ACTUALIZACIÓN
PUNTOS CLAVE
Enfermedad de la
motoneurona
P. García Gálvez, R. Sebastián Cambón,
F. Higes Pascual, M.J. Sánchez-Migallón
y A. Yusta Izquierdo
Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Guadalajara.
Guadalajara. España.
Introducción
La vía piramidal comienza en la primera motoneurona, loca-
lizada en la quinta capa del córtex de la corteza motora pri-
maria, en el girus precentral. Junto con las neuronas de la
corteza motora secundaria (o premotora), las neuronas de
la corteza somatosensorial primaria (en el girus poscentral)
y la zona superior del lóbulo parietal, conforman el inicio a la
vía piramidal. A través de la corona radiada, sus axones se di-
rigirán hacia la zona posterior de la cápsula interna, el tálamo
y el pedúnculo cerebral. Desde allí continuarán hacia el tron-
co cerebral y la médula espinal. La vía que conduce los impul-
sos nerviosos desde el córtex hacia el tronco cerebral se llama
fascículo corticonuclear o corticobulbar y hace sinapsis con la
segunda motoneurona de los núcleos de los pares craneales,
recibiendo fibras corticales bilaterales.
El haz corticoespinal que transcurre desde el córtex a las
astas anteriores medulares llegará a las pirámides bulbares,
donde se decusarán el 70-90% de los axones, constituyendo
el fascículo corticoespinal lateral. El 30-10% restante per-
manecerá ipsilateral, formando el fascículo corticoespinal
anterior.
La función principal de la vía piramidal es la regulación de los
movimientos voluntarios mediante la estimulación o inhibición de
la corteza motora sobre el arco reflejo de la médula que controla el
tono muscular1,2.
Síndrome de motoneurona superior
Los síntomas se van a producir por afectación de las moto-
neuronas del córtex cerebral y de la vía piramidal.
La lesión de la primera motoneurona provoca una libera-
ción de los reflejos medulares, con hipertonía, espasticidad,
hiperreflexia, clonus, aparición de reflejos patológicos (signo
de Babinski, síndrome de Hoffman, hociqueo, reflejo mase-
terino, reflejo de músculos aductores) y debilidad, que será
más manifiesta con movimientos alternantes rápidos distales.
El habla también es lenta y esforzada, junto con labilidad
emocional.
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Enfermedad de motoneurona. Caracterizada por
la afectación de neuronas motoras del córtex
cerebral, de los núcleos motores
troncoencefálicos, del asta anterior de la médula
espinal y de la vía corticoespinal, de manera
aislada o conjunta, siendo la más frecuente la
esclerosis lateral amiotrófica.
Síndrome de motoneurona superior. Síntomas por
afectación de las motoneuronas del córtex
cerebral y de la vía piramidal, que provoca una
liberación de los reflejos medulares, con
hipertonía, espasticidad, hiperreflexia, clonus,
aparición de reflejos patológicos y debilidad.
Síndrome de motoneurona inferior. Se acompaña
de hipotonía, debilidad e hiporreflexia. Debido a
la pérdida del trofismo muscular aparece atrofia,
fasciculaciones y calambres musculares.
Esclerosis lateral amiotrófica. Es la enfermedad
de motoneurona más frecuente. Caracterizada
por la afectación de la motoneurona superior e
inferior. Existen formas familiares y esporádicas.
No tiene tratamiento curativo.
Las enfermedades que se caracterizan por un síndrome
de neurona motora superior de manera predominante son:
esclerosis lateral primaria y paraplejía espástica familiar.
Esclerosis lateral primaria
Desde el punto de vista anatomopatológico, se observa una
pérdida selectiva de células piramidales de la corteza mo-
tora (células de Betz) y de las proyecciones corticoespina-
les y corticobulbares. Es esporádica (adultos normalmente
mayores de 50 años) y de etiología desconocida. Clínica-
mente cursa con disartria, disfagia, debilidad y espasticidad
progresiva de las extremidades. Es característica la ausen-
cia de clínica de motoneurona inferior o deterioro cogni-
tivo.
La evolución es variable, desde una supervivencia pro-
longada a menor de tres años. El diagnóstico es fundamen-
talmente clínico, con ayuda de resonancia magnética nuclear
(RMN) y electromiografía (EMG) descartando otras enfer-
medades. Es preciso investigar los antecedentes familiares
(para descartar una paraplejía espástica hereditaria) o los há-

TABLA 1
Clasificación de las enfermedades de la motoneurona
Enfermedad de motoneurona primaria
Síndrome de motoneurona superior
  Enfermedad lateral primaria
  Paraparesia espástica familiar
Síndrome de motoneurona inferior
  Atrofia muscular espinobulbar ligada a X (enfermedad de Kenedy)
  Atrofia muscular espinal hereditaria (AME). Tipos:
   AME I (enfermedad de Werdnig-Hoffmann) forma infantil
   AME II forma infantil crónica
   AME III (Wohlfart-Kugelberg-Welander)
   AME IV forma del adulto
   Otras: atrofia muscular bulbar (Fazio-Londe), amiotrofia espinal distal, atrofia
muscular espinal escapuloperoneal, atrofia muscular espinal facioescapulohumeral,
atrofia muscular espinal monomiélica (Hirayama)
Síndrome de motoneurona superior e inferior: esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
  Familiar
  Esporádica
Enfermedad de motoneurona adquirida
Infecciosas: poliomielitis, síndrome postpolio, herpes zóster, enfermedad de
Creutzfeldt-Jackob, HTLV1, VIH, virus del Nilo occidental
Tóxicas: isla de Guam, metales pesados (plomo, arsénico, etc.)
Metabólicas: tirotoxicosis, hiperparatiroidismo
Hematológica: paraproteinemias, linfomas
Agentes físicos: postirradiación
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
bitos alimenticios (latirismo). También habría que realizar un
diagnóstico diferencial con la patología vascular cerebral, las
enfermedades desmielinizantes (esclerosis múltiple, adreno-
leucodistrofia), las infecciones (HTLV1), los tumores y las
alteraciones óseas craneocervicales. No existe tratamiento
curativo3.
