ACTUALIZACIÓN

Cáncer de cabeza y cuello

F. Navarro Expósito*, J.L. López González y M. Álvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Carcinoma de cabeza y Introducción. Los carcinomas de cabeza y cuello constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias loca-
cuello lizadas en las vías aereodigestivas superiores, y representan el 5% de los cánceres diagnosticados en la
- Tabaco edad adulta.

- Alcohol Factores de riesgo. Los principales factores de riesgo son el consumo de tabaco y alcohol, y la infección
por el virus del papiloma y el virus de Epstein-Barr.
- Virus del papiloma
- Quimioterapia Diagnóstico. Alrededor de dos tercios de los tumores de cabeza y cuello se diagnostican en fase local-
mente avanzada (estadios III y IV).
- Radioterapia
Tratamiento. El tratamiento de los tumores de cabeza y cuello es complejo, debido a la variedad de subti-
- Cetuximab
pos, los límites anatómicos de la región, así como la importancia de conservar la función del órgano. La
- Inmunoterapia elección del tratamiento va a depender de la localización del tumor, la estadificación y la resecabilidad.
Por tanto, el abordaje terapéutico de estos tumores debe ser multidisciplinar y de forma individualizada
para cada paciente.

Keywords: Abstract
- Head and neck carcinoma Head and neck cancer
- Tobacco Introduction. Head and neck carcinomas are a heterogeneous group of tumours located in the upper
- Alcohol aerodigestive tract, and account for 5% of adult malignancies.
- Papillomavirus Main risk factors. Main risk factors are alcohol and tobacco consumption, and the Epstein-Barr and
- Chemotherapy human papillomavirus infections.

- Radiotherapy Diagnosis. Around two thirds of head and neck tumours are diagnoses in a locally advanced stage
(stages III and IV).
- Cetuximab
Treatment. Their treatment is complex due to the variety of the subtypes, the anatomical limits of the
- Immune therapy
region, as well as the importance of preserving organ function. The treatment of choice will depend on
the tumour location, stage and resectability. Therefore, therapeutic approach of these tumours must be
multidisciplinary and individualised for each patient.

Introducción clínica de presentación, progresión de la enfermedad, enfo-

Los carcinomas de cabeza y cuello (CCC) engloban un gru-
po heterogéneo de neoplasias localizadas en las vías aereodi-
gestivas superiores, con diferencias en su incidencia, forma
*Correspondencia
Correo electrónico: fatimanavarro_md@yahoo.es
que terapéutico y pronóstico.
Anatomía
La anatomía de cabeza y cuello es compleja. Estos tumores
se dividen en varios subgrupos, teniendo en cuenta las cinco
áreas básicas anatómicas. En la figura 1 se recogen las dife-
rentes regiones en las que se divide.

Medicine. 2017;12(31):1833-48 1833

 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

Senos paranasales
Cavidad
nasal Nivel I
IB Submandibulares
Cavidad Nivel II II IA Submentonianos
oral Nasofaringe Cadenas
Orofaringe yugulares
Faringe superiores
III Nivel III
VA Cadena yugular
Hipofaringe
media
Glándulas
salivares Laringe
Nivel V VB IV
Tráquea Esófago Supraclavicular
espinal
Nivel IV
Cadena yugular
baja

Fig. 1. Anatomía de las regiones de cabeza y cuello. Fig. 2. Niveles o áreas de drenaje linfático del cuello.

1. Cavidad oral: labios, suelo de boca, dos tercios anterio- Edad

res de la lengua, trígono retromolar, encía superior e inferior,
paladar duro y mucosa oral.
La incidencia de estos tumores aumenta con la edad, sobre
2. Faringe. Se divide en: orofaringe (paladar blando, área
todo a partir de los 50 años. Generalmente, la mediana de
tonsilar, base de lengua y pared posterior de la faringe); hi-
edad en el momento del diagnóstico está en torno a los 60
pofaringe (seno piriforme, superficie posterior de la laringe
años. Sin embargo, los tumores de nasofaringe y glándulas
y paredes inferoposterior e inferolateral de la faringe); naso-
salivares aparecen en pacientes más jóvenes. En los últimos
faringe.
años, se ha observado un aumento de la incidencia de estos
3. Laringe. Se divide en 3 áreas anatómicas: laringe su-
tumores en adultos jóvenes, en relación con un mayor núme-
praglótica, glótica (cuerdas vocales verdaderas, mucosa de la
ro de casos de tumores de la cavidad oral. En mujeres, y en
comisura anterior y posterior), y la laringe subglótica (que se
pacientes con ausencia de los factores de riesgo clásicos, estos
extiende hasta el borde inferior del cartílago cricoides).
tumores se desarrollan a una edad más temprana.
4. Cavidad nasal y senos paranasales que incluye, maxilar,
hueso etmoides, esfenoides y senos frontales.
5. Glándulas salivales mayores (parótidas, submandibula-
res y sublinguales) y menores.
Raza
Por otro lado, la Academia Americana de Otorrinolarin-
En Estados Unidos, la incidencia y la mortalidad son más
gología y Cirugía de Cabeza y Cuello ha recomendado la
elevadas en los hombres afroamericanos.
estandarización de los diferentes niveles del cuello, según los
patrones de drenaje linfático, fundamental para planificar un
tratamiento adecuado de los tumores de cabeza y cuello
(fig. 2), ya que cada subgrupo de CCC presenta un patrón de TABLA 1
Drenaje linfático de la cabeza y el cuello en relación con la localización
diseminación linfática característico (tabla 1). del tumor primario

Drenaje linfático Localización del tumor

Epidemiología Nivel I
Submandibular Labio superior e inferior, lengua, suelo de la
boca, piel de la cara
El CCC constituye la sexta neoplasia en la población mun-
Submentoniano Labio inferior, mentón, parte anterior de la
dial, y representa el 5% de todas las neoplasias. Su incidencia cavidad oral (incluye tercio anterior de la lengua y suelo
de la boca)
ha registrado un aumento muy significativo en los últimos 30
Nivel II Cavidad oral y faringe (incluye paladar blando, base
años, con más de 500.000 casos nuevos al año en el mundo1. de lengua y seno piriforme)
Nivel III Laringe, hipofaringe y tiroides
Nivel IV Laringe, hipofaringe, tiroides, esófago cervical y traquea
Sexo Nivel V
Supraclavicular Nasofaringe, tiroides, senos paranasales y área posterior
del cuero cabelludo
Los tumores de cabeza y cuello son más frecuentes en varones,
Espinal Área infraclavicular (incluye pulmón, esófago, mama,
con una relación desde 2:1 a 4:1. En España la tasa de inciden- páncreas, tracto gastrointestinal, área genitourinaria
cia anual en hombres es de 20 por 100.000 habitantes. y ginecológica)

