Polimorfos de la curcumina y sus cocristales con ácido cinámico

Resumen
Reportamos la formación de polimorfos y nuevos eutécticos y cocristales de comino
cur , un componente activo escasamente soluble en agua en la cúrcuma ,
estructuralmente similar al ácido cinamínico . Los polimorfos de la curcumina se
formaron usando precipitación líquida antidisolvente, donde la acetona actuó como
disolvente y se usó agua como antidisolvente. La forma metaestable 2 de la
curcumina se preparó con éxito en una morfología variada en un amplio rango de
relación solvente a antidisolvente y en condiciones de pH ácido . También
informamos la formación de nuevos eutécticos y cocristales de curcumina con ácido
cinámico que actúa como cofundador. Los diagramas de fase binarios.se estudiaron
utilizando calorimetría diferencial de barrido y formación pronosticada de los
eutécticos en la fracción molar de curcumina de 0.15 y 0.33, mientras que se formó
un cocristal a una fracción molar de 0.3 curcumina en la mezcla de ácido
curcuminecinámico. La formación del cocristal se apoyó con difracción de poder de
rayos X, la entalpía de los valores de fusión, la troscopia de especificación infrarroja
con transformada de Fourier y la microscopía electrónica de barrido. La interacción
del enlace de hidrógeno entre la curcumina y el ácido cinámico se predijo a partir de
espectros infrarrojos transformados de Fourier, estructuras de curcumina y ácido
cinámico optimizadas individualmente mediante cálculos mecánicos cuánticos
utilizando Gaussian-09 y sus respectivas estructuras de empaquetamiento de
células unitarias.
Introducción
La curcumina, uno de los principales componentes naturalmente activos de la
cúrcuma, muestra un amplio espectro de actividades biológicas y farmacológicas ,
lo que la convierte en un fármaco potente para el tratamiento de diversas
enfermedades. A pesar de su eficacia y seguridad farmacológica, la principal
limitación de las formulaciones a base de curcumina es la escasa solubilidad en
agua de la curcumina debido a su estructura hidrofóbica polifenólica.
La absorción deficiente y el metabolismo rápido afectan drásticamente la
biodisponibilidad de comino de las formulaciones. Para aumentar su solubilidad,
estabilidad, una actividad farmacológica nd para efecto terapéutico óptimo,
chemicall derivados de curcumina Y modificada aswell como la mejora de Formul
ciones y entrega systemswere studied.3-7 enfoques múltiples, includin desarrollo g
de sus análogos, de liposomas y nanopartículas f ormulations, Se evaluó la
reticulación con otras drogas, etc., para superar estas limitaciones.
La formación de polimorfos, eutécticos y cocristales es la otra forma posible de
superar la pobre capacidad de biodisponibilidad de la curcumina. Los polimorfos de
varios fármacos, como la carbamazepina, la sulfamerazina, el ácido mefenámico, el
metilpredniso solitario y el D-manitol, se han revisado durante décadas y están bien
documentados en la literatura.
