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Compendio de Farmacologia General de Velasco 1era Edicion 5BLibrosmedicospdf - Net 5D
Compendio de Farmacologia General de Velasco 1era Edicion 5BLibrosmedicospdf - Net 5D
pendi
COMPENDIO
DE
FARMACOLOGÍA GENERAL
ALFONSO VELASCO MARTÍN
Catedrático de Farmacología
de la Universidad de Valladolid.
Académico de Número de la Real Academia
de Medicina y Cirugía de Valladolid
COMPENDIO
DE
FARMACOLOGÍA GENERAL
Librosmedicospdf.net
© Alfonso Velasco Martín, 2001
Reservados todos los derechos.
ISBN: 978-84-7978-480-5
Depósito legal: M. 18.782-2001
Prólogo ....................................................................................................... XI
CONCEPTO
1
Más detalles sobre curvas dosis-respuesta, tiempo-respuesta, pAx, pDx y formulaciones matemáticas del
antagonismo competitivo, puede verse en: Velasco-Martín, A.: «Farmacometría y bioestadística». Anales de la
Real Academia Nacional de Medicina, 1974, 91:219.
2
Esta afirmación de Ariens en estos momentos no es rigurosamente exacta, porque algunos receptores ya
han sido aislados, purificados y caracterizados estructuralmente, en especial los receptores hormonales. Se han
conseguido grandes avances empleando las técnicas de fijación estereoespecífica.
INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA GENERAL 3
Figura 1.1. Representación esquemática de algunos de los factores de los que depende la actividad
de un fármaco (absorción, distribución, biotransformación, eliminación, acumulación en algunos
tejidos e interacción fármaco-receptor). Datos de Gourley, DRH: Biological responses to drugs. En:
Burger A (ed.) Medicinal chemistry, 3rd Ed., New York, Wiley Interscience, 1970, pág. 25.
cipio de Fergusson, 1939) (Proc. Roy. So. [Biol.], 127: 387). Por este mecanismo
actúan fármacos como los anestésicos generales, antisépticos, etcétera.
La secuencia de fenómenos que conducen a una acción farmacológica se
representa en la Figura 1.1.
Es muy estrecha la relación existente entre la Farmacología y la Bioquímica,
como ya hemos insistido en la introducción histórica. El bioquímico es un inves-
tigador que utiliza técnicas físicas, químicas o biológicas para estudiar el carácter
y el comportamiento químico de la materia viva (Velasco-Martín, 1972).
Los problemas que estudia la Bioquímica son los siguientes:
Figura 1.2. Prototipo de célula animal: AA = Aminoácidos; Acetil CoA = Acetil coenzima A; ATP =
Adenosin trifosfato; DNA = Ácido desoxirribonucleico; AG = Ácidos grasos; G = Glucosa; RNA = Áci-
do ribonucleico (s = RNA de transferencia, RNAm = Ácido ribonucleico mensajero, RNAr = Ácido ribo-
nucleico ribosomal). Tomado de Cantarow y Schepartz: Biochemistry. Saunders Co. Philadelphia (1967).
sos, aminoácidos o iones que penetran en ella por un mecanismo de difusión pasi-
va, difusión facilitada o transporte activo. La fuente de energía principal de la
célula es la oxidación de la glucosa, y ácidos grasos a anhídrido carbónico y agua
en las mitocondrias; esta energía se almacena en forma de ATP que se utiliza en
los fenómenos de transporte activo, trabajo mecánico (contracción muscular), tra-
bajo químico de síntesis (polisacáridos, proteínas, triglicéridos, ácidos nucleidos
y precursores, etcétera).
INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA GENERAL 5
a) Farmacología fisiológica.
b) Farmacología bioquímica.
c) Farmacología molecular.
d) Farmacología clínica.
SUBDIVISIÓN
MÉTODO EN FARMACOLOGÍA
ra; fundó junto con Naunyn y Klebs la revista Archiv. für Experimentelle Patholo-
gie und Pharmakologie. Fueron discípulos de Schmiedeberg: Arthur Robertson
Cushny, John Jacob Abel, Torald Solimán, Hans Hort Meyer, nuestro don Teófilo
Hernando, etcétera.
A principios del siglo XX toda la farmacopea tradicional fue puesta a prueba y
pocos remedios salieron indemnes de la prueba. El título de un libro de Huchard,
muy en boga a principios de siglo, La terapéutica en veinte medicamentos, cons-
tituye una buena prueba de este aserto.
La Farmacología experimental de Schmiedeberg consistía en estudiar la
acción de los medicamentos sobre animales normales o trozos de órganos, pero
había que dar un paso más, convertir la Farmacología experimental en «Terapéu-
tica experimental», provocar en el animal de experimentación una enfermedad lo
más semejante a la padecida por el hombre y probar en esta situación experimen-
tal la eficacia de los diversos fármacos. Este trascendental avance fue obra de Paul
Ehrlich, cuya hipótesis de trabajo fue: «¿Es posible hallar un fármaco que se fije
de un modo específico sobre el germen patógeno y lo mate dejando indemne al
huésped?». Asistido por el químico Bertheim y el microbiólogo Hata, obtuvo el
Salvarsán o 606 en 1909 y el Neosalvarsán o 914 en 1912, primeros fármacos anti-
sifilíticos verdaderamente eficaces.
La demostración de la transmisión del impulso nervioso a través de la sinap-
sis es de tipo químico y puede considerarse como uno de los descubrimientos más
sensacionales de la Biología, al que contribuyeron Dubois-Raymon, Abel, Elliot,
Dixon, Langley, Dale, Otto Loewi, Canon, Feldberg, Bacq, Krayer, von Euler,
etcétera.
Es importante reseñar los grandes éxitos obtenidos por vía inmunológica. La
inmunización activa fue obra de Pasteur (cólera de las gallinas, 1880; carbunco,
1881), Ferrán (cólera humano, 1893), Haffkins (peste, 1895), Widal y Chattemes-
se (fiebre tifoidea), Wright (autovacunas y vacunación antitífica). La inmuniza-
ción pasiva o seroterapia nació con la preparación de los sueros antidiftéricos
(Behring, Roux), antiponzoñosos (Calmette), antitetánicos (Behring-Tizzoni, Cat-
tani).
El aislamiento de las hormonas experimenta un considerable avance en los
primeros años del presente siglo. Recordemos los nombres de Banting y Best, que
aislaron la insulina en 1921. Otros nombres interesantes en este campo son los de
Kendall, Reichstein, Simpson y Tait, Collip, etcétera.
El aislamiento de los antibióticos y quimioterápicos ha revolucionado la
terapéutica; no podemos olvidar los nombres de Ehrlich, Domagk, Fleming,
Waksman, etcétera.
La Farmacología molecular descansa sobre el concepto de «receptor» intro-
ducido por Langley en 1878 y precisado por Ehrlich en 1913. Clark, en la década
1930-1940, analizó varios aspectos de la relación dosis-efecto, tiempo-concentra-
ción y estableció muchas de las actuales ideas de cinética de acción de fármacos y
mecanismos de antagonismos. Las contribuciones de Furchgott, Ariens, Stephen-
son, Patón, etcétera, han sido decisivas en el campo de la Farmacología molecular
y son plenamente vigentes.
12 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
FUENTES
son muy útiles porque proporcionan información global acerca de los resultados
que se han obtenido hasta un determinado momento en el tiempo. Sin embargo,
lleva mucho tiempo prepararlos y publicarlos, y es raro que estén tan actualiza-
dos como las revistas; de todas maneras, si el libro es objetivo y el autor adopta
una actitud crítica eludiendo el dogmatismo o insistiendo en los problemas no
resueltos, es francamente útil. Para el estudiante el texto es fuente primaria
de conocimiento. Consideramos imprescindible el libro de texto para él, ya que
el uso exclusivo de apuntes llenos de errores es algo que debe prohibirse total-
mente.
En general, la información que se abarca en una revisión de la literatura pro-
viene de una fuente primaria o de una fuente secundaria. En una fuente primaria
el autor da un informe acerca de su trabajo; junto con este informe sobre el estu-
dio o serie de estudios realizados, nos expone sus propias interpretaciones sobre
los datos. La mayor parte de los artículos referentes a investigaciones que apare-
cen en revistas especializadas constituyen fuentes primarias. Estas fuentes pro-
porcionan habitualmente más información acerca de un estudio que la que puede
encontrarse en otro lugar, y dan, por tanto, al lector una base sobre la cual puede
hacerse su propio juicio acerca del estudio; constituyen también una buena fuen-
te de información sobre la metodología, es decir, sobre los métodos de investiga-
ción utilizados. Sin embargo, el trabajo con las fuentes bibliográficas primarias
requiere mucho tiempo, a causa de la cantidad de material que hay que leer para
abarcar cada estudio. No toda la información farmacológica se encuentra en
revistas propias de la especialidad, aparecen magníficos trabajos de farmacología
en revistas de síntesis científica, como Nature, Experientia, Science, o en revistas
de otras especialidades, tales como bioquímica, fisiología, cardiología, biofísica,
etcétera.
Las fuentes secundarias de información, por otra parte, son, en general, resú-
menes (Biological Abstracts, Chemical Abstracts, Boletín Signaléctico, Excerpta
Medica, Current Contents, Index Medicas), o revisiones, en las que el autor infor-
ma acerca de trabajos realizados por otras personas y trata, por lo común, de abar-
car todos los estudios importantes de ese sector. La ventaja de las fuentes
bibliográficas secundarias radica en que permiten economizar el tiempo dedicado
a la lectura. La desventaja reside en que el lector depende de los juicios de otros
respecto a partes importantes y pertinentes del estudio. Hay que tener en cuenta
que no se puede leer todo y que la literatura experimenta un crecimiento expo-
nencial (García de Jalón, 1967).
La asistencia a congresos nacionales e internacionales y el trabajo en labora-
torios de otros países constituye otra fuente importante de conocimientos de far-
macología, nuevas técnicas y puntos de vista.
La información médica ha sido clasificada por Stokes and Hayes (1970) en
cerrada, intermedia y abierta, de acuerdo con el dominio privado, profesional o
público; resumimos estos conceptos en un esquema tomado de estos autores
(Figura 1.3).
14 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
cada una da su nombre registrado, por ello siempre que sea posible debe emplear-
se el nombre genérico y no el nombre comercial.
TIPOS DE TRATAMIENTO
RECETA
Inscripción .................................... J. S. H.
