Capitulo 30

Asma
e\ Carmen Cano Salas, Mario Humberto Vargas Becerra
^
'
Mari

RESUMEN no esta controlada ocasiona limitaciones serias de las

El asma es una de las enfermedades respiratorias mas
frecuentes en el mundo, sobre todo en la ninez, aunque
su prevalencia varia mucho de acuerdo con la region.
actividades cotidianas, y en ocasiones puede causar la
muerte. Por tanto, desde principios del decenio de 1990
se han elaborado numerosas guias nacionales e interna -
cionales que tratan de unificar criterios diagnostico-te-
rapeuticos y facilitar el manejo del asma tanto en los
-
adultos1-8 como en los ninos.4 9 12 Por desgracia, a pesar
"

de lo anterior, el problema dista mucho de haber sido re-

Puede comenzar a cualquier edad y afectar tanto a hom -
bres (mas en la ninez ) como a mujeres ( mas en la adul- suelto, ya que todavia existen grandes lagunas en el
tez). La sintomatologia consiste en tos , sibilancias, sen - conocimiento de esta enfermedad y una proportion im -
sacion de opresion toracica y disnea. Una caracteristica portante de pacientes asmaticos siguen teniendo un ma -
muy sugestiva del diagnostico de asma es su amplia va - nejo inadecuado, con las graves repercusiones que esto
riabilidad. Asi, los sintomas suelen aparecer o ser mas representa .
intensos en la madrugada, o bien aparecer con el ejerci -
cio fisico y la exposition al frio o a algunos alergenos, DEFINICION
entre otros factores.
De igual forma, suele acentuarse en algunas epocas
del ano (en especial en verano y otoho). Las pruebas de
Tal vez la definicion de asma mas aceptada es la propor-
ncion pulmonar son utiles para corroborar el diagnos-

^ieo en casos dudosos, asi como para evaluar la grave -

* y monitorear su evolution . El tratamiento se basa

roedicamentos de rescate (broncodilatadores) y me-
cionada por la Iniciativa Global para el Asma (GINA:
Global Initiative for Asthma ),3 que establece que: “ El
asma es una enfermedad inflamatoria cronica de la via

^ camcnt08 controladores (corticosteroides, agonistas

de su
3r a acc n antileucotrienos, entre otros), ade-
^* °
ma H C 3 et ucac * V
*°n del paciente y el control apropiado
aerea en la cual participan muchas celulas y elementos
celulares. La inflamacion cronica se asocia con hipe -
rreactividad de la via aerea que ocasiona episodios de
sibilancias, disnea, opresion toracica y tos, sobre todo
rn r ortuna mortalidad por esta enfer - durante la noche o la madrugada . Estos episodios gene -
medadnt° ° ^° ^
a|a ’
ralmente se asocian a obstruccion difusa pero variable
-
-^, *

En 105 11 0105 a OS ex st un ran avance en el

^
noc , 0 esta enfermedad ^°
* 8 al flujo de aire, que a menudo es reversible, ya sea de
^mentelmient , por lo que actual - manera espontanea o con tratamiento” .
se Esta definicion es muy completa porque senala va -
»s que lacomptenden roejoi los me n 0
inflamatorio
original sobie todo los «1
subyacente que se p
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con asma, que es el a^
tratamiento. Por el con
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V ct al cual e.
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el aSma
rios aspectos clave del padecimiento:
1. Coloca a la inflamacion de la via aerea como un
mecanismo basico de la enfermedad , lo que de in -

391
 392 Salud respiratoria . Topicos selectos
mediato deja claro que un aspecto relevante del
tratamiento sera tratar de disminuir la inflamacion
mediante el uso de corticostcroides o medicamen -
tos alternatives, como los modificadores de leuco-
tricnos o el uso de anticuerpos monodonales anti-
inmunoglobulina E. Ademas, deja ver que la
determination de marcadorcs de inflamacion,
como la cclularidad del esputo inducido o la frac-
tion cxhalada de oxido m'trico ( FeNO), puede ser
util para cl seguimiento del paciente .
2. Mcnciona los principalcs datos clmicos que seran
cncontrados, sobre todo en las exacerbaciones o
crisis asmaticas.
3. Senala las dos alteraciones funcionales respirato-
rias mas rclevantcs del asma :
• La obstruction de la via aerca, que cs el princi-
pal componcntc de la exacerbation asmatica y
que debe evaluarse de manera objetiva median -
te espirometria o flujometria, asi como su re-
versibilidad despues de inhalar un broncodila -
tador ( usualmente salbutamol ).
• La tendencia de las vi'as aereas a tener una res-
puesta obstructiva exagerada ante estimulos
que en las personas sanas no provocarian cam -
bios, a lo cual se le denomina hiperreactividad
de la via aerea ( HVA ). Esta alteration puede
evaluarse con una prueba de reto con ejercicio,
metacolina u otros estimulos desencadenantes.
Se debe tener presente que en el contexto de los estudios
epidemiologicos habitualmente se emplean definicio-
nes muy poco estrictas de asma, que solo identifican al -
gunos componentes aislados de la enfermedad ( p. ej.,
tos o sibilancias nocturnas o con el ejercicio). Estas de-
finiciones, aunque apropiadas en el contexto de una in -
vestigation cientifica, son insuficientes para sustentar
el diagnostico clinico de asma, el cual debe ser integral
y estar basado tanto en una historia clinica completa
como, de ser posible, en pruebas de funcion pulmonar.
FENOTIPOS DE ASMA
Se han identificado ciertas caracteri'sticas que son mas
comunes en algunos grupos de pacientes, lo cual per -
mite mas o menos diferenciarlos de otros. A este con -
junto de caracteri'sticas, supuestamente producidas por
la interaction del genotipo y el ambiente, se le denomi -
na fenotipo. En la actualidad el concepto de fenotipos
(Capitulp 30 )
en asma esta cn proceso de evolution y todavia no hay
una clasificacion unificada : los diferentes fenotipos
pueden tencr caracteristicas que se traslapan entre |os
'
grupos o bien destacar aspectos que en otros grupos no
se mencionan o estan fuera de contexto. -*
13 5
La primcra clasificacion del asma de acuerdo con su
fenotipo fue hecha varias decadas atras y divide a esta
enfermedad en asma extrinseca ( tambien Ilamada asma
alergica o atopica ) y asma intrmseca ( tambien Ilamada
asma no alergica o no atopica). Esta clasificacion se
basa en la presencia o auscncia, respectivamente, de una
respuesta a alergenos comunes, ya sea evidenciada por
pruebas cutaneas o por concentraciones elevadas de in-
mu noglobulina E ( IgE) serica. Se ha estimado que poco
mas de la mitad de los pacientes asmaticos se encuen -
tran en la primera de estas categories. Segun este con -
16
cepto, el asma extrinseca tiende a desarrollarse a menor
edad (entre 90 y 95% de los nihos asmaticos presentan
este fenotipo) y a menudo se acompaha de antecedentes
familiares de enfermedades alergicas o de datos perso-
nals de rinitis alergica o dermatitis atopica .
En contraste, el asma intrmseca suele desarrollarse
en la adultez, y en ocasiones se asocia a exacerbaciones
inducidas por Aspirina ® o antiinflamatorios no esteroi-
deos, junto con poliposis nasosinusal . Sin embargo, con
el tiempo se demostro que ambas formas comparten
muchos mecamsmos subyacentes, como la presencia de
inflamacion eosinofflica y de respuesta inmunitaria or-
questada por linfocitos Th 2,17-19 y que el tratamiento
farmacologico es parecido en ambos grupos, por lo que
esta categorization suele tomarse poco en cuenta.
En 1995 Martinez y col . 20 siguieron una cohorte de
826 recien nacidos hasta los seis ahos de edad y registra-
ron si tuvieron sibilancias en los primeros tres ahos de
vida (sibilancias tempranas ) o en el ultimo ano de segui-
miento (sibilancias tardias). La funcion pulmonar se
evaluo mediante curva flujo-volumen parcial en 21%
de la poblacion durante los primeros seis meses de vida
( por el metodo de la compresion subita con chaleco) y
en 64% de la poblacion a los seis ahos de edad . De
acuerdo con sus resultados, los autores clasificaron a los
nihos en cuatro grupos:
1. No sibilantes (51.5 % de la poblacion ): nihos que
nunca tuvieron sibilancias tempranas ni tardias.
2. Sibilantes tempranos transitorios (19.9%): nihos
que presentaron al menos un episodio de sibilan -
cias tempranas, pero no las presentaron despues de
los tres ahos de edad . Estos nihos siempre tuvieron
la funcion pulmonar disminuida, incluso antes de
que comenzaran a tener sintomas, y el unico factor
de riesgo asociado fue el tabaquismo materno.

tardios (15%): ninos que no
3. sibilantes tuvieron
afectacion durante los primeros tres anos de vida
pero presentaron sibilancias en el ultimo ano de
seguimiento. En ellos la funcion pulmonar siem -
pre fue normal (es decir, similar a los no sibilantes )
y presentaban algunos de los factores de riesgo co-
munmente asociados a asma (sexo masculino, ri -
nitis fuera de los catarros y asma materna ).
4. Sibilantes persistentes (13.7% ): presencia de sibi -
lancias tempranas que continuaron a los seis anos
de edad . Estos ninos tcrn an una funcion pulmonar
'
normal cn los primeros meses de vida, pero dismi -
nuyo a los seis anos de edad y presentaron factores
de riesgo para asma mas florida (sexo masculino,
rinitis fuera de los catarros, eccema , asma materna
y tabaquismo materno ).
En un analisis subsecucnte de esta misma cohorte los
autores encontraron que la funcion pulmonar en la ado-
lescencia segufa con los mismos patrones ya estableci -
dos a los seis aiios de edad , es decir, disminuida en los
sibilantes tempranos transitorios y los sibilantes persis-
tentes, y normal en los otros dos grupos . 21 En este ul -
timo analisis la mayor parte ( 75 % ) de los no sibilantes
y sibilantes tempranos transitorios seguian sin sibilan -
cias en la adolescencia , pero en los pacientes que si las
presentaron ( 25 % ) los episodios fueron infrecuentes.
En 2012 Wenzel 15 publico una revision donde desta -
ca los siguientes fenotipos de asma en la poblacion
adulta :
1. Asma alergiea de inicio temprano. Se caracteri-
za porque inicia antes de la adolescencia y tiene un
claro componente alergico (enfermedades atopi -
cas, IgE elevada , marcadores biologicos de acti -
vation de la respuesta Th 2). Su gravedad tiende a
estar en relation directa con el numero de pruebas
cutaneas positivas a aeroalergenos. Es posible que
este fenotipo corresponda a la mayoria de los adul -
tos asmaticos, cuya enfermedad comenzo en la ni -
nez temprana y suele responder bien al tratamien -
to con corticosteroides inhalados (CSI ).
2. Asma eosinofilica de inicio tardio. En este feno-
tipo el asma inicia en la adultez, habitualmente sin
antecedentes familiares o personales de alergias
(aunque existen marcadores biologicos de res-
\ go, se ha corroborado que esta prevalencia varfa mucho
puesta Th 2). En la expectoracion suele detectarse
eosinofilia (> 2% de todas las celulas inflamato-
nas) resistente a los CSI, pero que puede remitir
eon corticosteroides sistemicos. A menudo este
tipo de asma es grave desde el inicio y se asocia a
sinusitis, polipos nasales y exacerbacion por Aspi
Asma 393
rina ® u otros inhibidores de la COX-1, asi como
sobreproduccion de cisteinil-leucotricnos.
3. Asma inducidu por ejercicio. Estos pacientes a
menudo ticnen asma leve y su principal descnca -
denantedeexacerbacionesesel ejcrcicio, en espe-
cial si lo realizan en ambientes frios y secos. Suele
haber eosinofilia en expectoracion y los antilcuco-
trienos previenen la exacerbacion por ejercicio,
debido a la cual se ha considerado que tambien
participa la respuesta Th 2.
4. Asma relacionada con la obesidad . Este fenoti -
po se presenta por lo regular en las mujeres adul -
tas, casi siempre obesas y con un asma sintomatica
pero que pocas veces da lugar a exaccrbaciones
graves. Es probable que el asma se relacione con
el proceso inflamatorio generalizado de la obesi -
dad; suele mejorar mucho con la disminucion de
peso . La eosinofilia en expectoracion no es con -
sistente y la respuesta a los corticosteroides es re-
ducida .
.
5 Asma neutrofTlica. Como su nombre lo indica,
este fenotipo se caracteriza por el predominio de
neutrofilos en la expectoracion (aunque no se ha
determinado un porcentaje preciso para poder de-
cir que hay neutrofilia ). Estos pacientes suelen ini-
ciar el asma en la adultcz y tener una pobre funcion
pulmonar, mas atrapamiento aereo y menos res-
puesta a los corticosteroides que otros fenotipos.
El asma tiende a ser grave, por lo que su demanda
de servicios medicos es alta.
PREVALENCIA, INCIDENCIA
Y MORTALIDAD
Diferencias regionales
La Organizacion Mundial de la Salud (OMS) considera
que el asma es un problema de salud publica en todos los
paises, sin importar su grado de desarrollo socioecono-
mico, y que es la enfermedad cronica mas comun en la
ninez . 22 Esta organizacion estimo en 2011 que en el
mundo habian 235 millones de sujetos con asma , canti -
dad equivalente a 3.4% de la poblacion total . Sin embar-
entre los diferentes paises, inclusive entre las diferentes
regiones de un mismo pais. El Estudio Internacional de
Asma y Alergias en la Infancia ( ISAAC, por sus siglas
en ingles) permitio crear un panorama mundial de la dis-
tribucion y las tendencias del asma, la rinitis alergiea y
 ( Capitulo 30 )
394 Saliul respiratoria Topico\ selectos
tasa ccrcana a 3.5 por
el ccecma cn niAos dc scis v sieic anas de edad v cn ado- asma , ' In que cquivaldrfa a una
a un fallccimiento por
Icsccnlcs dc 13 \ 14 anos dc cdad.:' cada l ( MMMH ) habitantes o bien
. En una pafsdetermina -
I A prevalcncia dc asma sc evaluo a ( raves de un sen - cada 1 ( KM ) pacicnlcsasmaticos
con la prevalcncia
cillo cucstionario dc echo pncguntas, siendo la mas relc - do la mortalidad no guarda rclacion
del asma.’ por lo quo es seguro que otros factores scan
\ ante . Alguna vez ha ( cmdo asma su nine?". si esiaba
dingido a los padres, o bicn “,;alguna vez has (enido .
mas relevantes para el fallccimiento dc los pacientes ta -
.
asma ?" si lorcspondiacl adolcscentc. Para su inclusion les como el subdiagnostico o el tratamiento inadecuado,
cada centra debia aphear cstc cucstionario ( obviamen - sea por deficiencia mcdica , mala adherencia terapeutiea
Ic. traducido a su lengua local ) a ccrca de 3 ( KK ) nineso del paciente y dificultades en cl acceso a los mcdica -
.
adolcsccntes, segun cl caso. En la primera fase entre mentos o a los servicios de salud , entre otras causas.
1993 y 1995, la encucsta sc aplico en 155 centres de 56
paiscs. lisle cstudie demostre una gran variabilidad en
.
la prevalcncia dc asma que fuc muy baja cn los nines
Tendencias temporales
dc los paiscs del mar Haltico como Estonia, Lctonia y
En la tercera fase del ISAAC, llcvada a cabo entre 2001
.
Polonia ( 14 a 2.5% ) y alta cn los paiscs como Nueva
y 2003, sc repitid el mismo cucstionario de la fase uno
Zclanda . Costa Rica y Australia ( 26.5 a 27.1 % ), mien -
cn 104 centres de 55 pafses, lo que pcrmiti6 evaluar la
tras que entre los adolcsccntes hubo una baja prevalen -
tendencia temporal del asma despues dc un intervalodc
.
ce cn Albania Indonesia y Uzbekistan ( 1.6 a 1.7% ),
entre 5 y 10 anos. Los resultados mostraron que la pre -
pern alia cn Nueva Zclanda . Peru y Australia ( 24.4 a
valence dc asma se mantuvo con relativa estabilidad o
28.2 % ).
disminuyo en los centros que en la primera fase habian
En Mexico la primera fase del ISAAC se realizo en
tenido una alta prevalcncia, pero tendio a aumentar en -
la ciudad dc Cuernavaca ; la prevalcncia de asma en ni -
tre los centros que en la primera fase tuvicron una baja
nes y adolcsccntes fuc de 5.1 y 5.5%, respectivamente.
prevalcncia .32
En los anos postcriores cl cucstionario se ha aplicado en
En Mexico, a partir de 1995, el asma se incluyo entre
diversas ciudadcs mexicanas y se han encontrado pre-
las enfermedades dc notificacion obligatoria, por lo que
valcncias variables cn nines que van desde entre 4.5 y
desde entonces sc dispone de valiosa information acer-
4.7% cn la ciudad de Mexico hasta 27.2% en la zona ur
ca de los cases nuevos de esta enfermedad , es decir, de
bana de Acapulco.34-36 Algunas ciudades con cifras m -
su incidencia . Despues de que a mediados de 1990 ter-
termedias de prevalencia son Ciudad Victoria ( 4.8% ),
rnind el incrernento epidemico de casos nuevos de asma
Torredn (5.6% ), Cuernavaca (5.7 a 9% ), Morelia
en Mexico.31 la incidencia ( por 100 000 habitantes) de
( 6.0% ), Ciudad Juarez (6.7% ), Hermosillo (9.5% ), Me -
esta enfermedad se ha estabilizado de manera notable,
rida ( 12.5% ) y Monterrey (23% ).34
por lo que de 1996 a la fecha apenas se ha registrado un
Las diferencias en la prevalencia de asma en distintas
leve incrernento paulatino, pasando de 239 en ese ano
regiones se atribuyen a variaciones regionales en los
a 291 en 2011 (figura 30-1). Estas cifras son relativa-
factores de riesgo o protectores para el asma, tales como
mente mas bajas que el promedio reportado en adultos
diferencias en el grado de exposition a contaminantes
en diversas partes del mundo (4.6 a 5.9 en mujeres y 3.6
ambientales ( incluyendo el tabaquismo prenatal, pasivo
a 4.4 en hombres).34
o activo, asf como la contamination atmosferica urba -
na ). cambios en el estilo de vida ( incluyendo tipo de die- Con respecto a la mortalidad , en varios pafses se ha
ta, sedentarismo, alimentation al seno materno), morbi-
lidad por enfermedades infecciosas, uso de antibioticos
-
registrado una diminution paulatina,35 36 lo cual puede
atribuirse al mejor manejo de la enfermedad, aunque
tambien hay la sugerencia de que los casos nuevos son
-
en la infancia u otros factores.37 2* Sin embargo, en
cada vez de menor gravedad. En Mexico se ha observa-
Mexico hay una clara asociacion de la altitud con la fre-
cuencia de asma, sea tomada como incidencia, preva -
do a nivel nacional un descenso paulatino en la tasa de
lencia. atenciones medicas en urgencias u hospitaliza - mortalidad , que paso de 3.3 por cada 100 000 habitantes
ciones, por lo que parece haber un gradiente que en 1990 a 1.3 por la mismacantidaden 2011, ocurriendo
favorece la aparicion y la gravedad del asma conforme por igual en los diversos grupos etarios.
disminuye la altitud .24-39-30 Esto concuerda con los re-
portes de que mudarse a un ambiente de alta montana Diferencias segun la edad y el sexo
mejora el estado clfnico de los pacientes asmaticos.31
Con respecto a la mortalidad , se estima que alrededor El asma afecta a los individuos de cualquier edad , pero
del mundo ocurren cerca de 250 000 muertes anuales por en Mexico su frecuencia, de acuerdo con los grupos eta -
 Asma 395