Según los informes, la curcumina mostró 3 polimorfos, de los cuales la forma 1, la
forma cristalina más común de curcumina, es la más estable. Entre los otros 2
polimorfos de la curcumina, la forma 2 muestra una velocidad de disolución más alta
que la forma 1. Se ha informado que la forma 3 de la curcumina es inestable y, por
lo tanto, es difícil de reproducir. Precipitación líquida antidisolvente del curcum para
formar diferentes polimorfos con ayuda de ultrasonido en presencia de diferentes
estabilizadores h como se informó recientemente. En los últimos años, los estudios
de varios cocristales se han vuelto importantes, para proporcionar una serie de
estados cristalinos de un ingrediente farmacéutico activo (API), en el que las
propiedades físicas y químicas , como la solubilidad, la estabilidad y la
biodisponibilidad, se mejoran sin afectar la composición química de las API. Todos
los principales cocristales de interés desde el punto de vista farmacéutico han sido
revisados recientemente.26 La formación de los cocristales parece ser un campo
emergente para mejorar las propiedades específicas de las API. Los informes sobre
la formación de cocristales de la curcumina o sus eutécticos con
polihidroxibencenos, ácidos aromáticos , amidas, aminas y óxidos de aminas se han
enumerado bien en el litro , con una solubilidad mejorada y tasas mejoradas de
solubilización de la curcumina junto con los coformers. Los cocristales de curcumina
con resorcinol y pirogalol mostraron tasas de solubilización más altas, 5 y 12 veces,
respectivamente , que la curcumina pura en agua. El enlace de hidrógeno
intermolecular con el grupo hidroxilo de hidroxiquinuinol condujo a la formación de
2 tipos diferentes de cocristales con curcumindona en una proporción 1: 2 que
muestra una mejor tasa de disolución que otro cocristal formado en una proporción
1: 1. Sin embargo, la interacción intramolecular más fuerte del enlace H en el ácido
salicílico dio como resultado la formación de un eutéctico del ácido con la
curcumina.29 Recientemente, K atherine et al.30 informaron la formación de
cocristales de curcumina-dextrosa por cristalización en solución donde la dextrosa
se ocultó La filtración y la temperatura del proceso afectaron la formación del
cocristal . Los cocristales de curcumina-dextrosa también mostraron un aumento de
la solubilidad reparable de la curcumina de color canela sola, es decir, hasta un 2,5
% en agua. La solubilidad de la curcumina en agua pura es, por lo demás,
extremadamente baja. También se han reportado cocristales de curcumina con
ibuprofeno, napr bueyes, bencimidazol y lisina. Aunque la mayoría de los coformers,
que formaron cocristales con curcumi n, tenían estructuras aromáticas, los
coformers, como la dextrosa, la piperazina y la lisina, desafían la lógica de la
necesidad de la existencia de p interacciones para formar los cocristales.
Aparentemente, la presencia de OH o NH2 o un grupo carbonilo es suficiente para
formar los cocristales. La presencia de interacciones p podría ser una ventaja
adicional. Se ha demostrado que la forma polimórfica 2 de curc umin es más
fácilmente soluble que la forma comercial 1 de curcumin. Este artículo informa sobre
un método más simple para la formación de polimorfos de curcumina;
particularmente la forma 2, utilizando un método de precipitación antidisolvente , en
un intervalo de relación disolvente a antidisolvente y en condiciones de pH variables.
También informamos sobre nuevos eutécticos y cocristales de curcumina con ácido
cinámico utilizando un método de molienda en estado sólido . El ácido cinámico se
eligió como coformer para la formación de cocristales con curcumina, ya que es un
análogo natural de la curcumina debido a la similitud estructural . La porción rodeada
en la estructura de la curcumina es similar a la estructura del ácido cinámico.
El ácido cinámico es similar a la mitad de la estructura básica del esqueleto de
curcumina.12 Los tipos de enlaces hidrogenados y la formación de agregados
moleculares dentro de los componentes del cocristal pueden predecirse mediante
unas pocas reglas generales33-35. El hidrógeno ácido en el ácido cinámico ayuda
en la unión de Hb con los grupos fenólicos OH de curcumina que actúan como
aceptores de enlaces de hidrógeno. Cinámico ac Identificación y sus derivados
también se sabe que poseen hepatoprotector, antioxidante, y anticanc actividades
er y añadirían valor en Thera aplicaciones péuticos de la curcumina en la API
formulations.36-38 El binario diagrama de fases para la curcumina y el sistema de
ácido cinámico w como Estudió más en detalle para definir las regiones eutécticas
y cocristalinas.
Sección experimental
Materiales
La curcumina (> 95%) se obtuvo de Sigma-Aldrich. Acetona (99.5% puro), metanol
(99,8%), etanol (99,8%), acetonitrilo (99,93%), ácido clorhídrico (37%) y cloruro de
potasio (99%) también se compraron de Sigma-Aldrich. El ácido cinámico (99,5%
puro) se adquirió de Mol Ychem, Mumbai, India. Se usó agua desionizada del
sistema Milli-Q para todos los experimentos.
