

Inhibidores de la colinesterasa

Hasta ahora la mejor forma de mejorar la memoria en pacientes con Alzheimer ha sido
mediante la inhibición de la destrucción de la ACh mediante el bloqueo de la enzima
acetilcolinesterasa, lo que causa una acumulación de ACh, dado que esta no podrá ser
destruida. Resultan diversas las acciones a nivel clínico, desde el refuerzo de la memoria, la
ralentización del declive funcional. Dado que los agentes colinérgicos requieren la existencia
de receptores colinérgicos postsinápticos para mediar los beneficios del input, podrían ser mas
efectivos en los inicios de la enfermedad, la degeneración de las neuronas en fases
intermedias y avanzadas, hacen que estos fármacos puedan perder sus beneficios.

 Donepecilo: es un inhibidor reversible de acción prolongada, selectivo de la

acetilcolinesterasa (AchE) sin efecto inhibidor de BUCHE. Inhibe la Ache en las
neuronas colinérgicas presinápticas y postsinápticas y en otras áreas del SNC. Sus
acciones incrementan la disponibilidad de ACh en los lugares inervados por neuronas
colinérgicas, pero que en el curso de la enfermedad sufren deficiencia de ACh por la
muerte de las neuronas colinérgicas. Además inhibe la Ache en la periferia, como el
tracto gastrointestinal, donde puede ocasionar efectos adversos digestivos.
 Rivastigmina: es un inhibidor pseudoirreversible (se vuelve reversible en unas horas) y
de acción intermedia, no tiene una acción selectiva de la Ache respecto de la Buche,
pero quizás sea mas selectivo para la Ache en el córtex e hipocampo. Además inhibe la
buche en el interior de la glía, lo que puede contribuir de alguna manera a incrementar
los niveles de la ACh en el SNC. La inhibición de la Buche en el interior de la glía podría
ser incluso más importante, ya que los pacientes con Alzheimer desarrollan gliosis tras
la muerte neuronal, de esta forma la inhibición de esta enzima tiene un efecto positivo
en el aumento en la disponibilidad de ACh en los receptores colinérgicos mediante
este segundo mecanismo. Parece tener un perfil de seguridad comparable al
donepecilo, aunque puede tener mas efectos adversos cuando se administra de
manera oral desde el punto de vista gastrointestinal. La formulación transdérmica
disponible mitiga estos efectos.
 Gelantamina: la Gelantamina es un inhibidor de la colinesterasa que se encuentra en la
campanilla blanca y en el narciso. Tiene un mecanismo de acción dual que combina la
inhibición de la Ache, con la modulación alostérica positiva MAP de receptores
colinérgicos nicotínicos, teóricamente la inhibición de la Ache es potenciada por el
segundo mecanismo de acción de la Gelantamina en los receptores nicotínicos,
aunque no ha sido demostrado que este mecanismo de acción se traduzca en una
ventaja clínica.
Actuación sobre el glutamato. Hipotesis glutamatérgica de la deficiencia cognitiva en la
enfermedad de Alzheimer

Las teorías actuales sugieren que el glutamato se libera en exceso, quizás debido a las placas
de formación amiloide neurotóxico y a la formación de ovillos. En estado de reposo el
glutamato es habitualmente estable, y el receptor NMDA está bloqueado por Iones de
magnesio. Cuando llega una corriente excitadora normal, se libera glutamato. El receptor
postsináptico NMDA es un detector de coincidencia y permite el flujo de iones dando lugar a
tres fenómenos: la despolarización de la neurona, la ocupación del glutamato de su sitio de
unión en el receptor NMDA, el co transmisor glicina ocupa su sitio de unión en el receptor
NMDA. Si las placas y ovillos provocan una constante filtración de glutamato, esto interferirá
con la adecuada sincronización de la neurotransmisión glutamatérgica así como con funciones
de memoria y aprendizaje, aunque no necesariamente causando daño neuronal. Teóricamente
con la progresión de la enfermedad el amiloide provoca una liberación de glutamato hasta un
nivel tan elevado que se produce un bombardeo tónico del receptor postsináptico que acaba
con las dendritas y después con toda la neurona.

 Memantina: antagonista del receptor NMDA, reduce entonces la neurotransmisión

glutamatérgica aumentada, interfiriendo así en la fisiopatología de la enfermedad,
mejorando la función cognitiva en enlenteciendo el ritmo de empeoramiento a lo largo
del curso de la enfermedad. El bloqueo crónico de los receptores NMDA interfiere en
la formación de la memoria y la neuro plasticidad. Para resolver este problema la
solución parece ser que se interfiera en la neurotransmisión glutamatérgica mediada
por NMDA débil, o de baja afinidad, que realiza su acción tapando el canal iónico en el
mismo lugar en que el ion de magnesio normalmente los bloquea en estado de reposo.
La memantina es un antagonista del receptor NMDA, en conformación de canal
abierto no competitivo con afinidad baja o moderada dependiente de voltaje y con
cinética rápida de bloqueo y desbloqueo; esto quiere decir que bloquea solo el canal
iónico del receptor NMDA cuando está abierto, y aunque lo hace rápidamente, esto
puede ser revertido si se presenta un flujo muy intenso de glutamato. Esto detendría
la liberación tónica de glutamato y la neurona retornaría a un nuevo estado de reposo,
lo que detendría la acción perniciosa del glutamato mejorando así la memoria.

Tratamiento de los síntomas psiquiátricos y conductuales

Los antipsicóticos no están recomendados para su uso en casos de agitación en la demencia,

funcionan como camisas de fuerza químicas cuyos efectos adversos resultan mas en coste que
en beneficio.

En el caso de que los pacientes requieran el uso de estos fármacos, se suele administrar la
risperidona a dosis bajas. Antes de usar medicaciones se deberían manejar de forma
conservadora precipitantes reversibles de agitación, como el dolor, la abstinencia a la nicotina,
patologías médicas, efectos ambientales, etc.

Los pacientes con demencia frontotemporal se beneficiarán de los ISRS o IRSN, estos suelen
ser los tratamientos de primera línea en caso de agitación y agresividad en la demencia. Los
beta bloqueantes como tratamientos de segunda línea pueden ayudar a evitar la
administración de antipsicóticos atípicos, en estos casos se usan el valproato, la gabapentina y
la pregabalina. Otros pacientes pueden responder a la carbamacepina, benzodiacepina,
buspirona o trazodona.