Preposición .................................... R.
Asignación o prescripción ............ Base: Sulfato de codeína, 0,18 gramos.
Coadyuvante: Cloruro amónico, 3,6
gramos.
Correctivo: Jarabe de ipecacuana, 12
gramos.
Excipiente: Jarabe de regaliz, 36 gramos.
Suscripción ................................... Mézclese.
Instrucción ..................................... Una cucharadita de café cada dos horas
mientras persista la tos.
Requisitos legales ......................... Para D ....................................................
Doctor ...................................................
Colegiado Núm.......................................
Fecha .....................................................
Firma......................................................
Los principios activos de las drogas son los siguientes: alcaloides, glicósidos,
resinas, gomas, taninos, aceites, ceras, etcétera.
Los alcaloides son sustancias nitrogenadas de carácter básico, de origen natu-
ral, y por lo común, salvo algunas excepciones, muy tóxicas. Son sustancias poco
solubles en agua, que con los ácidos forman sales hidrosolubles. Son muy abun-
dantes en el reino vegetal, en fanerógamas (papaveráceas, solanáceas, rubiáceas,
ranunculáceas, colchiáceas, apocináceas, berberidáceas, etcétera).
Los glicósidos o glucósidos forman un grupo de principios orgánicos presen-
tes en las plantas con carácter neutro; cuando se hidrolizan se descomponen en
INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA GENERAL 21
BIBLIOGRAFÍA
Ariens EJ. Molecular pharmacology. New York, London, Academic Press, 1964.
Bazerque PM, Tessler J. Métodos y técnicas de la investigación clínica. Buenos Aires,
Toray Argentina, S. A. C. I., 1982.
Bernard CI. Introducción al estudio de la medicina experimental. Buenos Aires, Ed. Ate-
neo, 1959.
Bunge M. La investigación científica: su estrategia y su filosofía. 4.a edición. Barcelona,
Ed. Ariel, 1975.
Clark AJ. The mode of action of drugs on cells. Baltimore, Williams & Wilkins Co., 1933.
Clark AJ. General pharmacology, Suppl. 4 Heffter's Handbuch der Experimentellen phar-
macologie, Berlín, Springer Verlag, 1937, pág. 25. Reimpresión de 1970.
Díez Blanco A. La filosofía y sus problemas. Barcelona, Scientia, 1966.
Furchgott RF. Pharmacology of vascular smooth muscle. Pharmacol. Rev., 7: 183, 1955.
García de Jalón PD. Consideraciones evolutivas entre las reacciones biológicas y el futu-
ro evolutivo del saber humano. Discurso de apertura de la Universidad de Valladolid,
1967.
22 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
INTRODUCCIÓN
El valor del pH coincide con el del pKa del electrólito cuando éste se encuen-
tre ionizado en un 50 por 100.
26 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Figura 2.3. Valores de pKa de algunos fármacos con carácter ácido o básico débil
Los fármacos que atraviesan una membrana biológica por simple difusión se dis-
tribuyen a través de la misma de acuerdo con su grado de ionización, la carga de su for-
ma ionizada y el grado en que se encuentran unidos a proteínas u otras macromolécu-
las en las soluciones que bañan la membrana. Cuando un fármaco no ionizado no unido
a proteínas logra una concentración equilibrada a través de una membrana, su concen-
tración es igual a ambos lados. Por el contrario, un fármaco no ligado, parcialmente
ionizado, puede distribuirse de forma desigual, ya sea debido a una distribución iónica
de tipo Donnan o por una diferencia de pH a ambos lados de la membrana; en este últi-
mo caso se afecta la distribución de una sustancia parcialmente ionizada debido a la
permeabilidad preferencial de las membranas por la forma liposoluble no ionizada,
como puede observarse en la Figura 2.4, que muestra la distribución de un ácido débil
(pKa = 6) entre soluciones con pH de 7 y 5. En estado de equilibrio la concentración
del soluto ionizado es distinta a ambos lados de la membrana debido a la diferencia de
pH en los dos líquidos, pero la concentración del soluto no ionizado es igual a ambos
lados de la membrana. Esta relación se expresa por medio de las siguientes ecuaciones:
donde C1, y C2,son las concentraciones del soluto en los dos líquidos; puede obser-
varse que sólo una diferencia de 0,1 de pH como la que existe entre el plasma y el lí-
quido cefalorraquídeo puede afectar de manera importante la distribución de fármacos
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS 27
Figura 2.4. Distribución de un anido débil (pKa = 6) entre soluciones acuosas con pH de 7 y de 5.
Las soluciones están separadas por una membrana permeable únicamente a la forma no disociada.
Entre paréntesis se muestran las concentraciones en estado de equilibrio
entre los dos líquidos, esto se exagera cuando las diferencias de pH son mayores; por
ejemplo, las que existen entre el plasma y el jugo gástrico o entre el plasma y la orina;
recuérdese el atrape por ionización de la morfina en el jugo gástrico (Schanker, 1962).
Vía oral.
Vía bucal y sublingual.
Vía rectal.
Vía respiratoria.
Vía cutánea.
Vía conjuntival.
Vía genitourinaria.
Vía subcutánea.
Vía intramuscular.
Vía intraperitoneal.
Vía intrapleural.
Vía intraarticular.
Vía intravascular: intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intralinfática.
Vía intraósea.
Vía intratecal.
Vía intraneural.
Figura 2.5. Velocidad relativa de absorción del ácido salicílico pKa 3,0 y de la quinina pKa de 8,4
en el intestino de rata a pH 3,6 (barra blanca) y a pH de 8 (barra ennegrecida)
30 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
esta vía radican en que puede recurriese a ella en enfermos inconscientes; los fár-
macos eluden parcialmente el paso por el hígado, ya que las venas hemorroidales
media e inferior son afluentes de la vena cava y no de la vena porta; además, en
esta porción tan distal no son destruidos por las enzimas digestivos. La irritación
de la mucosa, incomodidad de administración e irregularidad de absorción son sus
principales inconvenientes.
Las formas medicamentosas adecuadas para la vía respiratoria son las inhala-
ciones, pulverizaciones, vaporizaciones y los aerosoles. Los aerosoles son partículas
sólidas o líquidas de muy pequeño tamaño que permanecen suspendidas en el aire
durante mucho tiempo en vez de sedimentar por la fuerza de la gravedad. El tamaño
de las partículas es muy importante; cuando su tamaño es mayor de 10 mieras se depo-
sitan sobre la mucosa nasal; el tamaño de la partícula es decisivo para su absorción por
la mucosa respiratoria. Se denomina impactación el depósito de partículas de aerosol
en la mucosa del aparato respiratorio (Schanker, 1978; Levine y Pelikan, 1964).
Vía cutánea.—La piel es una vía de absorción muy deficiente, ya que consta
de un epitelio poliestratificado de células cornificadas con función protectora,
pero no absorbente, que no se deja atravesar por el agua ni sustancias hidrosolu-
bles. Los compuestos muy liposolubles (nicotina, insecticidas organofosforados)
o con cierta tensión de vapor atraviesan la piel intacta. Existen tres fármacos: el
Dimetilsulfóxido (DMSO), N-N’ Dimetilformamida (DMF) y N-N’ Dimetilace-
tamida (DMAC), que favorecen la absorción percutánea de otros fármacos solubi-
lizados en ellos (Fig. 2.6) (Velasco y Velasco, 1968).
La fricción favorece la penetración de sustancias a través de la glándulas y
folículos pilosos. La aplicación de corriente eléctrica (iontoforesis) incrementa la
absorción de los compuestos ionizados a través de la piel.
32 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
* Entre los agentes tensioactivos destacan: los jabones alcalinos, sulfatos alquílicos, jabones amina-
dos, ésteres de poliglicol, arilsulfatos alquílicos, compuestos de amonio cuaternario, etcétera.
36 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
En este tipo de vías el fármaco, a diferencia del caso anterior, no tiene que
atravesar ninguna barrera celular de tipo epitelial o endotelial; mediante inyección
se pone en contacto con el medio interno. La vía parenteral requiere una rigurosa
asepsia, es cara, dolorosa y el paciente, normalmente, no se puede administrar el
fármaco por sí mismo; es mucho más rápida que la vía oral, más útil en situacio-
nes de emergencia o de intolerancia digestiva; pero si hay sobredosificación, es
muy difícil retirar el fármaco administrado. Según el punto donde se deposite, se
tienen las siguientes vías:
Vía subcutánea.—El fármaco en solución o suspensión se inyecta debajo de la
piel, difunde a través de la sustancia fundamental del tejido conectivo y penetra en
el torrente circulatorio a través de los capilares. Las soluciones inyectadas tienen
que ser neutras e isotónicas, ya que si no son muy irritantes y provocan dolor y
necrosis. El enzima hialuronidasa favorece la difusión e incremento la velocidad
de absorción, así como el masaje, ejercicio y la aplicación de calor en el punto de
inyección; por el contrario, la administración de vasoconstrictores o la aplicación
local de frío retarda la absorción a partir del punto de inyección. Las soluciones
oleosas pueden enquistarse y provocar la aparición de un absceso estéril.
Vía intramuscular.—Por vía intramuscular la absorción es mucho más rápida
que por vía subcutánea, debido a que el músculo estriado está mucho más irri-
gado, y la inyección es menos dolorosa debido a su menor riqueza en fibras sensi-
tivas: debe evitarse la administración de sustancias irritantes, que provocan necro-
sis muscular. La inyección puede ponerse en la masa del tríceps, cara anterolateral
del muslo o cuadrante superior y externo de la región glútea; hay que evitar poner
la inyección dentro de un vaso, lo que se comprueba aspirando con el émbolo de
la jeringa antes de inyectar, porque si el medicamento es una suspensión o una
solución oleosa se puede provocar una embolia; también es necesario evitar la
punción de un tronco nervioso.
Vía intraperitoneal.—Muy utilizada en Farmacología Experimental; pero su
empleo es peligroso en Farmacología Humana porque si se perfora un asa intes-
tinal se provoca una grave peritonitis, y si se inyecta una sustancia irritante tiene
lugar la formación de adherencias peritoneales. La superficie de absorción es muy
grande y la rapidez de penetración es equivalente a la de la vía intravenosa.
Vía intrapleural.—Presenta características muy semejantes a la anterior, es
muy poco empleada y en algunas ocasiones se inyectan fermentos proteolíticos o
antibióticos en procesos infecciosos localizados en esta serosa.
