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16.

La Nutrición personalizada:
nutrigenética y nutrigenómica
DOLORES CORELLA PIQUER

Conceptos clave

• Desde hace décadas es conocida la existencia de una respuesta interindividual


distinta a la misma dieta, habiéndose clasificado los individuos con respues-
tas extremas como hiporrespondedores o hiperrespondedores, en función de su
menor o mayor cambio. Sin embargo, los factores implicados en esta diferente
respuesta no son bien conocidos, hipotetizándose una importante modulación
genética.

• En la Nutrición del siglo XXI será crucial la incorporación de los descubrimien-
tos del genoma humano para un mejor conocimiento de la relación entre dieta
y la salud, así como para el diseño de dietas personalizadas para la prevención y
tratamiento de la enfermedad.

• Actualmente, se están identificando los principales genes candidatos implica-


dos en la modulación genética de la respuesta fenotípica a la dieta. Estos genes
candidatos poseen variaciones en su secuencia que pueden ser utilizadas como
biomarcadores adaptados a cada problema de salud que se esté estudiando (DM,
obesidad, cáncer, ECV, enfermedades digestivas, alergias, etc.).

• Las variaciones más estudiadas son los polimorfismos de un solo nucleótido


(SNP, por sus siglas en inglés: single nucleotide polymorphism), aunque actual-
mente se están incorporando otros marcadores genéticos como variaciones en el
número de copias (CNV, por sus siglas en inglés: copy number variations) y otros
polimorfismos en el genoma.

• Los estudios de asociación de genoma completo (GWA) han permitido iden-


tificar nuevos genes hasta ahora desconocidos y que tienen gran interés en Nu-
trición.
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MANUAL PRÁCTICO DE NUTRICIÓN Y SALUD • NUTRICIÓN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

• La nutrigenética es la disciplina que estudia la distinta respuesta fenotípica a la


dieta en función del genotipo de cada individuo.

La nutrigenómica estudia los mecanismos moleculares que explican la distinta


• 
respuesta fenotípica a la dieta en función del genotipo particular de cada individuo.

• 
Cada día es más rápido y económico realizar análisis genéticos a través de dis-
tintos chips. Sin embargo, todavía son necesarios más estudios antes de la apli-
cación de estos análisis en la práctica clínica.

La ultrasecuenciación y la epigenética están comenzando a aportar nuevo


• 
conocimiento que en el futuro resultará muy útil en el ámbito de la genómica nu-
tricional.

1 • Variabilidad en la respuesta Aunque en los estudios publicados se expresan


a las intervenciones dietéticas los resultados de las intervenciones dietéticas
como valores medios para los individuos anali-
La Nutrición personalizada está cobrando cada zados, lo cierto es que al examinar los datos de
día mayor relevancia para conseguir una mayor manera individual para cada participante en el
eficiencia en la consecución de los ON. Tras estudio nos encontramos con una gran variabi-
décadas en las que se prestaba menos aten- lidad en los resultados de la intervención. Pode-
ción a las particularidades de cada persona en mos encontrar individuos en los que la dieta
cuanto a preferencias alimentarias, dificultades apenas ha producido ningún cambio en el pará-
en el seguimiento de las dietas, etc., los profe- metro estudiado, otros en los que la dieta ha
sionales de la Nutrición son cada vez más cons- producido cambios más grandes que los espera-
cientes del mayor porcentaje de éxito en el re- dos, y aquellos en los que la dieta produce el
sultado de una intervención dietética si se cambio medio esperado. Varios estudios han
dedica una mayor atención a las características clasificado a los individuos en normorresponde-
individuales de la persona participante para dores, hiporrespondedores o hiperrespondedo-
adaptar mejor las dietas. res en función de si su respuesta fenotípica a la
dieta era la esperada, menor a la esperada o su-
Además de esta personalización basada en va- perior a la esperada, respectivamente (Figura 1).
riables sociodemográficas (sexo, edad, nivel de
estudios, etc.), conductuales, psicoculturales y Sin embargo, a pesar del conocimiento de esta
fenotípicas (mayor o menor peso, presencia o distinta respuesta interindividual a la dieta, los
ausencia de hipercolesterolemia, hiperglucemia, mecanismos que la explican no se conocen, ya
etc.), existe también otro nivel más profundo de que en décadas pasadas pocas veces los inves-
individualización de las dietas basado en el ge- tigadores se han interesado por estudiar esta
noma. En este sentido, desde hace varias déca- variabilidad de manera detallada. Es más, en al-
das, decenas de trabajos han demostrado dife- gunas ocasiones se ha atribuido la diferencia in-
rencias interindividuales en la respuesta terindividual en las respuestas a las intervencio-
fenotípica de los individuos a la dieta, funda- nes dietéticas a un distinto cumplimiento de la
mentalmente en el ámbito de las ECV, la obesi- dieta por parte de los participantes en los estu-
dad, la DM, etc. dios, pero se ha comprobado que no siempre es
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16.  LA NUTRICIÓN PERSONALIZADA: NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA • MANUAL PRÁCTICO DE NUTRICIÓN Y SALUD

15
10
5
Hiporrespondedores
Porcentaje de cambio 0
(basal-final) -5
-10 Normorrespondedores
-15
-20
-25
Hiperrespondedores
-30
-35
-40

