Está en la página 1de 23

Formación de sal para mejorar la solubilidad del fármaco.

Resumen
La formación de sal es el método más común y eficaz para aumentar la solubilidad y las
tasas de disolución de los fármacos ácidos y básicos. En este artículo, se presentan los
principios fisicoquímicos de la solubilidad de la sal, con especial referencia a la influencia
de los perfiles de solubilidad de pH de los fármacos ácidos y básicos en la formación y
disolución de la sal. También se discute la no idealidad de la solubilidad de la sal debido a
la autoasociación en solución. Si ciertos medicamentos ácidos o básicos formarían sales
y, si se formaran sales, la facilidad con que se disociarían en sus formas de ácidos o
bases libres dependerá de las interrelaciones de varios factores, como S0 (solubilidad
intrínseca), pH, pKa, Ksp ( producto de solubilidad) y pHmáx (pH de solubilidad máxima). Se
explican las interrelaciones de estos factores y se analiza su influencia en la selección de
sal y la selección de formas de sal óptimas para el desarrollo. Se analizan los factores que
influyen en la disolución de la sal en diversas condiciones de pH, y especialmente en
medios reactivos y en presencia de un exceso de iones comunes, con referencia práctica
al desarrollo de formas de dosificación sólidas.

1. Introducción
Las sales de fármacos ácidos y básicos tienen, en general, solubilidades más altas que
sus correspondientes formas ácidas o básicas. La formación de sal para aumentar la
solubilidad acuosa es el enfoque más preferido para el desarrollo de formulaciones
líquidas para administración parenteral [1]. Para las formas de dosificación sólidas, Nelson
[2,3] demostró ya en la década de 1950 que las tasas de disolución de las formas de sal
de varios compuestos débilmente ácidos en condiciones de pH gastrointestinal (GI) eran
mucho más altas que las de sus respectivas formas de ácido libre. Él atribuyó la mayor
velocidad de disolución de una sal a su mayor solubilidad (en relación con la forma de
ácido libre) en la capa de difusión acuosa que rodea el sólido. Se observaron diferencias
pronunciadas en las tasas y la extensión de la absorción de novobiocina [4] y tolbutamida
[5] en comparación con sus respectivas sales de sodio. Monkhouse y colaboradores [6, 7]
revisaron las ventajas fisicoquímicas y biofarmacéuticas de las sales sobre sus formas
libres de ácido o base. El interés en la formación de sal ha crecido mucho durante el
último medio siglo y, en los últimos años, se ha convertido en la técnica más comúnmente
aplicada para aumentar la solubilidad y la tasa de disolución en el desarrollo de productos
farmacéuticos.

La razón principal del mayor interés en la formación de sal es que con el progreso en la
química médica y, especialmente debido a la reciente introducción de la química
combinatoria y la selección de alto rendimiento en la identificación de nuevas entidades
químicas (NCE) [8,9], la solubilidad de nuevas moléculas de fármaco ha disminuido
considerablemente [10]. Si bien un valor de menos de 20 μg/ml para la solubilidad de una
NCE fue prácticamente desconocido hasta la década de 1980, la situación ha cambiado
tanto que en la actualidad los candidatos a fármaco con solubilidades intrínsecas
(solubilidad de forma neutra o sindicalizada) de menos que 1 μg/mL son muy comunes
[11]. Lipinski [12] informó que el 31.2% de un grupo de 2246 compuestos sintetizados en
laboratorios académicos entre 1987 y 1994 tenían una solubilidad igual o menor que 20
μg/mL. Según la experiencia reciente del presente autor, aproximadamente un tercio de
los nuevos compuestos sintetizados en laboratorios de química médica tienen una
solubilidad acuosa inferior a 10 μg/mL, otro tercio tiene una solubilidad de 10 a 100
μg/mL, y La solubilidad del tercio restante es >100 μg/mL. Con tal predominio de
compuestos poco solubles en agua, se debe prestar cuidadosa atención a la identificación
y selección de formas de sal óptimas para el desarrollo. En ciertos casos, la formación de
sal puede no ser factible debido a las propiedades físicas y químicas de los NCE. En otros
casos, aunque las sales se pueden sintetizar, pueden no servir para mejorar la velocidad
de disolución y la biodisponibilidad. Es importante que se entiendan las razones detrás de
tales situaciones.

A pesar de las grandes ventajas del uso de sales, solo se ha prestado una atención
limitada históricamente a la selección de formas de sal óptimas para el desarrollo de
productos farmacéuticos [6,13]. Al inicio de los programas de desarrollo de
medicamentos, las sales a menudo se seleccionaban en función de la facilidad de
síntesis, la facilidad de cristalización, el costo de la materia prima, etc., y no se realizaban
estudios sistemáticos para evaluar sus propiedades físicoquímicas, como la estabilidad
física y química, la procesabilidad en dosis. Se realizaron formas, solubilidad y velocidad
de disolución en diferentes condiciones de pH, etc. Si más tarde se descubrió que una sal
no era óptima para la formulación deseada o si se desarrollaban problemas, a menudo
era difícil cambiar la forma de la sal sin retrasar el programa de desarrollo del fármaco, ya
que requería repetir la mayoría de las pruebas biológicas, toxicológicas, de formulación y
de estabilidad que Ya se había realizado [14]. Para la mayoría de los propósitos prácticos,
la identificación y selección de formas de sal de las ECN sigue siendo un proceso de
prueba y error.

El principal objetivo del presente artículo es revisar los principios básicos de la formación
de sal y cómo las sales influyen en la solubilidad y la velocidad de disolución de una
manera integral, de manera que puedan aplicarse fácilmente al desarrollo de sustancias
farmacológicas y formas de dosificación. Se harán esfuerzos para indicar la aplicación de
dichos principios en la selección de varios candidatos a sal para un NCE, la identificación
de la forma de sal óptima y, finalmente, la formulación de formas de dosificación utilizando
la sal seleccionada. Siempre que sea posible, se presentarán las ventajas y desventajas
de las formas de sal en relación con sus respectivas formas de ácidos o bases libres.

Un problema particular con el uso de sales en el desarrollo de fármacos es que, mientras


que las sales generalmente se preparan a partir de solventes orgánicos, están destinadas
a encontrar un ambiente acuoso (agua, humedad) durante el desarrollo de la forma de
dosificación y, en el caso de una tableta o cápsula administrada por vía oral , en el
momento de la disolución en el fluido GI. Por lo tanto, una sal perfectamente buena
aislada de un solvente orgánico puede no comportarse bien en un ambiente acuoso
debido a la baja solubilidad, la conversión a formas de base o ácido libre, mala
estabilidad, etc., lo que limita su uso en formas de dosificación.

2. Principios de formación de sal y solubilidad de la sal.

La solubilidad acuosa de un fármaco ácido o básico en función del pH determina si el


compuesto formará sales adecuadas o no y, si se forman sales, cuáles podrían ser
algunas de sus propiedades fisicoquímicas [15]. Las interrelaciones entre pH y solubilidad
también dictan qué contraiones serían necesarias para formar sales, con qué facilidad las
sales pueden disociarse en sus formas libres de ácido o base, cuál sería su
comportamiento de disolución bajo diferentes condiciones de pH GI, y si la solubilidad y la
velocidad de disolución de las sales Estar influenciado por los iones comunes [15,16].