Vía intraarticular.—Empleada en reumatología para la administración de cor-
tisónicos; debe extremarse la asepsia.
Vía intravascular.—Dentro de la vía intravascular, la más frecuentemente
empleada es la intravenosa, especialmente indicada en casos de urgencia y para
administrar medicamentos irritantes por otras vías (soluciones alcalinas, hipertó-
nicas, glucósidos cardiacos, arsenicales, mostazas nitrogenadas, etcétera); permi-
te también la administración continuada de fármacos o de grandes volúmenes de
soluciones por infusión continua. No se pueden inyectar por vía endovenosa sus-
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS 37
DISTRIBUCIÓN
En la sangre los fármacos pueden encontrarse en estado libre, fijados a los eri-
trocitos o unidos a las proteínas plasmáticas. La fracción, unida a las proteínas
plasmáticas, es inactiva y puede considerarse como fármaco en depósito. La inte-
racción fármaco-proteínas plasmáticas disminuye la difusión, retarda la elimina-
ción, prolonga el efecto, en algunos casos (Dicumarol) favorece la absorción
intestinal. Con fármacos de intensa unión a proteínas plasmáticas se alcanzan
niveles más altos en plasma cuando se administran por vía oral que por vía paren-
teral, ya que en este caso se fijan intensamente en los tejidos. La combinación de
los fármacos con las proteínas plasmáticas es semejante a la interacción fármaco
receptor, ya que se puede considerar a aquéllos como receptores silenciosos. Las
fuerzas de unión fármaco-proteínas plasmáticas son las mismas que las de inter-
acción fármaco-receptor; enlace covalente, enlace iónico, enlace dipolo-dipolo,
enlace de hidrógeno, fuerzas de van der Waals, combinación con los grupos sul-
fhidrilos (metales pesados).
Figura 2.9. Difusión de los fármacos teniendo en cuenta su unión a las proteínas plasmáticas
40 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Despejando:
Figura 2.10. Relación entre la concentración de fármaco (X) y número de moles combinado por
mol de proteína (r)
a) Representación análoga a la isoterma de adsorción de Langmuir.
b) Representación semilogarítmica.
c) Expresión doble recíproca.
d) Representación de Scatchard.
En las representaciones rectilíneas se expresan los valores de ordenada y abscisa en el origen, así
como las pendientes de las rectas respectivas.
1979), que se resumen en la Tabla 2.2. Existe la posibilidad de que varios fármacos
compitan por un mismo lugar de fijación o locus en las proteínas plasmáticas y de
que haya desplazamiento y aumente la fracción libre de fármaco originando peligro-
sas interacciones medicamentosas (para más detalles leer el capítulo de Interacciones
medicamentosas).
En la Figura 2.11 se representa la interacción de algunos fármacos con las diver-
sas fracciones de las proteínas plasmáticas.
Algunos fármacos tienen mayor afinidad por las proteínas y lipidos tisula-
res que por las proteínas plasmáticas. Así, un antipalúdico de síntesis (Atebri-
na) se une a las proteínas del hepatocito, alcanzando en hígado una concentra-
42 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
El nombre de estos locus viene dado por el nombre del fármaco que se une de forma más selectiva
ción 22.000 veces superior a la del plasma. Las tetraciclinas se fijan intensa-
mente al hueso y a los dientes, debido, probablemente, a quelación del ion cal-
cio. La griseofulvina, a pesar de su escasa absorción oral, presenta un que-
ratinotropismo tan intenso que la hace extraordinariamente útil en el tratamiento
de las micosis cutáneas administrada por vía gastrointestinal. El arsénico se fija
intensamente en piel y faneras, fenómeno en el que se basa su investigación
toxicológica. El DDT y el Tiopental, fármacos muy liposolubles, se acumulan
en tejido adiposo, y la guanetidina tiene gran afinidad por el corazón y músculo
estriado.
Hace casi un siglo Erlich observó que tras la administración por vía intrave-
nosa de una serie de colorantes, quedaba sin teñir el sistema nervioso central.
Este hecho suscitó el concepto de barrera hematoencefálica. La permeabilidad
capilar no es uniforme en el parénquima nervioso. En ciertas regiones, como el
área postrema, la eminencia media y la glándula pineal, las sustancias pasan con
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS 43
Figura 2.11. Interacción de las diversas fracciones de las proteínas plasmáticas con fármacos
tico en el sistema nervioso central y una menor importancia del espacio intersti-
cial. Ambos aspectos van a ser considerados separadamente.
Las paredes de los capilares del neuroeje presentan tres rasgos morfológicos
característicos: las células endoteliales poseen uniones intercelulares muy ínti-
mas, contienen pocas vesículas citoplásmicas y están revestidos por los pies as-
trocíticos. Todas estas circunstancias limitan considerablemente la permeabilidad.
El endotelio capilar del plexo coroideo es distinto, ya que los capilares coroidales
son en todo análogos a los capilares extracraneales, aunque están recubiertos por
un estrato de células epiteliales que presentan las mismas íntimas conexiones que
se observan en los capilares parenquimatosos (Figura 2.13).
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS 45
Redistribución
La distribución de los fármacos entre los diversos tejidos varía de acuerdo con el
flujo sanguíneo que recibe cada uno de ellos y su respectiva afinidad; por ejemplo, el
pentotal sódico es un anestésico general intravenoso muy liposoluble, de acción
ultrarrápida, que, sin embargo, se metaboliza lentamente en el organismo; después de
su administración endovenosa alcanza muy elevadas concentraciones en cerebro, que
es el órgano más irrigado del organismo; esta acumulación crea un gradiente de con-
centración cerebro-sangre y el fármaco pasa sucesivamente al hígado, riñón, múscu-
lo estriado y finalmente al tejido adiposo, donde se deposita y se acumula debido a su
deficiente irrigación y a la gran afinidad del pentotal por la grasa corporal. La dura-
ción de la anestesia depende únicamente de la concentración del tiobarbitúrico en sis-
tema nervioso central y no de su concentración en el organismo total. Esto se demues-
tra con el siguiente experimento: una serie de animales de experimentación recibe, a
intervalos fijos de tiempo, una dosis anestésica de pentotal sódico; la duración de la
anestesia va siendo cada vez mayor porque el barbitúrico satura el tejido adiposo; se
dificulta el proceso de redistribución y persiste más tiempo en cerebro debido a que
disminuye el gradiente de concentración cerebro-sangre-otros tejidos (Figura 2.15).
Existen otros ejemplos de redistribución; la guanetidina se termina acumulan-
do en corazón y músculo esquelético, y el plomo, en el tejido óseo.
48 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Figura 2.15. Distribución de tiopental sódico entre los diversos tejidos corporales después de su
administración intravenosa. En abscisas, tiempo en minutos en progresión geométrica de razón 2
(Price etal., Clin. Pharmacol Ther., 1960, 1: 16)
ELIMINACIÓN
Renal.
Biliar.
Pulmonar.
Salivar.
Gástrica.
Intestinal.
Cutánea.
Lagrimal.
Mamaria.
BIBLIOGRAFÍA
Brodie BB. Physicochemical and biochemical aspects of pharmacology. JAMA, 202: 600-
621,1967.
Curry SH. Drug disposition and pharmacokinetics. Oxford, Blackwell, 1977.
Ginsburg J, Hacock MK. The placental Barrier. En: Bins TB (ed.). Absorption and distri-
bution of drugs, Baltimore, Williams & Wilkins Co., 1964, págs. 86-102.
Levine RR, Pelikan EW. Mechanisms of drug absorption and excretion. Ann. Rev. Phar-
macol., 1964,4: 69-84.
Schanker LS. Passage of drugs across body membranas. Pharmacol. Rev., 1962, 14: 501-
530.
Schanker LS. Drug absorption form the lung. Biochem. Pharmacol, 1978, 27: 381-392.
Sjoholm I, Ekmen B, Kober A, Lyungstedt-Pahlman I, Seiving B, Sjodin T. Binding of
drugs to human serum albumin. Mol. Pharmacol., 1979, 16: 767-777.
Sjoholm I. The specificity of drug binding sites of human serum albumin. Acta Pharm.
Suecica, 1980, 17: 76-77.
Velasco A, Velasco JL. Farmacología y toxicología del dimetilsulfóxido. Clínica, 8: 31-60,
1968.
Weiner IM. Mechanisms of drug absorption and excretion. Annu. Rev. Pharmacol., 7: 39-
56, 1967.
Monografías y revisiones
Bradbury M. The concept of a Blood-Brain Barrier. Chichester, N.Y., John Wiley & Sons,
1979.
Brodie BB, Gillete JR. Concepts in biochemical pharmacology. En: Handbuch der Ex-
perimentellen Pharmakologie, 28, Berlín, Heidelberg, N. Y., Springer Verlag, 1971-
1975.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS 51
INTRODUCCIÓN
pero el metabolito tiene una vida media más prolongada; la vida media del diace-
pan es de 24-48 horas y la del N-desmetildiacepan de 60-120 horas.
La actividad farmacológica se puede modificar cualitativamente; por ejemplo,
el neuroléptico loxapina sufre N-demetilación y se transforma en amoxapina, que
es antidepresivo; algunos metabolitos N-demetilados de los neurolépticos feno-
tiacínicos y tioxanténicos poseen efecto antidepresivo.
El fármaco al metabolizarse puede originar metabolitos mucho más tóxicos;
por ejemplo, el paracetamol origina un derivado N-hidroxilado que forma enlaces
covalentes con las proteínas plasmáticas, apareciendo necrosis hepática cuando
hay déficit de glutation. Otro ejemplo muy característico es el del metanol, que
por oxidación origina metanal y ácido fórmico muy tóxicos.
El metabolismo de los fármacos tiene lugar en dos etapas, habitualmente de
forma secuencial, como se muestra en la Figura 3.1. Inicialmente un grupo susti-
tuyente nucleofílico es producido o puesto de manifiesto y la molécula se hace
más hidrosoluble (fase 1). En la fase 2 se añade al fármaco un compuesto elec-
trofílico endógeno incrementándose la ionización y la hidrosolubilidad, facilitán-
dose, en consecuencia, la eliminación urinaria (Tabla 3.1).
Las reacciones de biotransformación que tienen lugar en la fase 1 son: oxida-
ción, reducción, hidrólisis y decarboxilación (Tabla 3.1) y en la fase 2 únicamen-
te ocurren reacciones de síntesis o conjugación (Tabla 3.1).
