Disfagia

inducida por fármacos y fármacos y disfagia

Introducción

El elevado número de comorbilidades, la edad, la fragilidad, la desnutrición, la
enfermedad inflamatoria o psiquiátrica y la alteración de la función neurológica y muscular
se han asociado comúnmente a una elevada prevalencia de disfagia. Además, la exposición a
ciertos fármacos con efectos nerviosos centrales, neuromusculares o inmunomoduladores
pueden interferir en la deglución, tanto en las fases esofágica como orofaríngea.

El mecanismo de deglución es una actividad compleja y altamente coordinada.
Neuroanatómicamente, las regiones del tronco cerebral, que funcionan como generadores
de patrones centrales emparejados, controlan el patrón secuencial de la deglución con la
regulación de núcleos supramedulares incluyendo el sistema extrapiramidal de estructuras
subcorticales y de varias áreas corticales. A nivel del tronco encefálico, el neurotransmisor
primario en la estimulación del mecanismo de la deglución es el glutamato y sus análogos,
mientras que la dopamina y la acetilcolina pueden desempeñar un papel regulador en las
vías supramedulares. Las estructuras subcorticales, incluyendo los ganglios basales, la
amígdala y el hipotálamo, que están implicados en la iniciación y control motores, pueden
tener una influencia tanto facilitadora como inhibitoria sobre la deglución mediante
acciones dopaminérgicas. Teniendo en cuenta los complejos procesos neurofisiológicos que
controlan la deglución, se podría esperar que los fármacos que actúan sobre el sistema
nervioso central (SNC) y modulan estas vías neuronales interfieran con la función de la
deglución.

A pesar de los efectos sospechosos de algunos fármacos sobre la función de la
deglución, la evidencia científica de su efecto perjudicial se basa principalmente en series de
casos clínicos. Ningún estudio epidemiológico o ensayo clínico ha evaluado específicamente
el efecto de los fármacos que actúan sobre el SNC sobre la función de la deglución y sus
efectos siguen siendo motivo de debate.

Además, se ha propuesto que algunos agentes farmacológicos puedan tener efectos
positivos prometedores sobre la función de la deglución. Diversos estudios han sugerido un
papel favorecedor en la fase oral de la deglución para la levodopa. La American Speech-
Language-Hearing Association (ASHA) también señala que otros medicamentos pueden
mejorar la función de la deglución. Varios tipos de estimulación farmacológica y mecánica
aumentan la concentración de la sustancia P (SP) en la saliva y mejoran el reflejo de la
deglución y el reflejo de sensibilidad-tos. El aumento del SP en suero con piperina o
capsaicina puede mejorar la respuesta a la velocidad y la seguridad de la deglución. Además,
una intervención realizada n personas asiáticas con un inhibidor de la enzima convertidora
de angiotensina también resultó en un aumento de SP en suero y redujo la incidencia de
neumonía por aspiración. Sin embargo, la mayoría de estos estudios son anecdóticos,
basados en administraciones agudas o en poblaciones limitadas.

Por lo tanto, a pesar de la implicación de los medicamentos como una causa
plausible de disfagia, la asociación entre disfagia y fármacos es insuficiente, aunque el
manejo integrado de ambos factores es recomendable.

Disfagia inducida por fármacos

Patogénesis de fármacos que inducen disfagia en la parte esofágica
La función muscular lisa y estriada del esófago puede estar influenciada por una
variedad de fármacos. La inervación muscarínica colinérgica es importante para la función
coordinada de la porción del músculo liso del esófago. Las sustancias que disminuyen el tono
muscular y la actividad pueden ser inhibitorias o excitatorias (Tabla 1). Por lo tanto, los
efectos inhibitorios de los fármacos sobre la motilidad esofágica juegan un papel en la
enfermedad por reflujo, que posteriormente puede causar disfagia.

Tabla 1. Fármacos con efectos en la función del músculo estriado

Inhibitorio Excitatorio
Sustancias anticolinérgicas Agonistas colinérgicos (inhibidores acetilcolinesterasa,
carbacol).
Antidepresivos tricíclicos Procinéticos (cisaprida, metoclopramida)
Teofilina
Inhibidores canales de calcio

La modificación de la presión del esfínter esofágico inferior por hormonas, fármacos,
alimentos como el chocolate y la menta, y líquidos como el café y el alcohol, es un
importante mecanismo patogénico que causa la enfermedad de reflujo gastroesofágico al
disminuir la presión del esfínter esofágico inferior (Tabla 2) .