1834 Medicine. 2017;12(31):1833-48


Geografía
Estos tumores presentan una gran variabilidad geográfica.
En Estados Unidos el CCC representa un 3% de todos los
cánceres, con 62.000 casos anuales y 13.000 muertes debidas
a la enfermedad. En Europa, se producen aproximadamente
150.00 casos nuevos, y mueren 70.000 personas por este tipo
de tumor cada año, con un incremento de cáncer oral y fa-
ríngeo2.
Localización anatómica
La distribución aproximada de los tumores de cabeza y cue-
llo es la siguiente: cavidad oral (44%), laringe (31%) y farin-
ge (25%). Sin embargo, la incidencia también varía según la
localización anatómica del tumor. En los varones afroameri-
canos, la incidencia de cáncer de laringe es aproximadamen-
te un 50% más elevada. En Europa, el tumor de laringe es el
más frecuente (40%), con un incremento importante en las
últimas 3 décadas del cáncer oral y de faringe. En los países
del Mediterráneo y el lejano Oriente, hay una mayor inci-
dencia de cáncer nasofaríngeo, siendo endémico en algunas
áreas2.
Factores de riesgo
La mayoría de los tumores de cabeza y cuello se asocian con
el consumo de tabaco y alcohol. La combinación de estos
factores incrementa el riesgo de desarrollo de CCC en 15-40
veces. Sin embargo, hay otros factores que también tienen un
papel importante en su desarrollo, como son la infección ví-
rica, los factores ocupacionales y dietéticos, la radiación y la
susceptibilidad genética3.
Tabaco
Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado la re-
lación entre el consumo de tabaco en todas sus formas y el
CCC. Así, el riesgo de padecer CCC en pacientes fumado-
res es entre 5 y 25 veces superior comparado con los no fu-
madores, estando directamente relacionado con la edad de
comienzo, la duración del consumo y la dosis diaria. El aban-
dono de este hábito se asocia con una disminución signifi-
cativa del riesgo.
Se ha observado también que la exposición prolongada al
humo del tabaco es un factor de riesgo para el desarrollo de
estos tumores, especialmente en mujeres y en cáncer de len-
gua. El tabaco sin humo o el masticar tabaco está asociado
con lesiones premalignas y cáncer escamoso en la cavidad
oral. Respecto a la asociación del consumo de marihuana y el
desarrollo de CCC, es controvertida.
Alcohol
El alcohol, por sí mismo, es un factor de riesgo para el desa-
rrollo de tumores del tracto aereodigestivo superior. Su efec-
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO
to carcinogénico es dosisdependiente, con un rango que va-
ría desde el 5,5 (para ingestas de alcohol de más de 50 g/día)
al 33,8 (para ingestas de alcohol de más de 120 g/día). Tam-
bién parece que influye el tipo de bebida. Así, el consumo de
licores se asocia con mayor riesgo comparado con el consu-
mo de vino. Parece que puede haber una interacción entre la
ingesta de alcohol y una susceptibilidad genética con el ries-
go de desarrollo de CCC por la presencia de polimorfismo
genético del alcohol deshidrogenasa y aldehído deshidroge-
neasa. La ingesta de alcohol y el tabaco tienen un efecto mul-
tiplicador del riesgo de desarrollo de CCC.
Infecciones víricas
Hay varias infecciones víricas relacionadas con el desarrollo
de CCC: el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus del papilo-
ma humano (VPH), el virus del herpes simple (VHS) y el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La asociación
entre la infección vírica crónica y el desarrollo de CCC pa-
rece que se debe a que estos virus interfieren en la función
de los genes supresores tumorales, y a que pueden actuar
como cofactores, aumentando la activación, amplificación y
sobreexpresión de oncogenes en los tejidos tumorales.
Virus de Epstein-Barr
Múltiples estudios han demostrado la asociación de la expo-
sición al VEB con el desarrollo de CCC, concretamente con
el cáncer de nasofaringe. El virus se puede detectar en la
mucosa y en la sangre periférica de los pacientes afectados.
Se sabe que los pacientes con carcinoma de nasofaringe tie-
nen títulos elevados de anticuerpos contra varios productos
del VEB, lo que puede servir como prueba diagnóstica de
cribado y como marcadores predictivos para el desarrollo del
tumor. Además, la presencia de ADN del VEB en sangre pe-
riférica parece tener también un significado pronóstico.
Virus del papiloma humano
Es responsable del 15-35% de los tumores de cabeza y cue-
llo, pero esta asociación es del 50-90% para los tumores de
orofaringe y cavidad oral. Dentro del VPH, es el subtipo 16
el que se detecta con mayor frecuencia. El cáncer de orofa-
ringe VPH+ es más frecuente en varones jóvenes, no fuma-
dores ni bebedores. Varios estudios epidemiológicos han
demostrado un aumento del riesgo de cáncer de orofaringe y
de lesiones malignas del tracto anogenital relacionadas con el
VPH, en pacientes con prácticas sexuales de alto riesgo. Pa-
rece que los CCC asociados al VPH serían una entidad pa-
togénica diferente, ya que son tumores, en general, con me-
jor pronóstico, con un aumento de las tasas de respuestas al
tratamiento y mayor supervivencia, lo que se atribuye a una
mayor sensibilidad al tratamiento de quimioterapia y radio-
terapia. Sin embargo, no existe suficiente evidencia para rea-
lizar un tratamiento menos intenso en estos pacientes4.
Virus del herpes simple
El VHS está menos relacionado con el desarrollo de carcino-
ma oral que el VEB o VPH. Varios estudios serológicos han
demostrado que los pacientes con CCC tienen niveles más
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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)
elevados de anticuerpos IgM para VHS tipo 1 que los sujetos
control.
Virus de la inmunodeficiencia humana
Los pacientes con VIH pueden desarrollar diferentes neo-
plasias de cabeza y cuello, como son los carcinomas epider-
moides de cavidad oral o los linfomas no Hodgkin.
La implicación de otros agentes infecciosos como Helico-
bacter pylori está por determinar.
Factores ocupacionales
Hay un pequeño grupo de tumores de cabeza y cuello que se
asocian con factores ocupacionales. Se ha observado un au-
mento del riesgo de cáncer de la cavidad nasal en los traba-
jadores de la metalurgia, construcción (cemento), madera,
industria textil y cuero y refinerías. El formaldehído se asocia
con el desarrollo de cáncer de nasofaringe y cavidad nasal.
Por otro lado, la asociación entre el cáncer de laringe y la
exposición a asbesto es controvertida.
Exposición a radiaciones
El tratamiento con radioterapia previa se asocia con un au-
mento del riesgo de tumores en glándulas salivares y sarco-
mas de cabeza y cuello. Las personas que tienen una actividad
laboral al aire libre, con exposición prolongada a radiaciones
ultravioletas, presentan un aumento del riesgo de cáncer de
labio.
Factores dietéticos
Estudios epidemiológicos sugieren que la ingesta de frutas,
verduras, alimentos frescos y leche pueden reducir el riesgo
de desarrollo de cáncer de cabeza y cuello. Hay un aumento
del riesgo con el consumo de grasa animal, alimentos fritos y
pescados ahumados, relacionado con los altos niveles de ni-
trosaminas. El consumo de semillas del árbol oriental y nuez
de areca se ha relacionado con el CCC, debido a que contie-
ne alcaloides que originan algunas nitrosaminas con capaci-
dad carcinogénica.
Factores genéticos
Diversos factores genéticos parece que tienen un papel im-
portante en la etiología de estos tumores, ya que pueden
interaccionar con otros factores de riesgo ya conocidos. En
este sentido, hay datos que sugieren que habría diferencias
fenotípicas en cuanto a la capacidad de reparación del ADN
y la sensibilidad a los carcinógenos que podrían ser heredi-
tarias, ya que solo una fracción de fumadores va a desarro-
llar este tipo de cáncer. También diversos estudios han de-
mostrado un incremento de 3 a 8 veces en el riesgo de
desarrollar CCC en los parientes de primer grado de pa-
cientes con cáncer del tracto aereodigestivo. Pacientes con
1836 Medicine. 2017;12(31):1833-48
anemia de Fanconi tienen mayor riesgo de desarrollo de
tumores, CCC, síndrome mielodisplásico y leucemia mie-
loide aguda. Por tanto, es importante la identificación de
individuos con alto riesgo, ya que sería de gran utilidad para
el desarrollo de estrategias de diagnóstico precoz y preven-
ción primaria.
Otros factores de riesgo
Otros factores de riesgo implicados en el desarrollo del CCC
son la mala higiene oral y la enfermedad periodontal que se
asocia con el carcinoma de cavidad oral; la inmunodepresión
por trasplante renal se asocia con cáncer de labio. El uso de
colutorios con alcohol no parece estar asociado con el desa-
rrollo de este tipo de tumores
Histología
El 90-95% de estos tumores son de histología escamosa y, en
función de la queratinización, se distinguen tres grados histo-
lógicos de diferenciación: bien diferenciado (más del 75%
de queratinización), moderadamente diferenciado (25-75% de
queratinización) y pobremente diferenciado (menos del 25%
de queratinización). Otros tipos histopatológicos menos fre-
cuentes incluyen carcinomas verrugosos (variante del carcino-
ma escamoso), linfomas (en úvula, base de lengua y amígdala),
sarcomas (seno maxilar y mandíbula), melanomas. En las glán-
dulas, especialmente en la parótida, podemos encontrar otros
tipos histológicos como el adenocarcinoma, el carcinoma ade-
noide quístico o el carcinoma mucoepidermoide. En los carci-
nomas de nasofaringe es frecuente la presencia de tumores de
extirpe linfoepitelial o el carcinoma indiferenciado.
En general, las lesiones pobremente diferenciadas pre-
sentan un aumento de la incidencia de metástasis regionales
y peor pronóstico, aunque el grado histológico no es un pre-
dictor del comportamiento clínico del tumor. Sin embargo,
la invasión linfática perineural y la afectación tumoral de la
cápsula del ganglio linfático sí son factores predictores de un
comportamiento agresivo.
Historia natural
Biología molecular
El CCC, al igual que la mayoría de los tumores, suele ser el
resultado de la acumulación de alteraciones moleculares que
incluyen la activación secuencial de oncogenes y la desacti-
vación de genes supresores de tumores, lo que genera cam-
bios fenotípicos en las células tumorales y les permite seguir
creciendo. En los CCC se han identificado una serie de alte-
raciones genéticas que se correlacionan con determinadas
lesiones histopatológicas características de las distintas fases
de progresión del tumor. Se ha descrito un modelo secuen-
cial de alteraciones genéticas que presumiblemente ocurren
 CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

Mucosa Hiperplasia/ Displasia media/ Displasia severa/ Invasión/cáncer de

normal hiperqueratosis moderada carcinoma in situ cabeza y cuello

Pérdida Pérdida Pérdida 11q, 13q, Pérdida

9p21 (p16) 3p, 17p 13 14q, mutación p53 6p, 8p, 4q

Fig. 3. Carcinogénesis del cáncer de cabeza y cuello.