Las reacciones de biotransformación son realizadas por el sistema microso-
mal, por las mitocondrias, enzimas solubles, lisosomas y por la flora intestinal. El
sistema microsomal es una dependencia del retículo endoplasmático liso despro-
visto de ribosomas. Cuando se homogeneiza un tejido se rompe en fragmentos,
que se denominan microsomas, que se separan por centrifugación diferencial del
homogeneizado a 9.000-12.000 g durante treinta minutos y centrifugación de la
fracción sobrenadante a 100.000 g durante una hora, recogiéndose el sedimento.
Las enzimas de este sistema se encuentran localizadas en la fracción lisa del re-
tículo endoplásmico, siendo muy difícil su separación de las lipoproteínas y su
solubilización. Las enzimas del sistema microsomal requieren NADPH, y oxíge-
no molecular, el aceptor inicial de los hidrógenos del piridinnucleótido reducido
es una flavoproteina, probablemente una citocromo-C-reductasa. Se ha aislado un
citocromo, denominado P-450, que desempeña un papel importantísimo; es inac-
tivado por el monóxido de carbono, con el que forma un complejo que presenta
una banda de absorción característica a 450 nanómetros, característica que motiva
su denominación y permite su identificación. Una proteína que contiene hierro,
LUGAR DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Multiplicidad de la biotransformación
Factores químicos
Factores genéticos
Van a considerarse dos casos: 1) diferencias entre especies que son cuantitati-
vas y cualitativas; 2) diferencias dentro de una misma especie.
Diferencias entre especies.—Las vías metabólicas difieren según la especie;
así, la anfetamina sufre parahidroxilación en la rata y desaminación oxidativa en
Figura 3.3. Concentración plasmática de isoniacida en 438 sujetos seis horas después de la admi-
nistración de 9,8 mg/kg de peso de isoniacida. El polimorfismo en la acetilación origina una distri-
bución bimodal de la población. Datos de Evans et al. Br. Med. J., 1960, 2: 285
60 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Factores fisiológicos
Factores farmacológicos
Factores patológicos
BIBLIOGRAFÍA
Revisiones y monografías
Caldwell J, Jakoby WB. Biological basis of detoxication. New York, Academic Press,
1983.
Di Cario FJ. Drug Metabolism Reviews (3 volúmenes). New York, Marcel Dekker Inc.,
1973.
BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS. FACTORES QUE LA MODIFICAN 65
La Du BN, Mandel HG, Way EL. Fundamentáis ofdrug metabolism and drug disposition.
Baltimore, Williams and Wilkins Co., 1971.
Parke DV. Metabolism and factors which affect the Metabolism of Drugs. En: Robson JM,
Stacey RS (eds.) Recent advances in pharmacology. London, Churchill, 1968, pági-
na 29-98.
Williams RT. Detoxication mechanisms. 2nd Edition, London, Chapman and Rail, 1959.
Kacew S. Drug toxicity and metabolites in pediatrics. Boca Ratón, Florida, CRC Press
Inc., 1990.
4
Leyes generales de la farmacocinética *
(*) He reducido las expresiones matemáticas a su mínima expresión, teniendo en cuenta que se trata de un
libro introductorio; aun así el lector puede prescindir de ellas en la lectura del capítulo; eso sí, conviene que se
fije detenidamente en las gráficas para obtener una buena comprensión del mismo. Adjunto una extensa y esco-
gida bibliografía para aquel lector que desee profundizar adecuadamente.
68 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Figura 4.2. Cinética de desaparición plasmática de orden cero. A) Representación normal; B) re-
presentación semilogarítmica
LEYES GENERALES DE LA FARMACOCINÉTICA 71
El área bajo la curva está relacionada con la dosis administrada y con el aclara-
miento del fármaco. Las unidades del área bajo la curva son: minutos x mg/ml.
En la Figura 4.3 se representa el área bajo la curva tras la administración in-
travenosa de un fármaco y tras la administración oral del mismo fármaco. El
área bajo la curva se determina por métodos matemáticos, geométricos o pla-
nimétricos.
Volumen aparente de distribución (Vd).—Es el volumen aparente en el que
se distribuye un fármaco inmediatamente después de su administración intraveno-
sa En la Figura 4.1, véase gráfica superior, se muestra que cuando la concentra-
ción plasmática se mide tras la inyección del fármaco y se representa frente al
tiempo, esta curva se transforma en línea recta cuando en ordenadas se representa
el logaritmo de la concentración plasmática. La extrapolación de esta línea hasta
el tiempo cero nos da la concentración plasmática inicial (C0). La cantidad de fár-
maco que se encuentra en el organismo en este momento (es decir, la dosis inyec-
tada) viene dada por esta concentración multiplicada por el volumen en el que se
distribuye (Vd), esto es:
Figura 4.3. Área bajo la curva (ABC). A) Tras la administración de una dosis intravenosa; B) tras
la administración de una dosis oral
siendo D la dosis del fármaco, ABC el área bajo la curva y ke la constante de eli-
minación.
Aclaramiento o depuración es el volumen de sangre o plasma que se depura
de fármaco por unidad de tiempo y se define como el producto del volumen apar-
te de distribución (Vd) por la constante de eliminación:
Figura 4.4. Procesos que tienen lugar cuando una cápsula o tableta se ponen en contacto con un
líquido en el momento de su absorción oral
74 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍAGENERAL
Figura 4.7. Dosis oral única. A) Curva de invasión; B) curva de eliminación; C) curva resultante.
76 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Perfusión endovenosa
Figura 4.9. Administración de dosis Jijas a intervalos fijos (T) cuando los intervalos están muy distancia-
dos. A) Administración intravenosa. B) Administración oral. Al administrarse la nueva dosis cuando práctica-
mente se ha eliminado la anterior, no hay acumulación, pero los niveles eficaces se mantienen poco tiempo
Tiempo
Figura 4.10. Administración de dosis jijas a intervalos fijos de tiempo cuando el intervalo de
administración (T) es muy corto. Se observa acumulación y la curva se aproxima extraordinaria-
mente a la perfusión intravenosa
LEYES GENERALES DE LA FARMACOCINÉTICA 79
Figura 4.12. Dosis inicial más dosis de mantenimiento en el modelo monocompartimental. A) Ad-
ministración intravenosa; B) administración oral.
MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS
La monitorización de los niveles plasmáticos o séricos de fármacos es una
práctica clínica que consiste en controlar la cantidad de fármaco presente en el
suero o en el plasma con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento prescrito y así
individualizar éste para cada paciente. Sólo se puede evaluar la eficacia de un fár-
maco mediante niveles séricos cuando exista una buena correlación entre dichos
niveles y su efecto terapéutico. Se justifica la monitorización de niveles séricos de
fármacos cuando existe una amplia variación interindividual en el metabolismo de
los fármacos, cuando el fármaco tiene una cinética de desaparición plasmática
dosis dependiente micaeliana (fenitoína, salicilatos), cuando el rango terapéutico
es estrecho, como ocurre con los glucósidos cardiacos, antiarrítmicos, amino-
glicósidos, etcétera; cuando existe dificultad de reconocimiento de los efectos
terapéuticos y tóxicos en base a criterios clínicos; cuando existen enfermedades
que alteran la farmacocinética (insuficiencia hepática, renal, etcétera); cuando se
presentan interacciones medicamentosas y, finalmente, cuando se sospecha falta
de cumplimiento terapéutico.
La monitorización de los niveles plasmáticos de fármacos debe realizarse
correctamente, las muestras tienen que obtenerse en las condiciones en las que la
concentración plasmática determinada refleje óptimamente los efectos, esto es,
cuando se haya alcanzado el nivel estable, es decir, el equilibrio entre el compar-
timiento central y el compartimiento periférico y en un momento fijo del día, habi-
tualmente antes de la primera dosis de la mañana (González, 1986; Armijo, 1983).
La Tabla 4.1 recoge las concentraciones terapéuticas y tóxicas de los fármacos en
los que actualmente existe indicación de monitorización de niveles séricos, y en la
Tabla 4.2 se recogen parámetros farmacocinéticos de algunos fármacos muy
conocidos.
82 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
BIBLIOGRAFÍA
Estimulación
Depresión
Irritación
1
No siempre los neurotransmisores tienen efectos estimulantes, ya que pueden provocar hiperpolarización
de las membranas y comportarse como depresores.
FARMACODINAMIA GENERAL 89
Reemplazo
Acción antiinfecciosa
Receptor
Curvas dosis-efecto
Figura 5.3. Comparación entre los diversos sistemas de representación del antagonismo compe-
titivo, no competitivo y mixto. Línea continua fina: curva dosis-efecto al agonista solo. Línea conti-
nua gruesa: curva dosis-respuesta al agonista en presencia del inhibidor. L = concentración molar del
ligando. LR = concentración molar del ligando unido al receptor. E = efecto. Em = efecto máximo.
A = concentración molar de agonista
FARMACODINAMIA GENERAL 95
Factores fisiológicos
Se destacan los siguientes:
Edad.—Los niños son muy sensibles a ciertos fármacos y hormonas que inter-
vienen en el balance hidroelectrolítico o actúan sobre el sistema nervioso central;
esta sensibilidad se debe a la inmadurez de los factores y enzimas que intervienen
en la biotransformacion, el sistema microsomal es de aparición tardía en la escala
filo y ontogenética, la barrera hematoencefálica es más permeable. Los niños, sin
embargo, son más resistentes a los cardiotonicos y preparados de belladona y muy
sensibles a los opiáceos.
Existe una serie de reglas utilizadas para calcular la dosis en el niño cono-
ciendo la dosis del adulto:
Regla de Clark:
Regla de Dilling:
Regla de Starkenstein:
No existe ninguna regla general útil en todos los casos; puede recurriese a la
superficie corporal, que no es siempre exacto. Para aplicaciones no orales puede
seguirse la regla siguiente:
En el recién nacido se puede presentar el síndrome gris por inmadurez del sis-
tema microsomal.
Los ancianos son muy sensibles a determinados fármacos (opiáceos) porque
con la edad el sistema microsomal sufre un desgaste.
Peso.—Es también un factor importante, los obesos necesitan mayor dosis y
hay que ajustar la dosis al peso.
Sexo.—La mujer es más sensible a los medicamentos que el varón adulto debi-
do a su diferente dotación hormonal. Los gestágenos inhiben la biotransformación
y los andrógenos son inductores enzimáticos. En el embarazo hay una inundación
de gestágenos, por eso la sensibilidad a los fármacos es extraordinaria; hay que
tener en cuenta que el sistema microsomal está disminuido en el feto.
