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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA METROPOLITANA-XOCHIMILCO

División: Ciencias Biológicas y de la salud

Departamento de Sistemas Biológicos

Carrera: Químico Farmacéutico Biólogo

Extracción de Substancia Activa de Captopril

PROFESORES:

ALUMNOS:

4° TRIMESTRE
SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE LOS COMPUESTOS ORGÁNICOS
2 INDICE
INTRODUCCCIÓN
La suma de las teorías de la formación de las moléculas, los tipos de enlace, los
grupos funcionales, así como, las técnicas necesarias para la manipulación de los
compuestos químicos en el laboratorio representan lo que conocemos como
síntesis y reactividad de los compuestos orgánicos.
Estos conocimientos son necesarios para comprender la interacción entre las
sustancias químicas (fármacos) y los seres vivos, en los procesos de salud-
enfermedad y los procesos productivos y de control de calidad de las materias
prima, para la elaboración de medicamentos y la eliminación de los desechos
orgánicos de los procesos de producción y análisis de las materias primas,
intermediarios y productos terminados.
Comprender el comportamiento de las materias primas de los fármacos permite
predecir el comportamiento físico y químico de los principios activos, así como sus
interacciones con los otros componentes de un medicamento y con otros
medicamentos en un organismo.

La hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo cardiovascular y es


considerada actualmente como la enfermedad crónica más frecuente del mundo,
se estima que hasta 25% de la población la padece.(1)
El 95% de las hipertensiones que observa en la clínica no tienen una etiología
definida, constituyen la llamada HTA esencial, también denominada primaria o
idiopática, mientras que el 5% son secundarias a diversas causas entre las que
destacan por su frecuencia las inducidas por drogas o fármacos, la enfermedad
renovascular, el fallo renal, el feocromocitoma y el hiperaldosteronismo.(2)
La hipertensión arterial esencial es un desorden heterogéneo, puede haber
considerables variaciones en la participación de los factores causales en
diferentes períodos y estadios, y en diferentes individuos.(2)
Además es un importante factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares y
renales. La mortalidad por estas complicaciones ha mostrado un incremento
sostenido durante las últimas décadas. El objetivo del tratamiento es la
recuperación de la esperanza y calidad de vida de los hipertensos, recordando
que no se tratan las cifras de presión arterial, sino el riesgo que ellas
representan.(3)
El arsenal terapéutico de los fármacos antihipertensivos es en la actualidad muy
amplio y comprende diferentes familias de fármacos con diversos mecanismos de
acción. Las seis familias de fármacos que la Organización Mundial de la Salud
(OMS) y la Sociedad Internacional de Hipertensión (SIH) consideran como de
primera línea son los diuréticos, bloqueadores -adrenérgicos, antagonistas del
calcio, bloqueadores , antagonistas de los receptores de la angiotensina II e
inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA)(4). El captopril
es un IECA, actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
aunque de diferente forma, bloqueando la unión de la angiotensina II (Ang II) a los
receptores tipo 1 de la Ang II. Su eficacia en el tratamiento de la HTA esencial se
ha puesto de manifiesto en diversos ensayos clínicos, originando disminuciones
de las cifras tensionales semejantes a las de antipertensivos de otros grupos.(5)
Dada la prevalencia de la Hipertensión arterial como patología mundial es
fundamental para la industria farmacéutica el conocimiento de las sustancias
activas de los fármacos antihipertensivos, asi como su estructura, farmaocinatica y
farmacodinamia a fin de analizar sus deficiencias o efectos adversos para
eliminarlos y mejorar la respuesta al tratamiento.

1. Carrasco Rico, R., Pérez Cuevas, R., Oviedo Mota, M., & Reyes Morales,
H. (2004). Análisis de una década de investigación en hipertensión arterial
en México (1990–2000). Gaceta Médica De México, 140(6), 4-8. Retrieved
from http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-
38132004000600007 (fecha de recuperación 08/03/2018)
2. Maicas Bellido C, Lázaro Fernández E, Alcalá López J, Hernández Simón
P, Rodríguez Padial L. Etiología y Fisiopatología de la hipertensión arterial
esencial. Sociedad Castellana de Cardiologia. 2003; V(3). (fecha de
recuperación 08/03/2018)
3. Scribd. (2018). Guía de Tratamiento Farmacológico y Control de la
Hipertensión Arterial Sistémica. [online] Available at:
https://www.scribd.com/document/207072052/Gui-a-de-Tratamiento-
Farmacolo-gico-y-Control-de-la-Hipertensio-n-Arterial-Siste-mica [Accessed
28 Mar. 2018].
4. Bragulat E. & Antonio M.T. . (2001). Tratamiento farmacológico de la
hipertensión arterial: fármacos antihipertensivos . Medicina Integral, 37(5),
pp.215-221. http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-
tratamiento-farmacologico-hipertension-arterial-farmacos-10022764 (fecha
de recuperacion: 03/03/2018)
5. Captopril, Enalapril, and Quality of Life. (1993). New England Journal Of
Medicine, 328(13), 907.

OBJETIVOS

1. Conocer y aplicar la reacción de Fischer, que consiste en la deshidratación


entre un alcohol y un ácido carboxílico, catalizada con un ácido mineral,
para producir un éster.
2. Aplicación de las técnicas de extracción para la obtención de la sustancia
activa de captopril
3. Aaplicación de las reacciones de esterificación en la síntesis de productos

4. Interpretar los espectros de IR del producto y los de IR de las materias,

5. Efectuar síntesis de ésteres líquidos sencillos y utilizar técnicas comunes


para la purificación del producto obtenido, entendiendo en que principios se
basan y su identificando las bandas características de cada compuesto relación
con las propiedades físicas (y por lo tanto con la estructura) de todos los
compuestos involucrados (reactivos, productos, subproductos, catalizadores,
impurezas, disolventes, etc.).

5 HIPOTESIS

Para comprender el funcionamiento de un fármaco es necesario conocer las


características físico-químicas de su principio activo por lo que se requiere realizar
la extracción de la substancia activa mediante lo diferentes métodos a fin de
aprender a determinar cuál es la técnica más apropiada para esta finalidad.

6 MARCO DE REFERENCIA

El reporte de la Unidad de Inteligencia de Negocios de la Secretaria de Economia,


a traves del boletín de Inversion y Comercio ProMéxico informa que: En 2012, la
producción de la industria farmacéutica a nivel mundial fue de 1,019 miles de
millones de dólares (mmd). En el periodo de 2013-2020, la tasa media de
crecimiento anual (TMCA) será de 10.4% , con lo que se alcanzará un valor de
2,168 mmd para el último año. En 2012 el 63.5% de la producción global la
generaron China, Estados Unidos, Japón, Francia y Alemania.

La industria farmacéutica en México


México es el segundo mercado más grande de América Latina en la industria
farmacéutica, y es un importante productor de medicinas de alta tecnología,
incluyendo antibióticos, antinflamatorios y tratamientos contra el cáncer, entre
otros.
Asimismo, 14 de las 15 principales empresas a nivel internacional se encuentran
ubicadas en el país, por lo que México se ha posicionado como uno de los
principales centros manufactureros del sector a nivel mundial. La industria
farmacéutica representa en promedio 1.2% del PIB nacional y 7.2% del PIB
manufacturero. México se ha convertido en un destino atractivo para invertir en la
industria farmacéutica debido al mejoramiento del marco regulatorio y al aumento
en las certificaciones de calidad.
Actualmente, se ha incluido en la regulación la necesidad de realizar pruebas
científicas que demuestren la efectividad y sustenten la evidencia descrita de los
fármacos. De acuerdo a Business Monitor, la presencia de la FDA en México ha
servido para incrementar la transparencia y aumentar los estándares de los
medicamentos en el país.
Profarmacos:

El diseño y preparación de profármacos se ha establecido como una herramienta


muy importante en la mejora de propiedades farmaceúticas, farmacocinéticas y
farmacodinámicas deficientes en compuestos con actividad biológica. Estas
propiedades desfavorables son una de las principales causas que limita el
desarrollo de dichos compuestos en fármacos comerciales.
Los primeros profármacos surgieron por “serendipia”, es decir, de manera fortuita
en el siglo XIX. Así por ejemplo, la acetanilida, utilizada en 1886 como calmante,
debe su actividad biológica a su transformación metabólica en paracetamol; o el
prontosil, sintetizado originalmente como un colorante, resultó ser un
antibacteriano de amplio espectro que se metabolizaba en el organismo en
sulfanilamida, que es el fármaco activo.
Sin embargo, no es hasta 1958 cuando Adrian Albert introduce el concepto de
profármaco (o proagente) para describir compuestos que necesitan una
biotransformación (química o enzimática) para ejercer su efecto farmacológico.[5]
Según esta definición y la aceptada por la IUPAC, los profármacos son agentes
terapéuticos inactivos “per se” que son transformados in vivo en uno o más
metabolitos activos. Desde un punto de vista no riguroso, los profármacos se
pueden entender como compuestos que contienen grupos transitorios y no-tóxicos
que modifican o eliminan propiedades no deseadas de la molécula patrón
(fármaco).

