EJE CORTICO LIMBICO

HIPOTALAMO HIPOFISO GONADAL FEMENINO

(C-L-H-H-G femenino)

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Como es habitual en estas entregas comenzaremos por describir los productos finales (en este caso
ováricos) y finalmente describiremos los mecanismos centrales de regulación

ESTRÓGENOS

Descripción y circulación
Los estrógenos son hormonas esteroideas, de tres tipos: estriol (E1), estradiol (E2) y estrona (E3)
La segunda forma, el estradiol es la más activa en la mujer fértil.
Deben circular unidos a proteínas transportadoras, la sex human binding globulin (SHBG) Estas
proteínas regulan la cantidad de hormona biológicamente activa, que es la capaz de difundir dentro de la
célula.
Las sustancias naturales con función estrogénica (en realidad propiedad SERM como aprenderemos más
adelante) son llamadas fitoestrógenos. Son sustancias con estructura diferente a los E2 pero con acción
similar, SERM, sobre todo antidepresiva y preventiva de los efectos metabólicos de la depleción
estrogénica. Pertenecen a más de 30 especies, entre los cuales se destacan:
o cumestranos (trébol, alfalfa, coles)
o lignanos (lentejas, cereales, lino)
o isoflavones: genisteína y daidzeína (soja)
Son las más utilizadas hoy en terapias de reemplazo hormonal para el síndrome climatérico.
Hablaremos en forma suscinta del síndrome climaterico en la entrega de envejecimiento.
La cantidad de moléculas de estrógenos naturales o sintéticos y sus formas de presentación y esquemas de
administración en la menopausia excede el objetivo de nuestra entrega.; en nuestros libros pueden leerse
también las controversias sobre su uso y los últimos estudios al respecto.
Los SERMS (raloxifeno, fitoestrogenos, por ej.) son moduladores selectivos de los receptores
estrógenicos, que tienen acción estrogénica pero respetando mama y útero.
Los STEARS (tibolona, por ej.), son moléculas que desde el punto de vista PNIE son las más adecuadas
ya que han demostrado mucha acción en SNC.

Receptores
Los primeros receptores a estrógenos (ER) identificados fueron los receptores intracelulares, que son
proteínas que se unen a porciones específicas del ADN denominados elementos de reacción a estrógenos
(ERE) ocasionando el aumento o disminución de la transcripción de genes específicos responsables de la

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síntesis de determinadas proteínas (funcionales, estructurales, receptoras). Este es un tipo de acción
genómica directa en la que intervienen dos tipos de receptores el ER alfa y el más recientemente
descubierto el ER beta (presente en el cerebro desde el desarrollo embrionario y distribuidos en el adulto
en sistema límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala y corteza cerebral). Hay tres funciones detalladas para
estos receptores: la unión a la hormona, la unión al ADN y la regulación de la transcripción genética, que
los convierten en importantes moléculas regulatorias.
Otro tipo de acción genómica, pero en este caso de acción indirecta, es mediada por receptores de
membrana, vía segundos mensajeros como la proteinkinasa C, el AMPc y la proteinkinasa A y la
proteinkinasa mitógeno activada (MAPK/ERK). Por esta vía ERK activada se transloca al núcleo para
interactuar directamente con otros actores de transcripción nuclear (CREB, cfos/cjung). Recordemos que
a diferencia de la anterior es genómica pero indirecta.
Finalmente los estrógenos presentan un tipo de acción no genómica, no mediada por receptores, que se
encuentra íntimamente vinculada a la supervivencia celular que involucra efectos antioxidantes y que es
la menos vinculada a la acción reproductiva

Acciones
Desde el neurodesarrollo los E2 estimulan crecimiento y diferenciación de los conos de crecimiento
axonales en el cerebro en desarrollo, siendo las células de Purkinje el principal sitio de producción de E2
y PG de novo en la vida neonatal. A su vez E2 promueven el crecimiento dendrital de estas células.
Los estrógenos tienen principalmente tres funciones:
• Promueven el desarrollo y el mantenimiento de las estructuras reproductoras de la mujer (en
particular la mucosa del endometrio), de sus características sexuales (voz, distribución de la
grasa, distribución del vello, etc)
• Ayudan al mantenimiento del control del balance electrolítico
• Aumentan el anabolismo de las proteínas, siendo sinérgicos en este aspecto con la hormona del
crecimiento.
Niveles moderados de estrógenos en sangre inhiben la liberación de la GnRH hipotalámica con
la consiguiente reducción de la producción de LH y FSH por la hipófisis (tema del otro apartado)
Por otra parte, y dentro de lo concerniente a esta materia, en el SNC adulto los E2 producen o
estimulan varias funciones, que podemos dividir en algunos grupos de efectos:

