Environmental Health P E R S P E C T I V E S

EPIGENTICA
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urante casi un siglo despus que el trmino epigentica apareci por primera vez en la literatura, investigadores, mdicos y otros hurgaron en las oscuras grietas del gen, tratando de desenredar los indicios que sugeran que la funcin del gen poda ser alterada por algo ms que simples cambios en la secuencia. Actualmente, una amplia variedad de enfermedades, conductas y otros indicadores de salud ya tienen algn nivel de evidencia que los conecta con mecanismos epigenticos, incluyendo cnceres de casi todos los tipos, disfuncin cognitiva y enfermedades respiratorias, cardiovasculares, reproductivas, autoinmunes y neuroconductuales. Entre los causantes conocidos o sospechosos de estar detrs de los procesos epigenticos se cuentan muchos agentes, incluyenA56
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LA

CIENCIA

DEL

CAMBIO

do metales pesados, pesticidas, gases de escape diesel, humo de tabaco, hidrocarburos policclicos aromticos, hormonas, radioactividad, virus, bacterias y nutrientes bsicos. En los ltimos cinco aos, y especialmente en los ltimos dos aos, varios estudios innovadores han enfocado nueva atencin en la epigentica. Ha aumentado el inters en la medida en que se ha

hecho evidente que comprender la epigentica y la epigenmica la distribucin en todo el genoma de los cambios epigenticos ser esencial en el trabajo relacionado con muchos otros tpicos que requieren una comprensin cabal de todos los aspectos de la gentica, tales como clulas troncales, clonacin, envejecimiento, biologa sinttica, conservacin de las especies, evolucin y agricultura.

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Un Mecanismo Epigentico para Inhibir la Transcripcin

Metiltransferasa une grupos metilos al ADN

Complejos proteicos, reclutados por el ADN metilado, remueven los grupos acetilos e inhibe la transcripcin.

Grupos metilos (CH3) se unen a bases citosina

Cola de histona deacetilada. Par CpG metilado. Cola de histona Acetilada.

Inhibicin de transcripcin la transferencia de informacin gentica desde el ADN al ARN es una ruta por la cual los mecanismos epigenticos pueden afectar negativamente la salud.

