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m controt de cal¡dad de illedicamentos ! ffi *"t' 'g{ üontrot oe catidad de i,ied¡camertos I q áy'
=: ==
ry- Teórico.Práctico: tnsayo de disolución ':.". Teórico-Práctico: fnsávo dr disolución

" TNTROOUCCTON
' Clasificación de los e¡sayos de d¡solución:
Los ensayos de djsolución se pueden clasilcar de acuerdo a la forma como
' APLICACIONESDEL ENSAyO DE DTSOLUCION participa el solvente en el proceso de disolución en:
. En el desarrollo de nuevas formulaciones
' S¡stemas de compartimiento cerEdo: (Aparatos '1,2,3,5,6 y 7 USP).
' En laevaluaciónde la estabilidad.
fnsavo de rutrna Dara el seoormrenlo oe la oerformance del p'oceso de
" rabriácrón ' Cámaras o celdas de tlu¡o coniinuo: (Aparatos 4 USP)
duranie la etapa'oe desarrollo i oespues oe su aProbac'ón . Modelos de difus¡ón o diál¡sis:
y
como Control de Élidad. Determ¡na la uniformrdad dentro del lote con
otros lotes. En ei modelo de ditusión, la sustancia disuelta pasa a iravés de una
membrana o capa divisoria al interior de un segundo compartim¡ento. El
' Disminución al mínimo los posibles prob¡emas de bioinequivalenc¡a loie pnncipa¡ problema de estos modelos es la composición y área supeilciai
a lote. de la membrana.
. Como base gara documentar ciertos cambios sin necesidad de real¡zar En los modelos de compart¡miento cerñdo el p,oducto está siempre en
un eslud¡o "in v¡vo" (Bioexención) contacto con el m¡smo medio de disolución, mientras que en Ia celda de
. Para la aprobacron del producto por parte de la autoridad sanitaria de flu.!o continuo solo una pequeña €ntjdad del medio partic¡pa en el
practicamente lodos los paises proceso de disolución en cualquier momento en el tiempo.
A A 2014

els ':F; "-

ST F
Control de Cal¡dad de Medicamentos
SSI controlde cal¡dad de Med¡camentos I Fg
- S$
T: Teórico.Práctico: Ensáyo de disoluc¡ón
I

Si Teórico-PÉctico: Enseyo de disoluc¡ón

. IMPORTANCIA DEL ENSAYO DE DISOLUCION

. No se han documentado problemas de falta de b¡oequ¡valencia para
produclos aprobados por la FDA que cumplan con el ensayo de
cisolución.
. En la década del 70 en los Estados Unidos el 80% de los problemas de
b¡odisponib¡lidad se debía a un problema de disolución.
.'Cuando se ha encontrado una diferencia en la biodisponibil¡dad de dos
productos suPuestamente eq|¡ivalentes. trn ensayo de disolución ha
discriminado la deferencia entre elios (USP 1985-2000)".
. 'No se conoce bioinequivalencia médiÉmente significativa para
productos que se disuelven más del 75 % en 45 minutos en agua o en
medio ácido empleando los aparatos de canastos o paletas operando a
velocidad usual (USP 1985-2000)'

F$controldecat¡daddeMedic¿mentost
G tf-" lFff Conrrot de Calidad de tdedicamenros I G *g,
-l' Teórico-Práct¡co: Ensyo de disolución #' Teor¡co.Práctico: Enlavo de disolución i :u

" EVjLUC|óN HrsroRi cA DEL ENSAYa DE DtsoLUcrcN

. '1950: Ensavo de des¡nteqracrón Aparece po' orlne'¿ ve/ en la USP
XV y tuvo aeeptac¡ón un'Jersal Aún permanece en l¿ USP 37 En 1981
aparecró en el Pharmacope;al Forum Laa reco-endacron p¿ra
susliturrlo por el ensayo de drsoluctón
" Pflncioro de la déGda del 60. Comienzan a documentarse problemas
con oioductos larmacéuticos rdénLcos Correnzan los estudios
coordinados porWillramNraderde D'uq Standaro Laboralorres'de
USA, quren sería el responsable de seleccionar un ensayo €paz de
resolver estos problemas.
' En 1970se publ¡cóenel NF Xlll er pnmerensayooedisoiuciónbasado
el el aparalo de Pernarowsk,. sim ldr al dparato 1 lGn¿sio) aclua .
aplrcándose a 5 especialrd¿des
. Hov el ensavo oe dJsolJción es ur reouisito necesa''o en la mayor ía oe
las'leqrslaciónes, para la aptobacrón de ut proouclo po' paÍ'e de la
sanitaria
"utoridad

l;.
 íiS/€i"q/:-+'

