1.13.

Funciones biológicas y metabolismo

de los ácidos grasos esenciales y de
sus derivados activos

Alfonso Valenzuela Bonomo Ricardo Uauy Dagach-Imbarack

 Capítulo 1.13.

Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos

grasos esenciales y de sus derivados activos

1. Introducción

2. Los ácidos grasos esenciales (AGE) y sus derivados

en la nutrición humana

3. Bases moleculares y bioquímicas de la esencialidad

4. Metabolismo de los AGE y de los AGPICL, interrelaciones

y regulación

5. Rol de los AGE y sus derivados en el funcionamiento

del organismo

6. Los AGE en la regulación de la expresión de genes

7. Fuentes dietéticas y disponibilidad de los AGE y sus derivados

8. Efectos bioquímicos funcionales del déficit de AGE (indicadores)

9. Trastornos del metabolismo de los AGE de causas nutricionales y

genéticas

10. Cómo cumplir con las recomendaciones dietéticas de AGE,

bajo condiciones de salud y enfermedad

11. Resumen

12. Bibliografía

13. Enlaces web

 Objetivos

n Conocer las bases bioquímicas y moleculares de la esencialidad de los ácidos grasos esenciales (AGE).
n Conocer el metabolismo de los AGE y de sus derivados y cómo se regula por acción de hormonas y dieta. Balance
entre n-6 y n-3.
n Identificar las funciones afectadas por el déficit de AGE en el cuerpo y conocer el rol de los AGE y sus derivados
en dichas funciones.
n Comprender cómo funciona la absorción, el transporte y el contenido tisular de AGE y sus derivados.
n Reconocer los efectos del déficit AGE y sus derivados sobre la salud humana y cómo evaluarlos en diferentes
etapas de la vida.
n Analizar los factores dietéticos y nutricionales que determinan riesgo de déficit y desequilibrio a nivel
individual y poblacional.
n Conocer las fuentes de AGE y sus derivados y cómo cumplir con las recomendaciones de ingesta dietética AGE.
1. Introducción

L
a esencialidad de los ácidos grasos fue descubierta por George y Mildred Burr
en 1929. Estos investigadores, además esposos, observaron que la alimentación
de ratas con una dieta carente totalmente de grasas producía un crecimiento
muy pobre de los animales, una dermatitis severa especialmente en la cola, pérdida
del pelaje, emaciación, y finalmente la muerte.
Estudios realizados con anterioridad por otros investigadores no permitieron
llegar a la observación de los Burr, debido, probablemente, a que no se contaba con
procedimientos químicos para separar la grasa del resto de los componentes de la
dieta y así obtener dietas carentes de materias grasas. Aunque Burr y Burr no pu-
dieron identificar qué componentes específicos de la grasa eran responsables de los
efectos de la dieta carente de grasa, observaron que la adición de una cantidad tan
diferente como un 2% o un 20% de grasa de origen animal a la alimentación de las
ratas prevenía los efectos derivados de la carencia, por lo cual, concluyeron que el
“componente que faltaba” se requería en muy pequeña cantidad. La grasa utilizada
por los Burr contenía un 15% de ácido esteárico, un 25% de ácido palmítico, un 50%
de ácido oleico y un 10% de ácido linoleico.
Más tarde, con el advenimiento de técnicas más finas para la separación y el análisis
de los ácidos grasos, como la cromatografía gasesosa, que permite la identificación,
separación y determinación cuantitativa de los ácidos grasos, se demostró que era
el ácido linoleico el componente deficitario en la dieta que causaba las alteraciones
observadas en las ratas. Sin embargo, esta importante observación no fue asociada
a la nutrición humana, estimándose que era sólo válida para mamíferos no humanos
y en particular sólo para las ratas. Fue necesario que transcurrieran 35 años para
que se demostrara una evidencia clara de la necesidad de ciertos ácidos grasos en
la dieta humana. Un grupo de pediatras encabezado por Hansen et al. elaboró un
protocolo en el cual 428 lactantes fueron alimentados durante un año con leches
que contenían diferentes tipos de grasa. Utilizaron mezclas de leche con grasa ve-
getal hidrogenada, grasa láctea, y aceite de maíz. Los grupos que recibieron grasa
hidrogenada y grasa láctea comenzaron a mostrar prematuramente una menor
ganancia de peso y alteraciones en la piel en relación con las calorías consumidas. El
grupo que consumió aceite de maíz mostró una mejor ganancia de peso y ausencia
de alteraciones dermatológicas.
Cuando a los dos grupos carenciales se les adicionó una pequeña cantidad de
ácido linoleico y de ácido araquidónico, se normalizó el aumento de peso en re-
lación con las calorías ingeridas, y desaparecieron las alteraciones dermatológicas.
Ésta fue la primera demostración de la importancia del ácido linoleico, y de su
derivado de mayor tamaño de cadena, el ácido araquidónico, como un ácido graso
esencial (AGE).

