Ensayo aleatorizado controlado con placebo de orlistat

para la pérdida de peso y la prevención de la

recuperación de peso en pacientes obesos.

Resumen

Antecedentes Realizamos un ensayo controlado aleatorio para evaluar la eficacia y la

tolerabilidad de orlistat, un inhibidor de la lipasa gastrointestinal, para promover la pérdida de
peso y prevenir la recuperación de peso en pacientes obesos durante un período de 2 años.
Métodos 743 pacientes (índice de masa corporal 28-47 kg / m2), reclutados en 15 centros
europeos, ingresaron a un período de 4 semanas, ciego simple, con placebo, con una dieta
ligeramente hipocalórica (déficit de 600 kcal / día). A 688 pacientes que completaron el período
inicial se les asignó un tratamiento doble ciego con orlistat 120 mg (tres veces al día) o placebo
durante 1 año junto con la dieta hipocalórica. En un segundo período doble ciego de 52
semanas, los pacientes fueron reasignados a orlistat o placebo con una dieta de mantenimiento
de peso (eucalórica).
Hallazgos Desde el comienzo hasta el final del año 1, el grupo de orlistat perdió, en promedio,
más peso corporal que el grupo placebo (10.2% [10.3 kg] vs 6.1% [6.1 kg]; diferencia de LSM
3.9 kg [p <0.001] desde la asignación al azar hasta el final del año 1). Durante el año 2, los
pacientes que continuaron con orlistat recuperaron, en promedio, la mitad de peso que los
pacientes que cambiaron a placebo (p <0.001). Los pacientes que cambiaron de placebo a
orlistat perdieron 0,9 kg adicionales durante el año 2, en comparación con una recuperación
media de 2,5 kg en pacientes que continuaron con placebo (p <0,001). El colesterol total, el
colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL), la relación LDL / lipoproteína de alta
densidad y las concentraciones de glucosa e insulina disminuyeron más en el grupo de orlistat
que en el grupo de placebo. Los eventos adversos gastrointestinales fueron más comunes en el
grupo de orlistat. Otros síntomas adversos ocurrieron con una frecuencia similar durante ambos
tratamientos.
Interpretación Orlistat tomado con una dieta apropiada promueve la pérdida de peso
clínicamente significativa y reduce la recuperación de peso en pacientes obesos durante un
período de 2 años. El uso de orlistat más allá de los 2 años requiere un control cuidadoso con
respecto a la eficacia y los eventos adversos.

Introducción

La obesidad se está volviendo cada vez más común y se reconoce como un importante
problema de salud pública en todo el mundo. [1-3] En el Reino Unido, la población con
sobrepeso y obesidad aumentó en casi un 15% entre 1980 y 1992, momento en el que se
estima que el 54% de los hombres y las mujeres El 45% de las mujeres se vieron afectadas. [2]
Se han observado aumentos similares en muchos países, como los Estados Unidos, [4] Suecia,
[5] y los Países Bajos. [6]
Las pautas publicadas en 1996 para el tratamiento de la obesidad recomendaban una modesta
pérdida de peso y mantenimiento de peso, en lugar de un objetivo de peso ideal. [7] Muchos
pacientes obesos que pierden al menos el 5% de su peso corporal inicial muestran una mejora
en los factores de riesgo cardiovascular y trastornos coexistentes. [8]
La terapia farmacológica se ha propuesto como un complemento de los cambios en la dieta y el
estilo de vida para mejorar la pérdida de peso a largo plazo. [9] Sin embargo, los médicos
pueden tener dudas acerca del uso apropiado de la terapia farmacológica en el tratamiento de
la obesidad [9]
Dado el papel central de la grasa en la dieta en la obesidad, [10,11] una forma lógica de lograr
y mantener la pérdida de peso es disminuir la cantidad de grasa disponible para metabolizar.
Orlistat promueve la pérdida de peso al inhibir las lipasas gastrointestinales, lo que reduce la
absorción de grasa en la dieta, en promedio en un 30% con una dosis de 120 mg tres veces al
día. [12]
Nuestros objetivos fueron examinar la eficacia y la tolerabilidad de orlistat para promover la
pérdida de peso y prevenir la recuperación después de la pérdida inicial, y evaluar los efectos
sobre los principales factores de riesgo cardiovascular.