Control de C¿l¡dad de tuiedicamentos I

iiii: Control da Cal¡dad c!? ¡lledicamef,Íos !

feórico Práctico: Ensayo de disolu6ión i:'t" Teóricc-Pr¿ctjco: Ensayo de disotucióf,

. Laseles y canaslos estánconstrüidosen acero inoxiCable3l6 ! oi.rl

Ensayos y aparaios de la USP 37-¡JF 32
maierial inerle y puedef ser ¡ecubieños con 2,5 um cje o¡ o
<711> DISOLUCtÓN: - Aparatcs 2 (Palelas) 3 (Cilrndro . La dlsiancia enlre ia parie inferior del canasto y el fondo de vaso oecs
Oscllanie) y 4 (Celda de Flujo).
serde25+2mm
1 ) Foflnas farmacéutícas de l¡beración inmediata: , Aparato 2: Es el m¡smo que el aparato'1 con las mismas
2) Formas farmacéuliÉs de liberación prolonoada: consideraciones salvo que ei elemento de agitación es una paleta en
3) Formas farmacéuiicas de liberación retardada: iugarde un canastillo. Las paletas pueden estar recub¡ertasde un
maielal jnerte, oro o teflón por ejemplo
<724> LIBERACION DE FARMACOS . Dado que puede ocurrir que ia forma farmacéutica llote, sobre iodo sl
son cápsulas, se puede emplear un elemerto de anclaje (o sumersión),
1 Sistemas de administración transdérmica: - Aparaios: 5 (Paleta
)
sobre disco), 6 (Cilíndro) y 7 (Sopoñe oscilante) "sinkei'. para menienerla en el fondo. En la USP se indica un tipo de
sinker que es el empieado por la Fa.macopea Japonesa, pero puede
emplease otro validado Lo más común es emplear uno tipo héiice, de
acero inoxidable

!$ controtd"cur¡daddeMedicamenrost
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ffi SS "g ;Sff, Control de Calidad de llted¡camentos I
ffi
. r.:r'
.a's -:
:11.i,,r Eé€!+
Teórico.Práctico: Ensavo de disoluc¡ón ':'.' Ieor¡co-Práctico: Ensayo de drsolución

, .71., DtSOLUC|óN
. Esle Építulo se encuentra armonizado entre la USP, ia Farmacopea
3.ú,3.5 35,1,A
Europea y la Japonesa.
-i--*
. /1=T\ ,_
I os 3g.egados cje la USP ai texio armonizado son señalados enire
pequeños cuadrados negtos al com;enzo y al f¡nal. ¡: -; cL-r-,
r f--i7,_ lij l l¡ , ri í;:
r5H-l-i o.r
' Una diferencia importante es que la USP siempre se tefiere a la '\sj'a
monograiía del producto terminado, mientras que en la Europea no ii
aparecen productos terminados. r2o1c.2
. Sienrpie s€ debe segui¡ el p¡ocedimiento (medio, volumen, aparaio, l: r¿p¡ d6 al¿ñbre resislenlF ¿ los ác¡cs
veiocioad, etc ) indicado en la monograíía correspondiente. ¡: Sopode Je ai¿mb¡e resisteri. a lcs ácidús
= En el c¿so de cápsulas de gelatina ríg¡da, aunque no esté en la Figura. 2a. Dispos¡t¡vo de su¡nersión altern¿tivo. Tod.rs la¡
nonografia, es1á autorizado el uso de enzimas (si el medio es agua, o dimen:ione: e5lán expfesadas en nt¡n.
pH < 6 8, pepsina I 750.000 U/L ó si el medio tiene pH :6 B,
pancreatinacon actividad de proieasa:'1750 UiL USP en 1000 mL