433
Capítulo 1.13. Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos...
2. Los ácidos grasos
esenciales y sus derivados
en la nutrición humana
Existen tres series o familias de ácidos grasos
que se originan de la posición del o de los dobles
enlaces en la estructura hidrocarbonada. La no-
menclatura estándar (según IUPAC) enumera los
ácidos grasos considerando el carbono que posee
la función ácida o carboxílica como carbono 1, y
así enumera sucesivamente los carbonos hasta al-
canzar el grupo metilo terminal. La ubicación de
los dobles enlaces según dicha nomenclatura se
identifica con el símbolo delta (). Sin embargo, si
bien esta notación es útil para la identificación quí-
mica de los ácidos grasos, no lo es para el análisis
de sus efectos biológicos. Cuando los ácidos gra-
sos se utilizan con fines metabólicos a nivel celular,
por ejemplo, cuando se oxidan, esta oxidación va
ocurriendo en unidades de dos carbonos (β-oxi-
dación) y a partir del carbono 1. Por lo cual, en la
medida que el ácido graso se va oxidando, va acor-
tando su cadena hidrocarbonada y va cambiando
su notación, siendo imposible identificar adecuada-
mente sus productos metabólicos.
Holman, un discípulo de los Burr, introdujo una
notación diferente. Propuso enumerar los ácidos
grasos desde su extremo metilo terminal, es decir,
al revés que la notación IUPAC. De acuerdo con es-
ta nueva notación, la oxidación de un ácido graso no
produce un cambio en la enumeración de sus car-
bonos. Como el metilo terminal es en realidad el ex-
tremo de la molécula, Holman lo designó como car-
bono omega (ω) (o “n”, como notación alternativa
y utilizada en este texto), última letra del alfabeto
griego. Al observar la estructura de los ácidos gra-
sos insaturados según esta nomenclatura, se conclu-
ye que existen tres grandes grupos de ácidos grasos
según la posición de su (o sus) doble(s) enlace(s). Un
grupo cuyo primer doble enlace está entre el car-
bono 9 y el 10, identificado como perteneciente a
la serie o familia ω-9 o n-9, y cuyo principal compo-
nente es el ácido oleico (18:1 n-9, AO). Un segundo
grupo de ácidos grasos posee su primer doble en-
lace entre los carbonos 6 y 7, y se identifica como
perteneciente a la serie o familia ω-6 o n-6. El prin-
cipal componente de esta serie es el ácido linoleico
(18:2 n-6,AL). Finalmente, un tercer grupo de ácidos
grasos posee su primer doble enlace entre los car-
bonos 3 y 4 y se identifica como serie o familia ω-3
434
o n-3. El ácido graso más importante de esta familia
es el ácido α-linolénico (18:3 n-3, ALN). Las familias
n-9, n-6 y n-3 no son las únicas, ya que en la natura-
leza se encuentran, además, los ácidos grasos n-7 y
n-11, pero son minoritarios. La Figura 1 muestra
las tres familias o series de ácidos grasos más impor-
tantes, n-9, n-6 y n-3.
3. Bases moleculares
y bioquímicas
de la esencialidad
El AO, AL y ALN originan, por procesos de
elongación y desaturación, ácidos grasos de ma-
yor tamaño de cadena y con mayor grado de in-
saturación, que se identifican como ácidos gra-
sos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL). La
transformación de los precursores (AO, AL y ALN)
en AGPICL ocurre principalmente en el retículo
endoplasmático celular (microsomas) en una pri-
mera etapa y posteriormente en los peroxisomas
(en el caso de la serie n-3), y es catalizada por en-
zimas identificadas genéricamente como elongasas
(aumentan el tamaño de la cadena hidrocarbona-
da) y desaturasas (introducen nuevos dobles enla-
ces). El proceso de transformación más crítico es la
desaturación. Los vegetales pueden desaturar áci-
dos grasos saturados en las posiciones n-9, n-6 y
n-3, por lo cual pueden biosintetizar AO, AL y ALN
a partir de ácidos grasos saturados o de menor in-
saturación. Los animales, particularmente los ver-
tebrados (entre ellos, los mamíferos), sólo pueden
introducir insaturaciones a partir del carbono n-
9 en adelante (hacia el grupo carboxilo). No pue-
den desaturar en las posiciones n-6 y n-3. Por es-
ta razón, para los mamíferos el AL y el ALN son
AGE, ya que al existir estos impedidos de sinteti-
zarlos a partir de precursores de menor insatura-
ción, deben estar presentes en la dieta en determi-
nada cantidad y proporción entre ellos. El AO no
es un ácido graso esencial para los mamíferos, ya
que puede ser formado a partir del ácido esteárico
(18:0, AE). De ello se deduce que la principal fuen-
te de AGE para el mundo animal la constituyen los
alimentos provenientes del reino vegetal. Las ho-
jas verdes son una fuente de AL y de ALN, en tan-
to que las semillas y los frutos aportan cantidades
mayores de AL que de ALN.
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack
Figura 1. Familias o series de ácidos grasos y su nomenclatura “n”.
4. Metabolismo de
los AGE y de los AGPICL,
interrelaciones y regulación
El AO, AL y ALN son elongados y desaturados
por el mismo sistema enzimático microsomal que
los transforma en derivados de mayor tamaño de
cadena (hasta 24 carbonos) y mayor grado de in-
saturación (hasta 6 dobles enlaces). Las enzimas
más importantes en este proceso son la -5 des-
aturasa y la -6 desaturasa. Particularmente, la -
6 desaturasa es un importante punto de regula-
ción del proceso de desaturación/elongación, ya
que su actividad es controlada por diferentes me-
tabolitos, en particular, por algunas hormonas, co-
mo la insulina, y por los productos finales del pro-
ceso (AGPICL de 20 y 22 carbonos). La afinidad
de la Δ-6 desaturasa por los diferentes ácidos gra-
sos es muy distinta. La afinidad por el ALN es mu-
cho mayor que por AL, por lo cual, si el aporte nu-
tricional de ALN es muy alto, se va a dificultar la
formación de los derivados del AL de mayor insa-
turación. Por el contrario, si el aporte nutricional
de AL es muy grande comparado con el de ALN,
como suele ocurrir en la nutrición del mundo oc-
cidental, la transformación del ALN en sus deri-
vados será sólo marginal. No existe una conver-
sión de ácidos grasos n-6 a ácidos grasos n-3 en
los mamíferos, ya que éstos carecen de una Δ-3
desaturasa que sí poseen otros organismos ani-
males (invertebrados, principalmente). La afinidad
del AO por la -6 desaturasa es muy inferior a la
de AL y ALN, por lo cual sus productos de desatu-
ración sólo se formarán en una cantidad significa-
tiva cuando el aporte de AL y de ALN de la dieta
es muy bajo o inexistente.
La mayor especificidad de la Δ-6 desaturasa por
el ALN se observa por el hecho de que basta un
aporte menor al 2% de las calorías como ALN pa-
ra que se inhiba casi totalmente la conversión del
AL en sus derivados de mayor insaturación y ta-
maño de cadena. Por el contrario, se requiere una
concentración 10 veces mayor de AL para inhibir
totalmente la transformación del ALN en sus res-
pectivos AGPICL. Para suprimir en un 50% la trans-
formación del AL en ácido araquidónico (20:4 n-
6, AA), se requiere un aporte de ALN de sólo el
0,5% de las calorías. En cambio, para reducir en
un 50% la transformación del ALN en ácido ei-
cosapentaenoico (20:5 n-3, EPA) se requiere un
aporte de AL equivalente al 7% de las calorías. Pa-
ra que la inhibición ejercida por el AL y el ALN sea
equivalente, se requiere una proporción en peso
de 14:1 de ambos AGE. Sin embargo, no significa
435
Capítulo 1.13. Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos...
que con esta proporción se obtengan los beneficios
metabólicos óptimos para ambos ácidos grasos. Es-
tudios realizados por muchos grupos de investiga-
ción estiman que la relación óptima de ácidos gra-
sos n-6:n-3 en la dieta debe estar en torno a 5:1 o
10:1 como máximo. Si la transformación del AL y
del ALN en sus respectivos AGPICL es totalmen-
te inhibida (por un efecto carencial experimental),
se formará una alta proporción de un AGPICL de-
rivado de la serie n-9, el ácido eicosatrienoico (20:
3 n-9), como un efecto compensatorio a la imposi-
bilidad de formar AGPICL n-6 y n-3. Esto constitu-
ye una clara indicación de la necesidad de nuestro
organismo de contar con AGPICL para sus requeri-
mientos metabólicos.
La última etapa del proceso de elongación y de
desaturación microsomal de los AGE conduce a la
formación de un ácido graso de 24 carbonos y 5 in-
saturaciones (24:5 n-6) a partir del AL, y de un ácido
graso de 24 carbonos y 6 insaturaciones (24:6 n-3)
a partir del ALN. La enzima que realiza esta desatu-
ración es también una Δ-6 desaturasa y cumple una
función similar a la enzima que realiza la desaturación
del 18:2 n-6 y del 18:3 n-3. Ambas enzimas han sido
clonadas y muestran una gran similitud estructural,
por lo cual se estima que corresponden a una misma
entidad molecular.Tanto el 24:5 n-6 como el 24:6 n-
3 deben ser transportados a los peroxisomas, don-
de sufren una β-oxidación parcial que los transfor-
ma, respectivamente, en el ácido docosapentaenoico
(22:5 n-6, DPA), producto final de la biotrans-
formación del AL, y en el ácido docosahexaenoi-
co (22:6 n-3, DHA), producto final de la biotrans-
formación del ALN. La formación peroxisomal
del 22:5 n-6 y del 22:6 n-3 a partir del 24:5 o del
24:6 se denomina retroconversión y ocurre fun-
damentalmente en cuatro etapas: la reacción del
ácido graso acil-CoA-derivado con una enzi-
ma acil-CoA oxidasa, una doble etapa de oxida-
ción que requiere de la proteína D-bifuncional
peroxisomal, y finalmente la acción de la enzima
tiolasa peroxisomal que separa dos carbonos del
24:5 n-6 o del 24:6 n-3 para convertirlos en el
22:5 n-6 y 22:6 n-3, respectivamente (en la forma
de acil-CoA-derivados). De esta forma, los peroxi-
somas tienen un rol fundamental en la formación de
los productos finales de los AGE. No existe eviden-
cia experimental de la transformación del AO a pro-
ductos de mayor tamaño de cadena que el ácido ei-
cosatrienoico (20:3 n-9).
436
La transferencia del 24:6 n-3 a los peroxisomas
parece ser un paso forzado, ya que el producto fi-
nal de esta vía metabólica será siempre el DHA. En
cambio, no parece ocurrir lo mismo con el 24:5 n-6.
La retroconversión de este ácido graso sólo ocurri-
rá cuando la disponibilidad nutricional de ALN sea
muy baja. El producto metabólico más importante
del AL es el AA; sin embargo, bajo una situación ca-
rencial de ALN, el 24:5 n-6 será convertido en los
peroxisomas a DPA, acumulándose en los tejidos
en reemplazo del DHA, principalmente en el tejido
nervioso. La Figura 2 muestra la vía de desatura-
ción y de elongación del AO, AL y ALN y la forma-
ción de sus respectivos productos.
5. Rol de los AGE
y sus derivados en
el funcionamiento
del organismo
Más del 95% del AL que aporta la dieta es oxidado
en la mitocondria con la finalidad de obtener ener-
gía y sólo un pequeño porcentaje es transformado
en AA, el principal producto metabólico de la familia
n-6. La transformación del AL en AA ocurre princi-
palmente en el hígado, desde donde es transportado
hacia los tejidos periféricos, incorporado a los fosfo-
lípidos y a los triglicéridos que forman las lipoproteí-
nas de muy baja densidad (VLDL). También es trans-
formado en un lisofosfolípido (principalmente como
sn-2 araquidonil fosfatidilcolina), que se transporta li-
gado a la albúmina plasmática. Ambos sistemas de
transporte permiten que el ácido graso se distribu-
ya prácticamente a todos los tejidos. El AA transpor-
tado en la forma de lisofosfolípidos sería especial-
mente dirigido al cerebro, ya que ésta es la forma de
mayor biodisponibilidad para el transporte de AGPI-
CL a través de la barrera hemato-encefálica.También
existe cierta especificidad para dirigir el AA al órga-
no visual y a los testículos, aunque no está claro si el
transporte ocurre a través de un lisofosfolípido. La
placenta es particularmente permeable a la albúmina
que transporta lisofosfolípidos que contienen AGE.
El ALN que aporta la dieta es también oxidado
en un alta proporción (sobre el 85%), y el resto se
transforma en DHA, su principal producto meta-
bólico final. El ALN se transforma en DHA, princi-
palmente en el hígado, y desde este órgano sería
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack

Figura 2. Vía de desaturación y de elongación del ácido oleico, el ácido linoleico y el ácido α-linoléico.

transportado de la misma forma que el AA como en DHA es el ácido eicosapentaenoico (20:5

un lisofosfolípido a través de la albúmina plasmá-
tica casi exclusivamente al cerebro, al órgano vi-
sual y a los testículos. Esto, debido a que la reti-
na, el cerebro y los espermios son los tejidos que
acumulan la mayor cantidad de DHA. Las VLDL de
origen hepático no transportan DHA, lo que mar-
ca una diferencia con el transporte del AA. Se ha
propuesto que el DHA se acumularía en el tejido
adiposo, su principal reservorio junto con el hí-
gado, mediante un mecanismo de transporte que
involucra también a los lisofosfolípidos. Un pro-
ducto intermedio de la transformación del ALN
n-3, EPA), el cual tiene importantes funciones fisio-
lógicas que serán discutidas más adelante. Sin em-
bargo, las funciones del EPA serían sólo relevantes
cuando este ácido graso se consume como tal (a
partir de fuentes marinas o de suplementos, p. ej.),
ya que su principal destino cuando se forma a par-
tir del ALN en los microsomas es su transforma-
ción en DHA. Recientemente se ha propuesto que
la mitocondria tendría, además del peroxisoma, la
capacidad para formar DHA a partir del 24:6 n-3.
Esta retroconversión sería exclusiva para los deri-
vados n-3 y no para los n-6, y ocurriría principal-

437
Capítulo 1.13. Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos...
mente en el cerebro, particularmente en los astro-
citos de la glía.
El AA producido por el hígado ocupa preferen-
temente la posición sn-2 (posición central) de los
fosfolípidos y triglicéridos de origen hepático y que
son transportados por las VLDL, por lo cual el áci-
do graso no es liberado por la enzima lipoproteí-
na lipasa vascular (LPL), ya que esta enzima sólo
hidroliza las posiciones sn-1 y sn-3 de los trigli-
céridos y fosfoglicéridos. La posterior transforma-
ción de la VLDL en LDL, y la captación de esta lipo-
proteína por los tejidos, permite que el AA quede
disponible intracelularmente para realizar sus fun-
ciones metabólicas. El ácido graso es incorporado
casi en su totalidad a los fosfolípidos que forman
las membranas celulares, particularmente la mem-
brana plasmática. Estos fosfolípidos son principal-
mente la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, la
fosfatidilserina y la esfingomielina, y en menor can-
tidad los fosfolípidos del inositol. El AA puede ser
liberado desde los fosfolípidos por la acción de la
enzima fosfolipasa A2, dando origen, dependiendo
del tipo de célula y del tipo de fosfolipasa A2 que
actúe sobre el, a una serie de productos metabóli-
cos de gran actividad biológica identificados gené-
ricamente como eicosanoides (por poseer 20 áto-
mos de carbono) (ver Capítulo 1.4).
La transformación de los eicosanoides en los
derivados metabólicos que se identifican más ade-
lante se conoce como la “cascada de los eicosanoi-
des”. La acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el
AA forma primero endoperóxidos, los cuales, por
oxidación posterior, dan origen a los productos
metabólicos conocidos genéricamente como pros-
taglandinas, siendo los más importantes las prosta-
glandinas (propiamente dichas), los tromboxanos y
las prostaciclinas. La enzima ciclooxigenasa trans-
forma en las plaquetas al AA en tromboxanos de
la serie 2 (TXA2), y en las células endoteliales el
AA es convertido en prostaglandinas de la serie 2
(PGI2) y en prostaciclinas de la serie 2 (PCI2). Por
otro lado, en los leucocitos el AA es transforma-
do por la enzima lipooxigenasa en los leucotrienos
de la serie 4 (LT4). Los TXA2 ejercen un poderoso
efecto estimulante de la agregación plaquetaria y
son vasoconstrictores. Por el contrario, las PCI2 li-
beradas por las células endoteliales tienen un efec-
to inhibidor de la agregación plaquetaria y son va-
sodilatadoras. La homeostasis vascular depende
del adecuado equilibrio en la formación de TXA2 y
438
PCI2. Los LT4 liberados por los leucocitos ejercen
efectos proinflamatorios y quimiotáxicos, y estimu-
lan la adhesión celular. Las PGI2 regulan procesos
inflamatorios y la liberación de citokinas. De esta
forma, los ácidos grasos n-6, a través del AA, pue-
den ejercer importantes efectos reguladores en la
homeostasis celular a través de las prostaglandinas,
prostaciclinas y tromboxanos de la serie 2 y de los
leucotrienos de la serie 4.
Los ácidos grasos n-3 también participan de la
cascada de los eicosanoides a partir del EPA. Es-
te ácido graso, principalmente de origen dietético,
puede ser almacenado en el hígado a partir de los
quilomicrones remanentes que capta este tejido y
que transportan los lípidos de la dieta. El EPA ocu-
pa generalmente la posición sn-2 de los fosfolípidos
y triglicéridos de origen marino que forman parte
de nuestra dieta, por lo cual no es liberado por la
LPL vascular, retornando así al hígado. Este EPA es
“exportado” por el hígado en la misma forma que
el AA, con el cual potencialmente puede compe-
tir en la formación de los fosfolípidos de las mem-
branas celulares. Al ser liberado por la acción de la
fosfolipasa A2, el EPA participa en la cascada de los
eicosanoides, dando origen por la acción de la en-
zima ciclooxigenasa a los tromboxanos de la serie
3 (TX3), a las prostaglandinas de la serie 3 (PGI3)
y a a las prostaciclinas de la serie 3 (PCI3). La enzi-
ma lipooxigenasa, a su vez, transforma el EPA en los
leucotrienos de la serie 5 (LT5). Los productos de
la acción de la ciclooxigenasa y de la lipooxigenasa
sobre el EPA tienen generalmente muy poca activi-
dad biológica o presentan efectos antagónicos a los
productos de las mismas enzimas sobre el AA. Es
así como los TXA3 plaquetarios son biológicamen-
te inactivos, las PCI3 formadas en las células endo-
teliales tienen efectos inhibidores de la agregación
plaquetaria y son vasodilatadoras. Las PGI3 presen-
tan escasa actividad biológica, y los LT5 formados
en los leucocitos tienen efectos antiinflamatorios e
inhiben la quimiotaxis y la adhesión celular. De esta
forma, se produce una competencia entre los pro-
ductos del metabolismo de los ácidos grasos n-6
(AA) y de los ácidos grasos n-3 (EPA), cuyas con-
secuencias en la salud cardiovascular se discutirán
en el próximo apartado. La Figura 3 muestra las
transformaciones metabólicas de los AGE n-6 y
n-3 que conducen a la formación de los eicosanoi-
des, y la Figura 4 muestra sus efectos antagónicos
en la homeostasis vascular (ver Capítulo 1.4).
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack

Figura 3. Transformaciones metabólicas, a través de la cascada de los eicosanoides, de los AGE n-6 y n-3.

