E – 36-285-A-10

Anestésicos halogenados
S. Ponsonnard, J. Cros, N. Nathan

La clase terapéutica de los agentes halogenados que se utilizan en anestesia engloba

el halotano y el enflurano, que se han abandonado para dejar paso a los agentes más
recientes: el isoflurano, el sevoflurano y el desflurano, que son menos solubles en los
tejidos y se toleran mejor por el sistema cardiovascular. Las diferencias farmacodinámi-
cas entre estos tres agentes son modestas y su toxicidad se puede considerar casi nula,
incluso en el caso del sevoflurano, a pesar de su degradación en compuesto A (que es
nefrotóxico) por las bases fuertes contenidas en la cal sodada. Varios datos recientes
implican a los halogenados en trastornos de las adquisiciones cognitivas en la infancia.
El sevoflurano y el desflurano, que son los agentes más recientes, se caracterizan por
una cinética más rápida. Las ventajas clínicas derivadas de ello (rapidez de la induc-
ción y del despertar, así como mayor manejabilidad) deben sopesarse frente a su coste
cuatro veces mayor que el del isoflurano. Por lo tanto, estos dos agentes deben utilizare
prioritariamente en circuito cerrado, con un flujo de gas fresco lo más reducido posible.
La reducción del flujo de gas fresco no disminuye en absoluto la manejabilidad de los
agentes menos solubles como el desflurano. Los nuevos respiradores que se han introdu-
cido en el mercado permiten la administración de los halogenados según un objetivo de
concentración, hacen posible un ahorro de agentes halogenados y una disminución de
la carga de trabajo. El sevoflurano, menos irritante, puede utilizarse para la inducción
con mascarilla tanto en adultos como en niños. Los efectos hemodinámicos, así como la
aparición ocasional de una actividad epileptiforme durante la utilización de esta técnica
requieren una evaluación más detallada en algunos grupos de pacientes.
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Palabras clave: Agentes halogenados; Receptor GABAA ; AINOC; Preacondicionamiento;

Hipertermia maligna

Plan ■ Utilización práctica 16

Inducción 16
■ Introducción 1 Mantenimiento 17
Despertar 18
■ Propiedades fisicoquímicas 2 Coste y elección del agente halogenado 19
Modo de administración 2
■ Conclusión 19
Reglas de administración 2
Cinética de acción 2
■ Farmacocinética 3
Solubilidad y cinética comparadas de los agentes
halogenados 4  Introducción
Consecuencias de las diferencias cinéticas entre agentes
halogenados durante la utilización de un circuito La clase de los agentes inhalatorios engloba el protóxido
de bajo flujo de gas fresco 6 de dinitrógeno (N2 O) y el xenón, de estructura simple,
Cinética y administración con objetivo de concentración 7 así como los agentes halogenados de estructura más com-
Efecto de concentración y efecto de segundo gas 8 pleja. Los agentes halogenados son hidrocarburos en los
Degradación por la cal 8 que algunas partes de la molécula se han sustituido en
Metabolismo 8 grados diversos por un átomo de halógeno (bromo, cloro
y flúor), lo que justifica su nombre. La naturaleza, el
■ Farmacodinámica 9
número y la localización del átomo de halógeno condi-
Farmacodinámica molecular 9
cionan las propiedades farmacocinéticas, los efectos y la
Farmacodinámica clínica 10
toxicidad de estos agentes. De forma global, los agentes
■ Toxicidad 14 halogenados, sobre todo los más recientes, se caracterizan
Toxicidad hepática 14 por un índice terapéutico elevado, que se relaciona con
Toxicidad renal 15 una toxicidad baja. Además de la posibilidad de medir
Toxicidad neurológica 15 continuamente sus concentraciones alveolares, los pro-
Otras toxicidades 16 gramas informáticos de los nuevos circuitos de anestesia
Efecto invernadero y toxicidad ambiental 16 permiten actualmente realizar una anestesia inhalatoria

EMC - Anestesia-Reanimación 1
Volume 40 > n◦ 4 > november 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1280-4703(14)68945-3
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados

con objetivo de concentración medida y no calculada, Cuadro 2.

como sucede con los agentes intravenosos. Su elimina- Coeficiente de partición y porcentaje de metabolismo de los
ción rápida por vía respiratoria y la escasa solubilidad agentes anestésicos halogenados.
de los agentes más recientes permiten una adaptación Isoflurano Desflurano Sevoflurano N2 O
rápida del nivel de anestesia durante el mantenimiento,
así como un despertar rápido y previsible con indepen- Coeficiente de
dencia de la duración de la anestesia y de las características partición
del paciente. Sangre-gas 1,46 0,42 0,68 0,47
Desde el punto de vista histórico, la primera utiliza- Sangre-cerebro 1,57 1,29 1,70 1,1
ción de los vapores anestésicos corresponde al éter en Sangre-músculo 2,92 2,02 3,13 1,2
1846 por Morton y en 1847 en Francia. La del cloroformo
Sangre-grasa 52 30 55 2,3
se publicó en ese mismo año. Hubo que esperar casi un
siglo para que se comercializase el metoxiflurano (1962), Metabolismo 0,2% 0,02% 2-5% 0%
que se abandonó hace ya mucho tiempo por su toxicidad
renal y, sobre todo, por su escasa manejabilidad relacio- vapor de agua saturante son las propiedades fisicoquími-
nada con una liposolubilidad elevada. El halotano, cuya cas que condicionan la calibración de los vaporizadores
primera utilización se remonta a la década de 1950, y el convencionales. Por lo tanto, cada agente halogenado
enflurano, comercializado en 1973, ya no se usan en paí- sólo se puede administrar mediante su vaporizador espe-
ses como Francia, debido a su toxicidad y a sus efectos cífico para evitar el riesgo de exponer al paciente a una
adversos cardiovasculares. El isoflurano (comercializado dosificación excesiva o insuficiente.
en Francia desde 1984) y, sobre todo, el desflurano (desde Por ejemplo, 1 ml de sevoflurano líquido se transforma
1990) y el sevoflurano (desde 1996) son actualmente los en 183 ml de gas, 1 ml de desflurano líquido en 204 ml
tres agentes halogenados más administrados, aunque el de gas y 1 ml de isoflurano en 194 ml de gas. El coste de
isoflurano tiende a desaparecer de los quirófanos de países la anestesia se puede calcular en función del flujo de gas
como Francia. fresco y de la concentración de halogenado utilizado; este
cálculo se realiza de forma automatizada en algunos apa-
ratos de anestesia modernos como el Zeus (Dräger), el Félix
 Propiedades fisicoquímicas (Air Liquide Santé) o el Aisys (General Electric).
El desflurano es un caso especial: su presión de vapor
La estructura química de los halogenados (Fig. 1), así de agua saturante está cerca de la presión atmosférica y
como sus propiedades fisicoquímicas (Cuadro 1) condicio- su temperatura de ebullición está cerca de la temperatura
nan su modo y reglas administración, así como su cinética ambiente; se almacena en forma líquida, por lo que su
de acción. administración requiere un vaporizador con termostato y
presurizado.
Modo de administración Algunos aparatos de anestesia permiten una adminis-
tración con objetivo de concentración de los halogenados
Los agentes anestésicos halogenados se almacenan en independiente del flujo de gas fresco, en cuyo caso se
su forma líquida, por lo que su administración gaseosa habla de anestesia inhalatoria con objetivo de concentra-
requiere la presencia de un vaporizador. Para evitar los ción (AINOC) (cf infra).
errores de llenado de la cubeta, los agentes halogena-
dos se venden en frascos provistos de un dispositivo
«antierrores». Cada mililitro de líquido permite obtener Reglas de administración
una cantidad variable de gas, dependiendo del peso mole-
La estructura fisicoquímica de los halogenados (Fig. 1)
cular y de la temperatura de ebullición del halogenado
condiciona sus reglas de administración. Los metil-
utilizado. La temperatura de ebullición y la presión de
etil-éteres (isoflurano y desflurano) son irritantes. Su
utilización durante la inducción con mascarilla con-
CF3 H F F F lleva un riesgo de irritación de las vías respiratorias
H C O C F F C C O C H con las consecuencias que esto puede implicar: tos,
apnea, laringoespasmo y broncoespasmo. Por el contra-
CF3 H F H F rio, el sevoflurano (isopropil-éter) puede emplearse para
A B la inducción con mascarilla.

F Cl F Figura 1. Estructura química de los

agentes halogenados. Cinética de acción
F C C O C H A. Sevoflurano.
B. Desflurano. La cinética de acción de los agentes halogenados
F H F depende de su liposolubilidad, que se define a su vez por
C. Isoflurano.
C el coeficiente de partición aceite-agua del producto en
cuestión (Cuadro 2). Los agentes halogenados son deri-
vados orgánicos de los hidrocarburos y su liposolubilidad
Cuadro 1. depende de la sustitución de un átomo de hidrógeno por
Propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados. un átomo de bromo, de flúor o de cloro. El isoflurano,
que contiene varios átomos de flúor y uno de cloro, es
Peso Temperatura PVS A/G
más liposoluble que el sevoflurano, que sólo tiene flúor.
molecular de ebullición (20 ◦ C)
Cuanto más liposoluble es un producto, más rápi-
(Da) (T ◦ C)
damente atraviesa las membranas celulares. Por tanto,
Halotano 197,381 50,2 243,97 224 la liposolubilidad suele ser proporcional a la potencia
Enflurano 184,491 56,5 171,97 96 anestésica (ley de Meyer-Overton). Existen excepciones
Isoflurano 184,491 48,5 238,95 91 a esta ley y se relacionan con la existencia de isómeros
(isoflurano y enflurano, por ejemplo), con la localiza-
Sevoflurano 200,053 58,5 159,97 53
ción terminal de la halogenación (responsable del efecto
Desflurano 168,036 23,5 663,97 19 proconvulsivante) o con el tamaño del esqueleto de hidro-
A/G: coeficiente de partición aceite/gas; PVS: presión de vapor satu-
carburo. Esta estructura también condiciona los efectos no
rante. hipnóticos de los halogenados, como la amnesia.