Figura 1. Variabilidad en la distinta respuesta fenotípica a la dieta y clasificación de los individuos


según la misma en hiperrespondedores, normorrespondedores e hiporrespondedores

(1)
así. Por ello, se piensa que el conocimiento del tiene como objetivo incorporar datos genéticos Fairweather-Tait SJ. Contribution
genoma humano puede ser muy importante para estimar la variabilidad en la absorción y en made by biomarkers of status to
an FP6 Network of Excellence,
para ayudar a descifrar los mecanismos molecu- los efectos de determinados micronutrientes EURopean micronutrient
RECommendations Aligned
lares que determinan dicha respuesta interindivi- (fundamentalmente hierro, cinc, folato y vitami-
(EURRECA). Am J Clin Nutr
dual y generar así una serie de biomarcadores na B12) y así poder personalizar más las reco- 2011;94:651S-654S.
de respuesta que permitan conocer con antela- mendaciones de los mismos en los distintos
ción a la intervención dietética, el posible éxito problemas de salud relacionados con ellos(1).
de la misma. Todavía no disponemos de estos Para conseguir estos objetivos es necesario in-
biomarcadores genéticos para aplicarlos con tegrar datos de metaanálisis de diferentes estu-
validez en las intervenciones dietéticas destina- dios que analicen las distintas respuestas a es-
das a conseguir una Nutrición personalizada, tos micronutrientes en función de variaciones en
pero muchos grupos de investigación en todo el el genoma, teniendo en cuenta también otras
mundo están trabajando de manera rigurosa en variables no genómicas que puedan tener un
la elucidación de los mismos y en un futuro efecto confusor. Para ello es imprescindible te-
próximo se espera disponer de paneles de tales ner buenos conocimientos genéticos tanto a
biomarcadores para aplicarlos a las distintas in- nivel funcional de las vías en las que actúan los
tervenciones dietéticas específicas de cada pro- diferentes genes implicados, como a nivel de
blema de salud. tecnología genómica y bioinformática para co-
nocer las distintas formas de variación en el
En este sentido, podemos citar la iniciativa de la ADN, las mejores técnicas para su determina-
EURopean micronutrient RECommendations ción y los nuevos avances que se están produ-
Aligned (EURRECA) Network of Excellence que ciendo en estas disciplinas. Por ello revisaremos
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(2) brevemente las generalidades del genoma hu- primer nivel del edificio sería la genómica para la
Collins FS, Green ED, mano, las importancia del Proyecto Genoma biología; el segundo nivel, la genómica para
Guttmacher AE y col.; US
National Human Genome Humano y la situación actual del análisis de las la salud; y el tercer nivel, la genómica para la
Research Institute. A vision for
the future of genomics research.
variaciones en el genoma y su aplicación en los sociedad. Seis pilares básicos soportarían es-
Nature 2003;422:835-847. estudios nutricionales. tos niveles: financiación, desarrollo de nuevas
tecnologías, avances en computación, forma-
ción en estas nuevas tecnologías, educación y
2 • Generalidades del genoma estudio de las implicaciones éticas, legales y
humano y su aplicación en el sociales de dichos descubrimientos.
estudio de la variabilidad
En la actualidad, no sólo se ha determinado la
Aunque antes de la década de 1980 ya se ha- secuencia de varios miles de millones de pares
bía realizado la secuenciación de genes aisla- de bases en el genoma humano, sino que se
dos de algunos organismos, así como de geno- han desarrollado instrumentos y técnicas que
mas de entidades subcelulares (algunos permiten obtener resultados de análisis genéti-
plásmidos y virus), el conocimiento del genoma cos cada vez más rápidos y económicos, al
humano era tremendamente limitado. Ante esta tiempo que se han realizado enormes esfuerzos
precariedad de conocimientos y siendo cada con impresionantes frutos en el ámbito de la
vez más reconocida la importancia de la dota- bioinformática con potentes bases de datos de
ción genética en los procesos de salud-enfer- secuencias, de proteínas de vías metabólicas,
medad, no es de extrañar que en 1985 surgiera etc., que ponen a disposición de la comunidad
la iniciativa de secuenciar el genoma humano. científica una ingente cantidad de información
A finales de los 80 y principios de los 90, se nunca antes generada. Así, cada día son más
oficializa el inicio del denominado Proyecto Ge- accesibles los chips que permiten realizar análi-
noma Humano. El siglo XXI comenzó con la sis de alta densidad de polimorfismos en el ADN
publicación de los resultados de uno de los de cada paciente, generando al mismo tiempo
proyectos de mayor envergadura, colaboración información sobre 500.000 (500 K), 1.000.000
internacional y potenciales repercusiones sobre (1.000 K) o un número mayor de polimorfismos
la salud que se hayan realizado en todos los genéticos. Las variaciones en el genoma no
tiempos: el Proyecto Genoma Humano, cuya sólo se limitan a los polimorfismos de un solo
fecha oficial de finalización se dató en abril de nucleótido, conocidos como SNP por sus siglas
2003 para hacerla coincidir con los 50 años en inglés (single nucleotide polymorphism), y
transcurridos desde que en abril de 1953 Wat- entre los que se encontraría por ejemplo el poli-
son y Crick describieran la estructura de la do- morfismo rs9939609 en el gen FTO (fat mass
ble hélice del ADN. De acuerdo con la visión de and obesity gene), recientemente relacionado
Collins(2) en la publicación conmemorativa de la con mayor riesgo de obesidad. En la Figura 2A,
finalización del Proyecto Genoma Humano, la se presenta un esquema que contiene el nom-
secuenciación del genoma humano tan sólo bre de los diferentes tipos de variaciones en el
constituye los cimientos de un edificio sobre el ADN y el rango de los tamaños de los fragmen-
cual se tienen que levantar distintas plantas que tos implicados. De acuerdo con el tamaño de
suponen las distintas aplicaciones de la infor- los fragmentos, además de los SNP, podemos
mación generada por el mismo en varios ámbi- encontrar inserciones y deleciones de peque-
tos con creciente nivel de complejidad. Así, el ñas secuencias de ADN en cualquier lugar del
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16.  LA NUTRICIÓN PERSONALIZADA: NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA • MANUAL PRÁCTICO DE NUTRICIÓN Y SALUD