Alteraciones del equilibrio ácido-base.—La alcalinización puede acelerar la
eliminación de algunos fármacos de carácter ácido, como los barbitúricos, o retar-
darla (bases débiles, como la nicotina, mecamilamina), la acidificación tiene efec-
tos contrarios. La acidosis agota la acción de los diuréticos inhibidores de la car-
bo-nicoanhidrasa y aumenta la eficacia de los mercuriales. La acidosis provocada
por la administración de anhídrido carbónico aumenta la profundidad de la anes-
tesia a los tiobarbitúricos.
Alteraciones del equilibrio iónico.—La hipokaliemia aumenta la sensibilidad
del corazón a los cardiotónicos; los saluréticos provocan hipopotasemia. El calcio
potencializa los efectos de los glucósidos cardíacos.
Temperatura corporal.—La hipotermia disminuye los efectos de los curáricos
competitivos y potencia los efectos de los bloqueantes neuromusculares depolari-
zantes.
La nutrición es un factor importante, comentado en el capítulo de biotransfor-
mación.
La fatiga generalmente incrementa la toxicidad de los fármacos.
La denervación produce supersensibilidad por suprimir el mecanismo de
incorporación del neurotransmisor a la terminación nerviosa.
Factores farmacológicos
Factores patológicos
Estrés.—En el que hay liberación de glucocorticoides y se modifica la res-
puesta a los fármacos.
Hipertiroidismo.—Los sujetos hipotiroideos toleran dosis mucho más altas de
morfina que los individuos normales.
Hipotiroidismo.—Los sujetos hipotiroideos son muy sensibles a los efectos
farmacológicos de la morfina.
Insuficiencia hepática y renal.—En estos estados patológicos se encuentra
inhibida la biotransformación y eliminación de los fármacos, respectivamente.
Otros factores
La anemia hemolítica inducida por 8-aminoquinolinas, sulfonamidas, etcétera, y las crisis de porfiria aguda inducida
por barbitúricos, hidrato de doral, etanol, griseofulvina, fenitoína, etcétera, se consideran como ejemplos caracterís-
ticos de variaciones en el metabolismo de los fármacos debidas a polimorfismo genético y han sido tratadas en un
capítulo anterior.
BIBLIOGRAFÍA
Monografías y revisiones
Kenakin TP. Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction. 3rd edition, New York,
Lippincott-Raven, 1997.
Contreras CM, Cortinas de Nava C, Barragán LA. Avances en el mecanismo de acción de
los fármacos. Barcelona, Méjico, Masson, 1984.
Tallarida RJ, Raffia RB, McGonigle P. Principies in general pharmacology. New York,
Berlín, Springer-Verlag, 1988.
Velasco A. Mecanismo de acción de los fármacos: Receptores. En: Introducción a la far-
macología endocrina y metabólica. Barcelona, Sandoz, S. A. E., 1986, págs. 11-20.
Wepierre J. Farmacología general y molecular. Méjico, Barcelona, Masson, 1988.
6
Toxicología
Ningún medicamento está libre de efectos tóxicos, que son realmente una
ampliación de los efectos terapéuticos. Entre las causas de toxicidad se pueden
distinguir las siguientes:
Sobredosificación.—Puede ser absoluta (exceso de dosis) o relativa; la dosis
es correcta, pero se administra a sujetos hipersensibles (hipotiroideos, insuficien-
cia hepática o renal, recién nacidos o prematuros, sujetos con hipopotasemia a los
que se administra glucósidos, cardiacos, etcétera).
Hipersensibilidad.—Algunos fármacos actúan como haptenos y producen
reacciones alérgicas.
Idiosincrasia.—Es una respuesta anormal no relacionada con la dosis y
cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos característicos del medi-
camento, que se presenta en ciertos individuos, como, por ejemplo, la anemia
hemolítica, consecutiva a la administración de 8-aminoquinolinas; o la agranulo-
citosis, que se presenta tras la ingestión de fenilbutazona.
102 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Ictericia obstructiva.
Degeneración de los túbulos renales.
Fotosensibilización (tetraciclinas, fenotiazinas, sulfonamidas).
3) Trastornos digestivos:
Sequedad de mucosas (anticolinérgicos).
Ulcus gastroduodenal (corticoides, salicilatos, fenilbutazona)
Perforación yeyunal (cloruro potásico).
Esteatorrea (neomicina).
Síndrome de malabsorción intestinal (aceite de parafina).
Náuseas, vómitos, diarrea.
4) Discrasias sanguíneas:
Hipercoagulabilidad (anticonceptivos orales, corticoides, etcétera).
Hemorragias por hipotrombinemia (dextrano, ácido paraminosalicílico, sa-
licilatos, dicumarínicos, etcétera).
Eosinofilia (digitálicos).
Leucopenia, granulocitopenia.
Anemia megaloblástica (difenilhidantoína, trimetroprim, fenobarbital).
Trombocitopenia.
Agranulocitosis (antineoplásicos, antitiroideos, sulfonas, etcétera).
Anemia aplástica (cloranfenicol, fenilbutazona, oro, 4-aminoquinolinas, etc.).
Metahemoglobinemia (sulfonamidas, fenacetina, nitritos).
Crisis de porfiria (barbitúricos, plomo, griseofulvina).
Anemia hemolítica debida a un déficit del enzima glucosa 6 fosfato
dehidrogenasa, esencial para el ciclo de las pentosas, fuente de NADPH2
y glutation reducido (sulfonamidas, antipalúdicos, nitrofuranos, etcétera).
5) Hepatoxicidad:
Necrosis hepatocelular (arsénico, anestésicos halogenados, Atofán, inhibido-
res de monoaminoxidasa).
Colostasis intrahepática (fenotiazinas, eritromicina, triacetiloeandomicina,
metiltestosterona).
104 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
6) Nefrotoxicidad:
Degeneración tubular (sulfonamidas, antibióticos aminoglicosídicos, etcé-
tera).
Nefritis intersticial (fenacetina).
Cristalurias renales (sulfonamidas).
Glomerulonefritis.
Oliguria.
Albuminuria.
Hematuria.
Nefropatías alérgicas (fenilbutazona).
8) Trastornos cardiovasculares:
Fibrilación ventricular (glucósidos cardiacos).
Hipertensión (estrógenos, corticoides).
Hipotensión.
Colapso.
Arritmias (psicofármacos, neurolépticos, etcétera).
Insuficiencia cardiaca (beta adrenolíticos).
Miocarditis tóxica (emetina).
Utilización de antídotos
Pueden ser:
Anticolinesterasas (órgano- Atropina, 1 a 4 mg por vía intra- Bloquea los efectos mus-
fosforados; carbamatos: muscular o intravenosa; la dosis carínicos.
demecarium, neostigmi- se repite a intervalos de media
na, fitostigmina, piridos- hora hasta que aparezcan sig-
tigmina, ambenonium). nos evidentes a atropinización.
* En la intoxicación por talio, en estos momentos el mejor antídoto es el azul de Prusia, 10 gramos dos veces al día
por vía oral o tubo gástrico hasta que la excreción fecal de talio cese. El azul de Prusia acelera la eliminación. El
empleo de los quelantes específicos (dietilditiocarbamato o ditizona) es muy peligroso.
** En la intoxicación por glucósidos cardiacos las sales de potasio son extraordinariamente eficaces, así como el
quelante de calcio EDTA, sales de magnesio. La fenitoina combate las arritmias digitálicas ventriculares.
TOXICOLOGÍA 111
Antídoto
Tóxico
Sustancia y dosis o concentración Mecanismo de acción
Tratamiento sintomático
TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL
Figura 6.1. Gráfica que relaciona las curvas de acción terapéutica con su dosis eficaz media (DE
50) (izquierda) y de acción tóxica con su dosis letal media (DI 50) (derecha). Nótese el índice
terapéutico y el factor absoluto de seguridad
Los estudios de toxicidad aguda tienen que ser realizados en dos o tres espe-
cies de animales, y una de ellas tiene que ser no roedor.
La toxicidad subaguda se debe estudiar en dos o tres especies de animales
durante noventa días, y la toxicidad crónica durante un año o año y medio. En la
rata las pruebas de toxicidad crónica son muy difíciles, pues la mortalidad es-
pontánea es muy alta y sólo llegan animales seniles. En las pruebas de toxicidad
crónica se estudia: crecimiento, mortalidad, peso de órganos, exámenes de labo-
ratorio y estudio histológico (Aparicio, 1963; Litchfield, 1962).
FARMACODEPENDENCIA
Barbitúricos
Benzodiacepinas GABA
Etanol
Cocaína Catecolaminas (noradrenalina, dopami-
Anfetaminas na, adrenalina?)
Opioides (morfina, heroína, etcétera) ...... Opioides endósenos (encefalinas, endor-
finas, dinorfinas, etcétera).
Nicotina .................................................... Acetilcolina.
Cafeína ..................................................... Adenosina.
Cannabis .................................................. Anandamida.
LSD-25
Fenciclidina*
* La fenciclidina y la ketamina son anestésicos generales disociativos; se fijan sobre un receptor específico
emparentado con los receptores sigma opioides; la fenciclidina, además, favorece la liberación de dopamina y
bloquea su recaptación e interacciona con el receptor NMDA de aspartato/glutamato.
Una vez que se han completado los estudios animales por determinación de la
toxicidad, aguda, subaguda, crónica e índice terapéutico, se pasa a los estudios hu-
manos, que tienen lugar en cuatro fases:
TOXICOLOGÍA 119
TOXICOLOGÍ A AMBIENTAL
incluye a las personas que los utilizan (agricultores), sino que con frecuencia que-
dan residuos de los diversos plaguicidas en el producto agrícola, y el hombre los
va a ingerir en su alimentación (muchos casos de intoxicación aguda por plaguici-
das se deben al consumo de alimentos muy contaminados).
Los plaguicidas incluyen a los diversos compuestos que se utilizan para des-
truir formas de vida que la sociedad considera indeseables. Dentro de los plagui-
cidas se encuentran los insecticidas, raticidas, fungicidas, herbicidas y sustancias
para fumigar. Los principales compuestos de cada grupo se encuentran clasifica-
dos en la Tabla 6.6. Para un estudio más detallado se remite al lector a libros más
especializados.
A) INSECTICIDAS:
— Insecticidas botánicos: piretrinas, rotenona, nicotina.