Métodos

Pacientes
Este ensayo europeo multicéntrico de 2 años tuvo un diseño doble ciego, aleatorizado,
controlado con placebo y de grupos paralelos. Hombres y mujeres obesos (índice de masa
corporal 28-47 kg / m2), mayores de 18 años, fueron elegibles para su inclusión. El
reclutamiento fue de listas de espera del hospital o por publicidad local. Se incluyeron mujeres
en edad fértil si usaban anticonceptivos adecuados. El estudio se ajustó a la Declaración de
Helsinki. Los comités de ética de todos los centros aprobaron el estudio, y todos los
participantes dieron su consentimiento informado verbal o escrito.
Se excluyeron los pacientes con enfermedades graves (definidas en el protocolo de
investigación), que incluyen hipertensión no controlada y diabetes tratada farmacológicamente.
Otros criterios de exclusión fueron la pérdida de peso de más de 4 kg en los 3 meses previos al
cribado, la cirugía para la reducción de peso, antecedentes de adherencias posquirúrgicas,
bulimia o abuso de laxantes, el uso de cualquier medicamento que pueda haber influido en el
peso corporal o los lípidos plasmáticos en el mes antes del ingreso al estudio y abuso de
drogas o alcohol.

Diseño

Después de un período de inicio ciego simple que duró 4 semanas, durante el cual los
pacientes recibieron placebo tres veces al día con las comidas, a los pacientes elegibles (>
75% de cumplimiento con la terapia calculada a partir del número de cápsulas devueltas) se les
asignó al azar un tratamiento doble ciego con orlistat 120 mg o placebo, tres veces al día con
las comidas durante 52 semanas. El patrocinador generó números de aleatorización para los
pacientes y los incorporó al etiquetado doble ciego. Sin el conocimiento previo de los
investigadores, la asignación al azar se realizó en bloques de cuatro para que hubiera un
número igual de pacientes con grupos de orlistat y placebo. Los pacientes se estratificaron
según la pérdida de peso durante el período inicial ([menor o igual que] 2 kg o> 2 kg) para
lograr el equilibrio de orlistat / placebo entre estas categorías.
Durante los períodos de tratamiento inicial y de 52 semanas, a los pacientes se les recetó una
dieta hipocalórica que contenía aproximadamente el 30% de energía en forma de grasa. El
contenido energético de la dieta se calculó a partir de la tasa metabólica basal estimada de los
pacientes multiplicados por 1.3 para estimar el gasto energético total diario. [13] Del gasto
energético, se restaron 600 kcal / día (1 kcal = 4.2 kJ) para obtener una dieta levemente
hipocalórica. Entre las semanas 24 (entrada de placebo) y 24, la ingesta mínima de energía
prescrita fue de 1200 kcal / día. Para compensar la reducción anticipada en el gasto de energía
que acompaña a la pérdida de peso, la ingesta de energía prescrita se redujo en
aproximadamente 300 kcal / día al final de la semana 24. Para los participantes que
inicialmente prescribieron la ingesta mínima de energía, la ingesta de energía se ajustó a 1000
kcal /día.