Paraplejía espástica familiar
Es una enfermedad hereditaria con carácter autosómico do-
minante (AD) en su mayoría (defecto en proteína espastina),
pero también autonómico recesiva (AR) (defecto en proteína
paraplejina) o recesiva ligada al cromosoma X (defecto en
proteína proteolípida). Los enfermos con herencia AD pre-
sentan los primeros síntomas en la tercera o cuarta década,
los demás en la infancia.
Al inicio de la enfermedad los pacientes suelen cursar con
debilidad y espasticidad progresivas de inicio en zonas dista-
les de las extremidades inferiores. En fases avanzadas apare-
cerá incontinencia y micción imperiosa, encontrándose en
ocasiones incontinencia fecal, ataxia o pérdida sensitiva (ca-
racterísticamente posicional y vibratoria). La función sexual
estará preservada.
Algunos enfermos presentan espasticidad sin otra sinto-
matología. En las formas complicadas puede aparecer amio-
trofia (sobre todo distal, variable y en estados avanzados) y
retraso mental.
Suelen tener una larga supervivencia porque no afecta a
la musculatura respiratoria. La evolución es lenta. El diag-
nóstico es clínico y no existe tratamiento efectivo.
ENFeRMEDAD DE LA MOTONEURONA
Síndrome de motoneurona inferior
Por lo general, da lugar a una parálisis que se acompaña de
hipotonía, debilidad e hiporreflexia. Debido a la pérdida del
trofismo muscular, aparece atrofia, fasciculaciones y calam-
bres musculares. La debilidad es más manifiesta y grave que
la de la motoneurona superior. El habla está distorsionada,
como arrastrada. La lengua está débil, con fasciculaciones y
atrofia y los reflejos ausentes o hipoactivos.
Atrofia muscular bulboespinal ligada al
cromosoma X (enfermedad de Kennedy)
Su etiología se relaciona a la repetición de trinucleótido
CAG del primer exón del gen receptor de andrógenos del
cromosoma X. Afecta a adultos de mediana edad, entre los 20
y los 50 años, existiendo una correlación inversa entre el nú-
mero de repeticiones CAG y la edad de aparición de la en-
fermedad.
Es una enfermedad de lenta evolución que cursa con de-
bilidad de las extremidades proximal y simétrica, afectación
de la musculatura bulbar (disartria, disfagia), atrofia, fascicu-
laciones en la lengua y la musculatura facial inferior, gineco-
mastia y disminución de la fertilidad. El hipogonadismo se
asocia a atrofia en el 20% de los casos. Presentan neuropatía
sensitiva leve, calambres musculares, temblor postural,
hipo/arreflexia. Pueden llegar a tener una esperanza de vida
normal y no existen signos de motoneurona superior. El
diagnóstico es clínico y no hay tratamiento efectivo4.
Atrofia muscular espinal
Desde el punto de vista anatomopatológico, se produce una
degeneración de las motoneuronas del asta anterior medular,
con atrofia muscular secundaria por denervación aguda y
crónica, tanto de fibra tipo 1 como tipo 2. Al inicio de la
enfermedad puede aparecer un patrón de fibras tipo 1 más
pequeño que el de fibras tipo 2, pudiendo ser confundida con
una desproporción de tipos de fibras. No existen depósitos
de glucógeno o lípidos. Existen hallazgos en las autopsias de
disminución del número de las motoneuronas, gliosis en las
astas anteriores medulares y en los núcleos motores de los
nervios craneales V, VII, VIII, IX, X, XI y XII. Se cree que es
producida por un defecto en el cromosoma 5q-13, donde se
codifica una proteína importante para la formación y trans-
porte del ARN llamada survival motor neuron (SMN). Se ha
demostrado en modelos animales que la ausencia de esta
proteína resulta letal. Existen dos copias, una telomérica o
SMN1 o SMNt y otra centromérica SMN2 o SMNc.
Según algunos estudios, la atrofia muscular espinal (AME)
aparece cuando la SMN2 y otros genes modificadores codi-
ficados en la misma región del cromosoma 5 no son capaces
de compensar la falta de expresión del SMN1 mutado. Existe
menor déficit cuantas más copias de SMN2 existan.
La gravedad de la enfermedad dependerá también de la
alteración de los otros genes modificadores:
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Enfermedades del sistema NERVIOSO
1. Gen NAIP (neural apoptosis inhibitory protein). Su déficit
condiciona la gravedad, sobre todo en el sexo femenino, exis­
tiendo una deleción en el 68% de los pacientes con AME I,
pero sólo en el 2% de la AME II y III.
2. Gen C212/H4F5. Su ausencia genera mayor grave-
dad.
3. Gen Btf2-p44n (basal transcription factor). Presenta
deleciones en el 15 % de los pacientes, mientras que en los
controles sólo en el 1%. Existen varias formas clínicas,
pero en todas ellas hay una disminución de fuerza mayor
en los músculos proximales y una ausencia de afectación
cardiaca, facial, oculomotora, de la sensibilidad o de los
esfínteres.
Atrofia muscular espinal tipo I (enfermedad
de Werdnig-Hoffmann)
Es la forma infantil más agresiva. Comienza antes de los 6
meses y se produce el fallecimiento antes de los 2 años. Pre-
sentan incapacidad para sentarse sin ayuda; ausencia de desa-
rrollo motor e hipotonía. Al final de la gestación, son fetos
con una disminución de la movilidad. Presentan dificultad
para la succión y disfagia, deformidad torácica, arreflexia y, a
veces, fasciculaciones en la lengua. Pueden presentar temblor
postural ocasional y contracturas.
Atrofia muscular espinal tipo II
Progresa lentamente, con un inicio entre los 6 y los 18 meses
y una esperanza de vida desconocida (pueden llegar a la ado-
lescencia e incluso a la tercera o cuarta década según algunos
estudios). Es posible la sedestación, pero no la deambulación
autónoma. Presentan escoliosis, insuficiencia respiratoria,
fasciculaciones en la lengua, temblor en los dedos y flaccidez.
Cognitivamente son normales y presentan reflejos miotáti-
cos abolidos en el 70% de los casos.
Atrofia muscular espinal tipo III (forma juvenil
o Kugelberg-Welander)
Presenta un curso lentamente progresivo. El inicio se pro­
duce después de los 18 meses y la longevidad es normal.
