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 E – 36-285-A-10

Anestésicos halogenados
S. Ponsonnard, J. Cros, N. Nathan

La clase terapéutica de los agentes halogenados que se utilizan en anestesia engloba


el halotano y el enflurano, que se han abandonado para dejar paso a los agentes más
recientes: el isoflurano, el sevoflurano y el desflurano, que son menos solubles en los
tejidos y se toleran mejor por el sistema cardiovascular. Las diferencias farmacodinámi-
cas entre estos tres agentes son modestas y su toxicidad se puede considerar casi nula,
incluso en el caso del sevoflurano, a pesar de su degradación en compuesto A (que es
nefrotóxico) por las bases fuertes contenidas en la cal sodada. Varios datos recientes
implican a los halogenados en trastornos de las adquisiciones cognitivas en la infancia.
El sevoflurano y el desflurano, que son los agentes más recientes, se caracterizan por
una cinética más rápida. Las ventajas clínicas derivadas de ello (rapidez de la induc-
ción y del despertar, así como mayor manejabilidad) deben sopesarse frente a su coste
cuatro veces mayor que el del isoflurano. Por lo tanto, estos dos agentes deben utilizare
prioritariamente en circuito cerrado, con un flujo de gas fresco lo más reducido posible.
La reducción del flujo de gas fresco no disminuye en absoluto la manejabilidad de los
agentes menos solubles como el desflurano. Los nuevos respiradores que se han introdu-
cido en el mercado permiten la administración de los halogenados según un objetivo de
concentración, hacen posible un ahorro de agentes halogenados y una disminución de
la carga de trabajo. El sevoflurano, menos irritante, puede utilizarse para la inducción
con mascarilla tanto en adultos como en niños. Los efectos hemodinámicos, así como la
aparición ocasional de una actividad epileptiforme durante la utilización de esta técnica
requieren una evaluación más detallada en algunos grupos de pacientes.
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Palabras clave: Agentes halogenados; Receptor GABAA ; AINOC; Preacondicionamiento;


Hipertermia maligna

Plan ■ Utilización práctica 16


Inducción 16
■ Introducción 1 Mantenimiento 17
Despertar 18
■ Propiedades fisicoquímicas 2 Coste y elección del agente halogenado 19
Modo de administración 2
■ Conclusión 19
Reglas de administración 2
Cinética de acción 2
■ Farmacocinética 3
Solubilidad y cinética comparadas de los agentes
halogenados 4  Introducción
Consecuencias de las diferencias cinéticas entre agentes
halogenados durante la utilización de un circuito La clase de los agentes inhalatorios engloba el protóxido
de bajo flujo de gas fresco 6 de dinitrógeno (N2 O) y el xenón, de estructura simple,
Cinética y administración con objetivo de concentración 7 así como los agentes halogenados de estructura más com-
Efecto de concentración y efecto de segundo gas 8 pleja. Los agentes halogenados son hidrocarburos en los
Degradación por la cal 8 que algunas partes de la molécula se han sustituido en
Metabolismo 8 grados diversos por un átomo de halógeno (bromo, cloro
y flúor), lo que justifica su nombre. La naturaleza, el
■ Farmacodinámica 9
número y la localización del átomo de halógeno condi-
Farmacodinámica molecular 9
cionan las propiedades farmacocinéticas, los efectos y la
Farmacodinámica clínica 10
toxicidad de estos agentes. De forma global, los agentes
■ Toxicidad 14 halogenados, sobre todo los más recientes, se caracterizan
Toxicidad hepática 14 por un índice terapéutico elevado, que se relaciona con
Toxicidad renal 15 una toxicidad baja. Además de la posibilidad de medir
Toxicidad neurológica 15 continuamente sus concentraciones alveolares, los pro-
Otras toxicidades 16 gramas informáticos de los nuevos circuitos de anestesia
Efecto invernadero y toxicidad ambiental 16 permiten actualmente realizar una anestesia inhalatoria

EMC - Anestesia-Reanimación 1
Volume 40 > n◦ 4 > november 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1280-4703(14)68945-3
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados

con objetivo de concentración medida y no calculada, Cuadro 2.


como sucede con los agentes intravenosos. Su elimina- Coeficiente de partición y porcentaje de metabolismo de los
ción rápida por vía respiratoria y la escasa solubilidad agentes anestésicos halogenados.
de los agentes más recientes permiten una adaptación Isoflurano Desflurano Sevoflurano N2 O
rápida del nivel de anestesia durante el mantenimiento,
así como un despertar rápido y previsible con indepen- Coeficiente de
dencia de la duración de la anestesia y de las características partición
del paciente. Sangre-gas 1,46 0,42 0,68 0,47
Desde el punto de vista histórico, la primera utiliza- Sangre-cerebro 1,57 1,29 1,70 1,1
ción de los vapores anestésicos corresponde al éter en Sangre-músculo 2,92 2,02 3,13 1,2
1846 por Morton y en 1847 en Francia. La del cloroformo
Sangre-grasa 52 30 55 2,3
se publicó en ese mismo año. Hubo que esperar casi un
siglo para que se comercializase el metoxiflurano (1962), Metabolismo 0,2% 0,02% 2-5% 0%
que se abandonó hace ya mucho tiempo por su toxicidad
renal y, sobre todo, por su escasa manejabilidad relacio- vapor de agua saturante son las propiedades fisicoquími-
nada con una liposolubilidad elevada. El halotano, cuya cas que condicionan la calibración de los vaporizadores
primera utilización se remonta a la década de 1950, y el convencionales. Por lo tanto, cada agente halogenado
enflurano, comercializado en 1973, ya no se usan en paí- sólo se puede administrar mediante su vaporizador espe-
ses como Francia, debido a su toxicidad y a sus efectos cífico para evitar el riesgo de exponer al paciente a una
adversos cardiovasculares. El isoflurano (comercializado dosificación excesiva o insuficiente.
en Francia desde 1984) y, sobre todo, el desflurano (desde Por ejemplo, 1 ml de sevoflurano líquido se transforma
1990) y el sevoflurano (desde 1996) son actualmente los en 183 ml de gas, 1 ml de desflurano líquido en 204 ml
tres agentes halogenados más administrados, aunque el de gas y 1 ml de isoflurano en 194 ml de gas. El coste de
isoflurano tiende a desaparecer de los quirófanos de países la anestesia se puede calcular en función del flujo de gas
como Francia. fresco y de la concentración de halogenado utilizado; este
cálculo se realiza de forma automatizada en algunos apa-
ratos de anestesia modernos como el Zeus (Dräger), el Félix
 Propiedades fisicoquímicas (Air Liquide Santé) o el Aisys (General Electric).
El desflurano es un caso especial: su presión de vapor
La estructura química de los halogenados (Fig. 1), así de agua saturante está cerca de la presión atmosférica y
como sus propiedades fisicoquímicas (Cuadro 1) condicio- su temperatura de ebullición está cerca de la temperatura
nan su modo y reglas administración, así como su cinética ambiente; se almacena en forma líquida, por lo que su
de acción. administración requiere un vaporizador con termostato y
presurizado.
Modo de administración Algunos aparatos de anestesia permiten una adminis-
tración con objetivo de concentración de los halogenados
Los agentes anestésicos halogenados se almacenan en independiente del flujo de gas fresco, en cuyo caso se
su forma líquida, por lo que su administración gaseosa habla de anestesia inhalatoria con objetivo de concentra-
requiere la presencia de un vaporizador. Para evitar los ción (AINOC) (cf infra).
errores de llenado de la cubeta, los agentes halogena-
dos se venden en frascos provistos de un dispositivo
«antierrores». Cada mililitro de líquido permite obtener Reglas de administración
una cantidad variable de gas, dependiendo del peso mole-
La estructura fisicoquímica de los halogenados (Fig. 1)
cular y de la temperatura de ebullición del halogenado
condiciona sus reglas de administración. Los metil-
utilizado. La temperatura de ebullición y la presión de
etil-éteres (isoflurano y desflurano) son irritantes. Su
utilización durante la inducción con mascarilla con-
CF3 H F F F lleva un riesgo de irritación de las vías respiratorias
H C O C F F C C O C H con las consecuencias que esto puede implicar: tos,
apnea, laringoespasmo y broncoespasmo. Por el contra-
CF3 H F H F rio, el sevoflurano (isopropil-éter) puede emplearse para
A B la inducción con mascarilla.

F Cl F Figura 1. Estructura química de los


agentes halogenados. Cinética de acción
F C C O C H A. Sevoflurano.
B. Desflurano. La cinética de acción de los agentes halogenados
F H F depende de su liposolubilidad, que se define a su vez por
C. Isoflurano.
C el coeficiente de partición aceite-agua del producto en
cuestión (Cuadro 2). Los agentes halogenados son deri-
vados orgánicos de los hidrocarburos y su liposolubilidad
Cuadro 1. depende de la sustitución de un átomo de hidrógeno por
Propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados. un átomo de bromo, de flúor o de cloro. El isoflurano,
que contiene varios átomos de flúor y uno de cloro, es
Peso Temperatura PVS A/G
más liposoluble que el sevoflurano, que sólo tiene flúor.
molecular de ebullición (20 ◦ C)
Cuanto más liposoluble es un producto, más rápi-
(Da) (T ◦ C)
damente atraviesa las membranas celulares. Por tanto,
Halotano 197,381 50,2 243,97 224 la liposolubilidad suele ser proporcional a la potencia
Enflurano 184,491 56,5 171,97 96 anestésica (ley de Meyer-Overton). Existen excepciones
Isoflurano 184,491 48,5 238,95 91 a esta ley y se relacionan con la existencia de isómeros
(isoflurano y enflurano, por ejemplo), con la localiza-
Sevoflurano 200,053 58,5 159,97 53
ción terminal de la halogenación (responsable del efecto
Desflurano 168,036 23,5 663,97 19 proconvulsivante) o con el tamaño del esqueleto de hidro-
A/G: coeficiente de partición aceite/gas; PVS: presión de vapor satu-
carburo. Esta estructura también condiciona los efectos no
rante. hipnóticos de los halogenados, como la amnesia.

2 EMC - Anestesia-Reanimación
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 Farmacocinética al modelo compartimental de los agentes intravenosos.


Una vez que el agente halogenado ha penetrado en el
Se requieren varios conceptos físicos y matemáticos organismo por vía inhalatoria, se difunde en todos los
para comprender la farmacocinética de los halogenados. compartimentos. La velocidad de difusión del agente
La constante de tiempo de un sistema es el tiempo nece- en cada compartimento (y, por tanto, su constante de
sario para lograr una concentración homogénea en un transferencia) depende de su solubilidad en el compar-
sistema determinado. Se define por el volumen del sistema timento estudiado (efecto de coeficiente de partición), de
relacionado con el flujo de gas fresco menos la capta- la diferencia de presión parcial entre el compartimento
ción del halogenado por los componentes del sistema (es de origen y el compartimento de llegada (interés de la
decir, CT = V/[FGF-Capt.]). La constante de tiempo per- concentración de gas inhalado) y del flujo sanguíneo del
mite explicar que una modificación de concentración órgano. La cantidad de agente transferido y acumulado
proporcionada por el evaporador no repercutirá sobre depende de los factores precedentes y del volumen del
la concentración alveolar del paciente hasta pasado un compartimento. A partir de la cisterna alveolar, los halo-
cierto tiempo (Fig. 2). El coeficiente de partición describe genados se transfieren principalmente hacia tres tipos de
la solubilidad relativa de un agente entre dos estructu- compartimentos. El primero corresponde a los órganos de
ras adyacentes. Los coeficientes de partición sangre-gas y escaso volumen, muy vascularizados y perfundidos con
sangre-tejido explican casi por sí solos la farmacocinética un flujo elevado, como el corazón, el riñón, el cerebro y
de los halogenados. el hígado, es decir, el grupo de órganos diana para el efecto
En 1964, Mapleson [1] comparó la farmacocinética de los farmacológico deseado o no. El segundo compartimento
agentes halogenados con un sistema de cisternas que se (que engloba los músculos y la piel) puede asimilarse a
llena y se vacía según el principio de los vasos comunican- una cisterna más grande, pero con un flujo de perfusión
tes (Fig. 3). Este modelo farmacocinético es superponible menor. Este compartimento se satura más despacio y cons-
tituye una zona de acumulación rápida del halogenado. El
último compartimento, constituido por el tejido adiposo,
es un volumen muy grande escasamente perfundido. Se
Qgaz = 1 l min−1
suele describir un cuarto compartimento de distribución,
V=4l Cl que corresponde a un grupo con una vascularización muy
CV
escasa y que engloba los tendones, ligamentos, hueso y
cartílago. Aunque representa el 20% de la masa corporal,
A la perfusión mínima de estas estructuras explica que no
contribuyan a la farmacocinética de los agentes haloge-
nados.
Qgaz = 8 l min−1
V=2l Cl El paso del agente halogenado del alvéolo hacia el com-
CV
partimento sanguíneo es proporcional a la diferencia de
presión parcial del agente estudiado entre el alvéolo y
B la sangre. También depende de la capacidad de difusión
Figura 2. Relación entre la constante de tiempo y las adap- pasiva del agente a través de las barreras celulares, es
taciones terapéuticas durante la utilización de un agente decir, de su solubilidad, y de la cantidad de gas anestésico
halogenado. CI: concentración inhalatoria; CT: constante de administrada al paciente, es decir, de la concentración y
tiempo; CV: concentración proporcionada por el vaporizador; del flujo de gas fresco utilizados (Cuadro 3). Por último,
Qgas: flujo de gas fresco; V: volumen del circuito. depende del flujo sanguíneo arterial pulmonar. El agente
V anestésico se distribuye a continuación de la sangre a
A. Si CT = Qgas = 4 min, entonces 3CT = 12 min. El tiempo nece-
sario para obtener una CI parecida a la proporcionada por el los tres compartimentos de órganos. Este paso depende
vaporizador es de 12 minutos. en esta ocasión de la diferencia de presión parcial del
V halogenado entre la sangre y el compartimento estu-
B. Si CT = Qgas = 0,25 min, entonces 3CT = 0,75 min. El tiempo
necesario para obtener una CI parecida a la proporcionada por diado, de la solubilidad en el compartimento estudiado
el vaporizador es de 0,75 minutos. y del flujo sanguíneo del órgano, que refleja la cantidad

Figura 3. Analogía hidráulica de Mapleson. 1. Boca;


2. ventilación; 3. pulmones; 4. vísceras; 5. músculos;
6. tejido adiposo.
A. Agente anestésico poco soluble.
B. Agente anestésico muy soluble.
1 2 3 4 5

6
A

1 2 3 4 5

6
B

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Cuadro 3.
Factores que determinan la transferencia de los agentes 10
halogenados.