— Insecticidas inhibidores de la colinesterasa: organofosforados (TEPP, paratión, malatión,
etcétera) y carbamatos (carbarilo, butacarboxima, mexacarbato, etcétera).
— Hidrocarburos clorados:
• Derivados del clorobenceno: DDT (dicloro difeniltricloroetano), DDD, TDE, dimite,
clorobensido, clorofenetol, mitran, tedion, tetrasul, etc.).
• Cántenos clorados: toxafeno, strobane (mezcla).
• Hexacloruro de benceno y lindano.
• Hidrocarburos policídicos clorados: aldrin, dieldrin, endrin, isodrin, mirex, thiodan,
kepone, clordeno, heptaclor, clordecone, metoxiclor.
C) RODENTICIDAS O RATICIDAS:
Warfarina, escila roja, monofluoroacetato de sodio, fósforo blanco, fluoruro de cinc, alfa-
naftiltiourea (ANTU). Sales de talio.
D) HERBICIDAS:
Compuestos clorofenoxi: ácido 2-4-diclorofenoxiacético (2-4-D) y ácido 2,4,5-tricloro feno-
xiacético (2,4,5-T). Dinitrofenoles: 2,4-dinitrofenol, DNOC o dinitro ortocresol. Compuestos
de bipiridilo: paraquat, cloromequat, mepiquat, difenzoquat.
E) FUNGICIDAS:
Ditiocarbamatos: derivados del dimetilditiocarbamato (ziram o febram) y derivados del
etilenobisditiocarbamato, mexaclorobenceno y pentaclorofenol.
Aditivos alimentarios
Los aditivos alimentarios, según su uso, los podemos clasificar en varios grupos:
— Sustancias que modifican los caracteres organolépticos (colorantes, aro-
mas, edulcorantes, etcétera).
— Estabilizadores del aspecto o caracteres físicos (emulgentes, espesantes,
espumígenos, antiespuma, anticristalizantes, humectantes, estabilizadores de la
consistencia de productos vegetales, etcétera).
— Conservadores de alteraciones biológicas o químicas (mejoradores de
cualidades nutritivas, correctores de los vinos, etcétera).
— Productos ocasionales (contaminaciones con productos ajenos a los ali-
mentos: herbicidas, rodenticidas, insecticidas, metales, impurezas, etcétera).
— Fármacos: por ejemplo, hormonas (estrógenos, dietiletilbestrol, utilizados
para acelerar el crecimiento de los animales) y antibióticos.
En la práctica, esto se traduce en el empleo de unas tres mil sustancias quími-
cas por parte de la industria de la alimentación, calculándose que un individuo
consume, aproximadamente, un kilogramo de aditivos alimentarios en un año,
siendo algunos de ellos tóxicos para el hombre. La tendencia actual está dirigida a
regular con mayor precisión qué aditivos deben ser permitidos o tolerados y en
qué proporción, problema que compete al industrial, al investigador y al legisla-
dor. El síndrome tóxico nos da la idea de la gran importancia de este campo.
Contaminación atmosférica
Los contaminantes más importantes del aire son: el monóxido de carbono (52
por 100), óxidos de azufre (18 por 100), hidrocarburos (12 por 100), sustancias
particuladas (10 por 100), óxidos de nitrógeno (6 por 100) y otros compuestos (2
por 100) (Tabla 6.7). La mayoría de la contaminación atmosférica (90 por 100)
procede del creciente desarrollo industrial: transporte (60 por 100), industria (18
por 100), generación de energía eléctrica (13 por 100), calefacción (6 por 100) y
eliminación de desechos (3 por 100), lo cual nos da idea de la irreversibilidad de
la situación.
Los efectos de la contaminación atmosférica sobre la salud son de sobra cono-
cidos. Todos estos contaminantes penetran por vía respiratoria; en el caso de las
partículas, éstas se quedan depositadas, según su tamaño, a lo largo del aparato
respiratorio, y en el caso de los gases llegan al alvéolo, donde muchos de ellos se
absorben. Existe una comprobada relación entre un incremento brusco de la
contaminación y una mayor incidencia de morbilidad y mortalidad, sobre todo en
personas mayores que tenían previamente afecciones cardiacas y/o respiratorias.
Aparte de estos casos de toxicidad aguda, también existe una clara relación entre
vivir en un medio con contaminación atmosférica y aparición de cierta patología,
sobre todo de tipo neumológico (infecciones del aparato respiratorio, procesos
obstructivos bronquiales y hasta posibilidad de desarrollo de cáncer de pulmón),
cardio-vascular, trastornos alérgicos y enfermedades oculares inflamatorias.
Como señalamos en la Tabla 6.7, algunos de estos contaminantes se encuentran
principalmente en el lugar de trabajo y van a ser causa de patología laboral.
122 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
tóxicos profesionales a ser tóxicos ambientales, como consecuencia del gran uso
de las sustancias que lo contienen. Otra situación especial son las radiaciones, que
por su creciente empleo son cada vez más causas de toxicología ambiental.
En ella intervienen anticuerpos de clase IgG o IgM, que se unen a los eritroci-
tos circulantes. En la reexposición al antígeno hay lisis celular dependiente de
complemento. Las reacciones alérgicas tipo II incluyen síndromes autoinmunita-
rios, como agranulocitosis (por varios medicamentos) y lupus eritematoso sisté-
mico (por exposición a hidralacina o procainamida).
Este tipo complejo de reacción comprende anticuerpos IgM o IgG fiadores del
complemento y tal vez anticuerpos IgE. Son ejemplos la enfermedad del suero
inducida por fármacos y la vasculitis; además, el síndrome de Stevens-Johnson
puede producirse por mecanismos tipo III.
Ésta es una reacción mediada por células y puede producirse por aplicación
tópica de medicamentos, como la dermatitis por contacto.
124 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
BIBLIOGRAFÍA
Aparicio L. Estudio toxicológico de las nuevas drogas. Arch. Ins. Farm. Exp. (Medicina),
1963, 15: 131-142.
Brock N, Schneider, O. Quantitative methods in pharmacology. Edited by De Jonge, Ams-
terdam, North Holland, 1961.
Dukes MNG. Side effects of drugs (Revisión anual de efectos no deseados de los fármacos
a partir de 1977 hasta el año 2000 inclusive). Amsterdam, Excerpta Medica.
Laporte J. Diagnóstico de las reacciones adversas a los medicamentos. Avances en
Terapéutica, 1976, 7: 1-22.
Lasagna L. Drug toxicity in man: the problems and the chablerge. Ann. N. Y. Acad. Sci.,
1965,123:312-315.
Litchfield JT, Jr. Evaluation of the safety of new drugs by means of test in animals. Clin.
Pharmacol. Therap., 1962, 3: 665-676.
Monografías y revisiones
Bada JL, Salva JA. Reacciones adversas de los medicamentos y enfermedades yatrógenas.
Barcelona, Toray, S. A., 1980.
Cushny AR. Pharmacology and therapeutics. 6th. Edition, Philadelphia, Lea & Febiger,
1915.
Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. Barcelona,
Masson, 1999.
Heusghem M, Lechat P, Lagier G. Risques et maladies lies aux medicaments. París, Mas-
son, 1978.
Martin EW. Hazards of medication. 2nd. Edition, Philadelphia, J. B. Lippincott, 1978.
Robson JM, Sullivan FM. Modern trends in toxicology. Edited by Boyland E, y Goulding J,
London, Butterwoths, 1968.
Goldstein A. Molecular and cellular aspects of drug adictions. New York, Springer-Ver-
lag, 1989.
Velasco A. Los venenos en la literatura policiaca. Valladolid, Secretariado de Publicacio-
nes de la Universidad de Valladolid, 1998.
—. Drogodependencias y Literatura. Valladolid, Secretariado de Publicaciones de la Uni-
versidad de Valladolid, 2000.
—, Álvarez FJ, Quipo D. Las drogas y los universitarios de Valladolid. Secretariado de
Publicaciones de la Universidad de Valladolid, Valladolid, 1986.
7
Interacciones medicamentosas
INTRODUCCIÓN
CLASIFICACIÓN
Interacciones farmacocinéticas
Interacciones nutrientes-medicamentos
BIBLIOGRAFÍA
AMA Drug Evaluations, 2.a Ed. P. XXIII Acton, Massachusetts, Publishing Sciences
Group Inc., 1973.
D'Arcy PF y Griffin JP. Iatrogenic diseases. London, Oxford University Press, 1972.
Conney AH. Pharmacological implications of microsomal enzyme induction. Pharmacol.
Rev., 1967, 19:317.
Fowler TJ. Some incompatibilities of intravenous admixtures. Amer. J. Hosp. Pharm.,
1967,24: 450.
González Martínez de Zarate JL, Velasco Martín A. Farmacología sistemática de los inhi-
bidores de monoamino-oxidasa. Arch. Fac. Med. Madrid, 1976, 30: 213.
Gross F. Interacciones de drogas. Primer Symposio Internacional de Farmacología y
Terapéutica Clínicas, Instituto Nacional de Previsión, Madrid, 1977, pág. 243.
Hansten PD. Drug interactions. Philadelphia, Lea and Febiger, 1971.
Interacciones de los medicamentos antiinfecciosos. Madrid, Publicaciones del Consejo
General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 1973.
Laporte J. Asociaciones medicamentosas. En: Avances en Terapéutica. Barcelona, Salvat
Editores, 1971,2: 1.
Lechat P, Chardeu P, Dechy H, Lagier G, Mazzola CH, Warnet A. Abregé de pharmacolo-
gie medícale. Paris, Masson et Cie., 1973.
Martínez Remírez Ma T. Interacciones medicamentosas. Pamplona, Eunsa, 1977.
Martin EW. Hazards of medication. Philadelphia, JB Lippincott Co., 1971.
Morelli H F, Melmon KL. Drug interactions. En: Melmon KL, Morelli HF (eds.) Clinical
pharmacology. New York, McMillan Co., 1972, pág. 585.
The Medical Letter. Adverse interactions of drugs, 1975, 17 (5): 17.
Neuman M. Guide des interactions medicamenteuses et repertoire des medicaments par
classes therapeutiques. Paris, Maloine, S. A., 1976.
Sánchez García P. Interacciones medicamentosas. En: Velázquez L (ed.) Farmacología y
su proyección a la clínica. 13.a edición, Madrid, Editorial Oteo, 1976, página 1194.
