UNIVERSIDAD SAN PEDRO

FARMACIA Y BIOQUIMICA
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

CURSO:

BIOFARMACIA

TEMA:

ESTATINAS

DOCENTE:

PEDRO AÑANCA ROJAS

INTEGRANTES:

MARICELA CRUZ SARANGO

MARIA SULLON SANDOVAL

CICLO:

VIII

PIURA - PERÚ
 INDICE

1 INTRODUCCION_______________________________________________________ 3
2 RESUMEN ___________________________________________________________ 4
3 GENERALIDADES ______________________________________________________ 5
4 DESARROLLO: ________________________________________________________ 6
4.1 DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE LAS ESTATINAS: _________________________ 6
4.2 ESTRUCTURA DE LAS ESTATINAS __________________________________________ 6 2
4.2.1 FARMACÓFORO DE ESTATINAS ___________________________________________________ 7

4.3 MEVASTATINA: ________________________________________________________ 7

4.4 LOVASTATINA _________________________________________________________ 8
4.5 PRAVASTATINA ________________________________________________________ 8
4.6 DIFERENCIAS EN LAS ESTRUCTURAS DE LAS ESTATINAS:________________________ 8
4.7 RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)___________________________________ 9
4.8 FARMCOLOGIA COMPARATIVA ___________________________________________ 9
4.9 DISEÑO DE FÁRMACOS CON ESTATINAS ___________________________________ 10
4.10 MECANISMO DE ACCIÓN ________________________________________________ 10
4.11 MÉTODOS DE EXTRACCIÓN ______________________________________________ 11
4.12 METODOS DE SEPARACIÓN E IDENTIFICACIÓN ______________________________ 12
5 CONCLUSIONES ______________________________________________________ 14
6 BIBLIOGRAFIA: ______________________________________________________ 15
 1 INTRODUCCION

En la comunidad científica día a día se trabaja en la búsqueda de medicamentos que ayuden

a la solución de diferentes dolencias que aquejan a la sociedad, como es el caso de las
enfermedades cardiovasculares, en particular la enfermedad coronaria, considerada la
principal causa de mortalidad en los países desarrollados, siendo la aterosclerosis el común 3
denominador dentro de la mayoría de los pacientes. Aunque el desarrollo de la aterosclerosis
depende de una compleja interacción entre diversos factores y procesos, se ha establecido
una clara asociación entre los niveles elevados de colesterol en plasma y el aumento de la
enfermedad aterosclerótica.

Las estatinas han demostrado ser una excelente alternativa para reducir los niveles de
colesterol y adicionalmente presentan un importante número de efectos pleiotrópicos,
definidos éstos como todas aquellas bioacciones de un medicamento que son independientes
de las originales para las que fue concebido, a saber: actividad antiinflamatoria, antioxidante,
tratamientos para enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades autoinmunes,
gastrointestinales, osteoporosis, degeneraciones maculares, entre otras (2).

Las primeras estatinas descubiertas fueron aisladas de hongos micromicetos del género
Aspergillus, Penicillium y Monascus y posteriormente se encontró que también son
biosintetizados por macromicetos del género Pleurotus . La biotecnología ha desempeñado
un papel fundamental en lo que respecta a la optimización de las condiciones para favorecer
la biosíntesis de estos bioactivos por procesos fermentativos. La química ha contribuido en
la construcción de las bases del estudio de las estatinas, elucidando sus estructuras y
estableciendo la relación estrecha que éstas tienen con sus bioacciones, investigando acerca
de cómo ocurren los procesos biosintéticos en los hongos para poder intervenir en ellos y
favorecer su biosíntesis desde un organismo en particular, lo que requiere del desarrollo de
procesos de aislamiento, separación y posterior purificación.

En esta monografía se presenta una visión de los aspectos más importantes de las diferentes
investigaciones relacionadas con la química de las estatinas y que han sido el pilar para la
construcción del importante desarrollo que se tiene en la actualidad sobre este prometedor
grupo de medicamentos.