3.51 r 300
3.0 - - 250
2.5 -
200
2.0 -
- 150
1.5 -
1.0 - 9
T
i
Mortalidad por asma
(por 100 000 habitantes)
Incidencia de asma
100

0.5 '
(por 100 000 habitantes)
- 50
0.0 J 0
1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010
Aho

Figura 30-1• Tendencias temporales de las tasas anuales de mortalidad e incidencia del asma en Mexico. Fuente : Instituto Nacio -
nal de Estadistica y Geografia (INEGI, www.inegi. gob. mx) y Direction General de Epidemiologia de la Secretarfa de Salud
(www.epidemiologia.salud. gob mx) .

rios, es claramente bimodal, con una notable diminu -
tion entre los adolescentes y los adultos jovenes (de 15
-
a 24 anos de edad ),24 29 la cual ocurre tanto en la inciden -
cia de asma como en las atenciones medicas que genera .
Es bien sabido que alrededor de la mitad de los ninos
con asma dejan de tener sfntomas al llegar a la adoles-
cencia, pero algunos de ellos vuelven a tenerlos en la
tercera y la cuarta decadas de la vida.37
Apesarde que estos individuos permanezcan asinto-
maticos durante uno o mas anos suelen detectarse toda -
vfa inflamacion eosinofi'lica y HVA . Entre los factores
asociados a la persistencia del asma despues de la ado-
lescencia estan haber tenido asma severa durante la in -
fancia o con sintomas persistentes, historia familiar de
asma, sensibilidad a aeroalergenos, sexo femenino y ex -
position al humo de tabaco.38
La incidencia y la prevalencia del asma durante la in -
fancia son ligeramente mayores en los ninos que en las
nihas ( ~ 1.4:1, respectivamente); sin embargo, esta re-
lation se invierte a partir de la adolescencia, llegando a
—
ser mucho mas frecuente entre las mujeres que entre los
hombres ( 2.6:1, respectivamente ).24 La utilizacion
de servicios medicos, sea consulta externa, visitas a ur-
gencias u hospitalizaciones, tambien sigue este mismo
patron .29 Se desconoce por que el asma aumenta en las
mujeres a partir de la adolescencia, aunque se ha consi -
derado una probable asociacion con los cambios hor -
monales o con un menor tamaho de la via aerea de las
mujeres.
La mortalidad por asma es relativamente baja duran -
te la ninez, pero a partir de la adultez comienza a haber
un incremento paulatino hasta la edad avanzada (figura
30-2). Asi, mientras casi la mitad ( 45.7%) de todas las
muertes por asma ocurren en sujetos de 75 anos de edad
o mas, tan solo 8% del total ocurren en menores de 20
anos de edad .

25 -i
m
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0 a 39 40 a 44 45 a 49 50 a 54 55 a 59 60 a 64 65 a 69 70 a 74 75 a 79 80 a 84 85 y mas
<1 1 a4 5a9 I 0 a l 4 15 a 19 20 a 24 25 a 29 30 a 34 35
Grupos de edad (anos)
Figura 30-2. muestra la distribution porcentual, para cada grupo
Fallecimientos por asma en Mexico de acuerdo con la edad. Se
etario, de los fallecimientos por asma ocurridos en Mexico durante el periodo de 2007 a 2011. Los simbolos corresponden al pro -
^edioy error estandar. Fuente: INEGI: www.inegi gob.mx.

396 Salud respiratoria. Topicos selectos
Diferencias estacionales
La frccucncia del asma, sea medida como incidencia
(casos nuevos), atenciones en urgencias, hospitaliza -
ciones o mortalidad , suele cambiar en las diferentes
epocas del ano . Sin embargo, los meses de mayor o me-
nor frecuencia de asma pueden variar segun el pais . Un
estudio en 16 pafses de Europa, America del Norte y
Australasia encontro que entre 47 y 86% de los adultos
jovenes asmaticos admitfan que las exacerbaciones se
incrementaban en determinados meses del ano. Los pa -
cientes sensibilizados a polenes de pasto y abedul o es-
poras deAltentaria tenian mas exacerbaciones en el ve-
rano, lo cual es probable que se deba a la mayor cantidad
de esos alergenos en el aire, mientras que los que no te-
man dicha sensibilizacion teni'an mas exacerbaciones
en invierno, con mayor probabilidad de relacion con in -
fecciones respiratorias.39
En las edades pediatricas se ha observado que a fina -
les del verano se presenta un relativo aumento subito de
las visitas a urgencias y de las hospitalizaciones, siendo
la explicacion mas probable que el regreso a clases des-
pues del periodo vacacional facilita la propagation de
infecciones respiratorias virales, con el consiguiente
-
descontrol de los ninos asmaticos.40 41 En Mexico, igual
que en otros pafses, hay un cambio paulatino durante el
ano, siendo de septiembre a febrero los meses cuando se
agrupa la mayor frecuencia de visitas a urgencias, hos-
pitalizaciones y fallecimientos por asma , mientras que
de marzo a agosto la frecuencia es menor. 29
Es interesante que este mismo patron se observa para
-
la frecuencia de casos nuevos de asma,24 29 lo que sugie-
re que cualquiera que sea el factor que esta propiciando
estos cambios impacta no solo como un factor desenca -
denante de exacerbaciones, sino que tambien lo hace so-
bre los mecanismos patogenicos que originan la enfer -
medad .
FACTORES DE RIESGO O PROTECCION
A lo largo de los anos se ha tratado de identificar cuales
son las condiciones que favorecen el desarrollo del
asma o que confieren proteccion contra ella. El consen -
so actual es que el asma se deriva de una combination
de factores geneticos y ambientales. Aunque se han des-
ento muchos de estos factores, los resultados en algunos
estudios no siempre se replican en otros, incluso otros
mas arrojan resultados en cl sentido opuesto. Esto desta -
( Captialo 30 )
la patogenesis de esta
ca la complejidad que existe en
enfermedad .
Predisposicion genetica
Desde hace tiempo se reconocc que tener un familiar
con asma o atopia, en especial si es la madre o el padre ,
es un factor de riesgo para desarrollar asma, lo que su -
giere que los factores geneticos son relevantes en su
etiologfa. La genetica del asma no muestra el clasico
patron mendeliano de herencia, sino que es una enfer -
medad poligenica con interaction de una gran variedad
de genes. Los gemelos monocigotos muestran entre 50
y 60% de concordancia para enfermedades atopicas,
pero solo 26% de concordancia para el asma, lo que ilus-
tra que la influencia genetica tiene una gran modulacion
por parte de los factores ambientales, que tambien tie-
nen un alto impacto en el desarrollo individual del asma .
En cada gen la secuencia del DNA puede tener algu -
nas variantes normales, llamadas polimorfismos. En
anos recientes se han identificado algunas regiones de
cromosomas cuyos genes muestran polimorfismos aso-
ciados a asma, alergias o ambas. Por ejemplo, en el cro-
mosoma 20pl 3 un polimorfismo del gen ADAM33 se
ha asociado a asma y HVA; la metaloproteasa que codi-
fica este gen se expresa en los fibroblastos y las celulas
del musculo liso de las vfas aereas y activa factores de
crecimiento y citocinas Th 2, por lo que se ha sugerido
que esta involucrada en la remodelacion de la via ae-
rea.42
Una region del cromosoma 12 que contiene al gen
para el interferon gamma ( IFN-y) se ha asociado a
asma, alergia y concentraciones totales de IgE. Esta es
una asociacion logica, debido a que el IFN-y inhibe la
—
actividad de la IL 1-, la cual promueve el desarrollo de
enfermedades alergicas. Una region del cromosoma 1
que contiene al gen para el receptor de alta afinidad de
IgE ( FceRI ) tambien ha sido asociada a enfermedades
alergicas. \ asi, una multitud de estudios han encontra-
do mas de 100 genes candidatos cuyos polimorfismos
se han ligado a asma o alergia, sea para aumentar o para
disminuir la probabilidad de padecerlas. Estos genes se
localizan en diversas regiones cromosomicas, entre las
que destacan 2q, 5q , 6p, 1 lq , 12q , 16q y 17q . Algunos
de estos genes podrfan agruparse de acuerdo con la cate-
gon a tuncional a la que pertenece la protefna que codifi -
”
can:43
• Respuesta celular mediada por Th2: GATA3 y
STAT6 (factores de transcription que promueven
la diferenciacion hacia Th 2), TBX 21 (factor de