Stanaszek WF. Drug interactions and adverse drug reactions. En: Blissit CW, Webb OI
Stanaszek WF (eds.) Clinical pharmacology practice. Philadelphia, Lea and Febiger,
1972, pág. 199.
Swidler G. Handbook of drugs interactions. New York, Wiley Interscience, 1971.
Velasco Martín A. Interacciones medicamentosas. En: Velázques L (ed.) Farmacología y
su proyección a la clínica, 12.a edición. Madrid, Editorial Oteo, 1975, pág. 71.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 133
Monografías y revisiones
Flórez J. Interacciones de fármacos y sus consecuencias clínicas. Inf. Ter. Seg. Soc, 1981,
5: 1-11.
Marine Font A. Manual de interacciones alimentos-medicamentos. Barcelona, Colegio
Oficial de Farmacéuticos de Barcelona, 1986.
Masso J, Cardona D. Estado nutricional. Nutrición y fármacos: una interrelación a consi-
derar. Jano, 1989, 3 (2): 83-94.
Roe AD. Interacciones entre nutrientes y medicamentos. En: Linder MC (ed.), Nutrición:
aspectos bioquímicos, metabólicos y clínicos. Pamplona, Eunsa, 1988, pág. 477-489.
—. Therapeutic significance of drug-nutrient interactions in the elderly. Pharmacol. Rev.,
1984, 36: 109-132S.
The Medical Letter. Compendio de interacciones adversas de medicamentos. Edición
española, Barcelona, JR Prous, 1989.
Salva JA, Arderiu A. Interacciones medicamentosas. En: Bada JL, Salva JA (eds.) Reac-
ciones adversas de los medicamentos y enfermedades iatrogénicas. Barcelona, Toray,
1980, págs. 801-846.
Velasco A, González JL. Interacciones medicamentosas. En: Velázquez L (ed.), Formu-
lario con sus fundamentos de terapéutica clínica. Madrid, Editorial Oteo, 1980, pági-
nas 93-98.
134 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
APÉNDICE
PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Adrenalina con:
Anestésicos generales. Inducción de arritmias cardiacas.
Dextrotiroxina. Inducción de insuficiencias coronarias.
Neurolépticos. Pueden invertir la acción hipertensora de la
adrenalina.
Antiácidos con:
Fármacos de tipo ácido (por ejemplo,
sulfamidas). Se disminuye la absorción.
Fármacos de tipo básico (por ejemplo,
anfetamina). Se facilita la absorción.
Fármacos en grageas con recubrimiento Puede disolverse el recubrimiento y libe-
«entérico». rarse el medicamento en el estómago.
Tetraciclinas. Dificulta la absorción.
Antibióticos.
Aminoglucosídicos con:
Anestésicos generales. Riesgo de parálisis respiratoria.
Curarizantes. Riesgo de parálisis respiratoria.
Anfotericina con:
Antibióticos. Aumento de acciones adversas.
Antimetabolitos. Aumento de acciones adversas.
Cloranfenicol con:
Penicilinas. Menor acción antibacteriana.
Depresores de la médula ósea. Mayor riesgo de aplasia medular.
Fenobarbital. Menor acción antibacteriana.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 135
Eritromicina con:
Lincomicina. Menor acción antibacteriana.
Griseofulvina con:
Anticoagulantes orales. Menor acción anticoagulante.
Barbitúricos. Menor acción antibacteriana.
Penicilinas con:
Antibióticos bacteriostáticos. Menor acción antibacteriana.
Probenecid. Acción más prolongada.
Tetraciclinas con:
Metales (Ca, Mg, Al). Menor absorción intestinal.
Penicilinas. Menor acción antibacteriana.
Anticolinérgicos con:
Antihistamínicos. Aumento de la acción anticolinérgica.
Antidepresivos. Aumento de la acción anticolinérgica.
Fenotiazinas. Aumento de la acción anticolinérgica.
Barbitúricos con:
Butirofenonas. Aumentada la acción depresora central.
Fenotiazinas. Pero no la acción anticonvulsivante.
Cloroformo con:
Adrenalina o noradrenalina. Inducción de arritmias.
Bloqueadores beta. Aumento de la depresión del miocardio.
Corticosteroides con:
Barbitúricos. Disminuida la acción del corticoide.
Diuréticos. Aumentada la eliminación de potasio.
Salicilatos. Mayor riesgo de ulceraciones g.d.
Tuberculostáticos. Riesgo de diseminación. No obstante, en
determinados casos la asociación puede
ser imprescindible.
Digitálicos con:
Alcaloides de la rauwolfia y alcaloides Inducción de arritmias.
del veratro.
Diuréticos. Aumento de toxicidad si no se corrige la
pérdida de potasio.
Guanetidina. Aumento de la bradicardia.
Sales de calcio (parenteral). Potencia la acción cardiotónica y la toxi-
cidad.
Sales de potasio. Disminuyen la acción cardiotónica.
Dipirona con:
Clorpromacina. Se aumenta la acción antipirética.
Diuréticos:
Tiazídicos, ácido etracrínico y furosemi-
da con alcohol. Posible hipotensión ortostática.
Barbitúricos. Posible hipotensión ortostática.
Corticosteroides. Aumento de la pérdida de potasio.
Digitálicos. Aumento de la toxicidad.
Hipotensores. Aumento de la acción hipotensora.
Inhibidores de la MAO. Mayor acción hipotensora.
Enzimas
Proteolíticos con:
Anticoagulantes. Mayor acción anticoagulante.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 137
Éter con:
Propranolol. Aumenta la depresión del miocardio.
Fenilbutazona con:
Anticoagulantes orales. Aumento de la acción anticoagulante.
Antidepresivos tricíclicos. Inhibición de la absorción de la fenilbuta-
zona.
Hipoglucemiantes. Aumento de la acción hipoglucemiante.
Salicilatos. Mayor riesgo de formación de úlceras g.d.
Hidantoínas con:
Ac. paraaminosalicílico. Administrada conjuntamente con isoniazi-
da, se produce inhibición del metabolis-
mo de la hidantoína.
Hipnoanalgésicos con:
Anticoagulantes orales. Aumento de la acción anticoagulante.
Inhibidores de la MAO. Aumento de la acción hipoanalgésica.
Barbitúricos y otros depresores del S.N.C. Aumento de la depresión respiratoria.
Hipotensores con:
Anestésicos. Aumento de la acción hipotensora.
Antidepresivos tricíclicos. Aumento de la acción hipotensora.
Diuréticos. Aumento de la acción hipotensora.
Fenotiacinas Aumento de la acción hipotensora.
Inhibidores de la MAO. Aumento de la acción hipotensora.
Vasodilatadores. En algunas de estas asociaciones puede
observarse el efecto opuesto; p. ej., anti-
depresivos tricíclicos con antihipertensi-
vos tipo guanetidina.
Indometacina con:
Anticoagulantes orales. Aumento de la acción anticoagulante.
Probenecid. Se impide la acción uricosúrica.
Isoproterenol con:
Adrenalina. Inducción de arritmias.
Digitálicos. Aumento de acciones tóxicas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 139
Mebutamato con:
Alcohol y otros depresores centrales. Aumento de la depresión central.
Metildopa con:
Inhibidores de la MAO. Aumento de las acciones adversas.
Antidepresivos tricíclicos. Disminuye el efecto hipotensor y aumenta
las acciones adversas.
Quinidina con:
Alcaloides de la rauwolfia. Puede inducir arritmias.
Alcaloides de veratro. Depresión cardiaca.
Anticoagulantes. Aumento del efecto anticoagulante.
Relajantes musculares. Aumento del efecto relajante.
Salicilatos con:
Alcalinizantes. Disminuyen el efecto de los salicilatos.
Anticoagulantes. Aumentada la acción anticoagulante.
Corticosteroides. Mayor riesgo de úlceras g.d.
Fenilbutazona. Mayor riesgo de úlceras g.d.
Sulfonilureas Aumenta la acción hipoglucemiante.
Simpaticomiméticos con:
Antidepresivos tricíelicos. Se potencia mutuamente.
Inhibidores de la MAO. Posibles crisis hipertensivas graves.
Xantinas (cafeína y similares). Se potencian la estimulación central.
140 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Sulfamidas con:
Alcalinizantes urinarios. Mayor eliminación.
Antiácidos. Puede dificultar la absorción.
Anticoagulantes orales. Mayor acción anticoagulante.
Hipoglucemiantes. Aumento de la acción hipoglucemiante.
Metotrexato. Aumento de las acciones adversas.
Tranquilizantes con:
Depresores del S.N.C. Aumento de la acción tranquilizante y de
las acciones adversas.
Inhibidores de la MAO. Aumento de la acción tranquilizante y de la
hipotensión.
Los factores que determinan el paso de fármacos a través de la placenta son los
mismos que se aplican al paso de barreras celulares en otras partes del organismo.
Atraviesan fácilmente la placenta todas las sustancias liposolubles de peso
molecular inferior a 500 no ligadas a las proteínas plasmáticas.
142 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
• Distribución:
— Aumento en un 50 por 100 del volumen plasmático.
— Aumento del agua orgánica total.
— Reducción de la concentración de proteínas plasmáticas.
— Aumento en un 30% del volumen cardiaco de expulsión.
• Eliminación:
— Aumento en un 50 por 100 del flujo sanguíneo renal y de la depuración de la
creatinina.
— Aumento de la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos.
El pH del lado fetal es ligeramente más ácido, por lo que pueden quedar rete-
nidas en el feto sustancias de carácter básico débil.
Hay que tener en cuenta que el espesor de la placenta varía según la edad de
gestación y que la placenta posee sistemas enzimáticos capaces de biotransformar
fármacos o xenobióticos y que estas enzimas son inducibles.
Farmacocinética fetal
Teratogenia
En el primer período los efectos tóxicos sobre el feto suelen ser letales y lle-
van al aborto.
En el período de organogénesis o fase embrionaria el riesgo de teratogenici-
dad aumenta desde el día diecisiete hasta alcanzar la máxima incidencia entre los
días veintisiete y treinta y cinco, persistiendo de forma decreciente durante toda la
embriogénesis (hasta la octava o novena semanas), por lo que ha de recomendar-
se la supresión de toda medicación no estrictamente necesaria a toda mujer en
condiciones de quedar embarazada ya en la primera falta. En este estadio apa-
recen las anormalidades estructurales más groseras, focomelias, anormalidades
cardíacas, cegueras, anomalías craneofaciales, etcétera.