Figura 4. Efectos metabólicos de los tromboxanos y prostaciclinas de las series 2 y 3 y de los leucotrienos de las series 4 y 5.

6. Los AGE en la regulación enzima carnitina palmitoiltransferasa I. Se han iden-

de la expresión de genes
Existe evidencia de que los AGE pueden regu-
lar la expresión de ciertos genes, ya sea por esti-
mulación o por inhibición de la formación de sus
productos de expresión (RNA y proteínas). Por
ejemplo, los ácidos grasos n-6 y n-3 inhiben la
transcripción de genes que codifican la síntesis de
enzimas clave de la lipogénesis hepática. En cam-
bio, estos mismos ácidos grasos estimulan la trans-
cripción de enzimas involucradas en la β-oxidación
mitocondrial, como, por ejemplo, la síntesis de la
tificado numerosos genes cuya expresión es regu-
lada por los ácidos grasos n-6 y n-3, siendo algunos
de ellos los que codifican las enzimas acetil-CoA
carboxilasa, piruvato kinasa, sintetasa de ácidos
grasos, estearoil-CoA desaturasa y el transporta-
dor GLUT 4. La inhibición de la adipogénesis que
ejercen los AGE ha sido también relacionada con
el efecto de estos nutrientes en la expresión de
genes involucrados en la síntesis y degradación de
ácidos grasos (ver Capítulo 1.31).
El mecanismo mediante el cual los AGE ejer-
cen efectos de estimulación de la expresión de ge-

439
Capítulo 1.13. Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos...
nes se relaciona con su acción como ligandos de
las proteínas receptoras de activadores de la pro-
liferación peroxisomal, identificadas genéricamente
como PPAR (Peroxysome Proliferator-Activated Re-
ceptors). Los PPAR constituyen una superfamilia de
receptores nucleares que media los efectos, a ni-
vel del control de la expresión génica, de las hor-
monas esteroideas, de los glucocorticoides, de la
tiroxina, del ácido retinoico, y de la vitamina D. Se
conocen tres isoformas de los PPAR, denomina-
das α, β y γ, y que son codificadas por genes indi-
viduales con alto grado de similitud estructural. El
PPAR-α se expresa principalmente en el hígado, el
tracto digestivo, en la glándula adrenal y en el riñón.
El PPAR-β se expresa prácticamente en todos los
tejidos, aunque sus niveles son comparativamente
mayores en el músculo cardiaco y en el tejido ner-
vioso (particularmente en el cerebelo). El PPAR-γ
se expresa predominantemente en el tejido adipo-
so pardo y blanco, y en niveles más bajos en el ba-
zo, intestino y ganglios linfáticos. Los ligandos, al
unirse a los PPAR, los transforman en activado-
res transcripcionales, los cuales, al asociarse al re-
ceptor del ácido 9-cis retinoico (RxR) (otro activa-
dor transcripcional), forman un heterodímero que
se une a secuencias específicas del DNA, presen-
tes en los genes bajo control, y estimulan la trans-
cripción del o de los genes controlados por estas
secuencias. Recientemente, se ha identificado que
los AGPI y los AGPICL de la serie n-6 y n-3, y tam-
bién los eicosanoides derivados de éstos, pueden
unirse específicamente a PPAR, actuando así co-
mo reguladores de la expresión de genes. El AL, el
DHA, el AA y el leucotrieno B4 son activadores del
PPAR-α. El PPAR-β es activado sólo por el AL y el
DHA, en tanto que el PPAR-γ es solamente activa-
do por el DHA.
El efecto de los AGE como ligandos de PPAR
podría estar vinculado a numerosas funciones bio-
químicas de estos ácidos grasos aún desconocidas.
La activación del PPAR-α estimula la oxidación de
ácidos grasos en tejidos que se caracterizan por
su alta utilización de ácidos grasos como sustra-
tos energéticos (hígado, corazón, riñones, tejido
adiposo pardo), proceso que podría ser estimu-
lado por los AGE que actúan como ligandos del
PPAR-α. Por otro lado, el PPAR-γ regula la diferen-
ciación de las células precursoras de los adipoci-
tos y favorece la acumulación de triglicéridos en
los adipocitos.
440
Recientemente se ha propuesto que solamente
los efectos estimulantes de la transcripción de ge-
nes producida por los AGE es mediada a través de
los PPAR. Los efectos inhibidores de la transcripción
ejercidos por los AGE serían PPAR-independientes.
Esto significa que podrían existir factores específi-
cos de regulación para producir la inhibición de la
transcripción por los AGE, diferentes de los PPAR.
Incluso, se postula que el o los ligandos de los PPAR
no serían los AGE como tales, sino algunos metabo-
litos de éstos, como los eicosanoides. El efecto inhi-
bidor de la diferenciación de los preadipocitos a adi-
pocitos que producen los AGE de las series n-6 y
n-3 es regulado por prostaglandinas que no utilizan
los PPAR como factores de regulación de la expre-
sión génica. De cualquier forma, éste es un campo
aún poco conocido, y en los próximos años se espe-
ran importantes avances en la comprensión del rol
de los AGE en la regulación de la expresión de ge-
nes como ligandos de PPAR. La Figura 5 esquema-
tiza el efecto de los AGE n-6 y n-3 sobre la expre-
sión de genes activados por PPAR.
El tipo de ácidos grasos de la dieta guarda estre-
cha relación con la actividad de los PPAR como re-
guladores transcripcionales. Es así como dietas ricas
en ácidos grasos saturados e isómeros trans y que
aportan bajas cantidades de AGE n-6 y n-3 produ-
cen diferentes efectos a nivel de los distintos PPAR.
La falta de estimulación del PPAR-α por ligandos de-
rivados de AGE produce una disminución de la β-
oxidación mitocondrial y también de la β-oxidación
peroxisomal. Al inhibirse la β-oxidación mitocon-
drial aumenta la disponibilidad de ácidos grasos
para depósito. La inhibición de la β-oxidación pe-
roxisomal impide la formación de AGPICL, en parti-
cular de DHA. Además, la falta de estímulo sobre el
PPAR-γ disminuye el efecto inhibidor de este factor
transcripcional sobre la adipogénesis, con lo cual se
produce el efecto contrario, un aumento de la adi-
pogénesis. Como consecuencia del desequilibrio en
el aporte de AGE, se modifica la composición de áci-
dos grasos de los fosfolípidos de las membranas ce-
lulares, ya que la menor disponibilidad de AA, EPA o
DHA producirá cambios en la respuesta de recep-
tores y enzimas cuya actividad está asociada a las
membranas. Estas modificaciones a nivel molecular
tienen su expresión en estados metabólicos altera-
dos, como es el aumento de la resistencia a la insu-
lina, lo cual a su vez redunda en un mayor riesgo de
patologías como la obesidad, la diabetes tipo II y las
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack

Figura 5. Efecto de los AGPI n-6 y n-3 en la activación de genes activados por proliferadores peroxisomales (PPAR).

Figura 6. Efecto de los ácidos grasos saturados, isómeros trans y de un bajo aporte de AGE n-6 y n-3 en la actividad
de PPAR.

dislipidemias. La Figura 6 resume los efectos de en la actividad de los PPAR y sus consecuencias en
una dieta con bajo aporte de AGE n-6 y n-3 y alto el desarrollo de patologías relacionadas con el me-
aporte de ácidos grasos saturados e isómeros trans tabolismo de los lípidos.