Métodos
Estudios polimórficos de la curcumina por el método antidisolvente. La primera
solución de curcumina fue la inacetona preparada (50 0 mg L 1). En un experimento
típico, se añadió un volumen conocido de la solución de curcumina en acetona a un
volumen conocido de agua, un antidisolvente. Por ejemplo, para preparar una
mezcla de solución con una relación de disolvente a disolvente de 1:10 , se añadió
1 ml de la solución madre de curcumina en acetona a un vaso de precipitados que
contenía 10 ml de agua en condiciones de agitación, ambos mantenidos a una
temperatura constante de 30ºC.Baño de agua . Se observó precipitación inmediata
al agregar la solución de curcumina . La suspensión se filtró al vacío (usando papel
de filtro Whatman , grado 50) después de 2 minutos para recuperar la curcumina
precipitada . El sólido se mantuvo abierto para su secado al aire a temperatura
ambiente durante varias horas, hasta que se formó un polvo seco y fluido. El polvo
final que se utilizó para los análisis es mediante diferentes técnicas. Se repitió el
mismo procedimiento para las proporciones de disolvente a antidisolvente 2:10,
3:10, 4:10 y 5:10 exactamente de la misma manera. En otro conjunto de
experimentos, para variar la relación antidisolvente-solvente , se vertieron
volúmenes variables de agua (4, 6 y 8 ml) en el vaso de precipitados que contenía
una cantidad fija (1 ml) de la solución madre de curcumina en CA etona para formar
relaciones de disolvente a antisolución 1: 4, 1: 6 y 1: 8 en la mezcla final. Los
experimentos se realizaron variando el pH del antidisolvente de 1,5 a 5 utilizando
un sistema tampón de ácido clorhídrico y cloruro de potasio con una fuerza iónica
de 0,1 M-0,15 M. Todas las muestras sólidas se analizaron mediante calorimetría
diferencial de barrido (DSC) utilizando un analizador térmico simultáneo Perkin
Elmer 6000 aparato. Los patrones de difracción de polvo de rayos X (p-XRD) se
analizaron usando un difractómetro Bruker D8 (longitud de onda de rayos X = 0.154
nm, fuente = Cu, voltaje = 40 kV y emisión de filamentos = 40 mA). Todas las
muestras fueron escaneadas para valores 2q de 2 a 30 con 0.01 ancho de paso Se
realizó una roscopía de microscopio electrónico de barrido (SEM) utilizando un
microscopio de barrido electrónico (JSM-638OLA; JEOL, Tokio, Japón) para
verificar la morfología de las muestras sólidas . Todos los experimentos antes
mencionados los realizamos por duplicado.
Eutécticos y cocristales de curcumina con ácido cinámico
Los estudios del diagrama de fases binarias se realizaron utilizando un análisis
térmico diferencial para determinar la relación molar de curcumina a ácido cinámico
en la que se forman los eutécticos o los cocristales. Este método es un sistema de
detección de alto rendimiento , particularmente para API con baja solubilidad y
propensión a formar solvatos. Se prepararon diez muestras de mezclas físicas de
curcumina y ácido cinámico que cubren todo el rango de composición mediante
molienda en estado sólido de la mezcla durante aproximadamente 5 minutos en un
mortero usando una mano de mortero sin ningún disolvente. Estas mezclas físicas
fueron analizadas por DSC. La mezcla de curcumina y ácido cinnámico en una
relación molar que muestra la formación de un cocristal (como se obtiene del
diagrama de fases de bin ario ) se disolvió completamente en los solventes, tales
como acetona, etanol, metanol y acetonitrilo e. El disolvente se dejó evaporar
lentamente y completamente a 30ºC. C para formar cristales. El producto sólido
obtenido se analizó por DSC, pX RD y SEM. Los espectros infrarrojos por
transformada de Fourier (FTIR) de las muestras, como pastillas de KBr , se
registraron en un instrumento B ruker-VERTEX 80V, en modo de absorbancia con
128 escaneos con una resolución de 1 cm 1. Todas las pruebas experimentales
mencionadas anteriormente se realizaron por duplicado .