2 RESUMEN

Las estatinas son el principio activo de un grupo de medicamentos que tienen un importante
número de acciones biológicas, dentro de las que se destaca su efecto hipocolesterolémico. 4
Se pueden dividir en dos clases dependiendo de su procedencia: las estatinas naturales o
derivadas de procesos fermentativos y las sintéticas. Sus valiosas propiedades medicinales
han impulsado las investigaciones encaminadas a la comprensión de su comportamiento
químico, al desarrollo de técnicas analíticas eficientes para lograr, tanto su determinación
en diferentes matrices, como la optimización de procesos de extracción, separación,
cuantificación y posterior elucidación estructural, para el caso de las estatinas que son
obtenidas por procesos biotecnológicos, el planteamiento de sus rutas biosintéticas y por
supuesto su farmacología y farmacocinética.

En este monografia se presenta una revisión del estado del arte abarcando desde la química
de las estatinas, sus variaciones estructurales las cuales están en estrecha relación con la
eficiencia farmacológica y farmacocinética. La revision bibliográfica abarca los últimos 12
años.
 3 GENERALIDADES
5
Las estatinas conforman un grupo de medicamentos empleados inicialmente por su efecto
hipocolesterolémico, pero el avance de las investigaciones sobre sus propiedades biológicas
han permitido determinar que estos compuestos exhiben a la vez importantes efectos
pleiotrópicos que ponen de manifiesto sus bondades en tratamientos para esclerosis múltiple,
desórdenes neurodegenerativos como el Alzheimer, cardiopatías no isquémicas, prevención
de fracturas y regularmente reducción en la incidencia de algunos tipos de cáncer, así como
el debilitamiento del potencial metastático. Estas características no están relacionadas con
su efecto en la disminución del colesterol sino con una posible acción antiinflamatoria.

Las estatinas se pueden dividir en dos grupos bien diferenciados: las de origen natural y
aquellas que son productos de síntesis. Dentro de las primeras se encuentran lovastatina,
sinvastatina, pravastatina y mevastatina, producidas por los hongos que crecen de forma
natural o por procesos fermentativos.
 4 DESARROLLO: 6

4.1 DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE LAS ESTATINAS:

El descubrimiento de HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA) inhibidor reductasa,

llamado estatina, fue un gran avance en la prevención de Hipercolesterolemia y
enfermedades relacionadas. La hipercolesterolemia es considerada que es uno de los
principales factores de riesgo para la aterosclerosis que a menudo dirige a enfermedades
cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas.1La estatina inhibe la síntesis
de colesterol en el cuerpo y conduce a la reducción de los niveles de colesterol en la sangre,
se cree que puede reducir el riesgo de adquirir aterosclerosis y otras enfermedades causadas
por el mismo.
4.2 ESTRUCTURA DE LAS ESTATINAS

La clasificación general dada a las estatinas dependiendo de su origen, puede aplicarse

igualmente teniendo en cuenta la estrecha relación que las mismas guardan con su estructura.
Todas las estatinas naturales conocidas como las tipo I, poseen una mayor porción policétida
que las del tipo II, presentan en común el anillo hexahidronaftaleno funcionalizado con un
éster α-metilbutírico y una β-hidroxi-δ-lactona enlazada por un puente etilénico, pero
difieren las unas de las otras por la posición de los metilos sobre el anillo y la cadena lateral,
como es el caso de la lovastatina (Mevinolina, Monacolina K, Mevacor) que contiene una
cadena lateral metilbutírica y un grupo 6-α-metilo, ausente en la mevastatina (Compactina,
ML-236B, CS-500).
La pravastatina (Eptastatina, Pravacol) en su forma comercial se encuentra como la sal
sódica del β-hidroxiácido. La sinvastatina (Sinvinolina, Zocor) contiene un grupo metilo
adicional en la posición 2’ de la cadena lateral.