2.1 Interrelación pH-solubilidad de la base libre y su sal.


Kramer y Flynn [17] demostraron que el perfil de solubilidad de pH de un medicamento
básico puede expresarse mediante dos curvas independientes, una donde la base libre es
la especie de saturación o equilibrio y la otra donde la sal es la especie de equilibrio.
Esencialmente, el siguiente equilibrio existe cuando un compuesto básico o su sal se
disuelve en agua:

donde BH+ y B representan, respectivamente, formas protonadas (sal) y bases libres del
compuesto. Cuando el medio acuoso a un pH dado se satura con la base libre, la
solubilidad total (ST) a ese pH se puede expresar de la siguiente manera:

donde el subíndice "s" representa la especie de saturación. Por otro lado, cuando la sal es
la especie de saturación, la solubilidad de equilibrio a un pH particular puede expresarse
por:

Las dos curvas independientes mencionadas anteriormente se pueden obtener variando


las concentraciones de iones de hidrógeno (o pH) en las ecuaciones. (3) y (4), y el punto
donde se intersecan las curvas se llama pHmax, el pH de la solubilidad máxima. Esto se
muestra esquemáticamente en la Fig. 1, donde el perfil de solubilidad a un pH más alto
que el pHmáx está representado por la ecuación. (3), mientras que la ec. (4) representa el
perfil de solubilidad por debajo de pHmáx. Si se analiza la fase sólida que está en equilibrio
con una solución, sería la base libre a pH>pHmax y la sal a pH<pHmax. Solo a pHmáx, que en
teoría representa solo un punto, tanto la base libre como la sal pueden coexistir como
sólidos. Si el pH de una solución saturada con un exceso de base libre sólida se reduce
desde arriba del pHmáx a debajo del pHmáx, la fase sólida se convertirá en la sal, y es
importante tener en cuenta que el pH no bajará de pHmáx hasta que el ácido sea suficiente.
Se agrega para convertir todo el exceso de base sólida libre en sal. Lo contrario es cierto
para la conversión de una sal a la base libre; ninguna base libre precipitará hasta que el
pH se eleve por encima del pHmáx.

Existen numerosos informes en la literatura que confirman las interrelaciones de las


solubilidades de las bases y sus formas de sal según los esquemas de la Fig. 1 [17,18–
23]. Un ejemplo de los perfiles típicos de solubilidad de pH se da en la Fig. 2, donde se
muestran las solubilidades del haloperidol y sus sales de metanosulfonato (mesilato),
clorhidrato y fosfato [24].
2.2 Interrelación pH-solubilidad del ácido libre y su sal.

La Fig. 3 muestra un diagrama esquemático de la interrelación pH-solubilidad de un ácido


libre y su forma de sal. El ácido libre sería la especie de equilibrio a un pH por debajo de
pHmáx, y se convertiría en una sal solo si se equilibra con una solución a un pH por encima
de pHmáx al agregar una cantidad suficiente de un contraión alcalino u orgánico.

Las ecuaciones relevantes por debajo y por encima de pH máx se dan a continuación
[25]:
Como se indica en la Fig. 3, la fase sólida en equilibrio con una solución saturada a
pHbpHmax es el ácido libre y la fase sólida a pH>pHmax es la sal; Sólo a pHmax, ambas
formas coexisten. La interconversión de la sal a la forma de ácido libre o viceversa puede
ocurrir si el pH se desplaza de un lado del pHmáx al otro. Hay numerosos informes en la
literatura que indican que las ecuaciones. (5) y (6) son, en general, seguidas de las
solubilidades de los ácidos libres y sus sales, respectivamente [22,23,26–29]. En todos los
casos, las sales tenían solubilidades más altas que sus ácidos libres correspondientes,
aunque las solubilidades de diferentes formas de sal de un ácido particular podrían variar.

2.3 Efecto del contraión sobre la solubilidad de la sal.

Los agentes formadores de sal utilizados para preparar sales, como los ácidos para
formar sales de fármacos básicos y bases para formar sales de fármacos ácidos, ejercen
influencias sobre la solubilidad de la sal al ejercer efectos de ion común en la solución.
Esto se puede ver en la Fig. 2, donde las solubilidades de las sales de metanosulfonato,
clorhidrato y fosfato de haloperidol disminuyeron gradualmente a un pH por debajo de 2.5.
Esto se debe al efecto de los iones comunes, ya que los ácidos utilizados para disminuir
el pH generaron contraiones en exceso.

El efecto del ion común puede explicarse por el siguiente equilibrio que existe por debajo
de pHmáx para la sal de un medicamento básico:

donde (BH+X−) sólido denota sal sólida no disuelta que está en equilibrio con la solución,
[BH+] s es la solubilidad de la sal, y [X−] es la concentración del contraión. El producto de
solubilidad aparente (K’sp) puede derivarse de la ecuación. (7) como sigue:

En ausencia de contraión en exceso, [BH +]s = [X−], y por lo tanto, solubilidad = √𝐾′𝑠𝑝 .
Bajo tal condición, la solubilidad de una sal permanece sin cambios como se ve en la
región plana de la solubilidad de la sal en la Fig. 2. Por otra parte, si se usa una cantidad
significativa de contraión en exceso para reducir el pH o como un adyuvante de
formulación en forma de dosificación (por ejemplo, al ajustar la fuerza iónica, la tonicidad,
etc.), se puede observar una disminución importante en la solubilidad, según:
Streng y compañia [30] estudiaron el efecto combinado de la adición de NaCl y HCl sobre
la solubilidad acuosa de la sal HCl de un fármaco básico; la solubilidad en la región
relativamente plana del pH - perfil de solubilidad (pH 3 a 6) disminuyó en un factor de 3
cuando se añadió a la solución 0.05M NaCl, mientras que a un pH inferior a 3 la
solubilidad disminuyó aún más debido al efecto de ion Cl− asociado con HCl añadido para
ajustar el pH. De manera similar, al desarrollar una formulación líquida para la sal de
sodio de un fármaco ácido, Serajuddin y compañia [31] observó una disminución en la
solubilidad de 7.8 mg/mL a 1.1 mg/mL con la adición de NaCl 0.1M para ajustar la fuerza
iónica de la solución. El efecto del ion común también tiene una gran influencia sobre la
solubilidad y las tasas de disolución de las sales en el tracto GI, donde la solubilidad de
las sales de HCl es particularmente sensible a la presencia del ion cloruro [24].

El impacto general de los contraiones en la solubilidad de la sal depende de la magnitud


del valor de Ksp. Según la ecuación (9), para un cambio igual en [X−], el efecto del ion
común será menos pronunciado en una sal de Ksp más alta (es decir, una solubilidad más
alta) que en una sal con Ksp más baja (es decir, una solubilidad más baja). Por ejemplo, la
solubilidad acuosa de tiaramida HCl a 37°C permaneció prácticamente constante
alrededor de 200 mg/ml (∼0.5 M) durante la reducción del pH de 4.0 a 1.6 mediante la
adición de HCl, ya que, en comparación con la concentración del fármaco, los cambios en
la concentración de ión cloruro durante el ajuste del pH fueron despreciables. Además, la
solubilidad del tiaramida HCl disminuyó en solo un 25% a ∼150 mg/ml a pH 1. En
contraste, hay numerosos informes en la literatura que indican efectos drásticos del ion
común en sales que tienen solubilidades acuosas relativamente bajas [18,21] ; tres
ejemplos de este tipo que demuestran los principales impactos de los iones de maleato y
cloruro en las solubilidades de una sal de maleato [32] y dos sales de hidrocloruro [33,34],
respectivamente, a bajo pH se muestran en la Fig. 4. Dado que, como se mencionó
anteriormente, la mayoría de los compuestos actualmente sintetizados en los laboratorios
de descubrimiento de fármacos tienen pobres solubilidades acuosas y, como
consecuencia, también se encuentra que sus formas de sal tienen solubilidades acuosas
relativamente bajas, una investigación de los impactos potenciales de los iones comunes
es de importancia crítica en la selección de sal y durante el desarrollo de la forma de
dosificación.
2.4 Efectos de la solubilidad, pKa y Ksp sobre pHmáx.