Resultados y discusión
Estudios polimórficos de curcumina por método antidisolvente
Se dice que la solubilidad de la curcumina en acetona es mayor que 2 (p / p%), 40
pero es menos de 5 mM en agua a la temperatura ambiente de 30C.41,42 Por lo
tanto, el aceto ne se eligió como buen disolvente, mientras que el agua actuó como
un disolvente. Sin embargo, no se disponía de datos sobre la solubilidad de la
curcumina en el agua. Las mezclas de acetona a diferentes proporciones en peso
estaban disponibles, pero está claro que el agua pura muestra una solubilidad
extremadamente baja de la curcumina y, por lo tanto, la cantidad total de curcumina
puede precipitarse mediante la adición de agua como antidisolvente a lo luciones
de la curcumina en acetona. Las gráficas de DSC en las Figuras 1a y 1b muestran
el efecto de la relación disolvente-disolvente en la preparación de la curcumina ,
donde el volumen del disolvente se incrementó manteniendo el volumen del
antisolvente constante y cuando el volumen del antisolvente se incrementó
manteniendo el volumen del disolvente constante, respectivamente . En la Figura
1a, un pico endotérmico a 174 C corresponde a t él punto de un polimorfo de la
curcumina (forma 2) de fusión, w HICH fue visto a ser seguido por la recristalización
de la forma 2 en 179C seguido de fusión, dando la segunda endoterma alrededor
de 184C correspondiente a la forma 1. La endoterma de baja temperatura seguida
por fusión y recristalización es la característica de un polimorfo de mesa de metas ;
aquí, forma 2 de curcumina. Cada parcela con una proporción variable de disolvente
a antidisolvente muestra características similares, confirmando la formación del
polimorfo en todo el rango de composición de disolvente.
La Figura 2 muestra los espectros de p-XRD de la curcumina obtenida variando la
relación de disolvente a antidisolvente. La forma 2 de la curcumina tiene un pico
característico en 2q de 14 ; la ausencia de este pico en 2q de 14y aparición de pico
s más pequeño adicional en 2q de 26 y 27muestran la presencia de la forma 1 de la
curcumina.22 Aunque la forma polimórfica 2 se formó en varias relaciones solvente-
t -antidisolvente, los picos de p-XRD muestran una pérdida significativa en la
alinidad del cristal que la curcumina pura en la forma 1. Para el relaciones de
solventes de 3:10 y 5:10, sin embargo, los espectros p-XRD mostraron un pico a 2q
de 14con la ausencia de los picos a 26 y 27, que indica la precipitación de la forma
2 de la curcumina. El aumento en la relación de disolvente a antidisolvente condujo
a una mayor solubilidad de la forma 1 de curcumina, precipitando la forma 2 sola.
Es más probable que la forma 2 precipite siendo inestable que la forma 1. A partir
de los resultados de DSC y p-XRD para relaciones variables de disolvente a
disolvente (Figuras 1 y 2), la relación de disolvente a disolvente de 3:10 mostró La
presencia de la forma pura 2 de la curcumina. Por lo tanto, para condiciones de pH
variable de antisolvente t, se seleccionó esta relación. Los análisis DSC y p-XRD se
realizaron sobre los sólidos obtenidos por el pH variable del disolvente en el rango
ácido. Las gráficas de DSC en la Figura 3a indican que a valores de pH más bajos
que oscilan entre 1 y 3, se formó la forma metaestable 2 polimorfo , mientras que al
pH del solvente, superior a 3, esta forma 2 de curcumina no se observó en todos los
casos. . La razón puede deberse a la mayor estabilidad de la forma 2 de curcumina
en condiciones de pH más bajas.43 Esto dio como resultado la precipitación de
ambas formas de curcumina, es decir, la forma 1 y la forma 2 juntas. En hig pH ella
que 3, la forma 1, que tiene una solubilidad más baja , precipita sin forma 2. Hay
una possib ility de transformación de fase de la forma 2 a Form1 a pH por encima
de 3, dando lugar a la p recipitation de la forma 1 alone.44 Los espectros de p-XRD
en la Figura 3b corresponden a polimorfos de curcumina precipitados variando el
pH del antidisolvente a una relación de disolvente a antisolvente de 3:10 . Similar al
DSC, indica la presencia de la forma pura 1 de curcumina en condiciones de pH
superiores a 3, mientras que a un pH inferior a 3, la mezcla de las formas, forma 1
y forma 2, de precipitado de curcumina. Por lo tanto, en una gama de variación de
la solvente-toantis olvent relación y el pH de º e antidisolvente inferior a 3, la forma
metastable 2 de la curcumina puede formarse fácilmente.
