UNIVERSIDAD DE CARTAGENA

FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉ UTICAS

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉ UTICA

FARMACIA INDUSTRIAL

ESTÉRILES: INYECTABLE DE ÁCIDO ASCÓRBICO 100 mg/mL

Castro Semacaritt M.; Franco Burgos Y.; Lara Vergara A.; Luna Torres L. y Marmolejo
Sierra Y.

1. ETAPA DE PREFORMULACIÓN

 Ácido ascórbico

Propiedades fisicoquímicas: Es un polvo cristalino de color blanco o amarillo caro,

es inodoro y no higroscópico, posee un sabor ácido y su color va oscureciendo ante
la exposición a la luz. La solubilidad en agua es 1 en 3 y la solubilidad en alcohol es
1 en 40, insoluble en cloroformo, éter y benceno. Tiene un pH de 2.1 a 2.6 en
soluciones acuosas al 5%.
Usos: El ácido ascórbico también conocido como vitamina C es fundamental para
la síntesis de colágeno y material intercelular. Utilizado en la industria ampliamente
como antioxidante en formulaciones acuosas y alimentos a concentraciones entre
0.01 – 0.1% p/v. En soluciones inyectables se utiliza para ajustar pH.
Farmacocinética: Posee una excelente absorción en el tracto gastrointestinal y se
distribuye ampliamente en los tejidos corporales, las concentraciones plasmáticas
aumentan a medida que aumenta la dosis y se posee una reserva corporal de 1.5g
en personas saludables.
Al ingresar al organismo una parte se oxida de forma reversible a ácido
deshidroascórbico y otra se metaboliza a ascorbato-2-sulfato que es un metabolito
inactivo; se excreta a través de la orina y ante una dosis que supere los 100mg
diarios se elimina de manera inalterada.
Almacenamiento: Al encontrarse en solución, el ácido ascórbico es inestable en
especial cuando la solución es alcalina porque se oxida fácilmente al exponerse al
aire. El proceso oxidativo aumenta en presencia de luz y calor, y catalizado por
trazas de cobre y hierro.
A pH 5,4 aproximadamente las soluciones de ácido ascórbico presentan su punto
máximo de estabilidad, dichas soluciones pueden ser esterilizadas por medio de
filtraciones y deben ser almacenadas en recipientes que no sean metálicos y
herméticos, protegidas de la luz, el calor y la humedad.
Incompatibilidades: Presenta incompatibilidades con álcalis, cobre y hierro,
clorhidrato de fenilefrina, salicilamida, nitrito de sodio, salicilato de sodio, entre otras
sustancias.
Dosificación: Se recomienda una ingesta diaria de aproximadamente 30-100mg de
vitamina C para adultos, sin embargo, los requerimientos varían en cada individuo
de acuerdo a la dieta de cada uno, la mayor parte del ácido ascórbico de la dieta se
obtiene de frutas y vegetales.
El ácido ascórbico puede ser administrado parenteralmente ya sea por vía
subcutánea, intravenosa o muscular, preferiblemente esta última; se recomiendan
dosis de 25-75mg diarios para prevenir la deficiencia y de 250mg o más al día en
dosis divididas para el tratamiento de la misma.
Observaciones y conclusiones: Ante una ingesta inadecuada de vitamina C se
desencadena una deficiencia que conlleva a desarrollar escorbuto, lo cual se
caracteriza por fragilidad capilar y sangrado en especial en los vasos sanguíneos
de las encías, también se puede presentar lesiones de cartílago, hueso y curación
lenta de heridas. La deficiencia es poco frecuente en adultos, sin embargo, se puede
desarrollar en niños, alcohólicos o ancianos.

 Cloruro de benzalconio

Propiedades fisicoquímicas:
Usos:
Incompatibilidades:
Observaciones y conclusiones:

 Metabisulfito de sodio
Propiedades fisicoquímicas:
Usos:
Incompatibilidades:
Observaciones y conclusiones:

 Hidróxido de sodio

Propiedades fisicoquímicas: Sólido blanco en forma de lentejas o escamas,

translúcido, cáustico, delicuescente. Su solubilidad en agua es de 1.090 g/l a 20 °C.
Soluble en alcoholes y glicerol, insoluble en acetona y éter. Presenta un pH de 14
en soluciones acuosas al 5%.
Usos: Se usa en la manufactura de jabones y detergentes, papel, explosivos
pigmentos y productos del petróleo y en la industria química en general. Se usa
también en el procesamiento de fibras de algodón, en electroplateado, en limpieza
de metales, recubrimientos óxidos, extracción electrolítica y como agente de ajuste
de pH.
Incompatibilidades: Es incompatible con ácidos y compuestos halogenados
orgánicos como el Tricloroetileno. La reacción con Nitrometano u otros compuestos
nitro similares produce sales sensibles al impacto. El contacto con metales como
Aluminio, Magnesio, Estaño o Zinc puede liberar gas Hidrógeno (inflamable).
Reacciona rápidamente con azúcares para producir Monóxido de Carbono.
Reacciona con materiales inflamables.