Al final del año 1, los pacientes elegibles (> 75% de cumplimiento) en cada grupo de
tratamiento fueron reasignados para continuar con el mismo régimen (orlistat 120 mg o placebo
tres veces al día) o para cambiar al régimen alternativo por otros 52 semanas, para poder
evaluar el impacto del tratamiento en la prevención de la recuperación de peso. Al comienzo del
año 2, a los pacientes se les recetó una dieta de mantenimiento de peso (eucalórica) diseñada
para mantener un peso corporal estable. Se aconsejó a los pacientes que no volvieran a una
dieta hipocalórica en ningún momento durante el año 2.
La reducción de peso durante el año 1 y el mantenimiento de la pérdida de peso durante el año
2 fueron las principales variables de eficacia. El peso corporal se midió (con escalas calibradas)
antes y durante el rodaje, en la aleatorización, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses
después de la aleatorización, y mensualmente a partir de entonces hasta el final del año 1, y en
ocho visitas programadas en el año 2. Suero en ayunas Las concentraciones de glucosa,
insulina, colesterol total, colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) (medido por
ultracentrifugación), colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) y triglicéridos se midieron
antes del inicio, en la aleatorización y al final de los meses 1, 3, 6, 12, 13, 14, 16, 18 y 24. La
presión arterial y la frecuencia cardíaca se midieron en cada visita.
Las muestras de sangre y orina tomadas cuando el paciente había ayunado durante la noche
se recogieron regularmente para la química hematológica y clínica estándar (incluidas las
vitaminas A, D [medida como 25-hidroxivitamina D] y E, tiempo de protrombina y \ beta-
caroteno), y evaluaciones de análisis de orina. Los resultados de las vitaminas fueron ocultos a
los investigadores, aunque se notificó las concentraciones por debajo del rango normal. Se
proporcionó asesoramiento dietético adicional, o suplementos vitamínicos cuando fue
necesario, si dos mediciones consecutivas estaban por debajo de lo normal. Las muestras de
plasma recolectadas después de 6 meses, 1 año y 2 años se analizaron para detectar la
presencia de orlistat mediante cromatografía líquida de alta resolución.
Las muestras de laboratorio fueron transportadas inmediatamente en hielo por mensajería a un
laboratorio certificado en Copenhague, Dinamarca, para pruebas bioquímicas estándar.
Se registraron todos los eventos adversos y el investigador juzgó la posible relación con el
tratamiento. Los términos estándar se desarrollaron para describir los eventos
gastrointestinales esperados con una mayor excreción de grasa debido al tratamiento con
orlistat.

Análisis estadístico

Los resultados publicados de un estudio de obesidad a largo plazo (n = 227) informaron una
DE de 7,5 kg (SE 0,49) asociada con la pérdida de peso durante 1 año. Con esta información,
los cálculos de potencia indicaron que necesitaríamos 56 pacientes por grupo de tratamiento
para detectar una diferencia de 4 kg en el cambio de peso con una potencia del 80% al nivel de
significancia de 0.05. El tamaño de muestra planificado de 600 pacientes se basó en el
supuesto de tasas de retirada del 50% durante el año 1 y del 25% durante el año 2. La eficacia
se evaluó por intención de tratar. La población por intención de tratar para ambos años
consistió en pacientes que habían recibido al menos una dosis de la medicación de prueba y al
menos una medición de peso corporal de seguimiento. Para los individuos que se retiraron
durante el año 1 o 2, el último examen disponible se llevó al final del año 1 o 2,
respectivamente, en los cálculos de la media de mínimos cuadrados (LSM). La hipótesis nula
de no diferencia entre los grupos de tratamiento se probó con modelos lineales generales. Para
evaluar la pérdida de peso en el año 1, realizamos ANCOVA con las siguientes variables:
tratamiento (placebo u orlistat), centro (1-15) y estrato (grupo de pérdida de peso asignado
durante el período inicial). También se usaron términos de interacción de segundo orden y los
resultados se expresaron como diferencia de LSM con respecto al placebo (con SE). Durante el
año 2, el cambio de peso desde el inicio del período inicial hasta el final del año 1 se utilizó
como covariable. Se utilizaron modelos similares para calcular las diferencias y los cambios en
los factores de riesgo. Se utilizaron pruebas de dos lados y se tomaron valores de p <0.05
como significativos.