El fármaco ideal es aquel que es activo, fácil de formular, bien absorbido por vía
oral, con un perfil farmacocinético adecuado, que es eliminado renalmente o
transformado en 1-2 metabolitos no tóxicos y excretado rápidamente.
Sin embargo, no siempre se obtiene un compuesto activo “ideal” que cumpla todos
estos requisitos, y es en estos casos en los que el diseño de profármacos
desempeña un papel fundamental para solventar dichos inconvenientes.
En este sentido, se han desarrollado distintas estrategias en función del tipo de
profármaco deseado y de la propiedad (farmacéutica, farmacocinética o
farmacodinámica) que se quiera mejorar.
El mayor conocimiento tanto a nivel biológico como a nivel molecular de las
enfermedades y de los sistemas enzimáticos implicados en las mismas está
motivando que, en la actualidad, se estén desarrollando profármacos dirigidos a
lugares específicos del organismo aumentando la selectividad del fármaco, a la
vez que se reduce la toxicidad del mismo.

6. A. Albert, Nature 1958, 182, 421–423.


En el caso del captopril, no se requiere de un profármaco para sus procesos
farmacocineticos y farmacodinamicos como es el caso de otros antihipertensivos.

Revisión
Los inhibidores
de la enzima
de conversión de la
angiotensina (IECA)
en la actualidad
A. Morey, J.E. Marco, A. Alarcón, J. Gaseó,
J. Bestard y J.G. Martínez* pag.155

7 MARCO TEORICO
La hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo cardiovascular y es
considerada actualmente como la enfermedad crónica más frecuente del mundo,
se estima que hasta 25% de la población la padece.(1)

El 95% de las hipertensiones que observa en la clínica no tienen una etiología


definida, constituyen la llamada HTA esencial, también denominada primaria o
idiopática, mientras que el 5% son secundarias a diversas causas entre las que
destacan por su frecuencia las inducidas por drogas o fármacos, la enfermedad
renovascular, el fallo renal, el feocromocitoma y el hiperaldosteronismo.(2)

La hipertensión arterial esencial es un desorden heterogéneo, puede haber


considerables variaciones en la participación de los factores causales en
diferentes períodos y estadios, y en diferentes individuos.(2)

Además es un importante factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares y


renales. La mortalidad por estas complicaciones ha mostrado un incremento
sostenido durante las últimas décadas. El objetivo del tratamiento es la
recuperación de la esperanza y calidad de vida de los hipertensos, recordando
que no se tratan las cifras de presión arterial, sino el riesgo que ellas
representan.(3)

El arsenal terapéutico de los fármacos antihipertensivos es en la actualidad muy


amplio y comprende diferentes familias de fármacos con diversos mecanismos de
acción. Las seis familias de fármacos que la Organización Mundial de la Salud
(OMS) y la Sociedad Internacional de Hipertensión (SIH) consideran como de
primera línea son los diuréticos, bloqueadores -adrenérgicos, antagonistas del
calcio, bloqueadores , antagonistas de los receptores de la angiotensina II e
inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA)(4). El captopril
es un IECA, actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
aunque de diferente forma, bloqueando la unión de la angiotensina II (Ang II) a los
receptores tipo 1 de la Ang II. Su eficacia en el tratamiento de la HTA esencial se
ha puesto de manifiesto en diversos ensayos clínicos, originando disminuciones
de las cifras tensionales semejantes a las de antipertensivos de otros grupos.(5)

PRESIÓN ARTERIAL
La presión arterial (PA) es la fuerza de la sangre contra las paredes de los vasos
sanguíneos. Cuando la sangre fluye del corazón ejerce presión contra las paredes
arteriales. Esta presión se mide en milímetros de mercurio (mmHg). La presión
sanguínea sistólica es la ejercida contra la pared de la arteria en la que la presión
se mide cuando los ventrículos del corazón se contraen. La presión sanguínea
diastólica es la presión sanguínea ejercida contra la pared de la misma arteria
cuando los ventrículos están relajados. La presión sanguínea se escribe como
presión sistólica sobre presión diastólica. (6)

La presión dentro del sistema depende básicamente del volumen que contenga
(volemia), de las características elásticas de los vasos sanguíneos, del gasto
cardiaco y de la resistencia al flujo que le ejerce el sistema. (7)

HIPERTENSIÓN ARTERIAL
La hipertensión, también conocida como tensión arterial alta o elevada, es un
trastorno en el que los vasos sanguíneos tienen una tensión persistentemente alta,
lo que puede dañarlos. Cada vez que el corazón late, bombea sangre a los vasos,
que llevan la sangre a todas las partes del cuerpo. (8)

La HTA, es el principal factor de riesgo para los accidentes cerebrovasculares,


insuficiencia cardíaca y cardiopatía coronaria en las personas adultas. La
hipertensión tiene remedio y su control logra no solo salvar vidas sino también
reducir significativamente las limitaciones funcionales y la discapacidad en las
personas de edad. Los estudios epidemiológicos sugieren que una prevalencia
entre 50% y 70% de HTA en personas de 60 años y más. Sin embargo, la
hipertensión no debe considerarse una consecuencia normal del envejecimiento.
(9)

La tensión arterial es la fuerza que ejerce la sangre contra las paredes de los
vasos (arterias) al ser bombeada por el corazón. Cuanto más alta es la tensión,
más esfuerzo tiene que realizar el corazón para bombear. (8)

La mayoría de las personas con HTA son asintomáticas. En ocasiones, se


presentan síntomas como cefalea, dificultad respiratoria, vértigos, dolor torácico,
palpitaciones del corazón y hemorragias nasales. Si no se controla, la hipertensión
puede provocar infarto de miocardio, ensanchamiento del corazón y a la larga, una
insuficiencia cardiaca. (8)

La hipertensión, se define por la presencia de valores de presión arterial


superiores a la normalidad: presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg y/o
presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg.(10) Sin embargo, en el adulto mayor,
algunos autores sugieren cifras de PAS ≥ 160 mmHg y PAD ≥ 90 mmHg para
hipertensión sisto-diastólica. (11) En el caso de la hipertensión sistólica aislada, se
refieren cifras de PAS ≥ 140 mmHg con PAD menor de 90 mmHg. (12)
Actualmente, se siguen las recomendaciones de la OMS-SIH, con objeto de
reducir la confusión y proporcionar a los profesionales de la salud de todo el
mundo unas recomendaciones más uniformes, ha acordado adoptar en principio la
definición y la clasificación establecidas por el JOINT NATIONAL COMMITTEE de
Estados Unidos en su sexto informe (JNC VI). (12)

En la Tabla 1, se presenta la clasificación de los valores de la presión arterial en


adultos, que no estén tomando medicación antihipertensiva y que no sufran
enfermedades agudas simultáneas a la toma de presión arterial. (12)
Tabla 1: Definiciones y clasificación de los valores de presión arterial

Fuente: Castells, E.,Boscá, A., García,C. & Sánchez, M.. (no). Hipertensión
arterial. marzo 19, 2018 (12)

Los datos sobre tratamiento antihipertensivo para pacientes mayores de 85 años


con este mismo intervalo son aún inconsistentes. (9)

En la fisiopatología de la hipertensión arterial en el adulto mayor, son centrales los

CATEGORIA SISTOLICA (mmHg) DIASTOLICA (mmHg)


Optima <120 <80
Normal <130 <85
Normal-Alta 130-139 85-89
Hipertensión de Grado 1 140-159 90-99
(ligera)
Hipertensión de Grado 2 160-179 100-109
(moderna)
Hipertensión de Grado 3 >179 >109
(grave)
Hipertensión sistólica >139 <90
aislada
cambios en la resistencia vascular periférica para el desarrollo, tanto de la
hipertensión esencial como de la hipertensión sistólica aislada. (9)
FACTORES INDUCTORES DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL
a) FACTORES GENÉTICOS/MARCADORES
La gran mayoría de las enfermedades humanas tienen una base genética, pero
aun dentro de una misma enfermedad hay variaciones debido a que existe más de
un gen implicado en su desarrollo o a que un mismo gen se expresa de manera
variable. Desde un punto de vista general, existen dos grandes tipos de
variaciones del ADN: las mutaciones y los polimorfismos. Las mutaciones se dan
en menos del 1% de la población y se deben a modificaciones en la secuencia del
ADN por deleciones, inserciones, duplicaciones, etc. Los polimorfismos están
presentes en más del 1% de la población de un lugar determinado y responden a
variaciones de un nucleótido (SNP) que aparecen puntual o repetidamente
(minisatélites, microsatélites). A diferencia de las mutaciones, los polimorfismos no
se asocian siempre con un fenotipo que desencadena una enfermedad. Los
estudios de asociación o ligamiento utilizando genes candidatos (o sea,
relacionables con la patogenia de la HTA) han permitido identificar hasta ahora un
amplio número de genes o de loci cuyos polimorfismos se asocian
significativamente con la HTA; es decir, la prevalencia de HTA es
significativamente mayor entre los portadores de esos polimorfismos que entre los
no portadores. (13)

Los genes identificados se pueden clasificar en tres grupos: a) los que codifican
enzimas implicadas en la síntesis de sustancias vasoactivas (enzima conversora
de la angiotensina, aldosterona sintasa, renina); b) los que codifican receptores
para sustancias vasoactivas, hormonas del metabolismo con propiedades
vasoactivas y proteínas de señal acopladas a receptores (Receptor ß2
adrenérgico, receptor ß2 de la bradicinina, receptor de la insulina), y c) los que
codifican péptidos o proteínas con funciones diversas en la regulación de la
homeostasis cardiovascular (precursores de sustancias vasoactivas, sustancias
vasoactivas propiamente dichas, proteínas implicadas en la reabsorción renal de
sodio, factores de crecimiento con propiedades vasoactivas y proteínas de
transporte de lípidos con actividad vascular). (13)

Es importante mencionar que las enfermedades genéticas multifactoriales como la


HTA se generan un porcentaje de riesgo para la persona esto es a mayor número
de marcadores SNP mayor factor de riesgo (carga genética) y viceversa por lo
que, la carga genética tiene gran importancia, pero quien puede o no
desencadenar la enfermedad son las cuestiones epigenéticas (interacción del gen
con el medio, alimentación, habito, estrés).