A
Variaciones cromosómicas

A
Variaciones estructurales de gran escala

Variaciones estructurales de escala intermedia


Variaciones cromosómicas
Inserciones de retroelementos
Variaciones estructurales de gran escala
Variaciones estructurales a pequeña escala
Variaciones estructurales de escala intermedia
Secuencias repetidas en tándem
Inserciones de retroelementos

Pequeñas inserciones-delecciones
Variaciones estructurales a pequeña escala

Variaciones puntuales Secuencias repetidas en tándem

1pb 10 pb
Pequeñas
100inserciones-delecciones
pb 1 kb 10 kb 100 kb 1 Mb 10 Mb 100 Mb

Variaciones puntuales
Variaciones Variaciones en el número de copias
de un solo nucleótido
1pb 10 pb 100 pb 1 kb 10 kb 100 kb 1 Mb 10 Mb 100 Mb

Variaciones Variaciones en el número de copias


de un solo nucleótido

BLa ultrasecuenciación permite tener datos directos de todas las variaciones


en el genoma de un individuo mediante secuenciación directa del ADN.

La ultrasecuenciación permite tener datos directos de todas las variaciones


en el genoma de un individuo mediante secuenciación directa del ADN.

Figura 2. Tipos de variaciones en el ADN en función de su tamaño (A) y detección de las mismas
a través de la ultrasecuenciación (B)
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(3) genoma que pueden dar lugar a cambios de las habilidad humana para digerir alimentos con
Perry GH, Dominy NJ, Claw pautas de lectura, etc. alto contenido de almidón como las patatas,
KG y col. Diet and the evolution
of human amylase gene copy podría explicar el éxito del homo sapiens sobre
number variation. Nat Genet
2007;39:1256-1260.
Un ejemplo de este tipo sería el del polimorfismo otras especies.
+2138InsCAGACC en el gen del receptor 3 de
(4) la melanocortina (MC3R). Este polimorfismo El análisis de cada una de estas variaciones en
Davey JW, Hohenlohe PA,
Etter PD y col. Genome-wide
consiste en la inserción de seis nucleótidos CA- el ADN requiere de técnicas específicas que
genetic marker discovery and GACC en posición +2138 del gen MC3R. En hacen difícil conocer al mismo tiempo en una
genotyping using next-generation
sequencing. Nat Rev Genet algunos estudios este polimorfismo se ha aso- misma persona cuáles son todas las variaciones
2011;12:499-510. ciado con menor peso corporal en personas que posee en su ADN y cuáles de ellas son las
obesas y menor riesgo de obesidad, ya que di- que más se asocian a un determinado fenotipo.
cha inserción podría influir en la expresión del Como solución a este problema existe la opción
gen y su subsiguiente acción, induciendo una de la secuenciación directa del genoma. Esta
disminución de la ingesta de alimentos. Otras técnica nos permite ver todo tipo de variacio-
variaciones en el genoma son las denominadas nes, ya que nos da la secuencia directa del ge-
secuencias cortas repetidas en tándem o las noma, pero hasta hace poco técnicamente era
inserciones de retroelementos. Sin embargo, en lenta y cara. Sin embargo, recientemente se ha
los últimos años, las variaciones que más inte- mejorado muchísimo la tecnología, se ha abara-
rés han despertado han sido las denominadas tado el coste y se está avanzando mucho en las
CNV, que consisten en variaciones en el número técnicas de secuenciación completa del geno-
de copias de segmentos específicos de cada ma denominada ultra-secuenciación o next-ge-
gen, con un tamaño mínimo de 1.000 pares de neration sequencing (Figura 2B). Esta técnica
bases. Cada día se van publicando más asocia- puede tener una gran repercusión en el estudio
ciones entres distintas CNV en el genoma y va- de las interacciones gen-dieta. Tras la publica-
rias enfermedades. De los distintos estudios ción de las secuencias completas de dos geno-
publicados en los que se analizan CNV, uno de mas diploides individuales (el primero de ellos
los que tuvo más impacto inicial en ciencias de en junio de 2007, perteneciente a James Wat-
la Nutrición fue el publicado en 2007 por Perry y son, y el segundo de ellos, en septiembre de
col.(3) en el que asociaban el número de copias 2007, perteneciente a Craig Venter), se han ex-
del gen de la amilasa de la saliva (AMY1) con la tendido estas técnicas a los principales labora-
cantidad de la proteína amilasa en la saliva, ob- torios, abaratándose paulatinamente su coste.
servando también que los individuos de las po- Actualmente, estas técnicas no sólo se aplican
blaciones que consumen dietas ricas en almi- a la obtención de datos de la secuencia de
dón poseen un mayor número de copias del ADN, sino que también pueden resultar muy
gen AMY1 que los individuos de aquellas pobla- útiles en epigenética(4). Toda esta ingente canti-
ciones que consumen tradicionalmente dietas dad de información tendrá que ser integrada en
pobres en almidón. Por ejemplo, los yakutos las distintas ciencias de la salud, incluyendo las
–un grupo de etnia turca– del Ártico, cuya dieta ciencias de la Alimentación y la Nutrición, para
tradicional consiste en pescado, tienen menos obtener un mejor conocimiento no sólo del ries-
copias de AMY1 que los japoneses, cuya dieta go de enfermedad determinado por el genoma,
incluye alimentos con alto contenido de almidón sino también para conocer cómo los factores
como el arroz. Estos hallazgos se han relaciona- ambientales, entre los que se incluyen los com-
do con la evolución humana, de forma que la ponentes de los alimentos, pueden interaccionar
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16.  LA NUTRICIÓN PERSONALIZADA: NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA • MANUAL PRÁCTICO DE NUTRICIÓN Y SALUD