Las imágenes SEM de los polimorfos de curcumin sugieren una amplia variación en
la morfología al variar la relación solvente a antidisolvente y el pH del sistema. La
figura s 4a-4f muestra las imágenes SEM de los polimorfos para aumentar la
proporción de disolvente a antidisolvente de 1:10 a 1: 2. Los cristales se aglomeran
para formar grupos más grandes como se ve para la relación solvente a
antidisolvente de 1:10 en la Figura 4b. A una relación baja de solvente a
antidisolvente, la supersaturación aumenta drásticamente debido a la disminución
de la solubilidad de la curcumina, lo que resulta en la precipitación de un gran
número de agregados esféricos más pequeños (uno de estos agregados se muestra
en la figura 4b). Con un aumento en la relación solvente a antidisolvente a 2:10 (F
ig. 4c), la ligera disminución en la sobresaturación conduce a la precipitación de
partículas en un aglomerado no esférico. La olubilización y la precipitación compiten
con el aumento del contenido de solución de las soluciones. La estructura de
agregado esférico del curcum en cristales con una relación solvente- antidisolvente
más baja cambia a cristales finos en forma de aguja con una relación solvente-
antidisolvente 3:10 . En esta proporción, los cristales eran de fibra , que estaban
conectados de forma suelta pero regular para formar una estructura de malla (Fig.
4d). El aumento en el contenido de acetona en los disolventes mixtos reduce el
grado de sobresaturación y favorece una mayor solubilización de la curcumina, lo
que resulta en la lenta precipitación de los cristales, manteniendo en consecuencia
la sobresaturación y, por lo tanto, afecta las tasas de crecimiento de los cristales. A
la relación 4:10 de solvente a solvente , un exceso de solvente aumenta la
solubilidad de la curcumina, lo que dificulta la preparación de la curcumina .
Además, se dificulta el crecimiento de los sólidos ya precipitados . Las fibras ya no
eran dominantes, y la morfología se convierte en partículas más pequeñas y más
finas (Fig. 4e). Esto sugiere que un polimorfo exhibe una estructura de tipo
nanomesh solo en una relación de disolvente a antidisolvente particular de 3:10 y la
estructura se transforma en aglomerados y cristales finos tanto por debajo como por
encima de esta relación.
Las imágenes SEM de las formas cambiantes de cristales de curcumina con
aumento en el contenido de antidisolvente en la solución se pueden ver en las
Figuras 4f-4i. La adición de agua inicialmente aumenta la sobresaturación, lo que
favorece la precipitación de partículas de curcumina en forma de aglomerado con
morfologías en forma de placa, como en el caso de relaciones 1: 2 y 1: 4 de
disolvente a disolvente (Figuras 4h y 4g ). Para los casos de relaciones 1: 6 y 1: 8 ,
es decir, con un aumento adicional en el contenido de antidisolvente, la
sobresaturación aumenta significativamente , lo que resulta en una menor
solubilidad de la curcumina y, por lo tanto, favorece la precipitación rápida de un
mayor número de cristales más pequeños que conducen a formación de un
agregado con una morfología rando m (Figs. 4h y 4i). Para la relación t de solvente
a antisolvente 3:10 , el pH de 1.5 de agua muestra 2 morfologías diferentes, como
platino y agregados, mientras que para pH 2.3, cambió a agregados amores (Figs.