{f Controt oe Cal¡dad de iUed¡carnenros I

,-. leór¡co-PÉctico: Ensayo de disolución

Aoarato'l: Consiste en un yaso de vidr¡o u otro mateilal ¡nerte,

transparente,que puedeserde l, 2 ó 4 Ldecapacidad, un motor, un
eje y un €nasio cilíndrico, dónde se coloca la forma farmacéut¡ca. El
vaso se colo€ en un baño de agua de €pacidad suficiente para
conteneren general como minimo 6 vasos de 1 L. Los vasos pueden ser
de color ámbar pero se prefieren los que permilen ver bien el interior.
El baño se manliene a una temperatura de 37 + 0,5 oC Se emplea una
tapa para los vasos a los efectos de evitar la evaporación del med¡o de
disolución durante el ensayo.
Todo el sistema debe gstar libre de vibraciones
El eje de¡ canasto debe estar a no más de 2 mm del centro del vaso y
rotar sin exceniricidad significativa
La velocidad de agitación debe ser mantenida dentro de 1 4%.
La muestra se coloca en una canasiilla sec al comienzo del ensayo
ts'! 1 E.rs¡¿r Sl ,f¡.i E:--,nd,

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 ii8ii;81?ii;4

Conlrol ie Caiided de ir,ied;camentos

¡eó.ico-Péctico: Ensnyo de disolúc¡ón
¡ ffi¡t{i 'g$' Cottrot .t" cul¡cad de li¡ecicamenios I
{E
W
,'
d*- =#
: : reórico.Práctico:
. Ensayo de diso¡uc¡on

' Tiem9os:

' Cuando se da una especificación únic de tiempo de muesireo, el

ensayo puede realizarse en un t¡empo menor siempre que se logre
fa especificación de disolución.
. Las muestras deben ser retiradas al tiempo especiftcadocon una
tole.ancjade + 2 Yo.

. Emplear este proced¡mienio cuando en ¡a monogralia ind¡vidual se

indica"Procedure for a poated Sample,' En estJcaso se deben
combinar volúmenes iguales de las muestras filtradas ya sea de 6 o
12 unidades según co¡responoa y emplearesta mLestia combinaoa
a los efectos de realtzarel anátisis Deiermlnar,¿ cantloadd¡suella
"promedio" en la muestra comb¡nada

:q.H It t*m *:-

W *.q i¡5ñd r-
S&;ControlOe Calidad de l,ledicamentos I += S$IControldecat¡daddeMedicamentost ry
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eSJ -:
a;iiir. Teórico-Pr'ct co: Ensayo de d¡solución i. Teónco-Práctico: Ens¿yo de d¡solución

" lnterpretac¡ón de los resultados:

" Coiocar el volumen del med¡a l+ 1yo) en el vaso de disolución
' t.ju,rlrrarla ienperal],ae3T + 0.5 oC cjentro del vasc de disolucióo
y qurtar el termómetro
. Colocar ia torma farmacéuti€ en el aparato teniendo cu¡dado que no
queden burbujas ea la superfjcie de la misma, e ¡nmediatamenle
iniciar el movimiento a Ja velocidad indiÉOa en ta mónogrefia
" Formas farmacéuticas de liberación inmediata
A menos que se ¡ndique lo conlrario en la monografia ta
"
especialidad cumple con el ensayo de disoluc¡ón si el po.centaje
disuelto al tiempo especifi€do cumple con lo indicado en la T;bla de
Aceptación 1

" Al o a ios tieÁpos ¡nd¡cados rei¡rar ta muestra en la zon¿ ub¡cada en . Se debe e¡linuarel ensayc durarlte lastres etapas saivoque se
ei tentro entre la parie superior del elgmento de agitación y la cumpla inicialmente con Sj ó 52.
supeiicie del med¡o de disolución y a no menos de 1 cm de la pared
del vaso de drsolución

$$ Controt Oe Cat¡dad de Medicamentos I

fficontrotdecar¡daddeMedicamentosr W W{ *
; i r Teórico-Préctico:
.
Ensayo de d¡soluc¡ón i:rf, Teórico-Práct¡co: Ensayo de d¡solución l_ ':' '