FGF l min-1
Captación alveolar Distribución tisular
Presión parcial Concentración Diferencia de presión
de gas proporcionada por parcial de gas entre la
el vaporizador sangre y el tejido 0
Ventilación alveolar 8
Capacidad residual

DEL % atm
funcional
Reinhalación
Solubilidad Coeficiente de Coeficiente de
partición gas-sangre partición sangre-tejido
Flujo sanguíneo Pulmonar Tisular 0
8
CKT MUS
ALV FAT
de agente administrado por unidad de tiempo. Por lo

% atm
VRG
tanto, el agente halogenado se distribuye primero a
los órganos muy vascularizados (el cerebro), después al
compartimento músculo-piel y, por último, al tejido adi-
poso, escasamente vascularizado. 0
Este modelo permite comprender que, dependiendo del 0:00 0:15
contexto o del agente utilizado, existen variaciones de los Figura 4. Modelo Gasman de la evolución de las concentracio-
tiempos de inducción o de la duración de la anestesia. nes de halogenados a nivel del circuito (CKT), del alvéolo (ALV),
Por ejemplo, la inducción inhalatoria en los niños es más de los órganos muy vascularizados (VRG), de los músculos (MUS)
rápida que en los adultos. La capacidad residual funcional y del tejido adiposo (FAT). Modelo realizado para una ventilación
pulmonar infantil es menor que la del adulto, mientras alveolar de 4 l min−1 , un gasto cardíaco de 5 l min−1 , un flujo de
que la proporción ventilación alveolar/capacidad residual gas fresco (FGF) de 8 l min−1 y una concentración proporcionada
es más elevada: el gas contenido en el pulmón se renueva por el vaporizador (DEL) del 8% de sevoflurano.
con más rapidez y el aumento de las presiones parcia-
les de gas anestésico intraalveolar es más rápido, por lo Las consecuencias para la evaluación de la profundidad
que el paso sanguíneo es más rápido. La difusión cere- de anestesia son las siguientes. La concentración alveo-
bral también es más rápida, pues una mayor proporción lar se equilibra progresivamente con las concentraciones
del gasto cardíaco se dirige hacia el cerebro en los niños. sanguíneas y tisulares. Por lo tanto, las concentraciones
Esta diferencia entre adultos y niños existe para todos de halogenado en los diversos compartimentos están aso-
los halogenados, del más al menos liposoluble. Lo que ciadas por una relación de proporcionalidad. Por ejemplo,
se debe recordar gracias a este ejemplo es que cualquier la concentración intracerebral (y, por consiguiente, la pro-
incremento de la ventilación alveolar acelera el equilibrio: fundidad de anestesia) puede evaluarse aproximadamente
la hiperventilación permite aumentar con más rapidez la por la medición de la concentración alveolar teleespira-
concentración alveolar de halogenado y acortar el tiempo toria del agente utilizado. Este concepto sólo es válido
de inducción. Por el contrario, la hipoventilación dismi- en situación de equilibrio, es decir, durante el manteni-
nuye la velocidad de inducción. miento, fuera de las fases de inducción, de despertar o de
El gasto cardíaco también interviene en la velocidad variación importante de la posología. Durante la induc-
de inducción: si es elevado, como suele suceder en caso ción o durante los ajustes terapéuticos, la elevación de las
de ansiedad o de dolor, la captación tisular de haloge- concentraciones alveolares de gas anestésico es más rápida
nado aumenta y la concentración alveolar se incrementa que en el cerebro y no refleja en absoluto la profundidad
más despacio, mientras que la velocidad de inducción dis- de la anestesia (Fig. 4). La existencia de una diferencia
minuye. A la inversa, si el gasto cardíaco es reducido, significativa entre las concentraciones inspiratorias y espi-
la captación tisular es baja y se observa una aceleración ratorias de gases señala la ausencia de estado de equilibrio
muy intensa del incremento de la concentración alveolar relacionada con una captación persistente del halogenado
de halogenado. Por el contrario, durante el despertar, un en los distintos compartimentos del organismo.
gasto cardíaco elevado permite acelerar la eliminación del La diferencia entre las presiones alveolar y arterial
halogenado utilizado y, de este modo, acelerar la veloci- aumenta con la edad, la existencia de una patología res-
dad del despertar. piratoria y la obesidad [3] . Esta diferencia se debe tener en
La transferencia de halogenado de la sangre al cere- cuenta en el análisis clínico de la concentración alveolar
bro se produce con un retraso que se cuantifica por una teleespiratoria del gas utilizado, mostrada por el respirador
constante de transferencia. Su traducción clínica es un de anestesia.
fenómeno de histéresis (retraso del efecto respecto a la
causa): existe un período de latencia de la acción del anes-
tésico de alrededor de un minuto y medio durante la
inducción inhalatoria o durante las adaptaciones poso- Solubilidad y cinética comparadas
lógicas. de los agentes halogenados
A pesar de tener un volumen importante, el tejido
adiposo sólo capta una escasa cantidad de halogenado, Cuanto más soluble es un agente en un tejido, más
porque su flujo sanguíneo local no representa más que tiende a solubilizarse en los distintos compartimentos del
una pequeña proporción del gasto cardíaco. De este modo, organismo y, por tanto, más baja es la presión parcial de
al contrario que los agentes administrados por vía intra- gas en el interior del tejido. Según el modelo de Mapleson,
venosa, los halogenados se acumulan escasamente en el esto se traduce por unas cisternas (volúmenes de distri-
tejido adiposo. Esto es cierto incluso para los agentes más bución) mayores para los agentes más liposolubles. Por
liposolubles como el isoflurano. A modo de ejemplo, los ejemplo, para los agentes menos liposolubles (sevoflurano
tiempos de despertar y el consumo de agente halogenado y desflurano), el aumento de su presión parcial alveolar es
no son mayores en los obesos, al menos para las duracio- más rápido y más elevado que para el isoflurano, porque
nes de administración habituales en clínica [2] . se solubilizan más despacio (Fig. 5).

4 EMC - Anestesia-Reanimación
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La velocidad de inducción depende del coeficiente de Si se relaciona la fracción alveolar (FA ) de un gas
partición sangre-gas, pero también de los coeficientes anestésico con su fracción inspiratoria (FI ) en el mismo
de partición sangre-músculo y sangre-cerebro. El tiempo momento, se observa una curva diferente para cada gas
de transferencia sangre-cerebro es más rápido con el (Fig. 5) [7] . La pendiente de esta curva es más pronunciada
desflurano, cuyo coeficiente de partición sangre-cerebro con los gases menos liposolubles y el valor de la seudome-
es el más bajo (Cuadro 2). Por lo tanto, los efectos seta (indicativo de la captación de los gases en los distintos
cerebrales del desflurano, evaluados mediante electroen- compartimentos) es próximo a la unidad. Por el contrario,
cefalograma, son más precoces que los del isoflurano y del se observa de forma prolongada una diferencia elevada
sevoflurano, cuyo coeficiente de partición sangre-cerebro entre las concentraciones alveolares e inspiratorias para
es mayor [4, 5] . los agentes más liposolubles, lo que se traduce en una
Es probable que el papel de los coeficientes de partición proporción FA /FI más alejada de 1 durante la fase de seudo-
sangre-gas en la velocidad de inducción de la anestesia meseta. Una proporción FA /FI baja indica una captación
se haya sobreestimado. Por ejemplo, a pesar de un coe- continua del agente estudiado en los distintos compar-
ficiente de partición sangre-gas del sevoflurano 2,1 veces timentos del organismo, sobre todo el compartimento
menor al del isoflurano, la velocidad de inducción, a igual- músculo-piel. Este compartimento constituye el lugar de
dad de concentración alveolar mínima (CAM) (3,6 CAM), acumulación principal de los halogenados, porque su
no es dos veces más rápido con el sevoflurano que con solubilidad es mejor en él que en la sangre (Cuadro 2)
el isoflurano, sino solamente 1,5 veces. El impacto de la y porque el flujo sanguíneo de órgano es relativamente
liposolubilidad es aún más modesto para concentracio- elevado en él. Dicho de otro modo, cuanto mayor es el
nes bajas de halogenados. La concentración inhalatoria coeficiente de partición sangre-músculo, más elevadas son
es, sin duda, uno de los factores clave de la rapidez de la captación y la acumulación a este nivel y más lento
inducción y de la rapidez de obtención de un equilibrio es el incremento de concentración alveolar (Cuadro 2).
anestésico durante las maniobras de adaptación de dosis. Desde el punto de vista clínico, la importancia de la
Por ejemplo, a 1,7 CAM, el tiempo para la pérdida del captación tisular y, por lo tanto, de la acumulación de
conocimiento es de un promedio de 121 segundos para los agentes halogenados, se cuantifica por la diferencia
el sevoflurano, mientras que es tan sólo de 145 segundos entre las concentraciones inspiratorias y las teleespirato-
para el isoflurano [6] . Estos datos clínicos sugieren un papel rias. Esta acumulación de agente anestésico se traduce
importante del efecto de la concentración en la cinética también desde el punto de vista clínico por un aumento
del gas, de modo que cuanto mayor es la concentración, del consumo de gases anestésicos y por una recuperación
más rápida es la velocidad de inducción. de la consciencia comparativamente retrasada. Estas cur-
vas FA /FI también se ven influidas por las concentraciones
utilizadas (efecto concentración). Por tanto, a pesar de un
N2O coeficiente de partición sangre-gas mayor, el N2 O alcanza
1 FA/FI una seudomeseta más deprisa y más elevada que el des-
Desflurano
flurano. En el trabajo original, el N2 O se utilizó con una
0,8 Sevoflurano concentración inspiratoria del 70% y el desflurano, del
2%.
Isoflurano
0,6 Por el contrario, durante el despertar, el descenso de las
concentraciones de halogenados a nivel alveolar se cuan-
tifica por la disminución de la proporción entre FA y la
0,4 fracción alveolar obtenida durante la interrupción de la
administración de halogenado (FA0 ). Esta proporción dis-
0,2 minuye más deprisa con los agentes menos liposolubles
(Fig. 6) [8] y, por lo tanto, la recuperación de la consciencia
es más rápida. El concepto de semivida contextual de eli-
0
minación desarrollado para los agentes intravenosos se ha
0 5 10 15 20 25 30
aplicado a los halogenados. Sin embargo, desde el punto
Minutos de vista clínico es más pertinente hablar de tiempo de des-
Figura 5. Cinética de los agentes inhalatorios administrados censo del 90% de las concentraciones alveolares iniciales
en circuito abierto a 0,5 CAM: evolución de su concentración (Fig. 7) [9] . Cuando se evalúa de este modo, para aneste-
alveolar (FA ) respecto a su concentración inspiratoria (FI ). CAM: sias de más de 2 horas, el tiempo de descenso aumenta
concentración alveolar mínima. con la duración de administración del sevoflurano, pero

FA/FAO
0,001 FA/FAO
1

0,0001

0,1 Isoflurano

10–5 Sevoflurano
Isoflurano
Sevoflurano
Desflurano
Desflurano
0,01 10–6
0 10 20 30 40 50 60 0 2000 4000 6000 8000
A B
Minutos Minutos
Figura 6. Cinética de los agentes inhalatorios durante el despertar en función del tiempo: evolución de la fracción alveolar instantánea
(FA ) de un halogenado respecto a la fracción alveolar presente en el momento de la interrupción de su administración (FA0 ) (A, B).

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100 Desflurano 100 Desflurano


90 Sevoflurano 90 Sevoflurano
Tiempo de descenso (min)

Tiempo de descenso (min)


80 Isoflurano 80 Isoflurano
70 70
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
0 50 100 150 200 250 300 350 400 0 50 100 150 200 250 300 350 400
Duración de la anestesia (min) A Duración de la anestesia (min) B

100 Desflurano Figura 7. Semivida contextual y tiempo de descenso de los agentes


90 Sevoflurano anestésicos inhalatorios.
Tiempo de descenso (min)

80 Isoflurano A. Tiempo de descenso del 50% (minutos).


70 B. Tiempo de descenso del 80% (minutos).
60 C. Tiempo de descenso del 90% (minutos).
50
40
30
20
10
0
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Duración de la anestesia (min) C

Por lo tanto, con el desflurano, el tiempo de desper-


40 Isoflurano tar no depende ni de las concentraciones utilizadas ni
1,6 CAM
de su duración de administración. Por el contrario, des-
Tiempo de despertar (min)

pués de la administración de sevoflurano durante más de


120 minutos, los tiempos pasan a depender de la duración
Sevoflurano 1,2 CAM de la anestesia y se parecen a los obtenidos después de la
20 administración de isoflurano [11] .
Desflurano 0,8 CAM

Consecuencias de las diferencias


0
0,4 CAM cinéticas entre agentes halogenados
0 1 2 durante la utilización de un circuito
Coeficiente de distribución sangre/gas de bajo flujo de gas fresco
Figura 8. Influencia de la concentración alveolar (CAM) de los
agentes halogenados y de su duración de administración sobre La cinética de los gases descrita (cf supra) sólo es apli-
el tiempo de despertar. CAM: concentración alveolar mínima. cable en un circuito abierto donde la concentración de
los gases inspirados sea igual a la proporcionada por el
respirador. En un circuito cerrado, la cinética de los gases
no con la del desflurano [10] . Estos resultados obtenidos se ve influida por tres factores adicionales. Como en el
con modelos de simulación se pueden explicar por un caso previo, la concentración inspiratoria depende de la
coeficiente de solubilidad sangre-músculo del sevoflurano concentración proporcionada por el vaporizador, pero
similar al del isoflurano. De este modo, para las anestesias también del flujo de gas que discurre por el vaporizador,
que superen las dos horas, el despertar es más lento con el del volumen del circuito y de la cantidad de gas reinha-
sevoflurano que con el desflurano. En todos los casos, las lado.
semividas contextuales de todos los hipnóticos halogena- Al principio de la utilización, y cuando no existe cone-
dos son muy inferiores a las de los hipnóticos intravenosos xión con el paciente, el aumento de las concentraciones
que se conocen en la actualidad. de vapor del anestésico es más lento cuanto mayor es el
La rapidez de recuperación de la consciencia depende volumen del circuito y menor el flujo de gas. El tiempo
de la obtención de una CAM de despertar que requiere necesario para obtener las concentraciones inspiratorias
la eliminación del 90 o 70% del agente halogenado, deseadas (y, por tanto, la inercia del sistema) depende
dependiendo de si se ha asociado o no un morfínico. de la constante de tiempo del circuito: relación entre el
El tiempo necesario para obtener esta CAM de despertar volumen del circuito y el flujo de gas fresco. En la prác-
depende también de la concentración alveolar existente tica, la concentración inspiratoria alcanza el 95% de la
al final de la anestesia. Para las anestesias de 1-2 horas, concentración proporcionada por el respirador al cabo
este tiempo difiere poco entre los agentes halogenados de tres constantes de tiempo. Por ejemplo, para un cir-
con independencia de su liposolubilidad, siempre que cuito de un volumen medio de 4 litros, FI será igual
las concentraciones alveolares al final de la anestesia al 95% de la concentración indicada por el vaporiza-
sean moderadas (0,8 CAM), porque el agente halogenado dor al cabo de 3 minutos si el flujo de gas fresco es de
no se ha acumulado en el compartimento músculo-piel 4 l min−1 y al cabo de 1 minuto si el flujo de gas fresco es
(Fig. 8) [10] . En cambio, para concentraciones elevadas de 12 l min−1 . Esto provoca una inercia del sistema que
durante el mantenimiento de la anestesia, la ventaja de tiene la ventaja de evitar la sobredosis de agente anesté-
los agentes menos solubles en el compartimento muscu- sico, pero su inconveniente es que retrasa las variaciones
lar se hace evidente, porque la acumulación es menor. de concentración inspiratoria y, por tanto, la rapidez de