Por lo que una persona con elevada carga genética puede no desarrollar la
patología, mientras que alguna con baja carga genética si puede padecer la
enfermedad. (14)
b) FACTORES AMBIENTALES

La prevalencia de la HTA se asocia con la presencia de dos tipos de factores


ambientales: unos propios del individuo y otros dependientes del medio.

Los factores ambientales se reconocen como factores hipertensivos, o sea, que


cuando se dan en un individuo con alguna variante genética de las señaladas
anteriormente facilitan la elevación de la PA y el desarrollo de hipertensión. Entre
los factores hipertensivos ligados al propio individuo, o endógenos, cabe señalar a
la población negra, edad avanzada, varones, el estado hormonal (menopausia,
resistencia a la insulina), la obesidad y la dislipemia. (13)
Entre los factores hipertensivos que dependen del medio, o exógenos, cabe
señalar unos relacionados con el estilo de vida del sujeto y otros no relacionados
con éste. Entre los primeros destacan factores alimentarios (elevada ingestión de
sal y/o alcohol, baja ingestión de potasio y/o calcio), factores psicosociales (estrés)
y factores relacionados con el grado de actividad física (vida sedentaria). Entre los
segundos cabe señalar el lugar geográfico (la hipertensión es más prevalente en
ciertas latitudes que en otras, incluso dentro de un mismo país) y el nivel
sociocultural (que se relaciona inversamente con la prevalencia y la
morbimortalidad de la hipertensión). (13)
c) INTERRELACIONES GENES-AMBIENTE

Es fácil reconocer que el impacto final de los factores ambientales sobre la PA


está claramente condicionado por el sustrato genético individual. Así, por ejemplo,
la ingestión elevada de sal sólo eleva significativamente la PA en la mitad de los
sujetos. Ello es debido a que la capacidad hipertensiva de este factor ambiental
está modulada por la sensibilidad o la resistencia a la sal de cada sujeto, lo que a
su vez está ligada al control genético de la excreción renal de sodio (p. ej., en
relación con polimorfismos del gen de la aducina α). Por otra parte, mientras que
algunos estudios han descrito asociaciones entre variaciones en genes que
codifican proteínas del SRAA (el gen del angiotensinógeno, el gen de la ECA y el
gen del receptor de tipo 1 de la Ang II [AT1]) y la HTA. (13)
d) SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO Y SU IMPORTANCIA EN LA HTA

El incremento en la actividad del SNS incrementa la presión sanguínea y


contribuye al desarrollo y mantenimiento de la hipertensión a través de la
estimulación del corazón, vasculatura periférica y riñones, causando incremento
en el gasto cardiaco, en la resistencia vascular y en la retención de líquidos.
Además, el desbalance autonómico (incremento del tono simpático y reducción del
tono parasimpático) ha sido asociado con anormalidades metabólicas,
hemodinámicas, tróficas y reológicas, resultantes en incrementos en morbilidad y
mortalidad cardiovascular (Figura 1). Diversos estudios han demostrado la relación
entre la frecuencia cardíaca y el desarrollo de hipertensión diastólica. Es conocida
la relación entre la longitud de la pausa diastólica y el descenso de la presión
diastólica (Figura 2). Las evidencias indican que los incrementos en la frecuencia
cardíaca son originados mayormente por reducción en el tono parasimpático,
soportando así el concepto de que el desbalance autonómico contribuye a la
patogénesis de la hipertensión arterial. Además, desde que el nivel de la presión
diastólica se relaciona más cercanamente a la resistencia vascular que a la
función cardíaca, es sugestivo que el incremento del tono simpático puede
también incrementar la presión diastólica, al causar proliferación de las células
vasculares lisas y en consecuencia remodelación vascular. El incremento de la
estimulación simpática es mayor en los jóvenes, lo cual puede contribuir
significativamente al desarrollo de la hipertensión en edades tempranas. Los
mecanismos del incremento de la actividad simpática son complejos e involucran
alteraciones en baro y quimorreceptores. Los barorreceptores arteriales son
reajustados a nivel más alto en los pacientes hipertensos, principalmente por
acción de la angiotensina II y por el efecto de radicales libres y endotelina. La
exagerada respuesta a quimiorreceptores, que conduce a incremento en la
actividad simpática, ha sido demostrada con estímulos tales como la apnea y la
hipoxia. La crónica estimulación simpática conduce a remodelación vascular y a
hipertrofia ventricular izquierda, posiblemente por el efecto directo de la epinefrina
en sus receptores, así como por la liberación de factores tróficos, tales como el
factor de crecimiento ß transformante, el factor 1 de crecimiento semejante a la
insulina y el factor de crecimiento fibroblástico. La estimulación simpática renal
también está incrementada en los pacientes hipertensos. (15)
Figura 1. El rol del sistema nervioso simpático en la patogenia de las
enfermedades cardiovascular.
Fuente: Gamboa, R. (2006). Fisiopatología de la hipertensión arterial esencial.
Marzo 19, 2018 (15)

Figura 2. Longitud de la pausa diastólica y descenso de la presión diastólica


Fuente: Gamboa, R. (2006). Fisiopatología de la hipertensión arterial esencial.
Marzo 19, 2018 (15)

a) ANGIOTENSINA LL Y ESTRÉS OXIDATIVO

El conocimiento de los múltiples efectos fisiopatológicos del exceso de


actividad del SRAA y su producto final, la Ang II, ha conducido a la hipótesis de
que los IECA y los bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRAs) tienen
importantes efectos vasoprotectores, que van más allá de la reducción de la
presión arterial. Importantes estudios clínicos respaldan esta hipótesis (Figura
3). La presencia de HTA crea un círculo vicioso de retroalimentación, donde la
hipertensión activa al sistema y este produce mayor hipertensión (Figura 4).
Figura 3. Efectos fisiopatológicos de la angiotensina II
Fuente: Gamboa, R. (2006). Fisiopatología de la hipertensión arterial esencial.
Marzo 19, 2018 (15)

Figura 4. La cascada de la activación del SRAA


Fuente: Gamboa, R. (2006). Fisiopatología de la hipertensión arterial esencial.
Marzo 19, 2018 (15)

b) ALDOSTERONA
La aldosterona (Figura 5), hormona esteroidea de la familia de los
mineralocorticoides, producida por la sección externa de la zona glomerular de la
corteza adrenal en la glándula suprarrenal, actúa en la conservación del sodio,
tanto secretando potasio como MEDISAN 2011; 15(6):829 incrementando la
presión sanguínea. (16)

Formada a partir del colesterol y absorbida directamente de la sangre circulante


por endocitosis a través de la membrana celular, ello ocurre fundamentalmente en
2 organitos intracelulares: la mitocondria y el retículo endoplásmico, si bien cada
paso es sintetizado por un sistema enzimático específico. (16)

Figura 5. Estructura química de la aldosterona


Fuente: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-
farmaceuticas/fallo-cardiaco-consideraco

Los mineralocordicoides son esteroides que actúan en el epitelio renal y en otros


epitelios, incrementando la reabsorción del sodio y la excreción del potasio e iones
hidrógeno. El agua es retenida junto con el sodio, causando la expansión del
volumen extracelular. Los mineralocorticoides también actúan en el cerebro,
influenciando los niveles de presión arterial. La aldosterona es el
mineralocorticoide más importante, teniendo acciones autocrinas y paracrinas en
el corazón y en la vasculatura, estimulando la fibrosis intra y perivascular, además
de la fibrosis intersticial en el corazón. (15)

SINTOMATOLOGIA
La mayoría de los hipertensos adultos son asintomáticos. Es frecuente identificar
la patología al encontrar manifestaciones de las complicaciones crónicas,
desarrolladas a partir de una hipertensión sin tratamiento: insuficiencia cardiaca
congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, nefropatía, trastornos visuales por
retinopatía o problemas neurológicos por enfermedad cerebrovascular. Es más
común aún identificar a casos reconocidos como hipertensos, pero cuyo
tratamiento ha sido irregular y que sufren las consecuencias de tal situación. (8)
En casos de crisis hipertensiva, pueden existir síntomas como cefalea, mareos,
visión borrosa o náuseas. Generalmente los trastornos cognitivos agudos se
asocian a encefalopatía hipertensiva o accidentes vasculares cerebrales, ya sea
isquémicos o hemorrágicos en casos de crisis hipertensiva. Es por esto por lo que
todo paciente con trastorno neurológico reciente y cifras elevadas de presión
arterial debe ser enviado a un centro hospitalario. (8)

HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN MÉXICO


La HTA es un factor de riesgo cardiovascular y es considerada actualmente como
la enfermedad crónica más frecuente del mundo, se estima que hasta 25% de la
población la padece (Tabla 2). La edad promedio de inicio de la enfermedad se
sitúa entre los 25 y 55 años (1), en términos porcentuales se relaciona de manera
directa con la edad, al cuantificar el número absoluto de pacientes portadores de
HTA, se encontró que en México aproximadamente el 75% de los hipertensos
tienen menos de 54 años de edad (figura 6). La OMS señala a la HTA como un
problema de salud pública, debido a que los efectos de la enfermedad tienen un
impacto en salud importante. En América Latina, al año mueren aproximadamente
800 mil personas de enfermedades cardiovasculares, la mayoría como resultado
de la HTA (tabla 3). La prevalencia de esta patología en el continente se encuentra
alrededor de 23% (17). En 1993 se reportó en México una prevalencia del 25%;
sin embargo, para el año 2000 la prevalencia informada de HTAS entre los 20 y
los 69 años fue del 30.05%, es decir, más de 15 millones de mexicanos de dicho
grupo de edad la padecían. La Encuesta Nacional de Salud (ENSANUT) en el
2010 reportó que 31% de los mexicanos presentaba hipertensión arterial, en el
2012 el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) se reportó los resultados de la
carga por enfermedad en 2010; según estos, el 27% del total de mortalidad fue
secundario a enfermedades cardiovasculares, para el 2014 se reportaron
aproximadamente 24 millones de adultos mayores de 20 años con HTA (18).
FIGURA 6: Prevalencia de hipertensión arterial en México por grupos de edad y
sexo FUENTE: Rosas-Peralta M et al. Consenso de Hipertensión Arterial
Sistémica en México (18)
Tabla 2. Casos de Hipertensión arterial en México por entidad Federativa
Tabla 3.Tasa de mortalidad a causa de Hipertensión arterial
Número de muertes por enfermedades hipertensivas por cada 100 mil habitantes

Año México Nacional

2013 13.88 16.02

2014 15.44 18.82

2015 16.08 19.22

2016 15.31 18.49


FUENTE: Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI) - Registros
administrativos (20)

ANTECEDENTES HISTÓRICOS DEL SRAA


Richard Bright (siglo XVIII), realizó múltiples aportes en el reconocimiento y
descripción de la insuficiencia renal. Tal fue su contribución que inicialmente a la
insuficiencia renal se la denominó como la enfermedad de Bright y es reconocido
como uno de los padres de la Nefrología como especialidad médica. Mientras
trabajaba en el Hospital Guy’s de Londres, reconoció en sus pacientes la
correlación entre el desarrollo de insuficiencia renal y el hallazgo de hipertrofia
ventricular izquierda (21), uno de los sucesores de Bright, fue Frederick Akbar
Mohamed, pionero en el uso del esfigmomanómetro como método de medición no
invasiva de la presión intraarterial, así como en la descripción y estudio de la
rigidez arterial. Él describió una clara asociación entre la hipertensión arterial y la
enfermedad de Bright (22, 23).
Robert Tigerstedt (siglo XIX) y su estudiante Gunner Bergman, publicaron un
trabajo denominado “El riñón y la circulación”. En el mismo mostraron la función
presora de una sustancia a la que denominaron renina, esta era obtenida a partir
de extractos de corteza renal (24). Posteriormente Theodore Caldwell Janeway
describió un aumento de la tensión arterial luego de la oclusión de ramas de la
arteria renal y ablación del riñón contralateral, su experiencia no tuvo mucha
repercusión, desafortunadamente los descubrimientos antes mencionados no
fueron debidamente considerados sino hasta que Harry Goldblatt, publicó un
reporte en el que mencionaba que había una persistente alza de la presión arterial
como respuesta a la generación de una isquemia renal en 1934. Fue así como el
foco de atención volvió a entrar en aquella sustancia secretada por el riñón capaz
de generar aumento de la presión arterial (la renina) (25)
En forma simultánea en 1939 dos grupos de investigación científica liderados por
Irvine H. Page en Indianápolis, USA y Eduardo Braun-Menéndez en Argentina
(17) determinaron que no era la renina, es una proteína (enzima) secretada por las
células yuxtaglomerulares del riñón, a dicha hormona se la denominó Angiotensina
(angiotensina + hipertensión) (26).Más tarde como parte del trabajo de purificación
de esta nueva sustancia vaso-activa, el Dr. Leonard T. Segas Jr. (siglo XX) reportó
que este péptido se encontraba presente en la sangre en dos formas distintas que
denominaron angiotensina I y II (Ang I y Ang II). Además demostró que la Ang I
era el sustrato de otra enzima, la ECA, para generar así el péptido vas opresor de
mayor efecto biológico que era la Ang II (27).
Poco después diversos grupos de investigadores concluyeron que adicionalmente
a su efecto vasopresor la Ang II sumaba la capacidad de inducir la secreción por
parte de la París cortical de la glándula suprarrenal de Aldosterona, uno de los
más importantes reguladores del balance del Sodio y Potasio corporales (28). La
suma de todos estos descubrimientos llevó a la generación conceptual del SRAA,
estableciéndose como uno de los más importantes elementos participantes en la
regulación de la presión arterial, así como también del equilibrio hidroelectrolítico
de un ser humano (26)

DESCUBRIMIENTO DE LOS FÁRMACOS INHIBIDORES DE ENZIMA


CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (IECA).
En 1970 el farmacólogo brasileño Sergio H. Ferreira reportó que péptidos
contenidos en el veneno de la víbora lanceolada o serpiente jararaca brasileña
(Bothrops jararaca) eran capaces de inhibir la acción de la Cinasa II, una enzima
involucrada en la degradación de las bradicininas que luego se demostró ser
idéntica a la ECA (29). Análogos sintéticos de dichos péptidos tales como el
nonapéptido teprotide, resultaron ser eficientes hipotensores en pacientes
portadores de hipertensión (30) y además producían cambios hemodinámicos
favorables en pacientes portadores de falla cardiaca (31). Tales evidencias
impulsaron la búsqueda de un fármaco capaz de inhibir la ECA que se
administrarse por vía oral, siendo el primero “Captopril” (1)
Los IECA (tabla 4) son más eficientes que otros fármacos antihipertensivos en
reducir la excreción de albúmina renal en pacientes diabéticos, no diabéticos e
hipertensos (32). El Captopril fue diseñado a semejanza de un inhibidor de otra
metaloproteinasa (la carboxipeptidasa A) al que se le adiciono a su estructura
química un aminoácido quien contenía un grupo sulfhidrilo que servía como
ligando con el Zinc contenido en la ECA (33).
Al Captopril le siguieron un gran número de otros compuestos relacionados de
similar función que son frecuentemente usados hoy (21).

Tabla 4: Inhibidores de la enzima Conversora de Angiotensina


FUENTE: REV. MED. CLIN. CONDES – 2010 (20)

RUTA BIOQUÍMICA DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA.


El sistema renina-angiotensina (SRA) es un sistema peptídico con características
endocrinas, encargado de la regulación de la (PA) a través de la liberación de
angiotensina y el equilibrio hidrosalino, a través de la liberación de aldosterona.

RUTA BIOQUÍMICA NORMOTENSO.


El SRA actúa como un mecanismo de defensa que se activa en respuesta a una
hipotensión hipovolémica. Cuando la PA disminuye como resultado de la
restricción de Na+ o de hipovolemia, las células yuxtaglomerulares del riñón
sintetizan la renina, que se libera a la sangre circulante Aunque la gran mayoría de
la renina circulante deriva de los riñones también se sintetiza en las glándulas
salivales, las neuronas, las células de la corteza suprarrenal, y otros tejidos (34).
Figura 17 . Nefrona (Izquierda) Aparato yuxtaglomerular (Derecha), mide la presión arterial en la
arteriola aferente, la concentración de sal en la orina. Fuente:
http://andresmontesalvarez.blogspot.mx/2017/05/aparato-yuxtaglomerular-el-aparato.html 07/02/2018 6:40

ACTIVACIÓN DE LA PRORRENINA
La renina humana actúa como una aspartil-proteasa a partir del precursor pro-
renina. En sujetos normales, los valores plasmáticos de pro-renina son 3-25
veces mayores que los de renina activa. Ambas se almacenan y secretan en las
células yuxtaglomerulares renales situadas en la pared de la arteriola aferente,
contigua a la porción de la mácula densa (Figura 17) de la misma nefrona (35).
La pro-renina está formada por 340 aminoácidos con más 43 aminoácidos
adicionales que forman un propéptido que oculta el sitio catalítico donde se
introduce el angiotensinógeno.

La pro-renina puede ser activada por vía proteolítica (irreversible) al removerse


el segmento amino 43 por glicosilación dentro del retículo endoplasmático rugoso
de las células del aparato yuxtaglomerular, estas proteasas son calicreína y
catepsinas.(35)

Existe otro mecanismo, la vía no proteolítica que es pH y temperatura dependiente


(Figura 18), por el cual la pro-renina cambia su conformación (no hay escisión),
dejando libre el sitio activo de la enzima.
La renina rompe el enlace existente entre Leu10 y Val11 (Figura 19) del
angiotensinógeno, una glicoproteína plasmática de 453 aminoácidos, sintetizada
en el hígado, produciendo un decapitado inactivo: la Ang 1 que se produce en el
endotelio vascular de algunos órganos y en el plasma; la Ang 1 por sí sola no tiene
actividad biológica pero es precursora de otras angiotensinas (36)

Figura 18 . A) Esquema de la estructura de la prorenina. B) Generación de renina a partir de la prorenina.


