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Organizacion Mundial de La Salud, Reporte 40 PDF
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INFORME Nº 40
Anexo 2
LINEAMIENTOS SUPLEMENTARIOS EN BUENAS
PRÁCTICAS DE MANUFACTURA SOBRE SISTEMAS
DE CALOR, VENTILACIÓN Y AIRE ACONDICIONADO
EN FORMAS FARMACÉUTICAS NO ESTÉRILES.
Anexo 2
Lineamientos suplementarios en buenas prácticas de
manufactura para sistemas de calor, ventilación y aire
acondicionado en formas farmacéuticas no estériles.
1. Introducción.
3. Glosario.
4. Protección.
4.1. Productos y personal.
4.2. Filtración de aire.
4.3. Unidireccionalidad de flujo.
4.4. Infiltración.
4.5. Contaminación cruzada.
4.6. Temperatura y humedad relativa.
5. Control de polvos.
7. Sistemas y componentes.
7.1. General.
7.2. Sistema de recirculación.
7.3. Sistemas de aire a pérdida (full fresh air system).
Referencias
1. Introducción.
Los sistemas de calentamiento, ventilación y aire acondicionado (HVAC,
por sus siglas en inglés) tienen un papel importante garantizando la
fabricación de productos farmacéuticos de calidad. Un sistema HVAC
bien diseñado, puede además ofrecer condiciones confortables de
trabajo para los operadores. Los lineamientos aquí descritos enfocan
sus recomendaciones principalmente a los sistemas utilizados por los
laboratorios fabricantes de formas de dosificación sólida. También se
hace referencia a otros sistemas o componentes que aunque no son
relevantes en las plantas de fabricación de formas sólidas, nos sirven
como punto de comparación entre los requerimientos de estas y otros
sistemas.
El diseño de los sistemas HVAC influye en el trazado arquitectural en
relación a ciertos elementos como la posición de las esclusas de aire, de
las entradas y de los vestíbulos. Los componentes arquitecturales tienen
un efecto en las cascadas de presión diferencial y en el control de la
contaminación. La consideración más importante dentro del diseño de
sistemas HVAC es la prevención de la contaminación y la contaminación
cruzada. Es en vista de estos aspectos críticos que el diseño del
sistema HVAC debe ser considerado desde la etapa del concepto de
diseño de una planta farmacéutica.
Las condiciones de temperatura, humedad relativa, y ventilación deben
ser apropiadas, de tal forma que no afecten de manera adversa la
calidad de los productos farmacéuticos durante su fabricación y
almacenamiento, o la precisión del funcionamiento de los equipos.
El presente documento pretende servir de guía a los fabricantes y
a los inspectores de diseño de instalaciones en la industria farmacéutica.
Estas directivas tienen la intención de complementar aquellas provistas
en el manual de Buenas Prácticas de Manufactura para productos
farmacéuticos (GMP, por sus siglas en inglés) y deben ser vistas junto a
la guía madre; por tanto, las directivas adicionales mencionadas en el
presente manual se deben considerar como suplementarias a los
requerimientos generales establecidos en la guía de BPM.
CONDICIONALES
AMBIENTALES BPM
Protección del Protección del Protección
producto personal ambiental
Sistemas
3. GLOSARIO
Las definiciones dadas a continuación aplican a términos usados en
estos lineamientos. Cada uno de ellos puede tener distintos significados
dependiendo del contexto.
Criterio de aceptación
Término de medida bajo los cuales el resultado de una prueba será
considerado aceptable.
Límite de acción
El límite de acción se alcanza cuando el criterio de aceptación de un parámetro
determinado ha sido sobrepasado. Los resultados fuera de límite requieren de
una acción e investigación especificada previamente.
Esclusa (airlock)
Es un espacio abierto con dos o más puertas, que se interpone entre dos o
más cuartos; por ejemplo de diferentes grados de limpieza, con el propósito de
controlar el flujo de aire entre estos cuando se necesita ingresar a alguno de
ellos. Una esclusa esta diseñada para ser usada tanto por personas como para
materiales (Esclusa de personas, PAL y esclusa de materiales, MAL).
Límite de alerta.
El límite de alerta se alcanza cuando el rango normal de operación de un
parámetro crítico ha sido sobrepasado, este límite indica que se necesitan
tomar medidas correctivas para evitar alcanzar el límite de acción.
“As-built”
Condición donde la instalación está completa, con todos los servicios
instalados y funcionando pero sin la presencia de equipos de producción,
materiales o personal.