durante la progresión del cáncer escamoso de cabeza y cue- media, tinnitus, obstrucción nasal y dolor, otalgia refleja y
llo (fig. 3)5. disfunción de pares craneales II al VI.
El primer cambio más frecuente es la pérdida de la re-
gión cromosómica 9p21 que contiene el gen p16, lo que oca-
siona una inactivación de este gen que actúa como un inhibi- Tumores de cavidad nasal y senos
dor de las quinasas ciclina-dependientes. Esta alteración se paranasales
puede encontrar en mucosas hiperplásicas e hiperqueratósi-
cas. La pérdida de heterocigosidad (LOH) puede ocurrir de
Las manifestaciones más frecuentes son rinorrea, epistaxis
forma precoz durante el desarrollo del CCC. La LOH en
y obstrucción nasal unilateral.
17p13, con mutación o inactivación del gen supresor de tu-
mores p53, ocurre en el 50% de los CCC. La alteración de
la función p53 se asocia con la progresión de la displasia al
cáncer invasivo. Se han encontrado otras alteraciones genó-
Tumores en el labio y la cavidad oral
micas como 4p, 6p, 8p, 11q, 13q y 14q que podrían actuar
Suelen comenzar como lesiones excrecentes y úlceras orales
como predictores de progresión a malignidad. Por último, la
que no curan, y suelen causar dolor, pérdida de piezas denta-
amplificación y sobreexpresión del gen de la ciclina D (cro-
rias, odinofagia, sangrado, otalgia refleja y pérdida de peso
mosoma 11q13) es frecuente (40-60% de los CCC), suele
con elevada presencia de adenopatías palpables.
aparecer de forma más tardía y se asocia con un peor pronós-
tico. Aunque este modelo parece explicar de forma excelente
los cambios moleculares que ocurren en los CCC, es incom-
pleto e impreciso, ya que muchos de los genes implicados
Tumores de orofaringe
todavía no se conocen, y no tiene en cuenta alteraciones en
Suelen tener un curso clínico insidioso y, por tanto, se suelen
algunos genes como el del receptor del factor de crecimiento
manifestar cuando la enfermedad está ya avanzada con disfa-
epidérmico (EFGR), muy importante en la actualidad como
diana terapéutica de esta enfermedad.
TABLA 2
Síntomas y signos generales de los cánceres de cabeza y cuello
Manifestaciones clínicas Masa dolorosa en el cuello
Odinofagia
Las manifestaciones clínicas de los tumores de cabeza y cue- Disfagia
llo son muy variadas y van a depender de la localización. En Sensación de cuerpo extraño
general, los síntomas y signos son secundarios al efecto masa Disfonía
y/o dolor del tumor primario o de la afectación ganglionar, e Otalgia y/ o alteración de la audición
invasión de estructuras adyacentes o nervios (tabla 2). Hemoptisis
Trismus
Disnea
Carcinoma de nasofaringe Epistaxis
Rinorrea
La forma de presentación más frecuente en el carcinoma de Lagrimeo

nasofaringe es una masa en el cuello (90%). Otros síntomas Déficits de pares craneales

incluyen la pérdida de audición asociada a una otitis serosa Úlcera oral que no cura

Medicine. 2017;12(31):1833-48 1837

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)
gia, dolor (odinofagia, otalgia), sangrado o masa en el cuello.
Los pacientes con VPH positivo presentan con frecuencia
masas quísticas en el cuello, lo que obliga a realizar un diag-
nóstico diferencial con el carcinoma escamoso quístico me-
tastásico asociado con VPH. Igualmente, los tumores de hi-
pofaringe producen pocos síntomas hasta que la enfermedad
está avanzada (aproximadamente en un 70% son estadios III
en el momento del diagnóstico) y suelen causar disfagia, odi-
nofagia, otalgia, hemoptisis, disnea, cambios en la voz o masa
en el cuello.
Cáncer de laringe
Los síntomas van a depender de la localización. Así los tumo-
res glóticos inicialmente presentan disfonía persistente, y
posteriormente puede aparecer disfagia, otalgia referida, tos
crónica, hemoptisis y estridor. Los tumores supraglóticos
suelen diagnosticarse más tardíamente y presentar síntomas
relacionados con la obstrucción de la vía aérea o adenopatías
palpables. Los tumores subglóticos son raros y causan estri-
dor o disnea.
Aproximadamente un 5% de los CCC comienzan como
metástasis cervicales en el momento del diagnóstico, siendo
más frecuente (50%) en los tumores de hipofaringe y naso-
faringe.
Diagnóstico
Ante la sospecha clínica de CCC se recomienda seguir los
pasos que enumeramos a continuación.
Historia clínica
Un paciente adulto con cualquiera de los síntomas antes re-
feridos que dura más de 4 semanas, o que estando asintomá-
tico presenta una masa en el cuello debe ser remitido al oto-
rrinolaringólogo para su valoración.
Es importante recoger en la historia clínica los posibles
factores de riesgo, como el consumo de tabaco y alcohol,
otros factores ambientales y la historia de cáncer en el pa-
ciente y sus familiares. En no fumadores con síntomas orofa-
ríngeos o ganglios cervicales es importante el antecedente de
infección por el VPH o prácticas sexuales de riesgo.
Exploración física
Una exploración física completa debe incluir:
1. Examen de la piel y cuero cabelludo: para buscar posi-
bles úlceras, nódulos, manchas pigmentadas o lesiones sospe-
chosas.
2. Exploración de pares craneales: es fundamental en pa-
cientes con este tipo de tumores, ya que a veces es la primera
manifestación del tumor.
3. Exploración de ojos, oídos y nariz para evaluar la pre-
sencia de masas, sangrado y drenaje anormal.
1838 Medicine. 2017;12(31):1833-48
4. Exploración de la cavidad oral: la halitosis puede ser el
primer signo de un tumor del tracto aerodigestivo superior.
Se deben valorar los dientes, encías y mucosa, movilidad de
la lengua, amígdalas para descartar posibles asimetrías, deter-
minar una posible dificultad para abrir la boca (trismus) y
una exploración bimanual del suelo de la boca, lengua y me-
jillas para determinar la extensión de tumores de la cavidad
oral. Ante cualquier lesión sospechosa se debe realizar una
biopsia.
4. Exploración del cuello: es esencial en este tipo de tu-
mores. Debe realizarse una palpación de todas las cadenas
ganglionares para establecer el nivel de localización de cual-
quier masa, así como su relación con estructuras adyacentes.
Igualmente, es importante señalar características como mo-
vilidad, densidad, tamaño y dolor.
Laringoscopia
La laringoscopia indirecta permite examinar la nasofaringe,
hipofaringe y laringe, así como las cuerdas vocales y su mo-
vilidad. La laringoscopia directa o nasofaringoscopia permite
examinar todo el tracto aerodigestivo superior, incluyendo
los senos piriformes, base de la lengua, paredes faríngeas,
epiglotis y aritenoides, así como la toma de biopsias.
Panendoscopia
Esta prueba incluye la realización de laringoscopia, esofagos-
copia y broncoscopia, permitiendo la visualización de naso,
oro e hipofaringe, laringe, esófago y bronquios principales,
así como la toma de biopsias y la detección de segundas neo-
plasias sincrónicas primarias (tumor escamoso de cabeza y
cuello, esófago o pulmón).
Analítica completa
Con hemograma, bioquímica sérica completa y estudio de
coagulación.
Radiografía de tórax
Debe realizarse de forma rutinaria una radiografía de tórax
posteroanterior y lateral para descartar metástasis pulmona-
res o un segundo tumor primario.
Tomografía computadorizada
Es un estudio básico en este tipo de tumores, ya que permite
identificar la extensión de la enfermedad, la afectación gan-
glionar regional (nódulos patológicos: mayores de 10-11 mm
de diámetro axial o con necrosis central). También permite
distinguir lesiones quísticas de sólidas.
 CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