' Si se debe realizarmás de un muestfeo v es necesaflo, reponer el

rnedio de disolución retirado al muestrear, reponet ccn medio a
37 "C, si no es necesario reponer, considerarioen los élculos.
. ¡lanlener el vaso lapado y cheguear ia temperat!ta a intervalos ' La Éntidad Q, es la cantidad disuelta de principio activo,
adecuados. especificado en la monografia, expresado como por@ntale de la
cantidad declarada por unidad de dosis
' Realtzarel análisiscomoseindicaen lamonografia
. Para equipos auiomálicoso con otra modificactón se cjebe demoslrar
equivalenc¡a . Los valores de 5%, 1 So/o y 2SoA gue aparecen en la Tabla de
Acepiación 1, son también porcentajes con respeclo a la cantidad
' tuieciio de d¡solución: declarada por unidad de dosjs por lo que están en las m¡smas
. Emplear el medio ¡ndicado en ja monografia unidades que e.
' El volumen deJ mismo debe ser el medtdo entre 20 y 25 oC.
. Sr ei medioes un bufterajustarel pH enire + 0 05unrdades
" Si ¡os gases disuettosafectanel ensayodeben eliminafseanles de
reaiizarel ensayo Ver en USP como desEasif¡carel medio de
disolrJción

3
 +ce/í;.-r:/\

E#
;:o:' Control de Cal¡dad Cc ¡l.ed¡c¿rmentos I
ffif
Control de Calida€i de tfe6icamentos I
. T¿órico Prácttco: EnJFyo de drsolucion Ieórico Práclico: Fn:áyo de d;-oluc;ón

= Tabia de Aceptación I Variab¡es a considerar en el eosayo de disolución

* Temperatura
, Agitación
Ninguna unidad es menor que Q + 5 7o
, Medio de disolución
- naturaleza del medio
6 ] Elproñedio de las 12 unidades (Si + 32) es ¡guat o mayor - pH y fuerza ¡ónica
I que Q y niñguna unidad es menor que Q - 157o preseocia de lensioactivos
' - presencia de gases disueilos
I[--"o,oG-r. z+,.to"i", s. , s. * s,l o
"mrul
mayor que O . 10 mas dÉ dos un,dades son menor que O 'condicionessink
- 15olo, y ninguna Jn:dao es menor que Q - 25 06.
' lvluestreo
- Vibración del sistema

'$$
T:
Control de Cat¡dad de Medicamentos
feórico-Prádico: Ensayo de disotuc¡ón
I wffi fficontroroecar¡daddeMedicamenrosr
ai:a^ri Teór¡co-práctico:
W ffi
Ensayo de disoluc¡ón
=
lnteroretación de resultados oara formas farmacéui¡cAqde ljbetación
Variat¡les a cons¡derar en el ensayo de disolución
,nneo'ata s.Ou,encjo ef proeffi

, Pos¡cró. vedicai iati¡eación) ce la paleta c el canast¡llo

' A menos qüe se tnd¡que lo coni.aflo en la ñonograiía, la
especialidad cumple cqn el ensayo de disolución si el porcentaje Centrado de ia paleta o el €nastillo
'
disuelto al tiempo especificado cumple con lo jndicado en la Tabla de
Aceptación para una Muestras Combinada.
. Manipulación de ta paleta o el €nastjlio

Se debe mnlinuarel ensavo duranie laslres etapas salvo que se ' Filtrado de las nuestr¿s
'
cumpla in¡cialmenie con S, ó S.. " Tiempos de muestreo.