Resultados

Inscripción y seguimiento Un total de 937 pacientes fueron examinados, de los cuales 743
ingresaron a un placebo de 4 semanas. 688 pacientes que completaron el inicio fueron
asignados al azar a un tratamiento doble ciego con orlistat 120 mg o placebo tres veces al día
(figura 1).
Cinco retiros tempranos (cuatro sin evaluación de seguridad, uno sin medicación de prueba),
redujeron la población del año 1 por intención de tratar a 683 pacientes, 544 de los cuales
completaron el tratamiento. Inmediatamente después de completar el año 1, 18 pacientes se
retiraron principalmente debido al incumplimiento. En consecuencia, 273 ex pacientes del grupo
orlistat y 253 ex pacientes del grupo placebo fueron reasignados para el año 2 (figura 1). Al final
del año 2, la población por intención de tratar consistió en 519 (75% de los pacientes asignados
al azar) de los cuales 435 (63% de los asignados al azar) completaron el tratamiento. El
análisis de los participantes que completaron el año 2 dio resultados similares al análisis por
intención de tratar (datos no mostrados). Las características demográficas y antropométricas no
difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento al comienzo del período de entrada
(no se muestra) o al azar (tabla 1). Ninguno de los factores de riesgo cardiovascular difirió entre
los grupos al comienzo del período inicial o en la asignación al azar.

Pérdida de peso y recuperación de peso.

Figura 2: Cambio porcentual medio en el peso corporal desde el inicio de la entrada ciega
simple hasta el examen de 2 años en los grupos de orlistat y placebo El peso corporal inicial
fue cercano a una media de 100 kg en ambos grupos (tabla 1): el cambio porcentual, por lo
tanto, coincide aproximadamente kg perdido. SB = periodo de entrada ciego simple de 4
semanas; DB = tratamiento doble ciego, controlado con placebo durante los años 1 y 2. Barras
de error = SE.

Después del año 1, la disminución media en el peso corporal de los valores al inicio del período
de prueba de placebo fue del 10,2% (o 10,3 kg) en el grupo de orlistat, en comparación con el
6,1% (o 6,1 kg) en el grupo de placebo (figura 2 ) Por lo tanto, la disminución en el peso fue
68% mayor con orlistat que con placebo (diferencia de pérdida de peso LSM de la
aleatorización 3.9 kg; p <0.001). Al final del año 1, el 9.3% del grupo de orlistat versus el 2.1%
del grupo de placebo había perdido más del 20% del peso corporal inicial; 29.5% versus 15.6%
había perdido 10.1-20.0% de peso corporal; 29.7% versus 31.5% habían perdido 5.1-10.0% de
peso corporal; y 23.6% versus 32.7% habían perdido 0.1-5.0% de peso corporal. 7.9% versus
18.2% tenían peso corporal sin cambios o aumentado. La Figura 2 ilustra el efecto de orlistat
durante el año 2, cuando a los pacientes se les prescribió una dieta eucalórica. En antiguos
pacientes del grupo placebo, orlistat redujo el peso corporal (diferencia de LSM en la pérdida
de peso orlistat2placebo 3.6 kg [SE 0.6]; p <0.001). En antiguos pacientes del grupo de orlistat,
la recuperación de peso fue menor con orlistat que con placebo (diferencia de LSM en la
pérdida de peso orlistat2placebo 2.4 kg [0.6]; p <0.001). Después de 2 años de tratamiento
continuo con orlistat, el 57,1% de los pacientes mantuvo una pérdida de peso superior al 5%; el
porcentaje correspondiente para el tratamiento con placebo de 2 años fue del 37,4%. Factores
de riesgo cardiovascular. Los factores de riesgo cardiovascular, medidos en 11 ocasiones
durante el período de estudio de 2 años, se informan solo desde el inicio de la entrada (semana
4), la asignación al azar (día 1), la semana 52 y la semana 104 (tabla 2). Por brevedad, los
datos en la semana 104 se presentan solo para los grupos que recibieron placebo durante 2
años u orlistat durante 2 años. La reducción de peso observada durante la introducción de
placebo estuvo acompañada por disminuciones significativas (p <0.001) dentro de los futuros
grupos de placebo y orlistat en colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, glucosa en
sangre en ayunas y presión arterial. En el futuro grupo placebo, los triglicéridos y la insulina
plasmática también se redujeron (tabla 2). No hubo diferencias significativas entre los grupos
de placebo y orlistat al comienzo del inicio o en la asignación al azar (tabla 2). En el grupo de
placebo, el colesterol total y el colesterol LDL volvieron gradualmente a valores al comienzo de
la entrada al cabo de 1 año y 2 años. Por el contrario, las concentraciones de estos lípidos
disminuyeron aún más durante los 2 años en el grupo de orlistat, y estos cambios fueron
significativamente diferentes de los del grupo de placebo tanto al año como a los 2 años (tabla
2). Los cambios en el colesterol HDL en los dos grupos de tratamiento fueron similares, con
una pequeña caída en el día 1 en comparación con los valores medios al comienzo del rodaje y
después de 1 año y 2 años. Como consecuencia, la relación LDL / HDL no cambió en ambos
grupos en el día 1. Más tarde, las reducciones fueron mayores en el grupo de orlistat (tabla 2).