6 EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10

Durante las adaptaciones terapéuticas, el objetivo consiste


3
FD/FA en lograr un valor determinado de concentración alveolar,
DGF = 1 l min-1 y no de concentración inspiratoria, evitando los flujos de
gas fresco demasiado elevados para limitar el sobrecoste y
la contaminación.
Este concepto ha llevado a Eger et al a describir diversas
familias de curvas de FD /FA obtenidas por un modelo far-
2 Isoflurano macocinético para distintos flujos de gas fresco (Fig. 9) [10] .
La evolución de la proporción FD /FA en función del
tiempo es útil para ajustar idealmente la concentración
proporcionada por el vaporizador (FD ) en función de
Sevoflurano la concentración alveolar deseada (FA ) para un flujo de
gas fresco determinado. Para un flujo de gas fresco de
Desflurano 1 l min−1 , esta proporción se acerca rápidamente a 3 para
1 el desflurano, lo que significa que se debe aumentar
0 20 40 60 la concentración proporcionada por el vaporizador al
A triple de la concentración alveolar deseada, ajustando
la concentración del vaporizador al máximo (18%, es
2,2
FD/FA decir, el triple de la CAM), para obtener muy rápido
DGF = 3 l min-1 (en alrededor de 1 minuto) 1 CAM de desflurano (6% en
pacientes > 30 años), a pesar de un flujo de gas fresco de
1 l min−1 . La concentración alveolar deseada se obtiene
1,8 en varios ciclos respiratorios. Esto no es posible con un
Isoflurano agente más liposoluble como el isoflurano: su proporción
FD /FA instantánea en las mismas condiciones es superior
a 10 y se necesitaría que el vaporizador pudiese propor-
cionar una concentración de agente superior al 10% para
1,4
poder adaptar la posología en varios ciclos respiratorios.
Sevoflurano Esto no es posible, debido a que la calibración máxima
del vaporizador es del 5%. Por lo tanto, cuando se usa iso-
Desflurano flurano es necesario aumentar el flujo de gas fresco si se
1,0 quiere incrementar deprisa la administración del haloge-
0 20 40 60 nado al paciente.
B La proporción FD /FA evoluciona en el tiempo hacia una
Figura 9. Variación en función del tiempo de la proporción seudomeseta (y, por tanto, a un equilibrio) cuyo valor
entre la concentración que debe proporcionar el vaporizador instantáneo está más cerca de 1 cuanto menos liposolu-
(FD ) para obtener una concentración alveolar dada (FA ) con ble sea el agente halogenado. Esto permite plantear, para
agentes halogenados y flujos de gas fresco (FGF) de 1 l min−1 la continuación del mantenimiento de la anestesia, una
(A) y 3 l min−1 (B). reducción de la concentración proporcionada por el vapo-
rizador y del flujo de gas fresco, con más rapidez cuando
superficialización o profundización de la anestesia. Esta el agente es poco liposoluble. Por tanto, durante el mante-
constante de tiempo determina también el tiempo de nimiento de la anestesia con desflurano o sevoflurano, el
saturación de halogenado de un circuito, para una induc- flujo de gas fresco se puede reducir rápidamente a valores
ción mediante mascarilla con circuito de reinhalación con correspondientes al consumo del paciente, por lo general
bajo flujo de gas fresco. inferiores a 1 l min−1 . Con el desflurano y el sevoflurano
La reinhalación es el tercer factor suplementario que se logra el máximo ahorro mediante el circuito con rein-
influye en la cinética de los gases durante la utilización halación, a la vez que se conserva una eficacia y una
de un circuito de bajo flujo de gas fresco. Debido a la cap- rapidez de las adaptaciones terapéuticas y, por tanto, una
tación alveolar, los gases espirados, que tienen una baja manejabilidad superior a la lograda con los agentes más
concentración de agentes anestésicos, se mezclan con los liposolubles [13] .
gases frescos y con los que persisten en el circuito. Por
lo tanto, las concentraciones inspiratorias tienden a redu-
cirse por las concentraciones espiratorias en el circuito y Cinética y administración con objetivo
que después se reinhalan, fenómeno que es aún mayor de concentración
cuando el agente estudiado es liposoluble y se capta por el
organismo. Uno de los métodos para profundizar la anes- Desde hace varios años, los clínicos disponen de nuevos
tesia con halogenados es la hiperventilación en circuito respiradores permiten administrar los anestésicos volátiles
abierto. Suele decirse que los efectos de la reinhalación con objetivo de concentración [14] . Durante su funciona-
disminuyen la utilidad de la hiperventilación en circuito miento, el usuario ajusta la concentración inspiratoria o
cerrado, de modo que la reinhalación es un fenómeno espiratoria deseada de agente halogenado, dependiendo
importante sobre todo para los agentes liposolubles. Por el de las necesidades del paciente. Las características del
contrario, las consecuencias de la reinhalación son meno- circuito y la inyección directa de una cantidad de anesté-
res para los agentes como el sevoflurano o el desflurano. sico en forma gaseosa, según algoritmos diferentes entre
La interacción de estos tres factores (volumen del circuito, los aparatos de anestesia, permiten lograr de forma casi
flujo de gas fresco y reinhalación) se esquematiza por la instantánea las concentraciones alveolares o inspiratorias
evolución de la proporción FI /FD , donde FD es la concen- deseadas sin tener que modificar el flujo de gas fresco y la
tración proporcionada por el vaporizador. Esta proporción reinhalación. Por lo tanto, el uso de agentes poco solubles
se acerca a 1 con más rapidez cuando el flujo de gas fresco sólo presenta la utilidad del despertar rápido, sobre todo
es elevado (Fig. 9) [12] y cuando la reinhalación es baja. La después de una anestesia de larga duración. El control de
propia reinhalación depende de la captación del agente la anestesia se realiza igual que con el uso de un vapori-
halogenado por el paciente y, por tanto, de su solubili- zador clásico, gracias al valor de la fracción espiratoria de
dad y del gasto cardíaco del paciente. Cuanto mayor es el halogenado (cf infra). En la práctica clínica, la AINOC es
gasto cardíaco, más elevada es la captación y más tiende a en teoría más barata en términos de cantidad de producto
disminuir la concentración de halogenado en el circuito. utilizado [15, 16] y permite reducir la carga de trabajo, pues

EMC - Anestesia-Reanimación 7
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados

el ajuste manual de la anestesia ya no es necesario [17] . Sin


Agente (% metabolizado)
embargo, para los anestésicos de corta duración, el flujo
Isoflurano (0,2%) Sevoflurano
de gas fresco en la AINOC es inicialmente muy elevado; Desflurano (0,03%)
cuando se logra el valor deseado de la fracción espiratoria
de halogenado, el respirador cierra el circuito, de modo
que se puede observar un gasto superior de halogenado Hígado-oxidación-CytP450 2E1
durante este tipo de anestesias muy cortas o cuando se
realizan ajustes repetidos de las concentraciones deseadas.
ATF ADF HFIP
La AINOC se ha probado para la inducción con mas-
carilla en pediatría, sin que haya aumentado el riesgo del
procedimiento [18] . El beneficio principal de este método
es la reducción de la carga de trabajo durante las adapta- Proteína hepática Ausencia de
ciones posológicas. inmunización

Inmunización
Efecto de concentración y efecto
Figura 10. Vía metabólica simplificada de los agentes halo-
de segundo gas genados. ADF: ácido difluoroacético; ATF: ácido trifluoroacético;
HFIP: hexafluoroisopropanol.
El efecto de concentración describe la influencia de la
concentración inspiratoria del agente inhalatorio respecto desecada por un flujo de gas fresco que se mantuvo ele-
al valor de su concentración alveolar y de su velocidad de vado durante todo un fin de semana, mientras que la cal
obtención. El aumento de la concentración inspiratoria (tanto baritada como sodada) contenía espontáneamente
se traduce en la obtención de una concentración alveo- un 15% de agua). No se ha descrito ninguna intoxica-
lar más elevada y más rápidamente. Por lo tanto, el valor ción por CO durante el uso de cal sodada en condiciones
de FA /FI alcanza más deprisa un valor próximo a 1. Este correctas de empleo, sobre todo en países como Francia.
efecto de concentración permite explicar por qué, a pesar Las recomendaciones de utilización de la cal sodada son
de una liposolubilidad superior a la del desflurano, las con- las siguientes: no mantener un flujo de gas fresco elevado
centraciones alveolares de N2 O se elevan más rápido que para permitir que se seque el circuito y cambiar la cal
las del desflurano (Fig. 5). Este efecto de concentración de sodada antes de la utilización si los caudalímetros de gas
utiliza de forma habitual en la práctica clínica durante la fresco estaban abiertos cuando se abrió el quirófano. Los
inducción con mascarilla (cf supra). agentes halogenados no producen CO cuando el método
El efecto de segundo gas consiste en las modificaciones de absorción de dióxido de carbono (CO2 ) se basa en grá-
de composición de una mezcla de gas en el alvéolo rela- nulos de hidróxido de calcio. Este tipo de producto se
cionadas con una difusión mayor de uno de los dos gases comercializa en algunos países, como Francia, pero es más
a nivel de la membrana alveolar. De este modo, cuando se caro y su capacidad de absorción de CO2 es menor.
añade N2 O (gas muy difusible) a una mezcla que contiene Aunque la degradación del sevoflurano por las bases
halotano, la concentración alveolar de halotano aumenta fuertes de la cal sodada no produce CO, da lugar a la
más rápidamente que en ausencia de N2 O, lo que permite formación de un compuesto parecido que pertenece a
acelerar la velocidad de inducción de la anestesia. Este la clase de las olefinas: el compuesto A o fluorometil-2,2-
aumento de velocidad de inducción no se observa con el difluoro-1-(trifluorometil) vinil-éter. Este producto carece
sevoflurano, debido a su menor liposolubilidad. El efecto de actividad anestésica. De forma paralela, el sevoflu-
de segundo gas depende de la concentración del gas. Por rano hidrolizado puede producir ácido hidrofluórico y
ejemplo, con un 65% de N2 O, la concentración alveolar formaldehído, y después metanol, que reacciona con el
de desflurano aumenta más deprisa y a un valor de FA /FI compuesto A para formar compuesto B. La degradación
más cercano a 1 que con un 5% de N2 O [19] . del sevoflurano por la cal sodada depende de su concentra-
ción en el circuito, de la temperatura y de la hidratación
Degradación por la cal de la cal. De forma experimental, en presencia de CO2 ,
el 10% del sevoflurano se degrada al cabo de 4 horas en
Las bases fuertes (hidróxido de sodio e hidróxido de un circuito cerrado que contenga cal húmeda. Al cabo de
potasio), contenidas en la cal sodada y en la cal bari- unas 8 horas, se degrada el 20%. En condiciones clínicas,
tada, degradan todos los agentes halogenados. El contacto donde la cal está hidratada al 15% (hidratación de la cal
de la cal con el desflurano y, en menor medida, con el durante su primera utilización) y/o la temperatura está
isoflurano, puede dar lugar a la formación de monóxido próxima a 22 ◦ C, el 4,5 vol% (porcentaje de volumen) del
de carbono (CO). La formación de CO se produce sobre sevoflurano se degrada en 1 hora para concentraciones
todo cuando se usa cal baritada desecada y mucho menos iniciales de sevoflurano de 4,5-8,8 vol%. En comparación,
con la cal sodada, sobre todo con la comercializada en sólo el 0,35 vol% de desflurano se degrada cuando este
algunos países como Francia. La degradación del agente último se administra a una concentración de 2,1 vol%.
halogenado en CO también da lugar a la formación de Aunque la elevación de la temperatura de la cal entre 38
trifluorometano, que se absorbe por una luz infrarroja y 47 ◦ C provoca, en teoría, un aumento de la degradación
de la misma longitud de onda que el enflurano y puede del sevoflurano, este incremento se contrarresta conside-
detectarse por los analizadores de gas utilizados en la prác- rablemente por el aumento de la hidratación de la cal. Por
tica clínica. En el caso de los analizadores policromáticos tanto, al cabo de 2 horas de anestesia, la concentración de
(que analizan varias longitudes de onda), se debe sos- los compuestos A y B disminuye en el circuito.
pechar el diagnóstico de contaminación del circuito por
CO cuando el analizador de gases detecte la presencia de
varios halogenados o de enflurano [20] . Cuando el anali- Metabolismo
zador es monocromático, las concentraciones de agente
halogenado medidas son muy superiores a las que exis- El metabolismo de los agentes halogenados es varia-
ten en el interior del circuito. En la práctica clínica, la ble según el agente considerado (Fig. 10). El sevoflurano
formación de CO sólo provoca una exposición de unas (5%) es el agente más metabolizado en comparación con
partes por millón (ppm) sin consecuencias sobre la con- el isoflurano (0,2-0,5%) y el desflurano (0,05%). El meta-
centración de carboxihemoglobina. Sin embargo, se han bolismo puede localizarse a nivel renal o hepático. El
descrito casos de intoxicación por CO durante la utili- principal lugar del metabolismo del isoflurano, del sevo-
zación de desflurano y de cal baritada completamente flurano y del desflurano es el hígado, donde el agente

8 EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10

Figura 11. Representación esquemática de una


sinapsis GABAérgica. 1. Receptor alostérico de halo-
genados; 2. GABA unido a su sitio de reconocimiento
específico; 3. receptor GABAA abierto; 4. receptor
GABAA cerrado; 5. receptor GABAA abierto extrasináp-
tico; 6. vesículas presinápticas que contienen GABA;
7. receptor GABAB acoplado a una proteína G; 8. Canal
de potasio; GABA: ácido gamma-amino-butírico; ion
cloruro: Cl− ; ion potasio: K+ .
6