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NEUROMODULACIÓN
• Colocalizan con receptores de NGF
• Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnésico)
• Modulan positivamente a receptores NMDA glutamatérgicos.
• Co-expresan con neurotrofinas resultando en convergencia de mecanismos de señalización
intracelular: MAP-kinasas, ERK1 y ERK2
• En células gabaérgicas estimulan la PLC induciendo la formación de IP3, con liberación de
Ca intracelular
• En neuronas dopaminérgicas estimulan el AMPc
• En astrocitos activan la MAP-kinasa
• Estimulan factores transcripcionales BDNF (sinaptogénesis, neurogénesis)
• Regulan expresión de genes para proteína ácida fibrilar y apolipoproteína E y endoteliales
para la utilización de glucosa, con lo cual modulan nocicepción en médula espinal.
ANTIDEPRESION
• Incrementan liberación de catecolaminas (estimulante)
• Desplazan al triptofano de su unión a la albúmina (= a + 5HT )
• Altas concentraciones inhiben a la MAO (IMAO)
• Producen down-regulation del receptor 5-HT2 ( actividad SSRI)
• Modulan la síntesis de 5-HT, la transcripción del receptor 5-HT, y la densidad y la respuesta a la
estimulación serotoninérgica
Es decir que la acción beneficiosa de la TRH sobre el ánimo se debe al estímulo estrogénico sobre
el tono adrenérgico y serotoninérgico. Zarate demostró que la administración de estrógeno equino
conjugado por 21 días durante seis ciclos aumenta los niveles de DA, 5-HT y Beta-endorfinas y
disminuye los de NA
PROTECCION ANTISTRESS
• Regulan el feedback inhibitorio del exceso de Glucocorticoides sobre el eje.
• En cantidades normales son homeostáticos.
• En exceso predispone a vulnerabilidad al stress y la depresión, ante un trauma crónico.
Es decir, que como tantas otras veces solo un rango normal es adecuado para la homeostasis mientras que
excesos o déficits son perjudiciales

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En resumen el estradiol coopera en el SNC en el desarrollo, la neuroplasticidad, los eventos
neuroendocrinos, el efecto antidepresivo y en la respuesta a la injuria tisular.
Así consignamos una función neuroprotectora, antidepresiva, promnésica y homeostática.

PROGESTERONA

Síntesis y receptores
La progesterona es otra sustancia esteroidea con acción periférica y central.
Es lipofílica por lo que difunde con facilidad hacia el interior celular y a través de membranas.
Sin embargo, a pesar de poder atravesar la BHE, la mayor parte de la progesterona cerebral se forma de
novo a partir de la pregnenolona. La oligodendroglia es capaz de convertir colesterol en pregnenolona y a
ésta en progesterona.
También existen dos formas de receptores A y B pero se desconoce su importancia biológica..

Acciones
Las principales funciones de la progesterona son:
• Favorecer la implantación de un ovocito fertilizado mediante la secreción de glucógeno y
algunas proteínas específicas
• Aumentar el desarrollo de los capilares del estroma endometrial. También actúa sobre la
mama produciendo el desarrollo de los acinos mamarios.
• Frenar a nivel hipotalámico la liberación de la GnRH (aunque menos que los estrógenos)
• Excitar el centro térmico, lo que provoca el aumento de temperatura en la segunda mitad del
ciclo.
• Disminuir el número de receptores estrogénicos del endometrio y aumentar las enzimas que
metabolizan el estradiol. (mecanismo doble antiestrogénico)

Por otra parte, y dentro de lo concerniente a esta materia, en el SNC adulto, la PG produce o estimula
varias funciones:
• Tiene efectos GABAérgicos por la acción de sus metabolitos (ansiolítico)

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 • Produce mareos y somnolencia (en altas concentraciones)
• Aumenta de actividad MAO (depresógena)
• Interviene en la activación glutamatérgica NMDA
• Tiene potente acción antiGCs, aumentando tiempo de disociación al receptor GCs I pero no al
receptor GCsII.
• Previene el stress agudo pero no frena stress crónico o depresión

Es decir que resumimos que los estrógenos tienen acción antidepresiva, y la progesterona tiene acción
ansiolítica, aunque también podemos decir que puede tener acción depresógena. La forma más clásica
utilizada en reemplazo hormonal es la medroxiprogesterona. Las nuevas progesteronas micronizadas, que
reproducen mejor la progesterona natural, proveniendo de cultivos de batatas, son excelentes sedantes y
no tienen la acción depresógena de la otra utilizada en reemplazo.

ANDRÓGENOS

Hay una cantidad mínima de andrógenos circulantes en la mujer (y la mayoría unida a proteínas con
incapacidad para actuar) de producción adrenal y ovárica.
Sirven fundamentalmente como precursores de los estrógenos aunque tienen algunos efectos sobre el
vello pubiano y axilar y sobre el desarrollo del clítoris. La transformación de andrógenos a estrógenos
tiene lugar en las células intersticiales del folículo y en la grasa. Esta última reviste una gran importancia
en el mantenimiento de algunos niveles de estrógenos después de la menopausia. ( como veremos en la
entrega N° 10 sobre el eje adiposo)
Con la menopausia, la testosterona ovárica cae abruptamente y este hecho parece hoy muy ligado a la
disminución del deseo sexual; se proponen reemplazos androgénicos en la menopausia.