441
Capítulo 1.13. Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos...
7. Fuentes dietéticas y
disponibilidad de los AGE
y sus derivados
La disponibilidad de AGE no ha sido la misma, y
tampoco ha sido constante durante la evolución del
hombre moderno. Cuando el hombre era un caza-
dor-recolector, hace 40.000 años, su alimentación
era particularmente abundante en carnes magras,
peces, vegetales verdes, frutas, raíces y miel, alimen-
tos que en su conjunto le aportaban una adecuada
cantidad de AGE n-6 y n-3. La carne de animales te-
rrestres le aportaba AL y AA. La carne de peces y
otros productos del mar, EPA y DHA, y los vegeta-
les verdes, AL y ALN. De esta forma, el aporte de
AGE era muy equilibrado y prácticamente cercano
a una relación 1:1 de AGE n-6 y n-3. Más aún, se es-
tima que el consumo total de grasa en la dieta no
superaba en promedio el 20% de su ingesta calóri-
ca. Los cereales se incorporaron a la alimentación
del hombre hace 10.000 años, esto es, cuando co-
menzó la evolución de la agricultura. A partir de
esta etapa, los humanos aprendieron a cultivar sus
propios alimentos, y comenzó la domesticación de
los animales, por lo cual su alimentación comenzó
a provenir de los productos de su propia cosecha y
de los animales de crianza (carne, leche, huevos). El
advenimiento de la agricultura, si bien modificó el
perfil nutricional del humano, ya que incorporó los
cereales en la alimentación, particularmente el tri-
go, el maíz y el arroz, no produjo cambios sustan-
ciales en la disponibilidad y en la cantidad de AGE, y
de grasa total de su ingesta. Durante este periodo
el aporte de AGE de la dieta era también cercano a
una relación 1:1 entre ácidos grasos n-6 y n-3. Fue
la Revolución Industrial, iniciada en la segunda mi-
tad del siglo XIX, la que modificó sustancialmente la
disponibilidad de los alimentos y la ingesta de AGE.
Durante esta etapa el hombre desarrolló procesos
para la obtención industrial de los alimentos y pa-
ra su conservación en periodos largos. En el caso
particular de las grasas, desarrolló procedimientos
(prensado, extracción por solventes, cocción, des-
tilación, etc.) para su obtención a partir de tejidos
animales y de semillas vegetales. A partir de los te-
jidos animales y a través del procesamiento de gra-
sa de depósito y/o de vísceras, se obtienen grasas y
aceites con una composición alta de ácidos grasos
saturados (AE principalmente) y monoinsaturados
(AO), pero muy pequeñas cantidades de AGE. Los
442
aceites de origen vegetal aportan mayoritariamen-
te AO y AL y proporcionalmente pequeñas canti-
dades de ALN. Algunos aceites aportan ácido pal-
mítico (16:0) y ácidos grasos saturados de menor
tamaño de cadena (12:0 y 14:0). Más aún, el pro-
ceso de hidrogenación introducido industrialmen-
te a comienzos del siglo XX, y desarrollado para
lograr un mejor manejo y estabilidad de los aceites
de origen vegetal y animal (aceites marinos, p. ej.),
significó un aumento considerable de la disponibi-
lidad de grasas para el procesamiento industrial de
los alimentos, pero una disminución importante del
aporte de AGE, ya que estos ácidos grasos por su
mayor insaturación son los más afectados por la
hidrogenación. La hidrogenación produce, además,
isómeros trans, por lo cual el consumo de produc-
tos hidrogenados, muy comunes en nuestra alimen-
tación, produjo un aumento del consumo de ácidos
grasos con isomería trans, cuyos efectos en la salud
son muy negativos. Los isómeros trans son aterogé-
nicos y modifican la formación de los AGPICL deri-
vados del AL y ALN, ya que inhiben la actividad de
la Δ-6 desaturasa.
De esta forma, a partir de la Revolución Indus-
trial comenzó en forma creciente a aumentar el
consumo de grasas, hasta superar en algunos paí-
ses el 40% de la ingesta calórica. Además, la masiva
disponibilidad de aceites vegetales ricos en AL y de
productos hidrogenados (sin aporte de AGE) pro-
dujo una notable desproporción en la relación de
consumo de AGE n-6 y n-3, la cual, en algunos paí-
ses, puede ser tan dispar como 16:1 o 20:1 entre
AGE n-6 y n-3. También el mayor consumo de gra-
sas hidrogenadas ha producido un importante au-
mento de la ingesta de isómeros trans. Además, el
bajo consumo de productos del mar en algunos paí-
ses hace más crítico el desequilibrio n-6:n-3, ya que,
además del bajo consumo de ALN ya comentado,
también consumen muy poco EPA y DHA. Esta des-
proporción afecta mucho más al mundo occidental
que al oriental, ya que en estas poblaciones las tra-
diciones culinarias utilizan mucho los productos del
mar (vegetales, peces y mariscos), que aportan can-
tidades significativas de EPA y DHA. La Figura 7
muestra un esquema hipotético sobre la evolución
del consumo de grasas y de AGE durante el desa-
rrollo del hombre moderno, y la Figura 8 muestra
la distribución de ácidos grasos saturados, n-9, n-6
y n-3 de las principales grasas y aceites consumidos
en el mundo occidental.
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack

Figura 7. Evolución del consumo de grasas, de AGE n-6 y n-3 y de isómeros trans durante el desarrollo del hombre.

Figura 8. Distribución de ácidos grasos saturados, n-9, n-6 y n-3 en las principales grasas y aceites consumidos en la nutrición
occidental.