“At- rest.”
Condición donde la instalación esta completa, con equipos instalados y
operando de la manera en que ha sido prevista por el cliente y el proveedor,
pero sin presencia de personal.
Control de cambios
Es un sistema formal mediante el cual representantes calificados, provenientes
de disciplinas (áreas) apropiadas revisan los cambios actuales o propuestos
que puedan afectar el estado validado del sistema. La intención es determinar
Puesta en marcha
“Commissioning”
La puesta en marcha o “Commissioning” es el proceso documentado de
verificación de que el equipo y los sistemas están instalados de acuerdo a las
especificaciones, poniendo el equipo en servicio activo y verificando sus
acciones propiamente dichas. El “commissioning” se realiza al término del
proyecto de construcción pero previo a la validación.
Contención
Es un proceso o mecanismo para contener un producto, polvo o contaminantes
en una zona determinada, previniendo su escape hacia otra zona.
Contaminación
Es el ingreso no deseado de impurezas ya sea de naturaleza química o
microbiológica, o de una sustancia extraña, dentro o sobre las materias primas,
productos intermedios, durante la producción, muestreo, envasado o re-
envasado, almacenamiento o transporte.
Contaminación cruzada
Es la contaminación de las materias primas, productos intermedios o productos
terminados con algún otro insumo o materia durante la producción.
Condiciones de diseño
Las condiciones de diseño se relacionan a un rango específico o a la exactitud
de una variable controlada por el diseñador, así como una base para
determinar los requerimientos de desempeño de un sistema de ingeniería.
Instalación.
Es un ambiente del edificio dentro del cual la instalación de área limpia y el
control de las condiciones ambientales operan juntas mediante una
infraestructura de soporte.
Infiltración
La infiltración es el ingreso de aire contaminado proveniente de una zona
externa hacia una zona limpia.
Límites de operación
Son los valores mínimo y/o máximo que permitirán asegurar la obtención del
producto dentro de sus requerimientos de seguridad.
Rango de operación
Es el rango de parámetros críticos previamente validados y dentro del cual se
pueden producir productos de calidad establecida como aceptable.
Condición operacional
Esta condición refiere el llevar a cabo las pruebas de clasificación de área
dentro de un proceso normal de producción, con los equipos funcionando y el
personal operario presente.
Punto de extracción
Extracción de aire para remover polvo, cuyo punto de extracción está ubicado
lo más cerca posible de la fuente de origen del polvo.
Cascada de presión
(pressure cascade).
Es el proceso a través del cual el aire fluye desde un área, la cual es mantenida
a alta presión, a otra área de menor presión.
Calificación.
Calificación es el planeamiento, realización y registro de las pruebas realizadas
al equipo y sistema, lo cual forma parte del proceso de validación, con el fin de
demostrar que éste se desempeñará según se ha previsto.
Humedad relativa.
Es la relación entre la presión de vapor de agua en el aire y la presión saturada
del vapor de agua del aire a la misma temperatura, expresada en porcentaje.
De manera más simple es la relación de la masa de agua en el aire, respecto a
la masa al 100% de saturación, a determinada temperatura.
Flujo turbulento
El flujo turbulento o flujo de aire no unidireccional, es la distribución del aire que
se introduce en un espacio controlado y luego se mezcla con el aire del
ambiente mediante inducción.
Validación.
Es el acto documentado de demostración de que cualquier procedimiento,
proceso, equipo, material, actividad o sistema, realmente conduce a resultados
esperados.
4. Protección
4.1.5. El número de cambios de aire por hora debe ser determinado por
el fabricante y el diseñador, tomando en cuenta las variables de los
parámetros críticos. De manera principal, el número de cambios de aire
se debe establecer al nivel de que se logre la clasificación de sala limpia
requeridos.
Tabla 1
Ejemplos de niveles de protección
Tabla 2
Niveles de protección y filtración recomendada
del producto. Una buena prefiltración prolonga la vida útil de los filtros
posteriores más costosos.
4.2.10. Siempre que sea posible, en las salas el aire debe ser
expulsado desde un nivel bajo para ayudar a conseguir el efecto de
lavado (flushing efect).
4.3.7. La velocidad del flujo unidireccional debe ser tal que no afecte la
sensibilidad de las balanzas en el área de pesada. Cuando sea
necesario, la velocidad puede reducirse para prevenir fallas en la
exactitud durante el proceso de pesado, procurando el flujo suficiente de
aire para mantener la contención de polvo.