Resonancia magnética vencia global (SG), posiblemente por diseminación de la en-

Mejora la información respecto a la tomografía computado-
rizada (TC) en cuanto al tamaño, localización y extensión del
tumor, sobre todo en los tumores de nasofaringe, orofaringe
(lengua) y glándula parótida, y es más sensible para tumores
superficiales. Permite una mayor definición de los tejidos
blandos, distinguiendo mejor entre tejido tumoral y sano, y
es más adecua para detectar invasión de médula ósea. La re-
sonancia magnética (RM) es superior a la TC en la valora-
ción de la invasión perineural, de la base del cráneo e intra-
craneal.
Tomografía por emisión de positrones
Es una prueba de diagnóstico indicada para el estudio del
tumor primario y la estadificación inicial, así como para la
reestadificación tras el tratamiento4. La tomografía por emi-
sión de positrones (PET) es superior a la TC y a la RM en la
detección de metástasis ganglionares regionales, así como de
metástasis a distancia y de segundos tumores primarios6,7.
Tiene un valor importante en la evaluación postratamiento
para descartar la persistencia de enfermedad o recurrencia,
así como en los pacientes con metástasis cervicales con tu-
mor primario desconocido6. Con la PET/TC integrada se
consigue una evaluación superior8.
Otros estudios
La ecografía abdominal debe incluirse en el estudio de ex-
tensión de los carcinomas de nasofaringe, por presentar una
mayor frecuencia de metástasis a distancia. La TC de tórax
y/o abdomen o la gammagrafía ósea deben realizarse única-
mente cuando exista la sospecha de metástasis a distancia o
en el contexto de ensayos clínicos.
Confirmación histológica
Ante la sospecha de CCC, debe realizarse un estudio histo-
lógico para su diagnóstico definitivo. Si es posible, se realiza
una biopsia de la lesión sospechosa, fundamentalmente de
los bordes para evitar las áreas de necrosis.
fermedad durante el acto quirúrgico9.
Estadificación
La estadificación de los tumores de cabeza y cuello se basa
en la exploración física y en las pruebas de imagen. Se em-
plea la clasificación TNM del American Joint Committee on
Cancer10 y The International Union for Cancer Control que se
resume en la tabla 3. La T hace referencia a la extensión
anatómica del tumor primario y varía según la localización.
La N (presencia o ausencia de afectación ganglionar) es uni-
forme para todos los tumores primarios de cabeza y cuello,
excepto el carcinoma de nasofaringe. La presencia clínica de
afectación ganglionar indica al menos un estadio III, y gan-
glios linfáticos a nivel ipsilateral mayores de 3 cm, múltiples
ganglios ipsilaterales o ganglios contralaterales de cualquier
tamaño, se clasifica como estadio IV. La M hace referencia a
la presencia o ausencia de metástasis a distancia. El sistema
de estadificación con respecto a las metástasis y agrupación
por estadios es prácticamente uniforme para todos estos tu-
mores (tabla 4).
TABLA 3
Clasificación de la UICC de los tumores de cabeza y cuello
T Tumor primario
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor ≤ 2 cm o confinado a la localización de origen
T2 Tumor comprendido entre 2-4 cm, o extensión a una estructura subyacente
T3 Tumor > 4 cm, extensión a estructuras adyacentes, fijación cuerda vocal
T4 Tumor con invasión de estructuras adyacentes profundas (piel, músculo, hueso,
cartílago tiroideo, base de cráneo, pares craneales)
N Ganglios linfáticos regionales
N0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis en un ganglio linfático de tamaño ≤ 3 cm
N2 N2a Metástasis en un único ganglio linfático con un tamaño entre 3 y 6 cm
N2b Metástasis ipsilateral en más de un ganglio con un tamaño ≤ 6 cm
N2c Metástasis bilateral o contralateral en uno o más ganglios con tamaño
≤ 6 cm
N3 Metástasis en ganglios linfáticos con un tamaño > 6 cm
M Metástasis a distancia
M0 No hay metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
Los tumores de laringe, faringe, senos paranasales y nasofaringe tienen su propia
clasificación del T.

La punción por aspiración con aguja fina (PAAF) es una

prueba sencilla, generalmente utilizada en el diagnóstico ini-
cial, sobre todo en pacientes con una masa en el cuello sin un
tumor primario del tracto aerodigestivo superior en princi- TABLA 4
Clasificación por estadios
pio evidente. Esta técnica tiene una sensibilidad y especifici-
dad del 89-98%, con un porcentaje del 5-16% de falsos ne- Estadio O T1s N0 M0
gativos, sobre todo en masas quísticas del cuello. Su Estadio I T1 N0 M0
negatividad no debe ser interpretada como «ausencia de Estadio II T2 N0 M0
malignidad», por lo que debe realizarse una nueva PAAF an- Estadio III T3 N0 M0
tes de hacer una biopsia escisional. La realización de una T1-3 N1 M0
biopsia abierta de una masa del cuello está contraindicada Estadio IV IVA T4 N0-2 M0

porque ocasiona peor control local, aumento de la tasa de IVB Cualquier T N3 M0

IVC Cualquier T cualquier N M1
metástasis a distancia y disminución de las tasas de supervi-

Medicine. 2017;12(31):1833-48 1839

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)
Pronóstico
El factor más importante determinante del pronóstico es el
estadio en el momento del diagnóstico. La supervivencia a 5
años para la mayoría de los pacientes con estadio I es supe-
rior al 80%, pero menos del 40% para los estadios III y IV.
La afectación ganglionar reduce la supervivencia en un 50%
comparada con el tamaño tumoral.
El pronóstico para el cáncer de orofaringe asociado con
VPH, cuando la enfermedad está localmente avanzada, es de
un 30-50% superior en comparación con tumores similares
no asociados al VPH, aunque esta mejoría se reduce en fuma-
dores.
La mayoría de las recidivas en estos tumores son locorre-
gionales (80%). Las metástasis a distancia no suelen ser fre-
cuentes en el momento del diagnóstico, suelen ser tardías
(10-12%), salvo en los tumores de hipofaringe y nasofaringe,
y va aumentado su presencia con la progresión de la enfer-
medad. Las localizaciones más frecuentes de las metástasis
son pulmón, hueso e hígado.
La incidencia de segundos tumores primarios tras un
CCC es del 15 al 30%, generalmente tumores de cabeza y
cuello en otras regiones, pulmón o esófago, lo que incre-
menta de forma significativa el riesgo de mortalidad tras un
tratamiento curativo inicial. Sin embargo, la incidencia de
segundos tumores primarios en pacientes con un cáncer
de orofaringe parece estar disminuyendo, probablemente
debido a la elevada incidencia de VPH asociada a este tipo
de tumores, y a que estos pacientes no suelen ser fumadores
importantes.
Factores pronósticos
En los tumores de cabeza y cuello se han identificado diver-
sos factores que van a influir en la evolución de la enferme-
dad. Se suelen agrupar como relacionados con el paciente,
con el tumor y con el tratamiento11.
Factores relacionados con el paciente
Edad
La edad avanzada es un factor desfavorable en la evolución
de la enfermedad por la presencia de mayor número de co-
morbilidades, lo que incrementa el riesgo de complicaciones
derivadas de los tratamientos. Sin embargo, en estudios de
quimioterapia adyuvante no se han encontrado diferencias
en la respuesta al tratamiento en relación con la edad.
Sexo
No hay evidencia de diferencias en el pronóstico entre hom-
bres y mujeres.
Estado general del paciente o performance status
Es un factor pronóstico importante. Así, los pacientes con
buen estado general tienen mejor pronóstico en términos de
respuesta y SG.
1840 Medicine. 2017;12(31):1833-48
Pérdida de peso
Una pérdida de peso superior al 40% implica una menor
supervivencia.
Consumo de alcohol y tabaco
Un consumo persistente de estas sustancias tras el diagnós-
tico se ha relacionado con un aumento de la toxicidad al
tratamiento, de la tasa de recidivas locorregionales y de se-
gundas neoplasias, lo que supone una menor supervivencia,
aunque no hay evidencia de impacto en la respuesta al tra-
tamiento.
Factores inmunológicos
Aunque se han realizado múltiples estudios es esta área,
no se ha podido definir el valor pronóstico de estos pará-
metros.
Factores relacionados con el tumor
Localización del tumor
Es un factor pronóstico muy importante. Los tumores de
hipofaringe, especialmente los del seno piriforme, y de naso-
faringe tienen peor pronóstico. Por el contrario, los tumores
de cavidad oral tienen un pronóstico más favorable.
Estadio
Es el factor pronóstico más importante. Se ha demostrado
que el tamaño del tumor y la afectación ganglionar son fac-
tores predictivos de respuesta al tratamiento y de SG. En
concreto, la afectación ganglionar es decisiva, ya que la su-
pervivencia se relaciona con el número de ganglios afectados,
el tamaño y la localización de los mismos. Otros datos pato-
lógicos de gran importancia son la rotura capsular o la exten-
sión a partes blandas.
Grado de diferenciación
Aunque se acepta que los tumores más diferenciados se aso-
cian con menor afectación ganglionar y menos tasa de reci-
divas, no parece existir una correlación entre el grado histo-
lógico y la respuesta al tratamiento y la supervivencia.
Ploidía del tumor
Cuando se analiza el contenido de ADN tumoral mediante
técnicas de citometría de flujo, se ha encontrado una corre-
lación significativa entre el grado de aneuploidía del tumor y
la supervivencia. Los tumores aneuploides se asocian con una
menor supervivencia respecto a los diploides.
Oncogenes y genes supresores de tumores
Se han estudiado múltiples familias de oncogenes y genes
supresores de tumores, como myc, ras, c-erb, prad-1, entre
otros. Así, la sobreexpresión de los oncogenes EGFR, ras y
myc se asocian con un peor pronóstico. Las alteraciones de
genes supresores parece que se relacionan con una mayor
agresividad del tumor. En concreto, las mutaciones de p53 se
asocian con mayor tasa de recaídas y mayor resistencia al
tratamiento radioterápico.
 CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