Caminan hasta la tercera o cuarta década, con deambula-
ción autónoma, aunque presentan problemas para subir y
bajar escaleras. Sufren calambres en estadios iniciales. Otras
características son: debilidad simétrica de predominio
proximal y crural, escoliosis, temblor y afectación distal en
fases avanzadas. Los reflejos musculares están abolidos.
Atrofia muscular espinal tipo IV (forma del adulto)
Se inicia después de los 15 años, con una longevidad normal.
Mantienen la capacidad deambulatoria y presentan debilidad
de los músculos intrínsecos de las manos y a veces bulbar,
con posterior atrofia. La progresión es lenta6-8.
La incidencia varía entre 4-10 de cada 100.000 habitan-
tes. El diagnóstico se realizará según el tipo de herencia, la
edad de inicio, la distribución de los síntomas, las pruebas de
electrofisiología, la biopsia muscular, el estudio genético y
del líquido cefalorraquídeo (LCR).
La determinación de creatincinasa (CK) ayuda en el
diagnóstico diferencial con las distrofias musculares, ya que
no suele sobrepasar cinco veces los valores normales en estos
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pacientes. La presencia de hipertrofia de pantorrillas no debe
descartar una AME9.
En el EMG se observa una denervación aguda y crónica,
sin cambios en la velocidad de la conducción nerviosa, ni
alteración sensitiva, lo que confirma la alteración de moto-
neurona en la biopsia muscular (descrita previamente)10.
El diagnóstico diferencial debe realizarse según la forma
clínica: AME I (distrofias musculares, enfermedad hipóxico-
isquémica, lesiones hemorrágicas, malformaciones cerebra-
les, traumatismos cervicales, artrogriposis múltiple, miopatía
nemalínica, central core, miastenia gravis congénita); AME
II (miopatías congénitas, neuropatías periféricas, síndrome
de Guillain-Barré, adrenoleucodistrofia); AME III (distrofia
muscular, miopatías congénitas, alteraciones congénitas del
metabolismo del glucógeno o lípidos).
No existe tratamiento específico para la enfermedad, sólo
tratamiento sintomático.
Esclerosis lateral amiotrófica
Es el trastorno de motoneurona más frecuente y del que más
se habla en la actualidad.
Anatomía patológica
Se produce una alteración de motoneuronas superiores e in-
feriores, con engrosamientos focales en la porción proximal
de los axones motores por depósito de neurofilamentos, pér-
dida de fibras de fascículos corticoespinales, pérdida de fibras
de cordones laterales y gliosis fibrilar secundaria (esclerosis
lateral). También se observa proliferación de astroglia y mi-
croglia, con atrofia a nivel muscular por denervación (amio-
trofia). No se afectan las neuronas motoras encargadas de la
movilidad ocular, ni las parasimpáticas de la médula espinal
sacra (núcleo de Onufrowicz o de Onuf).
Epidemiología
La incidencia en varones/mujeres es de 1,5/1. Se producen de
1-3 casos por cada 100.000 habitantes, con una prevalencia de
3-5 casos por 100.000 habitantes. Existen focos endémicos
con mayor prevalencia en el Pacífico Occidental (región
Guam, oeste de Nueva Guinea y Península Kii en Japón).
También se ha registrado una mayor incidencia en vete-
ranos combatientes en el Golfo Pérsico y en atletas profesio-
nales (futbolistas italianos). El National Registry of Veterans
with ALS incluye más de 2.300 casos confirmados11,12.
La supervivencia es de tres a cinco años, pero oscila entre
meses y varias décadas. Son raros los casos de estabilización
o regresión. El 90% de los casos de ELA son de aparición
esporádica, mientras que el 5-10% son formas familiares
(AD o AR).
La incidencia se incrementa con la edad, con un pico eta-
rio entre los 55-75 años, aunque puede comenzar entre la
adolescencia y la década de los 90 años. Existe una menor
incidencia entre la población africana, asiática e hispánica.

Etiología
Factores genéticos
Esclerosis lateral amiotrófica esporádica (90% de los ca-
sos). Se ha visto que existen mutaciones esporádicas predis-
ponentes que al ser influidas por factores ambientales produ-
cen la enfermedad. No suele haber antecedentes familiares.
Actualmente están en estudio diversos genes de susceptibili-
dad como APEX1 (gen endonucleasa apurínica), VEGF (fac-
tor de crecimiento derivado de endotelio vascular), HFE
(hemocromatosis), ANG (angiogenina), PON (paraoxonasa).
Este último es el único replicado en múltiples poblaciones.
Esclerosis lateral amiotrófica familiar (3-10%). En los
pacientes con ELA familiar (ELAF) existen antecedentes fa-
miliares de ELA y una mutación genética causante. La ma-
yoría de las mutaciones son muy infrecuentes, muchas sólo
están descritas en una familia.
Adultos: esclerosis lateral amiotrófica familiar 1. Los pa-
cientes con ELAF1 presentan mutaciones en el gen “ALS1
copper-zinc superoxide dismutasa” (SOD1), que se encuen-
tra en el cromosoma 21q22.1. Puede ser AD o AR. Fue el
primer gen ligado a la ELA conocido. Codifica la enzima
citosólica superóxido dismutasa ligada a cobre y zinc que ac-
túa detoxificando el anión superóxido, radical libre citotóxi-
co.
Se han encontrado más de 100 mutaciones de esta pro-
teína, con diferentes fenotipos (en cuanto a inicio y gravedad
de la enfermedad). La clínica es variable, incluso en pacientes
con la misma mutación. Entre sus características están las que
exponemos a continuación.
Su capacidad de formar agregados intraneuronales es un
rasgo distintivo en la ELAF1, apareciendo en motoneuronas
y astrocitos circundantes. Se ha visto que motoneuronas con
proteína SOD1 mutada sobrevivían si estaban rodeados por
gliocitos sin mutación, mientras que no sobrevivían las mo-
toneuronas con proteína no mutada si se cultivaban con as-
trocitos con mutación SOD1. Del mismo modo, la deleción
selectiva de SOD1 en motoneuronas de ratones afectados
por ELAF1 producía un inicio posterior de la enfermedad,
mientras que si la deleción se hacía en la glía se retrasaba la
progresión sin afectar al inicio. En el interior de astrocitos
con mutación SOD1, el transportador del glutamato EAAT2/
GLT1 está reducido, lo que hace que las concentraciones de
glutamato extracelular sean elevadas y las motoneuronas de-
generen13,14.