Cl– Cl–
2
5
4 3 7 8
1

K+

experimenta una desalquilación y una deshalogenación varios fenotipos de subunidades, lo que hace posible que
por los microsomas hepáticos, lo que da lugar a la for- haya múltiples combinaciones. En la Figura 11 se repre-
mación de iones fluoruro y de un metabolito intermedio senta una sinapsis GABAérgica.
carente de actividad hipnótica. Este metabolito es un Los halogenados se fijan a un sitio de fijación alosté-
hexafluoro-isopropanol (HFIP) para el sevoflurano y el rica situado en la bicapa lipídica de la membrana celular;
ácido trifluoroacético (ATF) para el isoflurano y el des- esta localización particular permite explicar por completo
flurano. Las enzimas implicadas en este metabolismo la ley de Meyer-Overton y sus excepciones. Las molécu-
dependen del citocromo P450 2E1 para el sevoflurano y las más lipófilas alcanzan con más facilidad este sitio de
el isoflurano. Este citocromo está presente sobre todo en fijación alostérica y las variaciones de estructura entre los
el hígado humano y no en el riñón, como se ha observado halogenados son responsables de una afinidad distinta
en animales (p. ej., la rata). La actividad del citocromo 2E1 para este sitio de fijación.
es variable dependiendo de las personas; es mayor en obe- Cuando los agentes halogenados se fijan a este sitio
sos y en caso de esteatosis hepática. El HFIP sufre una de fijación alostérica, provocan una modificación de la
glucuronidación antes de excretarse en la orina; el ácido conformación tridimensional del receptor GABAA , lo que
trifluoroacético se elimina por vía urinaria después de una aumenta la probabilidad de la abertura del canal de cloro
reacción de conjugación destinada a hacerlo hidrosoluble. central en presencia del ligando natural: el GABA. Existe
La cantidad de metabolitos formados es proporcional al un efecto aditivo de los distintos hipnóticos entre sí [26] ,
porcentaje metabolizado. En lo que respecta a los fluoru- que se explica por una ocupación simultánea del sitio de
ros, se fijan sobre todo al hueso y una proporción menor fijación alostérica por los hipnóticos, lo que contribuye a
se elimina por el riñón. Las concentraciones de fluoruros estabilizar la estructura en un estado en el que la proba-
séricos pueden superar los 50 ␮mol l−1 sin que se asocien bilidad de abertura del canal central es aún mayor. Por lo
a ninguna toxicidad renal [21] . tanto, los agentes halogenados aumentan la sensibilidad
Los productos de degradación de los agentes halogena- de los receptores del GABA a sus agonistas y prolongan la
dos también son metabolizados. La utilidad del análisis desensibilización de estos receptores [27] . Esto se traduce
de este metabolismo es la posible toxicidad que podría clínicamente por una potenciación de los halogenados
derivarse de él. El compuesto A, procedente de la degra- por las benzodiazepinas.
dación del sevoflurano, se metaboliza en el hígado por El GABA es uno de los principales neurotransmisores
una glutatión-S-transferasa y después por una dipepti- del sistema nervioso central. Tiene una acción principal-
dasa y una gamma-glutamil-transferasa; a continuación, mente inhibidora sobre la neurona postsináptica. El paso
los compuestos sufren una nueva desintoxicación que del receptor GABAA a la conformación «abierta» provoca
depende de una betaliasa o de una N-acetiltransferasa. En la abertura del poro iónico central, lo que ocasiona la
la actualidad, no existe ningún argumento clínico para entrada de iones cloruro cargados negativamente. Esta
atribuir una toxicidad a estos metabolitos. entrada de cargas negativas provoca una hiperpolariza-
ción de la membrana de la neurona postsináptica, lo
que la hace más refractaria a conducir un potencial de
 Farmacodinámica acción. Su consecuencia es que los agentes halogenados
inhiben la transmisión del impulso nervioso a nivel sináp-
Farmacodinámica molecular tico [28, 29] . La presencia de sinapsis GABAérgicas axonales
y el reclutamiento de receptores GABAA extrasinápticos
Los agentes anestésicos halogenados potencian el efecto podrían explicar que se observe una inhibición de la con-
inhibidor del ácido gammaaminobutírico (GABA) sobre ducción axonal con una dosis más alta. La inhibición
la frecuencia de descarga espontánea de las neuronas de la transmisión sináptica se traduce por una disminu-
corticales [22] . Por el contrario, los agentes halogenados ción de la liberación de catecolaminas o de glutamato,
carentes de efecto anestésico no tienen esta propiedad. neurotransmisores excitadores del sistema nervioso [30] . Se
Los halogenados, al igual que la mayoría de los hipnóticos puede observar un aumento de la liberación de glutamato
intravenosos, son agonistas del receptor GABA de tipo A en algunas poblaciones neuronales, lo que podría explicar
(receptor GABAA ) [23, 24] . El receptor GABAA es de tipo inó- el efecto excitante o convulsivante de ciertos halogena-
tropo; forma parte de la superfamilia de los receptores dos, como el enflurano.
canales pentaméricos [25] . Permite la entrada de cloro en la El polimorfismo del receptor GABAA no permite, por
célula a través de un canal central. Por lo tanto, el recep- sí solo, explicar los múltiples efectos de los agentes halo-
tor GABAA está formado por cinco subunidades y existen genados. Las técnicas de imagen médica modernas han

EMC - Anestesia-Reanimación 9
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados

Cuadro 4.
Concentración alveolar mínima de halogenados.
Adultos + 60% N2 O Recién nacido 3 meses – 1 año Niños Ancianos
Isoflurano 1,15% 0,5% 1,6% 1,87% 1,6% 1,05%
Sevoflurano 2,05% 1% 3% 3% 2,6% 1,45%
Desflurano 6% (7,25% a ) 2,83% (4% a ) 9,16% 10% 8% 5,17%
a
De 18 a 30 años.

permitido poner de manifiesto que los agentes halogena- y de N2 O. El efecto del N2 O sobre la CAM es aditivo,
dos modifican la actividad metabólica de zonas cerebrales lo que obliga a recalcular la CAM en presencia de N2 O
específicas como el tálamo o la formación reticular [31] . Un para evitar las sobredosis. Sin embargo, por encima de
estudio realizado en pacientes con enfermedad de Parkin- una concentración alveolar del 50%, se ha demostrado un
son en quienes se colocó un implante de estimulación efecto antagonista, lo que justifica no administrar estas
cerebral profunda ha identificado el bucle corticotalá- concentraciones de N2 O [43] . Por el contrario, la adición
mico como la diana cerebral de los agentes halogenados, de un morfínico tiene un efecto sinérgico dependiente de
así como del propofol. Este bucle está implicado en el la dosis con efecto techo. Esta sinergia permite reducir la
sueño fisiológico [32] . Por tanto, la pérdida de consciencia concentración de halogenado, su coste y su acumulación
se debería a un efecto cortical y la ausencia de respuesta durante una anestesia balanceada. No obstante, dado que
a la estimulación nociceptiva a un efecto talámico. Ade- los morfínicos no son hipnóticos, no se debe disminuir
más de esta actividad cortical, los halogenados también la concentración teleespiratoria por debajo de un cierto
modifican la actividad neuronal de la médula espinal al umbral debido a los riesgos de recuerdo. Este umbral sólo
bloquear la transmisión sináptica de las vías somestési- se ha evaluado para el isoflurano y es de alrededor de
cas y motoras. La CAM de los halogenados aumenta en 0,6 CAM [44] .
los animales cuando su circulación medular se ha aislado Los efectos sobre la actividad eléctrica cerebral depen-
y ya no está sometida a los agentes anestésicos [33] . Más den de la concentración del agente halogenado. Por
recientemente, se ha demostrado que la inmovilidad obte- ejemplo, para las dosis crecientes de anestésico volátil,
nida entre 0,8 y 1,2 CAM se debe a una acción inhibidora el ritmo ␣ se sustituye progresivamente por ondas rápi-
sobre el asta anterior de la médula espinal [34] . Por lo tanto, das ␪ y después por ondas lentas ␦ seguidas de fases de
el efecto hipotónico global de los halogenados se debe al silencio eléctrico que aparecen para una concentración
efecto conjunto sobre las estructuras medulares y supra- del 3% de isoflurano. El aspecto del trazado en el estado
medulares. La amnesia anterógrada se debe a la acción de de vigilia se puede analizar como una suma de ondas
los agentes anestésicos halogenados sobre la amígdala, el eléctricas no coordinadas que se vuelven cada vez más
hipocampo y otras estructuras cercanas [35, 36] . coordinadas (o menos «caóticas») a medida que se pro-
También hay otros receptores implicados. Por ejem- fundiza la anestesia. En términos matemáticos, las ondas
plo, los agentes halogenados anestésicos desestabilizan cerebrales se convierten en múltiplos unas de otras (cohe-
el receptor nicotínico de acetilcolina (que es igualmente rencia de la señal) hasta la obtención de un trazado plano.
un receptor ionótropo pentamérico), al contrario que Estos datos electrofisiológicos pueden aprovecharse para
los halogenados carentes de efecto anestésico [37] . Una medir la profundidad de la anestesia, sobre todo con el
desensibilización similar se observa sobre los receptores índice biespectral (BIS) o con la entropía [45] . Sin embargo,
muscarínicos. Las neuronas gliales podrían participar tam- esta medición puede verse falseada: el enflurano es epi-
bién en el efecto hipnótico de los halogenados, como lo leptógeno a partir del 2,5% y se han descrito actividades
sugiere el aumento de captación del glutamato por los punta-onda no disociables de las observadas durante
astrocitos en presencia de agentes halogenados [38] . Estas una crisis comicial por encima de 2 CAM de sevoflurano
modificaciones de funcionamiento de las neuronas cor- durante una inducción con condiciones de hipocapnia o
ticales y gliales se relacionan con una acción sobre los de hiperventilación [46, 47] . Esta actividad se puede traducir
canales de potasio 2P (canal TREK-1). La modificación en aumentos artificiales de los valores de BIS. Además, el
conformacional de estos canales en una forma «abierta» N2 O no modifica el BIS, por lo que la evaluación de la pro-
provoca una hiperpolarización de la membrana, lo que fundidad de la anestesia con el BIS es discutible cuando los
se traduce por una disminución de las respuestas excita- efectos del N2 O se añaden a los de los halogenados [48] . Por
doras y por una alteración de sincronización de las redes último, un aumento de las concentraciones de isoflurano
neuronales [24, 39–41] . se puede traducir por un incremento paradójico de los
valores del BIS [49] . La probabilidad de predicción del nivel
de sedación o de la reacción a la incisión quirúrgica gracias
Farmacodinámica clínica al BIS es menos pertinente durante la administración de
sevoflurano en comparación con el propofol [50, 51] . Estos
Efectos hipnóticos y electroencefalográficos elementos explican que la monitorización mediante el
El efecto hipnótico de los halogenados es dependiente BIS de una anestesia con halogenados tenga unas indica-
de la dosis y se cuantifica por la concentración alveolar ciones limitadas desde que se miden las concentraciones
mínima: CAM. La CAM se define como la concentra- teleespiratorias. Se ha propuesto el uso del BIS durante
ción alveolar para la que el 50% de los pacientes no se la inducción con sevoflurano porque, durante esta fase,
mueven durante la incisión quirúrgica (Cuadro 4). La las concentraciones espiratorias no reflejan la concen-
CAM95 es más adecuada para los objetivos clínicos y tración cerebral. Por desgracia, la medición del BIS no
representa la concentración alveolar para la que el 95% permite predecir la aparición de movimientos durante
de los pacientes no se mueven durante la incisión quirúr- la incisión o la intubación. A pesar de todo, el uso del
gica. La CAM95 equivale a 1,2-1,3 CAM. Se han descrito BIS permitiría reducir el consumo de agentes halogenados
otras concentraciones alveolares, específicas de cada obje- y, por consiguiente, la incidencia de náuseas y vómi-
tivo clínico, como la CAM de despertar (igual a 0,3 CAM) tos postoperatorios, así como el tiempo de despertar [52] ;
o la que bloquea la respuesta hemodinámica a la intu- además, algunos equipos trabajan sobre la posibilidad
bación (CAM-BAR, igual a 1,5 CAM). La CAM disminuye de realizar una anestesia con halogenados (isoflurano)
con la edad y varía en función de ésta (Cuadro 4). Está en bucle cerrado controlado por la señal de BIS [53] . La
disminuida en caso de hipotermia y en mujeres embara- utilidad de este tipo de técnica consiste en evitar la varia-
zadas [42] . La CAM disminuye por la adición de morfínicos bilidad farmacodinámica y farmacocinética individual al

10 EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10

permitir una adaptación bayesiana de la administración tumor intracraneal. Las consecuencias de este aumento
de los fármacos (el teorema de Bayes permite el cálculo del flujo sanguíneo cerebral son variables y dependen de la
de probabilidades condicionales; aplicado a la farmacolo- reserva de distensibilidad del tejido cerebral en el interior
gía, permite tener en cuenta los parámetros de población de la cavidad craneal. Cuando no existe HTIC ni patolo-
y de información individual). En ausencia de adyuvante, gía intracerebral, las posibilidades de expansión cerebral
la CAM necesaria para obtener un BIS de 50 es del 0,97% hacen que el uso simultáneo de N2 O y de halogenados
en adultos; es mucho más elevada en niños: 2,83% [54] . carezca de consecuencias sobre la presión intracraneal
La profundidad de la anestesia también puede evaluarse (PIC), lo que no sucede cuando existe una elevación previa
mediante el análisis de los potenciales evocados auditivos de la PIC: se ha descrito un aumento de la PIC por encima
de latencia media, que se inhiben de forma dependiente de 24 mmHg en pacientes operados de un tumor cere-
de la dosis por los halogenados. El análisis global del bral y que recibían una asociación de isoflurano y N2 O [61] .
trazado permite obtener un índice cuyo rendimiento tam- Por tanto, cuando no se monitoriza la PIC, sobre todo en
bién es inferior al de la concentración teleespiratoria para condiciones de urgencia, la presencia de una HTIC con-
evaluar el nivel de sedación o la reacción motora a la traindica absolutamente la utilización de los halogenados
incisión quirúrgica [51] . con N2 O. Por el contrario, cuando no existe un efecto de
La aparición de una actividad de tipo punta-onda masa en la tomografía computarizada (TC), la adminis-
durante la administración de sevoflurano o de enflurano tración de desflurano o de isoflurano no se acompaña de
se observa con concentraciones elevadas. Con las concen- elevación de la PIC en los pacientes operados de tumores
traciones que se utilizan durante el mantenimiento de cerebrales supratentoriales [62] .
la anestesia, no se ha observado ninguna actividad cere- La distribución del flujo sanguíneo cerebral en las dis-
bral de este tipo en pacientes de neurocirugía cefálica [55] . tintas zonas cerebrales se modifica por los halogenados.
Durante su utilización para el mantenimiento de la anes- Los estudios realizados mediante tomografía por emisión
tesia, el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano no se de positrones muestran una redistribución subcortical del
consideran proconvulsivantes. flujo sanguíneo y una reducción del flujo en el tálamo, las
Los agentes halogenados y el N2 O prolongan la latencia amígdalas cerebelosas y el lóbulo parietal con 1 CAM de
de los potenciales auditivos de latencia media de forma sevoflurano y, después, frontal con 2 CAM.
proporcional a su concentración. Prolongan la latencia Todos los agentes halogenados disminuyen el consumo
y disminuyen la amplitud de los potenciales evocados cerebral de oxígeno y de glucosa; de forma paralela, la
motores y somestésicos de latencia media, lo que limita su actividad eléctrica se reduce. Por consiguiente, los halo-
utilización cuando se requiere una monitorización medu- genados se consideran neuroprotectores cerebrales [63, 64] ,
lar durante una cirugía raquídea o medular. Este efecto aunque en la práctica clínica no se ha descrito este efecto.
medular refleja el efecto combinado (cortical y espinal) En cambio, la neuroprotección cerebral se ha demostrado
de los halogenados (cf supra). También permite explicar experimentalmente por una recuperación más rápida de
por qué se observa una inmovilidad mayor durante el los depósitos de adenosintrifosfato (ATP) y una reduc-
mantenimiento con los halogenados que con los agentes ción del tamaño de las lesiones causadas por la isquemia.
intravenosos. Dado que el consumo metabólico disminuye y el flujo
sanguíneo aumenta, se observa una perfusión cerebral
Efectos analgésicos denominada de lujo, pues es muy superior a las nece-
No se considera que los halogenados tengan un efecto sidades metabólicas [64] . Además, en una situación de
analgésico. Sin embargo, existe una potenciación entre isquemia, los halogenados previenen las consecuencias
halogenados y morfínicos para obtener la inmovilidad del déficit energético [65] y favorecen la supervivencia
quirúrgica (concepto de CAM). Los agentes halogenados celular [66–68] . Los halogenados aumentan la expresión de
podrían controlar la integración del fenómeno doloroso: proteínas antiapoptósicas y los factores de transcripción al
el sevoflurano reduce el flujo sanguíneo cerebral en el estimular las vías de señalización dependientes del calcio y
tálamo. Por el contrario, y de forma paradójica, los haloge- al modular la actividad de las MAP-cinasas (proteincinasas
nados tienen efectos antianalgésicos a una concentración activadas por mitógeno) ERK1 y ERK2.
de 0,1 CAM [56] .
Efectos respiratorios
Flujo sanguíneo cerebral, presión Los agentes halogenados deprimen la respuesta ventila-
intracraneal y consumo de oxígeno cerebral toria a la hipoxia y a la hipercapnia de forma dependiente
Los agentes halogenados aumentan globalmente el de la dosis. La respuesta a la hipoxia se altera a par-
flujo sanguíneo cerebral debido a su efecto vasodilatador. tir de 0,1 CAM de halogenado y desaparece por encima
En los adultos, la regulación del flujo sanguíneo cerebral de 1,1 CAM. Este efecto justifica el mantenimiento de
en respuesta a las variaciones de presión arterial de dió- una oxigenoterapia en los 30 minutos posteriores a una
xido de carbono (PaCO2 ) se mantiene con el isoflurano, anestesia con halogenados. La alteración de la respuesta
el sevoflurano y el desflurano hasta 2 CAM [57] . Por tanto, ventilatoria a la hipercapnia es más marcada para el des-
en presencia de una hiperventilación moderada y de una flurano, intermedia para el isoflurano y menor para el
presión arterial media estable, el flujo sanguíneo cerebral sevoflurano. La PaCO2 en ventilación espontánea refleja
se mantiene durante la utilización de estos halogenados a estos efectos; cuando no se administran morfínicos ni
1 CAM [58] . Por el contrario, el mantenimiento de la auto- existe una estimulación quirúrgica, alcanza un valor
rregulación en respuesta a una hipercapnia es limitado, medio de 50-55 mmHg para 1 CAM de isoflurano y de des-
sobre todo en niños, a partir de 1,5 CAM [59] . Por tanto, flurano y 45 mmHg para 1 CAM de sevoflurano [69] . Estos
el umbral de hipercapnia para el que la autorregulación efectos disminuyen con la duración de exposición y la
cerebral está abolida se sitúa alrededor de 56 mmHg [60] . La estimulación quirúrgica. Esta alteración de respuesta a la
inducción mediante mascarilla con sevoflurano provoca hipercapnia es más marcada en los pacientes con insu-
una alteración de la autorregulación cerebral relacionada ficiencia respiratoria en quienes no se puede realizar la
con las concentraciones utilizadas y una hipercapnia anestesia en ventilación espontánea en la mayoría de los
secundaria a la hipoventilación alveolar, por lo que está casos, sobre todo porque el umbral de apnea también está
contraindicada en pacientes con hipertensión intracra- aumentado.
neal (HTIC). Los halogenados modifican la activación de los dis-
La adición de N2 O a los halogenados, durante la anes- tintos músculos respiratorios al actuar sobre los centros
tesia, aumenta el flujo sanguíneo cerebral tanto en las respiratorios. La disminución de la fuerza contráctil del
personas sanas como en los pacientes operados de un diafragma es menor que la de los músculos intercostales y