con dicho genoma para modificar el riesgo de con distintas dietas. Sin embargo, en la actuali- (5)
enfermedad. Masotti A, Da Sacco L, Bottazzo
dad existen cada vez más estudios de expre-
GF y col. Microarray technology:
sión génica publicados en seres humanos en a promising tool in nutrigenomics.
Crit Rev Food Sci Nutr
los que se analiza la expresión de los genes de 2010;50:693-698.
3 • Efecto de los componentes interés en leucocitos o muestras de TA tras el
de los alimentos en la consumo de diferentes dietas. En estos estu- (6)
van Erk MJ, Blom WA, van
expresión de determinados dios, el investigador puede centrarse en un Ommen B y col. High-protein
genes y su repercusión conjunto pre-seleccionado de genes candida- and high-carbohydrate
breakfasts differentially change
en la salud-enfermedad tos relacionados con el fenotipo que está inves- the transcriptome of human
tigando (por ejemplo, DM) y analizar estos ge- blood cells. Am J Clin Nutr
2006;84:1233-1241.
Otro enfoque diferente para abordar el efecto de nes de manera específica (por ejemplo,
la dieta sobre el genoma, además del estudio investigar la influencia del consumo de aceite de
de la variabilidad en la secuencia de bases del oliva sobre los niveles de expresión del gen
mismo, es ver cómo los alimentos de la dieta a POLK), u optar por realizar técnicas de investi-
través de sus nutrientes y componentes no nu- gación masiva de miles de genes al mismo
tritivos pueden actuar potenciando o reprimien- tiempo utilizando los denominados arrays de
do la expresión de algún gen clave cuyos nive- expresión de genoma completo(5). Estos arrays
les de expresión puedan influir de manera permiten estudiar el efecto del consumo del ali-
significativa determinando un mayor o menor mento o patrón de alimentos elegidos al mismo
riesgo de enfermedad. Esta regulación de la tiempo sobre todos los genes del genoma. Me-
expresión génica es muy importante si tenemos diante un análisis estadístico complejo, pode-
en cuenta que actualmente se estima que tan mos obtener información de cuales son los ge-
sólo existen unos 30.000 o 35.000 genes en el nes sobre- o infraexpresados en comparación
genoma humano y que esta cantidad de genes con una situación control. Debido a que estas
es muchísimo menor a la esperada inicialmente técnicas tienen gran variabilidad, actualmente
en base al número de proteínas estimadas (tres suelen utilizarse como primer cribado para iden-
o cuatro veces más). En este sentido, actual- tificar los genes diferencialmente expresados,
mente se sabe que cada gen puede codificar siendo necesaria la posterior validación de los
más de un producto funcional y estructuralmen- genes identificados a través de estudios de ex-
te diferente, al existir importantes sistemas de presión individual mediante RT-PCR. En la Figu-
regulación postranscripcional y postraduccional ra 3 se esquematiza este proceso.
(que pueden ser fuertemente modulados por la
concentración de distintos componentes de los En la actualidad se están publicando muchos
alimentos), que contribuirían a esta variabilidad. estudios de análisis de expresión de este tipo,
En los estudios de expresión genética podemos uno de los pioneros fue el realizado en 2006 por
analizar cómo el consumo de determinados ali- van Erk y col.(6), en el que estudiaron cómo un
mentos o componentes de los mismos puede desayuno alto en proteínas o alto en HC influía en
alterar o no la expresión de algún gen candida- la expresión genética en hombres sanos. Para
to. Cuando estos estudios impliquen la utiliza- ello partieron de ocho voluntarios que sometieron
ción de muestras de tejidos de difícil acceso en a los dos desayunos diferentes y analizaron la
humanos (hígado, páncreas, riñón, etc.), la ma- influencia de estos desayunos en la expresión del
yoría de los resultados procederá de estudios genoma completo a través del Affymetrix Human
en animales de experimentación alimentados Expression U133A 2.0 Genechip. Concluyeron
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Extracción ARN