5a y 5b). Estas estructuras sugieren que a pH 1.5, 2 polimorfos diferentes estaban
presentes juntos, mientras que el aumento del pH tiende a la precipitación de sólidos
con menor cristalinidad, como también se confirma por los picos de p- XRD de baja
intensidad como se ve en la Figura 3b. También se realizaron los experimentos por
duplicación , donde todas las muestras que se analizaron para DSC y p-XRD
mostraron picos en el rango similar y el SEM mostró una diferencia morfológica
correspondiente a ± 0.5 mm.
Eutécticos y cocristales de comino cur y ácido cinámico: estudios de diagrama de
fase binaria
Pocos informes están disponibles en formato iónico de cocristales y eutécticos y sus
interrelaciones estructurales basadas en los diagramas de solubilidad de fase45,46
. Para comprender la región de formación de cocristales , el diagrama de fase binaria
para el sistema de curcumina y ácido cinámico. fue desarrollado aún más. La Figura
6 representa gráficos de DSC para variar el ion de fracturas molares de la curcumina
en la mezcla. El diagrama de fase se trazó trazando las temperaturas de solidus
(temperatura de inicio para el primer pico) y li quidus (temperatura de pico del
segundo pico) de todas las curvas DSC (Fig. 7). Esto da una idea de la fracción
molar de curcumina a la que se forma el cocristal y la temperatura hasta la cual será
estable. Se observó que los sistemas con las fracciones molares de la curcumina
0.15 y 0.33 forma los eutécticos, E1 y E2, respectivamente, whe Reas el sistema
con el curcum en fracción molar de 0,3 forma un co-cristal.
La mezcla con la fracción molar de curcumi n de 0.3 se disolvió luego
completamente por completo en varios solventes , como acetona, etanol, metanol y
acetonitrilo, para obtener cristales únicos, pero los cristales individuales que eran
adecuados para el análisis XRD de cristal único no podían ser obtenido de
cualquiera de los sistemas solventes. De todos los sistemas, la cristalización se llevó
a cabo mediante cristalización evaporativa a partir de acetona seguida de un secado
completo a 30ºC. C dio como resultado cocristales y ambos eutécticos . El polvo
así obtenido se analizó adicionalmente mediante DSC, p-XRD, FTIR y SEM. La
figura 8a muestra la comparación de los picos endotérmicos para los sistemas de
ácido curcuminecinámico con fracciones de curcumina de 0,15, 0,3 y 0,33 moles en
las mezclas, obtenidas después de la recristalización en acetona. En la mezcla de
curcumina y ácido cinámico, que contiene 0,15 moles de fracción de curcumina,
solo hubo un pico endotérmico en torno a 129C, lo que sugiere la formación de un
eutéctico. Para una fracción de 0.3 moles de curcumina en la mezcla, un inicio de
pico endotérmico a 112C y otro pico a 123C fueron vistos. Este pico corresponde a
la formación de un cocristal tal como lo demuestra una estructura de cristalina
adicional reflejada en los estudios de p- XRD. Para 0,33 moles de iones de
curcumina en las mezclas con ácido cinámico, el primer pico del otro extremo
aparece en 127C, que corresponde a la fusión eutéctica , que estaba muy cerca de
la fusión eutéctica de 129C, como se observó para la fracción de 0,15 moles de
curcumina en la mezcla. Fue seguido por el segundo pico endotérmico a 141C, que
se atribuyó a la fusión del cid cinámico junto con su cocristal. La p-XRD (Fig. 8b)
sugiere que el patrón para la mezcla que contiene la fracción molar de curcumina
de 0.15 sigue siendo más o menos similar a la de los compuestos parentales . Para
la mezcla que tiene la fracción molar de curcumina de 0,33 que forma E2 eutéctica,
el p-XRD muestra picos característicos nuevos y principales a t 2q de 11,11,
12.1514,47, 15.69y 23.55. Por lo tanto, analizando los resultados de DSC y p- XRD
junto con los estudios de diagrama de fases , se puede sugerir que la mezcla de
curcumina y ácido cinámico con 0,15 moles de fracción de curcumina forma un
eutéctico E1, a 0,3 moles de fracción de curcumina , forma un cocristal, y con una
fracción de 0,33 moles de curcumina, la mezcla forma otro E2 eutéctico junto con el
cocristal.
