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10 Hiperplasia Suprarrenal Congenita
10 Hiperplasia Suprarrenal Congenita
CONGÉNITA
JI Labarta Aizpún, A de Arriba Muñoz, Á Ferrández Longás
Unidad de Endocrinología. Servicio de Pediatría. Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza.
Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita.
Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:117-28
Colesterol
StAR
11-desoxicorticosterona 11-desocortisol
11 β-OH 11 β-OH
Testosterona
Corticosterona
Aldosterona Cortisol
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Es la forma más frecuente de HSC, ya que su- La forma clásica implica la existencia de un hi-
pone el 95% de los casos. Presenta dos carac- perandrogenismo ya intraútero que condicio-
terísticas fundamentales: insuficiencia supra- na la aparición de macrogenitosomía en el va-
Vejiga
Estadío Conducto de Müller
indiferenciado Tubérculo Mülleriano
Uretra primitiva
Placa vaginal
Placa vaginal
Vagina
Mujer
Normal 乆 1 2 3 4 5 Normal 么 Uretra perineal
Varón
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rón y de un grado variable de virilización de los e infertilidad. Los varones afectos pueden pre-
genitales externos en la mujer (estadíos de sentar acné, oligospermia e infertilidad, pero
Prader) (figura 2) que puede oscilar entre una la mayoría de las veces son asintomáticos. Las
hipertrofia de clítoris hasta un grado máximo formas crípticas o no sintomáticas cursan
que puede determinar la asignación de sexo únicamente con hallazgos hormonales aun-
incorrecta como varón. En la forma pérdida sa- que pueden presentar eventualmente algún
lina (PS), que es la expresión más severa de la signo clínico de hiperandrogenismo.
enfermedad, existe un déficit de importante
de cortisol y de aldosterona que se manifiesta El diagnóstico hormonal del déficit de 21-OH
en ambos sexos como crisis de pérdida salina se basa en la demostración de niveles plasmá-
aguda grave en la época neonatal. Esta crisis ticos elevados de 17-OHP. En el déficit clásico
de insuficiencia suprarrenal tiene una impor- de 21-OH, la 17-OHP basal está muy elevada y
tante morbimortalidad si no se instaura un se encuentra generalmente por encima de 20
tratamiento adecuado; la hipoglucemia, junto ng/ml a las 48 horas de vida, aunque en reali-
con la hiponatremia severa, puede afectar al dad se alcanzan valores superiores a 30-100
desarrollo neurológico del paciente. En la for- ng/ml. Los recién nacidos con estrés o los pre-
ma clásica virilizante simple, la afectación en- maturos pueden tener valores elevados de 17-
zimática no es tan severa como en la forma PS OHP, pero raramente exceden los 20 ng/ml a
y hay un mínimo de actividad enzimática resi- las 48 horas de vida. En las formas con pérdida
dual que determina que la síntesis de aldoste- de sal, la renina plasmática está elevada y la
rona y de cortisol no estén totalmente supri- relación aldosterona/renina está siempre des-
midas, por lo que no presentan crisis de pérdi- cendida. En las formas no clásicas el bloqueo
da salina, a pesar de que los niveles de renina es menos severo y la acumulación de 17-OHP
están elevados. Las niñas son identificadas puede ser muy variable siendo aconsejable la
precozmente por la virilización de los genita- realización de un test de ACTH en el que se de-
les externos, pero los niños y aquellas niñas muestre la elevación de los niveles pico de 17-
con una virilización leve suelen diagnosticarse OHP por encima de 10-20 ng/ml.
tardíamente en la infancia cuando se hacen
manifiestos los signos de hiperandrogenismo Déficit de 11-ß-hidroxilasa: P450c11
y la aparición de una pseudopubertad precoz.