Análisis en chip Identificación de genes


de expresión del diferencialmente expresados
genoma completo
Validación de genes

Absolute quantification
amplification plot

3,0
2,5
Efectos en el genoma 2,0
1,5
1,0
0,5
0 5 10 15 20 25 30 35 40

Dieta

Elucidación de
pathways

Figura 3. Esquema de las etapas para el análisis del efecto de la dieta en la expresión de genes
empleando chips de genoma completo

que estos desayunos de distinta composición está trabajando en los denominados análisis de
en macronutrientes provocaban una diferente pathways que pretenden fundamentar de una
expresión en 141 genes. Mediante análisis manera más biológica los resultados obtenidos
bioinformáticos identificaron este conjunto de y no limitarse a un listado de genes inconexos
genes diferencialmente expresados y observa- de difícil interpretación.
ron que se encontraban sobrerrepresentados
genes implicados en la respuesta inmune. Ade-
más, el consumo de un desayuno rico en HC 4 • Otras -ómicas básicas
provocó una mayor expresión de genes implica- en relación con el genoma
dos en el metabolismo de la glucosa, mientras
que el desayuno rico en proteínas se asoció con Los estudios de expresión genética se denomi-
una expresión diferencial de genes relacionados nan también estudios de transcriptómica. Com-
con la biosíntesis proteica. En los últimos años plementaria a la transcriptómica, tenemos la
se está estandarizando mucho más la metodo- proteómica. El término “proteoma” fue usado
logía en los análisis de expresión de genoma por primera vez en 1995 para describir el con-
completo para minimizar la gran variabilidad de junto de proteínas de un genoma, una célula o
resultados que se han publicado. También se un tejido. La proteómica es el estudio a gran
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escala de los productos génicos de un genoma entre estas variables, sin olvidar tampoco las (7)
mediante métodos bioquímicos, con el fin de Cai Z, Zhao JS, Li JJ y col.
variaciones en el genoma para tener un mayor
A combined proteomics and
obtener una visión global e integrada de los nivel de integración. metabolomics profiling of
gastric cardiac cancer reveals
procesos celulares. Actualmente, la proteómica characteristic dysregulations in
está evolucionando muy rápidamente y se están glucose metabolism. Mol Cell
Proteomics 2010;9:2617-2628.
delimitando distintas áreas de especialización. 5 • Concepto de genómica
La incorporación de la proteómica en estudios nutricional: nutrigenética (8)
nutricionales presenta grandes oportunidades. y nutrigenómica Rakyan VK, Down TA, Balding
DJ y col. Epigenome-wide
Paralela a la proteómica, tenemos la metaboló- association studies for common
mica que se centra en el análisis de las miles de La integración de los conocimientos y herra- human diseases. Nat Rev Genet
2011;12:529-541.
moléculas que son producto del metabolismo, mientas derivadas de la genómica en el ámbito
como azúcares, grasas, y otras moléculas no de las ciencias de la Nutrición ha dado lugar a (9)
proteicas(7). Más complejidad que la metaboló- la nueva disciplina denominada genómica nutri- Ordovas JM, Corella D. Nutritional
genomics. Annu Rev Genomics
mica posee la biología de sistemas, que estu- cional(9). La genómica nutricional es una disci- Hum Genet 2004;5:71-118.
dia procesos biológicos en el organismo utili- plina muy reciente y todavía existe cierta confu-
zando un enfoque sistémico y basado en la (10)
sión en la delimitación de sus conceptos. Corella D, Ordovas JM. Single
modelización. Muchas veces se utilizan como sinónimos los nucleotide polymorphisms that
influence lipid metabolism:
términos de genómica nutricional, nutrigenéti- Interaction with Dietary Factors.
En los últimos años está cobrando un enorme ca, nutrigenómica, Nutrición molecular, etc. Sin Annu Rev Nutr 2005;25:341-390.

protagonismo la denominada epigenómica o embargo, en los tres últimos años se está em-
epigenética, término propuesto por C.H. pezando a observar un mayor consenso en la
Waddington para referirse a los cambios reversi- delimitación del alcance de estos concep-
bles en el ADN que hacen que unos genes se tos(9,10). Así, el concepto de genómica nutri-
expresen o no dependiendo de condiciones cional supone una mayor generalización, hace
exteriores. La información epigenética modula referencia al estudio conjunto de la Nutrición y
la expresión de los genes sin alterar la secuen- el genoma incluyendo todas las demás -ómicas
cia de ADN. Se está trabajando en el estudio de derivadas de la genómica, y que dependiendo
los distintos tipos de modulación epigenómica. de su nivel de actuación, se han denominado:
El más conocido es el que implica la metilación transcriptómica (estudio del ARN), proteómica
del ADN. Al igual que existen estudios que ana- (estudio del proteoma) y metabolómica (estudio
lizan mediante chips el genoma completo, tam- del metaboloma). Un nivel similar de generaliza-
bién se puede estudiar el denominado metilo- ción se expresa cuando se hace referencia al
ma. Las variaciones en el grado de metilación concepto de interacción gen-dieta. Este con-
del ADN también se han relacionado con distin- cepto, ampliamente utilizado por su analogía
tas enfermedades, y los estudios que proponen con las interacciones gen-ambiente(10), se apli-
estudiar de manera completa la metilación del ca para expresar la idea del estudio de una in-
ADN con los fenotipos de enfermedad se deno- fluencia conjunta de la susceptibilidad genética
minan EWASs (Epigenome-Wide Association y un comportamiento ambiental (no genético),
study)(8). Además de estos estudios que anali- en este caso la dieta, en la etiología de una
zan directamente el grado de metilación con la determinada enfermedad.
enfermedad, también se pueden plantear inves-
tigaciones de cómo la dieta influye en la metila- Dentro del amplio marco del concepto de ge-
ción del ADN y analizar la interacción conjunta nómica nutricional, podemos destacar dos
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(9) subconceptos denominados nutrigenética y enfermedad. Muchas de las variantes genéticas