EMC - Anestesia-Reanimación 11
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados

abdominales, lo que se traduce en una respiración paradó- en una menor tolerancia, por ejemplo, de una mascarilla
jica. Por otra parte, los agentes halogenados disminuyen laríngea [71] . Sin embargo, no existen argumentos clínicos
el tono de los músculos faringolaríngeos, lo que induce formales para dar prioridad a un halogenado específico en
un colapso faríngeo para concentraciones bajas. El obs- pacientes asmáticos.
táculo que esto crea a la ventilación espontánea provoca En preparaciones in vitro de pulmón aislado, los
un aumento del trabajo respiratorio que el diafragma no agentes anestésicos halogenados deprimen de forma
puede superar porque su fuerza contráctil está disminuida. dependiente de la dosis la vasoconstricción pulmonar
Por lo tanto, el volumen corriente se reduce, la PaCO2 se hipóxica. No obstante, no todos los autores han obser-
eleva y, en respuesta, la frecuencia respiratoria aumenta. vado este efecto en modelos animales o en el ser humano
La aplicación de una ayuda inspiratoria a 5-7 cmH2 O en la durante cirugías con exclusión pulmonar. Por consi-
inducción permite restablecer unos volúmenes corrientes guiente, se pueden utilizar agentes halogenados para el
adaptados y normalizar la PaCO2 . La respiración paradó- mantenimiento durante una cirugía pulmonar.
jica es dependiente de la dosis y menos marcada con el
sevoflurano respecto a los otros agentes halogenados. El Efectos cardiocirculatorios
desplazamiento del diafragma por la masa de las vísce- Efectos generales
ras en decúbito supino y la disminución de la excursión Los agentes halogenados disminuyen la presión arte-
diafragmática se traducen en una disminución de la capa- rial de forma dependiente de la dosis. Este efecto se debe
cidad residual funcional responsable de atelectasias y de a una vasodilatación periférica más marcada par el isoflu-
hipoxemia [70] . A una concentración baja, la disminución rano y el sevoflurano que para el desflurano. Este efecto
del volumen corriente provocada por la alteración de la vasodilatador puede tener dos consecuencias, sobre todo
fuerza contráctil del diafragma se ve contrarrestada por en presencia de concentraciones elevadas de halogenados:
el aumento de la frecuencia respiratoria. Por encima de por una parte, la reducción de la poscarga del ventrículo
1 CAM, el volumen-minuto disminuye. La reducción de izquierdo permite mantener el gasto cardíaco a pesar del
volumen pulmonar secundaria a la disminución de la efecto inótropo negativo de los halogenados y, por otra
capacidad residual funcional induce una elevación de las parte, se produce una taquicardia a partir de 1,5 CAM de
resistencias respiratorias y un aumento del trabajo respi- sevoflurano y de isoflurano por la activación del barorre-
ratorio. Estas alteraciones pueden tolerarse especialmente flejo cuando éste se encuentra conservado, lo que suele
mal en los pacientes que tengan un trabajo respiratorio suceder en personas jóvenes.
basal elevado, como los broncópatas crónicos, los que Por el contrario, en las personas mayores, esta taquicar-
tengan una estenosis traqueal y los lactantes. dia es menos marcada, debido a la menor actividad del
Los agentes anestésicos halogenados son broncodila- barorreflejo relacionada con la edad. Durante la induc-
tadores. Este efecto se modula por otros factores, como ción con sevoflurano, sin adyuvante ni premedicación,
los efectos reológicos directos de la mezcla gaseosa sobre esta taquicardia podría asociarse a la actividad punta-onda
las resistencias bronquiales, las características del paciente cerebral descrita previamente. La taquicardia constituye
(alteración de la estructura pulmonar), así como el meca- una limitación para el uso de la inducción con mascari-
nismo desencadenante del broncoespasmo debido a una lla en los pacientes coronarios, pero su incidencia real se
acción diferente de estos agentes sobre los canales de la desconoce. La taquicardia reactiva observada por encima
membrana. de 1 CAM de desflurano se ha atribuido a una estimu-
Hay varios factores que contribuyen a la limitación lación simpática desencadenada por el efecto irritante
de los efectos broncodilatadores de los halogenados: el bronquial [72] . Esta reacción, que también se observa con
incremento de densidad de los gases con una concen- más frecuencia en personas jóvenes, se bloquea por la
tración elevada de agente halogenado (sobre todo de administración de morfínicos, de clonidina, de betablo-
desflurano), la disminución de la capacidad residual fun- queantes y de N2 O. No indica una superficialización de
cional (CRF) inducida por la anestesia (que provoca un la anestesia sino que, por el contrario, debe hacer que se
aumento de resistencia de las vías respiratorias) y, por reduzcan las concentraciones proporcionadas por el vapo-
último, la hipocapnia y la hipotermia (factores que favo- rizador.
recen el broncoespasmo). Los halogenados pueden activar el barorreflejo, pero
Los efectos broncodilatadores de los agentes haloge- también deprimen su respuesta. La disminución de la pen-
nados son distintos entre los bronquiolos de 4.◦ y 5.◦ diente de respuesta del barorreflejo y el desplazamiento
orden y las vías respiratorias de mayor calibre (tráquea del umbral inferior de activación hacia presiones más
y bronquios). Por ejemplo, el isoflurano, el desflurano bajas participan en la mala tolerabilidad hemodinámica
y el sevoflurano tienen un efecto predominante sobre de los halogenados en los pacientes en estado de shock.
los bronquios de pequeño calibre. El efecto de los agen- Tanto con el isoflurano como con el sevoflurano, la sen-
tes halogenados depende de la presencia del endotelio sibilidad de respuesta al barorreflejo se reduce un 50-60%
bronquial. En caso de alteración de este epitelio, la bron- y no se recupera hasta después de 120 minutos en presen-
codilatación es menos marcada. La acción diferencial de cia de hipertensión, o al cabo de 60 minutos en caso de
los halogenados también depende de sus efectos sobre los hipotensión [73] .
canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L y T Aparte de estas taquicardias reactivas, los agentes halo-
(predominio de los canales de tipo T a nivel distal), sobre genados disminuyen la frecuencia cardíaca por varios
los canales de cloro dependientes de calcio y sobre los mecanismos: efecto batmótropo negativo directo de los
canales de potasio dependientes de ATP. Por tanto, los halogenados sobre el nódulo sinoauricular (lo que pro-
efectos de los halogenados sobre las resistencias bron- voca ritmos de escape de la unión, sobre todo para el
quiales dependen del mecanismo de aumento de estas desflurano y el sevoflurano), efecto parasimpaticomimé-
resistencias: modificación de reactividad de los bronquios tico, efecto simpaticolítico. Se han descrito bradicardias
de gran calibre (caso de los fumadores) o de los bronquio- intensas (e incluso una asistolia) durante una inducción
los (asma inmunoalérgico) e incluso mecanismo de origen en la que se asoció un morfínico de acción rápida (como
reflejo (reacción a la intubación). el remifentanilo y el alfentanilo) con una concentración
Según algunos autores, el desflurano tiene un efecto alta de sevoflurano. La explicación que puede ofrecerse
broncodilatador menos marcado que los otros agentes no es un efecto más marcado sobre el nódulo sinoauri-
halogenados, debido a su carácter irritante sobre las vías cular, sino más bien una auténtica sobredosis relacionada
respiratorias y a su concentración utilizada en clínica que con el modo de administración (concentración elevada de
modifica la densidad de la mezcla gaseosa. Este carácter agente halogenado), con la sinergia entre el opiáceo y el
irritante del desflurano, que es más marcado en los pacien- halogenado sobre la frecuencia cardíaca, así como con la
tes fumadores, es dependiente de la dosis y no se traduce cinética rápida del agente halogenado y del morfínico [74] .

12 EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10

Durante el mantenimiento de la anestesia, para concen- Cuadro 5.


traciones menores de agentes halogenados, la frecuencia Posibilidad de utilización de los halogenados en función de la
cardíaca es más baja con el sevoflurano que con el iso- existencia de arritmias o de trastornos de conducción, con inde-
flurano cuando la presión arterial se mantiene constante pendencia de sus efectos sobre la contractilidad.
haciendo variar la concentración alveolar alrededor de Isoflurano Sevoflurano Desflurano
1 CAM [75] . Algunos autores observan una disminución de
la presión arterial más marcada con el isoflurano que con Flutter auricular Sí Sí Sí
el sevoflurano a pesar de un efecto vasodilatador similar. El Fibrilación auricular Sí Sí Sí
efecto vasodilatador del desflurano es menos marcado que Taquicardia sinusal Sí Sí Sí
el del sevoflurano. A pesar de estas diferencias descritas Wolff-Parkinson-White No Sí Sí
en condiciones específicas de utilización, en los estudios
QT largo congénito No No Sí
clínicos multicéntricos que asocian halogenados, morfí-
nicos y N2 O, no se ha observado ninguna diferencia de Bloqueo No No No
presión arterial y de frecuencia cardíaca en los pacientes auriculoventricular de
coronarios y/o hipertensos en quienes el mantenimiento 2.◦ grado Mobitz 2
de la anestesia se realizó con isoflurano, sevoflurano o
desflurano. isoflurano como el sevoflurano o el desflurano [80] . En los
En los niños menores de 1 año, durante la administra- niños, la incidencia de arritmias es menor con el sevo-
ción de sevoflurano, la presión arterial media disminuye flurano que con el halotano, lo que ha justificado que se
porque la frecuencia cardíaca, que en condiciones fisioló- evite este último en la farmacopea de la anestesia pediá-
gicas basales es más elevada, no puede aumentar [76] . trica. La conducción intracardíaca sólo se ralentiza con los
Funciones sistólica y diastólica agentes que se usan en la actualidad para concentraciones
superiores a 2 CAM. Una cifra de 1 CAM de sevoflurano
Los agentes halogenados tienen un efecto inótropo
no tiene efecto sobre el período refractario de las vías de
negativo directo sobre las fibras miocárdicas. La altera-
conducción auriculoventricular o de las vías accesorias en
ción de la contractilidad se debe a una disminución de
pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White. Por el
la duración del potencial de acción de la fibra miocár-
contrario, con el isoflurano, la prolongación del inter-
dica secundaria a una reducción del 25% de los flujos
valo de acoplamiento puede favorecer la aparición de
de calcio de entrada y del flujo de potasio de salida [77] .
arritmias y una taquicardia de reentrada. Se ha descrito
La disminución de la contractilidad se acompaña de una
una prolongación del intervalo QT con el sevoflurano
reducción del consumo de oxígeno del miocardio. Si no
durante anestesias de lactantes menores de 6 meses [81] .
existe ninguna variación de la frecuencia cardíaca, el gasto
Esta prolongación puede provocar arritmias ventriculares
cardíaco se mantiene cuando se usa isoflurano, desflurano
paroxísticas, que justificarían una vigilancia cardiovascu-
y sevoflurano hasta 2 CAM, a pesar de la disminución de
lar prolongada hasta su normalización. En la práctica, esta
la contractilidad, gracias a la disminución de la poscarga
recomendación carece de consecuencias clínicas, salvo si
relacionada con su efecto vasodilatador. La elevación de
existe una prolongación congénita del intervalo QT o en
la frecuencia cardíaca para las concentraciones más altas
los lactantes con una cardiopatía congénita (Cuadro 5).
de halogenados interviene en el mantenimiento del gasto
cardíaco. Durante la administración de desflurano, el Circulaciones coronarias y locales
mantenimiento del gasto cardíaco y de la función sistólica
En un corazón aislado, los agentes halogenados provo-
también depende del mantenimiento o de la activación
can una vasodilatación de la circulación coronaria y el
del sistema simpático. Por tanto, cuando se administra
flujo coronario aumenta por reclutamiento de la reserva
un betabloqueante, la función sistólica se altera más con
coronaria. Siempre en condiciones experimentales, el
el desflurano que con el sevoflurano o el isoflurano. La
efecto vasodilatador predomina sobre la macrocirculación
función diastólica también disminuye cuando se usan
con el isoflurano, mientras que con el sevoflurano tam-
halogenados, de forma independiente de la actividad
bién afecta a la microcirculación. De forma paralela, el
del sistema nervioso autónomo, probablemente porque
consumo de oxígeno del miocardio disminuye, lo que
durante la relajación, los halogenados ralentizan la recap-
confiere a los agentes halogenados un efecto cardiopro-
tación del calcio por el retículo sarcoplásmico. El menor
tector como lo indica la disminución de producción de
efecto vasodilatador del desflurano explica una disminu-
lactatos medidos en el seno coronario. En la práctica, el
ción de la función diastólica ligeramente más marcada
riesgo de isquemia coronaria también depende de los efec-
que con el isoflurano o el sevoflurano. En los niños y
tos hemodinámicos generales. Con el isoflurano, el efecto
los recién nacidos, durante una anestesia con 1 y 1,5 CAM
vasodilatador que predomina sobre la macrocirculación
de sevoflurano, el índice cardíaco y la contractilidad del
se ha señalado como responsable de un robo corona-
miocardio evaluados por ecografía se conservan [78] .
rio en los pacientes que presentaban una afectación de
En los pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso
tres vasos [82] . Este riesgo se considera actualmente des-
de halogenados se mantiene a la concentración clínica;
cartado en los pacientes coronarios cuando la presión de
su efecto inótropo negativo se ve contrarrestado en la
perfusión coronaria se mantiene y la taquicardia se evita.
práctica por la reducción de la poscarga asociada a la
Los efectos del isoflurano, del desflurano y del sevoflu-
vasodilatación. Por tanto, los agentes halogenados que se
rano sobre la presión arterial y el porcentaje de isquemia
utilizan en la actualidad tienen una tolerabilidad clínica
miocárdica perioperatoria en los pacientes coronarios son
buena en pacientes con insuficiencia cardíaca.
similares [83] .
Automatismo, conducción, arritmias La acción protectora de los halogenados (mediada por
El desflurano y el isoflurano disminuyen el potencial el aumento del calcio intracelular y por la acción de
de acción de las células automáticas del nódulo auricular las MAP-cinasas) ya se ha citado (cf supra). Por tanto,
de forma similar [79] . El período refractario efectivo de las los halogenados pueden utilizarse para realizar un prea-
células nodales disminuye con el desflurano, mientras que condicionamiento del miocardio durante las cirugías
se prolonga con el isoflurano, lo que sugiere la posibilidad cardíacas para mejorar el rendimiento miocárdico cuando
más frecuente de arritmia por reentrada cuando se usa se interrumpe la circulación extracorpórea [84] . En mode-
desflurano. El desflurano y el isoflurano tienen un efecto los experimentales, este efecto de clase farmacológica se
similar sobre el nódulo auriculoventricular. ha demostrado ampliamente [85] . También existe un efecto
La incidencia de arritmias ventriculares en los pacien- denominado de postacondicionamiento, de modo que la
tes coronarios sometidos a una anestesia «balanceada» es administración de halogenados tras la reperfusión coro-
similar tanto si el agente halogenado que se utiliza es el naria también es cardioprotectora [86, 87] . Estos dos efectos