OTROS PRODUCTOS OVARICOS

El ovario, no sólo produce estrógenos y progesterona sino que también se sintetizan en él alrededor de
30 sustancias de carácter no esteroide, como ser factores de crecimiento, inmunológicos y hormonales que
se detallan a continuación:

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 Activina Adenosina
Factores angiogénicos Catecolaminas
Eicosanoides Proteínas de regulación folicular
Folistatinas Acido γ-aminobutírico
Inhibidor del binding de FSH Péptidos similares a LHRH
Factor de crecimiento epidermoide Factor de crecimiento fibroblástico
Factor de crecimiento similar a insulina Factor de crecimiento derivado de plaquetas
TGF-α y TGF-β Inhibina
Inhibidor del binding de LH Inhibidor de la luteinización
Estimulador de la luteinización Hormona antimulleriana
Inhibidor de la maduración de oocitos Oxitocina
Relaxina Renina-angiotensina
Sustancia P Activador del plasminógeno (tipo tisular)
Péptido intestinal vasoactivo Vasopresina
Péptidos derivados de la POMC Factor natriurético atrial

Detallaremos brevemente que:

La inhibina es un péptido formado por dos subunidades de 230 y 134 aminoácidos producido por el
cuerpo lúteo del ovario. Inhibe la secreción de GnRH y de FSH y, en menor extensión, de LH. Como
veremos en la entrega sobre el eje gonadal masculino, la inhibina juega un importante papel en la
disminución de FSH y LH que se observa al final del ciclo ovárico.
La activina es, asimismo un péptido dimérico constituido por dos unidades b de la inhibina (268
aminoácidos). Estimula la secreción hipofisiaria de FSH.
La relaxina es producida por el cuerpo lúteo y la placenta. Consta de dos subunidades de 13 y 26
aminoácidos unidas por un puente de cisteína. Durante el parto, la relaxina relaja los músculos del cuello
uterino para facilitar la dilatación y la sínfisis pubiana.
La renina que se produce en el folículo ovárico da lugar a la formación de angiotensina II que juega un
importante papel en la vascularización del cuerpo lúteo.
Los factores de crecimiento insulinérgicos ILGF-I e ILGF-II son también producidos en el folículo y
promueven la síntesis de la aromatasa, la enzima implicada en la transformación de los andrógenos en
estrógenos.

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La leptina, hormona adipogénica relacionada a la reproducción y a la saciedad tiene receptores ováricos
(descubiertos en 2005 en rata por Labiano de Universidad de Navarra.) hipotetizando que tanto el ovario
como el oviducto sintetizan y segregan leptinas con independencia del ciclo estral.

LH y FSH

Las gonadotrofinas FSH Y LH son hormonas glucoproteicas formadas por dos cadenas polipeptídicas,
subunidades alfa y beta unidas por enlaces de hidrógeno. La subunidad alfa es común a todas las
hormonas glucoproteicas de la especie, en tanto que la beta es la que determina la especificidad de la
actividad biológica. El mecanismo de acción de ambas depende del AMPc como segundo mensajero. La
Gonadotrofina Coriónica Humana (HCG) es una tercera gonadotrofina que comparte las características de
las anteriores pero se diferencia de estas en el hecho de no ser secretada en la adenohipófisis sino en
células del sinciciotrofloblato de la placenta.
La regulación de la secreción de LH y FSH controlada desde el hipotálamo por la LHRH está además
determinada por mecanismos inhibitorios y estimuladores periféricos dependientes del tenor plasmático
de hormonas ováricas que varían de manera circatrigintana (ritmo con periodo de 30+/- 5 días) y que
ejercen su acción sobre hipófisis y sobre hipotálamo. Entre los reguladores de esta secreción no sólo se
encuentran los estrógenos y la progesterona, sino también inhibinas, activinas, folistatinas y el factor
inhibidor del pico de gonadotrofinas. La prolactina tiene un efecto de tipo supresor sobre la secreción de
gonadotrofinas y el óxido nítrico interviene de forma parácrina en su secreción.
La resultante es un complejo mecanismo de regulación de lo central a la periferia y de la periferia al
nivel central que tiene la particularidad de presentar las dos modalidades de feedback. El negativo, como
el que utilizan el resto de los ejes y el positivo, como ocurre en la etapa preovulatoria inmediata, durante
la última etapa de la fase folicular cuando el incremento rápido y sostenido de los niveles de estrógenos
desencadena el pico ovulatorio de LH y FSH. Este imbricado mecanismo de control se desglosa en:
• un ciclo hipofisario de secreción de FSH y LH,
• un ciclo ovárico de secreción de estrógeno y progesterona,
• un ciclo ovárico de maduración del folículo y
• un ciclo endometrial de proliferación y caída
Estos ciclos se inician con la menarca y continúan hasta la menopausia siendo sólo interrumpidos por un
ciclo de 40 semanas de duración que es la meta de cada uno de los ciclos menores, como se podría
biológicamente conceptualizar al embarazo con la maduración de un nuevo ser para la especie.

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Se recomienda ver en el gráfico correspondiente al eje CLHHG los diferentes niveles de control gonadal,
así como también los principales factores regulatorios del mismo..