El concepto de pHmax es importante en la química física de las sales. Es evidente a partir


de las Figs. 1 y 3, el pHmax desempeña un papel importante en la determinación de si se
formará o no una sal y, en caso de que se forme, se mantendrá "como está" o se
convertirá en la correspondiente forma de ácido o base libre. Como se mencionó
anteriormente, es solo a pHmáx. Que ambas formas podrían coexistir. Por lo tanto, a pHmáx,
ambas ecualizaciones. (3) y (4) pueden ser válidos para la solubilidad de un fármaco
básico y, de manera similar, ambas ecuaciones. (5) y (6) pueden ser válidos para la
solubilidad de un fármaco ácido. Bogardus y Blackwood [18] propusieron que, para un
fármaco básico, las solubilidades de saturación de la base libre y su forma de sal pueden
ser iguales a pHmáx, y al resolver las ecuaciones relevantes para pHmáx, derivaron la
siguiente relación:

Pudipeddi y colaboradores [16] representó la influencia de S0 (o [B]s), pKa y Ksp en pHmax,


de acuerdo con la ecuación. (10), utilizando la Fig. 5, donde:

a) un aumento de pKa en una unidad aumenta el pHmáx en una unidad;


b) un aumento en la solubilidad intrínseca, S0, de la base en un orden de magnitud
aumenta el pHmáx en una unidad; y
c) una disminución de la solubilidad de la sal (Ksp) en un orden de magnitud aumenta el
pHmáx en una unidad.
Es evidente a partir de la Fig. 5 que una basicidad más fuerte (mayor pKa), una mayor
solubilidad intrínseca y una menor solubilidad de la sal favorecerán la formación de sal
para un fármaco básico al aumentar el pHmáx. También se pueden derivar relaciones
análogas para la formación de sal de un fármaco ácido en el que un aumento de S0 y una
disminución de la pKa y la solubilidad de la sal disminuirán el pHmáx y, por lo tanto,
favorecerán la formación de sal.

2.5 Desviación de la interrelación pH-solubilidad de la idealidad

Los compuestos orgánicos a menudo experimentan autoasociación en solución debido a


su naturaleza anfifílica [35,36]. De hecho, las sales biliares son excelentes ejemplos de
cómo los compuestos orgánicos exhiben actividad superficial y experimentan
autoasociación en soluciones acuosas debido a sus propiedades anfifílicas [37]. Se ha
informado de que las formas de sal de muchas moléculas de fármacos experimentan una
agregación similar en la solución [38-41]. Debido a la autoagregación, las actividades de
soluciones saturadas de muchas sales e incluso no sales son más bajas que sus
concentraciones medidas en solución, lo que resulta en un comportamiento de pH-
solubilidad no ideal.
Un ejemplo de dicha no idealidad se muestra en la Fig. 6, en la que la solubilidad de
saturación del clorhidrato de papaverina a pH por debajo o por debajo de pHmáx exhibe
valores más altos que el perfil teórico. También hay numerosos ejemplos en los que se
forman soluciones supersaturadas y metaestables a pHmáx. [13,19–22]. Las soluciones
sobresaturadas se forman con mayor frecuencia cuando se usa base libre o ácido libre
como material de partida en el estudio de solubilidad de fase debido a las "barreras
cinéticas" en la transformación de especies libres a la forma de sal. Dichas barreras
cinéticas también pueden estar presentes en la conversión de sales a especies libres,
pero son relativamente menos pronunciadas. Serajuddin y Mufson [20] informaron que la
solubilidad de la base libre de papaverina a 37°C aumentó gradualmente cuando el pH
disminuyó al agregar HCl a una suspensión hasta que el pH alcanzó 4. Luego, a un pH
casi constante de 4±0.1, la solubilidad aumentó de <10 mg/mL a >120 mg/mL; la
solubilidad continuó aumentando con la adición de HCl mientras la base sólida estuviera
presente para disolverse en la solución. Aunque se sabía que la solubilidad acuosa del
clorhidrato de papaverina era solo de 40 mg/ml, no había signos de precipitación de la
solución sobresaturada en la sal incluso a una concentración superior a 120 mg/mL, y fue
solo después de la nucleación de Solución sobresaturada agregando algunos cristales de
HCl de papaverina para que se produzca la precipitación de la sal y la solubilidad caiga al
nivel de la forma de sal. Con una adición similar de HCl a una suspensión acuosa de
fenazopiridina, se observó que la solubilidad de la base libre a pHmáx alcanzaba al menos
tres veces más que la de fenazopiridina HCl antes de la precipitación de la forma de sal
[21,22]. Dicha sobresaturación y la desviación de la relación ideal entre pH y solubilidad
se atribuyeron a la autoasociación del fármaco en solución.

La agregación de fármaco en solución no ocurre solo a pHmáx. Ledwidge y Corrigan [22]


demostraron que las sales de fármacos tanto básicos como ácidos pueden autoasociarse
y exhibir actividad superficial en un amplio rango de pH. Para las sales de clorhidrato, la
adición de un exceso de ion cloruro durante el ajuste del pH mostró una disminución en
los valores de Ksp aparentes, lo que se atribuyó a una disminución en la autoasociación y
el consiguiente aumento en los coeficientes de actividad de las sales en solución [18,21,
22]. En otras palabras, las solubilidades de las sales de HCl disminuyeron no solo debido
al efecto de los iones comunes, sino también debido a los efectos de salado que
disminuyeron la autoasociación [42].

Bergstrom y colaboradores [43] informaron que los perfiles de solubilidad determinados


experimentalmente de 25 fármacos de amina diferían sustancialmente de los perfiles
teóricos de solubilidad de pH generados mediante el uso de la ecuación de Henderson-
Hasselbach (HH). La ecuación de HH utilizada es esencialmente la misma que la
ecuación. (3) descrito anteriormente para el perfil de solubilidad de pH de una base. Esta
ecuación no describiría la solubilidad de una forma de sal y, por lo tanto, se esperaba una
desviación en el perfil de solubilidad a pH<pHmax. Algunas de las desviaciones observadas
a pH>pHmax podrían deberse a la autoasociación de especies disueltas, especialmente a
pHmáx. La precisión de un perfil teórico de pH-solubilidad también depende de las
precisiones de solubilidad intrínseca y los valores de pKa utilizados en la ecuación. (3). El
trabajo de Bergstrom y colaboradores [43] destacan la importancia de valores precisos de
S0 y pKa; de lo contrario, los perfiles teóricos generados pueden no predecir
adecuadamente el comportamiento experimental.

2.6 Relaciones estructura-solubilidad.

Como se mostró anteriormente en la Fig. 2, las solubilidades acuosas de las sales de


haloperidol difirieron dependiendo de los agentes formadores de sal utilizados. Hay
muchos otros informes en la literatura que presentan estos resultados para fármacos tanto
ácidos como básicos [25,30,44–48]. Por ejemplo, Streng y colaboradores. [30] informaron
que las solubilidades de las sales de terfenadina formadas con ácido fosfórico, ácido
clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido láctico mostraron hasta 10 veces las
diferencias, que van desde 0,5 mg/mL a 5 mg/mL. Puede observarse que las acidez y
estructuras de los ácidos utilizados para formar las sales en este estudio difirieron
enormemente. Por otro lado, Serajuddin [33] informó sobre un fármaco básico, avitriptan,
que las solubilidades de las sales podrían ser similares si se usan ácidos estructuralmente
similares (Tabla 1). Aunque avitriptan es un compuesto dibásico con valores de pKa de 8.0
y 3.6 [15], formó mono-sales con todos los ácidos analizados, excepto el HCl, que
también fue capaz de formar una sal dihidrocloruro. La solubilidad difería
significativamente solo para las sales de clorhidrato. Sin embargo, los resultados
obtenidos por O'Connor y Corrigan [29] para las sales de diclofenaco con una serie de
aminas estructuralmente similares, difirieron de la observación de Serajuddin [33] de que
contraiones similares podrían proporcionar solubilidades similares; sus valores diferían en
un factor tanto como >100.
Anderson y Flora [13] indicaron que aún no se han establecido relaciones predictivas
entre la estructura y la solubilidad de las sales farmacéuticas. Sin embargo, sugirieron que
para comprender el efecto de una serie de contraiones formadoras de sales en la
solubilidad acuosa, se deben considerar las contribuciones de los contraiones a las
energías de la red cristalina y las energías de solvatación. Al disolver una sal en agua, la
energía libre molar de la solución, ΔGsoln, puede representarse por:

donde ΔGcation y ΔGanion son energías libres molares de hidratación de la sal de las
especies catiónicas y aniónicas, respectivamente, y ΔGlattice es la energía libre de red
cristalina. Por lo tanto, el efecto general de los contraiones sobre la solubilidad de la sal
dependerá de si las energías de hidratación o las energías de la red son más sensibles a
los cambios en la estructura de la sal. Al analizar los datos de las sales de metales
alcalinos y alcalinotérreos de varios ácidos carboxílicos, los autores sugirieron que existe
una tendencia cuantitativa donde la solubilidad aumenta con un aumento en la carga de
aniones o cationes y disminuye con un aumento en el radio iónico. También se observó
una tendencia general donde la solubilidad de varias sales de amonio de un fármaco
ácido, flurbiprofeno, aumentado con una disminución en el punto de fusión, lo que indica
que la energía de la red cristalina juega un papel importante en la solubilidad de la sal.

Varias otras investigaciones también intentaron establecer relaciones entre las formas de
sal y sus solubilidades acuosas [28, 29, 44-46]. Sin embargo, no se pudieron obtener
relaciones predictivas generales. Por ejemplo, se informó que las solubilidades de las
sales de diclofenaco con varias aminas primarias relacionadas estructuralmente variaron
en un factor de hasta 100, y no mostraron dependencia en ningún parámetro, sino en una
combinación de factores como la red de cristales de sal y el pH. de solución salina
saturada [29].

2.7 Efecto del disolvente orgánico sobre la solubilidad de la sal.

Los principios de pH-solubilidad descritos en esta sección son aplicables a soluciones


acuosas. Sin embargo, según lo informado por Wermuth y Stahl [49], las sales
farmacéuticas generalmente se sintetizan a partir de disolventes orgánicos o de
cosolventes orgánicos-agua. En la literatura no se han publicado estudios sistemáticos
sobre la solubilidad de los fármacos ácidos y básicos en tales solventes en función de los
contraiones agregados para formar sales.

Los disolventes orgánicos se utilizan no solo en la preparación de sales; También se


utilizan en formas de dosificación parenteral y otras formas líquidas. Los solventes
orgánicos pueden influir en la solubilidad de un fármaco candidato a (a) aumentar la
solubilidad de las especies sindicalizadas (S0), (b) disminuir su protonación o ionización, y
(c) disminuir la solubilidad de la forma de sal [15]. Por lo tanto, como informaron Kramer y
Flynn [17], un aumento de S0 en un cosolvente orgánico aumentará el pHmáx para un
fármaco básico, favoreciendo así la formación de sal. Esto es, por supuesto, suponiendo
que el valor pKa del compuesto se mantendría sin cambios. Sin embargo, la presencia de
disolventes orgánicos puede afectar negativamente a la ionización del fármaco al suprimir
la constante dieléctrica [50]. Por ejemplo, Albert y Serjeant [51] informaron que el pKa de
un ácido aumentó en ∼1 y el de una base disminuyó en ∼0.5 en una mezcla 60:40 de
metanol-agua. Como consecuencia, cualquier influencia positiva de los disolventes
orgánicos en la formación de sal puede ser parcial o totalmente negada por la disminución
de la ionización. La disminución de la solubilidad de la sal en presencia de disolventes
orgánicos puede influir en el desarrollo del producto farmacológico de dos maneras
diferentes: (a) favorece la precipitación y la cristalización de las sales, cuando se utilizan
disolventes orgánicos adecuados con constantes dieléctricas bajas [52] y, por otro por un
lado, (b) una solubilidad más baja puede no ser deseable en el desarrollo de
formulaciones líquidas.

3. Principios de la disolución de la sal


La disolución es el proceso por el cual un sólido se disuelve en un líquido, y la velocidad a
la que tiene lugar la disolución se conoce como la tasa de disolución. Existe, sin embargo,
una distinción importante entre disolución y solubilidad; esto último implica que el proceso
de disolución ha sido completo y la solución está saturada.

3.1 Relaciones de solubilidad general-tasa de disolución

Las teorías de la disolución de la sal han sido reportadas en la literatura [16, 26]. La
relación entre la velocidad de disolución (J) y la solubilidad (Cs) puede expresarse
mediante la ecuación de Noyes-Whitney [53]:

donde K es una constante, A es el área superficial del sólido en disolución y C es la


concentración en el medio de disolución. Ec. (12) puede modificarse según el modelo de
capa de difusión de Nernst-Brunner [54], lo que implica que la capa más externa del
fármaco sólido se disuelve instantáneamente en una película delgada de disolvente para
formar una solución saturada de concentración Cs, y la transferencia del fármaco disuelto
en la solución a granel se produce por difusión de moléculas de fármaco a través de esta
capa. Si el espesor de la capa de difusión se puede denotar por h y el coeficiente de
difusión del soluto en esta capa por D, entonces K en la ecuación. (12) se convierte en
equivalente a D/h, y la ecuación puede entonces reescribirse como:

Para un área de superficie constante A y en condiciones de hundimiento (Cs≫C), la ec.


(13) se convierte en:

donde el lado izquierdo de la ec. (15) puede permanecer constante bajo una condición
experimental particular, es decir, cuando D y h permanecen constantes.
Aunque según la ec. (14), la velocidad de disolución es proporcional a la solubilidad y al
área de superficie, el aumento en Cs es la forma más efectiva de mejorar la velocidad de
disolución de una forma de dosificación sólida. Por ejemplo, si el tamaño de partícula de
una sustancia farmacéutica se reduce en un factor de 5, por ejemplo, de 25 μm a 5 μm, el
área de superficie A aumenta 5 veces y, en consecuencia, la tasa de disolución J también
aumenta en un factor de 5. También hay un límite práctico de cuánta reducción de tamaño
de partícula se puede lograr; para polvos sólidos, el tamaño de partícula más bajo que se
puede lograr con el fresado convencional es de aproximadamente 2 a 3 μm. Por otro lado,
la formación de sal puede aumentar Cs cientos de veces, y J también aumentaría por un
factor similar.

3.2 Disolución en medios reactivos.

Ec. (13) funciona bien cuando el coeficiente de difusión D no cambia significativamente y


el medicamento no experimenta cambios, como degradación, complejación, cambio en la
ionización debido al efecto del pH, etc. Bogardus y Blackwood [18] informaron que las
tasas de disolución de doxiciclina el clorhidrato a pH 4 y 7 fue significativamente más alto
que los de la base libre, aunque las solubilidades de ambas formas en estas condiciones
de pH fueron las mismas. De manera similar, se encontró que las tasas de disolución de
salicilato de sodio eran más altas que las del ácido salicílico en todas las condiciones de
pH estudiadas (pH 1.1, 2.1 y 7.0) [26].