EMC - Anestesia-Reanimación 13
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados

de pre y postacondicionamiento serían dependientes de cirugía fetal extrauterina [96] . Los halogenados tienen un
la concentración, con un valor óptimo de alrededor de efecto tocolítico mediado por la activación de los canales
1 CAM, pero la posología y la duración de exposición clí- de potasio dependientes del calcio [97, 98] .
nica aún están por precisar [88] . A pesar de unos resultados La relajación de la musculatura lisa del ojo interviene,
experimentales alentadores, la aplicación clínica es decep- junto con la reducción de producción de humor acuoso,
cionante: aunque varios metaanálisis han concluido que en la disminución de la presión intraocular que se observa
los halogenados producen una cardioprotección durante con todos los halogenados. Cuando se utiliza un 8% de
la cirugía de revascularización coronaria con o sin circu- sevoflurano para la inducción, la elevación de presión
lación extracorpórea [89] debido a una disminución de la intraocular relacionada con la intubación puede supri-
concentración postoperatoria de troponinas o a la dis- mirse por la asociación de un morfínico.
minución de la morbimortalidad, se debe señalar que
la mayoría de los estudios incluidos eran de pequeño Efectos emetizantes
tamaño. El efecto beneficioso de los agentes halogenados Todos los agentes halogenados son emetizantes. Des-
es difícil de demostrar en cirugía cardíaca debido a los pro- pués de la administración de sevoflurano y de desflurano,
gresos de las técnicas de circulación extracorpórea, de las la incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios es
técnicas quirúrgicas y de la reanimación perioperatoria: la mayor que tras la de propofol, que tiene propiedades
mortalidad ha disminuido, lo que implica la inclusión de antieméticas. Por ejemplo, la incidencia de los vómitos
un colectivo mayor de pacientes para demostrar un efecto. postoperatorios aumenta un 20-40% y la de náuseas un
Además, otros medicamentos utilizados en anestesia pue- 9-20%, cuando se usa sevoflurano para la inducción de la
den causar un efecto preacondicionante o antagonizarlo, anestesia en comparación con el propofol [99] . En lo que
lo que hace que la interpretación en estos estudios sea respecta a la cirugía ambulatoria, la incidencia de náuseas
más difícil. En cirugía no cardíaca, no se ha demostrado y vómitos postoperatorios es más frecuente 30 minutos
ningún efecto protector [90] , probablemente por el mismo después de una anestesia inducida y mantenida con sevo-
motivo. flurano en comparación con el propofol, pero, al cabo
Los efectos de los agentes halogenados sobre las otras de 90 minutos, la diferencia desaparece [100] , porque los
circulaciones periféricas se han estudiado poco. Los agen- efectos antieméticos del propofol son dependientes de la
tes halogenados alteran la vasorreactividad de la arteria concentración. Cuando el agente halogenado sólo se uti-
mesentérica a la noradrenalina y a la acetilcolina. Modifi- liza para el mantenimiento, la incidencia de náuseas y
can poco o nada el flujo sanguíneo hepático. vómitos es muy variable, del 10 al 67% de los pacien-
tes [101, 102] ; depende de la duración de administración de
Efectos sobre las fibras musculares los halogenados; la incidencia para el sevoflurano y el iso-
flurano no presenta diferencias. Los antieméticos como el
Los agentes halogenados potencian los curares por un droperidol, los corticoides en dosis baja o los inhibidores
efecto directo a nivel muscular. La potenciación de la de la 5-hidroxitriptamina permiten, en monoterapia o en
curarización es variable con el tipo de halogenado y de asociación, una reducción del 50-98% de la incidencia de
curare empleado. Por ejemplo, el desflurano y el sevoflu- este efecto secundario.
rano potencian de forma más marcada que el isoflurano la
acción miorrelajante del cisatracurio y del rocuronio. Una Coagulación
variabilidad interindividual puede modificar este efecto:
algunos autores observan una potenciación del 60% del Al contrario que el isoflurano, el sevoflurano inhibe
rocuronio por el isoflurano y otros ninguna [91–93] . La gran in vitro la agregación plaquetaria y la síntesis plaqueta-
lentitud de la cinética de los gases en el compartimento ria de tromboxano A2 . Las consecuencias en términos de
muscular podría explicar la discordancia de los resulta- riesgo hemorrágico perioperatorio no se han demostrado.
dos entre halogenados y entre los estudios para un mismo
halogenado. Desde el punto de vista clínico, esta poten-
ciación implica que se deben disminuir o espaciar las dosis  Toxicidad
de curare administradas en bolo o en perfusión conti-
nua para mantener un nivel determinado de relajación
Toxicidad hepática
muscular. Al final de la intervención, la neostigmina uti- La toxicidad hepática de los agentes halogenados se
lizada para antagonizar la acción del curare, actúa con un debe a dos mecanismos. La toxicidad hepática de ori-
período de latencia dos veces superior en presencia de un gen inmunoalérgico (denominada de tipo II) se relaciona
halogenado como el isoflurano o el sevoflurano [94] . Los con la producción de ácido trifluoroacético, un pro-
agentes halogenados también intervienen en la inmovi- ducto del metabolismo del isoflurano y del desflurano.
lidad quirúrgica al deprimir la actividad de las neuronas Estos derivados terminales del metabolismo se compor-
espinales [33] . tan como haptenos que forman, junto con las proteínas
Todos los agentes halogenados pueden desencadenar citosólicas hepáticas, un neoantígeno contra el que el
una crisis de hipertermia maligna en los pacientes por- organismo produce inmunoglobulinas G dirigidas especí-
tadores de un gen específico de este trastorno, como los ficamente contra los hepatocitos [103] . Cuanto más intenso
que tienen una miopatía como la enfermedad de los cuer- es el metabolismo del halogenado y mayor la producción
pos centrales o la enfermedad de Duchenne. El episodio de neoantígenos, más elevado es el riesgo de hepatitis
agudo puede aparecer de forma diferida. Por ejemplo, citolítica [104] . Con los halogenados actuales, la inciden-
se ha observado un retraso de 180 minutos durante una cia de esta hepatitis citolítica inmunoalérgica es escasa,
anestesia con desflurano [95] . En estos pacientes, todos los y sólo ha dado lugar a publicaciones en forma de casos
agentes anestésicos halogenados están contraindicados. aislados, que son menos frecuentes cuando el metabo-
La gravedad de los accesos de hipertermia maligna es idén- lismo del agente es escaso. Aunque es excepcional con
tica con independencia del halogenado responsable. los agentes empleados en 2013 (no se ha descrito nin-
Todos los agentes halogenados relajan la musculatura gún caso de toxicidad hepática en el ser humano desde
lisa uterina de forma proporcional a su concentración. A hace más de 10 años), el diagnóstico se debe sospechar
una concentración inferior a 2 CAM, este efecto es simi- ante la aparición de fiebre elevada 3-5 días después de la
lar entre los distintos halogenados. Las concentraciones anestesia, de náuseas y vómitos, de exantema cutáneo y
elevadas que se obtienen después de una inducción por de ictericia, sobre todo en mujeres obesas o en caso de
inhalación pueden provocar un defecto de retracción ute- anestesias repetidas. La evolución suele ser mortal si no se
rina que favorece la aparición de una hemorragia [14] . El realiza un trasplante hepático. El diagnóstico de certeza
efecto miorrelajante del sevoflurano se ha usado en la se basa en la biopsia hepática, que muestra una necrosis

14 EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10

centrolobulillar, así como en la búsqueda de inmunoglo- Por último, aunque la toxicidad renal del compuesto A
bulinas G antiproteínas citosólicas en la sangre. También deba seguir siendo motivo de controversia, se debe recor-
existe una prueba ELISA (inmunoabsorción ligada a dar que, incluso en las publicaciones que concluyen que
enzimas), pero su sensibilidad sólo es del 79% [105] . El dicho compuesto es tóxico, nunca se ha demostrado una
carácter cruzado de la inmunización impide cualquier elevación de la urea o de la creatinina sanguínea. De todos
uso posterior del agente halogenado, con la excepción modos, la relación causa-efecto entre el compuesto A y
teórica del sevoflurano, cuyo metabolito es un hexafluoro- la presencia de marcadores de alteración tubular descri-
isopropanol teóricamente no inmunizante. tos previamente nunca se ha demostrado. Esta alteración
también podría deberse a las características de la inter-
vención o bien a la asociación con hipotensión o con
Toxicidad renal hipovolemia. Se debe señalar que la proteinuria, la glu-
Desde el punto de vista histórico, dos agentes anesté- cosuria y la albuminuria son similares después de la
sicos inhalatorios han mostrado una toxicidad renal: el anestesia con sevoflurano, con propofol o con desflurano
metoxiflurano y el enflurano. Estos dos agentes ya no administrados durante 2-8 horas [111, 112] . Después de una
se utilizan en la farmacopea anestésica. La localización cirugía conocida por asociarse con frecuencia a una dis-
renal de su metabolismo y la producción en paralelo de función renal postoperatoria, como la cirugía cardíaca,
fluoruros se han identificado como los mecanismos de su las variaciones de creatininemia son similares tanto si el
toxicidad. Basándose en esta toxicidad, algunos fármacos agente anestésico es propofol, como isoflurano o sevoflu-
como el isoflurano y el sevoflurano se acusaron inicial- rano [113] . Por último, el sevoflurano se ha administrado
mente de una posible toxicidad renal. La administración para la anestesia en pacientes con insuficiencia renal
prolongada de isoflurano provoca sin duda un aumento moderada sin agravar la función renal, que se mantenía
de las concentraciones sanguíneas de fluoruros, pero la similar a la observada en pacientes anestesiados con iso-
localización exclusivamente hepática de su metabolismo flurano [114–116] .
explica que no se haya demostrado su toxicidad en el
contexto clínico, con independencia de la función renal
previa y de la duración de la administración del producto. Toxicidad neurológica
El sevoflurano se elimina esencialmente por vía res-
piratoria y sólo se metaboliza una pequeña parte por el En los niños, algunos estudios sugieren la existencia de
citocromo P450 2E, presente esencialmente en el hígado una toxicidad neurológica de los agentes halogenados. La
en el ser humano, pero no en el riñón, como en la anestesia con halogenados en el período neonatal o antes
rata [106] . Por tanto, aunque su metabolismo provoca con- de los 4 años, sobre todo en prematuros, se ha relacio-
centraciones sanguíneas de fluoruros consideradas tóxicas nado con una alteración de las adquisiciones cognitivas
(50 ␮mol l−1 ), hasta el momento no se ha descrito nin- y de memorización después de la anestesia [117–120] . Estas
guna tubulopatía con el uso del sevoflurano en circuito anomalías se asocian a modificaciones anatómicas cere-
abierto. Cuando se usa en circuito cerrado, la reinhala- brales: los núcleos grises centrales son más pequeños [121] .
ción y la producción de compuesto A se han señalado El equipo de Xie ha demostrado que el sevoflurano pro-
como responsables de tubulopatías graves en la rata [107] . voca una neuroinflamación en las estructuras cerebrales
En el ser humano, unas alteraciones biológicas mínimas, murinas en desarrollo, tanto en recién nacidos como
como la elevación urinaria de ␤2-microglobulina, de N- en fetos [122, 123] . Este proceso inflamatorio, mediado por
acetilglucosaminidasa, de ␣ y ␲ glutatión transferasas, la interleucina 6 y el TNF-␣ (factor de necrosis tumoral
la glucosuria y la proteinuria indican una tubulopatía ␣) sería responsable de las alteraciones cognitivas obser-
subclínica. Estas modificaciones biológicas son de baja vadas. Esta neuroinflamación, al igual que la alteración
intensidad y son reversibles de forma espontánea en los cognitiva, no se ha observado en adultos. Además, parece
5 días posteriores a la anestesia. Debido a que no se que el isoflurano tiene una dualidad de efecto sobre la pro-
han asociado a una elevación de la urea o de la crea- liferación neuronal: la estimula con una concentración
tinina sérica, no se considera que estén indicadas en menor del 0,6% y la inhibe por encima del 2,4%, mien-
clínica, pero permiten sospechar una posible toxicidad tras que no tiene efecto a las concentraciones que se usan
del compuesto A en algunas condiciones clínicas, como en clínica [124] . El mecanismo de esta dualidad no se ha
la anestesia en pacientes con insuficiencia renal crónica establecido con claridad y podría implicar el aumento de
moderada en presencia de otros nefrotóxicos. El meca- la concentración citosólica de calcio, así como la reacción
nismo exacto de aparición de estas alteraciones biológicas inflamatoria asociada a la cirugía.
no se ha dilucidado aún. Sin embargo, se sabe que el En el otro extremo, en los pacientes más mayores, se
metabolismo del compuesto A da lugar a la formación de ha descrito una entidad sin que exista consenso sobre
derivados alcanos y alquenos, de toxicidad conocida. La su definición: la disfunción cognitiva postoperatoria. Las
proporción entre las concentraciones de estos derivados hipótesis que permiten explicarla implican la posibilidad
tóxicos y no tóxicos es menor en el ser humano que en de un bajo gasto peroperatorio, la inflamación provo-
ratas. Estos derivados alcanos y alquenos se metabolizan cada por la cirugía y el uso de medicamentos empleados
por una betaliasa predominante en el riñón en ratas, al en anestesia. El mecanismo parece distinto al de las
contrario de lo que se observa en el ser humano [108] . Estos anomalías cognitivas del recién nacido. En condiciones
elementos permiten explicar la diferencia de toxicidad experimentales, con el isoflurano y el sevoflurano, pero
entre las dos especies. no con el desflurano, se observa una elevación de los pre-
La mayor producción de compuesto A por la cal sodada cursores beta-amiloides asociada a un incremento de la
seca justifica que no se seque el circuito con un flujo apoptosis neuronal [125–128] . Este aumento no se ha obser-
de gas fresco importante de forma prolongada [109] . En la vado a nivel cerebral con el propofol, la morfina, el
actualidad, la supresión de las bases fuertes contenidas droperidol o las benzodiazepinas [129, 130] . Estas anomalías
en la cal, como el hidróxido de potasio y, sobre todo, se han constatado de forma más marcada en los animales
el hidróxido de sodio, ha permitido disminuir, e incluso que presentaban neurodegeneración de tipo enfermedad
suprimir por completo la degradación de los halogenados de Alzheimer [131] . En el contexto clínico humano, después
en compuestos potencialmente tóxicos: A para el sevo- de una anestesia con agentes halogenados, los precurso-
flurano y monóxido de carbono para el desflurano y el res proteicos beta-amiloides, presentes en la enfermedad
isoflurano [110] . La utilización de este tipo de cal permite de Alzheimer, están aumentados en el líquido cefalorra-
poner fin a cualquier polémica sobre los efectos tóxicos quídeo (LCR) [132, 133] .
de los productos de degradación de los halogenados por Por el momento, la utilización de los halogenados en
la cal sodada. las edades extremas de la vida no está contraindicada.