4.3.9. Una vez que el sistema haya sido diseñado y calificado con una
distribución especifica para los operadores y procesos, estos se deben
mantener de acuerdo a un procedimiento operativo estándar
4.4. Infiltración.
4.5.23. Las puertas deben abrir hacía el lado de la presión más alta, y
deben poseer dispositivos de cierre automático. Los cierra puertas de
resorte deben ser diseñados para mantener las puertas cerradas y
prevenir que la diferencia de presiones empuje la puerta abierta. Las
puertas corredizas no se recomiendan.
5. Control de polvos.
5.1. Cuando sea posible, la contaminación por polvo o vapor debe ser
removido a partir de la fuente. Extracción en el punto de uso, es
decir, se debe realizar lo mas cercano posible al punto donde se
genera el polvo.
5.6. Deben evaluarse los peligros ocasionados por el polvo a los que
pueden estar sujetos los operadores. Se debe hacer un análisis del tipo
de polvo y la toxicidad del mismo; la dirección del flujo de aire debe
determinarse como corresponde.
7. Sistemas y componentes.
Nota: El grado de limpieza del aire requerido en la mayoría de
instalaciones de fabricación de formas sólidas orales (OSD) se consigue
normalmente sin el uso de filtros de alta eficiencia (HEPA, por sus siglas
en inglés) siempre que el aire no sea recirculado. Muchas zonas abiertas
de producto en instalaciones OSD son capaces de alcanzar la
clasificación 8 de ISO 14644-1, en condición “at-rest”, medidos contra
partículas de entre 0.5ųm y 5ųm, pero la limpieza no puede ser
clasificada como tal por los fabricantes.
7.1. General.
7.1.1. No debe haber fallas en el ventilador para suministro de aire, para
el aire de retorno, para el aire expulsado o para el sistema extractor de
aire. Las fallas pueden causar un desbalance en el sistema, provocando
un mal funcionamiento de la cascada de presión con un flujo reverso de
aire como resultado.
7.1.4. La figura ilustra parte del manejo del secado químico del aire
fresco/aire de retorno en una desviación del flujo. La ubicación del
desecante químico debe considerarse en la fase de diseño. Ejemplos de
ubicaciones apropiadas incluyen:
- Todo el flujo de aire fresco o de retorno;
- Parcial manejo de aire fresco o de retorno (desviación de flujo)
- Retorno de aire solamente.
- Aire fresco solamente, o
- Aire pre-enfriado con cualquiera de las alternativas anteriores.
8.2. Calificación.
8.2.4. Las fases de la calificación del sistema HVAC deben incluir las
calificaciones de diseño (DQ), instalación (IQ), operación (OQ) y
desempeño (PQ).
8.3. Mantenimiento.
8.3.3. Los filtros HEPA deben ser cambiados por un especialista o por
una persona capacitada.
Tabla 3.
Parte A: Programación de pruebas para demostrar cumplimiento.
(Como referencia solamente)
Programación de pruebas para demostrar continuación de cumplimiento
Ensayo Clasif. Área Intervalo máx. Procedimiento
Conteo de Todas las clases 6 meses Se debe realizar el conteo de partículas
partículas de polvo e imprimir los resultados.
(verificación de Nº de lecturas y ubicaciones de la
limpieza) prueba, según la ISO14644-1 anexo B.
Diferencial de Todas las clases 12 El registro de lecturas de presiones
presiones de aire meses diferenciales producidas en plantas
(verificación de críticas es diario, preferiblemente
ausencia de continuo. Se recomienda una
contaminación diferencial de presión de 15 Pascal
cruzada) entre diferentes zonas.
De acuerdo con la norma ISO146644-3
Anexo B5
Volumen de flujo de Todas las clases 12 Se miden las lecturas de flujo de aire de
aire meses suministro y de retorno por las rejillas y
(Verificación de se calcula el número de cambios de
número de cambios aire.
de aire) De acuerdo con la norma ISO14644-3
Anexo B13
Velocidad de flujo Todas las clases 12 Debe medirse la velocidad del aire para
(Verificación de flujo meses sistemas de contención y sistemas de
laminar o condiciones protección por flujo laminar.
de contención) De acuerdo con la norma ISO14644-3
anexo B4.
Tabla 3.
Parte B: Pruebas estratégicas opcionales recomendadas (ISO 14644)
Programación de pruebas para demostrar continuación de cumplimiento.
T: A.G.