Cuanto más inestable es la proteína más rápida es la pro-
gresión de la enfermedad.
Se han identificado lugares de unión específicos para la
proteína SOD1:
1. Membrana mitocondrial exterior, alterando su morfo-
logía, disminuyendo la producción ATP y produciendo la
fuga del citocromo c al citoplasma, dando lugar a la apopto-
sis.
2. Complejo motor dineína/dinactina. Produce un dete-
rioro del transporte axónico. La dineína actúa en el transpor-
te axonal retrógrado. En el modelo animal dos mutaciones
ENFeRMEDAD DE LA MOTONEURONA
puntuales en esta enzima provocan enfermedad de motoneu-
rona.
Un activador citoplasmático de la dineína es dinactina.
En los seres humanos, una mutación puntual en la subunidad
p150 de dinactina causa enfermedad de motoneurona infe-
rior
3. Rac1: bloquea el complejo NADPH oxidasa o NOX,
lo que multiplica diez veces la producción de superóxido.
4. Derlín-1: altera el sistema de degradación de proteínas
mal plegadas asociado al retículo endoplásmico, activando la
enzima proapoptótica Ask1.
Infantil-juvenil. En general, existe una mayor supervivencia
y una progresión más lenta de la enfermedad, con herencia
AD: ALS4 (cromosoma 9q34) AR: ALS2 (2q33) y ALS5
(15q).
ALS-FTD-Parkinson: 17q21. Fenotipo de ELA asociado
a demencia frontotemporal y enfermedad de Parkinson. Tí-
pico de zonas del Pacífico Occidental (gen de proteína
Tau).
Otras mutaciones descritas causantes de esclerosis lateral
amiotrófica familiar. NFH (AD, locus 22q12, gen de cadena
pesada de neurofilamentos), ANG (AD, locus 14q11, gen an-
giogenina, mediador formación de vasos sanguíneos),
DCTN1 (AD, locus 2p13, gen dinactina).
Especial mención merece la mutación TDP43 (heren-
cia AD, locus 1p36), que produce la proteína TDP-43, pre-
sente en agregados intracitoplasmáticos en la ELA esporá-
dica (ELAE), algunos ELAF, en el complejo demencia
frontotemporal-ELA, en enfermedades de Alzheimer y
Pick y en demencia por cuerpos de Lewy. Está ausente o es
difícil de encontrar en pacientes con ELAF tipo 1 (lo que
podría indicar una diferencia clave entre esta forma de ELA
y el resto)15.
Factores ambientales
Tóxicos. En el aumento de la incidencia de ELA en el Pací-
fico Occidental (isla de Guam, península Kii en Japón y
Nueva Guinea), se cree que no influyeron los factores gené-
ticos, mientras que sí lo hicieron los factores ambientales (se
ha relacionado con el consumo de semillas de cica neurotóxi-
cas, la existencia de cianobacterias productoras de neurotoxi-
nas y alteraciones minerales del suelo y del agua).
Virus. Algunos pacientes con infección por el virus de la in-
munodeficiencia humana (VIH) presentan signos de altera-
ción de motoneurona indistinguibles de la ELA.
Tabaquismo. Hay que tenerlo en cuenta como factor modi-
ficador de enfermedad.
Enfermedades predisponentes
Enfermedades linfoproliferativas. Muchos pacientes con
ELA tienen enfermedades linfoproliferativas (linfoma, mie-
loma, macroglobulinemia) o gammapatía monoclonal.
Medicine. 2011;10(77):5200-8   5203
Enfermedades del sistema NERVIOSO
Síndrome paraneoplásico. Muchos pacientes con cáncer
que padecen ELA y test positivo para anticuerpo antineuro-
nal mejoran de sus síntomas tras la resección del tumor.
Sustancias químicas (organofosforados), vacunas con
mercurio y/o agentes químicos nerviosos. Se cree que in-
fluyeron en el aumento de la incidencia de la ELA en milita-
res combatientes en la guerra del Golfo Pérsico.
Clínica
En la mayoría de los pacientes, la enfermedad se inicia con
debilidad asimétrica a nivel distal de una extremidad. Sólo
una tercera parte presenta un inicio bulbar. Otros padecen
caída de la cabeza, disnea, fasciculaciones.
Pueden afectarse motoneuronas superiores e inferiores
simultáneamente en un mismo territorio (lo más frecuente)
o afectarse inicialmente una y posteriormente la otra en el
mismo territorio o en otro diferente. Hay evidencia de una
fase preclínica, en la cual la pérdida de motoneuronas se
equilibra por la reinervación colateral de motoneuronas no
afectadas, apareciendo la debilidad y la atrofia cuando la rei-
nervación colateral es superada por la velocidad de pérdida
neuronal.
Clásicamente, la ELA se caracterizaba por preservación de las
funciones sensitiva, cognitiva, oculomotora, vesical y esfinteriana.
Actualmente, hay estudios que indican la existencia en algu-
nos casos de alteración sensitiva distal leve y alteración en
conducción nerviosa de, al menos, un músculo16,17.
Con respecto a las alteraciones cognitivas, en la zona del
Pacífico Occidental, se describió ya en los años sesenta una
mayor incidencia del complejo demencia frontotemporal-par-
kinsonismo, mientras que en otros estudios se asociaba de-
mencia y ELA hasta en un 3-5% de los casos. En otros, se ha
visto dificultad en la resolución de problemas e inatención,
con memoria y praxis intactas. También pueden mostrar
conducta desinhibida, trastorno obsesivo compulsivo (TOC),
abatimiento, desinterés. Hasta un 22-35% pueden experi-
mentar cierto grado de deterioro cognitivo18-20.
Algunos pacientes presentan debilidad de tronco, con di-
ficultad para mantenerse erguido y para sentarse, debilidad
del suelo pélvico o incluso desequilibrio en la marcha.
Muchos consultan a su médico por una pérdida de peso
debida a desnutrición por alteración en la deglución, pérdida
de tono en las extremidades superiores o disfunción respira-
toria. También colabora a dicha alteración la atrofia por de-
nervación y un estado de hipermetabolismo que se da hasta
en el 50% de los pacientes con ELA21.