EMC - Anestesia-Reanimación 15
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados

Cuadro 6.
Duración de vida de los agentes halogenados en la estratosfera e impacto climático de los agentes inhalatorios (según [135, 136] ).
Duración de vida Potencial de calentamiento climático Potencial de aumento de temperatura
(múltiplo del potencial de calentamiento (múltiplo del potencial de calentamiento
climático del dióxido de carbono) climático del dióxido de carbono)
A 20 años A 100 años A 20 años A 100 años
N2 O 102 años 290 300 300 320
Isoflurano 6 años 1.800 510 790 100
Desflurano 21 años 5.090 1.620 3.650 550
Sevoflurano 4 años 720 210 260 40

Otras toxicidades  Utilización práctica


Aunque, en condiciones experimentales de cultivo
celular o en modelos animales, los agentes halogenados
Inducción
pueden provocar anomalías cromosómicas o embriona- Entre los agentes anestésicos, sólo el sevoflurano se uti-
rias, estos modelos carecen de relevancia clínica. Las liza durante la inducción con mascarilla en adultos o
condiciones experimentales de estos modelos suponen niños. El efecto irritante del desflurano contraindica abso-
una administración repetida y prolongada durante varios lutamente su uso como agente de inducción. El efecto
días de agentes anestésicos en concentración clínica. No irritante del isoflurano es menor que el del desflurano,
se ha demostrado ningún efecto mutágeno ni terató- pero su mayor período de latencia de la acción hace que
geno de los agentes halogenados en mujeres embarazadas esta técnica sea menos manejable en la práctica clínica. La
anestesiadas con dichos agentes o que trabajasen en inducción con mascarilla en los niños se utiliza amplia-
un quirófano. Asimismo, se han descrito concentracio- mente desde hace mucho tiempo. En adultos, se utiliza
nes elevadas de agentes halogenados en la atmósfera de poco, aunque constituye una ventaja cierta en caso de
salas de vigilancia posquirúrgica, sin que se haya podido dificultades para la intubación o el acceso venoso [137] :
demostrar una relación causa-efecto entre la exposición permite una estabilidad hemodinámica y unas condicio-
a dichos agentes y efectos perjudiciales sobre la salud del nes de intubación excelentes, a la vez que conserva la
personal. ventilación espontánea. La incidencia de las complica-
ciones respiratorias secundarias observadas durante una
inducción inhalatoria es la misma que en una induc-
ción intravenosa. La mayoría de los autores observa la
Efecto invernadero y toxicidad misma aceptación de la técnica cuando se solicita al
ambiental paciente que inspire una capacidad vital forzada de una
mezcla que contiene un 50% de N2 O y un 8% de sevo-
Los agentes halogenados y el N2 O intervienen en el flurano. Esta técnica denominada de la «capacidad vital»
efecto invernadero y en la creación del agujero de la capa permite una pérdida de consciencia tras un intervalo de
de ozono (Cuadro 6). El papel de los agentes haloge- 20-60 segundos.
nados en el efecto invernadero depende de la presencia La mayoría de los autores utilizan su circuito cerrado
de los átomos de bromo, cloro y, en menor medida, desde la inducción, lo que permite reducir el consumo
de flúor que constituyen su fórmula química. Aunque, de agentes halogenados. El circuito, saturado de haloge-
en teoría, los halogenados sólo intervienen en alrededor nado, se utiliza para el mantenimiento de la anestesia
del 0,1% del efecto invernadero a escala planetaria, muy desde la inducción. Esta práctica evita tener que saturar
por detrás del CO2 procedente de la combustión de las el espacio muerto del circuito de forma secundaria, como
energías fósiles y de la industria, su potencial de calen- sucede tras una inducción intravenosa. Aunque aparente-
tamiento climático es unas 300-5.000 veces más potente mente es simple, la técnica de inducción con mascarilla
que el del CO2 [134] . El N2 O de origen médico tendría una requiere un mínimo de aprendizaje: el intervalo al cabo
implicación diez veces mayor en la afectación de la capa del que es posible la intubación es variable según las per-
de ozono [135] . Este impacto ambiental es más marcado sonas (4-5 min) y no existe ningún medio objetivo, salvo
cuanto más elevada es la duración del agente antes de su el sentido clínico del anestesista, para evaluar cuál es el
degradación en la estratosfera. Por ejemplo, el desflurano, momento óptimo de la intubación o de la inserción de
con una duración de 21 años, y el N2 O, con alrededor una mascarilla laríngea. El valor teleespiratorio de las con-
de 100 años son los dos agentes anestésicos inhalatorios centraciones de halogenados no permite determinar este
con un mayor impacto ambiental [135] . El riesgo ambien- intervalo, porque refleja mal las concentraciones cerebra-
tal del desflurano sería al menos tres veces superior al les durante la inducción (cf supra). Todas las publicaciones
del sevoflurano. La producción de CO2 en equivalente de que determinan las CAM de intubación o de colocación
carbono de un hospital de tamaño mediano equivale al de una mascarilla laríngea se han efectuado en situa-
funcionamiento anual de 250 coches [136] . Las conferen- ción estacionaria, por lo que carecen de relevancia clínica
cias sobre el medio ambiente (protocolo de Kioto) han durante la intubación. El BIS ya no permite predecir qué
considerado por el momento que el beneficio relacio- pacientes van a moverse o no durante la intubación. Sólo
nado con el uso de estos medicamentos supera a su riesgo los criterios clínicos, a veces subjetivos, como el tiempo
ambiental, pero este impacto ambiental justifica utilizar transcurrido desde el inicio de la inducción, los estadios
los flujos de gas fresco más bajos posibles e incluso utili- oculares de Guedel (posición centrada de las pupilas, mio-
zar siempre que sea posible una anestesia locorregional sis) y la relajación de la mandíbula permiten juzgar el
en lugar de la anestesia general con agentes inhalato- momento adecuado para intubar al paciente.
rios. Se ha propuesto el uso de adyuvantes durante la induc-
El xenón, un gas raro constituyente de nuestra atmós- ción mediante mascarilla con sevoflurano para acortar el
fera, carece teóricamente de impacto ambiental, pero sus intervalo hasta la pérdida de la consciencia, la intuba-
procesos de extracción requieren mucha energía, por lo ción o la colocación de una mascarilla laríngea. La adición
que intervienen en la contaminación. de N2 O a la mezcla permite reducir el intervalo hasta la

16 EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10

intubación y la concentración alveolar teórica de intu- denominada de overcoasting, que limita la administra-
bación [138] . Se ha observado una incidencia menor de ción de halogenados al período estricto de la inducción,
fenómenos de excitación durante la inducción relacio- permite reducir los costes para una anestesia de corta dura-
nada con la asociación de N2 O al sevoflurano en los niños, ción.
pero no siempre en los adultos [139] . Se ha propuesto el uso
conjunto de un morfínico con sevoflurano para mejo-
rar las condiciones de intubación. Las concentraciones Mantenimiento
ideales de morfínicos y su momento de administración En la actualidad, el desflurano, el sevoflurano y el iso-
dependen de los objetivos clínicos: reducir la CAM del flurano se utilizan sobre todo para el mantenimiento
halogenado utilizado, acelerar la velocidad de inducción, de la anestesia después de una inducción intravenosa.
así como mantener la estabilidad hemodinámica y una Las diferencias farmacodinámicas entre estos tres agen-
ventilación eficaz. Sin embargo, los morfínicos no permi- tes son pequeñas, por lo que la elección depende de sus
ten acelerar el intervalo hasta la pérdida de la consciencia; diferencias farmacocinéticas contrarrestadas por su coste
permiten reducir la CAM de intubación del sevoflurano directo e indirecto. El argumento cinético, muy utilizado
al 2% a costa de numerosas apneas, incluso con bajas para justificar el abandono del isoflurano, deriva de una
concentraciones de morfínicos [74] . La ventaja principal esquematización debida al análisis exclusivo de los coe-
del uso de los morfínicos en este tipo de inducción ficientes de partición sangre-gas de los distintos agentes.
es el mantenimiento de la estabilidad hemodinámica y La realidad es más compleja y el tiempo necesario para
evitar la taquicardia inducida por la técnica o la intuba- obtener unas concentraciones alveolares adecuadas para
ción [140] . Cuando las concentraciones de morfínicos son la anestesia depende de muchos parámetros (cf supra).
más elevadas, se ha observado una disminución de la En especial, para las anestesias muy cortas, no es lógico
presión arterial y de la frecuencia cardíaca en el 30% de descartar el isoflurano, que no habrá tenido tiempo de
los pacientes, de forma similar a la asociación propofol- acumularse, mientras que para las anestesias superiores a
alfentanilo [141] . Por último, la incidencia de apnea, e dos horas, se debe dar prioridad al desflurano y la utilidad
incluso el cierre de la glotis inducido por las concentra- del sevoflurano se ve reducida por su acumulación en los
ciones elevadas de morfínicos hacen que esta técnica sea músculos
poco diferente a la inducción por vía intravenosa y puede El coste directo de una anestesia puede multiplicarse
que se requiera un curare. fácilmente por cuatro por una gestión inadecuada de
Durante la inducción anestésica con sevoflurano al 8%, los gases frescos. El precio del mantenimiento y de una
se han descrito modificaciones del electroencefalograma adaptación terapéutica puede alcanzar una suma elevada
(EEG) en forma de actividad puntas-ondas en adultos cuando la gestión de los gases frescos no es rigurosa o si se
y en niños. Estas modificaciones eléctricas se producen utiliza un circuito sin reinhalación. Los menores efectos
preferentemente cuando la concentración teleespirato- de la reinhalación justifican una gestión diferente de las
ria se eleva por encima de 2 CAM, en presencia de una adaptaciones terapéuticas dependiendo del agente halo-
hipocapnia y, paradójicamente, serían menos frecuentes genado que se use. Con el isoflurano, el aumento rápido
en presencia de N2 O. Pueden asociarse a movimientos de las concentraciones teleespiratorias sólo puede lograrse
clónicos. Se han observado varios casos de episodios si se incrementan de forma simultánea la concentración
tonicoclónicos en pacientes predispuestos, incluso han que proporciona el vaporizador y el flujo de gas fresco.
permitido diagnosticar un tumor cerebral latente. En per- Debido a la menor captación periférica del sevoflurano
sonas predispuestas, esta actividad no se limita a la zona y, sobre todo, del desflurano [145] , aumentar al máximo la
epileptógena, lo que sugiere un riesgo de manifestación concentración proporcionada por el vaporizador permite
eléctrica paroxística, incluso en personas sanas [142] . Esta una adaptación terapéutica rápida sin tener que aumentar
actividad eléctrica cerebral paroxística se produce en el el flujo de gas fresco. Además, este último se puede ajus-
mismo momento que el aumento de la frecuencia car- tar a valores muy bajos, menores de 1 l min−1 , que son
díaca y que la elevación de presión arterial, aunque aún suficientes para compensar el consumo del paciente y las
está por establecer una relación causa-efecto. Estos efectos fugas.
se deberían a que la concentración del 8% es demasiado La utilización del N2 O asociado a los halogenados está
elevada y a una transición demasiado rápida del estado justificada económicamente debido a su efecto aditivo
de vigilia al de sueño. Para reducir los efectos hemodi- sobre la CAM de estos últimos. La adición de un 50%
námicos de las concentraciones elevadas de sevoflurano, de N2 O permite disminuir casi a la mitad el consumo
se recomienda reducir la concentración inspiratoria del de agentes anestésicos halogenados y, por tanto, el coste
sevoflurano del 8 al 6% durante la inducción por inha- de utilización de los más caros de ellos. La reducción
lación en los niños. Por otra parte, en los pacientes con del riesgo de recuerdo y la del tiempo de despertar, así
epilepsia conocida, parece justificado reservar la induc- como los efectos antihiperalgésicos de la asociación de
ción con mascarilla sólo a los casos donde la inducción N2 O con estos agentes (sobre todo los más solubles) son
intravenosa no sea posible. En estas circunstancias, se ventajas clínicas innegables. Sin embargo, algunos centros
puede elevar el umbral epileptógeno del paciente gracias han abandonado el uso de N2 O basándose en argumentos
a la administración preoperatoria de una benzodiazepina. esencialmente ecológicos.
Algunos equipos pediátricos comienzan la inducción de Ningún agente halogenado está autorizado específica-
la anestesia con sevoflurano para poder perfundir al niño mente para un tipo de cirugía determinado. En la práctica
en buenas condiciones, tras lo que completan la anestesia clínica, el isoflurano está indicado en la gran mayoría
con propofol antes de la intubación, lo que permite no de los casos para el mantenimiento de una anestesia
tener concentraciones espiratorias de sevoflurano dema- general balanceada. Sin embargo, cuando se requieren
siado elevadas. Una posología de 2 mg kg–1 de propofol concentraciones elevadas de halogenados, el isoflurano se
parece ser la más adecuada [143] . acumula y es previsible un tiempo de despertar mayor. Por
Con una inducción mediante mascarilla, el coste de tanto, puede estar justificado el uso de agentes poco solu-
una anestesia, incluso de corta duración, es menor que bles, como el desflurano o el sevoflurano, por ejemplo,
el de una anestesia con propofol, siempre que se controle cuando se requiera realizar una hipotensión controlada.
de forma estricta el flujo de gas fresco y la duración de Además, la gran manejabilidad de los agentes poco solu-
preparación del circuito [144] . Por tanto, después de una bles permite adaptar el nivel de anestesia con más rapidez.
inducción con circuito cerrado, reduciendo el flujo de gas Por tanto, con el isoflurano, es previsible un control
fresco a 1 l min−1 y cerrando el vaporizador, el descenso menos rápido de las variaciones de la presión arterial,
lento de las concentraciones espiratorias hasta la CAM por ejemplo en la cirugía del feocromocitoma, o para dis-
se obtiene en un promedio de 20 minutos. Esta técnica, minuir el pico hipertensivo relacionado con un estímulo