C) Renina uniéndose al angiotensinógeno para producir la generación de Ang 1.
Fuente; http://www.htarosario.com.ar/actualizaciones/sistema-renina-angiotensina.php 22/03/2018- 7:20
ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
Se encuentra en la superficie celular como ectoenzimas, donde hidroliza péptidos
circulantes. Figura 19 . Conversión de angiotensinógeno a Ang 1. Catalizado por Renina. Ang 1
posteriormente convertida en Ang 2 por la ECA (Modificado por el autor) 22/03/2018- 7:23

La Ang 1, al pasar por los pulmones, es hidrolizada por la enzima de conversión


de angiotensina (ECA). Esta hidroliza el dipéptido terminal His9 Leu10 y la
convierte en un octapéptido activo llamado Ang 2 (37). La conversión se produce
en todo el cuerpo, especialmente en el pulmón.

Figura 20 . Mecanismo de hidrolisis de Ang 1 mediado por ECA , en azul sitios de unión Ang 1
con ECA. En rojo interacciones lipofílicas con los bolsillos (pocket).
https://pmcarda.files.wordpress.com/2015/02/tema2-antihipertensivos1.pdf 28/ 03 / 2018 11:11
En la figura 20 se describe el proceso de hidrólisis de la angiotensina 1 mediada
por ECA.

La Ang 1 se une a la ECA por interacciones lipofílicas (afinidad por los lípidos),
mediante cargas eléctricas entre el oxígeno: el NH3 y el cofactor de la ECA; y por
puentes de hidrógeno: el oxígeno con el hidrógeno de "x" aminoácido.

El sitio activo de ECA está conformado por tres subsitios S1, S1´y S2, entre S1 y
S1´ se encuentra Zn2+ que frente al ataque nucleofílico, se coordina con el grupo
carbonilo del residuo fenilalanina de la Ang 1. Una molécula de agua del centro
activo de la ECA es ionizada por glutamato Glu-384 y el anión hidróxido resultante
ataca al grupo carbonilo del residuo de fenilalanina.(38)

La Ang 2 causa vasoconstricción y por consiguiente la presión arterial aumenta.


Actúa de forma específica sobre las arteriolas, aunque tiene acción también sobre
las vénulas. La contracción es más elevada en el territorio esplácnico y renal que
en el músculo esquelético o el cerebro.

A su vez la Ang 2 estimula en las glándulas suprarrenales la producción de la


hormona mineralcorticoide aldosterona (Figura 22), producida en la zona
glomerular de la corteza suprarrenal (39) La aldosterona se biosintetiza a partir del
colesterol mediante reacciones de oxidación en las que intervienen enzimas como
la colesterol desmolasa. La aldosterona se encarga de reabsorber el Na + y agua,
por lo que el volumen sanguíneo aumenta (volemia) y la presión arterial también.
Por último, la Ang 2 es degradada por la Ang 3, para ser metabolizada.

La ECA también está involucrada en la inactivación de las hormonas


vasodilatadoras como la bradiquinina (Figura 21) que es un potente
vasodilatador dependiente del endotelio, que provoca la contracción del músculo
liso, aumenta la permeabilidad capilar y reduce la presión arterial y también está
relacionado con el mecanismo del dolor. (39)

La bradiquinina también es la causa de la tos seca esta tos refractaria causada por
el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA),
la cual sólo cesa tras la retirada del tratamiento.
Figura 22 . El riñón secreta la renina que rompe los enlaces del angiotensinógeno originando
Ang 1, ésta es hidrolizada por la ECA produciendo el octapéptido activo (Ang 2), que
estimula las glándulas suprarrenales que sintetizan adosterona.
https://pmcarda.files.wordpress.com/2015/02/tema2-antihipertensivos1.pdf 22/03/2018- 7:23

Los receptores de angiotensina (AT1) se encuentran en los vasos sanguíneos,


riñones, glándulas suprarrenales, corazón, hígado y cerebro. (Figura 23 y 24). Los
receptores AT2 están distribuidos en la médula suprarrenal, útero, ovario,
endotelio vascular y determinadas zonas cerebrales, se activan en condiciones de
estrés. (40).

Figura 21 Esquema clásico del sistema renina angiotensina ECA: enzima conversiva de angiotensina II; AT1 y
AT2: receptores de la angiotensina II. Fuente: http://www.elsevier.es/es-revista-hipertension-riesgo-vascular-67-
articulo-conceptos-nuevos-sobre-el-sistema-S1889183710000395 22/03/2018- 7:23
Figura 23 Principales acciones renales atribuidas a la activación de los receptores AT1 y AT2
Fuente: http://prevencionrenal.com/2017/06/02/sistema-renina-angiotensina-aldosterona/ 22/03/2018 –
8:24
Figura 24 .Esquema del sistema Renina-Angiotensina, se muestran los principales reguladores de la
liberación de la renina, la cascada bioquímica a partir de la angiotensina II y sus efectos. SNC, sistema
nervioso central; VLEC, volumen de líquido extracelular. Kaplan Norman M.”Hipertensión clínica”
1931, -9ª edición p.86

OTRAS ANGIOTENSINAS.
Además de Ang 1 y Ang 2existen otros 5 péptidos componentes del sistema.
(Figura 25)

La Angiotensina 3 (Ang 3) o angiotensina 2–8, descrita en los años 70, sus efectos
son similares a los de la Ang 2, aunque es menos potente y tiene vida media más
corta. Estimula receptores AT1 y AT2. Aún no está claro su papel fisiológico.(41)

La angiotensina 4 o angiotensina 3–8 procede de la Ang 3 o de la Ang 2, puede


producir vasodilatación renal y disminuye el transporte de sodio en el túbulo
proximal (42)

La Angiotensina 1–7 cuyo origen puede ser la Ang 1 o la Ang 2 tiene efectos
contrarios a los de Ang 2. El heptapéptido potencia los efectos de la bradicinina y
puede incrementar la liberación de NO en la pared vascular. Los pacientes
tratados con IECA o ARA II presentan niveles urinarios elevados de A1-7 lo que ha
llevado a pensar que puede jugar algún papel en su efecto antihipertensivo, por el
contrario los niveles están disminuidos en hipertensos no tratados.(43)

La Angiotensina 1–9 es generada a partir de la Ang 1 por acción de la ECA 2.


Las concentraciones de A1-9 en corazón y riñón se incrementan como
consecuencia del tratamiento con IECA, fármacos que no inhiben la actividad
enzimática de la ECA 2. (44)

El último componente del SRA descrito es la Angiotensina 1–12 (A1-12),


procedente también del angiotensinógeno pero con 2 aminoácidos más que la Ang
1. No está claro su papel fisiológico.

Figura 25 Formación de angiotensinas I-IV a partir del extremo N-terminal de la proteína precursora,
angiotensinógeno (Fuente: http://personal.us.es/puerta/temas/Microsoft%20PowerPoint%20-
%20enzimaconvertidoraI.pdf ) 23/03/2018 – 10:12
RUTA BIOQUÍMICA DE UN HIPERTENSO SIN TRATAMIENTO
En circunstancias normales, los valores plasmáticos de pro-renina y renina se
correlacionan.

Sin embargo, la respuesta de ambas proteínas a estímulos que inducen secreción


según se trate de estímulos agudos o crónicos. Los primeros sólo inducen
secreción de la renina previamente almacenada en los gránulos, mientras que los
crónicos promueven secreción de las dos (45). En la diabetes mellitus, la pro-
renina plasmática está muy elevada (46).

Se ha sugerido que la falla cardiaca puede ser vista como un modelo


neuroendocrino, en el cual la falla cardiaca progresa como resultado de la sobre
expresión de moléculas activadas (Figura 27) biológicamente que son capaces de
ejercer un efecto deletéreo sobre el corazón y la circulación (47).

Dentro esa variedad de proteínas se incluye la angiotensina II y la Aldosterona


(48), las cuales si no se controlan por medio de cambios en el estilo de vida y
medicamentos, puede provocar problemas de la vista, fallas en los riñones,
derrame cerebral, contribuyen al progreso de la enfermedad en la falla cardiaca,
ya sea reteniendo líquidos (Figura 27) o como moléculas vasoconstrictoras que
en forma progresiva disminuyen aún más el gasto cardiaco y van generando lo
que muchos denominan ciclos viciosos de la falla cardiaca (49).

En aquellos pacientes que ya han tenido un problema cardiovascular, la


hipertensión puede intensificar el daño, propiciando la arterioesclerosis (acúmulos
de colesterol en las arterias, (Figura 26) y fenómenos de trombosis que pueden
producir infarto de miocardio o infarto cerebral.(49) En el peor de los casos, la
hipertensión arterial puede reblandecer las paredes de la aorta y provocar su
dilatación (aneurisma) o rotura, lo que inevitablemente causa la muerte.

La presión arterial alta también puede causar dificultades para respirar o fatiga
prematura al hacer actividades físicas o ejercicios livianos.
Figura 26 Arteria normal y arteria afectada por arterioesclerosis Fuente:
(https://pmcarda.files.wordpress.com/2015/02/tema2-antihipertensivos1.pdf) 22/03/2018- 7:23
Figura 27 Ruta Bioquímica con exceso de Aldosterona y Ang 2. (Fuente: Autor)

RUTA BIOQUÍMICA HIPERTENSA EN TRATAMIENTO CON FÁRMACOS IECA


La inhibición del SRA por la actividad de los IECAs tiene como consecuencia que
los vasos sanguíneos se relajen y se ensanchen, disminuyendo la presión arterial
(Figura 28) y hace que sea más fácil para el corazón bombear sangre. Estos
medicamentos también ayudan al cuerpo a liberar agua y sal (sodio), lo cual
también ayuda a disminuir la presión arterial, aumentan la vida media de la
bradiquinina e impiden la formación de la Ang 2, uno de los vasoconstrictores más
potentes.(50)

Las primeras sustancias capaces de inhibir a la enzima convertidora de


angiotensina se descubrieron en venenos de serpientes, este responsable es la
BPP5a (38) que contiene en su estructura aminoácidos hidrofóbicos con una
fuerte afinidad por los sitios S1, S1´y S2.