Suele existir también una disfunción de músculos respira-
torios (diafragma y músculos intercostales principalmente).
Inicialmente suele haber ortopnea o disnea de esfuerzo, des-
pués desaturación de oxígeno nocturna y secundariamente a
esta fatiga diurna, cefaleas o alteraciones del sueño. Hay que
indicar al paciente que tosa e inspire (función espiratoria e
inspiratoria respectivamente) y que protruya el abdomen con-
tra resistencia (función diafragmática). También puede reali-
zarse una espirometría para ver la capacidad vital forzada.
Seguidamente y para facilitar la comprensión, hablare-
5204   Medicine. 2011;10(77):5200-8
mos por separado de los síntomas según el tipo de motoneu-
rona afectada.
Afectación de motoneurona bulbar
El inicio bulbar se da sobre todo en mujeres de mediana edad
(en mujeres mayores predominan síntomas de inicio en las
extremidades, al igual que en los varones). Indica peor pro-
nóstico, con una esperanza de vida inferior que en los pacien-
tes en los que comienza en las extremidades. Implican afec-
tación de los pares craneales: VII (facial), IX (glosofaríngeo),
XII hipogloso, causando disartria, disfagia, sialorrea, atrofia y
fasciculación lingual y facial.
Con afectación de neurona motora superior (NMS) sobre
motoneurona bulbar, el paciente padece un habla lenta y disar-
tria espástica (lenta, esforzada), lengua débil o lenta, risa o llan-
to patológicos por afectación pseudobulbar y existencia de
reflejos patológicos (maseterino, hociqueo). Si por el contrario
se afecta la neurona motora inferior (NMI) la disartria será
fláccida, con debilidad, atrofia y fasciculaciones linguales.
Las fasciculaciones linguales tienen una distribución
multifocal característica que afecta a la lengua en su totali-
dad, con aspecto de pequeños movimientos u hoyuelos deba-
jo de la superficie, que se puede explorar con la lengua en
reposo en el suelo de la boca. También puede haber atrofia y
debilidad lingual (que tiende a ser simétrica).
La debilidad facial puede estar presente en la enfermedad
avanzada, también simétrica. La sialorrea, consecuencia de la
debilidad progresiva de los músculo orolinguales y faríngeos,
también es muy frecuente.
Afectación de motoneurona superior
Los signos han sido descritos previamente. Existe lentitud,
descoordinación de movimientos y rigidez. Puede haber de-
bilidad lingual, caracterizada por la conservación de la masa
muscular y la fuerza de protrusión, pero con dificultad para
los movimientos rápidos de un lado a otro o de dentro a
fuera de la boca. Estos signos desaparecen a medida que pro-
gresa la afectación de motoneurona inferior.
Afectación de motoneurona inferior/asta anterior medular
Los signos también han sido descritos preDenervación tem-
prana, pérdida de fuerza asimétrica, distal y gradual en las
extremidades. Puede ser focal, multifocal o difusa. Las de ini-
cio focal pueden ser confundidas al inicio con radiculopatías
o neuronopatías (con las que además la ELA puede coexistir)
pero, a diferencia de estas, no hay afectación sensitiva.
Las fasciculaciones son muy comunes en las extremida-
des, región periescapular, extremidad inferior a nivel proxi-
mal y torso. Suelen pasar inadvertidas por el paciente pero
raramente se presentan de manera aislada. Pueden no estar
presentes, sobre todo al inicio de la enfermedad.
Los calambres suelen ser bastante dolorosos, aparecen
después de una contracción del músculo afectado o en repo-
so. Pueden producirse también en la cara (sobre todo la man-
díbula) y el torso. Al inicio de la enfermedad son más preocu-
pantes (mayor reinervación). Según el músculo se va debili-
tando y atrofiando tienden a remitir.
En las manos existe mayor alteración en la extensión que
en la flexión. La amiotrofia distal de extremidades superiores

produce apariencia de mano “descarnada” por atrofia de los
músculos interóseos.
En las extremidades inferiores, puede iniciarse debilidad
distal, con “pie caído” uni o bilateral.
Evolución
Desde el inicio de la enfermedad hasta la muerte, pueden
tener desde progresión rápida con dependencia ventilatoria
en pocos meses, hasta progresión lenta con una superviven-
cia de más de 10 años en el 10% de los casos.
Algunos estudios mencionan que el inicio a una edad
temprana y de comienzo en las extremidades es un buen pre-
dictor de progresión lenta22.
Diagnóstico
El diagnóstico es fundamentalmente clínico. Según los Cri-
terios diagnósticos de El Escorial, elaborados en 1994 y revisados
en el año 1999, para el diagnóstico de la ELA se requieren
signos de NMS y NMI, con progresión normalmente rápida
y afectación de varios segmentos medulares sin otra explica-
ción alternativa:
1. ELA definida: alteración de NMS o NMI en tres re-
giones (bulbo, médula cervical, dorsal, lumbosacra).
2. ELA familiar definida: NMS o NMI en una región
más confirmación de una mutación de ELAF.
3. ELA probable: NMS y NMI en dos regiones.
4. ELA probable con respaldo analítico: NMS y NMI en
una región e indicios EMG de denervación en dos o más
músculos de otra región.
5. ELA posible: NMS y NMI en una región.
Estos criterios diagnósticos suelen utilizarse de cara a la
selección de pacientes para los ensayos clínicos, pero a veces
pueden no ser diagnósticos de algunos casos de ELA, por lo
que cada paciente debe tratarse de manera individualizada23,24.
Ante un paciente con diagnóstico de sospecha de ELA,
debemos excluir la presencia de otras enfermedades, para lo
que necesitaremos la ayuda de pruebas complementarias como
la EMG, neuroimagen del cerebro y médula, analítica sanguí-
nea con/sin análisis de LCR e incluso biopsia muscular.
Electromiografía
Puede disminuir el tiempo de diagnóstico mediante la detec-
ción de signos de motoneurona inferior, sin que estos sean
evidentes clínicamente o cuando todavía sólo exista clínica
de motoneurona superior.