443
Capítulo 1.13. Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos...
8. Efectos bioquímicos
funcionales del déficit
de AGE (indicadores)
El efecto carencial de los AGE, identificado por
los Burr, no fue fácilmente aceptado por la comu-
nidad científica, ya que muchos pensaban que los
efectos de carencia de AL sólo afectaban a las ratas
y no a los humanos. El estudio de Hansen demos-
tró la importancia del AL y del AA en la alimen-
tación infantil, lo que fue validado por numerosos
estudios posteriores. Sin embargo, había dudas so-
bre la esencialidad del AL en los adultos. Con la in-
troducción de la nutrición parenteral total en la
década de los 70, en la que originalmente sólo se
aportaban aminoácidos e hidratos de carbono, fue
posible observar en muchos pacientes los sínto-
mas de carencia de AL, ya que éstos manifestaban
síntomas de lesiones cutáneas muy similares a los
descritos por los Burr en las ratas y por Hansen en
los infantes. La adición de una pequeña cantidad de
aceite de maíz eliminó rápidamente los síntomas.
El organismo tiene la capacidad para acumular una
cantidad importante de AL, por lo cual crear una si-
tuación de carencia requiere un largo tiempo (me-
ses). Es probable que la función más importante del
AL como un AGE sea, además de participar en la
estructura de las membranas otorgándoles fluidez
e impermeabilidad, permitir la formación de los ei-
cosanoides a través de su derivado, el AA.
El caso del ALN es mucho más complejo, ya que
sus requerimientos son muy pequeños (0,5% de la
calorías), por lo cual sus efectos carenciales son más
complejos de observar. La esencialidad del ALN se
debería principalmente a que es el precursor del
DHA, cuyas importantes funciones se comentan
más adelante. El EPA, que también se forma a par-
tir del ALN sólo sería un intermediario en la forma-
ción del DHA, y su participación en la formación de
los eicosanoides, que antagonizan a los eicosanoi-
des derivados del AA, sólo se obtendría a partir del
EPA aportado directamente por la dieta (derivado
del consumo de productos del mar, p. ej.).
El DHA se acumula casi exclusivamente en el te-
jido nervioso, en el tejido visual (una derivación del
tejido nervioso) y en los testículos, por lo cual es
deducible la importancia bioquímica del ácido gra-
so en estos tejidos. El AA también se acumula en
dichos tejidos, pero, como ya se comentó, también
cumple funciones específicas en otros muchos. El
444
DHA es importante para mantener la fluidez de
las membranas, propiedad esencial para permitir
la actividad de receptores, enzimas, transportado-
res, canales iónicos y de los procesos de transduc-
ción de señales propios de las células excitables,
como las neuronas. En la retina el DHA se acumu-
la principalmente en la membrana de los segmen-
tos externos de las células que contienen los fo-
torreceptores (conos y bastoncitos), por lo cual el
ácido graso participa activamente en el proceso de
transformación del estímulo luminoso en una se-
ñal eléctrica que se realiza a través de la rodopsi-
na con la intervención de canales de sodio y del
GMP cíclico. La función del DHA en los testícu-
los es aún poco clara, aunque se acumula particu-
larmente en la membrana de los espermios, por lo
cual se ha propuesto que participa en la capacita-
ción espermática, proceso vinculado a la fecunda-
ción del óvulo.
La importancia del DHA ha sido estudiada parti-
cularmente en el cerebro y en la retina. El cerebro
es un órgano principalmente lipídico, un 60% de su
peso seco está compuesto por fosfolípidos y plas-
malógenos y más de la mitad de ese porcentaje es
DHA. Aunque la neurogénesis comienza ya a los
pocos días posgestación, durante el último trimes-
tre gestacional se produce un explosivo aumento
del tamaño del cerebro, determinado por una neu-
rogénesis muy activa, acompañada por procesos de
migración neuronal, y el establecimiento de millo-
nes de sinapsis. El cerebro de un recién nacido po-
see alrededor de 100.000 millones de neuronas y
trillones de sinapsis ya establecidas. La neurogéne-
sis finaliza casi en su totalidad durante las prime-
ras semanas de vida extrauterina (sólo continúa en
el hipocampo), en cambio la sinaptogénesis es aún
muy activa hasta la pubertad, decae en la edad adul-
ta y es prácticamente inexistente en la vejez. El ac-
tivo proceso de neurogénesis, de migración neuro-
nal y de sinaptogénesis requiere de un aporte muy
importante de AA y de DHA. Se ha propuesto que
la capacidad del feto, y probablemente del recién
nacido, para formar AA y DHA a partir de sus pre-
cursores no sería suficiente para cumplir con los
requerimientos metabólicos de estos ácidos gra-
sos. Por esta razón, dichos ácidos grasos son apor-
tados por la madre, provenientes de sus propias
reservas, de su capacidad de biosíntesis, y del apor-
te dietético. No ha sido posible aún evaluar la im-
portancia relativa de estos procesos; sin embargo,
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack
se estima fundamental el aporte de AL y de ALN
a la madre durante el periodo gestacional, duran-
te la lactancia e incluso antes del embarazo. La ba-
rrera hémato-encefálica es impermeable al ácido
AE, al AO y al colesterol, pero es permeable al AL y
ALN, además del AA y DHA. Las neuronas no tie-
nen la capacidad para elongar y desaturar el AL y
ALN. Esta función es realizada por los astrocitos
(astroglias). La leche humana contiene una peque-
ña cantidad de AA y de DHA, por lo cual se ha su-
gerido que las fórmulas que reemplazan parcial o
totalmente la lactancia materna deben ser adicio-
nadas de AA y DHA en cantidades similares a las
que aporta la leche humana. Esta práctica es común
en los países europeos y asiáticos, y también ha si-
do incorporada recientemente en los Estados Uni-
dos y Canadá.
La evidencia epidemiológica y clínica ha demos-
trado que el EPA produce efectos hipotrigliceri-
démicos, hipocolesterolémicos, vasodilatadores y
antitrombóticos, por lo cual su consumo se ha re-
lacionado con la protección de las enfermedades
cardiovasculares (ver Capítulo 4.19). El EPA inhibe
la secreción de VLDL por parte del hígado, lo cual
se traduce en una disminución del colesterol-LDL.
Además, el EPA produce una disminución del coles-
terol-HDL, efecto que podría ser considerado co-
mo no benéfico. Sin embargo, esta disminución po-
dría ser el resultado de un estímulo por parte del
EPA del transporte inverso del colesterol. El coles-
terol transportado por las HDL sería transferido al
hígado a través de su captación selectiva por par-
te de los “receptores atrapadores (scavengers) ti-
po B1” (SRB1). Estos receptores transferirían en
las células hepáticas el colesterol plasmático hacia
la bilis, aumentando la secreción biliar de coleste-
rol a través del aumento de la concentración de és-
te en la bilis. Se ha propuesto que el EPA aceleraría
el traspaso del colesterol-HDL a las células hepá-
ticas, estimulando la expresión del SRB1. Además
de estos efectos, el EPA competiría con el AA con
la formación de eicosanoides del tipo TXA3, PGI3
y LT5, los cuales, al tener poca actividad biológica,
disminuirían los efectos de los eicosanoides deri-
vados del AA. De esta forma, la presencia de EPA
en las membranas del epitelio vascular disminuye la
agregación de las plaquetas y la quimiotaxis de los
leucocitos, efectos que se traducen en una acción
antitrombótica caracterizada para el consumo de
este ácido graso (ver Capítulo 1.4).
9.Trastornos del
metabolismo de los AGE
de causas nutricionales
y genéticas
Los efectos carenciales de los AGE, particular-
mente del AL, se observan principalmente en los
recién nacidos y en los lactantes. El eczema atópi-
co, por ejemplo, es un tipo de dermatitis heredi-
taria que se inicia durante el primer año de vida y,
aunque remite con la edad hasta desaparecer casi
totalmente con la pubertad, sensibiliza a los pacien-
tes a diversas infecciones virales y reacciones alér-
gicas. Esta dermatitis es consistentemente un signo
carencial de AGE y particularmente de ácido γ-li-
nolénico (18:3 n-6, AGL), derivado del AL. Los pa-
cientes muestran niveles plasmáticos de AL norma-
les y no responden a la administración de AL, por
lo cual la falla metabólica está en la conversión del
AL en AGL a través de la Δ-6 desaturasa. El trata-
miento con AGL restablece las condiciones nor-
males de la piel.
La diabetes tipo II afecta la actividad de la Δ-6
desaturasa, ya que esta enzima es estimulada por la
insulina, por lo cual la formación de los metaboli-