Dichas diferencias en las tasas de disolución se atribuyeron a las diferencias existentes


entre el pH general y el pH de la capa de difusión. Li y colaboradores [23] estudiaron las
tasas de disolución de la sal de mesilato, la sal de clorhidrato y las formas de base libre
del haloperidol a pH 1, 2, 3, 5 y 7, y observaron que los valores de J/ACs de una sal no
permanecían constantes según la ecuación. (15) en todas las condiciones de pH. Los
perfiles de disolución para la sal de mesilato se muestran en la Fig. 7. Aunque las
solubilidades de la sal de mesilato a pH 3 y 5 fueron aproximadamente 1000 veces más
altas que a pH 7, las tasas de disolución fueron muy similares. Esto se debió a que el pH
en la superficie del sólido mesilato de haloperidol (pHh=0) fue de ∼3 durante la disolución
en un medio de pH 7 (Fig. 8). Una vez que se usó el valor de Cs de la sal de mesilato a pH
3, en lugar de la solubilidad en la condición de pH en masa de 7, los valores de J/ACs en
todas las condiciones de pH se hicieron similares. A diferencia de la sal de mesilato, los
valores de pH de la superficie (pHh=0) de la base libre durante la disolución a un pH
general de 1.1, 2.0, 3.0 y 5.0 fueron 1.1, 4.8, 5.9 y 7.0, respectivamente. Las diferencias
en los valores de Cs en condiciones de pH de la superficie son responsables de las
diferencias entre las tasas de disolución de sales y bases, donde las tasas son, en
general, mayores para las sales.
Serajuddin y colaboradores [26,55] desarrollaron un método práctico para estimar el pH
en la superficie de un sólido en disolución (pHh=0) y así predecir la velocidad de disolución
en un medio reactivo. Observaron que el pH de una solución saturada de una sustancia
farmacológica (sal, ácido, base) en un medio acuoso particular es equivalente al pH de la
superficie (pHh=0) y que la solubilidad a este pH debe ser la utilizada para predecir Tasa de
disolución.

Para el mesilato de haloperidol, el medio de disolución de pH 7 se considera un medio


reactivo, ya que se espera que la sal se convierta en la base libre a este pH. De forma
similar, para las sales de fármacos ácidos, un medio de disolución ácido se consideraría
reactivo, ya que la sal se convertiría en la forma de ácido libre a ese pH. Una
investigación de la disolución de sales farmacéuticas en condiciones de pH de fluidos
gástricos (pH 1-3) e intestinales (pH 5-8) es importante para el propósito de la correlación
in vitro-in vivo de formas de dosificación sólidas, ya que existe un potencial de conversión
de sales a sus respectivas formas de ácido o base libre [10]. Pueden surgir cuatro
situaciones debido a la posible conversión de sales a formas de ácido/base libre
relativamente menos solubles en condiciones de pH GI:

1. La sal continúa disolviéndose en el medio de disolución sin ninguna conversión a forma


libre, ya sea porque la concentración del fármaco está por debajo del límite de saturación
o se ha formado una solución sobresaturada. Este fue posiblemente el caso durante la
disolución del mesilato de haloperidol a pH 7 (Fig. 7). Sin embargo, existe la posibilidad de
que se produzca una precipitación del fármaco si la disolución continúa durante un
período prolongado de tiempo o si la dosis es alta.

2. La concentración del fármaco alcanza el límite de saturación (o forma una


sobresaturación transitoria) después de la disolución inicial en el medio y el exceso de sal
que se disuelve de la superficie sólida se convierte en su forma libre y precipita en un
estado finamente dividido. Esta situación existe, por ejemplo, durante la disolución de
fenitoína sódica en un medio ácido. La fenitoína es un compuesto ácido con un valor de
pKa de 8.4 y una solubilidad de solo 35 a 40 μg/mL a 37°C en el rango de pH GI de 1 a
7.4. Por lo tanto, después de la ingesta oral de una dosis de 100 a 300 mg, solo unos 10
mg de fármaco se disuelven en el fluido GI (∼250 mL) y el exceso de fármaco precipita en
un estado finamente dividido [56]. Sin embargo, los precipitados se disuelven rápidamente
y mantienen la saturación en el fluido GI a medida que continúa la absorción [57]. Esta es
una situación común durante la disolución de sales de fármacos ácidos en pH gástrico y
sales de fármaco básico en pH intestinal, donde las altas áreas superficiales de los
precipitados son responsables de tasas de disolución relativamente más altas en
comparación con las formas de dosificación que contienen ácido o base en forma libre.

3. El ácido o la base libre puede precipitarse en la superficie de la sal en disolución como


una capa insoluble. Sin embargo, como se demostró para el clorhidrato de fenazopiridina
a pH 5 y 7, el fármaco precipitado forma una capa suelta y porosa y la disolución continúa,
aunque a un ritmo algo más lento debido a la barrera adicional a la disolución [21].

4. En esta situación, el ácido o la base precipitados forman una capa impermeable en la


superficie de la sal en disolución. La disolución posterior se controla mediante la
solubilidad del fármaco libre en lugar de la sal. Aunque la sal puede existir debajo de la
capa superficial, no está disponible para la disolución. Por esta razón, se concluyó para
un fármaco débilmente básico que no había ninguna ventaja de usar una forma de sal en
una formulación oral, y se seleccionó la base libre para su desarrollo posterior [58].

Las situaciones anteriores deben considerarse cuidadosamente al seleccionar las formas


de sal para el desarrollo, ya que pueden tener una gran influencia en el rendimiento in
vitro e in vivo de las formas de dosificación sólidas.

Aunque se espera que las sales, en general, tengan tasas de disolución más altas que las
formas de ácido o base libres, hay situaciones en las que los medicamentos básicos
pueden tener tasas de disolución más altas en condiciones de pH gástrico que las sales.
Se ha informado de que la base libre de fenazopiridina tenía una tasa de disolución
mucho mayor a pH 1 (HCl 0,1M) que la de la sal de clorhidrato. Esto se debe a que los
valores de pH en la superficie de la base y la sal durante la disolución en HCl 0,1M fueron
3.4 y 1.2, respectivamente, y el fármaco tenía una solubilidad más alta a pH 3.4 que a pH
1.2.

Las sales farmacéuticas se utilizan a veces para disminuir las velocidades de disolución.
Para ciertos usos farmacéuticos, tales como productos de inhalación, sistemas de
depósito parenteral, etc., las sustancias farmacéuticas se convierten en formas
relativamente menos solubles por formación de sal con ácidos grasos de cadena larga
como el ácido esteárico, ácido palmítico, etc. Jashnani y colaboradores. [59] informaron
que el estearato de albuterol se disolvió a pH 7,4 mucho más lentamente que la base libre
y otras formas de sal, con una posible aplicación en la extensión de la duración del
fármaco en los pulmones después del suministro de aerosol. Las sales de disolución
relativamente lenta también se estudiaron para el desarrollo de formas de dosificación oral
de liberación lenta [60]. Al identificar las sales de disolución lenta, se debe prestar más
atención al perfil de solubilidad de pH del agente formador de sal que al del fármaco
candidato. Smith y Anderson [61] informaron que el pHmáx de un ácido graso de cadena
larga, el ácido láurico, era de alrededor de pH 7 y el ácido era muy insoluble a un nivel
bajo de pH. Dependiendo de S0 y pKa, otros ácidos grasos de cadena larga podrían tener
un pHmáx similar e incluso mayor. Si se prepara una sal de un fármaco básico utilizando
dicho ácido, la sal se disociará para liberar ácido libre insoluble en la superficie de la
partícula de sal en disolución en condiciones fisiológicas, lo que retrasará su velocidad de
disolución.

3.3 Efecto ion común sobre la disolución de sales.

Se ha informado que las tasas de disolución de una sal de hidrocloruro disminuyen a


medida que el pH de un medio acuoso disminuye al agregar HCl [21,23] o si se agrega
NaCl al medio [24]. De manera similar, la velocidad de disolución de una sal de sodio
disminuye en presencia de NaCl agregado en el medio [31]. Estas disminuciones en las
tasas de disolución se deben al efecto de ion común. Como se mencionó anteriormente
(Sección 2.3), la solubilidad de una sal disminuye si hay iones comunes, como Cl− y Na+,
y, dado que la velocidad de disolución es proporcional a la solubilidad en la capa de
difusión en la superficie del sólido, El impacto del ion común sobre la solubilidad de
saturación también influiría en la velocidad de disolución.