4.2.1 FARMACÓFORO DE ESTATINAS

Los componentes estructurales esenciales de todas las estatinas son una unidad de ácido
dihidroxiheptanioco y un sistema de anillos con diferentes sustituyentes. El farmacóforo de
7
estatina se le es modificado un componente a ácido hidroxiglutárico, el cual es
estructuralmente similar al sustrato endógeno HMG y la mevadil-CoA del estado
intermediario de transición. El farmacóforo de estatina se une al mismo sitio activo como el
sustrato de la HMG-CoA e inhibe la enzima HMGR. También se ha demostrado que la
HMGR es estereoselectiva y como resultado todas las estatinas necesitan tener la
estereoquímica requerida 3R,5R.

4.3 MEVASTATINA:

La mevastatina posee siete estereocentros, pero estudios de relaciones estructura-actividad

revelaron que los únicos esenciales para que se manifieste su actividad inhibidora era los dos
estereocentro del anillo lactona, que son los que mimetizan las estructura del intermedio
producido en la reducción de la hidroximitilglutaril-CoA.
4.4 LOVASTATINA

4.5 PRAVASTATINA

4.6 DIFERENCIAS EN LAS ESTRUCTURAS DE LAS ESTATINAS:

Las estatinas difieren con respecto a su estructura de anillo y sus sustituyentes. Estas
diferencias en la estructura afectan a las propiedades farmacológicas de las estatinas como:

 Afinidad por el sitio activo de la HMGR.

 Rangos de entrada en los tejidos hepáticos y tejidos no hepáticos.
 Disponibilidad en la circulación sistémica por la absorción en tejidos no hepáticos.
 Rutas, modos de eliminación y transformaciones metabólicas.

Las estatinas a veces se han agrupado en dos grupos de estatinas según su estructura.
ESTATINAS TIPO 1.
Son aquellas que han sustituido la estructura decalina cíclica, parecida a la primera estatina
que se ha descubierto, la mevastatina a menudo ha sido clasificada por su estatina tipo 1
debido a su relación estructural.

4.7 RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Todas las estatinas tienen el mismo farmacóforo por lo que la diferencia en su

farmacodinámica se basa principalmente en los sustituyentes.
La actividad de cada estatina es dependiente en la afinidad de unión del compuesto por el
sitio de sustrato y la longitud del tiempo en que se une al sitio.
Las estatinas de tipo 2 tienen un único grupo fluorofenil que causa la interacción polar
adicional entre la enzima y la estatina, lo que causa una unión más fuerte a la enzima. La
estatina más reciente, rosuvastatina tiene un único grupo polar metano sulfonamida, el cual
es bastante hidrofílico y confiere baja lipofilia. El grupo sulfonamida forma una interacción
polar única con la enzima. Como resultado, la rosuvastatina tiene afinidad de unión superior
a la enzima HMGR, en comparación con otras estatina que están directamente relacionadas
a su eficacia para reducir el colesterol.

4.8 FARMCOLOGIA COMPARATIVA

4.9 DISEÑO DE FÁRMACOS CON ESTATINAS

 La estatina ideal debe contar con las siguientes propiedades:

 Alta afinidad para el sitio activo de la enzima.
 Selectividad marcada de la absorción en células hepáticas en comparación con células no
hepáticas.
 Baja disponibilidad sistémica de inhibidores activos equivalentes.
10
 Relativa duración prolongada del efecto.
 Uno de los principales objetivos del diseño de la estatina es la inhibición selectiva de HMGR
en el hígado. Cuando la síntesis de colesterol en células no hepáticas es necesaria para la
función normal de las células, la inhibición en dichas células no hepáticas posiblemente
podría ser nocivo.

4.10 MECANISMO DE ACCIÓN

La enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG CoA) es encargada de catalizar el

paso limitante en la biosíntesis del colesterol; es aquí donde precisamente actúan las estatinas para
la inhibición de esta enzima. La mayoría de estos fármacos reducen los niveles de colesterol, sin
embargo no han demostrado disminución en la mortalidad relacionada a cardiopatías en pacientes
con y sin enfermedad coronaria.2 Actualmente se recomienda el tratamiento con estatinas a
pacientes con alto riesgo cardiovascular, incluyendo a aquellos pacientes con niveles lipídicos
subóptimos. Esto ha llevado a un amplio uso de las estatinas y el uso de regímenes más intensos.
Actualmente existen 6 tipos.
4.11 MÉTODOS DE EXTRACCIÓN