Los cambios en los triglicéridos fueron similares en ambos grupos a lo largo del estudio. El
grupo de orlistat mostró disminuciones significativamente mayores que el grupo placebo en
glucosa e insulina en ayunas a los 2 años y presión arterial sistólica y diastólica a 1 año.
Para examinar si el orlistat tiene efectos sobre los factores de riesgo más allá de sus
propiedades reductoras de peso, el cambio porcentual del factor de riesgo (semana 52 o
semana 104 menos el día 1) se modeló con un modelo lineal general en función del tratamiento
(orlistat o placebo) con, como covariables, el porcentaje de cambio de peso y el valor del factor
de riesgo bajo consideración en el día 1. En estas circunstancias, el valor de referencia del
factor de riesgo y la reducción de peso fueron significativos a las 52 y 104 semanas para todos
los cambios de factor de riesgo dados en la tabla 2. El tratamiento también fue un predictor
significativo para el cambio en el colesterol total en la semana 52 (p = 0.0001) y en la semana
104 (p = 0.0002), y para el cambio en el colesterol LDL en la semana 52 (p = 0.0003) y en la
semana 104 (p = 0.0463). En la semana 104, el tratamiento también fue un predictor
significativo (p = 0.0236) para el cambio en la relación LDL / HDL (no se muestra en las tablas).
Eventos adversos
La frecuencia general de eventos adversos fue ligeramente mayor en el grupo de orlistat que
en el grupo de placebo durante el año 1 (94 vs 82%) y similar en los cuatro grupos de
tratamiento durante el año 2 (tabla 3). Con la excepción de algunos eventos gastrointestinales,
los investigadores consideraron que los eventos adversos no estaban relacionados o estaban
relacionados de forma remota con el tratamiento. La mayoría de los eventos gastrointestinales
(tabla 3) ocurrieron temprano en el tratamiento con orlistat y fueron de corta duración (<4 días).
Los pacientes tratados con orlistat experimentaron muchos menos eventos gastrointestinales
durante el año 2 que en el año 1.

24 pacientes en el grupo placebo y 25 en el grupo de orlistat informaron eventos adversos