 Tabla 2. Fármacos y hormonas que disminueixen la presión del esfínter esofágico inferior.
Colecistoquinina Nitratos
Progesterona Antagonistas del calcio
Dopamina Glucagon
Atropina Polipéptido vasoactivo intestinal
Teofilina Butilescopolamina

Los fármacos que afectan a la porción muscular estriada del esófago actúan sobre
todo a través del sistema nervioso central, incluyendo agentes sedantes y narcóticos. Un
efecto directo sobre el músculo estriado puede ser causado por relajantes musculares tales
como pancuronio o succinilcolina, generalmente usados en anestesia o unidades de
cuidados intensivos.

Trastornos motrices extrapiramidales - Antipsicóticos
La disfagia es un efecto secundario bien conocido de los medicamentos
antipsicóticos (AP) (también conocidos como neurolépticos). La disfagia en estos pacientes
se debe principalmente a alteraciones motrices extrapiramidales que pueden conducir a una
alteración severa de la función del músculo estriado de la orofaringe y del esófago.
Específicamente, se ha reportado que el uso de loxapina, flufenazina, risperidona,
olanzapina, trifluoperazina y haloperidol tienen efectos perjudiciales en la función de la
deglución.

Los APs son un grupo químicamente heterogéneo de fármacos con un mecanismo
de acción común: actúan principalmente bloqueando los receptores D2 de la dopamina
cerebral. En el bloqueo de estos receptores, los AP pueden producir tanto efectos
terapéuticos como adversos, incluyendo síntomas extrapiramidales y discinesia tardía
(síntomas que pueden conducir a disfagia) como consecuencia de su acción en la vía
nigroestriatal. Así, las neuronas dopaminérgicas desempeñan un papel en la homeostasis del
sistema extrapiramidal, que se cree que modula y regula las neuronas motoras, lo que
resulta en la coordinación de movimientos musculares complejos como la deglución. La
prevalencia de EPS oscila entre 20% y 50% en diferentes estudios, con neurolépticos atípicos
causando menos EPS que los antipsicóticos convencionales. Sin embargo, algunos AP
atípicos como la risperidona también presentan mayor afinidad por el receptor D2 que
puede contribuir a la aparición de EPS. Además, los AP tienen otras acciones farmacológicas
a concentraciones terapéuticas, y pueden bloquear receptores histamínicos, acetilcolínicos,
alfa y beta-adrenérgicos y muscarínicos, lo que también puede contribuir al desarrollo de
efectos secundarios. Como se mencionó anteriormente, el efecto anticolinérgico puede
causar la sequedad de la boca y el deterioro del transporte del bolo orofaríngeo, y el
receptor H1 bloquea la sedación excesiva, lo que podría facilitar la aspiración como
resultado de los reflejos laríngeos alterados.

Sin embargo, hasta la fecha, la disfagia inducida por antipsicóticos no ha ocupado el
foco de los médicos y terapeutas. Esto es a pesar de que determinar la posible asociación
entre APs y el desarrollo de problemas de deglución es de extrema relevancia ya que la
disfagia puede jugar un papel en la neumonía inducida por antipsicóticos asociada con altas
tasas de mortalidad. En los últimos años, varios estudios observacionales han explorado la
asociación entre el uso de antipsicóticos, tanto típicos como atípicos, y el riesgo de
neumonía adquirida en la comunidad (NAC), principalmente en pacientes de edad avanzada.
La evidencia científica actual apoya una asociación entre el uso de antipsicóticos en ancianos
que viven en la comunidad y el desarrollo de la NAC de una manera dependiente de la dosis
poco después del comienzo del tratamiento.

Alcohol
Tanto el consumo agudo como crónico de alcohol puede causar dismotilidad
esofágica, que debe tenerse en cuenta, ya que las preparaciones solubles muy a menudo
contienen altas concentraciones de alcohol. La ingesta aguda de alcohol disminuye la
presión del esfínter esofágico inferior (EEI) e inhibe la relajación del esfínter esofágico
superior (EES). Este efecto inhibitorio de la ingesta aguda de alcohol en el EEI se reduce
significativamente en los alcohólicos crónicos, lo que indica el desarrollo de la tolerancia. El
etanol disminuye la amplitud de la contracción esofágica (ECA) y prolonga la duración de las
contracciones, pero no afecta la velocidad de la contracción esofágica.