Observaciones y conclusiones: El hidróxido de sodio es una sustancia muy

corrosiva y causa quemaduras severas en todos los tejidos con los que entra en
contacto. Tanto las soluciones concentradas de este material como su estado sólido
producen dolor inmediato por contacto con cualquier parte del cuerpo.
Su acción irritante obedece a que reacciona con las proteínas de los tejidos vivos
con los que entra en contacto y produce su rompimiento por efectos de hidrólisis.
Las soluciones débiles de Hidróxido de Sodio no generan dolor por contacto con los
tejidos sino hasta después de varias horas de exposición sin haber retirado la
solución del tejido en cuestión, pero aún las soluciones débiles son capaces de
producir quemaduras si no se retiran de la parte afectada.
  Agua para inyectables

Propiedades fisicoquímicas: Líquido transparente e incoloro. Presenta pH entre

4,5 y 7,0.
Usos: Vehículo para dilución y reconstitución de medicamentos de administración
parenteral.
Incompatibilidades: Considerar Interacciones clínicas entre medicamentos que se
van a disolver.
Observaciones y conclusiones: Es hipotónica. IV: ajustar isotonicidad con soluto
apropiado. Riesgo de hemólisis tras perfusión de grandes volúmenes, controlar
regularmente equilibrio iónico.

2. ETAPA DE FORMULACIÓN:

Formulación:

Ácido ascórbico 10 g PRINCIPIO ACTIVO

Metabisulfito de sodio 5g ANTIOXIDANTE
Cloruro de benzalconio 0.01 g CONSERVANTE
NaOH PARA AJUSTAR pH
Agua para inyectables 100 mL SOLVENTE

 Condiciones de preparación
Tipo de envase: Con el fin de mantener la estabilidad del inyectable de ácido
ascórbico se utilizaron ampollas de vidrio tipo I, el cual se caracteriza por su
neutralidad y su baja capacidad de liberar sustancias solubles en agua que pueden
afectar la solución, gracias a la composición química que posee el vidrio. Debido a
que el ácido ascórbico, principio activo de la formulación, se caracteriza por ser
termolábil y fotosensible fueron usadas ampollas ámbar cuello largo, con el fin de
reducir la susceptibilidad a la oxidación, favorecidos por la luz y el calor utilizado a
la hora de sellar las ampollas. Además, estas eran boca ancha con el fin de facilitar
el llenado de dichas ampollas, evitando salpicaduras en el borde de la boca que
terminen carbonizándose al momento del sellado.
Áreas de producción según las BPM-Estériles: Teniendo en cuenta que el
principio activo, el ácido ascórbico, es un producto termolábil y fotosensible al cual
no se le puede realizar esterilización al finalizar el proceso productivo, debe ser
fabricado con manipulación aséptica en un área A, garantizando que todo lo que
estará en la formulación se encuentra en condiciones de asepsia y así mantener la
esterilidad del producto; posterior a la fabricación se llevó a cabo el filtrado usando
una membrana con poro de 0,22 µm.

 Proceso productivo
Preparación de soluciones: Para llevar a cabo el proceso productivo del lote de
100 mL de solución inyectable de ácido ascórbico, se prepararon una serie de
soluciones de la siguiente manera:
Solución A  Inicialmente se preparó la solución de ácido ascórbico pesando 10g
de ácido ascórbico y fueron disueltos en 80 mL de agua para inyectables en un
beaker de 100 mL.
Solución B  Luego fue preparada la solución de metabisulfito de sodio pesando
5g de metabisulfito sódico los cuales fueron disueltos en 5 mL de agua para
inyectables en un beaker de 50 mL.
Solución C  Y por último se preparó la solución de cloruro de benzalconio pesando
10mg los cuales fueron disueltos en 5 mL de agua para inyectables en un beaker
de 50 mL.
*A parte se preparó una solución de hidróxido de sodio 5 M para ajustar el pH de la
solución final.
Una vez preparadas las soluciones, a la solución A se le adicionó la solución B con
el fin de mantener al mínimo la oxidación del ácido ascórbico y luego se le agregó
la solución C; una vez mezcladas las soluciones A, B y C se midió el pH obteniendo
un valor de 2.16.