Los valores experimentales de entalpía (DHexperimental) se obtuvieron del propio
software DSC . La entalpía de valores de fusión se calcularon utilizando la ley
mezcla, 42 como se indica por la Ecuación 1, donde DHcalc corresponde al total
entalpía de fusión para un sistema que comprende los componentes 1 y 2, y X1 y
X2 representa las respectivas fracciones molares o f la componentes presentes en
el sistema con los valores de fusión de los pasteles enterales individuales (para
componentes puros de curcumina y ácido cínico obtenido de los gráficos DSC )
dados por DH1 y DH2. Los valores obtenidos de este modo se dieron en la Tabla 1.
Los valores determinados experimentalmente fueron inferiores a los valores
calculados para los eutécticos y los cocristales, lo que indica la presencia de
interacción entre la curcumina y el ácido cinámico. Además, los valores de entalpía
de la curcumina y el ácido cinámico individualmente fueron más altos que los de los
eutécticos E1 y E2 y d cocristales. Esto sugiere interacciones int ramoleculares más
fuertes dentro de moléculas componentes puras que las interacciones moleculares
presentes en el eutéctico o el cocristal. La distribución de carga electrostática de
moléculas individuales de curcumina y ácido cinámico (Figs. 9a y 9c) se obtuvo
mediante el software Gaussian-09, utilizando cálculos de teoría funcional de
densidad con base funcional B3LYP y 6-311þ þG (d, p) sin cualquier restricción.47
Además, las estructuras de empaque de cristal de las moléculas individuales de
curcumina y ácido cinamínico (Figs. 9b y 9d) fueron obtenidas por el software
Mercury (versión 3.10), 48 para estudiar posibles combinaciones de enlaces de
hidrógeno intermoleculares e intramoleculares. . De los 3 grupos hidroxilo en la
curcumina, los grupos hidroxilo fenólicos con el oxígeno en el que tienen cargas
electrostáticas ( 0.491 y 0.482) fueron más susceptibles al enlace de hidrógeno que
el átomo de oxígeno presente en el grupo -enol, que tiene una carga electrostática
de 0,411 (figura 9a). Aunque el ácido cinámico no muestra enlaces H
intramoleculares, el grupo ácido OH funciona tanto como donante de enlaces H
como receptor de ac (Fig. 9d). Estas figuras muestran la posibilidad de formación
de enlaces de hidrógeno entre el carbonil = O (con un cambio electrostático de
0.389) de ácido cinámico con el OH fenólico de la curcumina para formar un
cocristal. En los espectros FTIR (Suplemento Fig. S1) de eutécticos y cocristales de
curcumina y ácido cinámico con componentes puros individuales, a 3510 cm 1 en
comino cur , el pico de estiramiento simétrico característico de OH muestra un
cambio a 3517 cm 1 para el 0.3 curcumina : cocristal de ácido cinámico, mientras
que para los eutécticos E1 y E2, los mismos picos fueron de 3513 cm 1 y 3519 cm
1, respectivamente. Esta frecuencia aumentada sugiere que el grupo OH de la
curcumina estuvo involucrado en la formación de H-bon d con carbonil = ¼O de
ácido cinámico. Desaparición de t él característico pico ancho de carboxílico OH
estiramiento en 3000 cm 1 en ácido cinámico y aparición de pequeños y más nítidas
picos en los eutécticos y el co-cristal alrededor de 3069 cm 1 sugieren º e implicación
de la carboxílico del ácido grupo OH en la formación de enlace de H . Sin embargo,
la frecuencia de estiramiento de carbonilo, que ocurre a alrededor de 1685 cm 1 de
ácido cinámico, muestra un cambio a una frecuencia más baja a alrededor de 1675
cm 1, lo que indica la conjugación de este grupo C = O, probablemente debido al
enlace H intermolecular. Las frecuencias de flexión de C eOeH, que ocurren a 1429
cm 1 para la curcumina, muestran un ligero cambio a 1426 cm 1 y 1424 cm 1 para
un cocristal y Eutéctico E1. La Tabla 2 enumera los diversos picos principales de
los espectros FTIR.