2 EMC - Anestesia-Reanimación

 Farmacocinética
Se requieren varios conceptos físicos y matemáticos
para comprender la farmacocinética de los halogenados.
La constante de tiempo de un sistema es el tiempo nece-
sario para lograr una concentración homogénea en un
sistema determinado. Se define por el volumen del sistema
relacionado con el flujo de gas fresco menos la capta-
ción del halogenado por los componentes del sistema (es
decir, CT = V/[FGF-Capt.]). La constante de tiempo per-
mite explicar que una modificación de concentración
proporcionada por el evaporador no repercutirá sobre
la concentración alveolar del paciente hasta pasado un
cierto tiempo (Fig. 2). El coeficiente de partición describe
la solubilidad relativa de un agente entre dos estructu-
ras adyacentes. Los coeficientes de partición sangre-gas y
sangre-tejido explican casi por sí solos la farmacocinética
de los halogenados.
En 1964, Mapleson [1] comparó la farmacocinética de los
agentes halogenados con un sistema de cisternas que se
llena y se vacía según el principio de los vasos comunican-
tes (Fig. 3). Este modelo farmacocinético es superponible
Qgaz = 1 l min−1
V=4l Cl
CV
A la perfusión mínima de estas estructuras explica que no
Qgaz = 8 l min−1
V=2l Cl
CV
B la sangre. También depende de la capacidad de difusión
Figura 2. Relación entre la constante de tiempo y las adap-
taciones terapéuticas durante la utilización de un agente
halogenado. CI: concentración inhalatoria; CT: constante de
tiempo; CV: concentración proporcionada por el vaporizador;
Qgas: flujo de gas fresco; V: volumen del circuito.
V anestésico se distribuye a continuación de la sangre a
A. Si CT = Qgas = 4 min, entonces 3CT = 12 min. El tiempo nece-
sario para obtener una CI parecida a la proporcionada por el
vaporizador es de 12 minutos.
V halogenado entre la sangre y el compartimento estu-
B. Si CT = Qgas = 0,25 min, entonces 3CT = 0,75 min. El tiempo
necesario para obtener una CI parecida a la proporcionada por
el vaporizador es de 0,75 minutos.
1 2 3 4 5
6
A
1 2 3 4
EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10
al modelo compartimental de los agentes intravenosos.
Una vez que el agente halogenado ha penetrado en el
organismo por vía inhalatoria, se difunde en todos los
compartimentos. La velocidad de difusión del agente
en cada compartimento (y, por tanto, su constante de
transferencia) depende de su solubilidad en el compar-
timento estudiado (efecto de coeficiente de partición), de
la diferencia de presión parcial entre el compartimento
de origen y el compartimento de llegada (interés de la
concentración de gas inhalado) y del flujo sanguíneo del
órgano. La cantidad de agente transferido y acumulado
depende de los factores precedentes y del volumen del
compartimento. A partir de la cisterna alveolar, los halo-
genados se transfieren principalmente hacia tres tipos de
compartimentos. El primero corresponde a los órganos de
escaso volumen, muy vascularizados y perfundidos con
un flujo elevado, como el corazón, el riñón, el cerebro y
el hígado, es decir, el grupo de órganos diana para el efecto
farmacológico deseado o no. El segundo compartimento
(que engloba los músculos y la piel) puede asimilarse a
una cisterna más grande, pero con un flujo de perfusión
menor. Este compartimento se satura más despacio y cons-
tituye una zona de acumulación rápida del halogenado. El
último compartimento, constituido por el tejido adiposo,
es un volumen muy grande escasamente perfundido. Se
suele describir un cuarto compartimento de distribución,
que corresponde a un grupo con una vascularización muy
escasa y que engloba los tendones, ligamentos, hueso y
cartílago. Aunque representa el 20% de la masa corporal,
contribuyan a la farmacocinética de los agentes haloge-
nados.
El paso del agente halogenado del alvéolo hacia el com-
partimento sanguíneo es proporcional a la diferencia de
presión parcial del agente estudiado entre el alvéolo y
pasiva del agente a través de las barreras celulares, es
decir, de su solubilidad, y de la cantidad de gas anestésico
administrada al paciente, es decir, de la concentración y
del flujo de gas fresco utilizados (Cuadro 3). Por último,
depende del flujo sanguíneo arterial pulmonar. El agente
los tres compartimentos de órganos. Este paso depende
en esta ocasión de la diferencia de presión parcial del
diado, de la solubilidad en el compartimento estudiado
y del flujo sanguíneo del órgano, que refleja la cantidad
Figura 3. Analogía hidráulica de Mapleson. 1. Boca;
2. ventilación; 3. pulmones; 4. vísceras; 5. músculos;
6. tejido adiposo.
A. Agente anestésico poco soluble.
B. Agente anestésico muy soluble.
5
6
B
3
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados
Cuadro 3.
Factores que determinan la transferencia de los agentes
halogenados.
Captación alveolar Distribución tisular
Presión parcial Concentración Diferencia de presión
de gas proporcionada por parcial de gas entre la
el vaporizador sangre y el tejido
Ventilación alveolar
Capacidad residual
funcional
Reinhalación
Solubilidad Coeficiente de Coeficiente de
partición gas-sangre partición sangre-tejido
Flujo sanguíneo Pulmonar Tisular
de agente administrado por unidad de tiempo. Por lo
tanto, el agente halogenado se distribuye primero a
los órganos muy vascularizados (el cerebro), después al
compartimento músculo-piel y, por último, al tejido adi-
poso, escasamente vascularizado.
Este modelo permite comprender que, dependiendo del
contexto o del agente utilizado, existen variaciones de los
tiempos de inducción o de la duración de la anestesia.
Por ejemplo, la inducción inhalatoria en los niños es más
rápida que en los adultos. La capacidad residual funcional
pulmonar infantil es menor que la del adulto, mientras
que la proporción ventilación alveolar/capacidad residual
es más elevada: el gas contenido en el pulmón se renueva
con más rapidez y el aumento de las presiones parcia-
les de gas anestésico intraalveolar es más rápido, por lo
que el paso sanguíneo es más rápido. La difusión cere-
bral también es más rápida, pues una mayor proporción
del gasto cardíaco se dirige hacia el cerebro en los niños.
Esta diferencia entre adultos y niños existe para todos
los halogenados, del más al menos liposoluble. Lo que
se debe recordar gracias a este ejemplo es que cualquier
incremento de la ventilación alveolar acelera el equilibrio:
la hiperventilación permite aumentar con más rapidez la
concentración alveolar de halogenado y acortar el tiempo
de inducción. Por el contrario, la hipoventilación dismi-
nuye la velocidad de inducción.
El gasto cardíaco también interviene en la velocidad
de inducción: si es elevado, como suele suceder en caso
de ansiedad o de dolor, la captación tisular de haloge-
nado aumenta y la concentración alveolar se incrementa
más despacio, mientras que la velocidad de inducción dis-
minuye. A la inversa, si el gasto cardíaco es reducido,
la captación tisular es baja y se observa una aceleración
muy intensa del incremento de la concentración alveolar
de halogenado. Por el contrario, durante el despertar, un
gasto cardíaco elevado permite acelerar la eliminación del
halogenado utilizado y, de este modo, acelerar la veloci-
dad del despertar.
La transferencia de halogenado de la sangre al cere-
bro se produce con un retraso que se cuantifica por una
constante de transferencia. Su traducción clínica es un
fenómeno de histéresis (retraso del efecto respecto a la
causa): existe un período de latencia de la acción del anes-
tésico de alrededor de un minuto y medio durante la
inducción inhalatoria o durante las adaptaciones poso-
lógicas.
A pesar de tener un volumen importante, el tejido
adiposo sólo capta una escasa cantidad de halogenado,
porque su flujo sanguíneo local no representa más que
una pequeña proporción del gasto cardíaco. De este modo,
al contrario que los agentes administrados por vía intra-
venosa, los halogenados se acumulan escasamente en el
tejido adiposo. Esto es cierto incluso para los agentes más
liposolubles como el isoflurano. A modo de ejemplo, los
tiempos de despertar y el consumo de agente halogenado
no son mayores en los obesos, al menos para las duracio-
nes de administración habituales en clínica [2] .
4 EMC - Anestesia-Reanimación
10
FGF l min-1
0
8
DEL % atm
0
8
CKT MUS
ALV FAT
% atm
VRG
0
0:00 0:15
Figura 4. Modelo Gasman de la evolución de las concentracio-
nes de halogenados a nivel del circuito (CKT), del alvéolo (ALV),
de los órganos muy vascularizados (VRG), de los músculos (MUS)
y del tejido adiposo (FAT). Modelo realizado para una ventilación
alveolar de 4 l min−1 , un gasto cardíaco de 5 l min−1 , un flujo de
gas fresco (FGF) de 8 l min−1 y una concentración proporcionada
por el vaporizador (DEL) del 8% de sevoflurano.
Las consecuencias para la evaluación de la profundidad
de anestesia son las siguientes. La concentración alveo-
lar se equilibra progresivamente con las concentraciones
sanguíneas y tisulares. Por lo tanto, las concentraciones
de halogenado en los diversos compartimentos están aso-
ciadas por una relación de proporcionalidad. Por ejemplo,
la concentración intracerebral (y, por consiguiente, la pro-
fundidad de anestesia) puede evaluarse aproximadamente
por la medición de la concentración alveolar teleespira-
toria del agente utilizado. Este concepto sólo es válido
en situación de equilibrio, es decir, durante el manteni-
miento, fuera de las fases de inducción, de despertar o de
variación importante de la posología. Durante la induc-
ción o durante los ajustes terapéuticos, la elevación de las
concentraciones alveolares de gas anestésico es más rápida
que en el cerebro y no refleja en absoluto la profundidad
de la anestesia (Fig. 4). La existencia de una diferencia
significativa entre las concentraciones inspiratorias y espi-
ratorias de gases señala la ausencia de estado de equilibrio
relacionada con una captación persistente del halogenado
en los distintos compartimentos del organismo.
La diferencia entre las presiones alveolar y arterial
aumenta con la edad, la existencia de una patología res-
piratoria y la obesidad [3] . Esta diferencia se debe tener en
cuenta en el análisis clínico de la concentración alveolar
teleespiratoria del gas utilizado, mostrada por el respirador
de anestesia.
Solubilidad y cinética comparadas
de los agentes halogenados
Cuanto más soluble es un agente en un tejido, más
tiende a solubilizarse en los distintos compartimentos del
organismo y, por tanto, más baja es la presión parcial de
gas en el interior del tejido. Según el modelo de Mapleson,
esto se traduce por unas cisternas (volúmenes de distri-
bución) mayores para los agentes más liposolubles. Por
ejemplo, para los agentes menos liposolubles (sevoflurano
y desflurano), el aumento de su presión parcial alveolar es
más rápido y más elevado que para el isoflurano, porque
se solubilizan más despacio (Fig. 5).

La velocidad de inducción depende del coeficiente de
partición sangre-gas, pero también de los coeficientes
de partición sangre-músculo y sangre-cerebro. El tiempo
de transferencia sangre-cerebro es más rápido con el
desflurano, cuyo coeficiente de partición sangre-cerebro
es el más bajo (Cuadro 2). Por lo tanto, los efectos
cerebrales del desflurano, evaluados mediante electroen-
cefalograma, son más precoces que los del isoflurano y del
sevoflurano, cuyo coeficiente de partición sangre-cerebro
es mayor [4, 5] .
Es probable que el papel de los coeficientes de partición
sangre-gas en la velocidad de inducción de la anestesia
se haya sobreestimado. Por ejemplo, a pesar de un coe-
ficiente de partición sangre-gas del sevoflurano 2,1 veces
menor al del isoflurano, la velocidad de inducción, a igual-
dad de concentración alveolar mínima (CAM) (3,6 CAM),
no es dos veces más rápido con el sevoflurano que con
el isoflurano, sino solamente 1,5 veces. El impacto de la
liposolubilidad es aún más modesto para concentracio-
nes bajas de halogenados. La concentración inhalatoria
es, sin duda, uno de los factores clave de la rapidez de
inducción y de la rapidez de obtención de un equilibrio
anestésico durante las maniobras de adaptación de dosis.
Por ejemplo, a 1,7 CAM, el tiempo para la pérdida del
conocimiento es de un promedio de 121 segundos para
el sevoflurano, mientras que es tan sólo de 145 segundos
para el isoflurano [6] . Estos datos clínicos sugieren un papel
importante del efecto de la concentración en la cinética
del gas, de modo que cuanto mayor es la concentración,
más rápida es la velocidad de inducción.
1 FA/FI
Desflurano
0,8 Sevoflurano
Isoflurano
0,6
0,4
0,2
0
0 5 10 15 20
Minutos
Figura 5. Cinética de los agentes inhalatorios administrados
en circuito abierto a 0,5 CAM: evolución de su concentración
alveolar (FA ) respecto a su concentración inspiratoria (FI ). CAM:
concentración alveolar mínima.
FA/FAO
1
0,1
0,01
0 10 20 30 40 50 60
Minutos
Figura 6. Cinética de los agentes inhalatorios durante el despertar en función del tiempo: evolución de la fracción alveolar instantánea
(FA ) de un halogenado respecto a la fracción alveolar presente en el momento de la interrupción de su administración (FA0 ) (A, B).
EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10
Si se relaciona la fracción alveolar (FA ) de un gas
anestésico con su fracción inspiratoria (FI ) en el mismo
momento, se observa una curva diferente para cada gas
(Fig. 5) [7] . La pendiente de esta curva es más pronunciada
con los gases menos liposolubles y el valor de la seudome-
seta (indicativo de la captación de los gases en los distintos
compartimentos) es próximo a la unidad. Por el contrario,
se observa de forma prolongada una diferencia elevada
entre las concentraciones alveolares e inspiratorias para
los agentes más liposolubles, lo que se traduce en una
proporción FA /FI más alejada de 1 durante la fase de seudo-
meseta. Una proporción FA /FI baja indica una captación
continua del agente estudiado en los distintos compar-
timentos del organismo, sobre todo el compartimento
músculo-piel. Este compartimento constituye el lugar de
acumulación principal de los halogenados, porque su
solubilidad es mejor en él que en la sangre (Cuadro 2)
y porque el flujo sanguíneo de órgano es relativamente
elevado en él. Dicho de otro modo, cuanto mayor es el
coeficiente de partición sangre-músculo, más elevadas son
la captación y la acumulación a este nivel y más lento
es el incremento de concentración alveolar (Cuadro 2).
Desde el punto de vista clínico, la importancia de la
captación tisular y, por lo tanto, de la acumulación de
los agentes halogenados, se cuantifica por la diferencia
entre las concentraciones inspiratorias y las teleespirato-
rias. Esta acumulación de agente anestésico se traduce
también desde el punto de vista clínico por un aumento
del consumo de gases anestésicos y por una recuperación
de la consciencia comparativamente retrasada. Estas cur-
vas FA /FI también se ven influidas por las concentraciones
utilizadas (efecto concentración). Por tanto, a pesar de un
N2O coeficiente de partición sangre-gas mayor, el N2 O alcanza
una seudomeseta más deprisa y más elevada que el des-
flurano. En el trabajo original, el N2 O se utilizó con una
concentración inspiratoria del 70% y el desflurano, del
2%.
Por el contrario, durante el despertar, el descenso de las
concentraciones de halogenados a nivel alveolar se cuan-
tifica por la disminución de la proporción entre FA y la
fracción alveolar obtenida durante la interrupción de la
administración de halogenado (FA0 ). Esta proporción dis-
minuye más deprisa con los agentes menos liposolubles
(Fig. 6) [8] y, por lo tanto, la recuperación de la consciencia
es más rápida. El concepto de semivida contextual de eli-
minación desarrollado para los agentes intravenosos se ha
25 30
aplicado a los halogenados. Sin embargo, desde el punto
de vista clínico es más pertinente hablar de tiempo de des-
censo del 90% de las concentraciones alveolares iniciales
(Fig. 7) [9] . Cuando se evalúa de este modo, para aneste-
sias de más de 2 horas, el tiempo de descenso aumenta
con la duración de administración del sevoflurano, pero
0,001 FA/FAO
0,0001
Isoflurano
10–5 Sevoflurano
Isoflurano
Sevoflurano
Desflurano
Desflurano
10–6
0 2000 4000 6000 8000
A B
Minutos
5
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados

100 Desflurano 100 Desflurano

90 Sevoflurano 90 Sevoflurano
Tiempo de descenso (min)

Tiempo de descenso (min)

80 Isoflurano 80 Isoflurano
70 70
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
0 50 100 150 200 250 300 350 400 0 50 100 150 200 250 300 350 400
Duración de la anestesia (min) A Duración de la anestesia (min) B

100 Desflurano Figura 7. Semivida contextual y tiempo de descenso de los agentes

90 Sevoflurano anestésicos inhalatorios.
Tiempo de descenso (min)

80 Isoflurano A. Tiempo de descenso del 50% (minutos).

70 B. Tiempo de descenso del 80% (minutos).
60 C. Tiempo de descenso del 90% (minutos).
50
40
30
20
10
0
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Duración de la anestesia (min) C

Por lo tanto, con el desflurano, el tiempo de desper-

40 Isoflurano tar no depende ni de las concentraciones utilizadas ni
1,6 CAM
de su duración de administración. Por el contrario, des-
Tiempo de despertar (min)

pués de la administración de sevoflurano durante más de

120 minutos, los tiempos pasan a depender de la duración
Sevoflurano 1,2 CAM de la anestesia y se parecen a los obtenidos después de la
20 administración de isoflurano [11] .
Desflurano 0,8 CAM

Consecuencias de las diferencias

0
0,4 CAM
0 1
Coeficiente de distribución sangre/gas
Figura 8. Influencia de la concentración alveolar (CAM) de los
agentes halogenados y de su duración de administración sobre
el tiempo de despertar. CAM: concentración alveolar mínima.
no con la del desflurano [10] . Estos resultados obtenidos
con modelos de simulación se pueden explicar por un
coeficiente de solubilidad sangre-músculo del sevoflurano
similar al del isoflurano. De este modo, para las anestesias
que superen las dos horas, el despertar es más lento con el
sevoflurano que con el desflurano. En todos los casos, las
semividas contextuales de todos los hipnóticos halogena-
dos son muy inferiores a las de los hipnóticos intravenosos
que se conocen en la actualidad.
La rapidez de recuperación de la consciencia depende
de la obtención de una CAM de despertar que requiere
la eliminación del 90 o 70% del agente halogenado,
dependiendo de si se ha asociado o no un morfínico.
El tiempo necesario para obtener esta CAM de despertar
depende también de la concentración alveolar existente
al final de la anestesia. Para las anestesias de 1-2 horas,
este tiempo difiere poco entre los agentes halogenados
con independencia de su liposolubilidad, siempre que
las concentraciones alveolares al final de la anestesia
sean moderadas (0,8 CAM), porque el agente halogenado
no se ha acumulado en el compartimento músculo-piel
(Fig. 8) [10] . En cambio, para concentraciones elevadas
durante el mantenimiento de la anestesia, la ventaja de
los agentes menos solubles en el compartimento muscu-
lar se hace evidente, porque la acumulación es menor.
cinéticas entre agentes halogenados
2 durante la utilización de un circuito
de bajo flujo de gas fresco
La cinética de los gases descrita (cf supra) sólo es apli-
cable en un circuito abierto donde la concentración de
los gases inspirados sea igual a la proporcionada por el
respirador. En un circuito cerrado, la cinética de los gases
se ve influida por tres factores adicionales. Como en el
caso previo, la concentración inspiratoria depende de la
concentración proporcionada por el vaporizador, pero
también del flujo de gas que discurre por el vaporizador,
del volumen del circuito y de la cantidad de gas reinha-
lado.
Al principio de la utilización, y cuando no existe cone-
xión con el paciente, el aumento de las concentraciones
de vapor del anestésico es más lento cuanto mayor es el
volumen del circuito y menor el flujo de gas. El tiempo
necesario para obtener las concentraciones inspiratorias
deseadas (y, por tanto, la inercia del sistema) depende
de la constante de tiempo del circuito: relación entre el
volumen del circuito y el flujo de gas fresco. En la prác-
tica, la concentración inspiratoria alcanza el 95% de la
concentración proporcionada por el respirador al cabo
de tres constantes de tiempo. Por ejemplo, para un cir-
cuito de un volumen medio de 4 litros, FI será igual
al 95% de la concentración indicada por el vaporiza-
dor al cabo de 3 minutos si el flujo de gas fresco es de
4 l min−1 y al cabo de 1 minuto si el flujo de gas fresco es
de 12 l min−1 . Esto provoca una inercia del sistema que
tiene la ventaja de evitar la sobredosis de agente anesté-
sico, pero su inconveniente es que retrasa las variaciones
de concentración inspiratoria y, por tanto, la rapidez de