LHRH (factor liberador luteinizante) o GnRH (gonadotropin releasing hormone)

El eje CLHHG se inicia a nivel hipotalámico con la secreción del Factor Liberador de Hormona
Luteinizante (LHRH) o Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH). Este estimula la secreción hipofisaria
tanto de Hormona Luteinizante (LH) como de Hormona Folículo-Estimulante (FSH), dependiendo del
tenor hormonal circulante. Como dijimos, la LH y la FSH son las que en el ovario regulan la producción
de estrógenos, progesterona y otras sustancias.
La estructura de la LHRH fue descubierta por los grupos de Schally (1971, en cerdos) y de Guillemin
(1972, en ovejas). La región arcuata de la eminencia media produce y segrega este decapéptido que llega
por los capilares portales a las células gonadotropas de la adenohipófisis. Su secreción pulsátil está
condicionada por mecanismos de retroalimentación de esteroides sexuales, la inhibina y la activina
ovárica que influencian la amplitud y frecuencia de la misma. Las regulaciones por los sistemas beta
adrenérgicos y serotoninérgicos, parecen ser las más influyentes en acción positiva en primates, mientras
que el sistema opioide y el dopaminérgico parecen tener acción inhibitoria.
Este sistema es además influenciado por factores externos como el stress y los estímulos provenientes de
los sentidos de la visión, el olfato y el gusto. Los estímulos olfativo y gustativo son mediados por
neuropéptidos y ácidos grasos volátiles específicos altamente sensibles, conocidos como ferohormonas
que a través de la vía vomeronasal - bulbo olfatorio accesorio alcanzan la amígdala y el hipotálamo. La
presencia de receptores a LHRH en toda la parte mediobasal del cerebro, coincidentes con las zonas de
asociación del quiasma óptico y la cintillas olfatorias explica la vinculación entre estos sistemas
sensoriales y la estimulación sexual.
La glándula pineal, a su vez, ejerce un efecto inhibitorio sobre el eje gonadotrófico. Como sabemos, esta
glándula es la encargada de traducir los estímulos lumínicos provenientes de la retina en estímulos
químicos de carácter neuroendocrino. Su efecto, en gran parte mediado por la melatonina, se ve reflejado
en un retraso puberal, una reducción en el peso de los ovarios y una disminución en la frecuencia de celo
en una rata. La extirpación de la pineal provoca una pubertad precoz y revierte la involución gonadal
causada por la exposición a oscuridad constante en ratas y hamsters. Este tema se detalla en el capítulo de
cronobiología.
Otro importante regulador de la secreción de LHRH es el tejido adiposo. Este participa de un feedback
hipotálamo gonadal mediado por las leptinas. Se encontraron receptores a leptinas en el hipotálamo, en

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las células gonadotropas, en la granulosa, la teca y las células intersticiales del ovario, el endometrio y las
células de Leydig que explican su importante efecto regulador del eje gonadal. En esta acción reguladora
intervienen interacciones paracrinas y/o endocrinas en los distintos niveles.
A nivel hipotalámico, las lepinas actúan tanto directamente acelerando la pulsatilidad de LHRH (sin
influenciar la amplitud del pulso) como de manera indirecta favoreciendo su secreción, a través de
interneuronas peptidérgicas y del óxido nítrico.
La acción directa sobre los gonadotropos hipofisarios aumenta la secreción de gonadotrofinas.
En el ovario interviene en la esteroidogénesis y en la maduración oocítica.
En el endometrio desarrollan importante función en la implantación y el desarrollo embrionario temprano.
Recordemos que en humanos, durante la pubertad, se produce un pico sérico de leptinas que contribuyen
a la activación del eje CLHHG, que no se explica solamente por el aumento de tejido graso.
Existe entre el sexo femenino y masculino una diferencia en los niveles de leptina determinados por la
distribución adiposa y la acción diferencial de los esteroides sexuales sobre los mismos. Mientras los
estrógenos aumentan sus niveles, los andrógenos los disminuyen, determinando niveles totales más
elevados en las mujeres. Para conocer más detalles sobre la interrelación entre el adipocito y el eje
gonadal proponemos ver el capítulo referidos al tejido graso.
En varias especies, incluidas las aves, la LHRH presenta dos tipos distintos de receptores, uno vinculado a
la reproducción, encargado de la producción de hormonas de estímulo gonadal; y el otro vinculado a la
actitud de búsqueda sexual, encargado de favorecer la postura lordótica de cópula y la exteriorización de
los órganos sexuales. En la mujer se observa un solo receptor pero que mantiene independientes, aunque
interrelacionadas ambas funciones.
La LHRH tiene vida una media corta (de 2 a 4 minutos en seres humanos) por lo cual su input hipofisario
produce liberación pulsátil de LH y FSH. Una vez activados los receptores hipofisarios específicos,
mecanismos sutiles de segundos mensajeros regulan la liberación de ambas hormonas. La LHRH al
activar su receptor aumenta la actividad de la fosfolipasa C con la producción de inositol fosfato que
mediante canales intracelulares específicos libera calcio del retículo endoplásmico y diacilglicerol. Este
último activa la proteinkinasa C, induciendo la secreción de LH en el gonadotropo e induciendo la
expresión para las fracciones beta de LH y FSH. Por otro lado, la LHRH también activa a la enzima
fosfolipasa A2 que libera ácido araquidónico de las vesículas de almacenamiento y que por medio de las
lipooxigenasas generan leucotrienos (LTC4 y LTB4). Estos metabolitos de la lipooxigenasa son potentes
secretores de gonadotrofinas. El efecto de los mismos en esta cadena sucede en pocos minutos y parece
ser el responsable de la fase inicial de secreción de LH y FSH. Por el contrario, tanto los inhibidores de la
lipooxigenasa como los antagonistas de leucotrienos pueden bloquear la acción de la LHRH sobre el
sistema glandular.