El ion cloruro también está presente en el fluido intestinal. De hecho, Dressman y Reppas
[62] recomendaron que los fluidos intestinales simulados en condiciones de ayuno y
alimentación debían, respectivamente, contener 0,1 y 0,2M de cloruro. Dado que el efecto
de los iones comunes en la disolución de una sal de HCl puede ocurrir en todo el tracto
GI, surge la pregunta: ¿Seguirá el ion cloruro ejercer un efecto de iones comunes si se
selecciona una sal que no sea de HCl para el desarrollo? Li y colaboradores. [24] abordó
este tema para las sales de mesilato y fosfato de haloperidol. Observaron que aún podría
ocurrir una conversión de la forma de sal no HCl a la sal de HCl durante la disolución si
hay suficiente Cl− en el medio de disolución. Esto se debió a la conversión de sales de
mesilato y fosfato en la sal de hidrocloruro en la superficie de disolución. Sin embargo, el
efecto de los iones comunes dependió de la cinética de la conversión de las sales que no
son de HCl a la forma de sal de HCl. Aunque las tasas de disolución intrínseca del
mesilato de haloperidol y el fosfato disminuyeron en presencia de Cl-, aún eran más altas
que las de la sal de hidrocloruro. El papel de la cinética de conversión de sal de no HCl a
HCl fue particularmente evidente durante la disolución del polvo. Debido a la gran área de
superficie, los polvos de mesilato de haloperidol se disolvieron completamente en <5 min
a pH 2 (HCl 0.01M que contenía NaCl 0.1M) antes de que su velocidad de disolución
pudiera verse impedida por la conversión a la forma de sal de HCl. En otros dos casos en
los que se utilizaron sales de besilato (bencenosulfonato) y bisulfato (sulfato de
hidrógeno), según la experiencia del presente autor, las sales no se convirtieron en las
formas de clorhidrato durante la determinación de la solubilidad y la velocidad de
disolución en NaCl 0,1M . Más bien, se formaron los geles amorfos con alta solubilidad del
fármaco y tasas de disolución; sin embargo, hubo que tomar precauciones porque la
formación de gel no retardó la desintegración de las formas de dosificación sólidas. Por lo
tanto, las formas de sal que no son de clorhidrato pueden tener ventajas sobre las sales
de HCl para superar el efecto del ion común. Este fue posiblemente el motivo de una
biodisponibilidad 2.6 y 5 veces mayor de las sales de mesilato de dos bases poco
solubles en agua en perros que la de sus correspondientes formas de sal de HCl [63].

4. Consideraciones de solubilidad en la detección de sal.

Los principios de pH-solubilidad presentados en este artículo (Sección 2) pueden servir


como una guía para seleccionar formas de sal óptimas para el desarrollo. También son
útiles para determinar con precisión las solubilidades de las sales durante la evaluación
de las propiedades fisicoquímicas de las sales.
4.1 Identificación de la forma química
Los métodos de detección de alto rendimiento ahora se aplican rutinariamente para
preparar posibles formas de sal de nuevos fármacos candidatos [64–67]. Esencialmente,
en un método de este tipo, las soluciones de medicamentos en diferentes disolventes se
preparan en placas de 96 pocillos usando cantidades diminutas de medicamentos, luego
se agregan soluciones de agentes formadores de sal (contraiones) a los pocillos y se
observa el contenido de los pocillos en busca de sal. formación. En algunos casos, la
cristalización de la sal puede ser inducida por cambios en la temperatura, evaporación del
solvente, etc. Cualquier sólido formado en los pozos se analiza mediante espectroscopia
Raman, difracción de rayos X en polvo, etc. Aunque existen técnicas disponibles para la
dispensación automática de solventes y 'Análisis, todo el proceso de detección de sal no
es tan simple. El número de pocillos utilizados en cualquier cribado de sal podría ser de
cientos, los cristales observados en muchos de los pozos podrían no ser sales, sino solo
el fármaco libre o los agentes formadores de sal, por lo que cualquier impacto positivo
debe verificarse preparando cantidades relativamente mayores de sales y sometiéndolos
a una variedad de pruebas para evaluar su idoneidad para un mayor desarrollo.

Serajuddin y Pudipeddi [15] sugirieron que el proceso de exploración de sales se puede


simplificar y que se pueden eliminar muchos intentos innecesarios de preparar sales
aplicando los principios básicos de pH-solubilidad descritos anteriormente en este artículo.
Demostraron que la presencia de un resto ionizable en un fármaco ácido y un resto
protonable en un fármaco básico no requiere que se forme una sal. Como se muestra en
la ec. (4), se formaría una sal solo si el pH de una solución (o suspensión) acuosa de un
medicamento básico se ajusta por debajo de su pHmáx, y, según la ecuación. (6), el pH de
un fármaco ácido debe ajustarse por encima de su pHmáx para formar una sal. A partir de
una relación de solubilidad de pH que puede generarse de forma experimental o teórica y
al tener una idea de pHmáx a partir de datos de experimentos limitados, se puede
determinar qué contraiones podrían proporcionar valores de pH en intervalos apropiados
de formación de sal [15]; los contraiones que no podrían cambiar el pH en consecuencia
deben eliminarse de la consideración para minimizar el número de experimentos (o pozos
en el método de alto rendimiento). Incluso si las sales pudieran formarse con contraiones
más débiles usando solventes orgánicos, pueden no ser adecuadas para el desarrollo. En
un estudio de detección de sal para un compuesto muy débil [63], se informó inicialmente
la síntesis exitosa de siete sales, por ejemplo, clorhidrato, sulfato, mesilato, succinato,
tartrato, acetato y fosfato, de los cuales solo dos (clorhidrato y mesilato) fueron
considerados para su posterior evaluación. Si se determinaran el perfil de solubilidad del
pH y el pHmáx del compuesto, posiblemente se podría encontrar a priori que muchos de los
contraiones utilizados no formarían sales aceptables. Esto ahorraría tiempo y recursos
utilizados en la preparación y caracterización de las sales indeseables. De manera similar,
utilizando una técnica de pozos múltiples, Bastin y colaboradores [67] observaron la
formación de sal de HCl, mesilato, citrato, tartrato y sulfato para un compuesto básico con
un pKa de 5.3 y S0 de 10 μg/mL. La sal de sulfato se seleccionó para su posterior
desarrollo, con la sal de mesilato como respaldo. Nuevamente, si uno hubiera
considerado los principios de solubilidad del pH y hubiera determinado el pHmáx, habría
sido evidente que solo los ácidos relativamente más fuertes, como el ácido sulfúrico, el
ácido metanosulfónico, el ácido clorhídrico, etc., deberían haberse utilizado en primer
lugar, y los ácidos más débiles podrían haber sido eliminados de consideración a priori.

Shanker et al. [68] informaron sobre un método, que más tarde fue elaborado por Tong y
Whitesell [69], para detectar el potencial de formación de sal en medios acuosos. En este
método, pequeños volúmenes de soluciones concentradas de medicamentos se preparan
utilizando diferentes contraiones y las soluciones se reservan para la cristalización de las
sales. Una vez que se forman los cristales, se miden las concentraciones de fármaco.
Para los medicamentos básicos, la naturaleza química de los contraiones utilizados y sus
concentraciones deben ser tales que los valores de pH de las soluciones se mantengan
por debajo de pHmáx ser estimado de manera similar, los valores de pH para soluciones de
fármacos ácidos se ajustan por encima de su pHmáx. Sin embargo, se debe tener cuidado
de que se puedan formar soluciones sobresaturadas en o cerca del pHmáx., Y la falta de
cristalización no siempre significa que no se formará una sal.