6 EMC - Anestesia-Reanimación

3
FD/FA
DGF = 1 l min-1
2 Isoflurano
Sevoflurano
Desflurano
1 el desflurano, lo que significa que se debe aumentar
0 20 40 60
A triple de la concentración alveolar deseada, ajustando
2,2
FD/FA
DGF = 3 l min-1
1,8
Isoflurano
1,4
Sevoflurano
Desflurano
1,0
0 20 40 60
B La proporción FD /FA evoluciona en el tiempo hacia una
Figura 9. Variación en función del tiempo de la proporción
entre la concentración que debe proporcionar el vaporizador
(FD ) para obtener una concentración alveolar dada (FA ) con
agentes halogenados y flujos de gas fresco (FGF) de 1 l min−1
(A) y 3 l min−1 (B).
superficialización o profundización de la anestesia. Esta
constante de tiempo determina también el tiempo de
saturación de halogenado de un circuito, para una induc-
ción mediante mascarilla con circuito de reinhalación con
bajo flujo de gas fresco.
La reinhalación es el tercer factor suplementario que
influye en la cinética de los gases durante la utilización
de un circuito de bajo flujo de gas fresco. Debido a la cap-
tación alveolar, los gases espirados, que tienen una baja
concentración de agentes anestésicos, se mezclan con los
gases frescos y con los que persisten en el circuito. Por
lo tanto, las concentraciones inspiratorias tienden a redu-
cirse por las concentraciones espiratorias en el circuito y
que después se reinhalan, fenómeno que es aún mayor
cuando el agente estudiado es liposoluble y se capta por el
organismo. Uno de los métodos para profundizar la anes-
tesia con halogenados es la hiperventilación en circuito
abierto. Suele decirse que los efectos de la reinhalación
disminuyen la utilidad de la hiperventilación en circuito
cerrado, de modo que la reinhalación es un fenómeno
importante sobre todo para los agentes liposolubles. Por el
contrario, las consecuencias de la reinhalación son meno-
res para los agentes como el sevoflurano o el desflurano.
La interacción de estos tres factores (volumen del circuito,
flujo de gas fresco y reinhalación) se esquematiza por la
evolución de la proporción FI /FD , donde FD es la concen-
tración proporcionada por el vaporizador. Esta proporción
se acerca a 1 con más rapidez cuando el flujo de gas fresco
es elevado (Fig. 9) [12] y cuando la reinhalación es baja. La
propia reinhalación depende de la captación del agente
halogenado por el paciente y, por tanto, de su solubili-
dad y del gasto cardíaco del paciente. Cuanto mayor es el
gasto cardíaco, más elevada es la captación y más tiende a
disminuir la concentración de halogenado en el circuito.
EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10
Durante las adaptaciones terapéuticas, el objetivo consiste
en lograr un valor determinado de concentración alveolar,
y no de concentración inspiratoria, evitando los flujos de
gas fresco demasiado elevados para limitar el sobrecoste y
la contaminación.
Este concepto ha llevado a Eger et al a describir diversas
familias de curvas de FD /FA obtenidas por un modelo far-
macocinético para distintos flujos de gas fresco (Fig. 9) [10] .
La evolución de la proporción FD /FA en función del
tiempo es útil para ajustar idealmente la concentración
proporcionada por el vaporizador (FD ) en función de
la concentración alveolar deseada (FA ) para un flujo de
gas fresco determinado. Para un flujo de gas fresco de
1 l min−1 , esta proporción se acerca rápidamente a 3 para
la concentración proporcionada por el vaporizador al
la concentración del vaporizador al máximo (18%, es
decir, el triple de la CAM), para obtener muy rápido
(en alrededor de 1 minuto) 1 CAM de desflurano (6% en
pacientes > 30 años), a pesar de un flujo de gas fresco de
1 l min−1 . La concentración alveolar deseada se obtiene
en varios ciclos respiratorios. Esto no es posible con un
agente más liposoluble como el isoflurano: su proporción
FD /FA instantánea en las mismas condiciones es superior
a 10 y se necesitaría que el vaporizador pudiese propor-
cionar una concentración de agente superior al 10% para
poder adaptar la posología en varios ciclos respiratorios.
Esto no es posible, debido a que la calibración máxima
del vaporizador es del 5%. Por lo tanto, cuando se usa iso-
flurano es necesario aumentar el flujo de gas fresco si se
quiere incrementar deprisa la administración del haloge-
nado al paciente.
seudomeseta (y, por tanto, a un equilibrio) cuyo valor
instantáneo está más cerca de 1 cuanto menos liposolu-
ble sea el agente halogenado. Esto permite plantear, para
la continuación del mantenimiento de la anestesia, una
reducción de la concentración proporcionada por el vapo-
rizador y del flujo de gas fresco, con más rapidez cuando
el agente es poco liposoluble. Por tanto, durante el mante-
nimiento de la anestesia con desflurano o sevoflurano, el
flujo de gas fresco se puede reducir rápidamente a valores
correspondientes al consumo del paciente, por lo general
inferiores a 1 l min−1 . Con el desflurano y el sevoflurano
se logra el máximo ahorro mediante el circuito con rein-
halación, a la vez que se conserva una eficacia y una
rapidez de las adaptaciones terapéuticas y, por tanto, una
manejabilidad superior a la lograda con los agentes más
liposolubles [13] .
Cinética y administración con objetivo
de concentración
Desde hace varios años, los clínicos disponen de nuevos
respiradores permiten administrar los anestésicos volátiles
con objetivo de concentración [14] . Durante su funciona-
miento, el usuario ajusta la concentración inspiratoria o
espiratoria deseada de agente halogenado, dependiendo
de las necesidades del paciente. Las características del
circuito y la inyección directa de una cantidad de anesté-
sico en forma gaseosa, según algoritmos diferentes entre
los aparatos de anestesia, permiten lograr de forma casi
instantánea las concentraciones alveolares o inspiratorias
deseadas sin tener que modificar el flujo de gas fresco y la
reinhalación. Por lo tanto, el uso de agentes poco solubles
sólo presenta la utilidad del despertar rápido, sobre todo
después de una anestesia de larga duración. El control de
la anestesia se realiza igual que con el uso de un vapori-
zador clásico, gracias al valor de la fracción espiratoria de
halogenado (cf infra). En la práctica clínica, la AINOC es
en teoría más barata en términos de cantidad de producto
utilizado [15, 16] y permite reducir la carga de trabajo, pues
7
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados
el ajuste manual de la anestesia ya no es necesario [17] . Sin
embargo, para los anestésicos de corta duración, el flujo
de gas fresco en la AINOC es inicialmente muy elevado;
cuando se logra el valor deseado de la fracción espiratoria
de halogenado, el respirador cierra el circuito, de modo
que se puede observar un gasto superior de halogenado
durante este tipo de anestesias muy cortas o cuando se
realizan ajustes repetidos de las concentraciones deseadas.
La AINOC se ha probado para la inducción con mas-
carilla en pediatría, sin que haya aumentado el riesgo del
procedimiento [18] . El beneficio principal de este método
es la reducción de la carga de trabajo durante las adapta-
ciones posológicas.
Efecto de concentración y efecto
de segundo gas
El efecto de concentración describe la influencia de la
concentración inspiratoria del agente inhalatorio respecto
al valor de su concentración alveolar y de su velocidad de
obtención. El aumento de la concentración inspiratoria
se traduce en la obtención de una concentración alveo-
lar más elevada y más rápidamente. Por lo tanto, el valor
de FA /FI alcanza más deprisa un valor próximo a 1. Este
efecto de concentración permite explicar por qué, a pesar
de una liposolubilidad superior a la del desflurano, las con-
centraciones alveolares de N2 O se elevan más rápido que
las del desflurano (Fig. 5). Este efecto de concentración de
utiliza de forma habitual en la práctica clínica durante la
inducción con mascarilla (cf supra).
El efecto de segundo gas consiste en las modificaciones
de composición de una mezcla de gas en el alvéolo rela-
cionadas con una difusión mayor de uno de los dos gases
a nivel de la membrana alveolar. De este modo, cuando se
añade N2 O (gas muy difusible) a una mezcla que contiene
halotano, la concentración alveolar de halotano aumenta
más rápidamente que en ausencia de N2 O, lo que permite
acelerar la velocidad de inducción de la anestesia. Este
aumento de velocidad de inducción no se observa con el
sevoflurano, debido a su menor liposolubilidad. El efecto
de segundo gas depende de la concentración del gas. Por
ejemplo, con un 65% de N2 O, la concentración alveolar
de desflurano aumenta más deprisa y a un valor de FA /FI
más cercano a 1 que con un 5% de N2 O [19] .
Degradación por la cal
Las bases fuertes (hidróxido de sodio e hidróxido de
potasio), contenidas en la cal sodada y en la cal bari-
tada, degradan todos los agentes halogenados. El contacto
de la cal con el desflurano y, en menor medida, con el
isoflurano, puede dar lugar a la formación de monóxido
de carbono (CO). La formación de CO se produce sobre
todo cuando se usa cal baritada desecada y mucho menos
con la cal sodada, sobre todo con la comercializada en
algunos países como Francia. La degradación del agente
halogenado en CO también da lugar a la formación de
trifluorometano, que se absorbe por una luz infrarroja
de la misma longitud de onda que el enflurano y puede
detectarse por los analizadores de gas utilizados en la prác-
tica clínica. En el caso de los analizadores policromáticos
(que analizan varias longitudes de onda), se debe sos-
pechar el diagnóstico de contaminación del circuito por
CO cuando el analizador de gases detecte la presencia de
varios halogenados o de enflurano [20] . Cuando el anali-
zador es monocromático, las concentraciones de agente
halogenado medidas son muy superiores a las que exis-
ten en el interior del circuito. En la práctica clínica, la
formación de CO sólo provoca una exposición de unas
partes por millón (ppm) sin consecuencias sobre la con-
centración de carboxihemoglobina. Sin embargo, se han
descrito casos de intoxicación por CO durante la utili-
zación de desflurano y de cal baritada completamente
8 EMC - Anestesia-Reanimación
Agente (% metabolizado)
Isoflurano (0,2%) Sevoflurano
Desflurano (0,03%)
Hígado-oxidación-CytP450 2E1
ATF ADF HFIP
Proteína hepática Ausencia de
inmunización
Inmunización
Figura 10. Vía metabólica simplificada de los agentes halo-
genados. ADF: ácido difluoroacético; ATF: ácido trifluoroacético;
HFIP: hexafluoroisopropanol.
desecada por un flujo de gas fresco que se mantuvo ele-
vado durante todo un fin de semana, mientras que la cal
(tanto baritada como sodada) contenía espontáneamente
un 15% de agua). No se ha descrito ninguna intoxica-
ción por CO durante el uso de cal sodada en condiciones
correctas de empleo, sobre todo en países como Francia.
Las recomendaciones de utilización de la cal sodada son
las siguientes: no mantener un flujo de gas fresco elevado
para permitir que se seque el circuito y cambiar la cal
sodada antes de la utilización si los caudalímetros de gas
fresco estaban abiertos cuando se abrió el quirófano. Los
agentes halogenados no producen CO cuando el método
de absorción de dióxido de carbono (CO2 ) se basa en grá-
nulos de hidróxido de calcio. Este tipo de producto se
comercializa en algunos países, como Francia, pero es más
caro y su capacidad de absorción de CO2 es menor.
Aunque la degradación del sevoflurano por las bases
fuertes de la cal sodada no produce CO, da lugar a la
formación de un compuesto parecido que pertenece a
la clase de las olefinas: el compuesto A o fluorometil-2,2-
difluoro-1-(trifluorometil) vinil-éter. Este producto carece
de actividad anestésica. De forma paralela, el sevoflu-
rano hidrolizado puede producir ácido hidrofluórico y
formaldehído, y después metanol, que reacciona con el
compuesto A para formar compuesto B. La degradación
del sevoflurano por la cal sodada depende de su concentra-
ción en el circuito, de la temperatura y de la hidratación
de la cal. De forma experimental, en presencia de CO2 ,
el 10% del sevoflurano se degrada al cabo de 4 horas en
un circuito cerrado que contenga cal húmeda. Al cabo de
unas 8 horas, se degrada el 20%. En condiciones clínicas,
donde la cal está hidratada al 15% (hidratación de la cal
durante su primera utilización) y/o la temperatura está
próxima a 22 ◦ C, el 4,5 vol% (porcentaje de volumen) del
sevoflurano se degrada en 1 hora para concentraciones
iniciales de sevoflurano de 4,5-8,8 vol%. En comparación,
sólo el 0,35 vol% de desflurano se degrada cuando este
último se administra a una concentración de 2,1 vol%.
Aunque la elevación de la temperatura de la cal entre 38
y 47 ◦ C provoca, en teoría, un aumento de la degradación
del sevoflurano, este incremento se contrarresta conside-
rablemente por el aumento de la hidratación de la cal. Por
tanto, al cabo de 2 horas de anestesia, la concentración de
los compuestos A y B disminuye en el circuito.
Metabolismo
El metabolismo de los agentes halogenados es varia-
ble según el agente considerado (Fig. 10). El sevoflurano
(5%) es el agente más metabolizado en comparación con
el isoflurano (0,2-0,5%) y el desflurano (0,05%). El meta-
bolismo puede localizarse a nivel renal o hepático. El
principal lugar del metabolismo del isoflurano, del sevo-
flurano y del desflurano es el hígado, donde el agente