transcripci6n Thl que controla _ la expresion de
4 RA
^
( IL y basofilos y eosinofilos) y SPINKS ( inhibidor de
PNG), II4 e IL6 cadena alfa del re -
eptor Para resPectivamente, involu -
te ;
en la diferenciacion hacia Th 2 y sintesis de
* 12B (subunidad de IL-12, la cual
IL favore-
IsE
b )
hacia Thl ),
diferenciacion IL 13 ( IL-13, que
la sintesis de IgE y participa en la HVA )
favorece beta del receptor de alta afini
y FCERIB (cadena
dad para IgE).
, inflamac*dn: e IL18 R 1 (IL-18 y receptor
para IL-18, respectivamente, que favorecen la
sintesis de IFN-y por Thl ), factor de necrosis tu -
moral (TNF-a), LTC4S (sintasa del LTC4) y
ALOX5 (5-lipooxigenasa, enzima que inicia la
sintesis de 5-leucotrienos).
. Detection ambiental e inmunitaria: TLR 2,
TLR 4, TLR6 y TLR 10 (TLR , receptores funda-
mentals para el reconocimiento de patogenos y
para la activation de la inmunidad innata); NODI
(receptor intracelular que reconoce algunos pato-
genos e inicia una respuesta inflamatoria); algu -
nos HLA clase II , como HLA-DQB1 (exon 1 de
la cadena (3 del HLA-DQ, involucrado en la pre -
sentation antigenica ).
• Remodelacion de la via aerea: ADAM33 (meta-
loproteasa posiblemente involucrada en la remo-
delacion de las vias aereas), COL6 A5 ( proteina
que forma parte de la colagena VI ), DPP 10 (dipep-
tidilpeptidasa 10, proteasa no funcional que mo-
dula la funcion de los canales de K + dependientes
del voltaje) y GPRA ( receptor acoplado a la pro-
teina G asociado a asma, cuyos ligando natural y
funcion no se han identificado).
• Broncoconstriccion: CHRNA3/5 (subunidades
alfa 3 y 5, respectivamente, del receptor colinergi -
co nicotinico), PDE4D (fosfodiesterasa 4D que
metaboliza el adenosin monofosfato ciclico) y
NOSl (sintasa 1 de oxido nitrico, constitutiva ).
Epitelio en su funcion como barrera: FLG ( tila -
grina, molecula que agrega filamentos interme -
diaries de queratina y que se ha asociado a ecce-
ma ), DEFB1 (defensina beta 1 , peptido
microbicida y citotoxico ), CC16 ( uteroglobina,
uaa secretoglobina implicada en multiples funcio-
nes, incluyendo antiinflamacion, inhibicion de
fosfolipasa A2 y secuestro de ligandos hidrotobi-
Cos), CCL5 ( RANTES, quimiocina quimiotactica
para monocitos, linfocitos T y eosinofilos),
LCLll (eotaxina-1, quimiocina quimiotactica
Para eosinofilos), CCL24 (eotaxina-2, quimioci -
na para linfocitos T no activados), CCL26 (eotaxi -
na-3 o MlP-4a, quimiocina quimiotactica para
Asma 397
serinpeptidasas con funcion antiinflamatoria o an-
timicrobiana, o ambas).
Los polimortismos descritos producen cambios estruc-
turales que pueden aumentar o disminuir la funcionali -
dad de las proteinas producidas. Sin embargo, un meca -
- nismo alternative para regular la funcion de una
proteina es silenciar el gen respectivo mediante cam -
bios epigeneticos (es decir, cambios en la expresion ge-
netica que no implican modificaciones de la secuencia
del DNA). Los principals mecanismos epigeneticos
son la modification de las histonas y la metilacion de is-
las CpG en los genes o sus promotores, lo que interfiere
con la maquinaria transcripcional e impide la lectura del
gen .
Algunos estudios epidemiologicos y en animales de
laboratorio sugieren que durante el embarazo la inges-
tion de donadores de metilo, tales como el acido folico,
la metionina, la colina o la betaina, origina hipermetila -
cion de ciertos genes, que favorece las manifestaciones
de asma o alergia en la progenie.44-16 El humo del taba-
co, algunos contaminantes atmosfericos urbanos e in -
cluso quimicos ambientales, como los ftalatos y el bis-
fenol-A, tambien podrian favorecer el asma a traves de
mecanismos epigeneticos.47
La relevancia de los cambios epigeneticos se ilustra
en el trabajo de Runyon y col.,48 que estudiaron a 21 pa -
rejas de gemelos monocigoticos de las cuales solo una
padecia asma. Encontraron de manera consistente que
los gemelos asmaticos tenian mayor metilacion de los
genes para FOXP3 (factor de transcription de celulas
Treg) e IFN-y ( inductor de respuestasThl ), con menor
production de los transcritos y las proteinas, y que estos
hallazgos eran de mayor intensidad en los que estuvie -
ron expuestos al humo de tabaco en ahos recientes. Este
estudio corrobora que, ademas de la influencia de los
polimorfismos, el ambiente ejerce una influencia deter -
minate en el desarrollo del asma.
Contaminacion ambiental y tabaquismo
La contaminacion ambiental puede exacerbar los sinto-
mas del asma , pero no es capaz de causarla. En contras-
te, diversos estudios epidemiologicos han mostrado que
el tabaquismo materno durante el embarazo se asocia de
manera independiente al desarrollo del asma en el pro-
ducto 49 En relacion con esto, los hijos de madres fuma -
doras tienen una mayor frecuencia de sintomas respira -
torios, menor funcion pulmonar y bajo peso al nacer.
Durante la infancia la exposicion pasiva al humo de
tabaco tambien es causa de sintomas respiratorios, sibi -
398 Salud respiratoria . Topicos selectos
lancias transitorias desde los primeros meses de vida y
posteriormente, despues de los tres ahos de edad , sibi -
lancias persistentes.49
El humo de tabaco causa una mayor inflamacion en
la via aerea, que es capaz de aumentar la reactividad
bronquial , por lo que las sibilancias son la principal
manifestation clinica .
La contamination ambiental urbana, principalmente
la causada por los vchiculos automotores, aumenta la
probabilidad de desarrollar asma en los ninos,50 a la vez
que aumenta las atenciones medicas debidas a exacer-
baciones de la enfermedad.
Hipotesis de la higiene
El aumento de las enfermedades alergicas en los ultimos
40 ahos coincide con el mayor uso de los antibioticos
para tratar las infecciones y de la vacunacion en los
ninos y, en general , de un ambiente mas limpio . Se ha
postulado que evitar y erradicar el contacto con micro-
organismos, en especial en los primeros ahos de vida,
disminuye la actividad Thl del sistema inmunitario y,
en consecuencia, se incrementa la actividad Th 2, pro-
moviendo asi la inflamacion caracteristica del
asma .51’52
Este contacto no necesariamente debe ocurrir en las
vfas aereas, pues los microorganismos pueden ejercer un
efecto inmunomodulador a partir de la orofaringe, los
intestinos o la piel.
Mas aun, el contacto con sustancias derivadas de mi -
croorganismos podria ser suficiente para modular la
inmunidad, por ejemplo, con endotoxinas ( bacterias
gramnegativas), peptidoglicanos o superantigenos (bac-
terias grampositivas), y no requerir el contacto con el mi -
croorganismoper se. Esta hipotesis explica varios de los
factores protectores o de riesgo que se han identificado
a traves de estudios epidemiologicos:
1. En familias numerosas el riesgo de enfermedades
alergicas disminuye conforme es mayor el orden
del nacimiento, ya que los mas jovenes estan mas
expuestos a microorganismos.
2. La convivencia durante la infancia con mascotas,
en especial perros, disminuye la probabilidad de
desarrollar asma .
3. Vivir en un ambiente de granja, principalmente
con la prcscncia de bovinos, es un factor protector
para el desarrollo de asma .
4. El uso de antibioticos en los primeros ahos altera
la flora de las mucosas y favorecc el desarrollo de
asma .
(Capitulo 30 )
Hipotesis de la dieta
La dieta de los paises occidentales ha cambiado de
modo sustancial en las ultimas decadas, lo cual coincide
con el aumento de las enfermedades alergicas. Hoy en
dia los ninos comen menos frutas y verduras que las ge-
neraciones previas. Los antioxidantes de vegetales y
— —
frutas, los micronutrientes como el selenio y las vi -
taminas A, D. E y C son probables protectores contra el
asma .53 El papel de los acidos grasos poliinsaturados
(omega 3) es mas incierto.54 Este efecto protector pare-
ce iniciar in utero, ya que las madres gestantes que con -
sumen antioxidantes en cantidades elevadas se asocian
a ninos con menos cuadros de sibilancias y una menor
proliferation de celulas mononucleares en respuesta a
los alergenos en el cordon umbilical .
PATOLOGIA DEL ASMA
El asma es una enfermedad compleja que involucra
multiples componentes relacionados entre si. Hoy en
dia se reconoce que la inflamacion de la via aerea de-
sempena un papel central en la patogenesis del asma. En
este sentido, desde hace varios ahos las autopsias de pa-
cientes fallecidos por crisis asmatica demostraron cam -
bios importantes en las vias aereas, en especial, oclusion
de la luz bronquial por tapones de moco, engrosamiento
notable de la region subepitelial, infiltrado de predomi-
nio eosinofilico, intensa congestion vascular en la sub-
mucosa con edema de la pared, zonas con perdida del
epitelio bronquial y datos de reparation, asi como hiper -
trofia e hiperplasia de las glandulas submucosas y del
-
musculo liso bronquial.55 56
Con la llegada de la broncoscopia se pudo demostrar
en biopsias bronquiales que muchos de estos cambios
inflamatorios estaban presentes incluso en sujetos con
asma leve de reciente diagnostico,57 sugiriendo que la
inflamacion forma parte de los eventos patogenicos de
la enfermedad y no solo es un evento exclusivo de las
formas graves. Aunque el tipo celular que infiltra las
vias aereas suele ser de predominio eosinofilico, tam -
bien existe aumento del numero y del grado de activa-
tion de los linfocitos (en especial las celulas T), celulas
cebadas, neutrofilos y macrofagos.
El eosinofilo es tal vez la primera celula inflamatoria
reconocida como de importancia en el asma . A princi-
pios del siglo pasado ya se sabia que los pacientes asma -
ticos con frecuencia tienen eosinofilia en sangre perife -
rica y que en su expectoration se observan muchos

eosinofilos o sus productos de degradation (cristales de
Charcot-Leyden ), o ambos. En los pacientes con asma
habitualmente se encuentran en las biopsias y necropsias
eosinofilos activados como las principales celulas que
infiltran la mucosa y la submucosa de las vfas aereas.58
Entre las moleculas quimiotacticas que reclutan a los
eosinofilos en estos sitios estan IL-5, RANTES, MCP
y eotaxina, pero ademas la IL-5 desempena un papel
esencial , apoyada por GM-CSF e IL-3, en la activa-
cion , maduracion y sobrevida de estas celulas. Los eo-
59
sinofilos liberan una pletora de mediadores qufmicos
proinflamatorios, incluyendo numerosas citocinas (in -
cluso IL-5 y GM-CSF, que podrfa tener actividad auto-
crina, y TGF-(3, involucrado en la remodelacion ). Tam -
bien liberan LTC4, involucrado en la generacion de
HVA, y productos citotoxicos, como protefna basica
mayor, peroxidasa eosinofflica y protefna cationica eo-
sinofflica, capaces de provocar lesion epitelial. Algunos
estfmulos pueden hacer que los eosinofilos liberen sus
productos, pero debido a que poseen receptores de baja
afinidad para IgE tambien pueden ser estimulados di -
rectamente por los alergenos.
Sin duda la respuesta inmunitaria adquirida desem -
pena un papel relevante en el asma. Los linfocitos T pre-
sentes en las vfas aereas asmaticas son, por lo regular,
del tipo CD4+ (cooperadores) y CD8+ (citotoxicos), y en
menor cantidad linfocitos T reguladores (TRcg). Los lin -
focitos CD4 + se subdividen en Th 1 y Th 2, de acuerdo
con el patron de citocinas que liberan ; recientemente se
han anadido los subtipos Thl 7 y ThS).60 En terminos ge-
nerates, los linfocitos Th 2 son los que predominan en
las vfas aereas asmaticas y se consideran los orquesta -
J dores de la respuesta inflamatoria , ya que son capaces
de activar y promover la sobrevida de los eosinofilos a
traves de la IL-5, inducir el cambio a IgE en las respues-
tas de los linfocitos B mediante IL-4 e IL-13, y generar
HVA y remodelacion de la pared bronquial a traves de
la IL-13. La IL-4 tambien promueve la diferenciacion
de linfocitosTen linfocitos Th 2, a la vez que antagoniza
la diferenciacion hacia Thl . El papel de los linfocitos
CD8+, asf como de los Th 17 y Th 9, es mas incierto, pero
al parecer ejercen un papel perjudicial en el curso del
asma, en especial la IL-17 liberada por los linfocitos
Thl 7, que se correlaciona con la gravedad del asma, so-
bre todo en los pacientes con asma de tipo neutrofflico
y resistente a corticosteroides.61 Sc sabe que este tipo de
infiltracion neutrofflica suele observarse en pacientes
con exacerbaciones de inicio subito y potencialmente
fatales ( < 48 h antes de la muerte)62 o que presentan
asma refractaria a altas dosis de farmacos.63
Si bien las celulas hasta ahora mencionadas pertene -
cen a la respuesta inmunitaria adquirida, en fcchas re -
Asma 399
cientes se ha encontrado que muchas de las citocinas de
alta relevancia en el asma ( IL-4, IL-13, 1L-25, IL-33,
TSLP) tambien pueden producirse por celulas de la res-
puesta inmunitaria innata, tales como NKT, linfocitos
y & y linfocitos innatos tipo 2.64 Esto abre la posibilidad
de que al mismo tiempo que estas ultimas celulas ampli -
fican las respuestas de la inmunidad adquirida tambien
podrian estar orquestando la HVA y el proceso inflama -
torio asmatico, incluso en ausencia de una respuesta
alergica formal.
Durante algun tiempo (decada de 1980) se considero
que la celula cebada tenfa un papel central en el asma
alergica, en especial porque este tipo celular posee re-
ceptores de alta afinidad para la IgE, que al entrar cn
contacto con el alergeno provoca la liberacion rapida de
mediadores qufmicos preformados y de neoformacion, y
algunos de ellos ( histamina, PGD2, LTC4 ) pueden origi -
nar contraction del musculo liso bronquial, hipersecre -
cion mucosa y edema. Ademas, en el asma las celulas
cebadas se encuentran distribuidas a lo largo de las vfas
aereas e infiltran todas las capas de la pared , incluyendo
el musculo liso y el epitelio mismo, por lo que son capa-
ces de entrar en contacto rapido con los aeroalergenos.
Sin embargo, debido a que los antihistamfnicos y los
“estabilizadores de la celula cebada” mostraban nula o
inconstante eficacia terapeutica, la importancia que se
le dio a la celula cebada fue menguando. En 2002
Brightling y col.65 estudiaron biopsias bronquiales de
17 pacientes asmaticos, 13 pacientes con bronquitis eo-
sinofflica y 11 sujetos control. La bronquitis eosinoffli -
ca posee muchas caracterfsticas del asma, como infla -
macion bronquial eosinofflica, expresion de citocinas
Th 2, deposito de colagena subepitelial y tos cronica,
que responde a corticosteroides, pero no muestra HVA
o variabilidad aumentada de los flujos espiratorios.
Como hallazgo principal los autores encontraron que
la mayorfa de los pacientes asmaticos tenfan infiltracion
de celulas cebadas en el musculo liso bronquial, a dife -
rencia de los otros dos grupos, en los que la mayorfa no
tenfan celulas cebadas intramusculares, lo cual dio pie
a especular que la celula cebada, ademas de su papel en
la broncoconstriccidn aguda , desempena un papel fun -
damental en la generacion de HVA. Esta conclusion se
apoya en el descubrimiento de que el musculo liso bron -
quial libera potentes quimiocinas que atraen celulas ce -
badas (C \ C LIU, eotaxina, 1 L-8), asf como factores que
favorecen su diferenciacion y proliferacidn (SCF ).66
Los neutrofilos tambien se encuentran en mayor nu -
mero en la via aerea y en el esputo de los pacientes con
-
asma severa.62 63 La infiltracion neutrofflica se orquesta
por la IL-8, que es el principal estfmulo para la quimio-
taxis y la activation de neutrofilos, y cuya production