graves durante el año 1, y los investigadores consideraron que solo un evento adverso en cada
grupo estaba relacionado con el tratamiento. Del mismo modo, dos eventos adversos graves
que se consideraron posiblemente relacionados con el tratamiento ocurrieron durante el año 2.
Un caso de neoplasia gastrointestinal ocurrió en un paciente tratado con placebo durante 2
años. No se observaron otros trastornos malignos en el curso de este estudio. El número total
de retiros prematuros fue mayor en el grupo de placebo que en el grupo de orlistat durante el
año 1 (83 frente a 61) y prácticamente igual en ambos grupos durante el año 2 (45 frente a 46).
Sin embargo, los eventos gastrointestinales adversos fueron una razón más común para los
retiros prematuros en el grupo de orlistat que en el grupo de placebo (tabla 4). No hubo
cambios clínicamente o estadísticamente significativos en los valores medios de las mediciones
de laboratorio durante el estudio, y la frecuencia de anormalidades de laboratorio se distribuyó
de manera uniforme entre los grupos de tratamiento (datos no mostrados). Después de una
pequeña disminución inicial, las concentraciones medias de vitaminas A, D y E y \ beta -
caroteno se estabilizaron y se mantuvieron dentro de los rangos clínicos normales a lo largo del
estudio en ambos grupos (datos no mostrados). Durante el año 1, 41 pacientes en el grupo de
orlistat y 18 en el grupo de placebo registraron dos o más concentraciones bajas de vitaminas
consecutivas (tabla 3), pero solo 16 y cuatro pacientes, respectivamente, recibieron
suplementos vitamínicos. Durante el año 2, cuatro pacientes del grupo de orlistat / orlistat
recibieron un suplemento de vitaminas, un paciente de placebo / placebo, tres pacientes del
grupo de placebo / orlistat y un paciente del grupo de orlistat / placebo. El análisis
farmacocinética de muestras de sangre mostró concentraciones mensurables, pero diminutas
(0,208-2,078 taza / L) de orlistat sin cambios en el plasma de solo unos pocos pacientes a las
24 semanas (13/281 [4,6%] pacientes tratados con orlistat), 52 semanas (17/236 [7,2%]) y 104
semanas (2/75 [2,7%]). Estos hallazgos indican una baja absorción sistémica de orlistat
después de 2 años de tratamiento, sin evidencia de acumulación.

Discusión
Este estudio aleatorizado mostró que orlistat proporcionó mejoras sostenidas en la pérdida de
peso y el mantenimiento de peso durante hasta 2 años. Además, hubo cambios beneficiosos en
varios factores de riesgo.
Durante el año 2, orlistat evitó o inhibió la recuperación de peso en comparación con el
placebo. El cese de la terapia con orlistat resultó en un marcado efecto de rebote. Sin embargo,
los pacientes que recibieron orlistat durante los 2 años completos también tuvieron una leve
recaída durante el año 2, aparentemente debido al cambio de una dieta hipocalórica a una
eucalórica. Este cambio fue una consecuencia del protocolo y en la práctica resultó en una
mayor ingesta de energía en pacientes cuyo peso se estabilizó durante los últimos 3 meses del
año 1. Si el peso podría haberse mantenido durante el año 2 con una dieta sin cambios, lo que
en realidad fue eucalorico, no se conoce. Un estudio de 2 años con recomendaciones
continuas de dieta hipocalórica está en progreso (el estudio XENDOS).
Los grandes déficits energéticos, por ejemplo con dietas de muy baja energía, podrían haber
resultado en la misma reducción de peso durante el año 1 que el tratamiento con orlistat. Sin
embargo, es bien sabido que cuanto mayor es la reducción de peso, mayor es la recaída, [14]
un hecho que también es ilustrado por los dos grupos de placebo durante el año 2 en nuestro
estudio.