6
Cl– Cl–
2
5
4 3 7 8
1
K+
experimenta una desalquilación y una deshalogenación
por los microsomas hepáticos, lo que da lugar a la for-
mación de iones fluoruro y de un metabolito intermedio
carente de actividad hipnótica. Este metabolito es un
hexafluoro-isopropanol (HFIP) para el sevoflurano y el
ácido trifluoroacético (ATF) para el isoflurano y el des-
flurano. Las enzimas implicadas en este metabolismo
dependen del citocromo P450 2E1 para el sevoflurano y
el isoflurano. Este citocromo está presente sobre todo en
el hígado humano y no en el riñón, como se ha observado
en animales (p. ej., la rata). La actividad del citocromo 2E1
es variable dependiendo de las personas; es mayor en obe-
sos y en caso de esteatosis hepática. El HFIP sufre una
glucuronidación antes de excretarse en la orina; el ácido
trifluoroacético se elimina por vía urinaria después de una
reacción de conjugación destinada a hacerlo hidrosoluble.
La cantidad de metabolitos formados es proporcional al
porcentaje metabolizado. En lo que respecta a los fluoru-
ros, se fijan sobre todo al hueso y una proporción menor
se elimina por el riñón. Las concentraciones de fluoruros
séricos pueden superar los 50 ␮mol l−1 sin que se asocien
a ninguna toxicidad renal [21] .
Los productos de degradación de los agentes halogena-
dos también son metabolizados. La utilidad del análisis
de este metabolismo es la posible toxicidad que podría
derivarse de él. El compuesto A, procedente de la degra-
dación del sevoflurano, se metaboliza en el hígado por
una glutatión-S-transferasa y después por una dipepti-
dasa y una gamma-glutamil-transferasa; a continuación,
los compuestos sufren una nueva desintoxicación que
depende de una betaliasa o de una N-acetiltransferasa. En
la actualidad, no existe ningún argumento clínico para
atribuir una toxicidad a estos metabolitos.
 Farmacodinámica
Farmacodinámica molecular
Los agentes anestésicos halogenados potencian el efecto
inhibidor del ácido gammaaminobutírico (GABA) sobre
la frecuencia de descarga espontánea de las neuronas
corticales [22] . Por el contrario, los agentes halogenados
carentes de efecto anestésico no tienen esta propiedad.
Los halogenados, al igual que la mayoría de los hipnóticos
intravenosos, son agonistas del receptor GABA de tipo A
(receptor GABAA ) [23, 24] . El receptor GABAA es de tipo inó-
tropo; forma parte de la superfamilia de los receptores
canales pentaméricos [25] . Permite la entrada de cloro en la
célula a través de un canal central. Por lo tanto, el recep-
tor GABAA está formado por cinco subunidades y existen
EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10
Figura 11. Representación esquemática de una
sinapsis GABAérgica. 1. Receptor alostérico de halo-
genados; 2. GABA unido a su sitio de reconocimiento
específico; 3. receptor GABAA abierto; 4. receptor
GABAA cerrado; 5. receptor GABAA abierto extrasináp-
tico; 6. vesículas presinápticas que contienen GABA;
7. receptor GABAB acoplado a una proteína G; 8. Canal
de potasio; GABA: ácido gamma-amino-butírico; ion
cloruro: Cl− ; ion potasio: K+ .
varios fenotipos de subunidades, lo que hace posible que
haya múltiples combinaciones. En la Figura 11 se repre-
senta una sinapsis GABAérgica.
Los halogenados se fijan a un sitio de fijación alosté-
rica situado en la bicapa lipídica de la membrana celular;
esta localización particular permite explicar por completo
la ley de Meyer-Overton y sus excepciones. Las molécu-
las más lipófilas alcanzan con más facilidad este sitio de
fijación alostérica y las variaciones de estructura entre los
halogenados son responsables de una afinidad distinta
para este sitio de fijación.
Cuando los agentes halogenados se fijan a este sitio
de fijación alostérica, provocan una modificación de la
conformación tridimensional del receptor GABAA , lo que
aumenta la probabilidad de la abertura del canal de cloro
central en presencia del ligando natural: el GABA. Existe
un efecto aditivo de los distintos hipnóticos entre sí [26] ,
que se explica por una ocupación simultánea del sitio de
fijación alostérica por los hipnóticos, lo que contribuye a
estabilizar la estructura en un estado en el que la proba-
bilidad de abertura del canal central es aún mayor. Por lo
tanto, los agentes halogenados aumentan la sensibilidad
de los receptores del GABA a sus agonistas y prolongan la
desensibilización de estos receptores [27] . Esto se traduce
clínicamente por una potenciación de los halogenados
por las benzodiazepinas.
El GABA es uno de los principales neurotransmisores
del sistema nervioso central. Tiene una acción principal-
mente inhibidora sobre la neurona postsináptica. El paso
del receptor GABAA a la conformación «abierta» provoca
la abertura del poro iónico central, lo que ocasiona la
entrada de iones cloruro cargados negativamente. Esta
entrada de cargas negativas provoca una hiperpolariza-
ción de la membrana de la neurona postsináptica, lo
que la hace más refractaria a conducir un potencial de
acción. Su consecuencia es que los agentes halogenados
inhiben la transmisión del impulso nervioso a nivel sináp-
tico [28, 29] . La presencia de sinapsis GABAérgicas axonales
y el reclutamiento de receptores GABAA extrasinápticos
podrían explicar que se observe una inhibición de la con-
ducción axonal con una dosis más alta. La inhibición
de la transmisión sináptica se traduce por una disminu-
ción de la liberación de catecolaminas o de glutamato,
neurotransmisores excitadores del sistema nervioso [30] . Se
puede observar un aumento de la liberación de glutamato
en algunas poblaciones neuronales, lo que podría explicar
el efecto excitante o convulsivante de ciertos halogena-
dos, como el enflurano.
El polimorfismo del receptor GABAA no permite, por
sí solo, explicar los múltiples efectos de los agentes halo-
genados. Las técnicas de imagen médica modernas han
9
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados
Cuadro 4.
Concentración alveolar mínima de halogenados.
Adultos + 60% N2 O
Isoflurano 1,15% 0,5%
Sevoflurano 2,05% 1%
Desflurano 6% (7,25% a ) 2,83% (4% a )
a
De 18 a 30 años.
permitido poner de manifiesto que los agentes halogena-
dos modifican la actividad metabólica de zonas cerebrales
específicas como el tálamo o la formación reticular [31] . Un
estudio realizado en pacientes con enfermedad de Parkin-
son en quienes se colocó un implante de estimulación
cerebral profunda ha identificado el bucle corticotalá-
mico como la diana cerebral de los agentes halogenados,
así como del propofol. Este bucle está implicado en el
sueño fisiológico [32] . Por tanto, la pérdida de consciencia
se debería a un efecto cortical y la ausencia de respuesta
a la estimulación nociceptiva a un efecto talámico. Ade-
más de esta actividad cortical, los halogenados también
modifican la actividad neuronal de la médula espinal al
bloquear la transmisión sináptica de las vías somestési-
cas y motoras. La CAM de los halogenados aumenta en
los animales cuando su circulación medular se ha aislado
y ya no está sometida a los agentes anestésicos [33] . Más
recientemente, se ha demostrado que la inmovilidad obte-
nida entre 0,8 y 1,2 CAM se debe a una acción inhibidora
sobre el asta anterior de la médula espinal [34] . Por lo tanto,
el efecto hipotónico global de los halogenados se debe al
efecto conjunto sobre las estructuras medulares y supra-
medulares. La amnesia anterógrada se debe a la acción de
los agentes anestésicos halogenados sobre la amígdala, el
hipocampo y otras estructuras cercanas [35, 36] .
También hay otros receptores implicados. Por ejem-
plo, los agentes halogenados anestésicos desestabilizan
el receptor nicotínico de acetilcolina (que es igualmente
un receptor ionótropo pentamérico), al contrario que
los halogenados carentes de efecto anestésico [37] . Una
desensibilización similar se observa sobre los receptores
muscarínicos. Las neuronas gliales podrían participar tam-
bién en el efecto hipnótico de los halogenados, como lo
sugiere el aumento de captación del glutamato por los
astrocitos en presencia de agentes halogenados [38] . Estas
modificaciones de funcionamiento de las neuronas cor-
ticales y gliales se relacionan con una acción sobre los
canales de potasio 2P (canal TREK-1). La modificación
conformacional de estos canales en una forma «abierta»
provoca una hiperpolarización de la membrana, lo que
se traduce por una disminución de las respuestas excita-
doras y por una alteración de sincronización de las redes
neuronales [24, 39–41] .
Farmacodinámica clínica
Efectos hipnóticos y electroencefalográficos
El efecto hipnótico de los halogenados es dependiente
de la dosis y se cuantifica por la concentración alveolar
mínima: CAM. La CAM se define como la concentra-
ción alveolar para la que el 50% de los pacientes no se
mueven durante la incisión quirúrgica (Cuadro 4). La
CAM95 es más adecuada para los objetivos clínicos y
representa la concentración alveolar para la que el 95%
de los pacientes no se mueven durante la incisión quirúr-
gica. La CAM95 equivale a 1,2-1,3 CAM. Se han descrito
otras concentraciones alveolares, específicas de cada obje-
tivo clínico, como la CAM de despertar (igual a 0,3 CAM)
o la que bloquea la respuesta hemodinámica a la intu-
bación (CAM-BAR, igual a 1,5 CAM). La CAM disminuye
con la edad y varía en función de ésta (Cuadro 4). Está
disminuida en caso de hipotermia y en mujeres embara-
zadas [42] . La CAM disminuye por la adición de morfínicos
10
Recién nacido 3 meses – 1 año Niños Ancianos
1,6% 1,87% 1,6% 1,05%
3% 3% 2,6% 1,45%
9,16% 10% 8% 5,17%
y de N2 O. El efecto del N2 O sobre la CAM es aditivo,
lo que obliga a recalcular la CAM en presencia de N2 O
para evitar las sobredosis. Sin embargo, por encima de
una concentración alveolar del 50%, se ha demostrado un
efecto antagonista, lo que justifica no administrar estas
concentraciones de N2 O [43] . Por el contrario, la adición
de un morfínico tiene un efecto sinérgico dependiente de
la dosis con efecto techo. Esta sinergia permite reducir la
concentración de halogenado, su coste y su acumulación
durante una anestesia balanceada. No obstante, dado que
los morfínicos no son hipnóticos, no se debe disminuir
la concentración teleespiratoria por debajo de un cierto
umbral debido a los riesgos de recuerdo. Este umbral sólo
se ha evaluado para el isoflurano y es de alrededor de
0,6 CAM [44] .
Los efectos sobre la actividad eléctrica cerebral depen-
den de la concentración del agente halogenado. Por
ejemplo, para las dosis crecientes de anestésico volátil,
el ritmo ␣ se sustituye progresivamente por ondas rápi-
das ␪ y después por ondas lentas ␦ seguidas de fases de
silencio eléctrico que aparecen para una concentración
del 3% de isoflurano. El aspecto del trazado en el estado
de vigilia se puede analizar como una suma de ondas
eléctricas no coordinadas que se vuelven cada vez más
coordinadas (o menos «caóticas») a medida que se pro-
fundiza la anestesia. En términos matemáticos, las ondas
cerebrales se convierten en múltiplos unas de otras (cohe-
rencia de la señal) hasta la obtención de un trazado plano.
Estos datos electrofisiológicos pueden aprovecharse para
medir la profundidad de la anestesia, sobre todo con el
índice biespectral (BIS) o con la entropía [45] . Sin embargo,
esta medición puede verse falseada: el enflurano es epi-
leptógeno a partir del 2,5% y se han descrito actividades
punta-onda no disociables de las observadas durante
una crisis comicial por encima de 2 CAM de sevoflurano
durante una inducción con condiciones de hipocapnia o
de hiperventilación [46, 47] . Esta actividad se puede traducir
en aumentos artificiales de los valores de BIS. Además, el
N2 O no modifica el BIS, por lo que la evaluación de la pro-
fundidad de la anestesia con el BIS es discutible cuando los
efectos del N2 O se añaden a los de los halogenados [48] . Por
último, un aumento de las concentraciones de isoflurano
se puede traducir por un incremento paradójico de los
valores del BIS [49] . La probabilidad de predicción del nivel
de sedación o de la reacción a la incisión quirúrgica gracias
al BIS es menos pertinente durante la administración de
sevoflurano en comparación con el propofol [50, 51] . Estos
elementos explican que la monitorización mediante el
BIS de una anestesia con halogenados tenga unas indica-
ciones limitadas desde que se miden las concentraciones
teleespiratorias. Se ha propuesto el uso del BIS durante
la inducción con sevoflurano porque, durante esta fase,
las concentraciones espiratorias no reflejan la concen-
tración cerebral. Por desgracia, la medición del BIS no
permite predecir la aparición de movimientos durante
la incisión o la intubación. A pesar de todo, el uso del
BIS permitiría reducir el consumo de agentes halogenados
y, por consiguiente, la incidencia de náuseas y vómi-
tos postoperatorios, así como el tiempo de despertar [52] ;
además, algunos equipos trabajan sobre la posibilidad
de realizar una anestesia con halogenados (isoflurano)
en bucle cerrado controlado por la señal de BIS [53] . La
utilidad de este tipo de técnica consiste en evitar la varia-
bilidad farmacodinámica y farmacocinética individual al
EMC - Anestesia-Reanimación