El mecanismo de acción de los inhibidores ECA se basa en la similitud con uno de


los extremos de la cadena peptídica de la angiotensina I. De este modo la ECA
confunde a los IECAs con la angiotensina I y queda bloqueada por éstos. (38)

El captopril es el inhibidor que presenta un inicio de acción más rápido,


detectándose concentraciones plasmáticas a los 15 minutos.(51) Este fármaco es
administrado por vía oral, dada a la resistencia a la hidrólisis del enlace peptídico
de la prolina. La mayoría de los IECA son de naturaleza hidrofílica y se eliminan
predominantemente por vía renal.(51)
Figura 28 SRA inhibido por IECA (Fuente: http://www.elsevier.es/es-revista-hipertension-riesgo-vascular-67-
articulo-conceptos-nuevos-sobre-el-sistema-S1889183710000395 Editado por el autor 22/03/2018- 7:23

El captopril contiene prolina en su parte C-terminal y un grupo tiol como ligando


del ión zinc del centro activo del ECA, tal como se aprecia en la figura 29, al
mostrar las mismas interacciones, confirma la inhibición competitiva por parte del
Captopril.

Figura 29 . Interacción del Captopril con el centro Activo de la enzima


https://pmcarda.files.wordpress.com/2015/02/tema2-antihipertensivos1.pdf 28/ 03 / 2018 01:03
El captopril es el inhibidor que presenta un inicio de acción más rápido,
detectándose concentraciones plasmáticas a los 15 minutos. Este fármaco es
administrado por vía oral, dada a la resistencia a la hidrólisis del enlace peptídico
de la prolina. La mayoría de los IECA son de naturaleza hidrofílica y se eliminan
predominantemente por vía renal.(51)

Sin embargo, es importante conocer que hay caminos alternativos de


transformación de la Ang I en Ang II, que no requieren la presencia de la ECA, a
través de otras enzimas como la quimasa, la catepsina. (52)

Este fenómeno se ha denominado «fenómeno de escape de la Ang 2» y, como


consecuencia, el receptor AT1 puede seguir estimulado por la Ang 2 generada por
estas vías accesorias. (52)

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA.

La ECA se aisló originalmente en 1956 como una "enzima convertidora de


hipertensina". En el sistema renina angiotensina (RAS), ECA escinde el
decapéptido Ang I- (1-10) (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) en el
octapéptido Ang II- (1-8) mediante la eliminación el dipéptido C-terminal His-Leu.
Cuando el RAS es hiperactivo, Ang II ejerce sus efectos nocivos principalmente a
través del receptor AT1, mientras que el receptor AT2 puede oponerse y
contrarrestar los efectos mediados por el receptor AT1 para ejercer acciones
protectoras. Ang II es un vasoconstrictor potente, estimula la liberación de
aldosterona y hormona antidiurética o vasopresina y aumenta la retención de
sodio y agua. Estos efectos actúan directamente en conjunto para elevar la
presión arterial. A través de Ang II y aldosterona, la ECA también puede estar
implicada en el deterioro de la biodisponibilidad de óxido nítrico y el estrés
oxidativo celular, aumentando la generación de especies reactivas de oxígeno y
peroxinitrito(58).

La ECA se encuentra en la superficie luminal de las celulas endoteliales


vasculares en toda la circulacion, y la pared arterial y otros tejidos pueden
secuestrar la renina circulante de origen renal, permitiendo la conversion local de
precursores en AnglI. De hecho, muchos lechos vasculares producen localmente
angiotensinas I y II (59). La ECA es una proteína de membrana integral de tipo I,
también se puede liberar como una enzima soluble en fluidos extracelulares, como
plasma y fluidos sebáceo y cerebroespinal, después de la escisión proteolítica
postraduccional por una proteína secretasa de membrana. La ECA consiste en un
dominio citoplasmático C-terminal hidrófilo de 28 residuos, un dominio
transmembrana hidrofóbico de 22 residuos que ancla la proteína en la membrana
y un ectodominio N-terminal que está fuertemente glicosilado con manosa,
galactosa, fructosa, ácido N-acetilneuramínico y N-acetilglucosamina. El
ectodominio de ECA se divide además en dos dominios similares (dominio N y
dominio C) codificados por los exones homólogos 4-11 y 17-24, cada dominio
contiene una secuencia activa His-Glu-XX-His (HEXXH). La ECA es la única
metalopeptidasa conocida con dos sitios activos homólogos, lo que implica que ha
habido un evento de duplicación de genes durante la evolución. Excepto por una
secuencia única que constituye su extremo N. Debido a la división de los residuos
unidos a la membrana por la ECA secretasa, la ECA circulante soluble carece de
una porción transmembrana y un dominio citosólico (58).

La estructura cristalográfica de rayos X tridimensional de una versión truncada


desglucosilada de ECA (Fig.20), revela una preponderancia de hélices α con un
ion de zinc y dos iones cloruro incorporados. Un canal angosto y profundo separa
la molécula en dos subdominios y el sitio activo está ubicado hacia la parte inferior
de este canal. Una "tapa" N-terminal en la parte superior de la molécula parece
permitir que solo los pequeños sustratos peptídicos accedan a la hendidura del
sitio activo. La ECA es una metalopeptidasa de la familia M2. Dos restos de
histidina del motivo funcional HEXXH y un tercer glutamato distante situado 23-24
residuos más hacia el C-terminal son los ligandos para el cofactor de zinc. Una
molécula de agua activada acomplejada con Zn2+ sirve como nucleófilo para atacar
al grupo carbonilo del enlace peptídico diana. La actividad de ECA también
depende del cloruro. El cloruro activa principalmente los sitios activos de ECA y
mejora la unión de los sustratos. Cada dominio activo de ECA muestra diferencias
en la sensibilidad a la activación del cloruro. La actividad del dominio C de la ECA
depende en gran medida de la concentración de iones cloruro y es inactiva en su
ausencia, mientras que el dominio N puede activarse completamente a
concentraciones relativamente bajas de este anión y sigue activo en ausencia de
cloruro. Los dos dominios activos de ECA también son sutilmente diferentes en
especificidad de sustrato. La diferenciación de la especificidad catalítica podría
deberse a una variación muy sutil en los aminoácidos específicos del sustrato y a
la alteración conformacional inducida por cloruro de los sitios activos. ECA actúa
como una exopeptidasa para escindir dipéptidos de los C-terminales libres de dos
sustratos típicos, Ang I y bradiquinina (58).
Fig.20 Enzima convertidora de angiotensina.
Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/pdb/6F9V

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA 2.

ECA2 también es una glicoproteína transmembrana de tipo I y su expresión ha


sido reconocida como omnipresente (Fig. 21). Se han identificado sitios de unión a
la calmodulina en la cola citoplasmática de ECA2 y se ha demostrado que los
inhibidores de la calmodulina aumentan el desprendimiento de ECA2. El sitio de
escisión reside entre los aminoácidos 716 y 741 cerca del dominio transmembrana
predicho y el residuo Lys 548 en el ectodominio, desempeña un papel importante
en el dictado de desprendimiento de ectodominio de ECA2, tiene 805 aminoácidos
codificados a partir de 18 exones y comparte aproximadamente el 42% de
identidad de secuencia con los dominios N y C de ECA. ECA2 también pertenece
a la familia M2 de metaloproteasas pero consiste en un único dominio de sitio
activo. Además de la secuencia consenso de metalopeptidasa de zinc conservada
HEXXH (aminoácidos 374-378), hay un residuo de glutamato conservado 24
residuos C-terminal a la segunda histidina del motivo de zinc, que sirve como el
tercer ligando de zinc. La estructura tridimensional de una región extracelular
truncada de ECA2 humano muestra que el dominio del sitio activo (residuos 19-
611) se puede dividir en dos subdominios I y II, que forman dos lados de una
hendidura profunda larga y están conectados solo a el piso del sitio activo hendido
por una hélice α prominente. El sitio activo proteolítico profundamente empotrado y
protegido de ECA2 es una característica estructural común de las proteasas y
puede evitar la hidrólisis de proteínas correctamente plegadas y funcionales. El
zinc está coordinado por His 374 , Su378 , Glu 402 y una molécula de agua en el
subdominio I cerca del fondo, mientras que un ion cloruro está coordinado por Arg
169 , Trp 477 y Lys 481 en el subdominio II. La función principal de ECA2 es
contrarregular la actividad de ECA reduciendo la biodisponibilidad de Ang II y
aumentando la formación de Ang I (1-7). Como resultado, ECA2 juega un papel
crucial en el mantenimiento del equilibrio entre los dos ejes ECA2 / Ang I (1-7) /
Más y ECA / Ang II / AT1 del SRA; un desequilibrio crónico y sostenido puede
llevar a una fisiopatología de los sistemas cardiovascular, renal, pulmonar y del
sistema nervioso central (58).
Fig. 21 Enzima convertidora de angiotensina 2.

Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/pdb/1R4L
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA
(IECA)
En la actualidad se dispone de diversas clases de fármacos para el control
adecuado de la HTA, incluyendo a los IECA. Los IECA son una familia numerosa
de fármacos que interfieren en el SRAA y que han demostrado ser eficaces para
tratar la HTA y la falla cardiaca congestiva, principalmente. (+) ara

El mecanismo de acción de los IECA es debido a la inhibición de la formación de


Ang II a partir de la Ang I. Los IECA producen, asimismo, una disminución de la
secreción de aldosterona inducida por la Ang II e impiden la degradación de
bradiquinina, aumentando los valores del péptido vasodilatador. (3)

Los IECA son actualmente considerados fármacos de primer orden en el


tratamiento de la HTA y han demostrado su capacidad de prevenir episodios
cardiovasculares en pacientes hipertensos no complicados. En terapia combinada
son especialmente eficaces en asociación con diuréticos tiazídicos o del asa de
Henle, ya que previenen la formación de Ang II inducida por la activación de la
secreción de renina producida por los diuréticos. La asociación con antagonistas
de calcio es asimismo eficaz, dado que bloquean el aumento en la actividad del
SRAA que inducen muchos antagonistas de calcio. (3)

Una de las ventajas que poseen los IECA es que pueden administrarse de manera
segura en la mayoría de las situaciones en las que la HTA va acompañada de
otras enfermedades asociadas. Los IECA han revolucionado, asimismo, el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, mejorando una mejoría de la
supervivencia en los pacientes tratados con dichos fármacos. Están especialmente
indicados en la HTA asociada a la diabetes mellitus, dada su capacidad de
prevención de las complicaciones macro o microvasculares, de la enfermedad
coronaria y de la progresión de la nefropatía. (3)

Este grupo de fármacos comenzó a utilizarse a principios de 1980, siendo el


captopril el primer IECA lanzado a la practica clínica. Comparten la característica
de ser químicamente semejantes a proteínas (aminoácidos modificados), la de
inhibir a la enzima convertidora de angiotensina II. (+) ara

CAPTOPRIL
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Captopril es un inhibidor competitivo, altamente selectivo, de la enzima
convertidora de la Ang I (inhibidores de la ECA).(55). Los efectos beneficiosos de
los inhibidores de la ECA parecen resultar fundamentalmente de la supresión del
SRAA en el plasma. La renina es una enzima endógena sintetizada por los riñones
y liberada a la circulación, donde convierte angiotensinógeno en Ang I, un
decapéptido relativamente inactivo. La Ang I se convierte mediante la enzima
convertidora de la angiotensina, una peptidildipeptidasa, en Ang II. La Ang II es un
potente vasoconstrictor responsable de la vasoconstricción arterial y del
incremento de la PA, así como de la estimulación de la glándula adrenal que
secreta aldosterona. La inhibición de la ECA produce un descenso en plasma de
la Ang II, lo cual conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a una
reducción de la secreción de aldosterona que, aunque se trata de una disminución
pequeña, puede producir pequeños incrementos en las concentraciones de
potasio sérico, acompañados de pérdida de sodio y líquidos. El cese del feedback
negativo de la Ang II sobre la secreción de renina produce un incremento de la
actividad de la renina en plasma.(55)

Otra de las funciones de la enzima convertidora es degradar la bradicinina, un


péptido con gran efecto vasodilatador, a metabolitos inactivos. Por lo tanto, la
inhibición de la ECA produce un aumento de la actividad del sistema cinina-
calicreína tanto local como circulante, lo cual contribuye a la vasodilatación
periférica mediante la activación del sistema de prostaglandinas; es posible que
este mecanismo esté implicado en el efecto hipotensor de los inhibidores de la
ECA y sea responsable de ciertas reacciones adversas.(55)

Las reducciones de presión arterial son habitualmente máximas a los 60-90


minutos de la administración oral de una dosis única de captopril. La duración del
efecto es dosis-dependiente. La reducción de la presión arterial puede ser
progresiva, pudiendo necesitar varias semanas de tratamiento para alcanzar el
efecto terapéutico máximo. La reducción de la presión arterial de captopril y de los
diuréticos tiazídicos es aditiva.(55)

En pacientes con HTA, el captopril produce una reducción de la PA en posición


supina y en posición erecta, sin inducir ningún aumento compensatorio del ritmo
cardíaco ni retención de agua o de sodio.(55)

En la mayoría de los pacientes el efecto antihipertensivo comienza después de los


15-30 minutos de la administración oral; el efecto máximo se alcanza a los 60-90
minutos. La reducción máxima de la presión arterial de una dosis definida se
produce a las tres o cuatro semanas.
A la dosis diaria recomendada, el efecto
antihipertensivo persiste incluso durante el tratamiento a largo plazo.(55)

La interrupción temporal de captopril no provoca ningún incremento rápido y


excesivo de la presión arterial (efecto rebote). El tratamiento provoca también una
disminución de la hipertrofia ventricular izquierda (reducción de la presión de
llenado ventricular)(48). Además, se ha observado que aumenta el gasto cardiaco,
índice cardiaco y capacidad de ejercicio. Prolongó la supervivencia y redujo la
mortalidad cardiovascular. La reducción de la mortalidad cardiovascular se
manifestó como un retraso en el desarrollo de la insuficiencia cardiaca.(55)

Los efectos cardio protectores de captopril se mostraron con independencia de la


edad o el sexo del paciente, localización del infarto y tratamientos concomitantes
con eficacia probada durante el periodo de post-infarto (agentes trombolíticos,
betabloqueantes y ácido acetilsalicílico). En la figura 22 se puede observar la
estructura quimica del captopril.(55)

Figura 22.- Estructura química del captopril

Fuente:http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-
farmaceuticas/fallo-cardiaco-consideraco [Accessed 28 Mar. 2018].

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Captopril es un agente activo por vía oral que no requiere biotransformación para
actuar. La absorción mínima es de aproximadamente un 75% por término medio.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 60-90 minutos. La
presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la absorción en un 30-
40%. Aproximadamente el 25-30% del fármaco circula unido a proteínas
plasmáticas.(55)

La presencia del Captopril en sangre se detecta, luego de 5 a 10 min de ingerido


con el estómago vacío; su efecto se evidencia por disminución de la presión
arterial entre 15 y 30 min y su máximo efecto se alcanza entre 1 y 2 h de
administrado.(48) Desaparece de la sangre a las 4- 5 h pero la ECA puede estar
inhibida por 5 a 10 h y los efectos sobre la presión arterial pueden mantenerse
entre 6 - 10 h.(56)

Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en el transcurso de 1 h, y el


fármaco se elimina con rapidez (la semivida es de unas 2 h). La mayor parte del
medicamento se elimina en orina, 40 a 50% como captoprilo, y el resto como
dímeros disulfuro de este último y disulfuro de captoprilo-cisteína. La dosis de
captoprilo varía de 6.25 a 150 mg, dos a tres veces al día; 6.25 mg tres veces al
día o 25 mg dos veces al día son apropiados al inicio del tratamiento de la insufi
ciencia cardíaca e hipertensión, respectivamente. La mayoría de los enfermos no
debe recibir dosis diarias de más de 150 mg. Dado que los alimentos disminuyen
de 25 a 30% la biodisponibilidad oral del captoprilo, este último se proporciona 1 h
antes de las comidas.(54)

Placenta: Pasan la barrera placentaria. Leche materna: existen en baja


concentración, pero pueden ser utilizados durante la lactancia.(55)

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al principio activo, o a cualquier otro inhibidor de la ECA, o a
alguno de los excipientes.(55) 


Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con fármacos


inhibidores de la ECA, edema angioneurótico hereditario/idiopático.(55) 


Segundo y tercer trimestres del embarazo.
El uso concomitante de Captopril


ratiopharm con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes con
diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFR < 60 ml/min/1,73 m2).(55)

EFECTOS ADVERSOS
Son raras las reacciones indeseables importantes en los inhibidores de la ECA y
en general se toleran bien estos medicamentos.(54). Los fármacos inhibidores de
la enzima convertidora presentan un nivel moderado de toxicidad, con efectos
secundarios (Tabla 5) relativamente frecuentes, pero generalmente leves y
transitorios. No producen efectos adversos específicos, sino que la mayor parte de
éstos derivan de las acciones cardiovasculares del fármaco, especialmente de tipo
vasodilatador.(55).

Tabla 5.- Efectos secundarios del captopril de acuerdo a distintos trastornos

TRASTORNOS EFECTOS SECUNDARIOS

Cardiacos Taquicardia, angina de pecho


palpitaciones.

Sistema nervioso Alteración del gusto, mareos.

Respiratorios, torácicos Tos seca, irritativa (no productiva) y


disnea.

Gastrointestinales Nauseas, vómitos, irritación gástrica,


diarrea, sequedad de boca.

Piel, tejido subcutáneo Prurito con o sin erupción cutánea,


alopecia

Psiquiatricos Trastornos del sueño


Vasculares Hipotensión rubor, palidez.