Neuroimagen (resonancia magnética nuclear craneal,
medular)
Serviría para excluir enfermedades que pueden simular una
ELA. Están en estudio la espectroscopia por resonancia
magnética (ERM) y la estimulación magnética transcraneal.
Analítica
Un protocolo analítico incluiría: hemograma, velocidad de
sedimentación globular (VSG), sistemático de orina y bio-
ENFeRMEDAD DE LA MOTONEURONA
química general, incluido calcio, fósforo, CK, proteinogra-
ma, hormonas tiroideas, paratiroideas, proteína C reactiva
(PCR), factor reumatoide, anticuerpos antinucleares (ANA),
vitamina B12 y ácido fólico.
En pacientes menores de 40 años, hay que descartar un
déficit de hexosaminidasa A (enfermedad de Tay-Sachs).
Asimismo, ante la sospecha de ELA familiar, podría soli-
citarse un estudio genético molecular.
Biopsia muscular
Está indicada, sobre todo, para excluir la existencia de enfer-
medades miopáticas.
Estudio genético
Es útil para descartar mutaciones en SOD1, hex A y neuro-
patía motora por bloqueos de conducción.
Diagnóstico diferencial
Deberíamos tener en cuenta todos los trastornos de moto-
neuronas, ya sean primarios o adquiridos. Dependiendo del
tipo de neurona motora afectada tendremos en cuenta dife-
rentes enfermedades.
Alteración de las motoneuronas bulbares
El diagnóstico diferencial de la alteración de motoneuronas
se establece principalmente con: miastenia gravis (no tienen
fasciculaciones ni clínica de motoneurona superior), distrofia
oculofaríngea (signos y síntomas bulbares, oftalmoparesia,
ausencia de fasciculaciones y clínica de motoneurona supe-
rior, causada por repetición triplete GCG que codifica polia-
lanina25.
En el diagnóstico diferencial de la disartria y la disfagia
habría que tener en cuenta lesiones del tronco encefálico (tu-
moral, isquémica o desmielinizante), enfermedad cerebro-
vascular, siringomielia, enfermedad de Kennedy, poliomieli-
tis bulbar, botulismo, miopatías, síndrome de Guillain-Barré
y la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Alteración de motoneurona superior
En la alteración de la motoneurona superior se debe descar-
tar:
Mielopatía por espondilosis cervical. Es la patología más
frecuente que puede simular una ELA. Habitualmente, hay al-
teraciones precoces de la sensibilidad, pero pueden faltar o
ser de leve intensidad. La RMN cervical es crucial para su
diagnóstico y tratamiento.
Paraparesia espástica familiar. De evolución larga, no pre-
senta clínica bulbar ni respiratoria ni clínica de motoneurona
inferior.
Mielopatía asociada a HTLV-I (paraparesia espástica
tropical). Se presenta en la tercera o cuarta década y es de
lenta progresión. Se adquiere por vía parenteral, vertical o
sexual. Se caracteriza por la presencia de afectación de moto-
neurona superior, incluyendo debilidad en los miembros in-
Medicine. 2011;10(77):5200-8   5205
Enfermedades del sistema NERVIOSO
feriores, paraplejía y reflejos vivos, clonus y ausencia de clí-
nica de motoneurona inferior. La detección de anticuerpos
antiHTLV-1 en suero y LCR establece el diagnóstico26.
Degeneración combinada subaguda de la médula espi-
nal. Presenta alteraciones sensitivas además de clínica de
motoneurona superior. La medición de B12, homocisteína y
metilmalónico a veces es diagnóstica. Puede acompañarse de
otros síntomas como anemia, glositis, neuropatía periférica,
demencia y mielopatía27.
Adrenoleucodistrofia. Se caracteriza por un desorden de
peroxisomas ligado a X. Causa una alteración en la beta oxi-
dación de las cadenas largas de ácidos grasos saturados. Pre-
senta una forma grave de comienzo entre los 4 y los 8 años,
con insuficiencia suprarrenal, deterioro mental y cuadripare-
sia. Hay otra forma de comienzo en el adulto, sobre todo en
varones, caracterizada por paraparesia espástica progresiva,
debilidad de la musculatura distal, alteración sensitiva (tam-
bién llamada adrenomielodistrofia).
También hay que tener en cuenta en el diagnóstico dife-
rencial: la radiculopatía, la esclerosis múltiple y la esclerosis
lateral primaria.
Afectación de motoneurona inferior
En el diagnóstico diferencial de la afectación de motoneuro-
na inferior hay que destacar:
Síndrome postpolio. Debilidad progresiva, atrofia, fascicu-
laciones, calambres (también conocida como atrofia muscu-
lar postpolio). Ocurre años después de la infección aguda
(8-70 años). La debilidad ocurre tanto en los músculos no
afectados previamente como en los afectados. El EMG simu-
la ELA, pero se diferencian por la progresión lenta, la ausen-
cia de signos de motoneurona superior y los antecedentes
personales de poliomielitis.
Amiotrofia monomiélica benigna. De carácter esporádico,
es más frecuente en varones entre los 15 y los 30 años. Pre-
sentan debilidad focal de una sola extremidad, con frecuente
comienzo en los músculos intrínsecos de la mano, para afec-
tar posteriormente los extensores y flexores del antebrazo.
Su progresión es lenta. Suele ser estable a los dos años del
comienzo de la enfermedad. Respeta la musculatura bulbar y
respiratoria. El EMG y la RMN cervical ayudan al diagnós-
tico.
Miositis por cuerpos de inclusión. Afecta a la musculatura
distal de forma asimétrica y también produce disfagia. Lo
diferenciamos de la ELA por la ausencia de fasciculaciones y
de signos de motoneurona superior. La EMG muestra cam-
bios miopáticos y la biopsia muscular confirma el diagnós­
tico.