Es la segunda forma más frecuente de HSC y
En las formas no clásicas existe un hiperan- supone el 3-5% de las mismas. Presenta una
drogenismo de aparición postnatal. Los sínto- deficiente conversión de 11-desoxicortisol y
mas más frecuentes en la infancia son pubar- 11-desoxicorticosterona en cortisol y corticos-
quia prematura, piel grasa, acné, aceleración terona, respectivamente; ello produce un défi-
del crecimiento y de la edad ósea con afecta- cit de cortisol y un aumento de los niveles
ción variable de la talla adulta, y en las niñas plasmáticos 11-desoxicortisol y de 11-desoxi-
una moderada hipertrofia del clítoris. En la corticosterona. La forma clásica es semejante
adolescencia y edad adulta las mujeres pue- a la del déficit de 21-OH en cuanto a la viriliza-
den presentar irregularidades menstruales, ción de los genitales externos y difiere en que
hirsutismo, calvicie, ovario poliquístico, acné existe una acumulación de 11-desoxicorticos-
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Es una forma poco frecuente de HSC que afec- HSC lipoidea: déficit de la proteína StAR
ta a la síntesis de todos los esteroides (corticoi-
des, mineralocorticoides y andrógenos) tanto a Es la forma más rara y severa de HSC, debida
nivel suprarrenal como gonadal. La forma clási- a un defecto de la steroidogenic acute regu-
ca se presenta de una manera muy severa con latory protein (StAR), proteína esencial para
insuficiencia suprarrenal y pérdida salina. Los el transporte del colesterol al interior de la
niños con sexo genético masculino presentan mitocondria. Existe un déficit severo de to-
una insuficiente masculinización (micropene e dos los esteroides suprarrenales y gonada-
hipospadias) por defecto de la síntesis de tes- les. Los recién nacidos afectos presentan
tosterona a nivel del testículo fetal. En las mu- unos genitales externos femeninos, inde-
jeres, se describe la presencia de una modera- pendientemente del cariotipo (en los suje-
da virilización intraútero por acúmulo de dehi- tos XY el defecto de la esteroidogénesis a ni-
droepidandrosterona (DHEA). Se conoce una vel gonadal produce una ausencia de testos-
variabilidad en su presentación clínica, tanto terona). En el periodo neonatal inmediato
en lo que se refiere a la ambigüedad genital co- presentan un cuadro grave de pérdida salina
mo a la pérdida salina, que se correlaciona con e insuficiencia suprarrenal, de evolución fa-
una diferente afectación enzimática. La forma tal si no se instaura un tratamiento inme-
no clásica es muy poco frecuente. El diagnósti- diato. Los niveles de ACTH y renina están
co hormonal se realizará en base al perfil hor- muy elevados mientras que todos los este-
monal en el que destaca un acúmulo significa- roides suprarrenales están disminuidos y no
tivo de los ∆5-esteroides, especialmente de 17- se incrementan con la administración exó-
OH pregnenolona y de DHEA. gena de ACTH.
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nes (deleciones, grandes conversiones y las adecuado, tanto para el caso índice como pa-
diez mutaciones puntuales más frecuentes) ra los portadores de mutaciones severas.
permita caracterizar un elevado porcentaje de
alelos, cercano al 90%. La correlación genoti- También se debe realizar el diagnóstico gené-
po/fenotipo en el déficit de 21-OH es muy in- tico en el resto de formas clínicas. El déficit de
tensa, ya que la severidad de los signos clíni- 11ß-hidroxilasa se debe a la existencia de mu-
cos deriva directamente del grado de déficit taciones en el gen CYP11B1 (8q21-22). La for-
enzimático, el cuál a su vez está determinado ma clásica de déficit de 3ß-HSD se debe a una
por el tipo de afectación molecular del gen mutación a nivel del gen de la 3ß-HSD tipo II
CYP21A2. En la tabla 1 se muestran las princi- (3BHSD2) localizado en el cromosoma 1p3. Se
pales mutaciones con el grado de actividad han descrito diferentes mutaciones en el gen
enzimática del citocromo P450c21. La manera CYP17 (10q23.1) que dan lugar al déficit de 17
más simple de correlacionar el genotipo con alfa hidroxilasa y al déficit de 17,20-liasa. La
el fenotipo es determinar que tipo de muta- forma de HSC lipoide se debe a mutaciones en
ción aparece en el paciente afecto de déficit el gen codificante de la StAR (8p11.2).
de 21-OH. Esta forma de clasificar el fenotipo
en función del genotipo es válida si los pa-
cientes son homozigotos para dichas muta- TRATAMIENTO
ciones. Sin embargo, habitualmente los pa-
cientes son heterozigotos compuestos o do- Tratamiento sustitutivo con glucocorticoides
bles heterozigotos, con mutaciones diferen-
tes en los dos alelos; en este caso, y en conso- Todos los pacientes con déficit clásico de
nancia con la herencia autosómica recesiva 21-OH, así como los sintomáticos de las formas
de la enfermedad, la mutación menos severa no clásicas, deben ser tratados con glucocorti-
es la que determina el fenotipo. El estudio ge- coides (GC) para suprimir el exceso de secreción
nético permite realizar un consejo genético de hormona estimulante de la corticotrofina y
Tabla 1. Severidad de las mutaciones del gen CYP21 en función de la afectación enzimática:
correlación genotipo-fenotipo.