La solubilidad es una de las propiedades fisicoquímicas fundamentales y particularmente

útiles en una amplia variedad de aplicaciones biológicas, químicas, farmacéuticas y
11
ambientales. Esta propiedad es la base para una selección adecuada de la técnica de
extracción que se debe aplicar para el estudio de un componente específico en cualquier
matriz. En los últimos años se han realizado estudios relacionados con la solubilidad de
algunas estatinas en diferentes disolventes orgánicos, en su mayoría alcoholes (15, 16) y en
acetato de etilo.
En esta última investigación los autores determinaron que las extracciones desde medios
acuosos son más eficientes a pH bajos. Lee et. al reportan el uso de ultrasonido como una
herramienta eficiente, simple y segura para realizar la extracción de lovastatina desde
cápsulas de Monascus.
El interés por el desarrollo de técnicas óptimas para la determinación de estatinas en
formulaciones farmacéuticas y en matrices biológicas que requieren el uso indispensable de
procedimientos para la eliminación de interferencias, ha incrementado la evaluación de
técnicas que permitan lograr este objetivo. Entre éstas se incluyen extracción líquido-líquido
(LLE), extracción en fase sólida (SPE) y extracción con disolventes orgánicos sobre matrices
sólidas (SOE) (19). Pansuriya & Singhai en el 2009 evaluaron el empleo de extracción con
CO2 supercrítico con metanol como cosolvente, para aislar las formas tanto lactónica como
hidroxiácida de la lovastatina obtenida por fermentación en estado sólido de Aspergillus
terreus sobre salvado de trigo.
Se resaltan las ventajas de esta técnica como son la limpieza, seguridad, la no inflamabilidad,
no corrosividad, no toxicidad, empleo de solventes eco amigables, no contaminantes y libres
de residuo perjudicial, concluyendo que la metodología empleada tiene potencial para el
aislamiento de la estatina a partir del producto obtenido por la fermentación y con menos
impurezas que las metodologías reportadas hasta este momento.
La SBSE únicamente se pudo emplear con la lovastatina y la sinvastatina pero con
proporciones de recuperación de 19 y 38% respectivamente.

4.12 METODOS DE SEPARACIÓN E IDENTIFICACIÓN

Dentro de las técnicas de separación de las estatinas se incluyen la cromatografía líquida de

alta eficiencia (HPLC) y la cromatografía de gases (CG), siendo la primera de ellas la más
12
empleada, prevaleciendo la utilización de separaciones en fase reversa y el uso de detectores
UV y DAD, raramente se emplean detectores de fluorescencia o de espectrometría de masas
(MS). Sin embargo, estos métodos traen consigo algunos problemas como son la
complejidad de los procedimientos, el consumo de disolventes orgánicos grado
cromatográfico, la polución por los mismos y el consumo de columnas cromatográficas.
Estas desventajas han llevado al uso de la electroforesis capilar de alta eficiencia como una
opción con ventajas tales como los bajos costos de los análisis, el volumen pequeño de
muestra, la automatización y la alta selectividad.

Damic y Nigovic evaluaron el efecto del pH y de la concentración del buffer usado, la

influencia de un modificador orgánico, del voltaje aplicado y validaron el método,
concluyendo que su uso es confiable, simple, seguro, de bajo costo y puede ser empleado en
matrices complejas con sensibilidades que están en el orden de los ng/ml. Más recientemente
se ha empleado cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC) como una herramienta
que provee mayores factores de capacidad, mejor resolución, aumento de sensibilidad y alta
velocidad de análisis con límites de detección de 0,08ng/ml en tiempos de análisis de 2min.