permitir una adaptación bayesiana de la administración
de los fármacos (el teorema de Bayes permite el cálculo
de probabilidades condicionales; aplicado a la farmacolo-
gía, permite tener en cuenta los parámetros de población
y de información individual). En ausencia de adyuvante,
la CAM necesaria para obtener un BIS de 50 es del 0,97%
en adultos; es mucho más elevada en niños: 2,83% [54] .
La profundidad de la anestesia también puede evaluarse
mediante el análisis de los potenciales evocados auditivos
de latencia media, que se inhiben de forma dependiente
de la dosis por los halogenados. El análisis global del
trazado permite obtener un índice cuyo rendimiento tam-
bién es inferior al de la concentración teleespiratoria para
evaluar el nivel de sedación o la reacción motora a la
incisión quirúrgica [51] .
La aparición de una actividad de tipo punta-onda
durante la administración de sevoflurano o de enflurano
se observa con concentraciones elevadas. Con las concen-
traciones que se utilizan durante el mantenimiento de
la anestesia, no se ha observado ninguna actividad cere-
bral de este tipo en pacientes de neurocirugía cefálica [55] .
Durante su utilización para el mantenimiento de la anes-
tesia, el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano no se
consideran proconvulsivantes.
Los agentes halogenados y el N2 O prolongan la latencia
de los potenciales auditivos de latencia media de forma
proporcional a su concentración. Prolongan la latencia
y disminuyen la amplitud de los potenciales evocados
motores y somestésicos de latencia media, lo que limita su
utilización cuando se requiere una monitorización medu-
lar durante una cirugía raquídea o medular. Este efecto
medular refleja el efecto combinado (cortical y espinal)
de los halogenados (cf supra). También permite explicar
por qué se observa una inmovilidad mayor durante el
mantenimiento con los halogenados que con los agentes
intravenosos.
Efectos analgésicos
No se considera que los halogenados tengan un efecto
analgésico. Sin embargo, existe una potenciación entre
halogenados y morfínicos para obtener la inmovilidad
quirúrgica (concepto de CAM). Los agentes halogenados
podrían controlar la integración del fenómeno doloroso:
el sevoflurano reduce el flujo sanguíneo cerebral en el
tálamo. Por el contrario, y de forma paradójica, los haloge-
nados tienen efectos antianalgésicos a una concentración
de 0,1 CAM [56] .
Flujo sanguíneo cerebral, presión
intracraneal y consumo de oxígeno cerebral
Los agentes halogenados aumentan globalmente el
flujo sanguíneo cerebral debido a su efecto vasodilatador.
En los adultos, la regulación del flujo sanguíneo cerebral
en respuesta a las variaciones de presión arterial de dió-
xido de carbono (PaCO2 ) se mantiene con el isoflurano,
el sevoflurano y el desflurano hasta 2 CAM [57] . Por tanto,
en presencia de una hiperventilación moderada y de una
presión arterial media estable, el flujo sanguíneo cerebral
se mantiene durante la utilización de estos halogenados a
1 CAM [58] . Por el contrario, el mantenimiento de la auto-
rregulación en respuesta a una hipercapnia es limitado,
sobre todo en niños, a partir de 1,5 CAM [59] . Por tanto,
el umbral de hipercapnia para el que la autorregulación
cerebral está abolida se sitúa alrededor de 56 mmHg [60] . La
inducción mediante mascarilla con sevoflurano provoca
una alteración de la autorregulación cerebral relacionada
con las concentraciones utilizadas y una hipercapnia
secundaria a la hipoventilación alveolar, por lo que está
contraindicada en pacientes con hipertensión intracra-
neal (HTIC).
La adición de N2 O a los halogenados, durante la anes-
tesia, aumenta el flujo sanguíneo cerebral tanto en las
personas sanas como en los pacientes operados de un
EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10
tumor intracraneal. Las consecuencias de este aumento
del flujo sanguíneo cerebral son variables y dependen de la
reserva de distensibilidad del tejido cerebral en el interior
de la cavidad craneal. Cuando no existe HTIC ni patolo-
gía intracerebral, las posibilidades de expansión cerebral
hacen que el uso simultáneo de N2 O y de halogenados
carezca de consecuencias sobre la presión intracraneal
(PIC), lo que no sucede cuando existe una elevación previa
de la PIC: se ha descrito un aumento de la PIC por encima
de 24 mmHg en pacientes operados de un tumor cere-
bral y que recibían una asociación de isoflurano y N2 O [61] .
Por tanto, cuando no se monitoriza la PIC, sobre todo en
condiciones de urgencia, la presencia de una HTIC con-
traindica absolutamente la utilización de los halogenados
con N2 O. Por el contrario, cuando no existe un efecto de
masa en la tomografía computarizada (TC), la adminis-
tración de desflurano o de isoflurano no se acompaña de
elevación de la PIC en los pacientes operados de tumores
cerebrales supratentoriales [62] .
La distribución del flujo sanguíneo cerebral en las dis-
tintas zonas cerebrales se modifica por los halogenados.
Los estudios realizados mediante tomografía por emisión
de positrones muestran una redistribución subcortical del
flujo sanguíneo y una reducción del flujo en el tálamo, las
amígdalas cerebelosas y el lóbulo parietal con 1 CAM de
sevoflurano y, después, frontal con 2 CAM.
Todos los agentes halogenados disminuyen el consumo
cerebral de oxígeno y de glucosa; de forma paralela, la
actividad eléctrica se reduce. Por consiguiente, los halo-
genados se consideran neuroprotectores cerebrales [63, 64] ,
aunque en la práctica clínica no se ha descrito este efecto.
En cambio, la neuroprotección cerebral se ha demostrado
experimentalmente por una recuperación más rápida de
los depósitos de adenosintrifosfato (ATP) y una reduc-
ción del tamaño de las lesiones causadas por la isquemia.
Dado que el consumo metabólico disminuye y el flujo
sanguíneo aumenta, se observa una perfusión cerebral
denominada de lujo, pues es muy superior a las nece-
sidades metabólicas [64] . Además, en una situación de
isquemia, los halogenados previenen las consecuencias
del déficit energético [65] y favorecen la supervivencia
celular [66–68] . Los halogenados aumentan la expresión de
proteínas antiapoptósicas y los factores de transcripción al
estimular las vías de señalización dependientes del calcio y
al modular la actividad de las MAP-cinasas (proteincinasas
activadas por mitógeno) ERK1 y ERK2.
Efectos respiratorios
Los agentes halogenados deprimen la respuesta ventila-
toria a la hipoxia y a la hipercapnia de forma dependiente
de la dosis. La respuesta a la hipoxia se altera a par-
tir de 0,1 CAM de halogenado y desaparece por encima
de 1,1 CAM. Este efecto justifica el mantenimiento de
una oxigenoterapia en los 30 minutos posteriores a una
anestesia con halogenados. La alteración de la respuesta
ventilatoria a la hipercapnia es más marcada para el des-
flurano, intermedia para el isoflurano y menor para el
sevoflurano. La PaCO2 en ventilación espontánea refleja
estos efectos; cuando no se administran morfínicos ni
existe una estimulación quirúrgica, alcanza un valor
medio de 50-55 mmHg para 1 CAM de isoflurano y de des-
flurano y 45 mmHg para 1 CAM de sevoflurano [69] . Estos
efectos disminuyen con la duración de exposición y la
estimulación quirúrgica. Esta alteración de respuesta a la
hipercapnia es más marcada en los pacientes con insu-
ficiencia respiratoria en quienes no se puede realizar la
anestesia en ventilación espontánea en la mayoría de los
casos, sobre todo porque el umbral de apnea también está
aumentado.
Los halogenados modifican la activación de los dis-
tintos músculos respiratorios al actuar sobre los centros
respiratorios. La disminución de la fuerza contráctil del
diafragma es menor que la de los músculos intercostales y
11
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados
abdominales, lo que se traduce en una respiración paradó-
jica. Por otra parte, los agentes halogenados disminuyen
el tono de los músculos faringolaríngeos, lo que induce
un colapso faríngeo para concentraciones bajas. El obs-
táculo que esto crea a la ventilación espontánea provoca
un aumento del trabajo respiratorio que el diafragma no
puede superar porque su fuerza contráctil está disminuida.
Por lo tanto, el volumen corriente se reduce, la PaCO2 se
eleva y, en respuesta, la frecuencia respiratoria aumenta.
La aplicación de una ayuda inspiratoria a 5-7 cmH2 O en la
inducción permite restablecer unos volúmenes corrientes
adaptados y normalizar la PaCO2 . La respiración paradó-
jica es dependiente de la dosis y menos marcada con el
sevoflurano respecto a los otros agentes halogenados. El
desplazamiento del diafragma por la masa de las vísce-
ras en decúbito supino y la disminución de la excursión
diafragmática se traducen en una disminución de la capa-
cidad residual funcional responsable de atelectasias y de
hipoxemia [70] . A una concentración baja, la disminución
del volumen corriente provocada por la alteración de la
fuerza contráctil del diafragma se ve contrarrestada por
el aumento de la frecuencia respiratoria. Por encima de
1 CAM, el volumen-minuto disminuye. La reducción de
volumen pulmonar secundaria a la disminución de la
capacidad residual funcional induce una elevación de las
resistencias respiratorias y un aumento del trabajo respi-
ratorio. Estas alteraciones pueden tolerarse especialmente
mal en los pacientes que tengan un trabajo respiratorio
basal elevado, como los broncópatas crónicos, los que
tengan una estenosis traqueal y los lactantes.
Los agentes anestésicos halogenados son broncodila-
tadores. Este efecto se modula por otros factores, como
los efectos reológicos directos de la mezcla gaseosa sobre
las resistencias bronquiales, las características del paciente
(alteración de la estructura pulmonar), así como el meca-
nismo desencadenante del broncoespasmo debido a una
acción diferente de estos agentes sobre los canales de la
membrana.
Hay varios factores que contribuyen a la limitación
de los efectos broncodilatadores de los halogenados: el
incremento de densidad de los gases con una concen-
tración elevada de agente halogenado (sobre todo de
desflurano), la disminución de la capacidad residual fun-
cional (CRF) inducida por la anestesia (que provoca un
aumento de resistencia de las vías respiratorias) y, por
último, la hipocapnia y la hipotermia (factores que favo-
recen el broncoespasmo).
Los efectos broncodilatadores de los agentes haloge-
nados son distintos entre los bronquiolos de 4.◦ y 5.◦
orden y las vías respiratorias de mayor calibre (tráquea
y bronquios). Por ejemplo, el isoflurano, el desflurano
y el sevoflurano tienen un efecto predominante sobre
los bronquios de pequeño calibre. El efecto de los agen-
tes halogenados depende de la presencia del endotelio
bronquial. En caso de alteración de este epitelio, la bron-
codilatación es menos marcada. La acción diferencial de
los halogenados también depende de sus efectos sobre los
canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L y T
(predominio de los canales de tipo T a nivel distal), sobre
los canales de cloro dependientes de calcio y sobre los
canales de potasio dependientes de ATP. Por tanto, los
efectos de los halogenados sobre las resistencias bron-
quiales dependen del mecanismo de aumento de estas
resistencias: modificación de reactividad de los bronquios
de gran calibre (caso de los fumadores) o de los bronquio-
los (asma inmunoalérgico) e incluso mecanismo de origen
reflejo (reacción a la intubación).
Según algunos autores, el desflurano tiene un efecto
broncodilatador menos marcado que los otros agentes
halogenados, debido a su carácter irritante sobre las vías
respiratorias y a su concentración utilizada en clínica que
modifica la densidad de la mezcla gaseosa. Este carácter
irritante del desflurano, que es más marcado en los pacien-
tes fumadores, es dependiente de la dosis y no se traduce
12
en una menor tolerancia, por ejemplo, de una mascarilla
laríngea [71] . Sin embargo, no existen argumentos clínicos
formales para dar prioridad a un halogenado específico en
pacientes asmáticos.
En preparaciones in vitro de pulmón aislado, los
agentes anestésicos halogenados deprimen de forma
dependiente de la dosis la vasoconstricción pulmonar
hipóxica. No obstante, no todos los autores han obser-
vado este efecto en modelos animales o en el ser humano
durante cirugías con exclusión pulmonar. Por consi-
guiente, se pueden utilizar agentes halogenados para el
mantenimiento durante una cirugía pulmonar.
Efectos cardiocirculatorios
Efectos generales
Los agentes halogenados disminuyen la presión arte-
rial de forma dependiente de la dosis. Este efecto se debe
a una vasodilatación periférica más marcada par el isoflu-
rano y el sevoflurano que para el desflurano. Este efecto
vasodilatador puede tener dos consecuencias, sobre todo
en presencia de concentraciones elevadas de halogenados:
por una parte, la reducción de la poscarga del ventrículo
izquierdo permite mantener el gasto cardíaco a pesar del
efecto inótropo negativo de los halogenados y, por otra
parte, se produce una taquicardia a partir de 1,5 CAM de
sevoflurano y de isoflurano por la activación del barorre-
flejo cuando éste se encuentra conservado, lo que suele
suceder en personas jóvenes.
Por el contrario, en las personas mayores, esta taquicar-
dia es menos marcada, debido a la menor actividad del
barorreflejo relacionada con la edad. Durante la induc-
ción con sevoflurano, sin adyuvante ni premedicación,
esta taquicardia podría asociarse a la actividad punta-onda
cerebral descrita previamente. La taquicardia constituye
una limitación para el uso de la inducción con mascari-
lla en los pacientes coronarios, pero su incidencia real se
desconoce. La taquicardia reactiva observada por encima
de 1 CAM de desflurano se ha atribuido a una estimu-
lación simpática desencadenada por el efecto irritante
bronquial [72] . Esta reacción, que también se observa con
más frecuencia en personas jóvenes, se bloquea por la
administración de morfínicos, de clonidina, de betablo-
queantes y de N2 O. No indica una superficialización de
la anestesia sino que, por el contrario, debe hacer que se
reduzcan las concentraciones proporcionadas por el vapo-
rizador.
Los halogenados pueden activar el barorreflejo, pero
también deprimen su respuesta. La disminución de la pen-
diente de respuesta del barorreflejo y el desplazamiento
del umbral inferior de activación hacia presiones más
bajas participan en la mala tolerabilidad hemodinámica
de los halogenados en los pacientes en estado de shock.
Tanto con el isoflurano como con el sevoflurano, la sen-
sibilidad de respuesta al barorreflejo se reduce un 50-60%
y no se recupera hasta después de 120 minutos en presen-
cia de hipertensión, o al cabo de 60 minutos en caso de
hipotensión [73] .
Aparte de estas taquicardias reactivas, los agentes halo-
genados disminuyen la frecuencia cardíaca por varios
mecanismos: efecto batmótropo negativo directo de los
halogenados sobre el nódulo sinoauricular (lo que pro-
voca ritmos de escape de la unión, sobre todo para el
desflurano y el sevoflurano), efecto parasimpaticomimé-
tico, efecto simpaticolítico. Se han descrito bradicardias
intensas (e incluso una asistolia) durante una inducción
en la que se asoció un morfínico de acción rápida (como
el remifentanilo y el alfentanilo) con una concentración
alta de sevoflurano. La explicación que puede ofrecerse
no es un efecto más marcado sobre el nódulo sinoauri-
cular, sino más bien una auténtica sobredosis relacionada
con el modo de administración (concentración elevada de
agente halogenado), con la sinergia entre el opiáceo y el
halogenado sobre la frecuencia cardíaca, así como con la
cinética rápida del agente halogenado y del morfínico [74] .
EMC - Anestesia-Reanimación