EMC - Anestesia-Reanimación 17
E – 36-285-A-10  Anestésicos halogenados

“ Puntos esenciales
• Las características, el número y la posición de los átomos de halógeno condicionan las propiedades farmacológicas,
los efectos y la toxicidad de los anestésicos halogenados. Las propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados,
así como su liposolubilidad (evaluada por el coeficiente de partición aceite/agua) dependen de la sustitución de un
átomo de hidrógeno por un átomo de flúor, pero sobre todo, de bromo y, en menor grado, de cloro.
• Una temperatura de ebullición y una presión de vapor saturante distintas entre los halogenados condicionan
la calibración de los vaporizadores convencionales. Por tanto, cada agente halogenado sólo se puede administrar
mediante su vaporizador específico para evitar el riesgo de dosificación excesiva o insuficiente.
• La importancia de la captación tisular y, por tanto, de la acumulación de los agentes halogenados, se cuantifica
en la práctica clínica por la diferencia entre las concentraciones inspiratorias y teleespiratorias.
• Los halogenados actúan principalmente sobre el receptor GABAA , y más precisamente sobre un sitio de fijación
alostérica situado en la bicapa lipídica de la membrana. Esta localización particular explica la importancia del carácter
lipófilo en la farmacocinética de los halogenados.
• El efecto hipnótico global de los agentes halogenados se debe al efecto conjunto sobre las estructuras medulares
y supramedulares. Los efectos hipnóticos de los agentes halogenados son dependientes de la dosis.
• La CAM es útil sobre todo para comparar los agentes halogenados. En la práctica clínica, es preferible efectuar las
adaptaciones posológicas a partir de la fracción teleespiratoria del agente halogenado.
• Los agentes halogenados deprimen la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia de forma dependiente
de la dosis. La respuesta a la hipoxia se altera a partir de 0,1 CAM de agente halogenado y desaparece por encima
de 1,1 CAM. Todos los halogenados son broncodilatadores.
• Los agentes halogenados disminuyen la presión arterial de forma dependiente de la dosis. Esta reducción de la
presión arterial depende de una vasodilatación periférica, de la alteración de la activación del barorreflejo y, en menor
grado, de los efectos sobre la contractilidad miocárdica. Los agentes halogenados deprimen un 50% la respuesta
barorrefleja.
• Los agentes halogenados potencian los curares por un efecto muscular directo. La potenciación de los curares
depende del agente halogenado y del curare utilizados.
• Todos los agentes halogenados relajan la musculatura lisa uterina de forma dependiente de la dosis. A concen-
tración moderada (< 2 CAM), este efecto es similar entre todos los agentes halogenados.
• La relajación de la musculatura lisa del ojo interviene, junto con la reducción de la producción de humor acuoso,
en la disminución de la presión intraocular observada con todos los halogenados.

nociceptivo en un hipertenso. Asimismo, en la práctica de isoflurano [10, 11] . En los pacientes ancianos, la dife-
clínica, la superficialización de la anestesia, que es nece- rencia del tiempo de despertar tras el isoflurano y el
saria si disminuye la presión arterial, se logra más despacio desflurano sólo es de 3-10 minutos y no proporciona
con el isoflurano. Aunque el isoflurano siempre se puede auténticos beneficios sobre la función respiratoria, la
utilizar, ya no tiene un papel de privilegio en la prác- duración de la estancia en la SVPI o las funciones supe-
tica, sobre todo en las indicaciones siguientes: cirugía riores evaluadas por un miniexamen cognitivo [147, 148] .
del feocromocitoma, hipotensión controlada, paciente Durante anestesias de corta duración, la diferencia entre
hipertenso, pinzamiento vascular aórtico o carotídeo. En los tres agentes es escasa y carece de consecuencias clí-
cambio, el desflurano, utilizado para controlar los picos de nicas prácticas, pues en la mayoría de los estudios la
presión arterial durante la cirugía aórtica, permite man- duración de la estancia en la SVPI no aumenta. Por
tener el funcionamiento hemodinámico (presión arterial tanto, y sólo para las anestesias de larga duración, parece
media [PAM] > 65 mmHg) y un control rápido de las cifras lógico dar prioridad al desflurano y no utilizar el iso-
tensionales [146] . Aunque el uso de agentes poco liposo- flurano. Estos datos deben sopesarse en función de la
lubles tiene pocas consecuencias sobre la duración de premedicación y el morfínico utilizado, sobre todo en los
la estancia en la sala de vigilancia postintervencionista niños [149] .
(SVPI), la repercusión psicomotora relacionada con la per- En conclusión, la menor somnolencia y la recuperación
sistencia de concentraciones bajas de halogenados apunta más rápida de las funciones superiores con los agentes
a favor del uso de agentes menos liposolubles durante la de menor liposolubilidad, como el desflurano, consti-
cirugía ambulatoria. tuyen una ventaja al permitir, por ejemplo, recuperar
más deprisa una mejor autonomía en caso de anestesia
ambulatoria [150] o utilizar correctamente una bomba de
Despertar autoadministración de morfínico.
El tiempo y la calidad del despertar dependen en parte En los niños, la CAM de despertar es distinta en función
de la elección del agente anestésico. Durante aneste- de la edad: la de los niños menores de 5 años es mayor [151] .
sias prolongadas, el desflurano no se acumula, mientras En pediatría, se han descrito fenómenos de agitación
que el sevoflurano y sobre todo el isoflurano tienden a grave después de anestesias con desflurano o isoflurano
acumularse de forma proporcional a la duración de la y, sobre todo, con sevoflurano. Después de la anestesia
anestesia y a la concentración usada de forma perope- con sevoflurano, este fenómeno afecta al 30-80% de los
ratoria [10, 11] . Por consiguiente, el tiempo necesario para niños [152–155] . Estos mismos niños, anestesiados con pro-
eliminar el desflurano y, por tanto, el tiempo de desper- pofol, no presentan ninguna agitación al despertar. La
tar con este producto no dependen de la duración de incidencia de la agitación al despertar sería similar en
la anestesia. Para duraciones de anestesia del orden de caso de anestesia con sevoflurano o desflurano. Estos fenó-
3 horas en pacientes obesos, los menores efectos residua- menos son más frecuentes en niños jóvenes y de edad
les del desflurano se traducen por una mejor oxigenación preescolar; se atenúan mediante una premedicación con
en el postoperatorio que después de la administración midazolam o 2 ␮g kg−1 de clonidina.

18 EMC - Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados  E – 36-285-A-10

Coste y elección del agente halogenado [3] Frei FJ, Zbinden AM, Thomson DA, Rieder HU. Is the end-
tidal partial pressure of isoflurane a good predictor of its
Las diferencias de coste entre los agentes halogena- arterial partial pressure ? Br J Anaesth 1991;66:331–9.
dos son el criterio de elección principal para la mayoría [4] Bruhn J, Ropcke H, Hoeft A. Approximate entropy as an elec-
de las anestesias. A escala individual, el aumento de los troencephalographic measure of anesthetic drug effect during
gastos por anestesia no es significativo. En cambio, a la desflurane anesthesia. Anesthesiology 2000;92:715–26.
escala de un departamento de anestesia, son importan- [5] Lockhart SH, Cohen Y, Yasuda N, Freire B, Taheri S, Litt L,
tes. Además, los gastos farmacéuticos relacionados con et al. Cerebral uptake and elimination of desflurane, isoflu-
los halogenados son los más elevados de un servicio de rane, and halothane from rabbit brain : an in vivo NMR study.
anestesia [156] . Cuando el producto se administra con un Anesthesiology 1991;74:575–80.
[6] Yurino M, Kimura H. Vital capacity breath technique for
circuito cerrado, la elevación del coste por mililitro no
rapid anaesthetic induction : comparison of sevoflurane and
repercute de forma directa y proporcional sobre el coste de
isoflurane. Anaesthesia 1992;47:946–9.
la anestesia, debido a las diferencias de CAM y de reinha- [7] Yasuda N, Lockhart SH, Eger 2nd EI, Weiskopf RB, Johnson
lación entre halogenados, así como de flujo de gas fresco BH, Freire BA, et al. Kinetics of desflurane, isoflurane, and
utilizado. Por ejemplo, en 1999, en un departamento de halothane in humans. Anesthesiology 1991;74:489–98.
anestesia alemán, el aumento medio del coste alcanzaba [8] Eger 2nd EI. Desflurane animal and human pharmaco-
un factor 3,3 para el sevoflurano, en comparación con el logy : aspects of kinetics, safety, and MAC. Anesth Analg
isoflurano, y un factor de 3,9 para el desflurano cuando se 1992;75(Suppl. 4):S3–7 [discussion S8-9].
utilizaba un circuito cerrado con un flujo de gas fresco de [9] Bailey JM. Context-sensitive half-times and other decrement
1,8 l min−1 [157] . Este incremento de coste varía con el con- times of inhaled anesthetics. Anesth Analg 1997;85:681–6.
sumo de halogenado, que depende a su vez de las prácticas [10] Eger 2nd EI, Johnson BH. Rates of awakening from anesthe-
de uso. Sin embargo, la reducción del coste relacionada sia with I-653, halothane, isoflurane, and sevoflurane : a test
con la disminución de los flujos de gas fresco es mucho of the effect of anesthetic concentration and duration in rats.
menor para los agentes menos liposolubles que para los Anesth Analg 1987;66:977–82.
más liposolubles. En un circuito cerrado, con un flujo de [11] Eger 2nd EI, Gong D, Koblin DD, Bowland T, Ionescu P, Las-
gas fresco de 0,2 l min−1 , los consumos de sevoflurano y ter MJ, et al. The effect of anesthetic duration on kinetic and
de isoflurano son equivalentes y los de desflurano son dos recovery characteristics of desflurane versus sevoflurane, and
veces mayores [158] . La menor ocupación de la SVPI debida on the kinetic characteristics of compound A, in volunteers.
Anesth Analg 1998;86:414–21.
a la utilización de agentes de cinética más rápida, como
[12] Eger 2nd EI, Ionescu P, Koblin DD, Weiskopf RB. Compound
el desflurano, no influye en los costes de personal (que se
A : solubility in saline and olive ; destruction by blood. Anesth
mantienen fijos), pero aumenta la disponibilidad de per- Analg 1996;83:849–53.
sonal asistencial para tratar a los pacientes más graves o [13] Avramov MN, Griffin JD, White PF. The effect of fresh
permitir un recambio mayor [159] . Por ejemplo, en algunos gas flow and anesthetic technique on the ability to control
equipos que han sustituido progresivamente el isoflurano acute hemodynamic responses during surgery. Anesth Analg
por sevoflurano y desflurano por motivos de manejabili- 1998;87:666–70.
dad, se ha planteado un retorno al isoflurano, con un bajo [14] Nathan N, Sperandio M, Erdmann W, Westerkamp B, Van
flujo de gas fresco, por motivos económicos [160] . Dijk G, Scherpereel P, et al. PhysioFlex: a target-controlled
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sevoflurano y el desflurano se conservan en el arsenal anaesthesia machine. Br J Anaesth 2005;94:306–17.
terapéutico de algunos países, como Francia. En la prác- [16] De Cooman S, Lecain A, Sosnowski M, De Wolf AM, Hen-
tica clínica habitual, las diferencias farmacodinámicas de drickx JF. Desflurane consumption with the Zeus during
estos tres agentes son mínimas. En comparación con el automated closed circuit versus low flow anesthesia. Acta
isoflurano, el sevoflurano y el desflurano se caracteri- Anaesthesiol Belg 2009;60:35–7.
zan esencialmente por una cinética más rápida, aunque [17] Lortat-Jacob B, Billard V, Buschke W, Servin F. Assessing
también son más caros. Todos los agentes halogenados, the clinical or pharmaco-economical benefit of target contro-
lled desflurane delivery in surgical patients using the Zeus
con independencia de su coste, siguen siendo más bara-
anaesthesia machine. Anaesthesia 2009;64:1229–35.
tos que los agentes intravenosos, sobre todo cuando se [18] Fritsch N, Nouette-Gaulain K, Bordes M, Semjen F, Mey-
usan en circuito cerrado, y aún más en AINOC. Tam- mat Y, Cros AM. Target-controlled inhalation induction with
bién suelen permitir un despertar más rápido. La mayor sevoflurane in children : a prospective pilot study. Paediatr
manejabilidad del sevoflurano y del desflurano constituye Anaesth 2009;19:126–32.
un argumento esencial para dar prioridad a su utiliza- [19] Taheri S, Eger 2nd EI. A demonstration of the concentration
ción respecto al isoflurano. El carácter menos irritante y and second gas effects in humans anesthetized with nitrous
la menor solubilidad del sevoflurano permiten utilizarlo oxide and desflurane. Anesth Analg 1999;89:774–80.
para la inducción con mascarilla tanto en niños como en [20] Woehlck HJ, Dunning 3rd MB, Kulier AH, Sasse FJ, Nit-
adultos. Es probable que el uso de la AINOC adquiera un hipataikom K, Henry DW. The response of anesthetic agent
papel creciente en la práctica clínica, aunque su utiliza- monitors to trifluoromethane warns of the presence of car-
ción no provocará grandes cambios en la práctica diaria, bon monoxide from anesthetic breakdown. J Clin Monit
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S. Ponsonnard, M.D (sponsonnard@gmail.com).


CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France.
J. Cros, M.D.
CHU Mère et Enfant, 8, avenue Dominique-Larrey, 87042 Limoges, France.
N. Nathan, M.D., Ph.D.
CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France.
Faculté de médecine de Limoges, 2 rue du Docteur-Marcland, 87025 Limoges cedex, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Ponsonnard S, Cros J, Nathan N. Anestésicos halogenados.
EMC - Anestesia-Reanimación 2014;40(4):1-23 [Artículo E – 36-285-A-10].

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