400 Salud respiratoria . Topicos selectos
esta incrementada en las vias aereas de pacientes con
asma, en especial aquellos con asma grave. Este incre-
— —
mento de IL 8 depende mucho, a la vez, de IL 17. Los
niveles de TNF-a se correlacionan con el numero de
neutrofilos en la expectoracion de pacientes con asma
grave, lo que sugiere que esta citocina tambien es im -
portante para el arribo de neutrofilos a la via aerea, tal
vez incrementando las moteculas de adhesion endote -
liales y favoreciendo asi su extravasacion . Los neutrofi -
los interaccionan con los eosinofilos, ya que algunos
compuestos liberados por los primeros, como anion su -
per6xido, metaloproteasas, LTB4 y PAF, incrementan la
migracidn de eosindfilos a travds de la membrana basal ,
y otros m &s, como las proteasas, activan directamente
sus funciones.67
Los macrdfagos alveolares son las celulas inmunita-
rias involucradas en la primera linea de defensa celular
ante la multitud de agresores potenciales presentes en el
aire inhalado. Adenitis de su capacidad fagocitica de mi-
croorganismos, particulas y celulas apoptosicas, los
macrdfagos alveolares son celulas presentadoras de an -
tigeno (APC, por sus siglas en ingles). El numero de es-
tas celulas se encuentra incrementado en las vias aereas
asmaticas y pueden activarse a traves de receptores de
baja afinidad por la IgE. A pesar de que los macrofagos
alveolares tienen la capacidad de liberar una gran canti-
—
dad de compuestos proinflamatorios ( IL 1, IL-6, IL-8,
IL-12, IL-23, IFN-y. TNF-a, PGD 2, leucotrienos,
TXA 2, PAF), su papel en el asma parece ser dual, ya que
algunos estudios en modelos animates apoyan un papel
protector ante la sensibilizacion alergica.68
Esta dualidad podria ser debida, en parte , a que la po-
blacion de macrofagos es heterogenea. Asi, a semejanza
de la division hecha para los linfocitos Thl y Th 2, los
macrofagos se subdividen en Ml y M 2, siendo los pri-
meros los activados por la via clasica de IFN-y y TNF-
a, mientras que los segundos son activados por la via al -
terna de IL-4 e IL-13. Estas dos subpoblaciones deben
verse como los dos extremos dentro de una amplia gama
de fenotipos posibles de los macrofagos. Una subpobla-
cion de los macrofagos M2, llamados M 2-like, tienen
la caracteristica particular de producir altas concentra-
ciones de la citocina antiinflamatoria IL-10. El concep-
to actual seria que los macrofagos Ml previenen la in -
duccion de asma al polarizar el fenotipo de las celulas
dendriticas para hacerlas inductoras de una respuesta
inmunitaria tipo Thl . pero una vez establecida el asma
influyen de manera negativa sobre su curso, favorecien -
do la presencia de asma grave y resistente a corticoste-
roides; los macrofagos M2 tambien se asocian con for-
mas mas severas del asma.69 Los macrofagos M 2-like,
igual que los macrofagos intersticiales, normalmente
( Capitulo 30 )
tienen la capacidad de contrarrestar el proceso inflama -
torio, pero se ha visto que en el asma esta funcion esta
deprimida.
Ademas de las celulas inflamatorias, se debe senator
que incluso algunas celulas estructurales de las vias ae-
reas, como las epiteliales y las del musculo liso, parecen
estar involucradas en la patogenesis del asma, ya que
ambas son capaces de sintetizar y liberar una gran canti-
dad de compuestos proinflamatorios. Las celulas epite-
liales han recibido mucha atencion, ya que podrian tener
un papel central en el inicio de la respuesta inflamatoria.
La celula epitelial de las vias aereas es el bianco de di-
versos agentes infecciosos, en especial los virus, y cons-
tituye la barrera que recibe el impacto nocivo de los
agresores inhalados. En condiciones normales las lesio-
nes epiteliales ocasionadas por agentes externos echa-
rian a andar el proceso propio de la reparacion tisular.
En este contexto, se ha postulado que en el asma el epi-
telio es incapaz de apagar la respuesta de reparacion,
manteniendo activa la interaccion con el mesenquima
subyacente y promoviendo la persistencia del proceso
inflamatorio.70 En cierto porcentaje de pacientes este
daho epitelial favoreceria la sensibilizacion a los aeroa-
lergenos comunes, agravando el proceso y dando lugar
al desarrollo de asma alergica .
El engrosamlento de la region subepitelial (antes
considerado de manera erronea como engrosamiento de
la membrana basal ) es un cambio histologico constante
en el asma que constituye un elemento mas de un con-
junto de cambios estructurales denominados remodela-
cion de la via aerea (fibrosis subepitelial, aumento del
deposito de proteinas de matriz extracelular, hiperplasia
de celulas caliciformes, hipertrofia de glandulas submu-
cosas, hipertrofia e hiperplasia del musculo liso bron-
quial, diversos grados de lesion del epitelio y aumento de
la vasculatura ).71 Esta remodelacion puede encontrarse
incluso en el asma leve, mientras que en el asma grave
tal vez contribuya a dejar cierto grado de obstruccion
fija de la via aerea .72 Aunque algunos autores han suge-
rido que la remodelacion es un mecanismo protector, la
mayoria de las evidencias apuntan a que estos cambios
se asocian con mayor HVA y gravedad del asma.73
FISIOPATOLOGIA DEL ASMA
Hiperreactividad de las vias aereas
Una alteracion funcional presente en todos los pacientes
asmaticos es la HVA, definida como la tendencia del

arbol traqueobronquial a tcner una respuesta obstruc-
tiva exagerada ante estfmulos que en sujetos sanos no
originarfan respuesta alguna o esta serfa de poca intensi -
dad . La hiperreactividad puede evidenciarse mediante
pruebas de reto con estfmulos qufmicos ( p. ej., inhala -
tion de dosis crecientes de un agente colinergico como
la metacolina ) o estfmulos ffsicos ( p. ej., el ejercicio ) .
La intensidad de la HVA varfa en proportion directa
con la severidad del asma , es decir, cuanto mas intensa
es la hiperreactividad mayores son la frecuencia y la
gravedad de las exacerbaciones asmaticas o la persis-
tence de los sfntomas. Ademas, algunos factores inter-
currentes, como las infecciones virales ( incluso el cata -
rro comun )74 o la exposition a alergenos, pueden
generar o incrementar la HVA, al menos de manera tem -
poral, lo que explica que dichos factores favorezcan el
descontrol del asma. Mas aun , en condiciones normales
(sujetos sanos) la reactividad de las vfas aereas sigue un
ritmo circadiano con respuestas mas intensas durante la
madrugada; puesto que este ritmo tambien aplica a la
HVA de los asmaticos, el aumento de esta durante las
primeras horas del dfa explica por que la sinlomatologfa
del asma suele aparecer o ser mas intensa en la madru -
gada.
La HVA guarda relation estrecha con la inflamacion
subyacente en las paredes bronquiales, por lo que se
cree que algunos de los mediadores qufmicos liberados
en este proceso inflamatorio son los que hacen que el
musculo liso bronquial se comporte de manera anormal.
Los mediadores que directamente actuan sobre el mus-
culo liso traqueobronquial y modifican su respuesta
contractil , convirtiendolo en hiperreactor a otros estf -
mulos, son los leucotrienos ( LTB4, LTC4, LTD 4, LTE4 ),
las prostaglandinas ( PGDo, PGF2 ), el tromboxano A:
Q
(TXA:) y las citocinas ( IL-1|3, IL-4, IL-13, IL-17A,
-
TNF-a ).75 76 Aunque el concepto tradicional de asma la
vincula a afectacion de la via aerea completa, es proba -
ble que la region mas afectada patologica y funcional - tion asmatica.82
mente sea la situada en la periferia ( < 2 mm de diame -
tro), denominada via aerea pequena.77
El papel de la inflamacion podrfa ser mas cxtenso
aun , ya que ademas de la afectacion directa del musculo
liso diversos compuestos pueden incrementar el grado
de activation de otras celulas estructurales (epiteliales,
cebadas y fibras nerviosas, entre otras), de tal manera
que hay mayor probabilidad de liberacion secundaria de
mediadores o neurotransmisores. Sin embargo, la ver -
dadera causa de la HVA parece ser mas compleja, de -
bido a que algunos pacientes presentan hiperreactividad
bronquial sin inflamacion demostrable y algunos tienen
inflamacion de la via aerea sin hiperreactividad bron -
quial significativa.73
Asma 401
Parecerfa evidente que por sf solas la hipcrplasia y la
hipertrofia del musculo liso bronquial podrfan explicar
la HVA; sin embargo, cuando el musculo liso bronquial
de los pacientes asmaticos se estudia en condiciones in
vitro su reactividad ante los broncoconstrictores es pa -
recida a la del musculo liso de las personas sanas;78 ade -
mas, no se correlaciona con el grado de reactividad ob-
servado in vivo.19 Lo anterior sugiere que las influences
que el musculo liso bronquial recibe en condiciones in
vivo son mas importantes que una posible alteration in -
trfnseca del mismo. En este sentido, ademas del papel
central de la inflamacion, es probable que existan dife-
rentes factores no inflamatorios que tambien podrfan
originar o favorecer la HVA, tales como:73 80 -
.
1 La reactividad bronquial puede aumentar si el dia -
metro de la luz bronquial esta disminuido. Asf , la
remodelacion de la via aerea, la inflamacion o el
edema de la pared y el aumento de la secretion
mucosa pueden causar una ligera disminucion de
la luz bronquial que podrfa no ser detectable en la
espirometrfa , pero que se sumarfa a la contraccion
muscular para potenciar el grado de obstruccion
resultante .81
2. La presion transmural ( PL, tambien llamada re-
traccion elastica ) generada por la pleura, se trans-
mite hasta las vfas aereas y tiende a mantenerlas
abiertas. Por el contrario, la contraccion del mus-
culo liso tiende a cerrar las vfas aereas, para lo cual
debe contrarrestar la presion transmural. En el
asma el engrosamiento de la adventicia bronquial
y la presencia de edema de la pared podrfan dismi -
nuir la PL, permitiendo que la contraccion del
musculo liso sea mas eficiente y obstruya en ma -
yor medida la luz bronquial. Esta disminucion de
la PL se ha documentado en el asma estable, pero
tiene un notable aumento durante una exacerba -
.
3 Los multiples dobleces de la mucosa durante una
contraccion bronquial son un mecanismo que au -
tolimita la obstruccion . Los cambios propios de la
remodelacion podrfan dar mayor rigidez a ciertas
capas de la pared bronquial y hacer que estos do-
bleces fueran en menor cantidad y, por tanto, me-
nos eficientes para evitar la contraccion exage-
rada.83
4. Durante las pruebas de reto con metacolina se ha
visto que en los sujetos sanos la inspiration pro-
funda hasta alcanzar la capacidad pulmonar total
provoca un efecto protector ante el estfmulo bron -
coconstrictor. En los sujetos asmaticos este efecto
esta abatido, por lo que los agentes broncocons-
 402 Salud respiratoria . Topicos selectos
trictores son mas eficaces para causar obstruction
bronquial . 84-85
Exacerbacion asmatica
La exacerbacion asmatica, tambien Uamada crisis as-
matica , ataque asmatico o asma aguda , no tiene una de -
finition unica , pero cl conccpto incluye la aparicion ( si
es que el paciente estaba asintomatico) o el aumento
progresivo de los sintomas de asma por encima del esta -
do clinico previo (es decir, por arriba del rango habitual
de variation cotidiana ), que se acompahan de disminu -
cion de los flujos espiratorios y que requieren cambios
en el tratamiento para revertirlos y evitar complicacio-
nesAswi?
Factores desencadenantes
Los factores desencadenantes de exacerbaciones asma -
ticas casi siempre son ambientales; se dividen en dos
grandes grupos : alergicos y no alergicos. Los alergenos
mas comunes son los que ingresan al organismo por la
via inhalatoria (aeroalergenos), sea en ambientes intra -
muros, como las proteinas derivadas de acaros del polvo
casero y la caspa de animales (con frecuencia gatos, pe -
rros o cucarachas), o bien en ambientes extramuros,
como los polenes de pastos y arboles, y las esporas de
los hongos.
La exposicion cronica a concentraciones rclativa -
mente bajas de estos aeroalergenos es probable que solo
favorezca el descontrol del asma , pero una exposicion
subita a concentraciones altas podria desencadenar una
exacerbacion asmatica . El mecanismo de esta cxacerba
cion es la clasica reaccion de hipersensibilidad inme-
diata; tanto en los modelos animales como en los seres
humanos se han identificado dos fases obstructivas Cla -
ras: la respuesta asmatica temprana , que alcanza su ma - Lo anterior no solo ocurre con las celulas epiteliales
ximo entre 10 y 30 min y se resuelve en las siguientes
dos horas, y la respuesta asmatica tardia , en la cual entre
seis y ocho horas despues de la exposicion antigenica
vuelve a aparecer obstruction bronquial , que alcanza su
punto maximo entre 9 y 10 h para luego resolverse de
manera paulatina .
La celula cebada tiene un papel central en la obstruc-
cion temprana, ya que los mediadores que libera justo
despues de la reaccion antigeno-anticuerpo ( histamina ,
PGD2 y probablemente LTC4) pueden originar de manera
directa casi todos los componentes obstructives. Algu -
nos de estos mediadores tienen la capacidad de estimu -
lar las fibras nerviosas aferentes y, por tanto, potenciar
( Capitulo 30 )
el broncoespasmo. debido a reflejos vagales; sin embar -
go , aunque en los modelos animales esta documentado
que parte de la respuesta tcmprana al alergeno se debe
al broncoespasmo reflejo, en el ser humano cste mcca -
nismo neural parece no ser tan relevante . 88
La broncoobstruccion que ocurre durante la respues-
ta tardia esta, por lo regular, generada por el incremento
del proceso inflamatorio, en el cual la celula cebada
tambien desempena un papel importante al liberar cito-
cinas , como IL-3, IL—4, IL-5 y GM-CSF, que reclutan
eosinofilos, neutrofilos, linfocitos y macrofagos. Sin
embargo, muchas otras celulas cuentan con receptores
de baja afinidad para IgE (CD23) en su superficie, como
eosinofilos, linfocitos, macrofagos, celulas epiteliales,
celulas dendriticas y plaquetas , de tal manera que tam -
bien pueden ser activadas por el alergeno y generar cito-
cinas proinflamatorias que contribuyan al reclutamien -
to celular durante la respuesta tardia.
En los pacientes con asma no controlada el ejercicio
fi sico es uno de los factores que con mayor frecuencia
'
desencadenan una exacerbacion asmatica. La obstruc-
tion bronquial acompanada de la sintomatologfa suele
aparecer despues de haber finalizado el ejercicio y re -
solverse de manera espontanea entre 30 y 90 min.
Hoy en dia se considera que el mecanismo de produc-
tion de la broncoconstriccion inducida por ejercicio es
el siguiente :89 por lo regular el aire inspirado se va ca-
lentando y saturando de humedad ( vapor de agua ) al re -
cover las vi'as aereas, de forma tal que llegue en condi -
ciones optimas a los alveolos.
Cuando la ventilation minuto se incrementa por el
ejercicio la transferencia de calor y la perdida de agua
de las vias aereas es mayor, lo cual hace que el microam -
biente de las vias aereas se haga mas frio e hiperosmolar.
Esto ultimo afecta a las celulas, las cuales sufren una
disminucibn de su volumen; este (o la fase de restaura-
cicin del volumen) constituye un estimulo para la libera -
cion de mediadores.
de la via aerea, sino que en el caso del asma tambien
afecta a las celulas inflamatorias (en especial las celulas
cebadas) , que entonces producen y liberan compuestos,
como LTC4, histamina, prostaglandinas. metaloprotea -
sas, VEGF, TNF-a , etc . , que finalmente provocan con -
traccidn del musculo liso y edema de la pared . Ademas ,
los cambios de osmolaridad , igual que algunos media -
dores y el broncoespasmo, pueden activar receptores
nerviosos que dan origen a algunos sintomas , como tos,
sensacion de opresion toracica e hipersecrecion muco-
sa. Conforme el ejercicio es mas intenso el intercambio
de vapor abarca vias aereas cada vez mas perifericas;
cuando por fin afecta a las vias aereas menores de 1 mm