Jun-Jun et. al en el 2009 utilizaron espectrometría de masas séxtuple (MS1-MS6) en modo

positivo con ionización por electrospray para la determinación de monacolina J, obteniendo
información muy completa y útil sobre el patrón de fragmentación de esta molécula.
En revisiones previas se presentan aspectos relacionados con las técnicas de análisis de las
diferentes estatinas como la de Nirogi y colaboradores en el 2007 (8) quienes se enfocaron
en las técnicas de cuantificación utilizando MS como método de detección para la
atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina y
pitavastatina, resaltando que el empleo de HPLC en combinación con espectrometría de
masas en modo tándem (MS/MS) es la técnica analítica con mejores ventajas para la
cuantificación de las estatinas en muestras biológicas. En el mismo año Hernando y
colaboradores exploraron la LC-MS para la determinación de estatinas en muestras
ambientales determinando que la aplicación de esta técnica permite la detección de
concentraciones en niveles de trazas en diferentes matrices acuosas y muestras de suelos.
Los autores hacen una detallada descripción y análisis de las diferencias entre los métodos
empleados, las condiciones de las corridas y el efecto matriz que puede influenciar
13
drásticamente en la sensibilidad y reproducibilidad del método. Novákova et. al en el 2008
estudiando la aplicación de los métodos de HPLC en la determinación de sinvastatina y
atorvastatina en varios campos de aplicación, contemplando la interconversión entre las
formas ácidas y lactónicas de las estatinas, concluyeron que la LC-MS/MS se posiciona
como el método de elección para los análisis en mención debido a su alta selectividad y
sensibilidad.
A pesar de ser la cromatografía HPLC con diferentes detectores la técnica por excelencia
empleada para la determinación de estatinas en distintas matrices, también hay reportes
relacionados con el empleo de otras técnicas. Tharpa & Basavaiah en el 2009 usaron
titulaciones indirectas con mezclas de bromato-bromuro en medio ácido como agentes
bromadores y tiocianato de hierro (III) como agente auxiliar, para la determinación de
sinvastatina en medicamentos comerciales.
Este método tiene las ventajas de ser exacto y preciso, además de estar libre de las
interferencias comúnmente encontradas en los excipientes de las tabletas.
 5 CONCLUSIONES

Las estatinas, policétidos con variadas acciones biológicas y estructuras químicas diferentes
dependiendo de su procedencia, comparten un componente estructural que es muy similar a
la porción HMG de la HMG-CoA, lo que les permite que actúen como hipocolesterolémicas
por inhibición de la HMG-CoA reductasa. La identificación de las estatinas en
formulaciones farmacéuticas y en matrices biológicas requiere de diferentes procedimientos
14
experimentales que incluyen para su extracción LLE, SPE y SOE siendo la de más amplio
empleo la SOE. Dentro de las técnicas de separación se emplean HPLC y CG, donde la
primera de ellas es la más empleada, prevaleciendo la utilización de separaciones en fase
reversa y el uso de detectores UV y DAD, aunque existen técnicas de aplicación más
restringida como las titulaciones indirectas y la espectrometría de masas séxtuple (MS1-
MS6). En cuanto a su farmacocinética todas las estatinas se absorben rápidamente, con un
tiempo de vida media en el plasma entre 2 a 3 horas, exceptuando la atorvastatina. Su efecto
hipocolesterolémico no difiere cuando se toman con la cena o antes de acostarse. Estudios
de su toxicidad en mamíferos han demostrado que no hay evidencia de efecto carcinogénico,
mutagénico, ni toxico.
 6 BIBLIOGRAFIA:

 Liao JK, Laufs U. Efectos pleiotrópicos de las estatinas. Annu Rev Pharmacol.
Agosto de 2005; 45: 89-118.
 2. Almuti K, Rimawi R, Spevack D, Ostfeld RJ. Efectos de las estatinas más allá de
la reducción de lípidos: potencial de beneficios clínicos. Int J Cardiol. 2006 abr;
109 (1): 7-15.
 Espectrometría J Am Chem Soc. Junio de 1985; 107 (12): 3694-3701.
 4. Gunde-Cimerman N, Friedrich J, Cimerman A, Benicki N. Detección de hongos 15
para la producción de un inhibidor de HMG CoA reductasa: producción de
mevinolina por los hongos del género Pleuroto FEMS Microbiol Lett. Agosto de
1993; 111 (2-3): 203-206.