La infusión venosa de alcohol devuelve ECA hacia valores normales en la abstinencia
de alcohol. La retirada de alcohol en alcohólicos crónicos dependientes causa dismotilidad
esofágica en más del 75% de los pacientes con aumento de las amplitudes de contracción
esofágica. Esto sugiere el desarrollo de un mecanismo compensatorio en alcohólicos
crónicos que conduce a contracciones esofágicas de alta presión durante la retirada, cuyo
mecanismo subyacente aún no está claro.



Bloqueo de la conducción nerviosa aferente
La anestesia local de la orofaringe se utiliza comúnmente para la inserción de sonda
nasogástrica, endoscopia del tracto gastrointestinal superior y manipulación esofaríngea o
dental. Los anestésicos locales pueden ser aplicados tópicamente o inyectados para
bloquear la conducción nerviosa aferente. La pérdida de estimulación sensorial aferente da
lugar a una sensación de deglución deteriorada o incontrolada. A menos que se explique, el
paciente puede interpretar este efecto normal de la anestesia como disfagia.

Xerostomia
La xerostomía es un efecto secundario común de un gran número de fármacos de
uso común (Tabla 3). La disfagia debida a la xerostomía puede ser causada por dos
mecanismos generales. En primer lugar, la sequedad de la boca puede conducir a un
deterioro del transporte del bolo orofaríngeo, dando al paciente una sensación de deglución
deteriorada. Esta forma de disfagia suele ser fácil de detectar mediante una cuidadosa
historia clínica. En segundo lugar, se ha sugerido una relación causal entre la xerostomía
como un indicador válido de la hipofunción de las glándulas salivales y la esofagitis. Después
del reflujo ácido, el aclaramiento del ácido del esófago es un importante mecanismo de
defensa contra el desarrollo de esofagitis.

La neutralización ácida por la saliva tragada es responsable del aumento escalonado
del pH esofágico que ocurre durante el aclaramiento ácido. En primer lugar, todo el volumen
de ácido se vacía del esófago por una o dos secuencias peristálticas, dejando una cantidad
mínima de ácido que sostiene un pH bajo. En segundo lugar, el ácido residual es neutralizado
por la saliva. En pacientes con xerostomía crónica, se ha debilitado un importante
mecanismo de defensa, lo que conduce a una neutralización defectuosa del ácido, lo que
aumenta la probabilidad de lesión.

Tabla 3. Fármacos que inducen xerostomía
Alfa-adrenérgicos Metildopa
Analgesicos Codeina, dihidrocodeina, morfina, petidina, fentanilo, pentazozina,
levometadona, tramadol, naloxona.
Antiarrítmicos Mexiletin, bromuro de ipratropio, diisopramida
Antibioticos Penicilina
Agentes anticolinérgicos Atropina, N-butylscopolamina, escopolamina, pirenzepina
Antiepiléticos Fenitoína
Antihistamínicos Astemizol
Antihipertensivos Beta-bloqueantes, Inhibidores ACE, clonidina, alfa-1-bloqueantes
Antitusígenos Hidrocodona
Diureticos Diuréticos de la asa, tiazidas, triamtereno, xipamida
Antagonistas receptor H2 Ranitidina
Relajantes musculares Baclofeno
Psicofármacos Benzodiazepinas, imipramina, litio, neurolépticos, doxepina,
antidepresivos tricíclicos
Vasodilatores Cinarizina

Acción depresiva sobre el sistema nervioso central - Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas (BZ) pueden afectar la función de la deglución de dos maneras:
i) mediante su acción depresiva sobre el sistema nervioso central, debido a un nivel de
conciencia deprimido; ii) mediante una inhibición directa de las neuronas del tronco cerebral
que regulan la deglución, demostrado en experimentos observacionales con animales. Sin
embargo, los casos de disfagia inducida por BZs son anecdóticos. Además, se ha sugerido
que las benzodiazepinas pueden ejercer un importante efecto protector en la neumonía
adquirida en la comunidad (NAC), comúnmente asociada con disfagia. Esto puede explicarse
por el hecho de que las BZ inhibirían la fase de sueño rápido del movimiento ocular (REM),
evitando las microaspiraciones bronquiales asociadas con esta fase del sueño, aunque el
papel de las benzodiazepinas en la función de la deglución sigue siendo objeto de debate.