Ordovas JM, Corella D. Nutritional nutrigenómica. En sus antecedentes remotos, ocurren en intrones, o no implican cambios de
genomics. Annu Rev Genomics
Hum Genet 2004;5:71-118. el término nutrigenética fue empleado por pri- aa aunque tengan lugar en zonas exónicas.
mera vez en 1975 por el doctor Brennan en su Otras veces, ocurren variaciones en el número
(10)
libro titulado Nutrigenetics: New Concepts for de copias de un gen, para las que todavía no se
Corella D, Ordovas JM. Single
nucleotide polymorphisms that Relieving Hypoglycemia(11); mientras que el tér- conoce bien su significado. Cuando las varia-
influence lipid metabolism:
Interaction with Dietary Factors.
mino nutrigenómica fue utilizado en 1999 por ciones en el genoma implican cambios de aa o
Annu Rev Nutr 2005;25:341-390. DellaPenna aplicado a denominar la disciplina se encuentran en la región promotora afectando
científica dedicada a estudiar el genoma de las la transcripción o generan una potencial regula-
(11)
Brennan RO. Nutrigenetics. plantas con objeto de producir en las mismas ción por micro-ARN, es más fácil estudiar su
New Concepts for Relieving un óptimo contenido en micronutrientes para funcionalidad y ligarlas con un mayor nivel de
Hypoglycemia. M Evans Inc. New
York. 1975. mejorar su aplicación en la protección de la sa- causalidad a los fenotipos resultantes. De todas
lud humana. formas, sea cual sea la naturaleza de la varia-
ción genética producida, si ésta está relaciona-
Actualmente, existe amplio consenso en consi- da directa o indirectamente con alguna enfer-
derar la nutrigenética como la disciplina que medad, la primera reflexión es si esta asociación
estudia la distinta respuesta fenotípica a la dieta con el riesgo de enfermedad se produce de
en función del genotipo de cada individuo(9,10). El manera determinista (genotipo = fenotipo), o
término nutrigenómica está sujeto a una mayor cabría la posibilidad de que existiera lo que se
variabilidad en su delimitación y, aunque ha sido denomina modulación o interacción ambiental.
muy utilizado en sentido amplio englobando tam-
bién el ámbito de la nutrigenética, actualmente En términos amplios, el ambiente (o también
parece que existe una tendencia a considerar la denominado factores ambientales) estaría cons-
nutrigenómica como la disciplina que estudia tituido por todos aquellos factores no genéticos,
los mecanismos moleculares que explican la dis- e incluiría: los estilos de vida (dieta, ejercicio físi-
tinta respuesta fenotípica a la dieta en función del co, consumo de tabaco, alcohol, estrés, etc.), el
genotipo. La nutrigenómica, por tanto, se centra- medio ambiente (contaminantes químicos, con-
ría más en estudiar cómo los nutrientes regulan la taminantes físicos, microorganismos, etc.) y la
expresión de los genes, cómo afectan los poli- asistencia sanitaria (fármacos, intervenciones
morfismos en la expresión y regulación, y cómo quirúrgicas, otros cuidados de salud, etc.). Para
se interrelacionan estos cambios con aspectos algunas enfermedades será cuantitativamente
proteómicos y metabolómicos. más importante la influencia genética, mientras
que para otras lo será la ambiental, pero en am-
bas tiene que producirse dicha interacción para
6 • Aplicaciones de las distintas llegar al resultado final en forma de fenotipo ex-
-ómicas en el ámbito de la presado.
Nutrición
Cobran así un nuevo protagonismo las denomi-
La realización de análisis genéticos cada vez nadas interacciones gen-ambiente en la etiolo-
más rápidos y sofisticados nos permite conocer gía y prevención de la enfermedad. De esta for-
las variaciones en cualquier lugar del genoma. ma, la información aportada por un análisis
Queda por establecer la relevancia de dichas genético tan sólo nos indicaría una situación
variaciones genéticas determinando el riesgo de provisional de riesgo que podríamos modular en
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16.  LA NUTRICIÓN PERSONALIZADA: NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA • MANUAL PRÁCTICO DE NUTRICIÓN Y SALUD