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La palabra epigentica literalmente significa adems de los cambios en la secuencia gentica. El trmino ha evolucionado para incluir cualquier proceso que altere la actividad del gen sin cambiar la secuencia del ADN, y conduce a modificaciones que pueden transmitirse a clulas hijas (aunque los experimentos muestran que algunos cambios epigenticos pueden ser revertidos). Probablemente continuar el debate acerca de qu significa exactamente el trmino y lo que abarca. Se han identificado muchos tipos de procesos epigenticos los que incluyen metilacin, acetilacin, fosforilacin, ubicuitilacin y sumoliacin. Es probable que surjan otros mecanismos y consideraciones epigenticas a medida que el trabajo avance. Los procesos epigenticos son naturales y esenciales para muchas funciones del organismo, pero si ocurren de manera inapropiada pueden producirse importantes efectos adversos en la salud y conducta. Tal vez el proceso epigentico mejor conocido, en parte debido a que ha sido ms fcil de estudiar con la tecnologa existente, es la metilacin del ADN. sta es la adicin o remocin de un grupo metilo (CH3) que ocurre predominantemente donde las bases de citosina se disponen consecutivamente. La metilacin del ADN se confirm por primera vez en cncer humano en 1983, y desde entonces ha sido observada en muchas otras enfermedades y condiciones de salud. Otro proceso epigentico significativo es la modificacin de la cromatina. La cromatina es un complejo de protenas (histonas) y ADN que estn apretadamente empaquetadas para que quepan en el ncleo. El complejo puede ser modificado por substancias tales como grupos acetilo (el proceso llamado acetilacin), enzimas, y algunas formas de ARN tales como los microARN y pequeos ARN de interferencia. Esta modificacin altera la estructura de la cromatina para influenciar la expresin del gen. En general, la cromatina fuertemente doblada tiende a ser desactivada, o no expresada, mientras que la cromatina ms laxa es funcional, o expresada. Un efecto de tales procesos es la imprimacin. En gentica, imprimacin describe la condicin en que uno de los dos alelos de un tpico par de genes es silenciado por un proceso epigentico tal como metilacin o acetilacin. Esto se convierte en un problema si el alelo expresado est daado o contiene una variante que aumenta la vulnerabilidad del organismo a los microbios, agentes txicos u otras substancias dainas. La imprimacin fue identificada por primera vez en 1910 en el maz, y confirmada por primera vez en los mamferos en 1991. Los investigadores han identificado aproximadamente 80 genes humanos que pueden ser imprimados, aunque esa cifra est sujeta a debate dado que la fuerza de la evidencia vara. Es probable que esa cantidad aproximada no suba mucho en los prximos aos, escribe un equipo de investigadores en el que trabaja Ian Morison, becado avanzado en investigacin del Laboratorio de Gentica del Cncer en la Universidad de Otago en Nueva Zelanda, en la edicin de agosto de 2005 de Trends in Genetics. Otros en este campo no estn de acuerdo. Randy Jirtle, profesor de oncologa de radiacin en el Centro Mdico de la Universidad de Duke y sus colegas, estimaron en la edicin de junio de 2005 de Genoma Research, que podra haber aproximadamente 600 genes imprimados en los ratones; en una entrevista de octubre de 2005, Jirtle dijo que l est previendo una cifra similar para los humanos, aun cuando los genes imprimables conocidos de los ratones y de las personas tienen una superposicin de solamente alrededor del 35%. diciembre 2005 del Journal of Proteome Research por Nilamadhab Mishra, profesor asistente de reumatologa de la Escuela de Medicina de la Universidad Wake Forest, y sus colegas. El equipo dice que es el primero en establecer una vinculacin especfica entre la modificacin aberrante de la histona y los mecanismos implcitos en sntomas parecidos al lupus en ratones, y confirm que una droga que se encuentra en etapa de investigacin, Tricoestatina A, podra revertir las modificaciones. Parece que esta droga revierte la modificacin aberrante de la histona corrigiendo la hipoacetilacin en dos sitios de ella. El lupus tambin ha sido centro de inters de Bruce Richardson, jefe de la Seccin de Reumatologa en el Centro Mdico de Asuntos de Veteranos Ann Arbor y profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan. En estudios publicados en la edicin de mayo-agosto de 2004 de International Reviews of Immunology y la edicin de octubre 2003 de Clinical Immunology, l observ que frmacos tales como la droga para el corazn procainamida y el agente antihipertensivo hidralazina causan lupus en algunas personas, y demostr que la enfermedad parecida al lupus en los ratones expuestos a estas drogas est vinculada con alteraciones de metilacin del ADN e interrupcin de las vas de seales, similares a aqullas de las personas.

Vnculos con la Enfermedad

Entre toda la investigacin epigentica realizada hasta ahora, la enfermedad ms ampliamente estudiada es el cncer, y la evidencia que vincula los procesos epigenticos con el cncer se est volviendo extremadamente convincente, dice Peter Jones, director del Centro General del Cncer Norris de la Universidad del Sur de California. Al otro lado del mundo, Toshikazu Ushijima piensa de la misma manera. El Jefe de la Divisin de Carcinognesis del Instituto de Investigacin del Centro Nacional del Cncer de Japn dice que los mecanismos epigenticos son una de las cinco consideraciones ms importantes en el campo del cncer, y representan entre un tercio y la mitad de las alteraciones genticas conocidas. Muchos otros asuntos de la salud han atrado la atencin. Hay efectos epigenticos que ocurren en el sistema inmune, y que pueden ser revertidos, segn una investigacin publicada en la edicin de noviembre-