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CICLO GONADAL VITAL

El eje C-L-H-H-G es el eje neuroendocrino que presenta más variaciones a lo largo del desarrollo humano
normal, siendo estas variaciones particulares para cada sexo.
Las células productoras de LHRH tienen un origen extrahipotalámico (placoda olfatoria) alcanzando su
posición definitiva entre la octava y novena semana y recién a los 80 días aproximados de vida
intrauterina aparece la LHRH. Esta se mantiene elevada hasta la mitad de la gestación, momento en el
cual por feedback negativo de los esteroides sexuales producidos en la unidad fetoplacentaria se ocasiona
su declinación hasta el parto. En el momento del nacimiento la declinación del estradiol placentario libera
el eje, aumentan las gonadotrofinas y aparecen esteroides sexuales con valores puberales hasta el año en
el varón y los dos años en la niña. Ambos sexos durante los primeros quince días están bajo los efectos
del lactógeno placentario, aunque sus órganos gonadales son poco sensibles a esta estimulación.
De los 2 a los 10 años el hipotálamo está todavía inmaduro permaneciendo en un estado de quiescencia
para luego ocurrir el proceso que conduce a la pubertad.
La pubertad define la etapa caracterizada por la aparición y el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios y el aumento de la estatura para lograr la talla adulta. Normalmente se inicia entre los 8 y 13
años en las niñas y los 9 y los 14 en los niños, durando el proceso entre 4 y 5 años. Es posible agrupar los
cambios hormonales que se suceden en este periodo en dos eventos mayores: la adrenarquia y la
gonadarquia.
El primero en ocurrir es la adrenarquia, precediendo al segundo en dos años aproximadamente. Se
corresponde con la activación del eje suprarrenal y se caracteriza por el aumento de las vías enzimáticas
para la síntesis de andrógenos. Esto provocaría un aumento de dehidroepiandosterona (DHEA), que se
traduce en aumento de la talla, la maduración ósea y el cambio en el olor del sudor, siendo la aparición
del vello púbico y axilar menos habitual. Es más precoz en las niñas.
La gonadarquia es la reactivación del eje H-H-G. En la etapa que precede al inicio puberal la secreción de
LHRH recupera su pulsatilidad. La LHRH como se mencionó anteriormente presenta una secreción en
pulsos cada 60-90 minutos que inducen la liberación también pulsátil de LH especialmente. La LHRH
cambia su ritmo secretorio en la menarca, pasando de una secreción permanente en la niña prepúber a una
secreción fásica primero nocturna (durante el sueño no REM) y luego diurna y nocturna en la mujer
adulta. (Hoy se cree que la falta en la pulsatilidad se deba probablemente a un artefacto de los métodos de
dosaje utilizados). Esto es debido a distintos condicionamientos genéticos, ambientales y a cambios en la
regulación hipotalámica de factores neuroendocrinos y de neurotransmisores. De esta forma, las
sustancias regulatorias del factor hipotalámico de liberación de gonadotrofinas (GnRH o LHRH) pueden
ser aún inversos, como en el caso de la serotonina, GABA y catecolaminas, entre una y otra etapa de la

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maduración hipotalámica. En este evento central en el inicio de la pubertad intervienen varios
mecanismos como el aumento en la secreción del glutamato, la disminución de la actividad inhibitoria del
GABA, la disminución del neuropéptido Y, el aumento de señales periféricas como leptinas,
somatomedina 1 (IGF-1) y maduración de elementos gliales (neurorregulinas).
En la mujer además aparece el feedback positivo de LH por los estrógenos que da lugar al inicio de los
ciclos ovulatorios y ocurre un aumento de prolactina proporcional al ascenso de los estrógenos. Tanto en
niñas como varones hay un aumento gradual de somatomedina C correlacionable con los niveles de
crecimiento.
En la vida adulta el hombre tiene un patrón de secreción de LH y FSH paralelo que persiste durante toda
la vida, en tanto que la mujer presenta un patrón complejo de secreción de LH y FSH resultado del ciclo
menstrual que se mantiene hasta el climaterio, en este momento se pierde la retroalimentación por la falta
de inhibición periférica dado que ocurre una falla gradual de los ovarios en la síntesis de esteroides
sexuales.