Completa Deleción –
Conversión –
Exón 3 del8pb –
306insT –
Triple mutación exón 6 –
Gln318Stop –
Arg356Trp –
Casi completa Intrón 2 G Casi indetectable (< 1%)
Severa Ile172Asn 1-2%
Parcial Val281Leu 7-25-75%
Pro30Leu 25-60%
Pro453Ser 66%
Las afectaciones enzimáticas completa o casi completa se asocian con formas clásicas de pérdida salina;
la afectación severa con formas virilizantes simples y la afectación parcial, con formas no clásicas.
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ACTH y reducir el exceso de esteroides sexuales 0,3 mg/m2/día) que no excedan el equivalente
de origen adrenal. La hidrocortisona es el trata- de 20 mg/m2/día de hidrocortisona. Un trata-
miento más fisiológico al tener una potencia miento excesivo y precoz con GC (dosis de hidro-
superponible a la del cortisol endógeno; ade- cortisona > 20-25 mg/m2/día) es potencialmen-
más, por su corta vida biológica, minimiza la te nocivo para el crecimiento. En los pacientes
afectación sobre el crecimiento y sobre otros con HSC no clásica sintomática está indicado
efectos adversos. Ninguna pauta consigue un iniciar tratamiento en dosis bajas, generalmen-
tratamiento sustitutivo ideal, ya que no se con- te a la mitad de dosis que en las formas clásicas.
sigue reproducir la relación entre los pulsos de
cortisol y ACTH, que en condiciones normales Tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides
inhibirían la secreción de ACTH. La dosis diaria
total ha ido variando; actualmente se propo- Los pacientes con pérdida salina requieren la
nen unas dosis de hidrocortisona entorno a 15 administración de un mineralocorticoide. El
mg/m2/día, a veces más, variable en función de más utilizado es la 9-a-fluorhidrocortisona,
la edad y estadío puberal del paciente; durante habitualmente a una dosis de 0,05-0,2 mg/día
la pubertad puede ser necesario subir la dosis dividido en dos o tres dosis. Se requieren su-
hasta 20 mg/m2/día. Los neonatos son tratados plementos de cloruro de sodio (1-2 g por día)
habitualmente con una dosis de 5 mg/día divi- durante el primer año de vida. La dosis de
dido en tres dosis, que supone aproximada- mantenimiento es de 70-90 µg/m2/día. Aun-
mente una dosis de 25 mg/m2/día; las dosis su- que los pacientes con la forma virilizante sim-
prafisiológicas administradas en el neonato ple secretan una cantidad adecuada de aldos-
son necesarias para suprimir adecuadamente terona y no tienen crisis de pérdida salina ne-
los andrógenos suprarrenales y minimizar la cesitan tratamiento, ya que presentan cifras
posibilidad de desarrollar una insuficiencia su- elevadas de renina. El control adecuado de los
prarrenal. Las pautas recomendadas varían, pe- niveles de renina ayuda a la supresión adreno-
ro la más habitual es fraccionar la dosis en dos cortical y a reducir la dosis necesaria de GC.
o tres tomas, con dosis superiores por la maña- Los signos que indican sobredosificación son
na. Hay que tener presente la variabilidad clíni- hipertensión, taquicardia y ARP suprimida.
ca, el genotipo y el diferente grado de severidad Una dosificación excesiva de 9-a-fluorhidro-
en el defecto enzimático, factores relacionados cortisona también puede retrasar el creci-
con el metabolismo y la farmacocinética del miento.