Relacionados con el tratamiento
La respuesta al tratamiento es uno de los factores pronósti-
cos más importante en los pacientes con CCC. Así, la res-
puesta completa tras el tratamiento quimioterápico se asocia
con una mayor supervivencia.
Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con CCC es complejo (fig. 4).
La elección del tratamiento va a depender del estadio de la
enfermedad, localización del tumor, estado general del pa-
ciente y, en muchos casos, de la importancia de mantener la
función del órgano. Por lo tanto, el manejo de estos tumores
debe ser multidisciplinar.
La cirugía y la radioterapia son los tratamientos clásica-
mente utilizados en el abordaje de este tipo de tumores. Sin
embargo, desde los años ochenta, la quimioterapia se utiliza
en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada, en
combinación con la radioterapia y la cirugía, para aumentar
la supervivencia y la preservación de órgano.
En general, los pacientes con estadio I y II en la mayoría
de las localizaciones pueden tratarse con cirugía o con radio-
terapia. Para el 60% de los pacientes que presentan enferme-
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Estadios I y II Enfermedad localmente avanzada
Estadios III, IV (M0)
Cirugía o radioterapia
Resecable
Cirugía Preservación
de órgano
RT
+/– Cirugía + radioterapia
QT Quimio-radioterapia
Concomitante
Cetuximab + radioterapia
dad localmente avanzada (estadio III, IV, M0) se requiere el
empleo combinado de los distintos tratamientos con inten-
ción curativa.
Cirugía
La cirugía en los tumores de cabeza y cuello va a depender del
tamaño del tumor primario y de las estructuras adyacentes
afectadas. En cirugías muy extensas, normalmente se requie-
ren injertos para permitir una reconstrucción más funcional.
El tratamiento del cuello o vaciamiento ganglionar cer-
vical también va a depender de la localización del tumor pri-
mario. Los pacientes con tumores en cualquiera de los tres
tramos de la faringe presentan adenopatías palpables con
mayor frecuencia (70-85%). En general, en los casos de cue-
llo clínicamente negativo (N0) y con un tumor localizado en
una región con riesgo de afectación ganglionar microscópica
está indicada la realización de vaciamiento ganglionar cervi-
cal. El vaciamiento ganglionar cervical puede ser radical o
funcional. En el vaciamiento cervical funcional se extirpan
únicamente las cadenas ganglionares, y se realiza en pacien-
tes en los que no hay evidencia de afectación ganglionar
cervical en el momento del diagnóstico, y con un riesgo de
afectación ganglionar inferior al 30%, o cuando tras un tra-
tamiento neoadyuvante hay una res-
puesta completa clínica ganglionar.
En el vaciamiento cervical radical se
extirpan todos los ganglios regiona-
les (del nivel I al V), vena yugular,
nervio espinal accesorio y el músculo
esternocleidomastoideo. Se realiza
cuando hay evidencia constatada de
afectación ganglionar (N2, N3) y en
aquellos pacientes en los que con re-
misión completa del tumor primario
tras un tratamiento neoadyuvante se
Irresecable confirma persistencia de la enferme-
dad ganglionar por PET-TC. Esta
cirugía tiene una elevada morbilidad,
PS 0-1 PS 2-3 sobre todo la pérdida de función del
hombro. Generalmente se realiza un
vaciamiento radical modificado, en
QT+RT RT+/– cetuximab
QT inducción Qt paliativo
el que se preservan estructuras no
seguido de Tratamiento linfáticas.
RT +/–QT paliativo

¿Respuesta? Radioterapia
Respuesta Respuesta No
completa incompleta respuesta La radioterapia se utiliza como tra-
No Sí tamiento único en los estadios I y II,
+/– Vaciamiento ya que es tan eficaz como la cirugía
ganglionar Cirugía local
Seguimiento en estos estadios. La elección de una
+/–
vaciamiento u otra modalidad de tratamiento va a
ganglionar depender de la localización del tu-
mor, calidad de vida del paciente,
secuelas del tratamiento y del resul-
Fig. 4. Algoritmo de tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. QT: quimioterapia; RT: radioterapia.
tado funcional.

Medicine. 2017;12(31):1833-48 1841

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)
En pacientes con tumores localmente avanzados (esta-
dios III y IV), se prefiere la combinación de radioterapia con
otras modalidades de tratamiento. La radioterapia posopera-
toria está indicada en pacientes con alto riesgo de recidiva
locorregional, como son tumores T3-4/N0, margen positivo
o menor de 5 mm, invasión perineural, perilinfática o vascu-
lar, afectación ganglionar múltiple o de gran tamaño y/ o
invasión extracapsular.
El control del tumor se correlaciona con la dosis de la
radioterapia y el volumen tumoral; por lo tanto se necesita
una dosis de radioterapia proporcional al número de células
en el tumor. Así, para el control de enfermedad microscó-
pica en los tumores de cabeza y cuello se requiere una dosis
de aproximadamente 50 Gy, mientras que para tumores de
mayor tamaño (T3 y T4) se deben administrar dosis de unos
70 Gy. Generalmente, para un tratamiento definitivo con
radioterapia convencional se administran 1.8 a 2.0 Gy por
fracción, 5 fracciones por semana con una dosis total de 66
a 70 Gy durante 6 a 7 semanas, lo que en principio permi-
tiría la regeneración del tejido sano pero no del tejido tu-
moral durante el tratamiento. Sin embargo, hay datos clíni-
cos que demuestran que se obtienen mejores resultados con
los esquemas de fraccionamiento en comparación con la
radioterapia convencional. El hiperfraccionamiento se basa
en la administración de dosis individuales más pequeñas,
para conseguir una dosis total mayor, sin un aumento de la
toxicidad (dosis de 1.1 a 1.2 Gy/fracción, 2 fracciones por
día con una dosis total de 74 a 80 Gy). Sin embargo, este
tipo de tratamiento no se realiza de forma habitual, ya que
exige un mayor tiempo asistencial, tanto para el paciente
como para la institución, lo que puede suponer un proble-
ma en el cumplimiento. El fraccionamiento acelerado con-
siste en administrar una dosis igual o similar a la de la ra-
dioterapia convencional en menor tiempo, con lo que se
mejora el control local, pero añade una importante toxici-
dad mucosa, sin un claro beneficio en la supervivencia. Un
metaánalisis de 15 estudios publicado en 2006, con 6.515
pacientes, la mayoría con estadio III y IV, en el que se com-
paraba el hiperfraccionamiento o fraccionamiento acelera-
do frente a radioterapia convencional, demostró un mejor
control local con las dos primeras técnicas12. En los pacien-
tes tratados con hiperfraccionamiento se demostró un be-
neficio significativo en la SG, pero no con el fracciona-
miento acelerado. Por otro lado, técnicas de radioterapia
tridimensional y de intensidad modulada, que consisten en
administrar la dosis máxima sobre el tumor, evitando tratar
el tejido sano, reducen los efectos secundarios, particular-
mente sobre glándulas salivares, laringe, médula espinal y
órganos auditivo y fonatorio13.
La braquiterapia se puede utilizar para tumores peque-
ños o en combinación con la radioterapia convencional, para
lesiones más extensas en localizaciones seleccionadas como
la lengua, suelo de la boca, amígdala y nasofaringe. También
se puede utilizar para el tratamiento de las recurrencias, par-
ticularmente en pacientes previamente radiados.
Toxicidad de la radioterapia
Las toxicidades agudas graves más frecuentes con la radiote-
rapia incluyen epidermitis, mucositis, pérdida del gusto, xe-
1842 Medicine. 2017;12(31):1833-48
rostomía, disfagia, alopecia. Debe realizarse una valoración
por el dentista y, si hay piezas dentarias que es necesario ex-
traer, debe realizarse antes de la radioterapia, ya que la ex-
tracción sobre una mandíbula radiada puede producir osteo-
necrosis. Los radioprotectores como amifostina y pilocarpina
no han demostrado de forma consistente disminuir la xeros-
tomía. Durante el tratamiento, el paciente debe tener una
higiene bucal adecuada y administrarse fluor14.
Quimioterapia
La quimioterapia tiene un papel muy importante en el trata-
miento de los tumores de cabeza y cuello en sus distintos
estadios. Para los pacientes con enfermedad metastásica o
locorregional no susceptible de tratamiento, la quimiotera-
pia es paliativa. Sin embargo, en los pacientes con enferme-
dad locorregional potencialmente curable, la quimioterapia
se utiliza en combinación con radioterapia y cirugía. El be-
neficio de la quimioterapia en estos tumores viene definido
por la tasa de respuesta objetiva en la enfermedad medible,
tiempo a la progresión, impacto en la supervivencia y el éxito
en la preservación de órgano.
Hay muchos fármacos activos en el tratamiento de los
tumores de cabeza y cuello, siendo cisplatino probablemente
el fármaco más importante.
Quimioterapia adyuvante
La quimioterapia adyuvante es la administración de quimio-
terapia después de la cirugía, con el objetivo de eliminar una
posible enfermedad residual microscópica y metástasis a dis-
tancia. En los tumores de cabeza y cuello, no ha demostrado
un beneficio en cuanto al control local ni de supervivencia
(beneficio de supervivencia a 5 años menor del 1%)15. Sin
embargo, en los pacientes con alto riesgo de recurrencia
(márgenes de resección positivos, extensión extracapsular
ganglionar, múltiples ganglios afectos, T3-4/N0, invasión
linfovascular, cáncer de orofaringe con afectación cervical
nivel IV o V), la administración de quimioterapia con cispla-
tino y radioterapia concurrente tras la cirugía es más eficaz
que la radioterapia sola. Así lo han demostrado dos ensayos
fase III (RTOG 9501 y EORTC 22931)16, en los que la ad-
ministración de cisplatino con radioterapia aumenta el inter-
valo libre de enfermedad y SG frente radioterapia sola. Sin
embargo, este tratamiento combinado es más tóxico y, por
tanto, debe ofrecerse a pacientes con buen estado funcional
y con mayor riesgo de recurrencia (márgenes positivos y
afectación ganglionar extracapsular)17,18. La administración
de cetuximab en combinación con radioterapia está siendo
evaluada en pacientes con factores de riesgo intermedio
(múltiples ganglios afectos, T3-4/N0, invasión linfovascular,
cáncer de orofaringe con afectación cervical nivel IV o V).
Quimioterapia concurrente con radioterapia
La asociación de quimioterapia y radioterapia ha demostrado
mejores resultados en pacientes con CCC avanzado compa-
rado con radioterapia sola. Estos datos se confirman en un
metaanálisis publicado en el año 2000, con un aumento de la
supervivencia en los pacientes con tumores localmente avan-