Disfagia como complicación de la acción del fármaco
El efecto inmunosupresor de los agentes terapéuticos contra el cáncer puede causar
esofagitis infecciosa. Los agentes infecciosos oportunistas más comunes son la candidiasis y
la infección por el virus del herpes. La candidiasis esofágica suele asociarse con un deterioro
del sistema inmunológico, así como con lesiones locales (placas, erosiones, espasmos) del
esófago que conducen a la esofagitis.

Lesión esofágica inducida por fármacos
La lesión esofágica inducida por fármacos suele ser causada por irritación local de la
mucosa esofágica por fármacos ingeridos oralmente (tabla 4). El sitio más común de lesión
esofágica está cerca del nivel del arco aórtico, una zona caracterizada por la compresión
externa del propio arco, la transición del músculo esquelético al liso y por la reducción
fisiológica de la amplitud de la onda peristáltica esofágica. El potencial cáustico de una
variedad de fármacos se ha demostrado colocando los fármacos directamente en contacto
con la mucosa bucal o esofágica.



Tabla 4. Lista de fármacos implicados en lesión esofágica
Antibióticos (doxiciclina, tetraciclina, clindamicina, oxitetraciclina, minociclina, eritromicina,
fenoximetilpenicilina, lincomicina).
Agentes anticolinérgicos
Atropina
Ácido ascórbico
Aspirina, codeina, ibuprofeno, indometacina
Bifosfonatos
Carbacol
Anticoagulantes cumarínicos
Sulfato o succinato ferroso
Fluorouracil
Fenilbutazona, prednisona
Cloruro potasio
Quinidina
Teofilina

La lesión esofágica inducida por fármacos puede ser causada por un cambio en el pH
esofágico, un efecto hiperosmótico de un contacto prolongado con altas concentraciones
locales de un fármaco potencialmente cáustico, por reflujo gastroesofágico o un efecto de la
velocidad de disolución. Las sustancias que producen ácido con un pH menor de 3 (por
ejemplo, doxiciclina, tetraciclina, ácido ascórbico, sulfato ferroso), producen una lesión de
moderada a grave en la capa mucosa.

Existen varios estudios que sugieren que el ácido acetilsalicílico (ASA) y los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se asocian con esofagitis o formación de estenosis
esofágica.

Los agentes terapéuticos contra el cáncer, en su mayoría agentes citotóxicos,
pueden afectar la deglución de dos maneras diferentes: primero, al predisponer a los
pacientes a infecciones víricas y fúngicas del esófago y, en segundo lugar, al causar esofagitis
en las que no se puede identificar ningún agente infeccioso. Los agentes citotóxicos pueden
causar xerostomía como un mecanismo indirecto y tienen un efecto directo dañino sobre la
mucosa esofágica, destruyendo rápidamente las células de la membrana mucosa de la
orofaringe y el esófago y causando así úlceras, dolor y disfagia.

Los mecanismos fisiopatológicos de la lesión esofágica por fármacos pueden incluir
el contacto prolongado de los comprimidos con la mucosa local, lo que conduce a una mayor
concentración local del fármaco deglutido y provoca un compartimento con mayor
osmolaridad, lo que conduce a la desecación de la mucosa y al daño de ésta. Además, la
velocidad de disolución de ciertos comprimidos podría ser demasiado alta, causando
concentraciones locales patológicas de fármacos en la mucosa o desarrollo local de calor.

Fármacos que inducen disfagia en la población anciana

Particularmente en riesgo de disfagia inducida por fármacos se encuentran los
pacientes de edad avanzada. Esta población consume más medicamentos, son más
propensos a tener anomalías anatómicas o de motilidad del esófago y la orofaringe, y son
más propensos a tener agrandamiento cardíaco con compresión concomitante del
midesófago. Los problemas de motilidad en los ancianos pueden estar relacionados con la
diabetes mellitus, la neuropatía autonómica, la disfunción de la deglución debida a un
accidente cerebrovascular cerebral, o enfermedad del tejido conectivo. Además, la
disminución de la producción de saliva en los ancianos puede ser responsable de la
disminución de la lubricación esofágica y una mayor probabilidad de adherencia del fármaco
a la mucosa esofágica.