dc diametro se produce una reaction vascular en ese si -
tio que ocasiona edema , con la consiguientc obstruccion
al flujo del aire.
Este ultimo mecanismo vascular no requiere un pro-
ceso inflamatorio y explica por que algun porcentaje de
individuos sanos, en especial atletas de alto rendimien -
to, presentan broncoconstriccion inducida por ejercicio
vigoroso a pesar de no ser asmaticos. Algunos de estos
mecanismos son compartidos por la hiperventilacion,
otro factor reconocido como desencadenante de exacer -
bation asmatica .
Debido a sus mecanismos de production , la calidad
del aire inspirado es determinante para la aparicion de
la broncoconstriccion inducida por ejercicio. Asi, esta
sera maxima cuando el ejercicio se realice en ambiente
frfo y seco, y practicamente nula si se hace en ambiente
humedo y caliente.
Por otro lado, despues de una exacerbacion asmatica
por ejercicio suele haber un periodo refractario de tres
—
a cuatro horas ( maximo a los 30 min ), donde un se-
gundo ejercicio ocasiona menor (o nula ) broncoobs-
truccion , lo cual se ha explicado en terminos de que la
celula cebada vacio sus vesi'culas con mediadores pre -
formados o surgio la liberation de prostaglandinas
broncodilatadoras. 911
En el asma ocupacional los agentes desencadenantes
de exacerbaciones asmaticas en general son quimicos
volatiles que pueden actuar a traves de un mecanismo
inmunitario, sea dependiente de IgE (compuestos de
alto peso molecular ) o no dependiente de IgE (com -
puestos de bajo peso molecular), o bien a traves de irri -
tation bronquial directa , representada por el sindrome
de disfuncion reactiva de las vias aereas ( RADS, por sus
siglas en ingles ).
Algunos compuestos ingeridos con los alimentos se
asocian al desarrollo de exacerbaciones asmaticas. En -
tre ellos estan la tartrazina , un colorante artificial tam -
bien conocido como amarillo 5; el glutamato monosodi-
co, utilizado para potenciar el sabor dc otros alimentos;
y los sulfitos, usados como preservativos de alimentos.
Sin embargo, en los estudios controlados solo los sulfi -
tos mostraron la capacidad para causar asma aguda.91
Existen algunas condiciones que por si mismas no
son desencadenantes de exacerbaciones asmaticas, pero
que tienden a causar descontrol del asma y, por tanto, a
favorecer la aparicion de exacerbaciones.
Entre las mas comunes estan las infecciones respira -
torias virales y la exposition a contaminantes ambienta -
les, como el humo del tabaco y la contamination urba -
na. En un pequeno numero de pacientes la alergia
alimentaria tambien podria constituir un factor de des-
control del asma .91
Asina 403
Componentes de la obstruccion
Los factores clasicos descritos como causantcs de la
obstruccion bronquial durante una exacerbacion asma -
tica son la contraction del musculo liso, la hipersecre-
cion de moco y el engrosamiento de la pared bronquial.
El espasmo del musculo liso bronquial es debido al esti-
mulo de diferentes mediadores quimicos y neurotrans-
misores, y es el componente que mas rapido sc reviertc
con el uso de broncodilatadores, como los agonistas (32
adrenergicos. El engrosamiento de la via aerea dependc
del incremento del proceso inflamatorio ( infiltration
celular ), incluyendo la extravasation de liquido hacia la
pared bronquial ( edema ).
La hipersecrecion de moco tambien ocasiona dimi -
nution de la luz; en las exacerbaciones asmaticas graves
sus caracteristicas reologicas son tan anormales que
pueden constituir tapones que ocluyen por completo los
bronquios de pequeno y mediano calibres. Ademas de
los anteriores, existen otros dos factores que tambien
podrian favorecer el cierre de las vias aereas durante la
exacerbacion asmatica : las alteraciones del surfactante
y la disminucion de la presion transpulmonar ( PL). La
funcion normal del surfactante es disminuir la tension
superficial de los alveolos para evitar su colapso, pero
esta misma accion tambien es relevante para mantener
abiertas las vias aereas pequenas. Se ha visto que los su -
jetos con asma estable tienen alterada la composition
del surfactante, pero que esta se profundiza durante una
exacerbacion asmatica , probablemente por el exudado
proteinico y la presencia de eosinofilos, afectando asi su
capacidad para mantener abiertas las vias aereas peque-
nas, que tienden a colapsarse.9-
Por otro lado, las vias aereas intratoracicas estan su -
jetas a la accion de la PL, generada por la presion nega -
tiva intrapleural y transmitida hasta ellas por la red de
.
tabiques interalveolares. Por tanto la PL tiende a man -
tener abiertas las vias aereas. Se ha visto que los sujetos
con asma estable tienen una disminucion de la PL, que
se agudiza durante una exacerbacion asmatica ,x2 lo cual
favorece el cierre de las vias aereas pequenas.
DIAGNOSTICO
El diagnostico de asma no siempre es sencillo, pero se
basa en las caracteristicas de los sintomas y signos, por
lo que una historia clinica detallada continua siendo el
pilar para establecer el diagnostico. Las pruebas de fun -
cion pulmonar y su respuesta a un broncodilatador o a

404 Salud respiratoria. Topicos selectos
un reto farmacologico o fisico, asf como su variabilidad
circadiana, son de ayuda para confirmar o descartar el
diagnostico de asma cuando los datos clinicos no son
claros.
Cuadro cli'nico
Los datos clinicos de asma incluyen sibilancias, tos, dis-
nea y sensacion de opresion toracica, y pueden ser inter-
mitentes, continuos o solamente presentarse en las exa-
cerbaciones, lo cual depende de la gravedad de la
enfermedad . Estas manifestaciones no son exclusivas
del asma y pueden encontrarse en otras afecciones,
como la enfermedad pulmonar obstructiva cronica
(EPOC) y la insuficiencia cardiaca. Una caracteristica
distintiva del asma es que en el mismo paciente estos da-
tos clinicos pueden tener una gran variabilidad circa-
diana (suelen aparecer o ser mas intensos en la madru -
gada y disminuir mucho o desaparecer de manera
espontanea durante el dia ) y estacionalidad (suelen pre-
sentarse en determinadas epocas del ano), ademas de
que suelen disminuir mucho o desaparecer en pocos mi -
nutos tras la inhalacion de un broncodilatador de accion
rapida, como el salbutamol .
La reversibilidad terapeutica puede tambien mani-
festarse tras algunos dias de tratamiento con corticoste-
roides inhalados u orales. Tambien es caracteristico del
asma el relativo inicio subito de estos sintomas ante esti-
mulos apropiados (p. ej., ejercicio fisico, exposition al
aire frio, emociones intensas, alergenos a los cuales se
tiene sensibilidad), aunque se debe tener presente que
algunos estimulos irritativos muy intensos ( p. ej. , inha-
lacion de quimicos, como cloro, amoniaco u otros) po-
drian originar una sintomatologia parecida incluso en
los sujetos sanos.
Las sibilancias son , en ocasiones, la primera mani -
festation respiratoria que hace sospechar el diagnostico
de asma. Son ruidos sobrepuestos al ruido respiratorio
normal, de calidad mas o menos musical y de tono alto
(frecuencia dominante > 400 Hz), cuya duracion es >
250 mseg.93 Su mecanismo de production mas probable
es la generation de remolinos y la oscilacion subsecuente
de las paredes de las vias aereas.94 En un paciente asma -
tico las sibilancias suelen escucharse en la espiracion,
que es el momento en que existe mayor estrechamiento
de las vias aereas intratoracicas, pero en ocasiones tam -
bien pueden ocupar parte de la inspiration . Su intensi-
dad puede variar mucho, puesto que pueden ser percibi-
das unicamente durante la auscultation cuidadosa con
estetoscopio o llegar a ser audibles estando el paciente
a algunos metros de distancia . Sin embargo, aunque las
( Capimlo
30 )
sibilancias son la traduccion cl mica de la obstruccion
del flujo de aire, su intensidad no necesariamente guar-
da relacion con la gravedad de la obstruccion, y es mas
bien la tonalidad alta y la mayor duracion dentro del
ciclo respiratorio lo que se ha relacionado con mayor
obstruccion.95 De modo paradoj ico, durante una exacer -
bacion asmatica grave la intensa obstruccion de las vias
aereas podria hacer que no se perciban sibilancias.
La tos se presenta de manera aislada o en accesos cor-
tos; en general se produce e incrementa durante la noche
o con la actividad fisica en los pacientes que no estan
controlados. Se ha identificado un fenotipo de asma en
el que el sintoma principal o exclusivo es la tos (variante
de asma con tos o cough variant asthma ), la cual debe
diferenciarse de la bronquitis eosinofflica, que tambien
se manifiesta con tos; sin embargo, a diferencia del
asma, no se acompana de HVA ni de aumento de la va-
riabilidad circadiana de la flujometria . La tos es un re-
flejo que se inicia con la estimulacion de fibras nervio-
sas aferentes que disparan la coordination del reflejo
tusigeno en el tallo cerebral ( por lo regular el nucleo del
tractus solitarius ). Este reflejo tiene un alto grado de
modulation voluntaria cortical, sea para facilitarlo o
para disminuirlo.96 En el paciente asmatico los mecanis-
mos que producen la estimulacion de las fibras aferentes
incluyen los siguientes :97
1. La contraction del musculo liso bronquial activa
los receptores de adaptation rapida localizados en
la submucosa y ei epitelio.
2. Diversos mediadores quimicos, como la histami-
na, los eicosanoides ( prostaglandinas, leucotrie-
nos, 15-HETE ) la adenosina, la bradicinina y las
proteasas, actuando sobre sus respectivos recepto-
res interactuan con los receptores TRPV1 y
TRPA 1 de las fibras C bronquiales, iniciando los
potenciales de accion o aumentando su excitabili -
dad a otros estimulos.
3. La diminution del pH dentro de las vias aereas
que ocurre durante una exacerbation asmatica98
estimula los receptores ASIC de la fibras C bron -
quiales o los receptores de tos de la submucosa. En
el asma estos mecanismos neurogenicos produc-
tores de tos se ven potenciados debido a que hay
mayor sensibilidad de las fibras nerviosas, en es -
pecial en la variante de asma con tos.
La Sociedad Americana del Torax define la disnea
como “ una experiencia subjetiva de malestar al respirar.
que engloba sensaciones cualitativamente distintas que
varian en intensidad ”.99 La sensacion de disnea se de-
riva de la informacion enviada al sistema nervioso cen-
tral por multiples receptores aferentes, tales como qui -

miorreceptores, metaborreceptores de los musculos
respiratorios, receptores vagalcs ( receptores al frio , re -
ceptores de adaptacion rapida, receptores de adaptacion
lenta, fibras C) y mecanorreceptores de la pared toraci -
ca . HM ) Esta informacion se proccsa en la region cortico-
lfmbica ( la misma que procesa senates interoceptivas,
como dolor, sed , hambre y nausea ), la cual tambien re -
cibe informacion colateral enviada por el ccntro respira -
torio acerca del nivel que guardan los impulsos eferen -
tes enviados a los musculos de la respiracion . La teorfa
actual es que la disnea aparece cuando este centro ner -
vioso percibe que el impulso motor (eferente) es alto de
manera desproporcionada para el nivel de retribucion
sensorial (aferente).
Debido a que las vfas aferentes son multiples, el tipo
) de sensacion percibido como disnea pude ser variable,
pero en general se ha agrupado en tres tipos: sensacion
de que le cuesta trabajo respirar o que necesita hacer
mas esfuerzo para respirar; sensacion de que necesita
mas aire o que no le alcanza la respiracion ; y sensacion
de opresion toracica o de que tiene el pecho apretado. Es
probable que este ultimo (opresion toracica ) tenga un
origen mas localizado que los demas, siendo los recep-
tores de las vi'as acreas que responden a la broncocons-
triccion los responsables de esta sensacion . La disnea se
presenta con mayor frecuencia durante las exacerbacio-
nes asmaticas y cs mas intensa cuanto mayor es la obs-
truction del flujo aereo. Sin embargo, en los pacientes
con asma que no tienen la disnea controlada de manera
adecuada puede aparecer ante esfuerzos menores y li -
mitar las actividades de la vida diaria .
Los datos adicionales que pueden encontrarse en la
exploracion ffsica durante una exacerbacion grave son
signos de dificultad respiratoria (aumento de la frecuen -
cia respiratoria, retraction intercostal o subcostal, ale-
teo nasal y disociacion toracoabdominal; esta ultimo se
j presenta sobre todo en los nihos pequenos) y de aerocia-
nosis. Algunos pacientes con asma no controlada pue - modernos se eonectan a una computadora o un micro-
den presentar aumento del diametro anteroposterior del
torax ( torax en tonel ). Por ultimo, la exploracion ffsica
podrfa identificar algunas comorbilidades relacionadas
con el asma, como la rinitis alergica y el eccema.
Pruebas auxiliares para
diagnostico y seguimiento
Pruebas de funcion pulmonar
Las pruebas de la mecanica pulmonar son relevantes
para conocer el grado de afectacion basal y dar segui -
/ lMtiU t l/ J
miento dc manera mas objetiva a la rcspucsta al trata -
micnto y a la evolucion dc un posiblc dcterioro tuncio-
nal. Tambien son utiles para apoyar o descartar cl
diagnostico cn los casos cuyo cuadro clfnico cs dudoso.
Los valores obtenidos sc interpretan comparandolos
con los valores de referenda ( valores predichos ) obteni -
dos en una poblacion de personas sanas, de preferencia
del mismo grupo etnico del paciente. Desdc el punto de
vista formal, un resultado se considera anormal si esta
por debajo del percentil 5 de dichos valores de reteren -
cia. Para fines practicos, las gufas internacionales sobre
asma emplean puntos de corte fijos, expresados como
porcentajes del predicho. Ademas, una evaluacion al -
ternativa consiste en comparar el valor obtenido contra
el mejor valor alcanzado por el mismo paciente en las
ultimas dos semanas, cuando estaba asintomatico y con
efecto maximo del tratamiento.
La espirometri'a es una prueba sencilla, no invasiva
y reproducible que permite conocer la cantidad maxima
de aire que pueden movilizar los pulmones, asf como la
velocidad con que lo expulsan durante una espiracion
forzada. Es el estudio ideal para el seguimiento de los
pacientes asmaticos; sin embargo, debido a que se re -
quiere la cooperacion plena del sujeto, solo es confiable
a partir de los cinco o seis aiios de edad . La espirometria
se debe realizar al micio del tratamiento y de manera pe -
riodica hasta que la funcion pulmonar permanezea esta -
ble; entonces se hara al menos una vez al aho. Durante
las exacerbaciones asmaticas la espirometria suele de -
tectar un patron obstructive, pero este podrfa estar pre -
sente en todo momento en los pacientes con asma grave
de ditfcil control . Por el contrario, en los individuos con
asma controlada o con enfermedad leve la espirometria
puede arrojar valores normales.
Se han disenado varios tipos de espirometros con dis
tintos dispositivos para medir el flujo (campana , neu -
-
motacografo, turbina , ultrasonico); los espirometros
procesador. Las organizaciones de neumologfa interna -
cionales han emitido recomendaciones para estandari
zar la tecnica y la interpretation de una espirometria . 101
-
Para realizar este estudio el sujeto se coloca en position
recta (sentado o parado) y se le pide que realice una ins-
piracidn maxima y rapida ( < 1 seg ), despues de la cual
debe exhalar todo el volumen de aire con un maximo es -
tuerzo que debera durar al menos seis segundos (cn los
nihos menores de 10 anos de edad la duration podrfa ser
de al menos tres segundos).
Los parametros mas importantes que se pueden me -
dir en una espirometria son el volumen espiratorio for -
,
zado en el primer segundo ( VEF ) y la capacidad vital
forzada ( FVC); ambos parametros deben expresarse
406 Salud respiratoria . Topicos selectos
tanto en litros como en porcentaje de los valores predi-
chos o de referenda . Sin embargo, para determinar que
existe obstruccion de las vfas aereas (como ocurre du-
rante una exacerbacion asmatica) se evalua, por lo regu -
,
lar, la relacion VEF /FVC, la cual , en el contexto de las
gufas internacionales, suele considerarse anormal si
esta por debajo de 0.7. La espirometria tambien mide el
flujo espiratorio maximo (FEM) y otros flujos instanta-
neos a distintos volumenes de la capacidad vital , pero al
disponer de los parametros anteriores su uso es irrele-
vante, ademas de que los flujos instantaneos tienen un
amplio margen de variation.
En anos recientes se han incorporado tecnicas que
permiten medir la funcion pulmonar sin necesidad de la
cooperation del paciente, lo cual es ideal para los ninos
menores de seis anos de edad y las personas ancianas o
poco cooperadoras.102 Entre ellas esta el sistema de os-
cilometrfa de impulso (IOS, por sus siglas en ingles),
que realiza la medicion mientras el sujeto respira nor-
malmente. El equipo intercala en la respiracion peque-
nos impulsos de presion mediante ondas sonoras en di-
ferentes frecuencias de oscilacion (Hz ) . Al evaluar el
impacto de estos impulsos sobre el flujo respiratorio
normal el sistema es capaz de calcular la impedancia
respiratoria a cada una de las diferentes frecuencias.
Asf , permite diferenciar si la region anatomica afectada
es central (oscilacion a 20 Hz) o distal (oscilacion a 5
Hz), y si la afectacion se encuentra a nivel del compo-
nente resistivo (resistencias) o de la combination del
componente capacitativo e inercial ( reactancias ) .
Otra tecnica disponible es la medicion de la resisten
cia de la via aerea mediante la tecnica de la interrupcion
( Rint ). Al igual que el IOS, la Rint se realiza durante la
respiracion normal , y consiste en realizar una interrup-
cion casi imperceptible (0.1 seg de duracion ) del flujo
espiratorio o inspiratorio. Puesto que la glotis esta abier -
ta , durante este breve lapso las presiones se cquilibran
en todo el arbol traqueobronquial , por lo que la presion
registrada en la boquilla corresponded a la presion al -
veolar. El equipo, entonces, hace una relacion de esta
presion con el flujo existente antes de la interrupcion y
calcula asf la resistencia de las vfas aereas. Tanto el IOS
como la Rint son tecnicas promisorias en el diagnostico
y el seguimiento de los pacientes con asma, pero todavfa
no se estandarizan bien los criterios para la interpreta -
tion en esta enfermedad.
La flujometrfa es una tecnica que evalua un solo pa -
rametro de la mecanica pulmonar : el FEM . Los equipos
con que se realiza esta prueba (flujometros) suelen ser
muy sencillos y su precio es accesible, de tal forma que
los pacientes asmaticos pueden tener uno para su uso
personal y monitorear objetivamente la evolution de la
( Capttulo 30 )
enfermedad. La prueba se realiza de manera similar a
como se hace una espirometria , con la diferencia de que
solo importa el inicio de la espiracion forzada , pues el
flujo maximo se alcanza casi al instante. Se recomienda
que el paciente realice esta maniobra tres veces y que
tome como resultado final el valor mas alto. El FEM se
mide de manera habitual en L/ min y. al igual que para
la espirometria , el resultado se compara con valores pre-
dichos obtenidos de una poblacion sana.
Se sabe que la funcion pulmonar tiene una ritmicidad
circadiana103 que alcanza su punto mi'nimo en la madru-
gada ( ~ 4 a . m .) y el maximo a media tarde ( ~ 4 p.m .).
Para evaluar esta variabilidad deben hacerse al menos
dos flujometnas: una por la manana y otra por la noche,
en ambos casos sin haber administrado broncodilatado-
res en las horas previas. Las gufas internacionales reco-
miendan que estas flujometnas sean lo primero que
haga el paciente asmatico al despertar y lo ultimo antes
de dormir.3 Sin embargo, considerando que la maxima
funcion pulmonar sucede alrededor de las 4 p.m., esta
serfa la hora mas apropiada para realizar la segunda flu-
jometrfa .104 Una vez que se tienen los valores se puede
obtener la variabilidad del FEM mediante la siguiente
formula :
Variabilidad FEM mas alto - FEM mas bajo
diaria del x 100
FEM (FEM mas alto + FEM mas bajo) ( 2
La variabilidad normal de la flujometrfa es de entre 8 y
20% , por lo que un paciente asmatico con variaciones
mayores de 20% es probable que no este bien controla-
do y tal vez requiera ajustes al tratamiento.
En caso de no contar con espirometria la flujometrfa
podrfa resultar util para apoyar el diagnostico de asma
si se demuestra que el promedio de variabilidad circa-
diana del FEM , medido durante una a dos semanas, es
mayor de 20% , o si una prueba de reversibilidad al bron -
codilatador (como se describe en la siguiente section )
produce un aumento del FEM mayor de 60 L/ min o ma -
yor de 20%.
Prueba de reversibilidad al broncodilatador
Una vez que se ha determinado que existe un patron fi -
siologico obstructivo se debe evaluar su reversibilidad .
Con este fin , despues de la espirometria inicial se admi -
nistra un broncodilatador por via inhalatoria ; en general
es un agonista (L de action rapida, como el salbutamol
en dosis de 200 pg (dos disparos del inhalador de dosis
medida ); se repite la espirometria 15 min despues. Para
considerar que hubo reversibilidad se debe observar un
incremento del VEF ] de al menos 200 mL; dicho incre-
mento debe corresponder a 12% en relacion con los
 Asma 407