zados que recibieron el tratamiento combinado19. En una
revisión actualizada del metaanálisis se confirman estos re-
sultados con un beneficio de la supervivencia a los 5 años del
8%, pero a expensas de una mayor toxicidad. Cuando el aná-
lisis se restringe a los pacientes tratados con cisplatino, el
beneficio se eleva al 11%20.
El esquema considerado como estándar en el tratamiento
con quimioterapia concurrente con radioterapia en pacien-
tes con CCC avanzado irresecable es cisplatino 100 mg/m2
los días 1, 22 y 43 de radioterapia.
Quimioterapia de inducción/neoadyuvante
Las teóricas ventajas de la quimioterapia de inducción (QTI)
o neoadyuvante incluyen la eliminación precoz de enferme-
dad micrometastásica, disminución precoz del tumor prima-
rio, ya que no hay alteración de la vascularización de la zona
por tratamientos previos, lo que permite una mayor penetra-
ción del fármaco, y una disminución del volumen tumoral, lo
que puede permitir la conservación de las funciones de fona-
ción y deglución, al evitar realizar tratamientos mutilantes,
pero a costa de un incremento de la toxicidad, coste y dura-
ción del tratamiento21.
Varios estudios aleatorizados en pacientes con cáncer de
hipofaringe y laringe, en los que se compara el tratamiento
con QTI con cisplatino y 5-FU seguido de radioterapia con
la laringuectomía, han demostrado un elevado número de
respuestas objetivas (respuestas completas del 30-40%), per-
mitiendo una preservación de órgano en un porcentaje ele-
vado, sin efecto negativo sobre la supervivencia22. Sin embargo,
el impacto de este tipo de quimioterapia en la supervivencia
es controvertido. Un gran metaanálisis (MACH-NC) publi-
cado en el año 2000, en el que se incluyeron un total de
10.850 pacientes con enfermedad localmente avanzada, tra-
tados con distintos esquemas de quimioterapia, no demostró
beneficio estadísticamente significativo de la supervivencia
con la QTI19. Cuando se analizaron los pacientes tratados
únicamente con combinaciones de cisplatino y 5-FU, se ob-
servó un beneficio absoluto de la SG.
En los últimos años, se han publicado estudios de qui-
mioterapia basada en tripletes, es decir, combinación de cis-
platino y 5-FU con taxanos (paclitaxel, docetaxel), con los
que se han obtenido resultados muy interesantes. Dos ensa-
yos fase III prospectivos publicados en 2007 (TAX 323 y
TAX 324)23,24, en los que se comparó el tratamiento neoadyu-
vante con el esquema docetaxel, platino y 5-FU (TPF) fren-
te a cisplatino y 5-FU seguido de tratamiento complementa-
rio con radioterapia frente a quimiorradioterapia (QRT) en
pacientes con enfermedad locorregional irresecable, demos-
traron una SG y supervivencia libre de progresión (SLP)
significativamente superior para la rama de tratamiento con
TPF. Sin embargo, la toxicidad hematológica fue superior en
la rama de tratamiento con taxanos en ambos estudios. En
otro estudio fase III en el que se compararon 3 ciclos de
paclitaxel, cisplatino y 5-FU frente a cisplatino y 5-FU, se-
guido de radioterapia con cisplatino concomitante, se obtu-
vieron mayor número de respuestas objetivas y SLP en el
brazo de paclitaxel25. Un metaanálisis con datos de 1.772
pacientes de 5 estudios confirma que añadir taxanos a los
esquemas de QTI comporta una disminución significativa
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO
del riesgo de muerte (SG 42% frente a 35% a 5 años, hazard
ratio –HR– 0,79, 95% intervalo de confianza –CI– 0,70-0,89),
y de la tasa de recaída locorregional (tasa de fallo local del
44% frente al 52%, HR 0,79, 95% CI 0,66-0,94)26.
En cuanto al papel de la QTI en la preservación de órga-
no, en los pacientes con enfermedad localmente avanzada
resecable, el primer estudio aleatorizado prospectivo publi-
cado fue el de Veterans Administration en el año 1991, donde
los pacientes con cáncer de laringe avanzado se aleatorizaron
a recibir QTI con cisplatino seguido de radioterapia frente a
cirugía seguida de radioterapia. En este estudio, el 64% de
los pacientes consiguió la preservación de laringe funcional
sin detrimento en la supervivencia27. Posteriormente, otros
dos estudios en los que se comparó el tratamiento conven-
cional (cirugía seguida de radioterapia) frente a QTI con
cisplatino y 5-FU seguida de radioterapia, confirmaron la
viabilidad del tratamiento preservador de órgano mediante
la QTI seguida, en pacientes respondedores de radioterapia,
sin diferencias significativas en SG28,29. La superioridad de la
quimioterapia basada en tripletes (taxano-platino-fluoracilo)
ha sido demostrada en varios estudios fase III. En el año
2009, el grupo francés publicó un estudio que comparaba el
tratamiento con TPF con el estándar, PF (ciplatino-fluoraci-
lo), seguido de RT o QRT en pacientes con cáncer de larin-
ge o hipofaringe resecables, con una tasa de preservación
laríngea superior para TPF (70,3% frente a 58,1% a 5 años).
También fue superior la tasa de supervivencia libre de dis-
función laríngea en el brazo tratado con TPF. La SG, SLP y
el control locorregional mostraron un beneficio no significa-
tivo con TPF30. Otros dos estudios publicados siguiendo esta
línea fueron el TAX 323 y 32423,24. En el año 2009 se publi-
caron los datos del subgrupo de pacientes con cáncer de la-
ringe e hipofaringe del TAX 324, demostrándose que para
los pacientes resecables de inicio, la supervivencia libre de
laringectomía fue superior para la rama de tratamiento con
TPF respecto a PF, con un HR de 0,59 (0,37-0,95) p = 0,030.
En la actualidad, se han incorporado nuevas dianas tera-
péuticas en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello.
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 dirigido con-
tra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR),
con gran afinidad y especificidad. El EGFR se expresa en la
superficie de muchos tumores sólidos epiteliales incluido el
CCC en más del 90%. Estudios preclínicos en este tipo de
tumores demostraron que cetuximab aumentaba la respuesta
a la radioterapia. En combinación con la radioterapia, se de-
mostró en un estudio fase III que añadir cetuximab a la radio-
terapia frente a la radioterapia sola en tumores localmente
avanzados irresecables aumenta significativamente el control
local y la supervivencia comparado con la radioterapia sola31-33.
La toxicidad fue similar en ambas ramas, salvo la toxicidad
cutánea que fue mayor con cetuximab, ya que es su principal
efecto adverso. La dosis recomendada es de 400 mg/m2 ini-
cial, seguida de 250 mg/m2 semanal (fig. 4). La eficacia del
tratamiento concomitante con cetuximab se ha explorado en
un estudio fase II TREMPLIN, donde los pacientes tras re-
cibir QTI con TPF x 3 ciclos eran aleatorizados a recibir
cisplatino con radioterapia o cetuximab con radioterapia. No
hubo diferencias en cuanto a la preservación laríngea, ni en
supervivencia local, y aunque hubo más recaídas locales en la
Medicine. 2017;12(31):1833-48 1843
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)
rama de tratamiento con cetuximab, se pudo realizar una me-
jor cirugía de rescate en esta rama, sin impacto en la SG34.
En resumen, en la actualidad, la evidencia científica y las
guías clínicas recomiendan en el cáncer de orofaringe y/o los
tumores de mejor pronóstico (enfermedad no voluminosa,
afectación ganglionar unilateral) el tratamiento con QRT
concomitante con cisplatino. En caso de pacientes con mal
estado general, edad superior a 75 años o comorbilidades que
contraindiquen el tratamiento con cisplatino (insuficiencia
renal, hepatopatía, cardiopatía, ototoxicidad), se puede con-
siderar el tratamiento con cetuximab 400 mg/m2 la semana
previa a la RT, seguido de dosis de 250 mg/m2 semanales
durante la radioterapia).
En el caso de tumores de otras localizaciones o enferme-
dad voluminosa, debería considerarse el tratamiento con
QTI, preferiblemente a TPF y, tras 3 ciclos, realizar una eva-
luación mediante exploración física y pruebas de imagen
(TC). Si hay respuesta parcial o completa, se continuará el
tratamiento con quimiorradioteraia o radioterapia sola, en
función de estado general, y toxicidades previas. En caso
de no presentar respuesta, se deberá valorar la posibilidad de
cirugía.
Para la preservación de órganos en el cáncer de laringe e
hipofaringe avanzado, la QRT se considera el tratamiento
estándar.
Quimioterapia paliativa
La quimioterapia es el tratamiento de elección en los pacien-
tes con CCC con recurrencia o enfermedad metastásica, no
susceptible de tratamiento locorregional, con una intención
esencialmente paliativa. La mediana de supervivencia para
estos pacientes es de 6 a 9 meses, con una supervivencia a un
año del 20-30%.
Primera línea de tratamiento. El tratamiento estándar en
primera línea lo constituyen regímenes de poliquimioterapia
basados en platino. Cisplatino sigue siendo el fármaco más
importante, con un beneficio de supervivencia de 10 sema-
nas, pero con una toxicidad limitante de dosis asociada que
incluye toxicidad hematológica, neurotoxicidad, nefrotoxici-
dad y ototoxicidad. La combinación de cisplatino y 5-FU, en
diversos estudios, se asocia con un aumento de las tasa de
respuestas pero no con un beneficio de la supervivencia. El
tratamiento con metrotexate en monoterapia ha mostrado
tasas de respuesta inferiores a cisplatino, pero con un mejor
perfil de toxicidad. Los taxanos (docetaxel, paclitaxel) han
sido evaluados en varios estudios, en combinación con plati-
nos, demostrando elevadas tasas de respuesta, con toxicidad
manejable.
En los últimos años, se han incorporado nuevas dianas
terapéuticas que tienen como objetivo mejorar los resultados
sin aumentar los efectos secundarios. En este sentido, los re-
sultados más prometedores los ofrece el tratamiento con ce-
tuximab, un anticuerpo monoclonal anti-EGFR. Varios estu-
dios han demostrado la actividad de cetuximab en el
tratamiento de la enfermedad metastásica/recurrente tanto
en primera línea como tras fracaso con platino. En el estudio
EXTREME, ensayo fase III, en pacientes con tumores de
cabeza y cuello con enfermedad recurrente o metastásica que
1844 Medicine. 2017;12(31):1833-48
fueron aleatorizados a recibir cisplatino +5-FU con o sin ce-
tuximab, el tratamiento combinado con cetuximab demostró
un aumento significativo de la tasa de respuestas, tiempo a
la progresión (10,1 frente a 7,4 meses) y de mediana de SG
(10 frente a 7,4 meses)35. Un estudio español fase II de com-
binación de paclitaxel 80 mg/m2 y cetuximab semanal hasta
la progresión o toxicidad inaceptable demostró una tasa de
respuesta del 54% y de control de la enfermedad del 80%.
La SLP fue de 4,2 meses y la SG alcanzó los 8,1 meses. De-
bido a la buena tolerancia y a los datos de eficacia de este
tratamiento, este esquema es muy empleado en nuestro me-
dio en pacientes no candidatos a recibir un esquema con cis-
platino o en segunda línea tras progresión a platino36.
Segunda línea de tratamiento y posteriores. En los pa-
cientes con progresión de la enfermedad que han recibido
tratamiento previo con platino, el pronóstico es malo, con
tasas de respuestas que oscilan entre el 7 y el 49%.
La elección del tratamiento de segunda línea vendrá con-
dicionada por el tipo de quimioterapia recibida previamente,
estado general del paciente, así como de sus comorbilidades.
Entre los fármacos de segunda línea se encuentran doce-
taxel, metrotexate, ifosfamida, vinorelbina y gemcitabina en
monoterapia24 y la combinación de paclitaxel y cetuximab
semanales.
Otros fármacos estudiados en este tipo de tumores dirigi-
dos contra el EGFR en segunda línea son gefitinib, erlotinib
y afatinib, inhibidores de la tirosinquinasa, que también han
demostrado actividad. Se administran de forma oral y sus
efectos secundarios más frecuentes son la diarrea y el rash
acneiforme37,38. En un reciente estudio fase III en el que se
comparó afatinib frente a metrotexate, se ha demostrado un
beneficio significativo en SLP (2,6 frente a 1,7 meses) a favor
de afatinib, con una toxicidad de ambos fármacos manejable39.
Otras líneas de investigación relacionadas son alteracio-
nes de la vía PI3K/Akt/mTOR, proteínas reparadoras del
ADN, vías de la señal de transducción (inhibidores de farne-
sil transferasa, inhibidores PKC), proteínas implicadas en la
regulación del ciclo celular (quinasas ciclina dependiente),
proteosomas y angiogénesis. En estudios con inhibidores de
mTOR, como temsirolimus y everolimus tras progresión a
platino, se han alcanzado tasas de estabilización de la enfer-
medad del 57 y 31%, respectivamente.
Inmunoterapia
Actualmente se están realizando estudios de varios agentes
inmunoterápicos, en concreto anti-PD-1, nivolumab y pem-
brolizumab, en pacientes con CCC metastásico. En el año
2016 se han publicado los resultados de un estudio fase III
CHECKMATE-141, que compara el agente antiPD-1, nivo-
lumab frente a la quimioterapia en segunda línea, con una
disminución del riesgo de muerte del 30%, y una mediana de
SG en la rama de tratamiento con nivolumab de 7,5 meses
(5,1 meses con quimioterapia). El porcentaje de pacientes
vivos a los 12 meses fue del 36% con nivolumab frente al
17% con quimioterapia. El beneficio de nivolumab fue supe-
rior en pacientes con VPH + o expresión de PD-L1 mayor