Figura 1. Principales etapas del proceso de deglución (izquierda) y mecanismo principal de la disfagia
inducida por fármacos (derecha). De: Manejo del tratamiento farmacológico en pacientes ancianos con disfagia.
S. Fusco et al. JGG 2016; 64: 9-20





Conclusión

Los trastornos de la deglución son multifactoriales en naturaleza y efecto, y algunos
medicamentos también pueden aumentar el riesgo de disfagia. Las personas con trastornos
de la deglución tienden a abstenerse de comer y beber, lo que conduce a un mayor riesgo de
desnutrición y deshidratación añadido al mayor riesgo de neumonía en los pacientes con
trastornos de la deglución. Además, ninguna estrategia es adecuada para todos los
pacientes con disfagia, pero es recomendable tener en cuenta los posibles fármacos
asociados a disfagia para prevenir complicaciones en estos pacientes.


Bibliografía

1. Ali M. Al-Shehri. Drug induced dysphagia. Ann Saudi Med. 2003;23(5):249-53.
2. Andersen O, Zweidorff OK, Hjelde T, Rodland EA. Problems when swallowing tablets. A
questionnaire study from general practice. Tidsskr Nor Laegeforen. 1995;115(8):947-
949.
3. Aviv JE, Martin JH, Jones ME, et al. Age-related changes in pharyngeal and supraglottic
sensation. Ann Otol Rhinol Laryngol 1994;103:749–52.
4. Aviv JE. Effects of aging on sensitivity of the pharyngeal and supraglottic areas. Am J
Med 1997;103:74S–6S.
5. Cabre M, Serra-Prat M, Palomera E, et al. Prevalence and prognostic implications of
dysphagia in elderly patients with pneumonia. Age Ageing 2010;39:39–45.
6. Ebadi M, Pfeiffer EF, Murrin LCC. Pathogenesis and treatment of neuroleptic
malignant syndrome. Gen Pharmacol. 1990;21(4):367-386.
7. Fusco D, Cariati R, Schepisi R, Ganzetti M. et al. JGG 2016;64:9-20.Management of oral
drug therapy in elderly patients with dysphagia.
8. Hughes TA, Shone G, Lindsay G, Wiles CM. Severe dysphagia associated with major
tranquilizer treatment. Postgrad Med J. 1994; 70(826):581-583.
9. Miarons M, Campins L, Palomera E, Serra-Prat M, Cabré M, Rofes L. Drugs Related to
Oropharyngeal Dysphagia in Older People. Dysphagia. 2016 Oct;31(5):697-705.
10. Mortelliti AJ, Malmgren LT, Gacek RR. Ultrastructural changes with age in the human
superior laryngeal nerve. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116:1062–9.
11. Riestra-Menendez S, Sleiman-Halabi H, Suarez-Gonzalez A, Rodrigo-Saez L. Esophagitis
caused by candida albicans. Rev Esp Enferm Apar Dig. 1989; 76:188-193.
12. Rofes L, Arreola V, Martin A, Clavé P. Natural capsaicinoids improve swallow response
in older patients with oropharyngeal dysphagia. Gut. 2013 Sep;62(9):1280-7.
13. Rofes L, Arreola V, Romea M, et al. Pathophysiology of oropharyngeal dysphagia in the
frail elderly. Neurogastroenterol Motil 2010;22:851–8, e230.
14. Serra-Prat M, Palomera M, Gomez C, et al. Oropharyngeal dysphagia as a risk factor
for malnutrition and lower respiratory tract infection in independently living older
persons: a population-based prospective study. Age Aging 2012;41:376–81.
15. Teismann IK, Steinstraeter O, Stoeckigt K, et al. Functional oropharyngeal sensory
disruption interferes with the cortical control of swallowing. BMC Neurosci 2007;8:62.
16. Tiago R, Pontes P, do Brasil OC. Age-related changes in human laryngeal nerves.
Otolaryngol Head Neck Surg 2007;136:747–51.