Cambios Substanciales
Se piensa que la mayor parte de las modificaciones epigenticas, por cualquier mecanismo, es borrada con cada nueva generacin, durante la gametognesis y despus de la fertilizacin. Sin embargo, uno de los informes ms sorprendentes publicados en 2005 impugna esta creencia y sugiere que los cambios epigenticos pueden sobrevivir en al menos cuatro generaciones sucesivas de organismos. Michael Skinner, profesor de biociencias moleculares y director del Centro para la Biologa Reproductiva de la Universidad del Estado de Washington, y su equipo, describieron en la edicin del 3 de junio de 2005 de Science, como ellos expusieron brevemente a ratas embarazadas a niveles individuales relativamente altos de insecticida metoxicloro y al fungicida vinclozolin, y documentaron efectos tales como una disminucin de la produccin de espermios

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y un aumento de la infertilidad en las cras macho. Buscando ms informacin, encontraron metilacin de ADN alterada de dos genes. A medida que continuaron con el experimento, descubrieron que los efectos adversos persistieron en aproximadamente 90% de los machos en las cuatro generaciones subsecuentes que ellos siguieron, en ausencia de exposicin adicional a pesticida. No se sabe que los hallazgos hayan sido reproducidos. Sin embargo, si son reproducibles, podran proporcionar un nuevo paradigma para la etiologa de la enfermedad y mecanismos bsicos en toxicologa y

the National Academy of Science. Los pares de mellizos ms jvenes y aquellos que compartan estilos de vida similares y que pasaron ms aos juntos, tenan patrones de metilacin y acetilacin de histona de ADN muy similares. Pero los mellizos mayores, especialmente aquellos que tenan estilos de vida diferentes y haban pasado menos aos juntos, tenan patrones muy diferentes en muchos tejidos distintos, tales como linfocitos, clulas epiteliales bucales, grasa intra-abdominal y msculos seleccionados. Como ejemplo, los investigadores encontraron cuatro veces ms genes expresados

embarazada con vitamina B12, cido flico, colina, y betana, segn estudios efectuados por Jirtle y Robert Waterland publicados en agosto de 2003 (edicin 15) en Molecular and Cellular Biology. Los cambios de color estuvieron directamente vinculados con alteraciones en la metilacin del ADN. En un estudio que se public en la edicin de abril de 2006 de EHP, Jirtle y sus colegas tambin indujeron estas alteraciones a travs de la ingestin maternal de genistena, el principal fitoestrgeno en la soya, en dosis comparables a aqullas que un ser humano podra recibir de una dieta con alto contenido de soya. Los cambios de metilacin adems parecieron proteger a la descendencia del ratn contra la obesidad en la adultez, aunque hay indicios de que la genistena tambin puede causar problemas de salud, va efectos aditivos o sinrgicos en la metilacin de ADN, cuando interacta con otras substancias tales como cido flico.

Otros Impulsores del Cambio

Las substancias no son las nicas fuentes de los cambios epigenticos. Los mtodos de lamer, aseo y cuidado que la rata madre usa con sus cras puede afectar la conducta de largo plazo de sus hijos, y aquellos resultados pueden estar vinculados a cambios en la metilacin del ADN y acetilacin de la histona en un promotor del gen receptor de glucocorticoide en el hipocampo de la cra. Este hallazgo fue publicado en la edicin de agosto de 2004 de Nature Neuroscience por Moshe Szyf, profesor del Departamento de Farmacologa y Teraputica de la Universidad McGill, y sus colegas. En el mismo estudio, los investigadores determinaron que los efectos no eran inmodificables; darle la droga tricoestatina A a las cras mayores poda ayudar a revertir los efectos de un cuidado maternal deficiente recibido cuando eran ms jvenes. En el Journal of Biological Chemistry del 6 de junio de 2003 y en el Journal of Neuroscience, del 23 de noviembre de 2005, Szyf y muchos de los mismos colegas tambin demostraron que dando el aminocido L-metiona a cras mayores poda anular los beneficios del cuidado maternal de alta calidad recibido cuando eran ms jvenes. Junto con la conducta, la salud mental puede ser afectada por cambios epigenticos, dice Arturas Petronis, jefe del Laboratorio de Epigentica Familiar Krembil en el Centro para la Adiccin y Salud Mental en Toronto.