La identificación de una forma de sal para el desarrollo se vuelve más compleja cuando
un fármaco ácido o básico tiene más de un grupo ionizable o protonable. Serajuddin y
Pudipeddi [15] extendieron las ecuaciones. (4) y (6) para cubrir situaciones en las que,
respectivamente, una molécula básica puede estar protonada en múltiples ubicaciones
(polibásica) y una molécula ácida puede experimentar ionización en múltiples sitios
(poliprótica). Varios otros autores derivaron ecuaciones para describir los equilibrios
ácido-base de compuestos polibásicos y polipróticos [70–72]. En un estudio típico de
detección de sal, se hacen intentos para preparar mono- y poli-sales de tales compuestos
mediante la adición de cantidades estequiométricas de contraiones. Sin embargo, dos
preguntas importantes que deben abordarse en una situación de este tipo son: ¿El
compuesto es capaz de formar mono- y poli-sales? Si la síntesis de ambas formas es
factible, ¿cuál se prefiere para el desarrollo? De acuerdo con Serajuddin y Pudipeddi [15],
estas preguntas pueden responderse utilizando la interrelación pH-solubilidad del
compuesto. Estudiaron la viabilidad de la formación de sal para un fármaco básico,
avitriptan, con valores de pKa de 8.0 y 3.6 y un S0 de 0.006 mg/mL, y determinaron que el
compuesto tenía dos valores de pHmáx, uno a pH 5 y el otro a pH 2. Todos los agentes
formadores de sal probados podrían disminuir el pH de la solución saturada de avitriptan
por debajo de 5, y solo el HCl podría disminuir el pH por debajo de 2. Tal información
durante la selección de sal puede salvar los intentos de preparar poli-sales utilizando
contraiones relativamente más débiles, y también se puede predecir que una di-sal puede
ser débil y altamente ácida (p. ej., la sal de dihidrocloruro de avitriptan).

Tener múltiples sitios para la protonación o ionización en una molécula también puede
prevenir la formación de sal. En un estudio de detección de sal [73], los esfuerzos
extensos para preparar sales para un fármaco básico con valores de pKa de
aproximadamente 8, 6 y 4 y el valor S0 de 0.002 mg/mL fracasaron. Aunque se asumió
que la preparación de todas las formas de mono-, di- y tri-sal del compuesto podría ser
posible, un perfil de solubilidad de pH mostró que el compuesto no tenía pHmáx bien
separados. Como resultado, la solubilidad siguió aumentando con una disminución en el
pH, y nunca se alcanzaron los valores de Ksp para la nucleación de cualquier cristal de sal.
Además, cualquier intento de preparar una sal por precipitación de choque llevó a formas
amorfas solamente, con una base no estequiométrica -contacto ratios. Durante la
selección de sales de compuestos con múltiples valores de pKa que están relativamente
más próximos entre sí, es probable que se formen poli-sales (que satisfagan toda
protonación o ionización) o que no se formen sales en absoluto.

4.2 Determinación de la solubilidad de la sal.

Una de las consideraciones importantes, si no la más importante, en la selección de una


forma de sal para el desarrollo es su solubilidad acuosa. Sin embargo, Anderson y Flora
[13] indicaron que muchos de los valores de solubilidad de la sal informados en la
literatura podrían ser erróneos debido a la conversión de sales a sus respectivas formas
de ácido o base libre en medios acuosos utilizados. Podría ser posible que el exceso de
sólidos en los equilibrios con las soluciones no fueran sales; Eran formas libres o mezclas
de sales y formas libres. Esta situación puede explicarse utilizando las Figs. 1 y 3; Si el pH
se desplaza hacia el lado del ácido libre o la base libre durante la determinación de la
solubilidad de la sal, la solubilidad representaría la de la forma libre solo en el pH de
equilibrio. Para la sal de un medicamento básico, el cambio en el pH se produce de
acuerdo con la ecuación. (1), lo que indica que la sal disuelta reacciona con el agua
liberando la base libre y produciendo iones de hidrógeno. Por lo tanto, si la concentración
de iones de hidrógeno no es suficiente para mantener el pH por debajo de pHmáx, el pH de
la solución cambiará a un pH más alto que el pHmáx, donde la base libre será la especie de
equilibrio. La situación se puede ilustrar adicionalmente con un ejemplo simulado de la sal
de un fármaco básico que tiene un pHmáx de 2, por debajo del cual se alcanza la
solubilidad máxima de la sal de 1 mg/mL, y la solubilidad de la base libre de 1 μg/mL por
encima del pH 6. Si se agrega, digamos, 1 mg de sal a 10 ml de agua (pH ∼6) para
determinar su solubilidad de saturación, la solución puede equilibrarse en algún lugar
alrededor de pH 5 y la solubilidad será muy baja, lo que representará la solubilidad de La
base libre a ese pH. Si se agregan cantidades adicionales de la sal a la solución, el pH
disminuirá gradualmente, ya que se producirán cada vez más iones de hidrógeno y, en
consecuencia, aumentará la solubilidad del compuesto. Esto continuará hasta que se
agregue un alto exceso de sal, cuando el pH caerá por debajo de 2 y se alcanzará la
solubilidad de la sal. Si, por otro lado, se agrega agua gota a gota a una masa de sal
sólida, en lugar de agregar la sal al agua, se producirá una suspensión de sal con
pH<pHmax que representa la solubilidad de la sal. Situaciones similares existen también
para las sales de fármacos ácidos. Por lo tanto, el pH de equilibrio y, por lo tanto, la
solubilidad del fármaco pueden cambiar según la cantidad de sal agregada y el grado de
conversión de una sal a su forma libre. Dichas conversiones de sales a sus formas libres
podrían ser una de las razones de las solubilidades variables y los valores de pH
observados en medios acuosos para diferentes formas de sal de fármacos ácidos y
básicos [28,45,67]. Wang y colaboradores [74] informaron que la solubilidad también
podría verse afectada por la conversión de una sal di-HCl a su forma mono-HCl.

4.3 Tendencias recientes en formas de sal.

Debido a las bajas solubilidades acuosas de muchos medicamentos básicos, los perfiles
de pH-solubilidad similares a los de la Fig. 4 son muy comunes, donde los valores de
pHmáx son relativamente bajos. Como resultado, la mayoría de los ácidos carboxílicos
comunes [75] no suelen formar sales aceptables, y se necesitan ácidos fuertes para
formar sales con dichos fármacos. Por lo tanto, fue de interés investigar cuál es la
tendencia reciente en las formas de sal aprobadas por la Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos (FDA). La Tabla 2 muestra la distribución de 120 sales
aprobadas por la FDA durante el período de 12 años comprendido entre 1995 y 2006,
donde la sal de clorhidrato es la forma de sal predominante entre los medicamentos
básicos y la sal de sodio es la forma predominante para los medicamentos ácidos.
Aunque hace 30 años [6] la sal de mesilato era prácticamente inexistente, ahora
comprende el 10% de todas las sales de medicamentos básicos aprobados durante los
últimos 12 años. También es interesante observar que el 77% de las sales de los
medicamentos básicos en la Tabla 2 se preparan con contraiones relativamente más
fuertes (clorhidrato, bromhidrato/bromuro, sulfato/bisulfato y nitrato). Se espera que esta
tendencia en el uso de contraiones relativamente más fuertes continúe en el futuro y
veremos un mayor porcentaje de las sales que no son de clorhidrato utilizadas. De
manera similar, 14 de 19 sales de fármacos ácidos en la Tabla 2 se preparan con álcalis
fuertes como NaOH y KOH, y se espera que esta tendencia continúe en el futuro.

5. Consideraciones prácticas de la solubilidad de la sal en el diseño de formas de


dosificación.