de 1%40. También pembrolizumab en segunda y tercera lí-
neas tras progresión a quimioterapia frente a quimioterapia
ha demostrado en un estudio fase III (KEYNOTE-040) bue-
nos resultados41.
Se están llevando a cabo también estudios con vacunas
terapéuticas en CCC, en particular en los tumores VPH+.
Reirradiación
La reirradiación es la administración de un segundo curso de
radioterapia sobre un volumen previamente irradiado, des-
pués de un intervalo de tiempo que puede oscilar de meses a
años. La reirradiación con o sin quimioterapia puede ser
considerada en un grupo seleccionado de pacientes con recu-
rrencia local o locorregional limitada, y manteniendo el vo-
lumen a irradiar lo más pequeño que sea posible. Hay que
utilizar técnicas conformadas y reproducibles de radioterapia
como IMRT con IGRT (aceleradores con cone-beam, to-
moterapia, cyberknife, protones, braquiterapia, etc.), para
minimizar la dosis a los tejidos de alrededor, empleando hi-
perfraccionamientos si es posible o radioterapia normofrac-
cionada, con una dosis total en el rango de 60 Gy. Uno de los
grandes problemas de la reirradiación es la tolerancia de la
médula espinal, ya que esta tiene un intervalo de recupera-
ción dosis dependiente. Con la irradiación se consiguen unas
tasas de control local del 15 al 65% y una mediana de super-
vivencia de 10 meses.
Seguimiento
El seguimiento de los tumores de cabeza y cuello es funda-
mental para detectar de forma precoz una recurrencia o un
segundo tumor. Se debe realizar una exploración física com-
pleta cada 1-3 meses, cada 2-4 meses durante el segundo año,
cada 3 a 6 meses durante los 3 a 5 años siguientes y poste-
riormente cada 6-12 meses. Se debe prestar especial atención
a las secuelas de los tratamientos. Se recomienda en los pa-
cientes con irradiación del cuello una evaluación de la fun-
ción tiroidea al año, 2 y 5 años42. El mayor riesgo de recidiva
es durante los 3 primeros años tras el tratamiento. Después
de los 3 años, los segundos tumores, sobre todo cáncer de
pulmón y de cabeza y cuello son la causa de mayor mortali-
dad y morbilidad en estos pacientes y, dado que en algunos
casos estos segundos tumores pueden ser tratados con inten-
ción curativa, se recomienda realizar pruebas de imagen ra-
diológica de la zona, radiografía de tórax o TC cada 6 meses.
Prevención y quimioprevención
La recomendación más importante para la prevención de los
tumores de cabeza y cuello es evitar fumar y limitar la ingesta
de alcohol. También sabemos que los CCC VPH+ están aso-
ciados con algunas prácticas sexuales, por lo que es importan-
te una adecuada educación al respecto. Se recomienda la ad-
ministración profiláctica de vacuna VPH en adolescentes, para
prevenir el cáncer de cérvix en mujeres y verrugas genitales en
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO
varones. Todavía no hay datos sobre cómo va a afectar esta
medida a la incidencia de los CCC relacionados con VPH.
Las lesiones premalignas graves como las displasias y eri-
troplasias, en la cavidad oral, faringe y laringe progresan a
cáncer en un 40%. Estas lesiones, por tanto, requieren una
biopsia o escisión de la lesión. Hasta la fecha, no hay ninguna
quimioprevención que haya demostrado su eficacia. Los re-
tinoides parece que pueden mejorar estas lesiones premalig-
nas. Aunque algunos estudios demostraron que en pacientes
con CCC tratados con isotreonina se disminuía la incidencia
de segundos tumores, grandes estudios aleatorizados no han
demostrado beneficio en la prevención con la administración
de 13-cis-retioide, ni vitamina A, ni N-acetilcisteína.
Carcinoma escamoso cervical de origen
desconocido
Se define como carcinoma escamoso de origen desconocido
a la afectación ganglionar cervical con histología de maligni-
dad, sin poder determinar el tumor primario tras un minu-
cioso estudio completo. Representa el 3% de todas las neo-
plasias, y el 2-5% de los tumores de cabeza y cuello. Entre
un 2 y un 5% de los tumores de cabeza y cuello se van a
presentar como una adenopatía cervical como primera mani-
festación, y en un 10% con afectación adenopática bilateral.
La mediana de edad de presentación suele ser los 55-65 años,
y con mayor frecuencia en varones.
El 80-90% de estos tumores tiene una histología de car-
cinoma de células escamosas, aunque se pueden encontrar
otras histologías como adenocarcinoma, carcinomas indife-
renciados, linfomas, sarcomas, etc.
Las áreas linfáticas que se afectan con mayor frecuencia
son el nivel II, seguido del nivel III, IV y V. Si la afectación
cervical ganglionar es en el tercio superior o medio, lo más
frecuente es que el tumor primario se localice en el área oto-
rrinolaringológica (ORL), mientras que si la afectación es
cervical baja o supraclavicular se debe sospechar una neopla-
sia primaria de pulmón.
Diagnóstico
El diagnóstico del carcinoma escamoso cervical de origen
desconocido es de exclusión (fig. 5). El primer paso para la
evaluación de estos pacientes es realizar una anamnesis deta-
llada, exploración física completa y ORL meticulosa, con
exploración endoscópica de la nasofaringe, base de la lengua,
hipofaringe y laringe. Es importante palpar las amígdalas y la
base de la lengua para descartar la existencia de lesiones de
consistencia irregular o fácilmente sangrantes.
A continuación se debe realizar una radiografía de tórax,
útil para descartar un tumor pulmonar. La TC y/o RM nos
dan información sobre la extensión locorregional de la en-
fermedad, determinar la resecabilidad de la masa adenopáti-
ca y, en algunos casos, ayuda a identificar el tumor primario.
También es útil para la valoración de respuesta tras el trata-
miento.
Medicine. 2017;12(31):1833-48 1845
 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