Una cra de distinto color. La suplementacin de la dieta maternal con genistena y otros compuestos indujeron alteraciones de la metilacin del ADN que se reflejaron en los cambios de color de la piel de las cras.

evolucin, no apreciados anteriormente, dice Skinner. l y sus colegas estn llevando a cabo estudios de seguimiento, evaluando muchos otros genes y observando otros efectos tales como tumores de mama y piel, degeneracin de riones y defectos en la sangre. Otros estudios han encontrado que los efectos epigenticos ocurren no solamente en el tero, sino que en todo el transcurso de una vida humana. Manel Esteller, director del Laboratorio de Epigentica del Cncer en el Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas en Madrid, y sus colegas, evaluaron 40 pares de mellizos idnticos entre los 3 y 74 aos de edad, y encontraron una sorprendente tendencia, descrita en la edicin del 26 de julio de 2005 de Proceedings of

en forma diferente entre un par de mellizos de 50 aos comparado con mellizos de 3 aos, y el mellizo de 50 aos con ms hipometilacin de ADN e hiperacetilacin de histona (los cambios epigenticos normalmente asociados con actividad transcripcional) tena la mayor cantidad de genes sobreexpresados. El grado de cambio epigentico, por lo tanto, estaba directamente vinculado con el grado de cambio en la funcin gentica. A veces los efectos de los mecanismos epigenticos aparecen en colores vvidos. Los cambios en la pigmentacin de la piel de la cra de ratn, que fluctuaron entre amarillo y caf, estuvieron directamente vinculados con la suplementacin de la dieta de la madre

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Su laboratorio est entre los primeros del mundo, y todava es uno de pocos, que estudian los vnculos entre la epigentica y la psiquiatra. l y sus colegas estn llevando a cabo estudios a gran escala que investigan los vnculos entre la esquizofrenia y la metilacin aberrante, y dice que comprender los mecanismos epigenticos es una de las ms altas prioridades en la investigacin de la biologa de las enfermedades humanas. Realmente necesitamos alguna revisin radical de los principios fundamentales del programa tradicional de investigacin gentica, dice. La epigentica aporta una nueva perspectiva al antiguo problema y nuevas herramientas analticas que ayudarn a probar la teora epigentica. Sugiere que se necesita un mayor nfasis en el estudio de los procesos no-Mendelianos en enfermedades tales como la esquizofrenia, asma, esclerosis mltiple y diabetes. La dcada pasada tambin ha sido productiva en el desarrollo de fuertes vnculos entre la metilacin aberrante del ADN y el envejecimiento, dice Jean-Pierre Issa, profesor de medicina en el Centro del Cncer Dr. Anderson de la Universidad de Texas. l present informacin sobre el envejecimiento y los efectos epigenticos en una conferencia de noviembre de 2005 titulada Epigenmica Ambiental, Imprimacin, y Susceptibilidad a la Enfermedad, realizada en Durham, Carolina del Norte, y auspiciada en parte por el NIEHS. Algunas de las evidencias ms slidas, que ya tienen diez aos de antigedad, muestran aumentos progresivos en la metilacin del ADN en tejidos de colon envejecidos, y evidencia ms reciente vincula la hipermetilacin con la ateroesclerosis. Tambin se ha encontrado metilacin alterada relacionada con la edad en tejidos en el estmago, esfago, hgado, rin y vejiga, as como en tejidos similares a los estudiados por Esteller. Gran parte del trabajo actual de Issa se centra en las vinculaciones entre los procesos epigenticos, envejecimiento, el medio ambiente y el cncer, y posibles formas de revertir teraputicamente la metilacin vinculada con el cncer.