función de los factores ambientales a los que relacionarse con una distinta respuesta a la die- (12)
estuviéramos expuestos. De entre todos los Corella D, Tucker K, Lahoz C y
ta. Paralelamente a nivel nutrigenómico, los es-
col. Alcohol drinking determines
factores ambientales, la dieta parece ser el tudios de transcriptómica, metabolómica e in- the effect of the APOE locus on
LDL-cholesterol concentrations
cuantitativamente más importante, ya que des- cluso epigenómicos pueden ir aportando las in men: the Framingham
de nuestra concepción y a lo largo de la vida, el bases mecanísticas de los efectos observados Offspring Study. Am J Clin Nutr
2001;73:736-745.
ser humano está continuamente expuesto a la a nivel nutrigenético.
dieta. Además, la dieta presenta grandes posi-
bilidades de modificación y de adaptación a los
requerimientos concretos de cada persona. 7 • Ejemplos relevantes
Existen ejemplos clásicos de interacciones gen- de interacciones gen-dieta
dieta en las denominadas enfermedades meta-
bólicas clásicas como la galactosemia, la fenil- Nuestro grupo de investigación, liderado por el
cetonuria, la hiperhomocisteínemia congénita, doctor José M. Ordovás, en el Nutrition and
etc., en las que se puede modificar el fenotipo Genomics Laboratory del Human Nutrition Re-
del enfermo conferido por alteraciones en algún search Center en Boston, Estados Unidos, ha
gen, con una dieta adecuada y compatible con sido pionero en la investigación y publicación de
la actividad enzimática que ha resultado dañada las denominadas interacciones gen-dieta que
por la mutación genética (por ejemplo, dietas han sentado las bases del nacimiento de la nu-
bajas en galactosa, dietas bajas en fenilalanina trigenética y de la nutrigenómica. En este senti-
o dietas ricas en ácido fólico, respectivamente). do, cabe destacar el primer estudio de interac-
A partir de este modelo de interacción gen-dieta ción gen-dieta publicado por el grupo de
y de los ejemplos aportados por las enfermeda- investigación a principios del año 2000(12), que
des monogénicas, se quiere ampliar el conoci- sirvió de base para establecer la metodología de
miento a las enfermedades más complejas y la investigación en nutrigenética y ha sido pos-
prevalentes, como son las ECV, el cáncer, las teriormente tomado como ejemplo metodológi-
demencias, la DM, la obesidad, etc. Para ello co por el resto de grupos de investigación en
son necesarias todavía más investigaciones, y genómica nutricional para realizar los posterio-
conseguir también un mejor conocimiento del res estudios. En dicho trabajo, llevado a cabo
genoma. en la cohorte de Framingham, en Estados Uni-
dos, investigamos qué componente de la dieta
Del mismo modo, las ciencias de la alimenta- podía modificar el efecto del gen APOE en las
ción también han pasado de un esquema con- concentraciones de LDLc. El gen APOE está
ceptual, en el que se admitía que la dieta produ- localizado en el cromosoma 19 y codifica una
cía el mismo efecto en todos los individuos proteína con diversas funciones que ha sido
(Figura 4A), a un modelo de modulación genéti- implicada en el metabolismo lipídico, determi-
ca (Figura 4B), en el que se admite que los nando fundamentalmente las concentraciones
efectos de una misma dieta pueden ser diferen- plasmáticas de LDLc. Este gen presenta varia-
tes en distintos individuos en función de sus ciones comunes en su secuencia que dan lugar
variaciones en el genoma. De acuerdo con ello, a cambios de aa en la proteína en posiciones
el primer nivel de aplicación de la genómica en 112 y 158. En función de estos cambios, se
Nutrición podría ser en términos de nutrigenéti- distinguen tres alelos en la población, denomi-
ca, es decir estudiar cómo las variaciones en la nados: E2, E3 y E4. El alelo E2 posee el aa cis-
molécula de ADN de cada individuo puede teína en las dos posiciones, el E3 posee cisteína
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MANUAL PRÁCTICO DE NUTRICIÓN Y SALUD • NUTRICIÓN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

A ESTUDIO DE LA ASOCIACIÓN ENTRE DIETA Y SALUD ANTES DE LA GENÓMICA NUTRICIONAL

Se aceptaba que una


misma dieta producía

los mismos efectos en


todos los individuos

B ESTUDIO DE LA ASOCIACIÓN ENTRE DIETA Y SALUD EN LA ERA DE LA GENÓMICA NUTRICIONAL

C G

T A

G C
G
A T
Salud
C G

A T

Se admite la variabilidad
en la respuesta a la dieta
en función del genoma de
cada individuo

Figura 4. Esquema de la asociación dieta-enfermedad antes de la genómica nutricional (A) y tras


incorporar la variabilidad individual que permite medir la genómica nutricional (B)

en el aa 112 y arginina en el 158 y el alelo E4 más elevadas que los anteriores. Además, el
posee arginina en ambas posiciones. La fre- alelo E4 se ha asociado a un mayor riesgo de
cuencia de dichos alelos varía según el origen ECV y de enfermedad de Alzheimer. Aunque
geográfico de la población. En general, para inicialmente pensamos que la grasa saturada de
población caucásica se ha estimado en: E2, la dieta podría tener un efecto modulador del
7%; E3, 78%, y E4, 15%. En general, los porta- genotipo de la APOE en las concentraciones de
dores del alelo E2 presentan menores concen- LDLc, no encontramos interacción estadística-
traciones plasmáticas de LDLc que los homoci- mente significativa con la grasa. Sin embargo, sí
gotos E3/E3; mientras que los portadores del que encontramos interacción estadísticamente
alelo E4, presentan concentraciones de LDLc significativa con el consumo de alcohol(12). De
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16.  LA NUTRICIÓN PERSONALIZADA: NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA • MANUAL PRÁCTICO DE NUTRICIÓN Y SALUD

acuerdo con dicha interacción, las personas se asociaba con mayor IMC y mayor riesgo de (13)
Corella D, Peloso G, Arnett DK y
portadoras del alelo E2 tendrían menores con- obesidad si el consumo de grasa saturada era
col. APOA2, dietary fat, and body
centraciones de LDLc sólo si tienen un consu- alto (22 g/día; equivalente a un 10% de la ener- mass index: replication of a gene-
diet interaction in 3 independent
mo regular de alcohol, mientras que en no con- gía de la dieta). Sin embargo, si el consumo de populations. Arch Intern Med
sumidores de alcohol no se observaban las grasa saturada era inferior, no observamos aso- 2009;169:1897-1906.