Durante el mantenimiento de la anestesia, para concen-
traciones menores de agentes halogenados, la frecuencia
cardíaca es más baja con el sevoflurano que con el iso-
flurano cuando la presión arterial se mantiene constante
haciendo variar la concentración alveolar alrededor de
1 CAM [75] . Algunos autores observan una disminución de
la presión arterial más marcada con el isoflurano que con
el sevoflurano a pesar de un efecto vasodilatador similar. El
efecto vasodilatador del desflurano es menos marcado que
el del sevoflurano. A pesar de estas diferencias descritas
en condiciones específicas de utilización, en los estudios
clínicos multicéntricos que asocian halogenados, morfí-
nicos y N2 O, no se ha observado ninguna diferencia de
presión arterial y de frecuencia cardíaca en los pacientes
coronarios y/o hipertensos en quienes el mantenimiento
de la anestesia se realizó con isoflurano, sevoflurano o
desflurano.
En los niños menores de 1 año, durante la administra-
ción de sevoflurano, la presión arterial media disminuye
porque la frecuencia cardíaca, que en condiciones fisioló-
gicas basales es más elevada, no puede aumentar [76] .
Funciones sistólica y diastólica
Los agentes halogenados tienen un efecto inótropo
negativo directo sobre las fibras miocárdicas. La altera-
ción de la contractilidad se debe a una disminución de
la duración del potencial de acción de la fibra miocár-
dica secundaria a una reducción del 25% de los flujos
de calcio de entrada y del flujo de potasio de salida [77] .
La disminución de la contractilidad se acompaña de una
reducción del consumo de oxígeno del miocardio. Si no
existe ninguna variación de la frecuencia cardíaca, el gasto
cardíaco se mantiene cuando se usa isoflurano, desflurano
y sevoflurano hasta 2 CAM, a pesar de la disminución de
la contractilidad, gracias a la disminución de la poscarga
relacionada con su efecto vasodilatador. La elevación de
la frecuencia cardíaca para las concentraciones más altas
de halogenados interviene en el mantenimiento del gasto
cardíaco. Durante la administración de desflurano, el
mantenimiento del gasto cardíaco y de la función sistólica
también depende del mantenimiento o de la activación
del sistema simpático. Por tanto, cuando se administra
un betabloqueante, la función sistólica se altera más con
el desflurano que con el sevoflurano o el isoflurano. La
función diastólica también disminuye cuando se usan
halogenados, de forma independiente de la actividad
del sistema nervioso autónomo, probablemente porque
durante la relajación, los halogenados ralentizan la recap-
tación del calcio por el retículo sarcoplásmico. El menor
efecto vasodilatador del desflurano explica una disminu-
ción de la función diastólica ligeramente más marcada
que con el isoflurano o el sevoflurano. En los niños y
los recién nacidos, durante una anestesia con 1 y 1,5 CAM
de sevoflurano, el índice cardíaco y la contractilidad del
miocardio evaluados por ecografía se conservan [78] .
En los pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso
de halogenados se mantiene a la concentración clínica;
su efecto inótropo negativo se ve contrarrestado en la
práctica por la reducción de la poscarga asociada a la
vasodilatación. Por tanto, los agentes halogenados que se
utilizan en la actualidad tienen una tolerabilidad clínica
buena en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Automatismo, conducción, arritmias
El desflurano y el isoflurano disminuyen el potencial
de acción de las células automáticas del nódulo auricular
de forma similar [79] . El período refractario efectivo de las
células nodales disminuye con el desflurano, mientras que
se prolonga con el isoflurano, lo que sugiere la posibilidad
más frecuente de arritmia por reentrada cuando se usa
desflurano. El desflurano y el isoflurano tienen un efecto
similar sobre el nódulo auriculoventricular.
La incidencia de arritmias ventriculares en los pacien-
tes coronarios sometidos a una anestesia «balanceada» es
similar tanto si el agente halogenado que se utiliza es el
EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10
Cuadro 5.
Posibilidad de utilización de los halogenados en función de la
existencia de arritmias o de trastornos de conducción, con inde-
pendencia de sus efectos sobre la contractilidad.
Isoflurano Sevoflurano Desflurano
Flutter auricular Sí Sí Sí
Fibrilación auricular Sí Sí Sí
Taquicardia sinusal Sí Sí Sí
Wolff-Parkinson-White No Sí Sí
QT largo congénito No No Sí
Bloqueo No No No
auriculoventricular de
2.◦ grado Mobitz 2
isoflurano como el sevoflurano o el desflurano [80] . En los
niños, la incidencia de arritmias es menor con el sevo-
flurano que con el halotano, lo que ha justificado que se
evite este último en la farmacopea de la anestesia pediá-
trica. La conducción intracardíaca sólo se ralentiza con los
agentes que se usan en la actualidad para concentraciones
superiores a 2 CAM. Una cifra de 1 CAM de sevoflurano
no tiene efecto sobre el período refractario de las vías de
conducción auriculoventricular o de las vías accesorias en
pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White. Por el
contrario, con el isoflurano, la prolongación del inter-
valo de acoplamiento puede favorecer la aparición de
arritmias y una taquicardia de reentrada. Se ha descrito
una prolongación del intervalo QT con el sevoflurano
durante anestesias de lactantes menores de 6 meses [81] .
Esta prolongación puede provocar arritmias ventriculares
paroxísticas, que justificarían una vigilancia cardiovascu-
lar prolongada hasta su normalización. En la práctica, esta
recomendación carece de consecuencias clínicas, salvo si
existe una prolongación congénita del intervalo QT o en
los lactantes con una cardiopatía congénita (Cuadro 5).
Circulaciones coronarias y locales
En un corazón aislado, los agentes halogenados provo-
can una vasodilatación de la circulación coronaria y el
flujo coronario aumenta por reclutamiento de la reserva
coronaria. Siempre en condiciones experimentales, el
efecto vasodilatador predomina sobre la macrocirculación
con el isoflurano, mientras que con el sevoflurano tam-
bién afecta a la microcirculación. De forma paralela, el
consumo de oxígeno del miocardio disminuye, lo que
confiere a los agentes halogenados un efecto cardiopro-
tector como lo indica la disminución de producción de
lactatos medidos en el seno coronario. En la práctica, el
riesgo de isquemia coronaria también depende de los efec-
tos hemodinámicos generales. Con el isoflurano, el efecto
vasodilatador que predomina sobre la macrocirculación
se ha señalado como responsable de un robo corona-
rio en los pacientes que presentaban una afectación de
tres vasos [82] . Este riesgo se considera actualmente des-
cartado en los pacientes coronarios cuando la presión de
perfusión coronaria se mantiene y la taquicardia se evita.
Los efectos del isoflurano, del desflurano y del sevoflu-
rano sobre la presión arterial y el porcentaje de isquemia
miocárdica perioperatoria en los pacientes coronarios son
similares [83] .
La acción protectora de los halogenados (mediada por
el aumento del calcio intracelular y por la acción de
las MAP-cinasas) ya se ha citado (cf supra). Por tanto,
los halogenados pueden utilizarse para realizar un prea-
condicionamiento del miocardio durante las cirugías
cardíacas para mejorar el rendimiento miocárdico cuando
se interrumpe la circulación extracorpórea [84] . En mode-
los experimentales, este efecto de clase farmacológica se
ha demostrado ampliamente [85] . También existe un efecto
denominado de postacondicionamiento, de modo que la
administración de halogenados tras la reperfusión coro-
naria también es cardioprotectora [86, 87] . Estos dos efectos
13
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados
de pre y postacondicionamiento serían dependientes de
la concentración, con un valor óptimo de alrededor de
1 CAM, pero la posología y la duración de exposición clí-
nica aún están por precisar [88] . A pesar de unos resultados
experimentales alentadores, la aplicación clínica es decep-
cionante: aunque varios metaanálisis han concluido que
los halogenados producen una cardioprotección durante
la cirugía de revascularización coronaria con o sin circu-
lación extracorpórea [89] debido a una disminución de la
concentración postoperatoria de troponinas o a la dis-
minución de la morbimortalidad, se debe señalar que
la mayoría de los estudios incluidos eran de pequeño
tamaño. El efecto beneficioso de los agentes halogenados
es difícil de demostrar en cirugía cardíaca debido a los pro-
gresos de las técnicas de circulación extracorpórea, de las
técnicas quirúrgicas y de la reanimación perioperatoria: la
mortalidad ha disminuido, lo que implica la inclusión de
un colectivo mayor de pacientes para demostrar un efecto.
Además, otros medicamentos utilizados en anestesia pue-
den causar un efecto preacondicionante o antagonizarlo,
lo que hace que la interpretación en estos estudios sea
más difícil. En cirugía no cardíaca, no se ha demostrado
ningún efecto protector [90] , probablemente por el mismo
motivo.
Los efectos de los agentes halogenados sobre las otras
circulaciones periféricas se han estudiado poco. Los agen-
tes halogenados alteran la vasorreactividad de la arteria
mesentérica a la noradrenalina y a la acetilcolina. Modifi-
can poco o nada el flujo sanguíneo hepático.
Efectos sobre las fibras musculares
Los agentes halogenados potencian los curares por un
efecto directo a nivel muscular. La potenciación de la
curarización es variable con el tipo de halogenado y de
curare empleado. Por ejemplo, el desflurano y el sevoflu-
rano potencian de forma más marcada que el isoflurano la
acción miorrelajante del cisatracurio y del rocuronio. Una
variabilidad interindividual puede modificar este efecto:
algunos autores observan una potenciación del 60% del
rocuronio por el isoflurano y otros ninguna [91–93] . La gran
lentitud de la cinética de los gases en el compartimento
muscular podría explicar la discordancia de los resulta-
dos entre halogenados y entre los estudios para un mismo
halogenado. Desde el punto de vista clínico, esta poten-
ciación implica que se deben disminuir o espaciar las dosis
de curare administradas en bolo o en perfusión conti-
nua para mantener un nivel determinado de relajación
muscular. Al final de la intervención, la neostigmina uti-
lizada para antagonizar la acción del curare, actúa con un
período de latencia dos veces superior en presencia de un
halogenado como el isoflurano o el sevoflurano [94] . Los
agentes halogenados también intervienen en la inmovi-
lidad quirúrgica al deprimir la actividad de las neuronas
espinales [33] .
Todos los agentes halogenados pueden desencadenar
una crisis de hipertermia maligna en los pacientes por-
tadores de un gen específico de este trastorno, como los
que tienen una miopatía como la enfermedad de los cuer-
pos centrales o la enfermedad de Duchenne. El episodio
agudo puede aparecer de forma diferida. Por ejemplo,
se ha observado un retraso de 180 minutos durante una
anestesia con desflurano [95] . En estos pacientes, todos los
agentes anestésicos halogenados están contraindicados.
La gravedad de los accesos de hipertermia maligna es idén-
tica con independencia del halogenado responsable.
Todos los agentes halogenados relajan la musculatura
lisa uterina de forma proporcional a su concentración. A
una concentración inferior a 2 CAM, este efecto es simi-
lar entre los distintos halogenados. Las concentraciones
elevadas que se obtienen después de una inducción por
inhalación pueden provocar un defecto de retracción ute-
rina que favorece la aparición de una hemorragia [14] . El
efecto miorrelajante del sevoflurano se ha usado en la
14
cirugía fetal extrauterina [96] . Los halogenados tienen un
efecto tocolítico mediado por la activación de los canales
de potasio dependientes del calcio [97, 98] .
La relajación de la musculatura lisa del ojo interviene,
junto con la reducción de producción de humor acuoso,
en la disminución de la presión intraocular que se observa
con todos los halogenados. Cuando se utiliza un 8% de
sevoflurano para la inducción, la elevación de presión
intraocular relacionada con la intubación puede supri-
mirse por la asociación de un morfínico.
Efectos emetizantes
Todos los agentes halogenados son emetizantes. Des-
pués de la administración de sevoflurano y de desflurano,
la incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios es
mayor que tras la de propofol, que tiene propiedades
antieméticas. Por ejemplo, la incidencia de los vómitos
postoperatorios aumenta un 20-40% y la de náuseas un
9-20%, cuando se usa sevoflurano para la inducción de la
anestesia en comparación con el propofol [99] . En lo que
respecta a la cirugía ambulatoria, la incidencia de náuseas
y vómitos postoperatorios es más frecuente 30 minutos
después de una anestesia inducida y mantenida con sevo-
flurano en comparación con el propofol, pero, al cabo
de 90 minutos, la diferencia desaparece [100] , porque los
efectos antieméticos del propofol son dependientes de la
concentración. Cuando el agente halogenado sólo se uti-
liza para el mantenimiento, la incidencia de náuseas y
vómitos es muy variable, del 10 al 67% de los pacien-
tes [101, 102] ; depende de la duración de administración de
los halogenados; la incidencia para el sevoflurano y el iso-
flurano no presenta diferencias. Los antieméticos como el
droperidol, los corticoides en dosis baja o los inhibidores
de la 5-hidroxitriptamina permiten, en monoterapia o en
asociación, una reducción del 50-98% de la incidencia de
este efecto secundario.
Coagulación
Al contrario que el isoflurano, el sevoflurano inhibe
in vitro la agregación plaquetaria y la síntesis plaqueta-
ria de tromboxano A2 . Las consecuencias en términos de
riesgo hemorrágico perioperatorio no se han demostrado.
 Toxicidad
Toxicidad hepática
La toxicidad hepática de los agentes halogenados se
debe a dos mecanismos. La toxicidad hepática de ori-
gen inmunoalérgico (denominada de tipo II) se relaciona
con la producción de ácido trifluoroacético, un pro-
ducto del metabolismo del isoflurano y del desflurano.
Estos derivados terminales del metabolismo se compor-
tan como haptenos que forman, junto con las proteínas
citosólicas hepáticas, un neoantígeno contra el que el
organismo produce inmunoglobulinas G dirigidas especí-
ficamente contra los hepatocitos [103] . Cuanto más intenso
es el metabolismo del halogenado y mayor la producción
de neoantígenos, más elevado es el riesgo de hepatitis
citolítica [104] . Con los halogenados actuales, la inciden-
cia de esta hepatitis citolítica inmunoalérgica es escasa,
y sólo ha dado lugar a publicaciones en forma de casos
aislados, que son menos frecuentes cuando el metabo-
lismo del agente es escaso. Aunque es excepcional con
los agentes empleados en 2013 (no se ha descrito nin-
gún caso de toxicidad hepática en el ser humano desde
hace más de 10 años), el diagnóstico se debe sospechar
ante la aparición de fiebre elevada 3-5 días después de la
anestesia, de náuseas y vómitos, de exantema cutáneo y
de ictericia, sobre todo en mujeres obesas o en caso de
anestesias repetidas. La evolución suele ser mortal si no se
realiza un trasplante hepático. El diagnóstico de certeza
se basa en la biopsia hepática, que muestra una necrosis
EMC - Anestesia-Reanimación