valores basales.101 Es razonable suponer quc esta res- 30 partes por mil millones ( ppb ). Esta prueba tiene una
puesta aguda de broncodilatacion se debe a la relajacion elevada sensibilidad y una especificidad en el diagnos-
del musculo liso bronquial, rasgo comun del asma. tic dc asma en sujctos no fumadores que no utilizan
CSI, especialmente si se asocia a un VEFi disminuido .
Debido a que solo es util en individuos atopicos, un va -
Pruebas de reto bronquial lor normal de FeNO no excluye el diagnostic de asma
en los sujetos no atopicos.
Los individuos con sintomas sugestivos de asma pero
con funcion pulmonar normal o casi normal deben ser
Otras pruebas
considerados para realizarles una prueba de reto bron -
quial inespecifico, a traves de la cual se mide el grado La utilidad de la biometria hematica radica en determi -
de reactividad de las vias aereas. Esta prueba consiste en
nar la cantidad de eosinofilos en sangre periferica . Se
provocar la limitacion al flujo de aire mediante el uso de considera solo un estudio complementario y de ninguna
sustancias broncoconstrictoras. Las mas utilizadas son manera determina el diagnostic de asma . Un valor de
la metacolina y la histamina , que directamente causan
eosinofilos por arriba de 4% apoya el diagnostic de
contraccion del musculo liso bronquial . La prueba se asma. Una elevation de los niveles series de IgE se co-
realiza administrando el farmaco por via inhalada a ma -
rrelaciona con un componente atopico en los sujetos con
yores concentraciones progresivas, realizando una espi -
un cuadro clinic y funcional respiratorio de asma . Sus
rometria despues de cada una de ellas.
valores cambian de acuerdo con la edad cronologica y
La prueba se termina cuando hay obstruccion bron -
su tituiacion no guarda relation con la gravedad, aunque
quial (disminucion del VEFi ) de mas de 20% del valor
existe mayor probabilidad de que los sintomas sean per-
basal o bien cuando se alcanza la concentracion final de
sistentes con niveles aumentados de IgE especifica. La
32 mg/mL. Los resultados de la prueba se expresan como
medicion de esta para alergenos individuales tiene un
la concentracion del farmaco que coincide con la caida
gran valor clinic, igual que las pruebas cutaneas, pero
de 20% del VEFi , denominandosele concentracion o do-
son menos sensibles y mas especificas que estas ultimas.
sis provocativa 20 ( PC20 o PD 20 , respectivamente). En
Las pruebas cutaneas se emplean para confirmar que
general, la prueba de reto se considera positiva cuando
existe una respuesta inmediata de hipersensibilidad in -
la PC20 es < 8 mg/ mL de metacolina o histamina . Esta
ducida por alergenos y que podria influir en el desarro-
prueba tiene una elevada sensibilidad. pero una especi -
llo de asma. Tienen un alto valor predictivo de alergia
ficidad limitada (1 105), por lo que son mas utiles para
y buena correlation con otras pruebas de diagnostic de
descartar que para confirmar el diagnostic de asma .
reto o in vitro. La selection de los alergenos que se apli-
El reto bronquial tambien puede llevarse a cabo con
can en la piel depende de los antecedentes recogidos en
el empleo de farmacos o retos que causan broncocons-
la historia clinica y de la zona geografica. El metodo de
triccion de modo indirecto, favoreciendo la liberacion
administration mas comun es por puncion epidermica
de mediadores quimicos y estimulando fibras nervio-
o prick. La lectura de la respuesta se realiza a los 15 o
sas, como es el caso de la adenosina, el manitol , la solu -
20 min de la aplicacidn . La prueba se considera positiva
tion salina hipertonica , el aire frio y el ejercicio fisico.
cuando el eritema y la roncha miden al menos 3 mm mas
Por ultimo, una modalidad de reto bronquial especi-
que su control realizado al mismo tiempo .
fica es utilizar algun alergeno o sustancia a la cual se
Para la adecuada interpretation se deben considerar
cree que el sujeto presenta una reaccion . Estas pruebas
los factores que pueden afectar sus resultados (farma -
se realizan comunmente cuando se desea diagnosticar
cos, variaciones estacionales, edad, dermografismo,
asma ocupacional , en la que estan involucradas ciertas
etc. ) y su valoracion ( p. ej. reaccion cruzada entre aler -
sustancias que solo se encuentran en el ambiente laboral
del paciente, por lo que este presenta sintomas unica -
genos). Las pruebas cutaneas deben ser realizadas e in -
terpretadas por personal especializado, ya que deben
mente durante su jornada laboral .
correlaeionarse con la presentacion clinica de manera
individualizada; esto es porque pueden encontrarse
Fraccion exhalada de oxido m'trico (FeNO) pruebas positivas en mas de 75% de los pacientes con
asma y esta eifra sobreestima el numero de sujetos con
La cuantificacion del FeNO es una tecnica no invasiva asma en quienes los factores alergicos son verdadera -
y sencilla de realizar que mide indirectamente la infla - mente causa de la mayor parte de las manifestaciones
macion de las vias aereas. Se ha considerado quc el li- clinicas y la evolucion de la enfermedad , ademas de que
mite superior de la normalidad se encuentra entre 20 y son estudios relativamente costosos.
 ( Capi'tulo 30 )
m Salud respiratoria . Topicos selectos
el asma y la
Probabilidad de asma Cuadro 30-1 . Diferencias entre
obstructiva cronica
enfermedad pulmonar
Asma EPOC
Existen caractcristicas clinicas quc aumcntan la proba - Caracteristica
Cualquier edad > 40 anos
bilidad del diagnostico del asma: Edad
Tos Episodica Frecuentemente
productiva
• Mas de unode los siguientes sintomas: sibilancias, Disnea Episbdica Persistente, pro -
disnea , opresibn toracica y tos, que empeoran so- gresiva
bre todo durante la nochc o se presentan con el Atopia Comun Posible
Sin importancia
cjcrcicio o con el aire frio, la exposicion a alcrge - Historia familiar Frecuente
Frecuente
nos o despues del consumo de algunos medica - Antecedente de Posible
mentos , como Aspirina ® o bloqucadorcs adrener - tabaquismo
Funcion pulmonar Frecuentemente Anormal
gicos (V normal
• Historia personal de atopia .
EPOC enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
• Historia familiar de asma o enfermedades atopicas.
• Sibilancias gencralizadas durante la auscultacion
del torax . • Baja probabilidad de asma. Si la historia sugicre
• VEF|o FHM bajos. fucrlementc un diagndstico alterno, rcalizar cl
• Eosinofilia pcrifcrica ( > 49r ). abordaje diagnostico y dar tratamiento acorde al
padecimiento.
.
Asimismo se puede afirmar quc existe una baja proba - • Probabilidad intermedia de asma. En los pa
bilidad de asma cuando se presentan : dentes con diagnostico incierto se requieren prue-
bas de diagnostico adicionales.
• Marcos, adormccimiento de las extremidadcs.
• Tos productiva persistente en ausencia de sibilan
cias o disnea . CLASIFICACION DEL ASMA
• Examen fisico del torax normal cuando se presen -
tan sintomas.
• Espirometria o flujometria normales cuando se Las clasificaciones mas utilizadas a nivel internacional
presentan sintomas. han sido las propuestas por la GINA. En su primera cla -
• Alteraciones de la voz. sificacion ( 1995 ) esta organization dividfa al asma de
• Sintomas solamente durante los resfriados acuerdo a la gravedad y se aplicaba a los pacientes que
no habian recibido tratamiento con corticosteroides in -
En los adultos el diagnostico diferencial entre asma y halados. Esta clasificacion incluia cuatro categorias:
EPOC puede ser dificil . pero realizarlo es de gran im - asma intermitente, asma persistente leve, asma persis -
portancia. ya que el tratamiento y el pronostico son tente moderada y asma persistente grave, basadas en la
completamente diferentes. Algunas diferencias se en - frecuencia de los sintomas, el grado de limitacion al
cuentran en el cuadro 30-1 flujo de aire y la variabilidad de la funcion pulmonar.
El diagnostico initial de asma debe basarse en la eva - Sin embargo, esta clasificacion no era util para el segui-
luation minuciosa de los sintomas y de las pruebas de miento de los pacientes, debido a que un individuo con
funcion pulmonar. preferentemente la espirometria . De asma puede pasar por diferentes estadios de gravedad a
esta manera se puede determinar el grado de probabili- lo largo del tiempo, por lo que su principal limitacion
dad de que el diagnostico sea asma y delinear la con - era su pobre valor para predecir el tratamiento requerido
ducta a seguir: y la respuesta al mismo.
A partir de 2006 la GINA sugirio clasificar el asma
• .Alta probabilidad de asma . En los pacientes con de acuerdo con su grado de control, estrategia apropiada
historia tipica y obstruction del flujo de aire, de - debido a que el objetivo del tratamiento del paciente con
terminada por pruebas de funcion pulmonar, se asma es alcanzar y mantener un control adecuado de las
debe iniciar una prueba terapeutica para asma . Se manifestaciones clinicas de la enfermedad durante pe-
deben reservar otras pruebas de diagnostico para riodos de tiempo prolongados.3 Esta clasificacion se
los pacientes que no respondan a la terapia de puede aplicar desde la primera evaluacion del paciente
prueba . y periodicamente durante el tratamiento, ya que permite
 Asma 409

Cuadro 30-2. Niveles de control del asma en nmos

mayores de cinco anos de edad y en adultos
Evaluacion del control actual (de referencia considerando solo las
ultimas cuatro semanas)
Caracteristica Controlada (si Parcialmente controlada No controlada
reunio lo siguiente) ( si hubo cualquiera de lo
siguiente)
Sintomas diurnos f (2 veces o menos por semana) Mas de dos veces por semana
No
Limitacion de las actividades No Si (cualquier grado de limitacion)
Sintomas o despertares No Si (cualquier numero de veces)
nocturnos
Necesidad de usar medica - No (2 veces o menos por semana) Mas de dos veces por semana Si hubo tres o mas ca -
mento de rescate racteristicas del asma
Funcion pulmonar (FEM o Normal < 80 % del valor predicho o del parcialmente controla-
,
VEF ) C mejor valor personal daab
Evaluacion del riesgo futuro ( riesgo de exacerbaciones, inestabilidad, disminucion rapida de la funcion pulmonar. efectos ad -
versos)
Las caracteristicas que se asocian con mayor riesgo de eventos adversos en el futuro son:
• Mai control clinico . exacerbaciones frecuentes en el ultimo ano*
• Ingreso a la unidad de cuidados intensivos debido al asma
,
• VEF disminuido
• Exposition al humo del tabaco
• Altas dosis de medicamentos
a Despues de cualquier exacerbacion se debe verificar que el tratamiento de mantenimiento es el adecuado.
b Por definicion, cualquier exacerbacion que se presente durante una semana hace que durante esta al paciente se le clasifique como no controlado.
c Sin haber administrado algun broncodilatador. Estas pruebas de funcion pulmonar no son confiables en ninos menores de cinco anos de edad.

Basado en la referencia 3.

que el medico lo adecue en caso necesario. Se habla de
control cuando el paciente con asma puede prevenir la
mayoria de las crisis, evita la sintomatologfa diurna o
nocturna y logra mantener la actividad lisica sin proble-
mas. Las categories en que se divide el asma de acuerdo
a esta clasificacion son asma controlada asma parcial -
mente controlada y asma no controlada (cuadro 30-2).
Para evaluar el control del asma se deben considerar no
solo las manifestaciones clmicas, sino tambien la pre-
vention de riesgos futuros, como las exacerbaciones y
la perdida acelerada de la funcion pulmonar, y los efec-
tos adversos debidos al tratamiento .
En los ninos menores de cinco anos de edad es diffcil
tener pruebas de funcion pulmonar, por lo que la clasifi -
cacion del asma en este grupo etario no las incluye. 12 En
el cuadro 30-3 se muestran los parametros clinieos con -
siderados para clasificar a estos ninos de acuerdo con el
control de la enfermedad .
TRATAMIENTO DE CONTROL DEL ASMA
control ambiental y farmacologicas. Las bases del trata -
miento han sido delineadas por diferentes guias nacio-
nales e internationales 1-* 10-12 cuyo fin es unificar estos
criterios con base en la mejor evidencia cientifica dispo-
nible, para asi ofrecerle al paciente la mayor oportuni-
dad de lograr el objetivo principal del tratamiento:
alcanzar y mantener el control de la enfermedad .
Hoy en dia se consideran dos vertientes en los objeti -
vos del tratamiento del asma . El primero consiste en el
control de los sintomas diarios y el segundo en prevenir
las exacerbaciones y la perdida de la funcion pulmonar.
Asimismo, se habla de control total cuando el paciente
se encuentra sin sintomas diurnos, sin despertares noc-
turnos debidos a los sintomas de asma , sin necesidad de
medicamentos de rescate, sin exacerbaciones, sin limi-
tacion de las actividades de la vida diaria , incluidas las
fisicas, mantiene una funcion pulmonar normal ( VEFj
o FEM > S0% del predicho ) y presenta minimos o nulos
eventos adversos secundarios a los medicamentos. Los
planes de tratamiento del asma deben ser consensuados
entre medico v paciente, incluyendo a los cuidadores en
el caso de los ninos o de las personas que lo requieran .