Neuropatía motora multifocal con bloqueos de conduc-
ción. Se produce por bloqueos focales de la conducción ner-
viosa de etiología desconocida. Existe la hipótesis de la des-
mielinización local y selectiva de las motoneuronas, con
elevación de los niveles séricos de anticuerpos monoclonales
5206   Medicine. 2011;10(77):5200-8
y policlonales contra el gangliósido GM1. También se ha
asociado con HLA-DRB1.15. Se produce debilidad asimétri-
ca, atrofia, fasciculaciones, hipo/arreflexia (ocasionalmente,
hiperreflexia) y sensibilidad normal. No existe afectación del
haz corticoespinal. La evolución es lenta, siendo el hallazgo
clave para el diagnóstico la presencia de bloqueos de la con-
ducción motora en uno o más nervios. Los anticuerpos IgM
anti-GM1 suelen ser positivos en el 50% de los casos, aun-
que no son específicos. De evolución más lenta que la ELA,
puede confundirse con otras neuropatías motoras como la
polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante cróni-
ca, las neuropatías tóxicas (plomo, mercurio, sales de oro,
organofosforados), la mononeuropatía múltiple o las neuro-
patías compresivas. Es importante realizar este diagnóstico
diferencial y pensar en esta entidad, ya que tiene tratamiento
con inmunoglobulinas5.
Déficit de hexosaminidasa A (enfermedad de Tay-Sachs).
Déficit de la enzima lisosómica hexosaminidasa (hex A), cuya
función es degradar gangliósidos (GM2), provocando la acu-
mulación de estos. Cursa con encefalopatía, disartria, disto-
nía, atrofia cerebelosa, alteración sensitiva, calambres muscu-
lares, temblor, demencia y muerte antes de los 5 años de edad.
Se inicia después de la infancia y tiene una progresión lenta.
Otras patologías
Otras patologías a tener en cuenta son las enfermedades ti-
roideas, el hiperparatiroidismo, las paraproteinemias, las
neoplasias (síndromes linfoproliferativos, linfoma) y la mie-
lopatía postirradiación de fasciculaciones benignas, éstas son
intermitentes, focales y agravadas por el estrés, el ejercicio y
la disminución del sueño. A diferencvia de la ELA se da en
sujetos sanos sin debilidad asociada.
Tratamiento
No existe un tratamiento curativo. Sólo existe un tratamien-
to modificador de la enfermedad, el riluzol, aunque se ha
demostrado que la ventilación mecánica no invasiva y la nu-
trición prolongan la calidad y la expectativa de vida. El resto
de los tratamientos son sintomáticos o paliativos (tabla 2).
Tratamiento modificador de la enfermedad
Riluzol. En dosis de 100 mg al día se ha demostrado que
prolonga la supervivencia, pero no detiene la evolución del
cuadro. Disminuye la liberación del glutamato. Es necesario
vigilar los efectos secundarios, sobre todo la posible eleva-
ción de enzimas hepáticas o neutropenia. También podemos
encontrar náuseas, vómitos, mareos, pérdida de peso, altera-
ciones gastrointestinales, parestesias peribucales. Deberían
realizarse controles analíticos mensuales los primeros tres
meses y después cada tres meses durante el primer año de
tratamiento.
Tratamiento sintomático
La asistencia al enfermo con ELA y a sus familiares desde
una perspectiva multidisciplinar ha demostrado ser lo más
 ENFeRMEDAD DE LA MOTONEURONA

TABLA 2 Nutrición adecuada. La pérdida de peso rápida o un índice

Tratamiento sintomático en la esclerosis lateral amiotrófica
de masa corporal (IMC) bajo se asocian con una disminución
Sialorrea de la supervivencia. La gastrostomía estaría indicada cuando
Aspiradores los pacientes presentan disfagia sintomática, con pérdida de
Amitriptilina 10-25 mg/3 veces al día peso asociada por ingestión calórica insuficiente, deshidrata-
Escopolamina 0,125 mg/3 veces al día ción o atragantamientos frecuentes, teniendo en cuenta la
Toxina botulínica en glándulas salivares situación respiratoria, pues no se recomienda si la capacidad
Irradiación en glándula parótida vital es menor del 50%.
Labilidad emocional, depresión, ansiedad
Amitriptilina 10-75 mg Bibliografía
Sertralina 50-100 mg al acostarse
Paroxetina 10-40 mg
•  Importante ••  Muy importante
Alteración del sueño
Amitriptilina 10-75 mg
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
Trazodona 50-100 mg por las noches ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
Calambres musculares, fasciculaciones
✔ Epidemiología
Diacepam 2,5-5 mg ✔1. Victor M, Ropper AH, Brown RH. Adams and Victor’s Principles of Neu-
rology. 8 ed. New York: Mc Graw-Hill; 2005.
th
Loracepam 0,5-1 mg
✔2. Fauci A, Braunnwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL,
et al, editors. Harrison Principles of internal medicine. 17 ed. New York:
th
Espasticidad Mc Graw-Hill; 2008.
Baclofeno 10-20 mg 3. •
✔   Pringle CE, Hudson AJ, Muñoz DG, Kiernan JA, Brown WF,
Tizanidina 4 mg Ebers GC. Primary lateral sclerosis. Clinical features, neuropatho-
logy and diagnostic criteria. Brain. 1992;11(5Pt2):495-520.
Clonacepam 0,5 mg
Diacepam 2,5-5 mg, hasta 3 veces al día
✔
4. Kennedy WB, Alter M, Sung JG. Report of an X-linked form of spinal
muscular atrophy. Neurology. 1968;18:671-80.
5. •
✔   Van der Pol WL, Cats EA, Van den Berg LH. Intravenous immu-
Gabapentina 900 mg repartidos en tres dosis noglobulin treatment in multifocal motor neuropathy. J Clin Immu-
nol. 2010;30Suppl1:S79-83.
Hipertonía mandibular, laringoespasmo
Clonacepam 0,5 mg
✔
6. Ludvigsson P, Olafsson E, Hauser WA. Spinal muscular atrophy. Neuroe-
pidemiology. 1999;18:265-9.
Loracepam 0-5-1 mg ✔
7. Moulard B, Salachas F, Chassande B, Briolotti V, Meininger V, Malafosse
A, et al. Association between centromeric deletions of the SMN gene and
Diacepam 2,5-5 mg, hasta tres veces al día sporadic adult-onset lower motor neuron disease. Ann Neurol.
Amantadina 100 mg/dos veces al día 1998;43:640-4.

Fatiga
✔
8. Burghes AH, Beattie CE. Spinal muscular atrophy: why do low levels of
survival motor neuron protein make motor neurons sick? Nat Rev Neu-
rosci. 2009;10(8):597-609.