tos derivados del AL y ALN es afectada en los pa-
cientes diabéticos. La menor formación de AA y de
DHA afecta a la estructura y función de las mem-
branas de las células nerviosas y se ha propues-
to que esta carencia sería una de las causas de las
neuropatías que afectan a los pacientes de diabetes.
La administración de AGL ha demostrado ser efec-
tiva para prevenir, o al menos aminorar, el progreso
de las neuropatías. Recientemente se ha demostra-
do que la administración de DHA a animales con
diabetes experimental produce efectos más noto-
rios que la administración de AGL. El DHA, al in-
corporarse a las membranas celulares, aumentaría
la fluidez de éstas, facilitando, entre otros efectos,
el movimiento y el reciclaje de los receptores para
insulina, contribuyendo de esta manera a disminuir
la resistencia a la insulina que caracteriza la diabe-
tes de tipo II.
La importancia del AA y del DHA durante la nu-
trición perinatal ha sido atribuida principalmente a
la funcionalidad del cerebro y de la visión. Estudios
realizados tanto en ratones, ratas, primates, como
en humanos han demostrado que los recién naci-
dos que reciben lactancia materna presentan mejo-
res resultados en la aplicación de tests que miden
445
Capítulo 1.13. Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos...
la inteligencia, la memoria, la capacidad de aprendi-
zaje y la agudeza visual, que los grupos experimen-
tales que no reciben lactancia materna y que son
alimentados con fórmulas que no aportan AA y
DHA (aunque sí AL y ALN). Por el contrario, aque-
llos grupos alimentados con fórmulas que contie-
nen AA y DHA muestran comportamientos me-
jores que los grupos carenciales y muy similares a
aquellos que reciben lactancia materna. Estas ob-
servaciones han motivado a recomendar la suple-
mentación con AA y DHA de las fórmulas de re-
emplazo a la leche materna. En la actualidad el AA
y el DHA pueden ser aportados a partir del áci-
do graso como tal (en la forma de ésteres etílicos),
como triglicéridos obtenidos de microalgas, como
fosfolípidos (provenientes de la yema de huevo), o
como sn-2 monoglicéridos obtenidos a partir de
aceites marinos tratados con enzimas estereoes-
pecíficas de origen microbiano. Actualmente se su-
giere que la madre debería recibir una suplemen-
tación con AA y DHA durante la etapa gestacional
y de lactancia. Más aún se propone que idealmen-
te esta suplementación debería ocurrir antes del
embarazo. Puesto que los adultos pueden trans-
formar el AL y ALN en AA y DHA en forma ade-
cuada, bastaría una alimentación adecuada en su
aporte de AL y de ALN para satisfacer los reque-
rimientos de AA y de DHA derivados del embara-
zo y la lactancia.
El efecto de los AGPICL n-6 y n-3 no sólo se
remite a su aplicación en el periodo perinatal. Se
ha demostrado que el aporte de DHA a pacien-
tes con Alzheimer y Parkinson disminuye conside-
rablemente los efectos neurológicos de dichas en-
fermedades. Del mismo modo, el uso experimental
de DHA en pacientes bipolares produce una im-
portante disminución de la frecuencia de los pe-
riodos de crisis en estos pacientes. La adminis-
tración de DHA a pacientes con trastornos del
sistema nervioso abre una perspectiva muy intere-
sante para la aplicación de AGE en patologías aso-
ciadas principalmente al envejecimiento del indivi-
duo y al retraso en la aparición de los síntomas de
estas patologías con un adecuado manejo nutricio-
nal y farmacológico con AGE y sus derivados me-
tabólicos.
La síntesis de AGCL n-3 se ve seriamente dismi-
nuida en enfermedades genéticas que afectan a la
funcionalidad de los peroxisomas como es el caso
del síndrome de Zellweger de origen neonatal, y
446
de la adrenoleucodistrofia y la adrenomieloneuro-
patía, de aparición más tardía. En estas enfermeda-
des, todas ellas mortales a corta edad, se produce
una acumulación de 24:6, n-3 en el plasma y en los
tejidos, particularmente en el tejido nervioso. Los
pacientes muestran, además, una reducción impor-
tante del contenido de DHA cerebral. El origen de
estas enfermedades se debería a la incapacidad del
peroxisoma para realizar la β-oxidación del 24:6 n-3
para transformarlo en DHA. En estos pacientes es-
taría afectada la síntesis y posterior transporte al
peroxisoma de la enzima acil-CoA oxidasa y/o de
la proteína D-bifuncional (Zellweger) o a alteracio-
nes en la estructura y la proliferación (por simple
división) de los peroxisomas (adrenoleucodistrofia
y adrenomieloneuropatía). El tratamiento de estos
pacientes con DHA produce una disminución del
progreso del daño neurológico que los afecta pero
no revierte el daño. En la enfermedad de Refsum,
otra neuropatía, la formación de DHA a nivel pe-
roxisomal no está alterada, pero se encuentra dis-
minuida la oxidación mitocondrial de ácidos grasos
de cadena larga.
10. Cómo cumplir con las
recomendaciones dietéticas
de AGE, bajo condiciones
de salud y enfermedad
Las recomendaciones de consumo de AGE n-6
y n-3 se enmarcan en las metas de ingesta de gra-
sa para la población general. Estas recomendacio-
nes se han formulado con la idea de incluir los paí-
ses donde la ingesta habitual de grasas está por
encima del 30% de la energía total, como también
para aquellas poblaciones donde la ingesta habi-
tual es muy baja (inferior al 15% de la energía to-
tal). Una ingesta de energía procedente de las gra-
sas de al menos un 20% se considera compatible
con un buen estado de salud. No obstante, los gru-
pos de población con una marcada actividad físi-
ca y con una alimentación rica en verduras, legum-
bres, frutas y cereales pueden tener una ingesta
total de grasas de hasta un 35% de la energía sin
exponerse a un aumento de peso y a efectos per-
judiciales en la salud derivados del mayor consu-
mo de grasa. Por otro lado, en poblaciones donde
la ingesta habitual de grasas se sitúa entre el 15 y
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack
Tabla 1. INGESTA ADECUADA DE ÁCIDOS GRASOS PARA LOS ADULTOS*
Ácidos grasos
AL
AL (límite superior)
ALN
EPA + DHA
DHA (cantidad mínima)
EPA (cantidad mínima)
Isómeros trans (límite superior)
Ácidos grasos saturados
Ácidos grasos monoinsaturados
* Estimado para una dieta de 2.000 kcal/día.
** Se obtiene por diferencia del aporte de energía de las grasas.
el 20% de la energía, no es recomendable aumen-
tar el consumo de grasa hasta alcanzar las reco-
mendaciones si el resto de la energía es aportada
en forma equilibrada. En la actualidad se conside-
ra tan importante como la cantidad de grasa que
se consume, la calidad de ésta, Entendiendo por tal
el que contenga una adecuada cantidad y propor-
ción de AGE n-6 y n-3, una adecuada cantidad de
ácidos grasos monoinsaturados, una baja cantidad
de ácidos grasos saturados, e idealmente ausencia
de ácidos grasos con isomería trans. En base a es-
tas recomendaciones, se han elaborado las metas
actuales para la ingesta de grasa para la población
en general. Estas metas se resumen en la Tabla 1,
que muestra la recomendación de ingesta adecua-
da para los adultos de AGE, AGPICL n-3, así como
los límites superiores de ingesta para los isóme-
ros trans y los ácidos grasos saturados, expresa-
dos como g/día, y como porcentaje de la energía
total, basado en una dieta de 2.000 kcal. La inges-
ta adecuada de ácidos grasos monoinsaturados se
obtiene por diferencia del total de AGE, AGPICL
n-3, isómeros trans y ácidos grasos saturados, por
lo cual se deduce que, para una ingesta de grasa
equivalente al 30% de la energía, los ácidos grasos
monoinsaturados deben constituir el mayor apor-
te (aproximadamente el 24% de la energía). El ba-
jo consumo de ácidos grasos trans sugerido para
la ingesta adecuada de materias grasas constituye
una indicación para evitar el consumo de alimen-
tos que contienen grasa hidrogenada, como tam-
bién la reutilización de los aceites utilizados en
procesos de fritura.
g/día % de energía
4,40 2,00
6,70 3,00
2,20 1,00
0,65 0,30
0,22 0,10
0,22 0,10
2,00 1,00
- < 8,00
- **
Para el caso de los AGPICL, particularmente del
EPA y del DHA, y debido a que su mejor fuente
son los productos del mar, la recomendación para
los adultos es el consumo regular de peces (1 o 2
raciones a la semana), especialmente de especies
grasas (atún, salmón, sardina, etc.). Cada ración, en
promedio, debería aportar 200-500 mg de EPA +
DHA. El periodo gestacional determina un requeri-
miento importante de DHA por parte del feto, es-
pecialmente durante el último tercio del embarazo.
Se sugiere que la madre reciba al menos 300 mg/