centrolobulillar, así como en la búsqueda de inmunoglo-
bulinas G antiproteínas citosólicas en la sangre. También
existe una prueba ELISA (inmunoabsorción ligada a
enzimas), pero su sensibilidad sólo es del 79% [105] . El
carácter cruzado de la inmunización impide cualquier
uso posterior del agente halogenado, con la excepción
teórica del sevoflurano, cuyo metabolito es un hexafluoro-
isopropanol teóricamente no inmunizante.
Toxicidad renal
Desde el punto de vista histórico, dos agentes anesté-
sicos inhalatorios han mostrado una toxicidad renal: el
metoxiflurano y el enflurano. Estos dos agentes ya no
se utilizan en la farmacopea anestésica. La localización
renal de su metabolismo y la producción en paralelo de
fluoruros se han identificado como los mecanismos de su
toxicidad. Basándose en esta toxicidad, algunos fármacos
como el isoflurano y el sevoflurano se acusaron inicial-
mente de una posible toxicidad renal. La administración
prolongada de isoflurano provoca sin duda un aumento
de las concentraciones sanguíneas de fluoruros, pero la
localización exclusivamente hepática de su metabolismo
explica que no se haya demostrado su toxicidad en el
contexto clínico, con independencia de la función renal
previa y de la duración de la administración del producto.
El sevoflurano se elimina esencialmente por vía res-
piratoria y sólo se metaboliza una pequeña parte por el
citocromo P450 2E, presente esencialmente en el hígado
en el ser humano, pero no en el riñón, como en la
rata [106] . Por tanto, aunque su metabolismo provoca con-
centraciones sanguíneas de fluoruros consideradas tóxicas
(50 ␮mol l−1 ), hasta el momento no se ha descrito nin-
guna tubulopatía con el uso del sevoflurano en circuito
abierto. Cuando se usa en circuito cerrado, la reinhala-
ción y la producción de compuesto A se han señalado
como responsables de tubulopatías graves en la rata [107] .
En el ser humano, unas alteraciones biológicas mínimas,
como la elevación urinaria de ␤2-microglobulina, de N-
acetilglucosaminidasa, de ␣ y ␲ glutatión transferasas,
la glucosuria y la proteinuria indican una tubulopatía
subclínica. Estas modificaciones biológicas son de baja
intensidad y son reversibles de forma espontánea en los
5 días posteriores a la anestesia. Debido a que no se
han asociado a una elevación de la urea o de la crea-
tinina sérica, no se considera que estén indicadas en
clínica, pero permiten sospechar una posible toxicidad
del compuesto A en algunas condiciones clínicas, como
la anestesia en pacientes con insuficiencia renal crónica
moderada en presencia de otros nefrotóxicos. El meca-
nismo exacto de aparición de estas alteraciones biológicas
no se ha dilucidado aún. Sin embargo, se sabe que el
metabolismo del compuesto A da lugar a la formación de
derivados alcanos y alquenos, de toxicidad conocida. La
proporción entre las concentraciones de estos derivados
tóxicos y no tóxicos es menor en el ser humano que en
ratas. Estos derivados alcanos y alquenos se metabolizan
por una betaliasa predominante en el riñón en ratas, al
contrario de lo que se observa en el ser humano [108] . Estos
elementos permiten explicar la diferencia de toxicidad
entre las dos especies.
La mayor producción de compuesto A por la cal sodada
seca justifica que no se seque el circuito con un flujo
de gas fresco importante de forma prolongada [109] . En la
actualidad, la supresión de las bases fuertes contenidas
en la cal, como el hidróxido de potasio y, sobre todo,
el hidróxido de sodio, ha permitido disminuir, e incluso
suprimir por completo la degradación de los halogenados
en compuestos potencialmente tóxicos: A para el sevo-
flurano y monóxido de carbono para el desflurano y el
isoflurano [110] . La utilización de este tipo de cal permite
poner fin a cualquier polémica sobre los efectos tóxicos
de los productos de degradación de los halogenados por
la cal sodada.
EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10
Por último, aunque la toxicidad renal del compuesto A
deba seguir siendo motivo de controversia, se debe recor-
dar que, incluso en las publicaciones que concluyen que
dicho compuesto es tóxico, nunca se ha demostrado una
elevación de la urea o de la creatinina sanguínea. De todos
modos, la relación causa-efecto entre el compuesto A y
la presencia de marcadores de alteración tubular descri-
tos previamente nunca se ha demostrado. Esta alteración
también podría deberse a las características de la inter-
vención o bien a la asociación con hipotensión o con
hipovolemia. Se debe señalar que la proteinuria, la glu-
cosuria y la albuminuria son similares después de la
anestesia con sevoflurano, con propofol o con desflurano
administrados durante 2-8 horas [111, 112] . Después de una
cirugía conocida por asociarse con frecuencia a una dis-
función renal postoperatoria, como la cirugía cardíaca,
las variaciones de creatininemia son similares tanto si el
agente anestésico es propofol, como isoflurano o sevoflu-
rano [113] . Por último, el sevoflurano se ha administrado
para la anestesia en pacientes con insuficiencia renal
moderada sin agravar la función renal, que se mantenía
similar a la observada en pacientes anestesiados con iso-
flurano [114–116] .
Toxicidad neurológica
En los niños, algunos estudios sugieren la existencia de
una toxicidad neurológica de los agentes halogenados. La
anestesia con halogenados en el período neonatal o antes
de los 4 años, sobre todo en prematuros, se ha relacio-
nado con una alteración de las adquisiciones cognitivas
y de memorización después de la anestesia [117–120] . Estas
anomalías se asocian a modificaciones anatómicas cere-
brales: los núcleos grises centrales son más pequeños [121] .
El equipo de Xie ha demostrado que el sevoflurano pro-
voca una neuroinflamación en las estructuras cerebrales
murinas en desarrollo, tanto en recién nacidos como
en fetos [122, 123] . Este proceso inflamatorio, mediado por
la interleucina 6 y el TNF-␣ (factor de necrosis tumoral
␣) sería responsable de las alteraciones cognitivas obser-
vadas. Esta neuroinflamación, al igual que la alteración
cognitiva, no se ha observado en adultos. Además, parece
que el isoflurano tiene una dualidad de efecto sobre la pro-
liferación neuronal: la estimula con una concentración
menor del 0,6% y la inhibe por encima del 2,4%, mien-
tras que no tiene efecto a las concentraciones que se usan
en clínica [124] . El mecanismo de esta dualidad no se ha
establecido con claridad y podría implicar el aumento de
la concentración citosólica de calcio, así como la reacción
inflamatoria asociada a la cirugía.
En el otro extremo, en los pacientes más mayores, se
ha descrito una entidad sin que exista consenso sobre
su definición: la disfunción cognitiva postoperatoria. Las
hipótesis que permiten explicarla implican la posibilidad
de un bajo gasto peroperatorio, la inflamación provo-
cada por la cirugía y el uso de medicamentos empleados
en anestesia. El mecanismo parece distinto al de las
anomalías cognitivas del recién nacido. En condiciones
experimentales, con el isoflurano y el sevoflurano, pero
no con el desflurano, se observa una elevación de los pre-
cursores beta-amiloides asociada a un incremento de la
apoptosis neuronal [125–128] . Este aumento no se ha obser-
vado a nivel cerebral con el propofol, la morfina, el
droperidol o las benzodiazepinas [129, 130] . Estas anomalías
se han constatado de forma más marcada en los animales
que presentaban neurodegeneración de tipo enfermedad
de Alzheimer [131] . En el contexto clínico humano, después
de una anestesia con agentes halogenados, los precurso-
res proteicos beta-amiloides, presentes en la enfermedad
de Alzheimer, están aumentados en el líquido cefalorra-
quídeo (LCR) [132, 133] .
Por el momento, la utilización de los halogenados en
las edades extremas de la vida no está contraindicada.
15
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados
Cuadro 6.
Duración de vida de los agentes halogenados en la estratosfera e impacto climático de los agentes inhalatorios (según [135, 136] ).
Duración de vida Potencial de calentamiento climático
(múltiplo del potencial de calentamiento
climático del dióxido de carbono)
A 20 años A 100 años
N2 O 102 años 290 300
Isoflurano 6 años 1.800 510
Desflurano 21 años 5.090 1.620
Sevoflurano 4 años 720 210
Otras toxicidades
Aunque, en condiciones experimentales de cultivo
celular o en modelos animales, los agentes halogenados
pueden provocar anomalías cromosómicas o embriona-
rias, estos modelos carecen de relevancia clínica. Las
condiciones experimentales de estos modelos suponen
una administración repetida y prolongada durante varios
días de agentes anestésicos en concentración clínica. No
se ha demostrado ningún efecto mutágeno ni terató-
geno de los agentes halogenados en mujeres embarazadas
anestesiadas con dichos agentes o que trabajasen en
un quirófano. Asimismo, se han descrito concentracio-
nes elevadas de agentes halogenados en la atmósfera de
salas de vigilancia posquirúrgica, sin que se haya podido
demostrar una relación causa-efecto entre la exposición
a dichos agentes y efectos perjudiciales sobre la salud del
personal.
Efecto invernadero y toxicidad
ambiental
Los agentes halogenados y el N2 O intervienen en el
efecto invernadero y en la creación del agujero de la capa
de ozono (Cuadro 6). El papel de los agentes haloge-
nados en el efecto invernadero depende de la presencia
de los átomos de bromo, cloro y, en menor medida,
de flúor que constituyen su fórmula química. Aunque,
en teoría, los halogenados sólo intervienen en alrededor
del 0,1% del efecto invernadero a escala planetaria, muy
por detrás del CO2 procedente de la combustión de las
energías fósiles y de la industria, su potencial de calen-
tamiento climático es unas 300-5.000 veces más potente
que el del CO2 [134] . El N2 O de origen médico tendría una
implicación diez veces mayor en la afectación de la capa
de ozono [135] . Este impacto ambiental es más marcado
cuanto más elevada es la duración del agente antes de su
degradación en la estratosfera. Por ejemplo, el desflurano,
con una duración de 21 años, y el N2 O, con alrededor
de 100 años son los dos agentes anestésicos inhalatorios
con un mayor impacto ambiental [135] . El riesgo ambien-
tal del desflurano sería al menos tres veces superior al
del sevoflurano. La producción de CO2 en equivalente de
carbono de un hospital de tamaño mediano equivale al
funcionamiento anual de 250 coches [136] . Las conferen-
cias sobre el medio ambiente (protocolo de Kioto) han
considerado por el momento que el beneficio relacio-
nado con el uso de estos medicamentos supera a su riesgo
ambiental, pero este impacto ambiental justifica utilizar
los flujos de gas fresco más bajos posibles e incluso utili-
zar siempre que sea posible una anestesia locorregional
en lugar de la anestesia general con agentes inhalato-
rios.
El xenón, un gas raro constituyente de nuestra atmós-
fera, carece teóricamente de impacto ambiental, pero sus
procesos de extracción requieren mucha energía, por lo
que intervienen en la contaminación.
16
Potencial de aumento de temperatura
(múltiplo del potencial de calentamiento
climático del dióxido de carbono)
A 20 años A 100 años
300 320
790 100
3.650 550
260 40
 Utilización práctica
Inducción
Entre los agentes anestésicos, sólo el sevoflurano se uti-
liza durante la inducción con mascarilla en adultos o
niños. El efecto irritante del desflurano contraindica abso-
lutamente su uso como agente de inducción. El efecto
irritante del isoflurano es menor que el del desflurano,
pero su mayor período de latencia de la acción hace que
esta técnica sea menos manejable en la práctica clínica. La
inducción con mascarilla en los niños se utiliza amplia-
mente desde hace mucho tiempo. En adultos, se utiliza
poco, aunque constituye una ventaja cierta en caso de
dificultades para la intubación o el acceso venoso [137] :
permite una estabilidad hemodinámica y unas condicio-
nes de intubación excelentes, a la vez que conserva la
ventilación espontánea. La incidencia de las complica-
ciones respiratorias secundarias observadas durante una
inducción inhalatoria es la misma que en una induc-
ción intravenosa. La mayoría de los autores observa la
misma aceptación de la técnica cuando se solicita al
paciente que inspire una capacidad vital forzada de una
mezcla que contiene un 50% de N2 O y un 8% de sevo-
flurano. Esta técnica denominada de la «capacidad vital»
permite una pérdida de consciencia tras un intervalo de
20-60 segundos.
La mayoría de los autores utilizan su circuito cerrado
desde la inducción, lo que permite reducir el consumo
de agentes halogenados. El circuito, saturado de haloge-
nado, se utiliza para el mantenimiento de la anestesia
desde la inducción. Esta práctica evita tener que saturar
el espacio muerto del circuito de forma secundaria, como
sucede tras una inducción intravenosa. Aunque aparente-
mente es simple, la técnica de inducción con mascarilla
requiere un mínimo de aprendizaje: el intervalo al cabo
del que es posible la intubación es variable según las per-
sonas (4-5 min) y no existe ningún medio objetivo, salvo
el sentido clínico del anestesista, para evaluar cuál es el
momento óptimo de la intubación o de la inserción de
una mascarilla laríngea. El valor teleespiratorio de las con-
centraciones de halogenados no permite determinar este
intervalo, porque refleja mal las concentraciones cerebra-
les durante la inducción (cf supra). Todas las publicaciones
que determinan las CAM de intubación o de colocación
de una mascarilla laríngea se han efectuado en situa-
ción estacionaria, por lo que carecen de relevancia clínica
durante la intubación. El BIS ya no permite predecir qué
pacientes van a moverse o no durante la intubación. Sólo
los criterios clínicos, a veces subjetivos, como el tiempo
transcurrido desde el inicio de la inducción, los estadios
oculares de Guedel (posición centrada de las pupilas, mio-
sis) y la relajación de la mandíbula permiten juzgar el
momento adecuado para intubar al paciente.
Se ha propuesto el uso de adyuvantes durante la induc-
ción mediante mascarilla con sevoflurano para acortar el
intervalo hasta la pérdida de la consciencia, la intuba-
ción o la colocación de una mascarilla laríngea. La adición
de N2 O a la mezcla permite reducir el intervalo hasta la
EMC - Anestesia-Reanimación