' La Éntidad Q es la cantidad disuella de princ¡pio aclivo " Dosifiaación.

especifiÉdo en la monografía, expresado como porcentaJe de la
cantidad declarada

'cwffi*at:
R& control de Calidad de Med;camentos l w s-Y' :.,- {S Co"trot ae Calidad de [¡ed¡camentos
*.1 Teór¡co.Préctico:
.-i._ Teonco-Péct'co:Ensyo de disolución Ensayo de d¡soluc¡ón
I

- Determ;nac¡óri de la APTITUD de los apara!-os

Tabla de Aceptac¡ón para una i\,luestras Combin¿das 1

La aptjtud iel aparato de disolución debe rnclurr el cumDlimiento de lás

Ebpa Unrdades Cdter¡o da Aceptac¡ón d,rens.ore5 y tolei¿ncras indrradas ¿.te jor-eate rCal¡olactóntisrca o
ensayadas mecánicaJ
6 La canlidad disuelta promedio no es menorque Q + 10
Adenás de los paráme¡ros de prueba c.ucrares oue hay que controlar
peilodrcamenle dLranle ei Jso. Voruren y 1 empe.alur a del Teo,o
s2 6 La €nt,dad disuella promedio (S1 + 52) es jgual o (diario aJ uso) y velocidad de rotación, también se debe controlar
mayorqueQ+5% periódicamente e¡ desempeño del equipo med¡ante la prueba Ce
tlerifíc ac ió n del Desempeña
s3 12 La cantidad d¡suelta promed¡o (S1 + Sz+ 53) es igu¿l o
mayor que Q.

3
 li¡.i/ü5/lñi

#
f:."
Control de Cal¡dad de l,ied¡camenfos
1eórico-Práct¡co: Enjavo de disotución
I #
l"r
I

sYr E_-* l,f$ Controt de ca,¡d.d de iliedicamentos I

ffi** :
...i: iiirri.ii
' Tor¡co-Práct'co: tns¿yo de drso¡ucion

* Verificac¡ón del desempeño:

-

' Anteriormente:
" Compr¡m¡doscal¡bradoresde USP: USP PrednisoneTablets RS
(Dissolut¡on Cal¡brator, Disintegratings) 10 mg Lote vigente: Q0H398
* USP Sal¡ci¡jcAcid Tableis RS (Dissolui¡on Calibrator,
Nondisintegrating) 300 mg. No oficial desde dic¡embre 20Og

" Ensayo de adecuac¡ón de los Aparatos (Anterior hasta abr¡l 2O1 0):
Ensayar individualmenie 1 comprim¡do de cada uno de los calibradores
en las cond¡ciones especificadas. El aparaio es adecuado si los
resultados obtenidos están dentro de los ranqos establec¡dos en el
certif¡cado que acompaña los compr¡midos.

HF ,.m *: #
fl{$ControldeCalidaddeMed¡camenrost
, : ., TeóricoPrádico:
Y WY ;]ff cootrol de Catrdad de Med¡cameotos I 6'1 :
Ensayo de disolución T..' ¡*nco-p¡acr;co: Ensayo de dEotucón
-
. Tabla de aceptac¡ón de los comprim¡dos calibradores des¡ntegrantes
('¡¡cr!¡iioe erañple {expressed as \,licrosofl Ercei€ *'o¡ksheel iltctiodiJ;
de Predn¡sona lote P0E2O3. Lote y procedimiento anterior no Rr! l: \r r,,. . :"t!fttrE¿ilo!s.at¿: Ln¡), Lnr,. _., Ln-r,)
viqente,

Aparato ] Porcentaje de la cant¡dad declarada de prednisona lsl Sl3_ee ofi\io-Sra5e fbf¡=é. ;_ ¡ ürd Silsle,siase iirr ü:tt_ tf:
disuelta en 30 minutos a 50 - rpm
G\fl : exlHá\'erree ii n -r, Lr tr!)l
q¡C\.'l = 1 I'O"s.i:¡r-e¡pli¿¡(Ln f, j i-¡ r")) - I
1 ¡ 47-82o/a )

)rrrr)r1r¿.{ Jrj \ti,qt r: }1.-Jrlr( !rrL=' _..