CICLO FEMENINO NORMAL

La hembra humana nace con un determinado número de oocitos (células gonadales femeninas), algunos
de los cuales madurarán después de la menarca en el ciclo menstrual.
Sucintamente haremos referencia al ciclo femenino normal, con el objetivo de recordar algunos conceptos
básicos necesarios para la posterior comprensión de los temas relacionados.
Por definición, el primer día de hemorragia se considera que es el comienzo de cada ciclo
menstrual que finaliza justo antes de la siguiente menstruación. Los ciclos menstruales varían
entre 21 y 40 días y sólo el 10 o 15 % son exactamente de 28 días. Los intervalos entre los
períodos son más prolongados en los años inmediatamente posteriores a la menarquía y
anteriores a la menopausia. El ciclo menstrual se divide en tres fases: folicular, ovulatoria y
leuteínica.

Fase Folicular Ovárica

Esta fase dura de 10 a 14 días, desde el primer día de la menstruación. Es el momento donde
se produce la maduración de los folículos primordiales a folículos primarios y de éstos a
secundarios, para finalizar con la formación del folículo de Graaf o folículo maduro, el cual
cumplirá el proceso de ovulación. Durante la misma ocurren en el ovario los procesos de
reclutamiento, selección y dominancia del folículo. La FSH estimula el crecimiento de 3 a 30

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folículos, cada uno de los cuales contiene un óvulo. Sólo uno de dichos folículos sigue
creciendo; los otros degeneran. A medida que se acerca la menopausia, la fase folicular se
hace más corta.
La FSH también influye sobre una aromatasa, promoviendo el pasaje de testosterona a estrógenos a nivel
de la granulosa. El folículo ovárico segrega estrógenos (E2) y progesterona (PG), entre otras sustancias.
La FSH junto a los estrógenos promueven la expresión de receptores a LH. La LH en la teca promueve la
producción de andrógenos, que el folículo dominante puede aromatizar a estrógenos, no ocurriendo lo
mismo en el resto de los folículos reclutados.

Ovulación
La fase ovulatoria se inicia al aumentar la LH, consecuencia del aumento de los E2 a nivel hipofisiario,
los cuales inhiben la secreción de FSH y estimulan la secreción de LH. La liberación del óvulo se produce
entre 16 y 32 horas después del aumento hormonal. El único folículo que está creciendo sobresale de la
superficie del ovario, se rompe y libera el óvulo. Cerca del momento de la ovulación, algunas mujeres
sienten un dolor sordo que puede durar entre unos pocos minutos y algunas horas. A pesar de que la
sensación dolorosa aparece en el mismo lado del ovario que liberó el óvulo, la causa precisa del dolor se
desconoce. El dolor puede preceder o seguir la rotura del folículo y no se produce siempre en todos los
ciclos. La liberación del óvulo no es alternante por parte de uno y otro ovario y parece suceder al azar. Por
otro lado, si se extirpa un ovario, el otro libera un óvulo al mes. El folículo maduro se rompe liberando y
exteriorizando al ovocito hacia las trompas. Dijimos que se desencadena por el pico de LH, luego los
mismos estrógenos inducen el pico concomitante de LH y FSH. Seguidamente ocurre la predominancia
de las concentraciones de PG por estimulación de su síntesis que inician la luteinización del folículo con
la consecuente formación del cuerpo amarillo.

Fase Progestacional Ovárica

Esta fase dura 14 días a partir de la ovulación, con un progresivo descenso en la
concentración plasmática de los E2 y un incremento en las concentraciones plasmáticas de la
PG. El predominio en el tono de la LH, interactúa sobre las células de la teca (envoltura del
folículo) aumentando los receptores y el metabolismo del colesterol, y así manteniendo
trófico al cuerpo amarillo. La PG produce la maduración y secreción endometrial. El folículo
roto se cierra después de liberar el óvulo y forma un cuerpo lúteo, que secreta cada vez más
cantidad de progesterona. El cuerpo lúteo degenera al cabo de 14 días y comienza un nuevo
ciclo menstrual, a menos que se produzca la fecundación del óvulo. Si el óvulo es fecundado,
el cuerpo lúteo inicia la secreción de gonadotropina coriónica humana, hormona que