El tema de cómo se pueden usar las sales ventajosamente en el desarrollo de formas de


dosificación farmacéutica se ha revisado en otra parte [76] y está más allá del alcance del
presente artículo. Aquí, solo se discuten algunos puntos sobre cómo se pueden aplicar los
principios de solubilidad descritos en el presente artículo para desarrollar formulaciones
de soluciones y para resolver problemas de estabilidad con formas de dosificación
sólidas.

5.1 Formulaciones líquidas

La determinación de los perfiles de solubilidad de pH de las ECN con diferentes


contraiones proporciona información con respecto a qué contraión es más adecuado para
optimizar (a menudo maximizar) la solubilidad del fármaco en una formulación líquida. Al
seleccionar una forma de sal para el desarrollo como formas de dosificación sólidas y
líquidas, se debe tener cuidado para satisfacer las necesidades de solubilidad de la
formulación líquida. Esto se debe a que una sal puede tener una tasa de disolución
aceptable de una forma de dosificación sólida, pero su solubilidad puede no ser adecuada
para la formulación líquida. Los efectos de los contraiones utilizados para ajustar la
tonicidad o como agentes de tamponamiento en la solubilidad del fármaco también son
consideraciones importantes. Marra-Feil y Anderson [77] informaron que la adición de
contraiones múltiples para no exceder el producto de solubilidad (Ksp) de una sal a veces
puede proporcionar una solubilidad más alta que el uso de cualquier contraión individual.
El uso de cosolventes también puede ser útil cuando el ajuste del pH por sí solo no
proporciona solubilidad, ya que el solvente puede modificar el perfil de solubilidad al
aumentar el valor S0. Sin embargo, se debe tener cuidado de que la solubilidad general de
la sal no disminuya debido al efecto del disolvente. Muchos de los problemas asociados
con las formulaciones líquidas se deben a la precipitación de formas libres de ácido o
base de medicamentos. Si el pH de la solución se ajusta de manera que la solubilidad ya
no esté controlada por la forma de sal, se debe prestar especial atención a amortiguar el
sistema lo suficientemente fuerte como para que no haya un cambio significativo en el pH.
Esto se debe a que las pendientes de las curvas de solubilidad de pH a pH>pHmax para un
fármaco básico y pH<pHmax para un fármaco ácido pueden ser muy pronunciadas y un
pequeño cambio en el pH puede tener un efecto adverso en la solubilidad del fármaco
[78].

5.2 PH microambiental de sales en formas de dosificación sólidas.

Como se mencionó anteriormente, la alta solubilidad acuosa en la capa de difusión en la


superficie de disolución es responsable de la alta tasa de disolución de una sal. El pH en
esta capa puede ser diferente del que se encuentra en el microentorno de una forma de
dosificación sólida y, si el pH microambiental de una formulación es significativamente
diferente del de una sal, puede ocurrir una conversión de la sal en ácido o base libre. los
productos de acuerdo con los principios de pH, solubilidad y pHmáx. descritos
anteriormente. La conversión de ifetroban sódico a su forma de ácido libre disminuyó las
tasas de disolución de los comprimidos durante las pruebas de estabilidad acelerada [79],
y la conversión de la sal de maleato de un fármaco experimental en base libre dio como
resultado la volatilización de la base de fusión relativamente más baja y el consiguiente
disminución en el ensayo de drogas [32]. Por lo tanto, al desarrollar formas de dosificación
de una sal, debe considerarse la posibilidad de cualquier conversión a la forma libre y los
excipientes deben seleccionarse de modo que no se produzca dicha conversión. Si es
necesario, el pH microambiental debe ajustarse [79].

6. Conclusiones y perspectivas.

De aproximadamente 300 NCEs aprobados por la FDA durante el período de 12 años


comprendido entre 1995 y 2006 para su comercialización, 120 estaban en forma de sal.
Aunque la formación de sal se utilizó a veces para cristalizar y purificar sustancias
farmacológicas, la mayoría se preparó para mejorar la solubilidad de las drogas. Las sales
se usan a menudo para aumentar la solubilidad del fármaco en formulaciones
parenterales y otras formulaciones líquidas. La formación de sal también es el método
más común para aumentar la solubilidad, la velocidad de disolución y, en última instancia,
la biodisponibilidad de los fármacos ionizables poco solubles en agua en formas de
dosificación sólidas. Al aplicar los principios fisicoquímicos de la formación de sal para
mejorar la solubilidad y la velocidad de disolución, se debe tener cuidado de considerar y,
si es posible, evitar la conversión de sales a sus respectivas formas de ácido o base libre.
Estas conversiones también pueden tener lugar durante la determinación de las tasas de
disolución de sales en medios reactivos. Las sales también son propensas al efecto de ión
común que puede disminuir la solubilidad y la velocidad de disolución, y pueden sufrir
autoasociación para formar soluciones sobresaturadas. Estos factores, que también
pueden ocurrir in vivo, deben evaluarse cuidadosamente durante la selección de sal y el
desarrollo de la forma de dosificación.

De cara al futuro, la formación de sales seguirá siendo el enfoque principal para mejorar la
solubilidad y la velocidad de disolución de los fármacos ácidos y básicos poco solubles en
agua. Sin embargo, como los posibles candidatos a fármacos se están volviendo
extremadamente insolubles en agua, en muchos casos podría no ser posible formar sales
óptimas. Será necesario un análisis cuidadoso de la interrelación de la solubilidad
intrínseca, pKa y las posibles formas de sal para minimizar los intentos infructuosos de
preparar sales. Los aniones y cationes más fuertes se utilizarán comúnmente para
permitir la formación de sal. Incluso cuando se forma una sal, es posible que no pueda
mejorar la biodisponibilidad de los medicamentos adecuadamente. Como se mencionó
anteriormente en este artículo, las sales pueden precipitar en el fluido GI después de la
administración oral en sus formas libres de ácido y base. Para los medicamentos más
nuevos, los precipitados pueden no disolverse rápidamente debido a sus solubilidades
acuosas muy bajas. Para superar estas limitaciones con la formación de sal y la
disolución de la sal, se espera que los enfoques de formulación alternativos, como la
solubilización, la complejación, la dispersión de sólidos, los sistemas de administración de
fármacos basados en lípidos, etc., aumenten la biodisponibilidad de la escasez de agua
soluble que reemplazará la formación de sal. Para muchos compuestos. También hay una
mayor conciencia del efecto del pH microambiental en la disolución de sales de formas de
dosificación sólidas. Los modificadores de pH se usarán más comúnmente en formas de
dosificación sólidas para minimizar la conversión de sales a su respectivo libre en el
almacenamiento y también debido a los efectos del pH en el fluido GI.

La situación será aún más compleja en el desarrollo de soluciones para la administración


parenteral. Para un compuesto con la solubilidad intrínseca 1 μg/mL, incluso un aumento
de 1000 veces en la solubilidad por formación de sal dará una concentración solo de 1
mg/mL, que podría no ser adecuada para el propósito de desarrollo de la forma de
dosificación. En tal caso, la formación de sal se puede combinar con otra estrategia de
solubilización para obtener una solubilidad adecuada del fármaco. Por ejemplo, Kim y
colaboradores [80] informaron el aumento en la solubilidad del mesilato de ziprasodona
por complejación de inclusión con ciclodextrina sulfobutil éter. La sal de mesilato de
ziprasodona tiene una solubilidad acuosa de 0,89 mg/mL (pH 2,7) y se usó en formas de
dosificación sólidas; solo mediante la complejación con ciclodextrina se pudo obtener la
concentración objetivo en la solución en el rango de 20 a 40 mg/mL para la administración
intramuscular. También se puede aplicar una estrategia similar en formas de dosificación
sólidas agregando adyuvantes adecuados para mejorar las tasas de disolución de sales.