(ilf=e\rril*!eíii\id:,¡.rlnrr;:.r:j1.,:iiemlciijtt,-,1¡r1)1/)
2 30-57 o/o =erfitremseil_¡r:.L!..5j)
onci'= j 0!rsqfierlart,er¡eitrril! t, In :Jl.¡Ei,u.\,,. ij l,Ji)) - i)

ffi Controt ce Caridad de Medicamenros I G 6"At :- controtdecalidaddeMedicamentost w ffi

Ff Teó/ico-Práctico: Ens6yo de disolución
. Actualmente: Prueba de ver¡ficac¡óf, del Desempeño {pVT-
Pe.formance verifi cación Test) .
" Posib¡lidadde realizar el ensayo en una o dos etapas:
" Una sola etapa: Ensayar ¡ndiv¡dualmente n x 2 comprim¡dos (n =
números de vasos del aparato) calibradores en las cond¡ciones
especificadas. El aparato es apto si los resultados obtenidos están
dentro de los rangos establecidos en el cert¡f¡cado que acompaña
los comprimidos.
" Dos etapas: Ensayar ¡ndiv¡dualmente n comprímidos (n = números
de vasos del aparato) €l¡trradores en l¿s condic¡ones especiñcadas.
S¡ no cumple especificaciones ensayar 6 conpdm¡dos mas. El
aparato es apto si los resultados obtenidos están dentro de los
rangos establec¡dos en el certificado que acompaña los
6mprjmidos.
ffi
'r leór¡co-Pr¿dico: Ensayo de disolucrón
" =
" Consideraciones a tener en cuenl¿ ccn el uso de los compilmidos
calibradores. Fuestes de ertot.
. Ainacenamiento de Ios compr¡midos: No exponerios a humedad
e¡cesiva y a temperatura ambiente conirolada que no exceda los 2SóC
. Desqasifi€do del medio de disolución (Aqua 500 mL): Calentamiento a
41 -45 oC, frltrar con vacío por frltro de 0.45 um. Tapar y mantener vacio y
agilación 5 minutos. Vacio al menos 1 O0 mbar La temperatura del medto
no debe ser menor a 37"C antes de comenzar el ensayo.
' Vrbraciónv problemas mecánicos: Chequeartodas las variables
megánicas de los aparatos. Evtiar las vrbraciones debidas a otros
aparatos o al ambienie.

5
 i]i8i¡islZ*J r +

Loqrrol di c¿lidac ce Medicamenlos I # Coiltro! Ce Cal¡dód de l.-iedicam¿ntos I

;tr
'' ."1 feór¡co-Práct¡co: Fn3ayo de disolucrón
Teórico-Práctico: Ens?yo de d¡solución

. Auiomat¡zacrón. S¡empre validar el método de autoinatizac¡ón.

Compararlo con el ensavo manual. Verificar lineal¡dad si la absorbancia
de las muestras es mayor que 1.

- elqgunfdg! tulantenerlos siempre en el envase original y almacenarlos

como rrd¡ca la rolulación Protegerlosde la humedad aún momenios
aal-s oe Intcr¿r el ersavo
. Estandar de referencia: Preparar el estándar en ei día de uso. Puede
usarse hasta un 5yó de alcohol para disolverlo.

. Filtrado: No cenirifugar. Chequear absorc¡ón por del fiitro EmpJear un

irltro y geringa nueva en cada caso.

::--1
!s.-*i
ffi 9..ntror-qc..l¡déd de Medicamentos
I ffi ffi ¡*sJ _: :

:- : Teórico-PÉctico: Ensayo de d;solución

" Cal¡braciónfisica ó mecánica.

Se chequean las variables mecánicas del aparato con el empleo de
nsl.umentos calrbrados Algunos de ios limiles permit'dos están
i.d;cadcs eñ ia USP S¿.requea i.i¡iipaimenie
. Ausenüa de vibración:
. Verticali€iad de ios eies:
- Excentricidad:
- Vggqids! de asjle :

" Centrado:
. Horizontaiidadde aoarato:
" Temperaiura:

!Sffi Controt de Ca¡idad de Mcdicamenios I

&# control de caiidad de r¿ed¡camenros I
S,*{ teór¡co-práct¡co; Eqs¿vo de disolDción
:::: feór¡co-Prüctico: Ens¿vo de disolución

Dissolution Too¡kit Procedures for

fiilechanical Calibration end Performance
Verif ¡caticn Tesi
Apparatus 1 and Apparatus 2
Vers¡on 2.0 iliarch 22.2A14

www.usp.org

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