menores concentraciones del LDLc. Por el con- ciación entre esta susceptibilidad genética y
trario, en los portadores del alelo E4, el consu- mayor riesgo de obesidad.
mo de alcohol incrementaría las concentracio-
nes de LDLc en comparación con los no
consumidores. A pesar de varias décadas de 8 • Situación actual y perspectivas
estudio, todavía no se conoce bien la modula- futuras
ción dietética de los fenotipos determinados por
este gen, sirviéndonos de reflexión acerca del De acuerdo con el planteamiento teórico y los
incipiente nivel de conocimientos en esta nueva resultados de múltiples estudios publicados que
disciplina y la necesidad de seguir profundizan- han demostrado interacciones gen-dieta, se
do en la misma antes de pretender aplicaciones podría aplicar la genómica nutricional al diseño
inmediatas en salud pública. de una alimentación más individualizada o per-
sonalizada para cada individuo siguiendo el si-
Aunque los resultados de este estudio sí se han guiente proceso: en primer lugar, se extraería
replicado de manera parcial en otros estudios una muestra biológica de un individuo, a partir
independientes, el principal problema en gene- de la cual se extraería su ADN. Mediante mo-
ral de los estudios de nutrigenética ha sido la dernos sistemas de análisis genético se deter-
falta de replicación. La mayoría de estudios pu- minaría su perfil genético en los genes de inte-
blicados son casos únicos de observación de rés. Una vez conocido su perfil genético, se
interacciones gen-dieta que no han podido ser accedería a potentes bases de datos de cono-
observados en otras poblaciones al intentar re- cimiento conteniendo resultados de estudios
plicar los resultados. Esto supone una seria limi- que indicaran qué tipo de combinación de ali-
tación para las aplicaciones de la nutrigenética, mentos sería la más adecuada según su perfil
por lo que la tendencia actual es la de buscar la genético para prevenir o tratar la enfermedad de
replicación en una o varias poblaciones antes interés en el individuo, según estos alimentos
de publicar una interacción gen-dieta estadísti- indicados y las preferencias del individuo se le
camente significativa. De manera notable, po- recomendaría la mejor dieta personalizada. Sin
demos destacar la reciente publicación de una embargo, este proceso todavía no es una reali-
interacción gen-dieta replicada simultáneamen- dad, ya que si bien se dispone de la tecnología
te en tres poblaciones(13). Se trata de la interac- necesaria para realizar análisis genéticos rápi-
ción entre un polimorfismo en el promotor de la dos y fiables, no se dispone de la información
APOA2-265 T>C y la grasa saturada de la dieta necesaria para saber cuál es la dieta más indi-
determinando el IMC. Tanto en los participantes cada en función del perfil genético, ya que toda-
en el Framingham Offspring Study, como en el vía falta por realizar muchos estudios. En esta
Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Net- etapa se está en una fase muy incipiente debido
work Study y en el Boston-Puerto Rican Cen- a las grandes dificultades metodológicas de lle-
ters on Population Health and Health Disparities var a cabo estudios de epidemiología nutricional
Study, este polimorfismo (homocigotos CC) solo con grandes poblaciones en los que se mida la
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MANUAL PRÁCTICO DE NUTRICIÓN Y SALUD • NUTRICIÓN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

(9) dieta con suficiente validez y precisión(9). Aun- diferentes grupos de individuos. En los últimos
Ordovas JM, Corella D. Nutritional
que se están realizando importantes metaanáli- años, se han creado diversos centros e institutos
genomics. Annu Rev Genomics
Hum Genet 2004;5:71-118. sis sumando centenares de miles de individuos de investigación en genómica nutricional en mu-
en el tamaño de muestra, la medida de la dieta chos países de todos los continentes y se está
acumula demasiado error en las diferentes po- integrando la investigación genómica en los
blaciones y es difícil obtener resultados replica- centros de Nutrición clásica. Siendo realistas y a
bles. Además, es necesario integrar muchas pesar de que nos gustaría poder hablar de un
disciplinas y conocimientos diversos que no mayor avance, los conocimientos generados tan
siempre confluyen en los mismos profesionales sólo se encuentran a un nivel preliminar; sin em-
y resulta complejo y costoso de abordar. bargo, dadas las crecientes inversiones, se es-
pera que en plazo medio se puedan obtener los
Por otra parte, para que la genómica nutricional resultados esperados para que las actuales
tenga aplicación en la sociedad es necesario promesas de la genómica nutricional puedan
realizar mayor formación en esta disciplina en- convertirse pronto en realidades y contribuir así
tre los profesionales de la salud relacionados a mejorar el nivel de salud de la población.
con la Nutrición así como proporcionar conoci-
mientos básicos del genoma a la población
general. También la industria alimentaria tiene PÁGINAS WEB DE INTERÉS
que colaborar en este proceso participando en
el desarrollo de nuevos alimentos adaptados a Genes, dieta y ECV: http:www.investigacion
las necesidades genéticas específicas de los yciencia.es/Archivos/11-07_Ordovas.pdf

Siglas utilizadas en este capítulo


aa: aminoácidos; CNV: copy number variations (variaciones en el número de copias); DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad
cardiovascular; HC: hidratos de carbono; IMC: índice de masa corporal; LDLc: colesterol unido a las lipoproteínas de baja
densidad; ON: objetivos nutricionales; SNP: single nucleotide polymorphism; TA: tejido adiposo.