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mantiene el cuerpo lúteo, productor de progesterona, hasta que el feto en crecimiento pueda
producir sus propias hormonas (Las pruebas de embarazo se basan en la detección de un
aumento en los niveles de gonadotropina coriónica humana) La progesterona provoca un
ligero aumento de la temperatura corporal durante la fase luteínica y sigue alta hasta que
comienza el período menstrual. Este aumento de la temperatura se emplea para estimar si ha
tenido lugar la ovulación.
Si durante el ciclo no existió fecundación, el cuerpo amarillo degenera originando posteriormente el
cuerpo albicans (cicatrizal) y provocando la caída de los niveles de E2 y PG. Se produce entonces la
menstruación. En la menstruación, parte del endometrio se desprende en respuesta a una disminución en
los niveles circulantes de estrógenos y progesterona. El endometrio consta de tres capas: la superior
(superficial) y la mayor parte de la central (intermedia) se desprenden, mientras que la capa inferior
(basal) permanece para producir nuevas células que reconstruyan las otras dos capas. La hemorragia
menstrual dura entre 3 y 7 días y su duración promedio es de 5 días. La pérdida de sangre oscila entre los
14 y los 280 gramos (media de 128 g). Una compresa o un tampón, según el tipo empleado, pueden
retener hasta 29 gramos. En general, la sangre menstrual no coagula a menos que la hemorragia sea muy
intensa. De todos modos, se entiende a la misma como el proceso de descamación periódica del
endometrio característica de los mamíferos, con repercusión hormonal cíclica que afecta a todo el
organismo de la mujer y no sólo al endometrio.
Por ende con tantos vaivenes hormonales hay variaciones normales en la conducta, humor, peso, apetito,
libido, temperatura corporal tanto en la fase folicular como en la luteínica del ciclo.
Estos cambios de humor hacen que digamos que todas podemos ser hadas, geishas o brujas según la fase
que estemos atravesando. Nunca mejor el parafraseo a Areteo de Capodoccia (100AD) sobre que las
hormonas afectan la conducta

EVALUACION DEL EJE C-L-H-H-G femenino

Los dosajes basales de hormonas ováricas e hipofisarias son útiles para descartar patología
endocrinológica y ginecológica o para estudiar la cronobiología del eje.
La manera de estudiar funcionalmente este eje es mediante la prueba de LH/FSH post estimulación de
LHRH. La misma consiste en realizar mediciones basales de LH y FSH y luego de la estimulación con
100 mcg de LHRH a los 30, 60, 90 y 120 minutos.
La respuesta normal a esta estimulación consiste en que la LH triplique su valor en los primeros controles
y que la FSH la duplique más tardíamente para recuperar finalmente los valores basales.

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En la etapa prepuberal lo característico es la respuesta mayor y primera de FSH y posterior y de menor
cantía de LH .
En los trastornos de la alimentación la prueba presenta resultados anormales, pudiendo observarse
respuestas similares a las prepuberales (en este caso llamadas reversas) o directamente, en casos graves,
faltas totales de respuesta.
Ciertas circunstancias pueden determinar que los resultados no tengan valor diagnóstico por alterar las
respuestas. Dentro de las causas que pueden originar falsos positivos hay que tener en cuenta
especialmente la pre-menarca y en segunda instancia las amenorreas diencefálicas no anorécticas. Las
causas de falsos negativos son igualmente frecuentes, debiéndose descartar para la prueba, los
tratamientos hormonales, el embarazo y la menopausia.
Esta prueba como se mencionará más adelante es de gran valor diagnóstico en los trastornos de la
alimentación dado que pone en evidencia la disfunción hipotalámica presente en su etiopatogenia.

APLICACION CLINICA DE LAS ALTERACIONES DEL EJE C-H-H-G

El rol fundamental que estrógenos y progesterona ejercen sobre el SNC y las variaciones hormonales
normales que ocurren en la vida de la mujer la hacen más susceptible a padecer enfermedades que afecten
su salud mental.
Son característicos el trastorno disfórico premenstrual (PMDD), las entidades asociadas al embarazo
y puerperio y los síntomas afectivos vinculados al climaterio, a los cuales hay que sumar los procesos
patológicos que son per se, que son causa de desequilibrios anímicos. Estas entidades serán abordadas en
la segunda parte de estas entregas.
Este eje se afecta de manera paradigmática en los trastornos de alimentación, evidenciándose esta
alteración tanto en uno de los síntomas cardinales de esta enfermedad, la amenorrea, como en la prueba
de estimulación de LH/FSH post LHRH, antes mencionada.
Lo característico es que la prueba se vea afectada en dos formas. Por un lado, la forma reversa, ya
descripta, que revela la regresión ontogénica a un hipotálamo prepuberal y que sería el sustrato biológico
del concepto psicodinámico de la falla de estos pacientes en la asunción de un rol psicosexual adulto. Por
otro lado, el tipo de respuesta chata o plana que se caracteriza por la ausencia de elevación de ambas
gonadotrofinas. Esta última se detecta en pacientes con mayor tiempo de amenorrea y con mayor pérdida
ponderal. Recordemos que se necesita para la menarca un peso mínimo en relación con la altura con un
porcentaje mínimo de grasa del 22 % del peso total para cubrir las demandas energéticas que requiere la
pubertad, siendo imposible, de otro modo, gatillar los cambios de neurotransmisores y neurohormonas

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que la caracterizan. A pesar de esto, la pérdida de peso explica en parte, no totalmente, la regresión en el
patrón secretorio, de hecho, la anormalidad de este eje puede preceder a la disminución de peso y su
corrección ser independiente de la normalización del mismo. Este tema se detallará en la entrega sobre eje
adiposo.