día de DHA. Los vegetarianos absolutos deben cui-
dar su ingesta de AGE n-3, ya que, como se comen-
tó anteriormente, este ácido graso es sólo aporta-
do en pequeñas cantidades por algunos vegetales.
El aporte de ALN puede ser compensado con el
consumo de pequeñas cantidades de aceite de so-
ja o de canola (raps).
Los recién nacidos que reciben lactancia mater-
na satisfacen adecuadamente sus requerimientos
de AGE, ya que la leche materna aporta en prome-
dio 0,5-0,8% de AA y 0,2-0,4% de DHA. Las fórmu-
las de reemplazo de la leche materna tradicional-
mente han sido suplementadas con AL y ALN; sin
embargo, debido a que se estima que el recién na-
cido a término, y con mayor razón el prematuro,
no es capaz de realizar adecuadamente la transfor-
mación del AL en AA y del ALN en DHA, se sugiere
la incorporación de hasta un 1% de AA y de hasta
un 0,70% de DHA. Estos AGE pueden ser aporta-
dos a partir de aceites obtenidos de microalgas, a
partir de fosfolípidos de la yema de huevo o como
ácidos grasos en la forma de etil-ésteres. Actual-
447
Capítulo 1.13. Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos...
Tabla 2. RECOMENDACIÓN DE INGESTA ADECUADA DE AGE Y AGPICL n-6 Y n-3 PARA
LOS LACTANTES QUE RECIBEN FÓRMULAS
Ácidos grasos
AL
ALN
AA
DHA
EPA (límite superior)
mente, no existe un consenso respecto a cuál es la
forma más adecuada para proveer la suplementa-
ción, y se han desarrollado numerosos estudios clí-
nicos con el propósito de demostrar el beneficio
de una u otra forma de suplementación. La Tabla
2 muestra la recomendación de ingesta adecuada
de AGE n-6 y n-3 y de AGPICL n-6 y n-3 recomen-
dada para las fórmulas expresada como porcentaje
del total de ácidos grasos. Se estima que esta com-
posición permite un crecimiento adecuado y un
desarrollo del sistema nervioso comparable al que
se obtiene a través de la lactancia materna.
Debido a que naturalmente los AGE n-6 son
mucho más abundantes que los AGE n-3, se han
realizado muchos esfuerzos a nivel de laboratorio
de investigación, y también industriales, para buscar
y optimizar nuevas fuentes de AGE n-3, especial-
mente los de cadena larga. Algunas cepas bacteria-
nas y microalgas que se encuentran en la microbio-
ta intestinal de los peces de agua salada tienen un
alto contenido de EPA y DHA, por lo cual son uti-
lizadas en condiciones de cultivo para la obtención
de aceites ricos en EPA y especialmente en DHA.
Algunos hongos y mohos son productores de altas
concentraciones de AA, por lo cual constituyen en
448
% del total de ácidos grasos
10,00
1,50
0,50
0,35
< 0,10
cultivo una muy buena fuente de este AGE. La ali-
mentación de gallinas con raciones que aportan al-
tas cantidades de ALN permiten obtener huevos
con una alta concentración de DHA (aprox. 150
mg/huevo), por lo cual constituyen una muy bue-
na fuente de suplementación de este ácido graso
a bajo costo. Del mismo modo, la alimentación de
pollos y de cerdos con aceites marinos desodori-
zados y parcialmente concentrados permite incre-
mentar hasta en un 15% el contenido de DHA de
la carne. Como ya se comentó, la conversión de
ácidos grasos n-6 en ácidos grasos n-3 no es posi-
ble en los vertebrados; sin embargo, recientemen-
te se incorporó el gen de una n-3 desaturasa pro-
veniente del gusano invertebrado Caenorhabditis
elegans en ratones transgénicos, con el resultado
de que estos animales pueden acumular cantidades
muy altas de DHA a partir del consumo de AL. Esta
naciente tecnología abre grandes perspectivas ha-
cia el desarrollo de nuevas fuentes de AGPICL n-3
con los cuales, a través de esta modificación gené-
tica, se podrá enriquecer con DHA y/o EPA la car-
ne de animales o un sinnúmero de productos ali-
menticios manufacturados (leche, bebidas, cecinas,
huevos, pan, etc.).
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack
11. Resumen
 Los triglicéridos se sintetizan en el intestino
con la grasa ingerida y en el hígado cuando hay
exceso de energía. Los triglicéridos son trans-
portados como lipoproteínas e hidrolizados en
los endotelios vecinos a los tejidos. Los ácidos
grasos libres son esterificados en el tejido adi-
poso, donde se almacenan como triglicéridos.
 La esencialidad de los ácidos grasos fue des-
cubierta hace ya más de 70 años. Sin embargo,
hubo de transcurrir mucho tiempo para que se
pudiesen entender las razones bioquímicas y nu-
tricionales de dicha esencialidad. La esencialidad
de algunos ácidos grasos se refiere a caracte-
rísticas estructurales derivadas de su grado de
insaturación y, particularmente, de la posición
que ocupan estas insaturaciones en la molécula.
Se les clasifica como ácidos grasos n-9, n-6 y n-3,
siendo sólo esenciales aquellos que pertenecen
a las series o familias n-6 y n-3. La esencialidad
radica en la imposibilidad que tienen los huma-
nos, y los mamíferos en general, para introducir
instauraciones en las posiciones n-6 y n-3, por lo
cual dichos ácidos grasos deben formar parte de
nuestra alimentación en cantidades y proporcio-
nes que están relativamente establecidas.
 La alimentación de origen vegetal aporta áci-
dos grasos n-6 y n-3, además de ácidos grasos
n-9, pero el tamaño está limitado al aporte de
ácidos grasos no superiores a 18 carbonos y
en una proporción sustancialmente mayor de
ácidos grasos n-6 que de n-3. En cambio, los ali-
mentos de origen marino, tanto vegetales como
animales, aportan ácidos grasos n-3 de tamaño
mayor y de mayor insaturación.
 La capacidad para formar ácidos grasos n-6 y n-3
de mayor tamaño a partir de los precursores
aportados por la alimentación no es constante
durante la vida del hombre, siendo limitante
en las etapas gestacional y prenatal, que son
aquellos periodos en los que se les requiere en
mayor cantidad. De esta forma, el rol de la ma-
dre es de gran importancia, así como el tipo de
alimentación que ésta reciba durante el periodo
gestacional y de lactancia.
 Los ácidos grasos n-6 y n-3, particularmente
aquéllos de mayor tamaño e insaturación, son
requeridos para el desarrollo y la funcionalidad
del sistema nervioso y visual. Del mismo modo,
sus derivados, identificados como eicosanoides,
y en la forma de prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos y leucotrienos, están involucra-
dos en el control de la homeostasis vascular,
actuando generalmente en forma antagónica los
eicosanoides derivados de los ácidos grasos n-6
y de los ácidos grasos n-3.
 Recientemente, se ha identificado una activa
participación de los ácidos grasos esenciales
en la regulación de la expresión de diferentes
genes, particularmente actuando como ligandos
de los receptores de los proliferadores peroxi-
somales, identificados colectivamente como
PPAR, lo cual involucra a los ácidos grasos
esenciales en la causalidad y en los problemas
que ocasionan enfermedades crónicas de alta
prevalencia, como la obesidad, la diabetes tipo 2
y las dislipidemias, y en otras patologías que son
de origen genético.
 La nutrición occidental se caracteriza por un
aporte mayoritario de ácidos grasos n-6, sien-
do el aporte de ácidos grasos n-3 muy bajo
o, como ocurre con algunas poblaciones, casi
inexistente. De esta forma, han surgido reco-
mendaciones de ingesta, estableciéndose can-
tidades mínimas de consumo de ácidos grasos
n-6 y n-3, así como también proporciones entre
ambos para las diferentes edades.
 Se realizan esfuerzos de investigación y tec-
nológicos para obtener fuentes adecuadas
de ácidos grasos esenciales, especialmente
de aquéllos de cadena más larga, para suple-
mentar nuestra dieta y/o para incorporarlos
a diferentes alimentos. La adición de ácidos
grasos n-6 y n-3 a las fórmulas de reemplazo
de la leche materna es ya una práctica apli-
cada en muchos países. De la misma manera,
el desarrollo de diferentes alimentos con
mayor cantidad de ácidos grasos n-3 también
ha experimentado un incremento notable en
muchos países. Los ácidos grasos esenciales
cumplen importantes funciones en nuestro
organismo, por lo que se debe procurar que
nuestra alimentación los provea en cantidad y
proporción adecuadas.
449
Capítulo 1.13. Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos...
12. Bibliografía
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Esta revisión aborda los principales efectos fisiológicos de los
ácidos grasos n-3 y los desarrollos tecnológicos que actualmen-
te se implementan para poder proveer fuentes adecuadas de
ácidos grasos n-3 a partir de aceites marinos y/o de sus deriva-
dos, para la suplementación de la alimentación.