Proyecto del Epigenoma Humano de los EE.UU.

Dilemas Actuales y Futuros

La evidencia acumulada indica que muchos genes, enfermedades y substancias ambientales son parte del panorama de la epigentica. Sin embargo, la evidencia es todava demasiado tenue como para formar

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n diciembre de 2005, un grupo de 40 cientficos internacionales propusieron pblicamente un Proyecto de Epigenoma Humano de los EE.UU. para complementar el proyecto europeo del mismo nombre lanzado el 2003. Un miembro del grupo, Andrew Feinberg, genetista de la escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, dice: Esperamos que esta idea se arraige. Hay un ocano de informacin que est inexplorado. La meta del proyecto de EE.UU. ser generar un mapa exhaustivo de las metilaciones y de las modificaciones de las histonas las dos clases principales de modificaciones epigenticas en un conjunto diverso de tejidos. Estos epigenomas servirn luego como referencia para comparacin con tejidos enfermos, lo que revelar causas epigenticas de las enfermedades. Los organizadores del proyecto estn ahora compilando una propuesta detallada con estimaciones de costo y cronograma. Aunque los proyectos de los EE.UU. y Europa buscan finalmente generar mapas de todos los genes, el esfuerzo de los EE.UU. se enfocarn en tejidos y tipos celulares diferentes a los del proyecto europeo, y tambin se enfocarn a organismos modelos como las levaduras y las moscas. Los dos grupos estn trabajando en estrecha colaboracin en la planificacin de sus proyectos para evitar las redundancias, y as la

colaboracin es altamente probable que contine. Entender el cncer ser una meta al largo plazo para el proyecto de los EE.UU., pero la epigentica cambios en la expresin de genes heredables desde la clula madre a la hija sin que existan cambios en la secuencia del ADN transciende a cualquier enfermedad. Tiene implicancias profundas en el envejecimiento, desrdenes neurolgicos, y desarrollo del nio, dice Peter Jones, otro miembro del grupo y director del Centro Integral del Cncer Norris de la Universidad de California del Sur. Jones y sus colegas argumentan que la importancia de la epigentica en la enfermedad humana, junto con la maduracin de tecnologas para generar mapas de los cambios epigenticos, hacen que un proyecto de epigenoma humano sea al mismo tiempo crtico y posible. La epigentica, dice el bilogo del cncer Jean-Pierre Issa, del Centro del Cncer Dr. Anderson de la Universidad de Texas, puede probar ser ms importante que la gentica para entender las causas ambientales de la enfermedad. El cncer, la ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer [son todas] enfermedades adquiridas donde es muy probable que el ambiente juegue un rol importante, seala. Y hay mucho ms potencial de que la epigenmica se vea afectada... ms que el propio genoma. Es simplemente ms fluida y ms fcilmente modelada. Ken Garber

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una base para cualquier teora importante acerca de qu substancias y cules genes objetivos son ms probables de transmitir efectos adversos del ambiente en las enfermedades, dice Melanie Ehrlich, profesora de bioqumica en la Escuela de Medicina de la Universidad de Tulane y Centro para el Cncer de Tulane, quien ha estado realizando investigacin sobre el tema por ms de dos dcadas. Esa sensacin de incertidumbre generalmente deja a la epigentica fuera del panorama normativo. Es [demasiado pronto] para usarla realmente en este momento, dice Julian Preston, director asociado subrogante de salud en el Laboratorio Nacional de Investigacin de los Efectos en la Salud y Ambiente de la EPA. Pero Preston dice que la agencia confa ms en su mejor comprensin de los procesos mecanicistas, incluyendo epigentica, y hay un claro esfuerzo dentro de la EPA por expandir los esfuerzos genmicos, tanto dentro de la agencia como con otros con quienes la agencia trabaja. En la FDA, los cientficos estn investigando muchas drogas que funcionan a travs de mecanismos epigenticos (aunque como observa la vocera Christine Parker, la agencia basa sus aprobaciones en resultados de ensayos clnicos, no en la consideracin del mecanismo por el cual la droga acta). Una de tales drogas, azacitidina, ha sido aprobada para uso en los Estados Unidos para tratar el