Ajuste finales:
pH  Debido a que el pH de estabilidad de la solución de ácido ascórbico se
encuentra cercano a 5.5 y el valor óptimo para que tanto el antioxidante como el
conservante ejerzan su acción es 5, se llevó el pH hasta un valor cercano
obteniendo un pH final de 5.02 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio
5M; se decidió utilizar una base fuerte debido a que el ácido ascórbico, el cual se
considera un ácido carboxílico vinílogo, es capaz de formar dos estructuras de
resonancia en su forma desprotonada ocasionando que se requiera de una base
fuerte para lograr neutralizarlo.
Osmolaridad  Con el fin de no generar dolor e irritación al momento de administrar
las soluciones inyectables en el organismo, se preparan soluciones isotónicas o
hipertónicas, en este caso debido a los mOsmoles que se obtienen a partir de los
compuestos utilizados en la formulación se obtuvo una solución hipertónica de
1357,37 mOsmoles/L, es decir, está por encima de los 300 mOsmoles/L, que es la
osmolaridad fisiológica. Para obtener dicho valor de osmolaridad de la solución se
realizaron los siguientes cálculos:

𝑔 1𝑚𝑜𝑙 1 𝑂𝑠𝑚𝑜𝑙 1000 𝑚𝑂𝑠𝑚

Ácido ascórbico: 100 𝐿 = 176,12 𝑔 × × = 567,79 𝑚𝑂𝑠𝑚/𝐿
1 𝑚𝑜𝑙 1 𝑂𝑠𝑚
𝑔 1𝑚𝑜𝑙 2 𝑂𝑠𝑚𝑜𝑙 1000 𝑚𝑂𝑠𝑚
Cloruro de benzalconio: 0,1 𝐿 = 360 𝑔 × × = 0,55 𝑚𝑂𝑠𝑚/𝐿
1 𝑚𝑜𝑙 1 𝑂𝑠𝑚
𝑔 1𝑚𝑜𝑙 3 𝑂𝑠𝑚𝑜𝑙 1000 𝑚𝑂𝑠𝑚
Metabisulfito de sodio: 50 𝐿 = 190,107 𝑔 × × = 789,03 𝑚𝑂𝑠𝑚/𝐿
1 𝑚𝑜𝑙 1 𝑂𝑠𝑚

Osmolaridad de la solución = 1357,37 mOsmoles/L

Volumen final  Luego de ajustar el pH de la solución de ácido ascórbico se

procedió a completar volumen hasta llegar al aforo en un balón aforado de 100 mL.

Filtración: Debido a que el principio activo presente en el producto posee ciertas

características mencionadas previamente que no permiten realizar esterilización
final, se utilizó una membrana con poro de 0,22 µm para filtrar al producto una vez
terminada su preparación, dicho tamaño de poro tiene la finalidad de retener
bacterias lo cual garantiza la esterilidad del producto final.
Llenado de ampollas:
Sellado:

Controles de producto terminado:

Control de llenado
Este control se llevó a cabo mediante el monitoreo del peso de 10 ampollas, primero
se procedió a pesar cada una de las ampollas vacías, posteriormente se pesaron
llenas para comparar los diferentes pesos y que todas las ampollas estuvieran
alrededor de un 1 mL, que debía ser su volumen. El peso promedio de las ampollas
fue de 1.2299 g. De acuerdo a la densidad obtenida de 1.08g/ mL el volumen
promedio de las 10 ampollas fue de 1.13 mL.

Inspección visual
La inspección de las partículas en la solución se realizó con la ayuda de una lupa,
debido a que una lente convergente puede conseguir que la imagen de un objeto
se vea ampliada, y, por lo tanto, verla bajo un ángulo aparente mayor. Además este
instrumento nos proporcionó una imagen aumentada fácilmente observable.
Fueron visualizadas partículas de color blanco en 8 ampollas de ácido ascórbico.

Hermeticidad de sellado
Para verificar que las ampollas quedaron totalmente selladas, fueron sumergidas
las 48 ampollas boca abajo, dentro de un recipiente, el cual se le empleo vacío,
este recipiente contenía suficiente solución de azul de metileno al 1 % para cubrir
las muestras. Fue utilizado el azul de metileno debido a que es antiséptico y es un
colorante fuerte. Las ampollas se dejaron en la solución de azul de metileno durante
2 minutos, posteriormente se observaron y ninguna ampolla sufrió modificación de
color lo que indica que todas fueron herméticamente selladas.

3. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 Inspecci, G. D. E., Medicamentos, C. D. E., Tel, M., & Electr, C. (2009).

Subdirección general de inspección y control de medicamentos, 1–23.
 Para, C., Control, E. L., & Medicamentos, D. E. L. A. C. D. E. L. O. S. (2000).
Buenas prácticas para la fabricación de productos estériles, (16).
 Remington, J. P., Osol, A., Anderson, J. T., & Hoover, J. E. (1975). Remington's
pharmaceutical sciences.
 Rowe, R. C., Sheskey, P., & Quinn, M. (2009). Handbook of pharmaceutical
excipients. Libros Digitales-Pharmaceutical Press.
 Sweetman, S. C. (2006). Martindale: guía completa de consulta
farmacoterapéutica. Pharma.
 VADEMECUM. Inyectables. [https://www.vademecum.es/equivalencia-lista-
agua+para+inyectables-chile-v07ab+m1-cl_1]. (s.f.). n/a