Fuente: Ficha técnica del Centro de Información online de Medicamentos de la


AEMPS-CIMA. Retrieved 22 March 2018, from
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/62424/FT_62424.html

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Otros agentes antihipertensivos: captopril se ha administrado de forma segura
con otros agentes antihipertensivos utilizados comúnmente (-bloqueantes y
bloqueantes de los canales de calcio de acción prolongada). La administración
concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de
captopril. El tratamiento con nitroglicerina y con nitratos, o con otros
vasodilatadores, se debe utilizar con precaución.(55)

Bloqueo dual del SRAA: Los datos de los estudios clínicos han demostrado que
el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de IECA, antagonistas de
los receptores de Ang II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de
acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución
de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el
uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA.(55)

Tratamientos para el infarto agudo de miocardio: en pacientes con infarto de


miocardio, captopril se puede utilizar concomitantemente con ácido acetilsalicílico
(a dosis cardiológicas), trombolíticos, betabloqueantes y/o nitratos.(55)

Litio: durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA se


han detectado incrementos reversibles de los niveles séricos de litio y toxicidad
por litio. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de
toxicidad por litio y potenciar el riesgo ya elevado de toxicidad por litio con
inhibidores de la ECA. No se recomienda la administración de captopril con litio,
pero, si la combinación se considerara necesaria, se debe realizar una
monitorización cuidadosa de los niveles séricos de litio.(55)

Antiinflamatorios no esteroideos: se ha descrito que los fármacos


antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y los inhibidores de la ECA producen un
efecto aditivo en el incremento de los niveles del potasio sérico, mientras que la
función renal puede disminuir. En principio, estos efectos son reversibles.
Raramente puede ocurrir insuficiencia renal aguda, particularmente en pacientes
con función renal comprometida como los ancianos o deshidratados. La
administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un
inhibidor de la ECA.(55)

Antidiabéticos: estudios farmacológicos han demostrado que los inhibidores de la


ECA, captopril incluido, pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes de la
insulina y de los antidiabéticos orales como la sulfonilurea en los pacientes
diabéticos. Si esta interacción muy rara ocurriera, puede ser necesario reducir la
dosis del antidiabético durante la administración simultánea con inhibidores de la
ECA.(55)

ANEXOS
En la actualidad se dispone de diversas clases de fármaco con diferentes
mecanismos de acción para el control adecuado de la hipertensión arterial. Las
seis familias de fármacos que la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad
Internacional de Hipertensión consideran como de primera línea son los diuréticos,
bloqueadores β adrenérgicos, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina (IECA), bloqueadores α y antagonista de los
receptores de la angiotensina II (ARA ll). (3)

DIURÉTICOS

Los diuréticos son fármacos utilizados para para el tratamiento de la hipertensión


arterial (HTA) desde hace muchos años y con los que se tiene la experiencia más
prolongada. Debido a sus efectos secundarios, su prescripción se ha limitado y
últimamente se han visto desplazados por otros grupos farmacológicos. No
obstante, los diuréticos siguen siendo considerados como fármacos de primera
elección de en el tratamiento de la HTA. Existen tres subgrupos diferentes de
diuréticos: las tiazidas y derivados, los diuréticos del asa de Henle y los
ahorradores de potasio (tabla 6). (3)

Tiazidas

Estos fármacos tienen una eficiencia antihipertensiva superior a los diuréticos del
asa de Henle, por lo que son preferibles al tratamiento de la hipertensión arterial,
salvo que éste se asocie con insuficiencia renal, en cuyo caso se utilizarán
diuréticos del asa de Henle, ya que las tiazidas pierden su efecto.

Diuréticos del asa de Henle

Al igual que las tiazidas, estos fármacos producen una pérdida importante de
potasio en la orina.

Ahorradores de potasio

El tercer grupo de diuréticos lo constituyen la espironolactona y la amilorida. Esta


última solo se utiliza en asociación con tiazidas para evitar la hipopotasemia. Por
su parte la espironolactona es una antagonista de los receptores de la
aldosterona, por lo que inhibe la reabsorción de sodio en el túbulo distal. En el
tratamiento de la hipertensión arterial se recomienda la utilización de un diurético
tiazídico o derivado, ya sea solo o asociado con un diurético ahorrador de potasio.
Los diuréticos del asa de Henle deben reservarse para los pacientes con
insuficiencia renal o cardíaca asociadas. Además, los diuréticos constituyen una
buena terapia de asociación, especialmente con bloqueadores β adrenérgicos,
IECA o ARA II, al presentar mecanismos de acción complementarios y disminuir la
incidencia de efectos secundarios. (3)

Tabla 6. Diuréticos

Tiazidas y derivados Diuréticos del asa de Ahorradores de potasio


Henle
Clorotiazida Furosemida Espironolactona

Hidroclorotiazida Bumetanida Amilorida

Clortalidona Torasemida Triamterene

Bendroflumetiazida Piretanida Eplerenona

Metolazona Ácido etacrinico

Indapamida

Xipamida

Fuente: Bragulat E. & Antonio M.T. (2001). Tratamiento farmacológico de la


hipertensión arterial: fármacos antihipertensivos. Medicina integral.
http:www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-tratamiento-
farmacologico-hipertension-arterial-farmacos-10022764

BLOQUEADORES β ADRENÉRGICOS

Son fármacos que han sido ampliamente utilizados en la práctica médica como
antiarrítmicos y antianginosos, comprobándose posteriormente su efecto
antihipertensivo. El primer bloqueador β utilizado como fármaco antihipertensivo
fue el propranolol, desarrollándose un gran número de derivados que difieren entre
sí por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas (tabla 7). Los
bloqueadores β reducen la presión arterial en pacientes hipertensos, aunque su
mecanismo de acción no está claro. Estos fármacos están especialmente
indicados en la hipertensión que cursa una renina elevada, gasto cardiaco
elevado, taquiarritmias, cardiopatía isquémica, miocardiopatía hipertrófica, estrés,
ansiedad, migraña o hipotiroidismo. (3)

Tabla 7. Bloqueadores β adrenérgicos

Cardioselectivo No cardioselectivo

Acebutolol Carteolol

Atenolol Nadolol

Bisoprolol Oxprenolol
Metoprolol Propranolol

Celiprolol Timodol

ANTAGONISTAS DEL CALCIO

Son fármacos inicialmente empleados para el tratamiento de la cardiopatía


isquémica, que posteriormente ampliaron su campo de acción al de la hipertensión
arterial, debido a sus propiedades hipotensoras. Existen tres grupos principales de
antagonistas del calcio: fenilalquilaminas, benzodiacepinas y dihidropiridinas (tabla
8). (3)

Tabla 8. Antagonistas del calcio

Dihidropiridinas Fenilalquilaminas Benzodiacepinas

Amlodipino Verapamilo Diltiazem

Barnidipino

Felodipino

Isradipino

Lacidipino

Nisoldipino

Nitrendipino

Fuente: Bragulat E. & Antonio M.T. (2001). Tratamiento farmacológico de la


hipertensión arterial: fármacos antihipertensivos. Medicina integral.
http:www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-tratamiento-
farmacologico-hipertension-arterial-farmacos-10022764

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA


(IECA)
El mecanismo de acción de los IECA (tabla 9) es debido a la inhibición de la
formación de Ang II a partir de la Ang II. Los IECA producen, asimismo, una
disminución de la secreción de aldosterona inducida por la Ang II e impiden la
degradación de bradiquinina, aumentando los valores de dicho péptido
vasodilatador.

Los IECA son actualmente considerados fármacos de primer orden en el


tratamiento de la hipertensión arterial. En terapia combinada son especialmente
eficaces en asociación con diuréticos tiazídicos o del asa de Henle, ya que
previenen la formación de Ang II inducida por la activación de la secreción de
renina producida por los diuréticos. La asociación con antagonistas del calcio es
asimismo eficaz, dado que bloquean el aumento en la actividad del sistema
renina-angiotensina que inducen muchos antagonistas del calcio, especialmente
de la familia de las dihidropiridinas. (3)

Tabla 9. Fármacos que actúan en el sistema renina-angiotensina

IECA Antagonistas de los IECA con acción sobre


receptores AT1 la endopeptidasa

Benazepril Candesartán Omapatrilato

Captopril Eprosartán Sampatrilato

Cilazapril Irbesartán

Enalapril Telmisartán

Lisinopril Valsartán

Ramipril

Trandolapril

Zefenopril

Fuente: Bragulat E. & Antonio M.T. (2001). Tratamiento farmacológico de la


hipertensión arterial: fármacos antihipertensivos. Medicina integral.
http:www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-tratamiento-
farmacologico-hipertension-arterial-farmacos-10022764

BLOQUEANTES α

El único bloqueador α útil en el tratamiento de la hipertensión arterial es


actualmente la doxazosina, que actúa bloqueando específicamente los receptores
alfa-postsinápticos. Los bloqueadores α pueden utilizarse en monoterapia o
asociados a diuréticos, bloqueadores beta, antagonistas del calcio, IECA y
antagonistas de los receptores de la Ang II. (3)

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II (ARA II)

Son fármacos que producen, al igual que los IECA, un bloqueo del sistema renina-
angiotensina, mediante el antagonismo específico del receptor AT 1 de la Ang II.

En pacientes con hipertensión, la administración de los ARA II desciende la


presión arterial a valores normales en aproximadamente la mitad de los pacientes
hipertensos. Su efecto antihipertensivo es aditivo al de los IECA, con los que
puede asociarse para bloquear a valores distintos del SRAA. (+)

8 MARCO EXPERIMENTAL

9 OBSERVACIONES Y CONCLUSIONES

10 BIBLIOGRAFIA

11 ANEXOS