Educacion
El tratamiento de control del asma debe ser multidisci-
plinario e incluir medidas educativas de prevencion, de La educacion del paciente con asma reduce el riesgo de
 410 Salud respiratoria. Topicos selectos ( Capitulo 30 )

Cuadro 30-3. Niveles de control del asma en nirios de cinco anos de edad y menores3
Caracteristica Controlada (si reunio Parcialmente controlada No controlada (tres o mas
lo siguiente) (si hubo cualquiera de lo caracteristicas de la
siguiente) parcialmente controlada)
Sintomas diurnos (sibilan - No (< 2 veces por semana, Mas de dos veces por semana Mas de dos veces por semana
cias, tos, dificultad para generalmente por perio - (generalmente por periodos (en general duran minutos u
respirar) dos cortos de tiempo [mi- cortos de tiempo [minutos] y horas o son recurrentes, pe -
nutos] y aliviados rapida- aliviados rapidamente con el ro son parcial o totalmente
mente con el uso de un uso de un broncodilatador de aliviados con el uso de un
broncodilatador de ac - accion rapida) broncodilatador de accion ra -
cion rapida) pida)
Limitacion de las activida- No (el nino esta completa- Si (el nino puede presentar tos, SI (el nino puede presentar tos,
des mente activo; juega y co - sibilancias o dificultad respi- sibilancias o dificultad respi -
rre sin limitacion o sinto - ratoria durante el ejercicio, el ratoria durante el ejercicio, el
mas) juego intenso o la risa) juego intenso o la risa)
Sintomas o despertares No (incluyendo ausencia de Si (generalmente tos durante el Sf (generalmente tos durante el
nocturnos tos nocturna durante el sueno o despertares con tos sueno o despertares con tos,
sueno) sibilancias y dificultad respi- sibilancias y/o dificultad res-
ratoria) piratoria)
Necesidad de usar medica- < 2 dias por semana > 2 dias por semana > 2 dias por semana
mento de rescate
a Despues de cualquier
exacerbacion se debe verificar que el tratamiento sea el adecuado. Aunque los pacientes controlados clinicamente tienen
menos riesgo de presentar exacerbaciones , continuan en riesgo cuando cursan con una infeccion viral de las vias aereas superiores y pueden
presentar una o mas exacerbaciones por ano . Basado en la referenda 12.

tener una exacerbacion , mejora su calidad de vida y re -
duce los costos en salud . Esta dirigida tanto al paciente
como a su familia . Los objetivos de la educacion son
que el paciente conozca la enfermedad e identifique los
factores desencadenantes y el modo de evitarlos; conoz-
ca el uso de medicamentos de rescate y de mantenimien -
to, asi como sus posibles eventos adversos; conozca el
uso correcto de los inhaladores, asi como la identifica -
cion de una exacerbacion ; y, por ultimo, sepa el trata -
miento farmacologico que debe iniciar o cuando debe
acudir al servicio de urgencias. De esta manera , el pa -
ciente tendra los conocimientos y habilidades necesa -
rios que lo ayudaran a mejorar su autocuidado y la adhe-
rencia terapeutica.
Control ambiental
El control ambiental es util para disminuir la gravedad
de los sintomas y prevenir las exacerbaciones. Se deben
porada de polinizacion como porque la falta de hume-
dad favorece su transpose por los vientos.106
Por otra parte, la contaminacion atmosferica urbana
tiene componentes quimicos (ozono, bioxido de azufre,
oxidos de nitrogeno, hidrocarburos, metales, particulas
de distintos tamanos, entre otros) que pueden ocasionar
irritacion bronquial directa o incremento de la respuesta
alergica . La contaminacion extramuros favorece el de -
sarrollo de exacerbaciones asmaticas; el aumento del
nivel de contaminantes suele acompanarse de incre-
mento en las visitas de pacientes asmaticos a urgencias,
en especial los ninos. lu" Sin embargo, su papel en el de-
sarrollo de casos nuevos de asma es menos claro y pro-
bablemente mucho menos relevante que otros facto-
res. 108 Si bien los pacientes asmaticos podrian tratar de
evitar salir a la calle los dias de alta contaminacion at -
mosferica, tratar de evitar la exposicion a los polenes re-
sulta mas diticil y poco practico, por lo que el enfasis del
control ambiental debe hacerse sobre los factores intra -
muros.109 110
*

identificar y controlar los factores ambientales que se
hayan previsto como causantes de falta de control del
asma o perdida del mismo.
Los principales factores extramuros incluyen polen
de arboles, plantas y pastos, esporas de hongos y conta -
minacion atmosferica urbana . Los polenes a los que se
puede ser alergico son diversos; en Mexico suelen en
contrarse en el aire con mayor abundancia durante la
epoca de secas (noviembre a abril ), tanto por ser la tern -
Uno de los principales factores intramuros que los
pacientes asmaticos deben evitar es la exposicion al
humo del tabaco, sea que ocurra por tabaquismo activo
( que el paciente sea el fumador ) o por tabaquismo pasi -
vo (que el paciente inhale el humo del tabaco fumado
por otras personas). El descontrol del asma ocasionado
- por el humo del tabaco se manifiesta con una mayor fre-
cuencia y gravedad de las exacerbaciones, mayor fre-
cuencia de hospitalizaciones, mala respuesta al trata -
 Asma 411
Cuadro 30-4.

^^
6 131
la exposicion del pacieme
sma '" * *** reducir
o a los alergenos
Factor facilitador
Fuente de alergenos Reservorio de alergenos
• Eliminar las vias de ingreso
al hogar
• Evitar los restos de alimen- • Aspirar alfombras y superfi-
• Usar pesticidas o trampas cies usando filtro de alta efi -
Cucarachas y roedores tos o agua que les puedan
• Contratar servicios profesio -
servir de alimento ciencia (HEPA)
nales de exterminio
• Eliminar los sitios que les sir -
van de refugio

• Aspirar alfombras y superfi-

Acaros del polvo casero
y hongos
Mascotas con pelo
Basado en la referencia 109
• Evitar la humedad ambiental
(p. ej., usar desecadores)
• Evitar la humedad en las su-
perficies (p. ej . , reparar gote -
ras o filtraciones de agua)
• Usar acaricidas, como el aci - cies usando filtro de alta efi -
do benzoico, o fungicidas ciencia (HEPA)
• Para los hongos se debe la- • Para los acaros , usar cubier-
var las superficies con deter-
tas antialergenicas en las
gente o hipoclorito de sodio colchas y almohadas
• Para los acaros se debe la- • Para los hongos, lavar la su-
var la ropa de cama con perficie con agua y jabon o
agua caliente o someterla a hipoclorito de sodio (blan-
aire caliente queador)
• Aspirar las alfombras y su-
perficies usando filtro de alta
• Mantener a las mascotas eficiencia (HEPA)
fuera del hogar • Desnaturalizar los alergenos
• Banarlas regularmente con acido tanico o hipoclorito
de sodio (blanqueador)

miento con corticosteroides, remodelacion de la via ae- Tratamiento farmacologico

rea y perdida acelerada de la funcion pulmonar. 111-114 El
medico debe explicar este efecto nocivo al paciente y a
sus familiares, y recomendar enfaticamente que se evite
la exposicion al humo de tabaco.
Para el control de los alergenos intramuros Ciaccio
y col.109 proponen un modelo de acciones con tendencia
a reducir la carga antigenica, que combate no solo la
fuente del alergeno, sino tambien los factores facilitado-
res, los reservorios y la exposicion misma (cuadro
30-4). Este conjunto de acciones ayudan a que el pa -
ciente tenga menor exposicion a los aeroalergenos co-
munes, como el acaro del polvo casero, las mascotas
con pelo, las cucarachas, etc. Estas medidas individua -
les aisladas no son efectivas; sin embargo, si se aplican
intervenciones especificas combinadas puede reducirse
de manera significativa el grado de exposicion alcrgeni -
ca y, en consecuencia , mejorar la eficacia clinica del tra -
tamiento farmacologico. Por ultimo, en los adultos
siempre se debe tener presente que el asma puede rela -
cionarse con agentes sensibilizantes inhalados en el am -
biente laboral, por lo que ante la sospecha de asma ocu
pacional se debe tratar de identificar el conrpuesto
quimico responsable o al menos el sitio donde ocurre la
exposicion, y evitarlo mediante medidas de proteccicSn
apropiadas o cambio de ubicacion del trabajador.
Los medicamentos empleados en el tratamiento del pa -
ciente con asma se dividen en dos grandes grupos: bron-
codilatadores y antiinflamatorios. Los broncodilatado -
res tambien son Uamados medicamentos de rescate,
porque los sintomas disminuyen rapido, en especial du -
rante las exacerbaciones, e incluyen los agonistas adre -
nergicos p 2 de accion rapida , los anticolinergicos y la
teofilina de accion corta. Los antiinflamatorios tambien
son llamados medicamentos de mantenimiento o medi-
camentos de control , porque modifican el proceso pato-
logico de la inflamacion en la via aerea, contribuyendo
asi a la prevention del riesgo de exacerbaciones. Estos
ultimos medicamentos deben ser administrados diaria -
mente durante periodos prolongados; incluyen los cor -
ticosteroides inhalados o sistemicos, los modificadores
de los leucotrienos, los agonistas (L de accion prolonga -
da, la teofilina de liberation retardada y los anticuerpos
monoclonales anti-lgE. Las cromonas (cromoglicato,
nedocromil ) han caido en desuso debido a su menor efi -
- cacia , adernas de que ya no estan disponibles en Mexico.
Medicamentos de rescate
Los agonistas|3:de accion rapida son los medicamentos
mas empleados para el alivio de los sintomas durante las

412 Salud respiratoria. Topicos selectos
exacerbaciones. En este grupo se encuentran el salbuta-
mol ( llamado albuterol en otros paises), la terbutalina y
el fenoterol , pero estos dos ultimos practicamente han
desaparecido del mercado, por lo que el salbutamol es
el principal representante del grupo. Este medicamento
es una mezcla racemica de dos cnantiomeros, siendo el
R el que tiene efecto farmacologico, por lo que una com -
parn'a farmaceutica ha comercializado una formulacion
exclusiva que contiene R-albuterol (levalbuterol ). Sin
embargo, no se ha demostrado que esta formulacion sea
superior al salbutamol tanto en efectos beneficos como
en frecuencia de los efectos secundarios.115
Su accion farmacologica la ejercen estimulando los
receptores adrenergicos fL, lo cual estimula la adenila -
tociclasa y aumenta la concentracidn de adenosm mo-
nofosfato ciclico, que a su vez funciona como segundo
mensajero, modulando diversos procesos intracelula-
res.116 En el musculo liso de las vias aereas estos cam -
bios llevan rapidamente a la relajacion , siendo este el
principal efecto terapeutico de dichos medicamentos.
Los agonistas fL tambien pueden inhibir la liberation de
mediadores quimicos por parte de algunas celulas infla -
matorias, en especial de celulas cebadas, si bien este ul -
timo efecto va disminuyendo con el tiempo debido a la
desensibilizacion de los receptores.117
En la mayoria de los casos su efecto se manifiesta
rapidamente (dos a tres minutos) y alcanza su maximo
efecto poco despues (10 a 15 min ), disminuyendo nota -
blemente la tos, las sibilancias y la disnea . El efecto pue-
de persistir durante cuatro o seis horas . Si bien su admi -
nistration puede repetirse periodicamente mientras
persista la sintomatologia, una vez que los sintomas han
remitido estos medicamentos deben suspenderse por
completo, ya que su uso regular y prolongado (en espe-
cial del salbutamol) induce tolerancia progresiva a su
efecto broncodilatador, aumenta la reactividad de las
-
vias aereas y favorece el mal control del asma . 118 119
La necesidad de emplear con frecuencia estos farma-
cos implica que el asma no esta bien controlada y que
se requiere ajustar la terapia de mantenimiento 0 iniciar
un tratamiento antiinflamatorio. El uso de mas de un
cartucho ( inhalador de dosis medida ) de agonista f)2 de
accion rapida se ha asociado a una mayor incidencia de
presentar asma casi fatal 0 fatal .120 Los eventos adver -
sos mas comunes son taquicardia, temblor fino, agita -
cion mental e hipocalemia . En raras ocasiones la inhala-
tion de salbutamol puede tener un efecto paradojico, en
el que se agrava el broncoespasmo.121
Como se mencionara mas adelante, el formoterol, un
agonista J32 de accion prolongada, tambien posee un
efecto broncodilatador de inicio rapido, por lo que en
ocasiones se sugiere su uso alternative como tratamien -
( Capitulo 30 )
to de rescate; sin embargo, esto no es recomendable de
manera rutinaria .
Los anticolinergicos, como el ipratropio y el oxitro-
pio (este ultimo no disponible en Mexico), son farmacos
que producen broncodilatacion relativamcnte rapida y
se utilizan en combinacion con los agonistas|32 de ac-
cion rapida en el tratamiento de las crisis de asma . Su
efecto farmacologico se lleva a cabo estimulando los re-
ceptores muscannicos M 3 del musculo liso bronquial, lo
que ocasiona su contraccion , asi como los M 2 que inhi-
ben a la adenilatociclasa y, por tanto, antagonizan la es-
timulacion adrenergica.116 La mayor utilidad de esta
combinacion es en las exacerbaciones asmaticas mode-
radas 0 graves, ya que produce un mejor efecto bronco-
dilatador y reduce el riesgo de hospitalization 0 dismi-
nuye el tiempo de estancia intrahospitalaria, aunque
estos cambios son modestos. Los efectos adversos de los
anticolinergicos incluyen sequedad de boca y mal sabor.
La teofilina de accion corta se utiliza como segunda
linea de tratamiento broncodilatador de rescate. Su
efecto lo ejerce inhibiendo la degradation del adenosm
monofosfato ciclico, lo cual permite la acumulacion de
este segundo mensajero y promueve la relajacion del
musculo liso bronquial . El micio del efecto broncodila-
tador es mas lento que el del salbutamol ; los eventos co-
laterales son frecuentes debido a la estrecha ventana
terapeutica.
Medicamentos controladores
Los corticosteroides son los medicamentos mas efica -
ces para el control a largo plazo del asma, ya que al dis-
minuir la inflamacion bronquial reducen tambien la
HVA, asi como la frecuencia y la gravedad de las exa -
cerbaciones, a la vez que mejoran la funcion pulmonar
y la calidad de vida , reduciendo asi la mortalidad . Su
principal efecto farmacologico lo ejercen modificando
la transcription de multiples genes, sea disminuyendola
(p. ej., citocinas proinflamatorias y moleculas de adhe -
sion ) o aumentandola ( p. ej., lipocortina y receptor p 2
adrenergico),122 complementada con algunos efectos
intracelulares no genomicos.123 Esto lleva a una dimi -
nution de la respuesta inflamatoria.
Los CS1 producen apoptosis de los eosinofilos in vi -
tro y aumentan el numero y la funcionalidad de las celu -
-
las Treg en los nihos con asma.124 125 La via de adminis-
tration de election es la inhalada , lo que permite usar
dosis mucho mas bajas que si se administraran por via
sistemica; siempre se debe usar la dosis mas baja que lo-
gre mantener el control adecuado de los sintomas. Estas
dos medidas reducen al minimo la posibilidad de efec-
tos adversos.