sndrome mielodisplsico, una enfermedad de la sangre que puede progresar a leucemia. La droga activa los genes que haban sido desactivados por la metilacin. La funcin epigentica de la droga no la convierte, sin embargo, en una droga milagrosa. Los ensayos indican que beneficia solamente a un 15% de aquellos que la toman, y un elevado porcentaje de personas sufre importantes efectos secundarios, que incluyen nusea (71%), anemia (70%), vmitos (54%) y fiebre (52%). Ehrlich destaca que la azacitidina tambin tiene efectos a nivel molecular tales como la inhibicin de la replicacin y apoptosis del ADN que pueden ser parte de sus beneficios teraputicos. Los resultados diversos de la droga podran tambin explicarse en parte por los hallazgos de un estudio publicado en la edicin de octubre de 2004 de Cancer Cell por Andrew Feinberg, director del Centro para la Epigentica en Enfermedades Humanas Comunes de la Universidad Johns Hopkins, y sus colegas. Ellos descubrieron que cada una de las dos drogas probadas, tricostatina A y 5-aza-2-deoxicitidina (la cual est relacionada con la azacitidina), pueden activar cientos de genes a la vez que tambin desactiva cientos de otros. Si este descubrimiento se mantiene en otros estudios, se evidencia una razn clave de por qu es tan difcil crear una droga que no cause efectos secundarios no previstos.

Pblico y Privado
A pesar del rol potencialmente enorme que la epigentica puede tener en la enfermedad humana, la investigacin en esta rea de estudio sigue siendo mnima comparada con la dedicada al trabajo tradicional de gentica. Hay varios esfuerzos en marcha para cambiar eso. En Europa, el Proyecto Epigenoma Humano fue oficialmente lanzado en 2003 por el Instituto Wellcome Trust Sanger, Epigenmica AG, y el Centro Nacional del Genotipaje. El foco del grupo est en la investigacin de la metilacin del ADN vinculada a los cromosomas 6, 13, 20 y 22. Se les pueden unir pronto organizaciones de Alemania y la India, donde los cientficos planean trabajar en los cromosomas 21 y X, respectivamente, dice Stephan Beck investigador jefe de Sanger. Pero el estudio integral de todos los factores epigenticos y epigenmicos relacionados con una multitud de enfermedades y condiciones de salud tomar mucho ms trabajo. Un Proyecto [integral] de Epigenoma Humano es mucho ms complicado que un Proyecto de Genoma Humano, dice Jones. Hay solamente un genoma, [pero] un epigenoma vara en cada uno de los tejidos. El Proyecto de Genoma Humano fue un esfuerzo mundial que tom ms de una dcada y miles de millones de dlares para completarse. Jones y Robert Martienssen abordaron algunas de las complejidades de un Proyecto de Epigenoma Humano integral y mundial en la edicin del 15 de diciembre de 2005 de Cancer Research. Informando acerca de un taller de junio de 2005 convocado por la Asociacin Americana para la Investigacin del Cncer, ellos concluyeron de que, a pesar de todas las dificultades amenazantes, dicho proyecto es esencial, y la tecnologa est lo suficientemente avanzada como para comenzar. Creo que va a suceder mucho antes de lo que pensaba hace tan slo un ao, aproximadamente, dice Jirtle. Un grupo de investigadores ya ha comenzado a preparar el lanzamiento de un complemento de los EE.UU. al esfuerzo del Proyecto de Epigenoma Humano europeo [ver inserto, pA61]. Otros esfuerzos estn ganando terreno. Otro grupo europeo, la Red de Excelencia Epigenmica, comenz en junio de 2004. Esta red de intercambio de informacin incluye miembros de los sectores pblico y privado distribuidos a travs de 10 pases de