Modafinilo 100-300 mg/día
Metilfenidato 5-10 mg/dos veces al día
✔
9. Yiu EM, Ravt S, Ryan MM, Shield Lk, Smith Lj, Kornbeg Aj. Adolescent
spinal muscular atrophy with calf hypertrophy and a deletion in the SMN
Siempre debe hacerse un estudio de sueño para descartar hipoventilación nocturna gene. Muscle Nerve. 2008;38(1):930-2.

Dolor
Antiinflamatorios
Opioides menores
Mórficos y derivados
Trastornos del lenguaje
Comunicación aumentativa (aumentar el lenguaje existente) o alternativa (en
ausencia de este). Amplificadores de voz, tableros de escritura, sistemas de
señalización
Ejercicio
Ejercicios que mantengan flexibilidad
adecuado para mejorar su calidad de vida e incluso su super-
vivencia en años, con menos hospitalizaciones. Según va pro-
gresando la enfermedad, el objetivo es mantener una calidad
de vida óptima, abordando los riesgos y beneficios del trata-
miento, siempre teniendo en cuenta las decisiones del pa-
ciente y su familia (tabla 2).
Ventilación no invasiva. Mejora la supervivencia y la cali-
dad de vida. La American Academy of Neurology recomienda
considerar la ventilación no invasiva si el paciente está sinto-
mático o la capacidad vital en posición sentada o en decúbito
supino es inferior al 50% de lo predicho28,29.
✔
10. Hausmanowa-Petrusewicz I, Karwanska A. Electromyographic findings
in different forms of infantile and juvenile proximal spinal muscular atro-
phy. Muscle Nerve. 1986;9:37-46.
11. Mora Pardina JS. Esclerosis lateral amiotrófica. Tratado de neurología
clínica. Barcelona: Ars Medica; 2008. p. 807-36.
12. •
✔   Allen KD, Ksarskis EJ, Bedlack RS, Rozear MP, Morgenlander
JC, Sabet A, et al. The National Registry of Veterans with amyotro-
phic lateral sclerosis. Neuroepidemiology. 2008;30(3):180-90.
13. •
✔   Boillée S, Yamanaka K, Lobsiger CS, Copeland NG, Jenkins NA,
Kassiotis G, et al. Onset and progression in inherited ALS determined
by motor neurons and microglia. Science. 2006;312 (5778):1389-92.
✔
14. Polymenidou M, Cleveland DW, Motor neuron disease: the curious ways
of ALS. Nature. 2008;454(7202):284-5.
✔
15. Bank Gt, Kuta A, Isaacs AM, Fisher EM, TDP-43 is a culprit in human
neurodegeneration, and not justa n innocent bystander. Mamm Genome.
2008;19(5):299-305.
✔
16. Hammad M, Silva A, Glass J, Sladky JT, Benatar M. Clinical, electrophy-
siologic, and pathologic evidence for sensory abnormalities in ALS. Neu-
rology. 200711;69(24):2236-42.
17. •
✔   Pugdahl K, Fuglsang-Frederiksen A, de Carvalho M, Johnsen B,
Fawcett PR, Labarre-Vila A, et al. Generalised sensory system ab-
normalities in amyotrophic lateral sclerosis: a European multicentre
study. J Neurology Neurosurgery Psychiatry. 2007;78:746-9.
18. •
✔   Hirano A, Kurland LT, Krooth RS, Lessell S. Parkinsonism-de-
mentia complex, an endemic disease on the island of Guam. I. Cli-
nical features. Brain. 1961;84:642-61.
19. •
✔   Murakami N. Parkinsonism-dementia complex on Guam - over-
view of clinical aspects. J Neurol. 1999 ;246Suppl2:II16-8.
20. Lomen-Hoerth C, Murphy J, Langmore S, Kramer JH, Olney RK, Miller
B. Are amyotrophic lateral sclerosis patients cognitively normal? Neuro-
logy. 2003; 60:1094-7.
✔
21. Desport JC, Preux PM, Tmong TC, Vallat JM, Sautereau D, Couratier P.
Nutritional status is a prognostic factor for survival in ALS patients. Neu-
rology. 1999;53:1059-63.
✔
22. Magnus T, Beck M, Giess R, Puls I, Naumann M, Toyka KV. Dissease
progression in amyotrophic lateral sclerosis: predictors of survival. Mus-
cle Nerve. 2002;25:709-14.

Medicine. 2011;10(77):5200-8   5207

Enfermedades del sistema NERVIOSO

23. •  Brooks BR. El Escorial World Federaation of Neurology criteria

✔ 30. •  Radunovic A, Mitsumoto H, Leigh PN. Clinical care of patients
✔
for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci. with amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol. 2007;6(10):913-25.
1994;124:96-107. ✔
31. Traynor BJ, Alexander M, Corr B, Frost E, Hardiman O. Effect of a mul-
✔
27. Beck WS. Cobalamin and the nervous system. N Eng J Med.
1988;318:1752-4.
tidisciplinary amyotrophic lateral sclerosis (ALS) clinic on ALS survival:
a population based study, 1996-2000. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
✔
25. Brais B, Rouleau GA, Bouchard JP, Fardeau M, Tomé FM. Oculapharyn-
geal muscular dystrophy. Semin Neurol. 1999;19:59-66.
2003;67(1):20-7.

✔
26. Guessain A, Gout O. Chronic myelopathy associated with human-T lym-
photropic virus type 1 (HTLV-1). Ann Int Med. 1992;117:933-46.
Páginas web
✔
28. Kleopa KA, Sherman M, Neal B, Romano GJ, Heiman-Patterson T. Bi-
pap improves survival and rate of pulmonary function decline in patients www.adelaweb.com
with ALS. J Neurol Sci. 1999;164:82-8. www.alsa.org
✔
29. Lechtzin N, Scott Y, Busse AM, Clawson LL, Kimball R, Wiener CM.
Early use of non-invasive ventilation prolongs survival in subjects with
www.clinicaltrials.com
www.fundela.infowww.ninds.nih.gov
ALS. Amyotroph Lateral Scler. 2007;8:185-8. www.ninds.nih.gov

5208   Medicine. 2011;10(77):5200-8