Cuadro 30-5. Dosis diaria equivalente de los
corticosteroides inhalados en adultos3
Farmaco Dosis baja (ug)
Dipropionato de beclometasona CFC -
200 a 500
Dipropionato de beclometasona-HFA 100 a 250
Budesonidac 200 a 400
Ciclesonidac 80 a 160
Propionato de fluticasona 100 a 250
Furoato de mometasonac 200 a 400
a Comparacion basada en datos de eficacia.
6L s pacientes que requieran dosis altas de corticosteroides deben ser referidos con el especialista para evaluar combinaciones alternas de trata -
°
miento.
c Aprobado una vez al dia en pacientes con asma leve .
CFC: clorofluorocarbono (dana la capa de ozono , por lo que esta presentation desaparecera del mercado) ; HFA: hidrofluoroalcano (no dana la
capa terrestre de ozono) Basado en la referenda 1 .
Se dispone cn el mercado de diversos CSI, los cuales
difieren en sus caracteri'sticas farmacocineticas y far -
macodinamicas, asi como en el perfil de seguridad . El
primero fue la beclometasona , que comenzo a usarse
para el tratamiento del asma desde principios del dece-
nio de 1970, por lo que continua siendo el corticosteroi -
de de referencia contra el cual se comparan las dosis
equivalentes de otros CSI (cuadro 30-5). Los eventos ad -
versos de estos medicamentos pueden ser locales o sis-
temicos.
Entre los primeros esta la candidiasis oral , la cual se
presenta sobre todo cuando los CSI se administran
como polvo en vez de aerosoles. Con estos el riesgo de
candidiasis disminuye si se administran mediante dis-
positivo inhalador de dosis medida y con camara espa -
ciadora, y si se realiza un enjuague bucal despues de su
uso, ya que esto disminuye el deposito orofaringeo del
corticosteroide.
Entre los efectos sistemicos se consideraba que el uso
de estos medicamentos en los ninos solo causaba un re-
tardo del crecimiento, pero sin afectar la talla final como
adulto. Sin embargo, ahora se reconoce la posibilidad de
que su uso si cause una menor estatura en la adultez,
aunque en todo caso la diferencia de estatura es pequena
( ~ 1.2 cm ) y el beneficio clinico sigue siendo mucho
mayor que el riesgo de este efecto adverso.126.127
La administracion sistemica de CSI dentro de la tera -
pia de mantenimiento se reserva para los pacientes en
los que no se logra controlar el asma a pesar del uso de
CSI en dosis altas combinados con un agonista (32 de ac-
tion prolongada, con o sin otros farmacos de manteni -
miento (antileucotrienos, teofilina, omalizumab), y que
presentan limitation de las actividades de la vida diaria
y exacerbaciones frecuentes. La ruta de administracion
preferida es la oral ( prednisona o prednisolona ), mas
que la parenteral, debido a su menor efecto mineralo-
corticoide, vida media mas corta y menos eventos ad -
versos a nivel del musculo liso estriado, asi como tam -
Asma 413
Dosis media (|ig) Dosis alta (ug)b
> 500 a 1 000 a 2 000
> 1 000
> 250 a 500 500 a 1 000
>
> 400 a 800 > 800 a 1 600
> 160 a 320 > 320 a 1 280
> 250 a 500 > 500 a 1 000
> 400 a 800 > 800
bien mayor flexibilidad de dosificacion, permitiendo su
diminution hasta tener la minima dosis necesaria.
Siempre se debe emplear la dosis mas baja eficaz du -
rante el menor tiempo posible, ya que sus efectos adver -
sos son multiples e incluyen osteoporosis, hipertension
arterial sistemica, diabetes, supresion del eje hipotala -
mo-hipofisis-suprarrenal, cataratas, glaucoma, debili -
dad muscular y adelgazamiento de la piel . Se recomien -
da una supervision medica estrecha en los pacientes con
asma y ademas con tuberculosis, infecciones parasita -
rias, osteoporosis, glaucoma, diabetes, depresion seve-
ra o ulcera peptica.
Los agonistas fL de action prolongada, como el sal -
meterol y el formoterol, se emplean en la terapia de
mantenimiento en combination con los CSI. El patron
de efectos farmacologicos es similar al de los agonistas
p2 de action corta, pero difiere en intensidad y duration.
Asi, su efecto broncodilatador es mas prolongado que
el del salbutamol (dura mas de 12 h ); el salmeterol tarda
mas de 30 min en iniciar su efecto broncodilatador,
mientras que el formoterol lo inicia igual de rapido que
el salbutamol; tienden a normalizar el aumento de la
permeabilidad vascular de las vias aereas y tienen un
efecto mas potente que el salbutamol con respecto a la
estabilizacion de celulas inflamatorias (este es aditivo
y sinergico con el efecto antiinflamatorio de los
CSI ).117,128 En los pacientes que no logran controlarse
con dosis bajas de CSI la adicion del agonista (32 de ac-
tion prolongada disminuye la sintomatologia , reduce el
riesgo de exacerbaciones y el uso de medicamentos de
rescate, mejora la funcion pulmonar y logra alcanzar el
control del asma en mas pacientes, todo esto en compa -
racion con una action alternativa, que seria incrementar
la dosis del corticosteroide.
Es importante que no se empleen los agonistas p 2 de
action prolongada como monoterapia (es decir, sin el
uso concomitante de corticosteroide), porque, igual que
con los agonistas p 2 de action rapida , hay evidencias de

414 Saliul respiratona Topicos u' ln los
que su uso durante un tiempo prolongado provoca un
mayor riesgo dc cxaccrbacioncs graves, hospitali /acio -
nes y mucrlcs. lo cual parccc conirarrestarse con cl uso
simultanco del ctirticoslcroidc 1 P o r lanto, sc aconseja
.
us ir los agonistas |L dc action prolongada durante cl
mcnor tiempo posiblcl > > dcsconlinuar su uso cn cuan -
to sc alt ante cl control del asma lanto cl salmcterol
comocl formolcrol pueden adqumrsc por separadooen
combination con algun corticostcroidc cn cl mismo dis -
posilivo para inhalation En Mexico sc comcrcializan
las combmacioncs dc salmcterol fluticasona. formotc - Tratamlento de acuerdo
rol budesomda > mometasona formolcrol.
Los modificadorcs dc Icucotricnos. tambicn llama -
dos antilcucotticnos, incluvcn cl montclukast. cl zafir -
lukast y cl pranlukast. consulcrados antagonistas del re - camcntos y dosis cmplcar sc ha idcado un esquema que
ceptor dccistcmil -lcucotricnos|( CysLTl ), asicomocl
.
7 ilcuton que cvita la sintcsis dc Icucotricnos al inhibir
-
la 5 hpooxigcna \a l )c clltis lt »s unicos dispomblcs cn
Mexico son cl montclukast y cl / alirlukast . Sc pueden
cmplcar oomo larmacos altcmativoscn cl paso 2 del tra
tamicnto antiasmattco ( que sc describe cn la siguiente
section ) o oomo tcrapia adicional al uso dc los CSI cn
los pasos 3 y 4 . Su cficacia como monolcrapia cn cl paso
2 cs inferior a la dc los CSI , y los pacicnlcs controlados
con una dosis baja dc CSI no alcanzan cl mismo grado
dc control con montclukast o / alirlukast .
En estecontcxto, losantilcucolricnosestan indicados
como altcrnattva cn los pacicnlcs que no pueden o no
descan rccibir C'Sl . que presentan eventos adversos con
cstos ultimoso que lienen dificultad para utili / ar los dis-
positivos de los inhaladores. En general el montelukast
v cl zafirlukast son bien tolerados v se han reconocido
pocos efectos adversos de clase.
La teofilina de liberacibn prolongada muestra una
eficacia discreta como broncodilatador v puede causar
eventos adversos de leves a graves. Esta ultima formu -
lacion se puede emplear como terapia aditiva a los CSI
en pacientes que no logran el control con estos ultimos.
Sin embargo, esta combinacion es menos efectiva que
la combinacion de CSI y agonistas|5; de accion prolon -
gada .
Los anticuerpos monoclonales anti-IgE se utilizan
en pacientes con asma no controlada con una combina -
cibn de dosis altas de CSI y agonista de accion pro-
longada. Hoy en dia el omalizumab es el iinico medica -
mento en esta clase terapeutica y se administra por via
subcutanea cada dos o cuatro semanas. Se ha observado
que su administracion mejora los sintomas diarios y dis-
minuye las exacerbaciones, aumentando asi el control
de la enfermedad . Por razones obvias, debido a su meca-
nismo de accion. su indicacion actual es exclusiva de su -
jetos con asma alergica y niveles elevados de IgE serica.
( Capimlo 30 )
Sin embargo, las ptiblicaciones reuentes sugiercn que
(ainbicn licnc un cfcclo bendfico sobre cl asnia no aler -
"
gica , si bicn sc rcquicrcn mascstudios al rcspccto. 1 Li
adicibn dc omuli / umab a un esquema dc < SI cs rclativa -
mente segura. pero cn un pequeno numcro dc pacicnlcs
sc lia observado que al disminuir los C SI { dchido al
cfcclo benefico del omali / umab ) sc presenta cl sindro-
.
mc dc Churg-Strauss que sc cnconlraba cnmascarado
con el control del asma
Para facilitar la toma dc decisiones accrca dc que medi -
divide cl tratamiento del asma cn cinco pasos dc com -
plejidad progresiva, siendo cl paso I cl tratamiento mis
simple usado cn eases dc asma intermitente y cl paso 5
cl tratamiento mas agresivo usado cn asma dc dificil
- control ( cuadro 30-6).' En un momento dado cl trata -
miento farmacolbgico ( paso) sclcccionado scri cl que
permita obtener un nivcl dc control del asma satisfacto-
ry . Loscritcrios para decidir si cl asma esti controlada ,
parcialmentc controlada o no controlada sc revisaron
antcriormcntc y sc sintetizan cn los cuadros 30-2 y
30-3 . En algunos dc los pasos cxistcn varias opciones
dc tratamiento y , aunque no todas las opciones son igual
de eficaces, cl medico debora sclcccionar la que mejor
se adaptc a las necessities del pacicntc ( p. cj., por razo-
nes economicas, dc efectos adversos, dc via de adminis-
tracion, etc. ) .
En la mayoria de los pacientes en quienes recicn se
diagnostico asma persistentc y que no han recibido tra -
tamiento se aconseja iniciar cl manejo en el paso 2. En
caso de que los sintomas sean severos el paso inicial sera
el paso 3.
Las caracteristicas principales de cada uno de los pa-
sos son las siguientes:3
• Paso 1: se emplea en pacientes con asma controla -
da y que solo presentan de manera ocasional (dos
o menos veces por semana ) sintomas diurnos de
corta duracion. En este paso solo se utiliza el me-
dicamento de rescate, con el cual suele desapare-
cer toda la sintomatologia. Entre los episodios el
paciente se encuentra asintomatico, con la funcion
pulmonar normal y sin despertares nocturnos. El
medicamento de eleccion es el broncodilatador
agonista de accion rapida (salbutamol ).
.
• Paso 2 Ademas del uso del medicamento de res-
cate para mitigar los sintomas se emplea un iinico
medicamento de control. Se recomienda el uso de
 Asina 415

Cuadro 30-6. Pasos del tratamiento del asma

Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 5
Medidas gene - Educacion y control ambiental
rales
Medicamento Agonista |t 2 de accion rapida segun se requiem
*
de rescate
Opciones de No se requiere Seleccione una Seleccione una opcion Agregar al paso 3 una Agregar al paso 4
medicamen - tratamiento opcion de las de las siguientes : o mas de las si- cualquiera de las si-
tos controla - controlador siguientes: Dosis baja de CSI guientes opciones: guientes opciones :
dores Dosis baja de combinada con ago- Corticosteroide oral
Dosis media o alta de
CSIb nista p2 de accion CSI combinada con (la dosis mas baja)
Modificador de prolongada*5 agonista (i2 de ac - Terapia anti-lgE
leucotrienos Dosis media o alta de cion prolongadab
CSI Modificador de leuco -
Dosis baja de CSI trienos
combinada con mo- Teofilina de liberacion
dificador de leuco- prolongada
trienos
Dosis baja de CSI
combinada con teofi -
lina de liberacion
prolongada
CSI :corticosteroide inhalado
• Otras alternativas incluyen anticolinergico inhalado formoterol o teofilina de accion corta.
b Tratamiento recomendado . Basado en la
referencia 3.

CSI cn dosis baja para todas las edades (si los ni-
nos pequenos, los ancianos o cualquier persona no
pueden realizar correctamente la tecnica de inha -
lacion , se pueden emplear mascarillas con valvu -
las inspiratoria y espiratoria o nebulizaciones).
Los medicamentos alternativos son los modifica-
dores de los leucotrienos, utiles en pacientes que
no desean o no pueden utilizar CSI, o que han pre-
sentado eventos adversos con estos medicamen -
tos. Otras opciones disponibles, pero no recomen -
dadas si se dispone de CSI o modificadores de
leucotrienos, son la teofilina de accion prolongada
y las cromonas (cromoglicato y nedocromil, no
disponibles en Mexico), ya que su efecto antiinfla -
matorio es menor.
• Paso 3. Se utiliza el medicamento de rescate en
caso necesario mas uno o dos medicamentos con -
troladores. La opcion recomendada es la dosis
baja de CSI combinada con un agonista |U de ac -
cion prolongada, ya sea mezclados en un solo dis-
positivo o aplicados por separado . La siguiente al -
ternativa seria aumentar la dosis del CSI hasta
alcanzar una dosis intermedia o alta . Finalmente,
el CSI en dosis bajas podria combinarse con un
modificador de leucotrienos o con teofilina de ac-
cion prolongada.
• Paso 4. Se emplea el medicamento de rescate en
caso necesario, y para el control se usan dos o mas
medicamentos controladores. La selection del tra-
tamiento en este paso depende de las elecciones
previas en los pasos 2 y 3. El orden en el que se van
agregando los medicamentos se debe basar en lo
posible en la evidencia en cuanto a su eficacia en
estudios clmicos. Los pacientes de este paso deben
ser referidos al especialista, ya que en muchas oca -
siones se deben buscar diagnosticos diferenciales,
causas de asma de dificil control o ambos. La op-
cion preferida en este paso es la combination de
dosis medias o altas de un CSI con un agonista (L
de accion prolongada. Otras opciones son sustituir
este ultimo por un modificador de leucotrienos o
teofilina de accion prolongada, aunque estas com -
binaciones tienen menor eficacia que la primera.
• Paso 5 . Cuando a pesar del tratamiento sugerido
en el paso 4 el paciente continua con limitation de
las actividades de la vida diaria y con exacerbacio-
nes frecuentes, al manejo seleccionado en dicho
paso se le debe anadir un corticosteroide oral . De-
bido a los potenciales efectos adversos de los cor -
ticosteroides se debe buscar siempre emplear la
dosis mas baja que permita obtener el mejor con -
trol posible del asma . Una alternativa es anadir
omalizumab. Igual que en el paso anterior, estos
pacientes deben ser manejados por un especialis-
ta, quien evaluara los diagnosticos diferenciales y
las posibles causas del descontrol .