A partir de los cambios espectrales observados en los estudios FTIR (Tabla 2) y las
estructuras cristalinas optimizadas con las cargas electrostáticas en el átomo
individual y también las estructuras de empaquetamiento de estas moléculas
individuales (Figs. 9a-9d), interacción probable entre estos 2 Las moléculas en su
cocristal fueron prohibidas como se muestra en la Figura 9e. El enlace H ocurre
entre el grupo C¼O de ácido cinámico con el grupo OH de curcumina en una
dirección axial, con los grupos fenólicos de curcumina y ácido cinámico d mostró un
ligero cambio en el plano debido a las interacciones de apilamiento pp. Las Figuras
10a-10e muestran las imágenes S EM de curcumina, ácido cinámico , 0.3
curcumina: ácido cinámico cocristal y los eutécticos E1 y E2. Aunque la curcumina
pura parece tener tamaños aleatorios y variados de los cristales, con diferentes
geometrías, el ácido cinámico tiene estructuras planas en forma de placa. Se puede
ver que los cocristales tienen una morfología ovalada distorsionada , con una
naturaleza ligeramente porosa (Fig. 10d) en comparación con la de los cristales
primarios que eran comparativamente no porosos. La porosidad mejorada podría
significar un área superficial más alta y, por lo tanto, una mejor tasa de solubilidad
del cristalino.49 Los eutécticos E1 y E2 tienen una morfología variada que va desde
pequeños cristales en forma de polvo hasta cristales más grandes (Figs. 10c y 10e).
Estos estudios indican que el cocristal de la curcumina con un ácido cinámico en la
fracción molar de 0.3 de la curcumina, es decir, en proporciones molares de casi 1:
2 puede conducir a una mejor tasa de solubilización que la curcumina sola. Sin
embargo, se deben realizar más estudios para obtener cristales simples de este
cocristal, lo que conducirá a los estudios de disolución necesarios para su posible
utilización en el campo de los productos farmacéuticos.
Conclusión
El polimorfo de la curcumina, es decir, la forma 2, se preparó con éxito mediante
una técnica de precipitación precipitada antidisolvente en una amplia gama de
relaciones de disolvente a antidisolvente y también en condiciones de pH variables.
La relación solvente a antidisolvente juega un papel importante en la decisión de la
morfología final del polimorfo, y la relación solvente a antidisolvente 3:10 dio como
resultado la nanoprecipitación de la curcumina en una estructura de meshelike de
alambre regular. Para el sistema binario de curcum en y ácido cinámico, los estudios
de diagrama de fases mostraron con éxito la presencia de eutécticos E1 y E2 en las
proporciones de 0.15 y 0.3 3 de fracción molar de curcumina y la presencia de un
cocristal en la fracción molar de comino cur 0.3. Los métodos analíticos prueban la
formación del cocristal. Con la ayuda de cargas electrostáticas presentes en los
átomos optimizados junto con los espectros FTIR, se presentó la posibilidad de
formación de enlaces de hidrógeno entre la curcumina y el ácido cinámico en su
cocristal. Este cocrystal puede tener una posible aplicación en el campo de los
medicamentos debido a las propiedades antioxidantes y anticancerígenas del ácido
cinámico, además de las de la curcumina.