intubación y la concentración alveolar teórica de intu-
bación [138] . Se ha observado una incidencia menor de
fenómenos de excitación durante la inducción relacio-
nada con la asociación de N2 O al sevoflurano en los niños,
pero no siempre en los adultos [139] . Se ha propuesto el uso
conjunto de un morfínico con sevoflurano para mejo-
rar las condiciones de intubación. Las concentraciones
ideales de morfínicos y su momento de administración
dependen de los objetivos clínicos: reducir la CAM del
halogenado utilizado, acelerar la velocidad de inducción,
así como mantener la estabilidad hemodinámica y una
ventilación eficaz. Sin embargo, los morfínicos no permi-
ten acelerar el intervalo hasta la pérdida de la consciencia;
permiten reducir la CAM de intubación del sevoflurano
al 2% a costa de numerosas apneas, incluso con bajas
concentraciones de morfínicos [74] . La ventaja principal
del uso de los morfínicos en este tipo de inducción
es el mantenimiento de la estabilidad hemodinámica y
evitar la taquicardia inducida por la técnica o la intuba-
ción [140] . Cuando las concentraciones de morfínicos son
más elevadas, se ha observado una disminución de la
presión arterial y de la frecuencia cardíaca en el 30% de
los pacientes, de forma similar a la asociación propofol-
alfentanilo [141] . Por último, la incidencia de apnea, e
incluso el cierre de la glotis inducido por las concentra-
ciones elevadas de morfínicos hacen que esta técnica sea
poco diferente a la inducción por vía intravenosa y puede
que se requiera un curare.
Durante la inducción anestésica con sevoflurano al 8%,
se han descrito modificaciones del electroencefalograma
(EEG) en forma de actividad puntas-ondas en adultos
y en niños. Estas modificaciones eléctricas se producen
preferentemente cuando la concentración teleespirato-
ria se eleva por encima de 2 CAM, en presencia de una
hipocapnia y, paradójicamente, serían menos frecuentes
en presencia de N2 O. Pueden asociarse a movimientos
clónicos. Se han observado varios casos de episodios
tonicoclónicos en pacientes predispuestos, incluso han
permitido diagnosticar un tumor cerebral latente. En per-
sonas predispuestas, esta actividad no se limita a la zona
epileptógena, lo que sugiere un riesgo de manifestación
eléctrica paroxística, incluso en personas sanas [142] . Esta
actividad eléctrica cerebral paroxística se produce en el
mismo momento que el aumento de la frecuencia car-
díaca y que la elevación de presión arterial, aunque aún
está por establecer una relación causa-efecto. Estos efectos
se deberían a que la concentración del 8% es demasiado
elevada y a una transición demasiado rápida del estado
de vigilia al de sueño. Para reducir los efectos hemodi-
námicos de las concentraciones elevadas de sevoflurano,
se recomienda reducir la concentración inspiratoria del
sevoflurano del 8 al 6% durante la inducción por inha-
lación en los niños. Por otra parte, en los pacientes con
epilepsia conocida, parece justificado reservar la induc-
ción con mascarilla sólo a los casos donde la inducción
intravenosa no sea posible. En estas circunstancias, se
puede elevar el umbral epileptógeno del paciente gracias
a la administración preoperatoria de una benzodiazepina.
Algunos equipos pediátricos comienzan la inducción de
la anestesia con sevoflurano para poder perfundir al niño
en buenas condiciones, tras lo que completan la anestesia
con propofol antes de la intubación, lo que permite no
tener concentraciones espiratorias de sevoflurano dema-
siado elevadas. Una posología de 2 mg kg–1 de propofol
parece ser la más adecuada [143] .
Con una inducción mediante mascarilla, el coste de
una anestesia, incluso de corta duración, es menor que
el de una anestesia con propofol, siempre que se controle
de forma estricta el flujo de gas fresco y la duración de
preparación del circuito [144] . Por tanto, después de una
inducción con circuito cerrado, reduciendo el flujo de gas
fresco a 1 l min−1 y cerrando el vaporizador, el descenso
lento de las concentraciones espiratorias hasta la CAM
se obtiene en un promedio de 20 minutos. Esta técnica,
EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10
denominada de overcoasting, que limita la administra-
ción de halogenados al período estricto de la inducción,
permite reducir los costes para una anestesia de corta dura-
ción.
Mantenimiento
En la actualidad, el desflurano, el sevoflurano y el iso-
flurano se utilizan sobre todo para el mantenimiento
de la anestesia después de una inducción intravenosa.
Las diferencias farmacodinámicas entre estos tres agen-
tes son pequeñas, por lo que la elección depende de sus
diferencias farmacocinéticas contrarrestadas por su coste
directo e indirecto. El argumento cinético, muy utilizado
para justificar el abandono del isoflurano, deriva de una
esquematización debida al análisis exclusivo de los coe-
ficientes de partición sangre-gas de los distintos agentes.
La realidad es más compleja y el tiempo necesario para
obtener unas concentraciones alveolares adecuadas para
la anestesia depende de muchos parámetros (cf supra).
En especial, para las anestesias muy cortas, no es lógico
descartar el isoflurano, que no habrá tenido tiempo de
acumularse, mientras que para las anestesias superiores a
dos horas, se debe dar prioridad al desflurano y la utilidad
del sevoflurano se ve reducida por su acumulación en los
músculos
El coste directo de una anestesia puede multiplicarse
fácilmente por cuatro por una gestión inadecuada de
los gases frescos. El precio del mantenimiento y de una
adaptación terapéutica puede alcanzar una suma elevada
cuando la gestión de los gases frescos no es rigurosa o si se
utiliza un circuito sin reinhalación. Los menores efectos
de la reinhalación justifican una gestión diferente de las
adaptaciones terapéuticas dependiendo del agente halo-
genado que se use. Con el isoflurano, el aumento rápido
de las concentraciones teleespiratorias sólo puede lograrse
si se incrementan de forma simultánea la concentración
que proporciona el vaporizador y el flujo de gas fresco.
Debido a la menor captación periférica del sevoflurano
y, sobre todo, del desflurano [145] , aumentar al máximo la
concentración proporcionada por el vaporizador permite
una adaptación terapéutica rápida sin tener que aumentar
el flujo de gas fresco. Además, este último se puede ajus-
tar a valores muy bajos, menores de 1 l min−1 , que son
suficientes para compensar el consumo del paciente y las
fugas.
La utilización del N2 O asociado a los halogenados está
justificada económicamente debido a su efecto aditivo
sobre la CAM de estos últimos. La adición de un 50%
de N2 O permite disminuir casi a la mitad el consumo
de agentes anestésicos halogenados y, por tanto, el coste
de utilización de los más caros de ellos. La reducción
del riesgo de recuerdo y la del tiempo de despertar, así
como los efectos antihiperalgésicos de la asociación de
N2 O con estos agentes (sobre todo los más solubles) son
ventajas clínicas innegables. Sin embargo, algunos centros
han abandonado el uso de N2 O basándose en argumentos
esencialmente ecológicos.
Ningún agente halogenado está autorizado específica-
mente para un tipo de cirugía determinado. En la práctica
clínica, el isoflurano está indicado en la gran mayoría
de los casos para el mantenimiento de una anestesia
general balanceada. Sin embargo, cuando se requieren
concentraciones elevadas de halogenados, el isoflurano se
acumula y es previsible un tiempo de despertar mayor. Por
tanto, puede estar justificado el uso de agentes poco solu-
bles, como el desflurano o el sevoflurano, por ejemplo,
cuando se requiera realizar una hipotensión controlada.
Además, la gran manejabilidad de los agentes poco solu-
bles permite adaptar el nivel de anestesia con más rapidez.
Por tanto, con el isoflurano, es previsible un control
menos rápido de las variaciones de la presión arterial,
por ejemplo en la cirugía del feocromocitoma, o para dis-
minuir el pico hipertensivo relacionado con un estímulo
17
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados

“ Puntos esenciales
• Las características, el número y la posición de los átomos de halógeno condicionan las propiedades farmacológicas,
los efectos y la toxicidad de los anestésicos halogenados. Las propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados,
así como su liposolubilidad (evaluada por el coeficiente de partición aceite/agua) dependen de la sustitución de un
átomo de hidrógeno por un átomo de flúor, pero sobre todo, de bromo y, en menor grado, de cloro.
• Una temperatura de ebullición y una presión de vapor saturante distintas entre los halogenados condicionan
la calibración de los vaporizadores convencionales. Por tanto, cada agente halogenado sólo se puede administrar
mediante su vaporizador específico para evitar el riesgo de dosificación excesiva o insuficiente.
• La importancia de la captación tisular y, por tanto, de la acumulación de los agentes halogenados, se cuantifica
en la práctica clínica por la diferencia entre las concentraciones inspiratorias y teleespiratorias.
• Los halogenados actúan principalmente sobre el receptor GABAA , y más precisamente sobre un sitio de fijación
alostérica situado en la bicapa lipídica de la membrana. Esta localización particular explica la importancia del carácter
lipófilo en la farmacocinética de los halogenados.
• El efecto hipnótico global de los agentes halogenados se debe al efecto conjunto sobre las estructuras medulares
y supramedulares. Los efectos hipnóticos de los agentes halogenados son dependientes de la dosis.
• La CAM es útil sobre todo para comparar los agentes halogenados. En la práctica clínica, es preferible efectuar las
adaptaciones posológicas a partir de la fracción teleespiratoria del agente halogenado.
• Los agentes halogenados deprimen la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia de forma dependiente
de la dosis. La respuesta a la hipoxia se altera a partir de 0,1 CAM de agente halogenado y desaparece por encima
de 1,1 CAM. Todos los halogenados son broncodilatadores.
• Los agentes halogenados disminuyen la presión arterial de forma dependiente de la dosis. Esta reducción de la
presión arterial depende de una vasodilatación periférica, de la alteración de la activación del barorreflejo y, en menor
grado, de los efectos sobre la contractilidad miocárdica. Los agentes halogenados deprimen un 50% la respuesta
barorrefleja.
• Los agentes halogenados potencian los curares por un efecto muscular directo. La potenciación de los curares
depende del agente halogenado y del curare utilizados.
• Todos los agentes halogenados relajan la musculatura lisa uterina de forma dependiente de la dosis. A concen-
tración moderada (< 2 CAM), este efecto es similar entre todos los agentes halogenados.
• La relajación de la musculatura lisa del ojo interviene, junto con la reducción de la producción de humor acuoso,
en la disminución de la presión intraocular observada con todos los halogenados.

nociceptivo en un hipertenso. Asimismo, en la práctica
clínica, la superficialización de la anestesia, que es nece-
saria si disminuye la presión arterial, se logra más despacio
con el isoflurano. Aunque el isoflurano siempre se puede
utilizar, ya no tiene un papel de privilegio en la prác-
tica, sobre todo en las indicaciones siguientes: cirugía
del feocromocitoma, hipotensión controlada, paciente
hipertenso, pinzamiento vascular aórtico o carotídeo. En
cambio, el desflurano, utilizado para controlar los picos de
presión arterial durante la cirugía aórtica, permite man-
tener el funcionamiento hemodinámico (presión arterial
media [PAM] > 65 mmHg) y un control rápido de las cifras
tensionales [146] . Aunque el uso de agentes poco liposo-
lubles tiene pocas consecuencias sobre la duración de
la estancia en la sala de vigilancia postintervencionista
(SVPI), la repercusión psicomotora relacionada con la per-
sistencia de concentraciones bajas de halogenados apunta
a favor del uso de agentes menos liposolubles durante la
cirugía ambulatoria.
Despertar
El tiempo y la calidad del despertar dependen en parte
de la elección del agente anestésico. Durante aneste-
sias prolongadas, el desflurano no se acumula, mientras
que el sevoflurano y sobre todo el isoflurano tienden a
acumularse de forma proporcional a la duración de la
anestesia y a la concentración usada de forma perope-
ratoria [10, 11] . Por consiguiente, el tiempo necesario para
eliminar el desflurano y, por tanto, el tiempo de desper-
tar con este producto no dependen de la duración de
la anestesia. Para duraciones de anestesia del orden de
3 horas en pacientes obesos, los menores efectos residua-
les del desflurano se traducen por una mejor oxigenación
en el postoperatorio que después de la administración
de isoflurano [10, 11] . En los pacientes ancianos, la dife-
rencia del tiempo de despertar tras el isoflurano y el
desflurano sólo es de 3-10 minutos y no proporciona
auténticos beneficios sobre la función respiratoria, la
duración de la estancia en la SVPI o las funciones supe-
riores evaluadas por un miniexamen cognitivo [147, 148] .
Durante anestesias de corta duración, la diferencia entre
los tres agentes es escasa y carece de consecuencias clí-
nicas prácticas, pues en la mayoría de los estudios la
duración de la estancia en la SVPI no aumenta. Por
tanto, y sólo para las anestesias de larga duración, parece
lógico dar prioridad al desflurano y no utilizar el iso-
flurano. Estos datos deben sopesarse en función de la
premedicación y el morfínico utilizado, sobre todo en los
niños [149] .
En conclusión, la menor somnolencia y la recuperación
más rápida de las funciones superiores con los agentes
de menor liposolubilidad, como el desflurano, consti-
tuyen una ventaja al permitir, por ejemplo, recuperar
más deprisa una mejor autonomía en caso de anestesia
ambulatoria [150] o utilizar correctamente una bomba de
autoadministración de morfínico.
En los niños, la CAM de despertar es distinta en función
de la edad: la de los niños menores de 5 años es mayor [151] .
En pediatría, se han descrito fenómenos de agitación
grave después de anestesias con desflurano o isoflurano
y, sobre todo, con sevoflurano. Después de la anestesia
con sevoflurano, este fenómeno afecta al 30-80% de los
niños [152–155] . Estos mismos niños, anestesiados con pro-
pofol, no presentan ninguna agitación al despertar. La
incidencia de la agitación al despertar sería similar en
caso de anestesia con sevoflurano o desflurano. Estos fenó-
menos son más frecuentes en niños jóvenes y de edad
preescolar; se atenúan mediante una premedicación con
midazolam o 2 ␮g kg−1 de clonidina.

18 EMC - Anestesia-Reanimación

Coste y elección del agente halogenado
Las diferencias de coste entre los agentes halogena-
dos son el criterio de elección principal para la mayoría
de las anestesias. A escala individual, el aumento de los
gastos por anestesia no es significativo. En cambio, a la
escala de un departamento de anestesia, son importan-
tes. Además, los gastos farmacéuticos relacionados con
los halogenados son los más elevados de un servicio de
anestesia [156] . Cuando el producto se administra con un
circuito cerrado, la elevación del coste por mililitro no
repercute de forma directa y proporcional sobre el coste de
la anestesia, debido a las diferencias de CAM y de reinha-
lación entre halogenados, así como de flujo de gas fresco
utilizado. Por ejemplo, en 1999, en un departamento de
anestesia alemán, el aumento medio del coste alcanzaba
un factor 3,3 para el sevoflurano, en comparación con el
isoflurano, y un factor de 3,9 para el desflurano cuando se
utilizaba un circuito cerrado con un flujo de gas fresco de
1,8 l min−1 [157] . Este incremento de coste varía con el con-
sumo de halogenado, que depende a su vez de las prácticas
de uso. Sin embargo, la reducción del coste relacionada
con la disminución de los flujos de gas fresco es mucho
menor para los agentes menos liposolubles que para los
más liposolubles. En un circuito cerrado, con un flujo de
gas fresco de 0,2 l min−1 , los consumos de sevoflurano y
de isoflurano son equivalentes y los de desflurano son dos
veces mayores [158] . La menor ocupación de la SVPI debida
a la utilización de agentes de cinética más rápida, como
el desflurano, no influye en los costes de personal (que se
mantienen fijos), pero aumenta la disponibilidad de per-
sonal asistencial para tratar a los pacientes más graves o
permitir un recambio mayor [159] . Por ejemplo, en algunos
equipos que han sustituido progresivamente el isoflurano
por sevoflurano y desflurano por motivos de manejabili-
dad, se ha planteado un retorno al isoflurano, con un bajo
flujo de gas fresco, por motivos económicos [160] .
 Conclusión
Entre los agentes halogenados, solo el isoflurano, el
sevoflurano y el desflurano se conservan en el arsenal
terapéutico de algunos países, como Francia. En la prác-
tica clínica habitual, las diferencias farmacodinámicas de
estos tres agentes son mínimas. En comparación con el
isoflurano, el sevoflurano y el desflurano se caracteri-
zan esencialmente por una cinética más rápida, aunque
también son más caros. Todos los agentes halogenados,
con independencia de su coste, siguen siendo más bara-
tos que los agentes intravenosos, sobre todo cuando se
usan en circuito cerrado, y aún más en AINOC. Tam-
bién suelen permitir un despertar más rápido. La mayor
manejabilidad del sevoflurano y del desflurano constituye
un argumento esencial para dar prioridad a su utiliza-
ción respecto al isoflurano. El carácter menos irritante y
la menor solubilidad del sevoflurano permiten utilizarlo
para la inducción con mascarilla tanto en niños como en
adultos. Es probable que el uso de la AINOC adquiera un
papel creciente en la práctica clínica, aunque su utiliza-
ción no provocará grandes cambios en la práctica diaria,
salvo el aumento de la comodidad de utilización.
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N. Nathan, M.D., Ph.D.
CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France.
Faculté de médecine de Limoges, 2 rue du Docteur-Marcland, 87025 Limoges cedex, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Ponsonnard S, Cros J, Nathan N. Anestésicos halogenados.
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