Recursos
Organizaciones Profesionales y Proyectos Sociedad de Metilacin del ADN (internacional) http://www.dnamethsoc.com/main.htm Red de Excelencia Epigenmica (Europa) http://www.epigenome-noe.net Proyecto de Epigenoma Humano (Europa) http://www.epigenoma.org Revistas Epigenetics http://www.landesbioscience.com/journals/epigenetics/ Base de Datos de Metilacin del ADN http://www.methdb.de/front.html Base de Datos de Genes Imprimados http://igc.otago.ac.nz/home.html http://www.geneimprint.com/databases/?c=clist http://www.mgu.har.mrc.ac.uk/research/imprinting/

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Europa Occidental. Sus objetivos son coordinar la investigacin, proporcionar mentores, y promover el dilogo va su sitio web. Y en Asia, una conferencia realizada entre el 7 y 10 de noviembre de 2005 en Tokio, Epigentica en todo el Genoma 2005, fue dedicada en gran parte a facilitar un esfuerzo de investigacin de la epigenmica coordinado en Japn y posiblemente en toda Asia, dice Ushijima, uno de los organizadores de la conferencia. En los Estados Unidos, el Instituto Nacional del Cncer y el Instituto Nacional de Investigacin del Genoma Humano dieron formalmente inicio el 13 de diciembre de 2005 a un gran esfuerzo que incluir trabajo epigenmico. El proyecto piloto del Atlas del Genoma del Cncer, financiado en $50 millones por cada uno de los dos institutos, est diseado para poner las bases para un estudio general de factores genmicos relacionados con el cncer humano. El esfuerzo inicial de tres aos se espera que est centrado en slo dos o tres de los ms de 200 cnceres que se conocen, pero si logra xito en el desarrollo de mtodos y tecnologas, la cantidad de cnceres evaluados podra entonces aumentar. Si finalmente se investiga un elevado nmero de genes de cncer, el esfuerzo sera el equivalente a miles de Proyectos de Genoma Humano. Para ayudar a ampliar ms los lmites, el NIEHS y el Instituto Nacional del Cncer estn en pleno proceso de otorgar subsidios por un total de $3,75 millones para estudiar una amplia gama de tpicos epigenticos, tales como identificacin de poblaciones de alto riesgo, influencias de la dieta en el cncer, y un estudio detallado de numerosos mecanismos especficos que vinculan los agentes ambientales con los mecanismos epigenticos y enfermedad resultante. Se espera que una docena, o cifra parecida, de beneficiados lancen sus proyectos para el otoo de 2006. El NIEHS tambin ha comenzado a integrar proyectos de epigenmica en su carpeta de investigacin en los ltimos cinco o seis aos. Es un rea emergente que es muy importante, dice Frederick Tyson, administrador del programa de la Divisin de Investigacin y Capacitacin Externa del NIEHS. Y es probable que la epigentica sea una de las, aproximadamente, media docena de consideraciones ms importantes en la medida que NIEHS contina con su Proyecto de Genoma Ambiental, segn el director del instituto David Schwartz. La Sociedad de Metilacin del ADN, un grupo profesional, ha estado creciendo de manera lenta pero continua en la ltima dcada, dice su fundador y actual vicepresidente Ehrlich. Como parte de sus esfuerzos, la sociedad lanz una revista, Epigenetics, en enero de 2006 con la meta de cubrir un espectro completo de consideraciones epigenticas mdicas, nutricionales, psicolgicas, conductuales en cualquier organismo. Tales grupos son un valioso punto de reunin para este campo, dice Jirtle. El mismo se abri camino lentamente hacia la epigentica desde un foco inicial en cncer, y su transicin gradual es tpica de muchos. Si uno estudia epigentica, no se tiene un lugar base; provenimos de campos muy diferentes, dice. El