cortisol y otros factores desconocidos de cada
paciente, por lo que es necesario individualizar Crisis de pérdida salina y situaciones de estrés
la dosis. La dosis necesaria se ve influenciada
por la absorción intestinal; la acidez gástrica Se presenta generalmente en el periodo neo-
destruye parcialmente el cortisol y por ello la natal y en los pacientes ya diagnosticados en
dosis administrada debe superar la producción situación de estrés o de enfermedad intercu-
endógena de cortisol. Adolescentes mayores y rrente y requiere tratamiento hidroelectrolíti-
adultos pueden ser tratados con dosis modera- co apropiado y aumentar la dosis de hidrocor-
das de prednisona (5-7,5 mg/día o 6 mg/m2/ tisona debiendo ser administrada por vía in-
día) o dexametasona (0,25-0,5 mg/día o travenosa. Se recomienda administrar suero
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fisiológico a una pauta de 20 cc/kg en las dos mg/día; para adolescentes y adultos, bolus de
primeras horas para posteriormente reponer 100 mg seguido de 100 mg/día. Los pacientes
las pérdidas y las necesidades de manteni- con HSC no clásica no precisan dosis de estrés,
miento con suero glucosalino. Siempre es ne- a no ser que presenten una situación de hipo-
cesario garantizar un aporte adecuado de glu- adrenalismo iatrogénico debido a la adminis-
cosa en la perfusión. El tratamiento con gluco- tración crónica de GC.
corticoides se administrará parenteralmente a
unas dosis iniciales de 50 mg para niños pe- Tratamiento quirúrgico de los genitales
queños y 100 mg para niños mayores que se ambigüos y apoyo psicológico
repite cada seis horas. Los pacientes con HSC
clásica no pueden afrontar una respuesta sufi- La actitud terapéutica se inicia con la asignación
ciente de cortisol al estrés y requieren dosis precoz del sexo, que debe ser la del sexo genéti-
superiores en situaciones de enfermedades fe- co/gonadal por la posibilidad de mantener la
briles y de cirugía mayor. Las directrices de do- función reproductora. La cuestión de cómo y
sificación consisten en duplicar o triplicar la cuándo intervenir quirúrgicamente sigue siendo
dosis oral de mantenimiento de hidrocortiso- tema de debate. En la actualidad, se están obte-
na en función del grado de estrés. Si no se to- niendo buenos resultados con la realización de
lera la medicación oral debe administrarse hi- la reconstrucción genital (clitoroplastia y vagino-
drocortisona intramuscular, así como hacer plastia) en un mismo acto quirúrgico (hacia el
una valoración especializada sobre la posible segundo semestre de edad) siendo el objetivo la
necesidad de tratamiento intravenoso. Es pre- corrección completa de los genitales externos
ferible la hidrocortisona intravenosa sobre la antes de los 18 meses de edad. Es fundamental
metilprednisolona o la dexametasona, porque que la cirugía sea realizada en centros con expe-
cuando se administra en dosis altas la activi- riencia acreditada. Se debe ofrecer apoyo psico-
dad mineralocorticoide de la hidrocortisona es lógico a las pacientes con ambigüedad genital y
capaz de sustituir a la 9-a-fluorhidrocortisona. una información completa e individualizada a la
Los pacientes y los padres deben recibir ins- familia.
trucciones sobre este tipo de situaciones de
emergencia y todos los pacientes deberían lle- Otras medidas terapéuticas en estudio
var identificación con información sobre su
enfermedad. Para la cirugía mayor, una pauta Las pautas de tratamiento exponen a la mayo-
aconsejable consiste en administrar hidrocor- ría de los pacientes a un hipercortisolismo, un
tisona intravenosa en unas dosis aproximadas hiperandrogenismo, o a ambos, por lo que se
de 100 mg/m2/día; inicialmente un bolus de continúan buscando alternativas terapéuticas
hidrocortisona, seguido por la administración que mejoren el crecimiento y la evolución a
de hidrocortisona en perfusión continua de largo plazo de estos pacientes. Se están reali-
acuerdo a las siguientes directrices: para niños zando ensayos clínicos con bloqueantes de re-
menores de tres años, bolus de 25 mg segui- ceptores androgénicos, como acetato de cipro-
dos de la administración en perfusión conti- terona, flutamida o espironolactona, para dis-
nua de 25-30 mg/día; para niños entre 3 y 12 minuir las consecuencias negativas del hipe-
años, bolus de 50 mg seguido de 50-60 randrogenismo y permitir una menor dosis de
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