CONCLUSIONES

A modo de corolario recordemos que el estado de ánimo es cíclico en la mujer por la gran influencia que
los sistemas hormonales ejercen sobre los sistemas de neurotransmisión y neuropeptídicos diencefálicos y
corticales. El 75% de las mujeres en etapa reproductiva presentan variaciones de humor que no precisan
conductas terapéutica específica. Humorísticamente, como dijimos arriba se reconoce que la labilidad
hormonal a que esta expuesto el género femenino hace que se las vea como hadas, geishas o brujas, según
la etapa del ciclo en que se hallen. La depleción estrogénica también explica, en parte, los síntomas
depresivos y sistémicos que pueden asociarse al climaterio.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

Arias P.: Fisiología del desarrollo puberal aspectos neuroendocrinológicos. Revista de End
Ginecológica y Reproductiva Vol X. 2003.

Bäckström T.: Estrogen and Progesterone in Relation to Different Activities in the Central
Nervous System. Acta Obstet Gynecol Scand 66. 1977.

Carr B.R.: Disorders of the Ovaries and Female Reproductive Tract. In: Wilson, Foster,
Kronenberg et al. Williams Textbook of Endocrinology. 9th edition. Ed. Saunders Co.
Philadelphia. USA 1998

Chadwick D.J.; Goode J (eds): Neuronal and cognitive effects of estrogens. Novartis Found
Symp. 2000.

Gruber C.J. et al.: Production and actions of estrogens. N Engl J Med 346. 2002.

Halbreich U.: Psychotropic Effect of Estrogens and Selective Estrogen Agonists. In XXIInd
C.I.N.P. Congress. Brussels, Belgium. July 2000.

Hoffman G., Wray S.: Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH). In: Nemeroff, Ch. (Edit),
Neuroendocrinology. Boca Raton. USA. CRC Press. 1992.

16

Kiriike N., Nishiwaki S., y col.: Respuesta de gonadotrofinas a LHRH en Anorexia Nerviosa y
Bulimia. Acta Psych Scand .77. 1988.

Klaiber E.L., Broverman D.M., Vogel W., et al.: Effects of Estrogen Therapy on Plasma MAO
Activity and EEG Driving Responses of Depressed Women. Am J Psychiatry 128. 1972.

Kopera H.: Estrogens and Psychic Functions. In: Van Keep P.A., Lauritzen C., (ed): Ageing and
Estrogens. Ed. Karger. 1973.

Lopez Mato A, Boullosa O, Márquez C, Segretin G.: Respuestas anormales de LH y FSH a la
estimulación con LHRH en Anorexia Nerviosa. Su normalización con el tratamiento
antidepresivo. Alcmeon 6. 1997.

Lopez Mato A., Boullosa O., Illa G., Marquez C., Vieitez A..: Trastorno Disfórico
Premenstrual. Revista Chilena de Neuropsiquiatría 38. 2000.

Lopez Mato A.: Psicopatología de la mujer. En. Lopez Mato A.
Psiconeuroinmunoendocrinologia. Nuevos dilemas para viejos paradigmas. Viejos dilemas para
neoparadigmas. Ed Polemos., Buenos Aires, Argentina. 2004

Lopez Mato A: Eje córtico límbico hipotálamo-hipófiso-gonadal. En. Lopez Mato A.
Psiconeuroinmunoendocrinologia. Nuevos dilemas para viejos paradigmas. Viejos dilemas para
neoparadigmas. Ed Pólemos. Buenos Aires. Argentina. 2004

Lopez Mato A, Vieitez A. Trastornos de la alimentación. En: Lopez Mato A.
Psiconeuroinmunoendocrinologia. Nuevos dilemas para viejos paradigmas. Viejos dilemas para
neoparadigmas. Ed Polemos. Buenos Aires., Argentina. 2004

McEwen B.S.: Binding and Metabolism of Sex Steroids by the Hypothalamic-Piyuitary Unit:
Physiological Implications. Annu Rev Physiol. 42. 1980.

McEwen B.S.: Estrogen actions in the central nervous system. Endocr Rev 20. 1999.

Panay N. et al.: Estrogens and Behavior. in: Genazzani A., Petraglia F., Purdy R.: The Brain:
Source and Target of Sex Steroid Hormones.. Ed. Parthenon Publishing Group. London, United
Kingdom. 1996.

Purdy R. et al.: Neurosteroids and GABA-A Receptor Function. Adv Biochem Psychopharmacol
47. 1992.

Toran-Allerand C.: The Estrogen/Neurotrophin Connection During Neural Development: Is
Colocalization of Estrogen Receptors with the Neurotrophins and their Receptors Biologically
Relevant?. Dev Neurosci. 18. 1996.

Vieitez, A. Lopez Mato, A.: Eje Córtico-Límbico-Hipotálamo-Hipófiso-Adiposo En: Lopez
Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología. Aspectos epistemológicos, clínicos y terapéuticos.
Ed. Polemos. Buenos Aires., Argentina. 2002

17

Vieitez, A. Eje córtico límbico hipotálamo hipófiso gonadal femenino En: Lopez Mato A,
Vieitez A, Bordalejo D. Afrodita, Apolo y Esculapio. Diferencias de género en salud y
enfermedad. Editorial Polemos. Buenos Aires, Argentina, 2004

Ying S.Y.: Inhibins, Activins, and Follistatins: Gonadal Proteins Modulating the Secretion of
Follicle-Stimulating Hormone. Endocr Rew 9. 1998

18