inters en el sector privado tambin est tomando fuerza. Por ejemplo, Epigenmica AG, con oficinas en Berln y Seattle, est trabajando en la deteccin y diagnstico precoz del cncer y endometriosis (para la cual existe evidencia limitada de un componente epigentico), as como en el desarrollo de productos para predecir efectividad de las drogas para tratar estas enfermedades. Fundada en 1998, y ahora con aproximadamente 150 empleados, la empresa se est concentrando en los mecanismos de metilacin del ADN, y est trabajando con empresas tales como Laboratorios Abbott, Johnson & Johnson, Philip Morris, Diagnsticos Roche, Pfizer y AstraZeneca. El CEO Oliver Schacht dice que el creciente inters en este campo est tipificado por la diferencia entre la conferencia de 2004 de la Asociacin Americana para la Investigacin del Cncer, la que tuvo alrededor de media docena de charlas o psters sobre epigentica, y el evento de 2005, que tuvo aproximadamente 200. Preston concuerda con muchas de estas ideas, y dice que existe tambin la necesidad de desarrollar una listado integral de todas las protenas en la clula y de obtener mejor informacin sobre la modificacin de protenas. Dice que las universidades estn reconociendo la demanda de talentos que se necesitan para resolver problemas epigenmicos, y estn aumentado sus esfuerzos para cubrir estos tpicos de diversas maneras, especialmente al nivel de escuela de graduados. Otros grupos estn haciendo su parte creando herramientas para fomentar el campo. Todos los genes imprimados identificados hasta la fecha son seguidos en esfuerzos complementarios por los grupos de Morison y Jirtle y la Unidad de Gentica de Mamferos del Consejo de Investigacin Mdica del Reino Unido. Los administradores europeos de la Base de Datos de Metilacin de ADN han reunido un compendio de metilaciones de ADN conocidas que, aunque no exhaustivo, igual proporciona una herramienta til para los investigadores que estudian los aproximadamente 22.000 genes humanos. Kunio Shiota, profesor de bioqumica celular en la Universidad de Tokio y uno de los co-organizadores de la conferencia de Tokio de noviembre de 2005, dice que los avances epigenticos se basarn en parte en una variedad de procesos que lentamente se estn haciendo familiares a ms investigadores: secuenciamiento masivo paralelo (MPSS), micro-ensayo de inmunoprecipitacin de cromatina (ChIP-chip), identificacin de metiltransferasa de adenina de ADN (Dam-ID), micro-ensayo de unin de protenas (PBM), micro-ensayo por inmunoprecipitacin de ADN (DIP-chip), y ms. Algn da, dice, estos trminos podran hacerse tan familiares como RNM y ECG. La creciente aceptacin de la epigentica, un siglo despus que apareci por primera vez, es un enorme paso hacia delante, en opinin de Jirtle. Hasta el momento hemos hecho prcticamente nada, dice. No soy imparcial, pero la punta del iceberg es la genmica y los polimorfismos de nucletido simple. La parte inferior del iceberg es la epigentica. Bob Weinhold
Articulo original en Environmental Health Perspectives VOLUMEN 114 | NMERO 3 | Marzo 2006 / A160-A169.

Tiempo de Herramientas
Si el trabajo epigentico ha de continuar haciendo innovaciones, muchos observadores dicen que la tecnologa necesitar seguir avanzando. Jones y Martienssen sealan en su trabajo que debe haber mejoramientos adicionales en tecnologas de elevado rendimiento, tcnicas analticas, capacidad computacional, estudios mecanicistas y estrategias bioinformticas. Tambin dicen que existe la necesidad de elementos bsicos tales como reactivos normalizados y un suministro continuo de anticuerpos para pruebas.

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