De acuerdo con los ensayos a corto plazo, [15-18] la reducción de peso en el grupo de orlistat
estuvo acompañada de cambios beneficiosos en varios factores de riesgo cardiovascular. Las
concentraciones plasmáticas de colesterol total y colesterol LDL disminuyeron en el grupo de
orlistat más de lo que se esperaría de la pérdida de peso sola. Es probable que este efecto
independiente de reducción del colesterol refleje la capacidad del orlistat para inducir la pérdida
de peso al reducir específicamente la absorción de energía de la grasa. [12] Al igual que en
estudios previos a corto plazo ([menor o igual a] 1 año), [8] el grupo placebo en nuestro estudio
mostró mejoras en la mayoría de los factores de riesgo después de 4 semanas de una dieta
hipocalórica. Sin embargo, a pesar de una reducción de peso mantenida de aproximadamente
el 5% en el grupo placebo, los valores de los factores de riesgo volvieron al inicio en el examen
de 2 años. Este hallazgo concuerda con las observaciones de 2 años en el estudio de sujetos
obesos suecos, que muestra que durante condiciones de peso estable, se requieren
reducciones de peso previas de aproximadamente 10% para detectar mejoras duraderas de los
factores de riesgo. [19] Los retiros prematuros fueron menos frecuentes de lo esperado, [20]
con el 76% del grupo de placebo y el 82% del grupo de orlistat que completaron el año 1. El
63% de todos los pacientes aleatorizados completaron los 2 años completos. Aunque los
participantes en este estudio no constituían todas las personas obesas dentro de una población
seleccionada al azar, probablemente eran representantes de individuos que buscaban ayuda
para su obesidad. El tratamiento farmacológico a largo plazo con agentes anoréxicos se ha
asociado con adicción y tolerancia y con el riesgo de hipertensión pulmonar primaria,
enfermedad cardíaca valvular e hipertensión sistémica. [21] Estos posibles efectos están
relacionados con el modo de acción sistémico de dichos medicamentos a través del sistema
nervioso central. Orlistat pertenece a una clase de agentes antiobesidad que actúan directa y
específicamente en el sitio de descomposición de la grasa en la luz del estómago y el intestino
delgado. La absorción sistémica es insignificante y, por lo tanto, el potencial de eventos
adversos sistémicos parece ser pequeño. Sin embargo, como se esperaba, a partir del modo
de acción farmacológico de orlistat, [12,15-18] hay una mayor probabilidad de eventos
gastrointestinales. Estos fueron más comunes en el grupo de orlistat durante el año 1 del
estudio, pero la frecuencia de estos eventos fue menor durante el año 2 entre los participantes
que continuaron con el tratamiento con orlistat. Muy pocos pacientes del grupo de orlistat se
retiraron del estudio debido a eventos gastrointestinales. La actividad farmacológica de Orlistat
aumenta la posibilidad de una disminución de la absorción de vitaminas liposolubles. [22,23]
Aunque las concentraciones absolutas de vitaminas D y E y β-caroteno disminuyeron durante
el tratamiento con orlistat, las concentraciones permanecieron dentro del rango normal y solo
unas pocas Las personas con valores bajos necesitaban suplementos.

Estos resultados respaldan el potencial de orlistat para el tratamiento a largo plazo de

pacientes obesos junto con una dieta adecuada. Colaboradores Todos los autores participaron
en la planificación del estudio. Lars Sjostrom fue el investigador principal del juicio y escribió el
manuscrito con Aila Rissanen. Mark Boldrin fue responsable de todas las evaluaciones
estadísticas. Todos los autores participaron en la revisión del manuscrito. Investigadores
europeos multicéntricos Austria: K Irsigler. Dinamarca: T Andersen, HW Hendel, K Hermansen,
J Hilsted. Finlandia: A Rissanen, M Uusitupa. Francia: M Krempf, J-P Louvet. Alemania: H
Ditschuneit, G Prager. Países Bajos: H P F Koppeschaar, P M J Zelissen. Suecia: SRossner, L
Sjostrom, L Larsson, T William-Olsson. Suiza: AGolay, TMoccetti, T Lehmann. Expresiones de
gratitud Este estudio fue apoyado por una beca de investigación de F Hoffman-La Roche
(Basilea, Suiza).
Para cambios dentro del grupo entre el inicio de la entrada y el día 1: * p <0.001; + p <0.1; otros
p> 0.1. Modelo A = grupo (placebo = 0 y orlistat = 1) solamente; B = grupo e inicio del valor
inicial del factor de riesgo bajo consideración; C = grupo, valor del día 1 del factor de riesgo
bajo consideración, número del centro (1-15) al que pertenecía el paciente y centro del grupo
[veces]. Datos faltantes: grupo placebo para lípidos n [menor o igual que] 5, glucosa n [menor o
igual que] 5, insulina n [menor o igual que] 39, presión arterial n [menor o igual que] 1; grupo de
orlistat: para lípidos n [menor o igual que] 6, glucosa n [menor o igual que] 11, insulina n [menor
o igual que] 35.
Los eventos que ocurrieron en menos del 5.0% de los pacientes no son
Incluido.
Otras razones para el retiro prematuro en orden de frecuencia fueron: no cooperó, perdió el
seguimiento, rechazó el tratamiento, administrativo, fracaso del tratamiento, violación del
protocolo, entrada violación, murió durante el estudio.