La RM se debe considerar en la evaluación inicial del

paciente, en caso de sospecha de invasión intracraneal.
Masa/adenopatía cervical
Si no se observa ninguna lesión sospechosa, se debe rea-
lizar una PET o PET/TC. Una reciente revisión confirma la
Historia clínica eficacia de la PET en la identificación del tumor primario en
Exploración física, exploración ORL
(laringoscopia indirecta)
pacientes con carcinoma cervical de origen desconocido. La
Analítica PET detecta aproximadamente el 25% de los tumores pri-
marios, y hasta en un 27% es capaz de detectar nuevas me-
tástasis43.
Tumor primario desconocido
La PET o PET/TC se debe realizar antes de la panen-
doscopia, porque puede orientar la toma de biopsias, y para
PAAF evitar falsos positivos por la manipulación durante la endos-
Estudio anatomopatológico (IHQ,....) copia.
La laringoscopia directa se realiza bajo anestesia, para
evaluar de forma adecuada la cavidad oral, orofaringe, larin-
Negativo Positivo ge e hipofaringe. También se realiza una nasofaringoscopia y
esofagoscopia. Se recomienda tomar biopsia de todas las zo-
Repetir PAAF/biopsia PET-TAC nas sospechosas. Si no se encuentra ninguna lesión sospecho-
PET-TAC sa, se toman biopsias aleatorias de la nasofaringe, base de la
Considerar
otro diagnóstico lengua, amígdalas y seno piriforme en el área de la lesión.
Endoscopia y biopsias
dirigidas (bajo anestesia
Muchos autores recomiendan la amigdalectomía uni o bila-
si fuera necesario) teral, ya que hasta en un 25% de los casos se encuentra un
(IHQ,...) tumor primario en la amígdala y, en un 10% de los casos, es
bilateral44.
Historia clínica
Exploración ORL
Exploración física
(laringoscopia indirecta)
Analítica
Diagnóstico histológico
Rx de tórax Cavidad nasal
TAC cervical/ Cavidad oral Para el diagnóstico histológico de la adenopatía se puede
toracoabdominal Orofaringe Toma de realizar una PAAF, extirpación de un ganglio (evitando la
RMN craneal/cervical Nasofaringe biopsias
PET/TAC Hipofaringe realización de biopsia en cuña), o el vaciamiento ganglionar
Laringe cervical.
Es importante una evaluación minuciosa por parte del
Laringoscopia directa patólogo mediante técnicas histológicas e inmunohistoquí-
Nasofaringoscopia micas y, si fuera necesario, incluso con microscopía electró-
Broncoscopia
Esofagoscopia nica y técnicas de reacción en cadena de la polimerasa, para
intentar determinar el origen del tumor primario.

¿Localización del tumor

primario?
Tratamiento
El objetivo del tratamiento en estos pacientes es controlar la
No Sí
enfermedad en el cuello y evitar el desarrollo del tumor pri-
mario. El factor pronóstico más importante en este tipo de
Tratamiento tumores es el estadio clínico al diagnóstico. Así, la supervi-
N1 N2,N3. específico según
Afectación vencia a los 5 años es de un 60% cuando la enfermedad es
localización del
extracapsular primario N1, y disminuye hasta un 26% cuando la enfermedad es N3.
Cirugia La cirugía con radioterapia posoperatoria o QRT y la
+ radioterapia son los tratamientos utilizados en estos pacien-
RT
Resecable Irresecable tes.
Los pacientes con enfermedad ganglionar N1 sin exten-
sión extracapsular pueden tratarse solo con cirugía, siempre
Cirugía RT/QT
+ +/– y cuando no se haya realizado una biopsia abierta. Sin em-
RT/QT Cirugía bargo, el riesgo de recurrencia en las mucosas es del 20-30%45.
La radioterapia posoperatoria se recomienda en los pacientes
Fig. 5. Algoritmo de diagnóstico y tratamiento del carcinoma cervical de ori- con extensión extracapsular o N2/N3. No hay estudios alea-
gen desconocido. ORL: otorrinolaringológico; PAAF: punción por aspiración torizados que hayan comparado la radioterapia posoperato-
con aguja fina; PET: tomografía por emisión de positrones; TAC: tomografía
ria con la QRT posoperatoria, pero diversos estudios han
axial computadorizada.
demostrado que la QRT es más eficaz en estas situaciones, al

1846 Medicine. 2017;12(31):1833-48


mejorar el control locorregional y evitar la aparición del tu-
mor primario. Sin embargo, la QRT se asocia con una mayor
toxicidad46,47.
La radioterapia, como tratamiento radical definitivo, está
indicada en pacientes con enfermedad N1 y N2a sin exten-
sión extracapsular, dejando la disección del cuello en el caso
de persistencia de la enfermedad. Se realiza irradiación sobre
el cuello para el control regional de la enfermedad y sobre las
mucosas para evitar la aparición del tumor primario. En ge-
neral, se incluye la nasofaringe, orofaringe, con o sin hipofa-
ringe. Varios estudios han demostrado que la radioterapia
con intensidad modulada tiene la misma eficacia en cuanto al
control locorregional, con menor toxicidad. Por otro lado,
en los pacientes N2b o N3 y con extensión extracapsular se
recomienda el tratamiento de QRT concomitante48.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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