Durante el crecimiento y desarrollo o fase fetal sólo se afectan los órganos
cuyo desarrollo no está terminado, el sistema nervioso y el sistema endocrino.
Los fármacos teratógenos se clasifican en dos grandes categorías:
Teratógenos mayores, cuyo uso debe ser evitado cuidadosamente durante la
gestación y que se presentan en la Tabla 8.2.
Teratógenos menores, sospechosos de teratogenia, que el médico deberá valo-
rar cuidadosamente antes de emplearlos, entre los que destacan los anticonvulsi-
vantes, aminoglicósidos, novobiocina, sulfonamidas, cortrimoxazol, isoniacida,
vitamina D, vitamina K, glucocorticoides, sulfato de magnesio, reserpina, diazó-
xido, propanolol, metildopa, carbonato de litio, benzodiacepinas, quinina, cloro-
quinina, antihistamínicos H,, anfetamina, insulina en sobredosis, cafeína (más de
ocho tazas al día), prilocaína, ácido acetilsalicílico, tiacidas, haloperidol, clorpro-
macina, anestésicos generales, etcétera.
Algunos medicamentos pueden ser muy peligrosos en el momento del parto,
opioides, dicumarínicos, vitamina K, etcétera.
A veces puede ser interesante utilizar fármacos durante el embarazo para
producir efectos beneficiosos en el feto; por ejemplo, administrar penicilina G
a embarazadas sifilíticas, fenobarbital para prevenir la hiperbilirrubinemia del
recién nacido, glucocorticoides para prevenir el síndrome de la membrana hialina
en los prematuros, etcétera.
* Los modernos retinoides (isotretinoíno, etretinato) son teratogenos mayores y durante su empleo
tiene que conseguirse una segura contracepción.
FARMACOLOGÍA GERIÁTRICA
Consideraciones farmacocinéticas
Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Características farmacodinámicas
El anciano puede ser especialmente sensible a fármacos, como:
— Anticoagulantes orales, por el riesgo de hemorragias.
— Opiáceos, hipnóticos, psicolépticos, por la depresión del SNC.
— Antidiabéticos orales, por la hipoglucemia y la acidosis no compensada.
— Antihipertensivos, por la insuficiencia vascular, sobre todo cerebral.
Son situaciones en que se requiere un ajuste preciso de las dosis, lo que puede
requerir la determinación de los niveles plasmáticos de los fármacos.
A su vez, los fármacos pueden producir daño hepático o renal.
148 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Insuficiencia renal
Características farmacocinéticas
Absorción
Aunque no hay estudios concluyentes, la presencia de diarrea puede reducir
en ocasiones la absorción oral.
Distribución
Incremento de la fracción libre de fármacos por disminución de la fijación a
proteínas plasmáticas; este fenómeno se presenta no sólo cuando las cifras de
albúmina están reducidas (por ejemplo, en el síndrome nefrótico), sino también
con cifras normales. Es un factor a tener en cuenta cuando se emplean fármacos,
como salicilatos, fenitoína, clofibrato, sulfamidas, digitoxina. El volumen de dis-
tribución puede estar aumentado (edemas).
Metabolismo
No se activa el 25-OH-colecalciferol; las reacciones de acetilación están
reducidas, en general.
Características farmacodinámicas
— Aumento del efecto depresor del SNC por parte de opiáceos y sedantes.
— Anulación de la acción uricosúrica del probenecid, sulfinpirazona.
— Reducción de la eficacia de diuréticos tiazídicos.
CIRCUNSTANCIAS QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS 149
Factor de corrección =
Insuficiencia hepática
BIBLIOGRAFÍA
Anderson RJ, Schrier RW. Clinical use of drugs in patients with kidney and liver disease.
Philadelphia, Saunders Co., 1981.
Armijo JA. Farmacología del desarrollo, embrionario, fetal, neonatal y pediátrica. Me-
dicina, 60 (segunda serie): 1980, 3762-3781.
Berkowitz RL, Coustan DR, Mochizuki TK. Manual de farmacología en el embarazo. 2.a
Edición, Barcelona, Salvat Editores, 1988.
Bochner F, Carruthers G, Kampmann J, Steiner J. Manual de farmacología clínica.
2.a Edición, Barcelona, Salvat Editores, S. A., 1986.
Boreus LO. Fetal pharmacology. New York, Raven Press, 1973.
CIRCUNSTANCIAS QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS 151
INTRODUCCIÓN
pA2, pD2, IC50, pD’2, para órganos aislados y las preparaciones de receptores.
Km, Vm, K; para los sistemas enzimáticos.
Constantes de disociación para los sitios de unión.
Dejando aparte los componentes inorgánicos que tienen efectos muy variables
sobre las células vivas cabe esperar que estudiando series homologas se puede
establecer una relación entre la estructura química y la actividad farmacológica;
así se ha comprobado que alargando las cadenas carbonadas hasta C5 9, se incre-
mentan los efectos farmacológicos, pero un alargamiento ulterior puede traer con-
sigo una disminución del efecto; sin embargo, en los aldehidos, los más antisépti-
cos son los de menor peso molecular. En la serie alifática las cadenas no saturadas
son más activas que las saturadas, la ramificación de las cadenas aumenta el poder
hipnótico de ureídos, alcoholes, amidas, etc.
Isosterismo
tera, son isósteros y tienen de común que son antiepilépticos (Figura 9.1) Otro
ejemplo muy característico es el isosterismo existente en los neurolépticos y anti-
depresivos tricíclicos (fenotiazinas, tioxantenos, dibenzoazepinas, derivados del
di-benzociclohepteno, etc. (Figura 9.2) Es interesante reseñar que los compuestos
de sulfonio son isósteros de los compuestos de amonio cuaternario (fármacos
parasimpaticolíticos y gangliopléjicos). El estudio del isosterismo puede condu-
cir a compuestos equivalentes farmacológicamente o bien a sus antagonistas (el
dicloroisoproterenol es isóstero del isoproterenol, la imipramina es isóstero de la
clorpromazina, la pemolina de los barbitúricos e hidantoínas, etc.).
Principio de Ferguson
Figura 9.2. Isosterismo existente entre algunos fármacos antiepilépticos y los fármacos antide-
presivos trícíclicos. N = Neurolépticos, A = Antidepresivos tricíclicos.
A pesar del antagonismo existente entre los neurolépticos y los antidepresivos tricíclicos, ambos
grupos de fármacos tienen algunos efectos farmacodinamicos comunes, son alfa adrenolíticos, anti-
colinérgicos, antiserotonínicos, estabilizadores inespecíficos de membrana y bloqueantes de la
incorporación de algunos neurotransmisores a las terminaciones nerviosas. Además inhiben el trans-
porte de electrones y desacoplan la fosforilación oxidativa mitocondrial
Tomado de Ferguson.
162 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Señalaré, por último, que a veces se obtiene un mejor ajuste considerando tan
sólo uno de los parámetros anteriores, a veces considerando dos y, otras veces,
considerándolos todos. Esto se debe a que unas veces será el cambio de un solo
parámetro el responsable de la variación en la actividad farmacológica de la molé-
cula y, en otras ocasiones, serán varios o todos ellos los que den lugar a tal varia-
ción. El establecimiento de estas funciones se realizan generalmente mediante
métodos de ajuste de correlación lineal o cuadrática.
RESUMEN FARMACOLOGICO-CLINICO
APÉNDICE
PRINCIPALES HETEROCICLOS
168 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
APÉNDICE (continuación)
(*) Si el pirrol se hidrogena parcialmente se obtiene la pirrolina con un solo doble enlace y dos grupos CH2. Si se
hidrogena totalmente se obtiene la Pirrolidina, que carece de dobles enlaces y tiene en el anillo cuatro grupos CH2.
(**) Si el Imidazol se hidrogena parcialmente se obitene la Imidazolina. Si se hidrogena totalmente, desapa-
reciendo los dos dobles enlaces, se obtiene la Imidazolidina; con los otros derivados (Tiazol, Oxazol, etc.) ocurre lo
mismo.
(***) La piridina cuando se hidrogena totalmente origina la piperidina, que es una sustancia hidroaromática.
Cuando la piridina se metila origina las picolinas.
(****) La paradiazina o pirazina cuando se hidrogena totalmente origina la Piperazina.
El núcleo del tropano está constituido por un anillo de pirrolidina y piperidina condensados y forma parte de la
molécula de la cocaína, atropina y escopolamina.
BIBLIOGRAFÍA
INTRODUCCIÓN
En la Figura 10.2 se representa una célula animal típica y se resumen sus dis-
tintas funciones que son modificadas por los fármacos; hay sustancias que inhiben
la replicación del DNA (mitomicina), transcripción (actinomicina D, rifampici-
na); traducción del mensaje genético (cloranfenicol, aminoglicósidos, puromi-
cina); otros fármacos son desacoplantes de la fosforilación oxidativa (salicilatos),
modificadores del consumo de oxígeno (hormonas tiroideas), modificadores de
los procesos de transporte activo y difusión facilitada a través de la membrana
(glucósidos cardiacos, insulina, diuréticos), inhibidores enzimáticos (tranilcipro-
mina que inhibe la monoaminooxidas mitocondrial, la neostigmina que inhibe la
acetilcolinesterasa), activadores enzimáticos (los agonistas de adrenoceptores
beta activan la adenilciclasa), depresores (hormonas tiroideas, derivados hidroxi-
lados de al vitamina D, hormonas esteroideas, etc.).
La investigación en los últimos diez años ha descubierto con detalle los
procesos moleculares que transforman señales extracelulares en mensajes in-
tracelulares que controlan la función celular. La mayor parte de la señalización
transmembrana se efectúa por unos cuantos mecanismos diferentes. Cada tipo
de mecanismo ha sido adaptado a través de la evolución de familias proteicas
distintivas, para transmitir muchas señales distintas. Estas familias de proteínas
incluyen receptores en la superficie y en el interior de la célula, además de
enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan
las señales postreceptor mediante mensajeros químicos secundarios en el cito-
plasma.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS 175
Figura 10.2. Prototipo de célula animal: AA = Aminoácidos; Acetil CoA = Acetil coenzima A; ATP =
Adenosin trifosfato; DNA = Ácido desoxirribonucleico; AG = Ácidos grasos; G = Glucosa; RNA = Ácido
ribonucleico (sRMA = RNA de transferencia, RNAm = Ácido ribonucleico mensajero, RNAr=Ácido ribo-
nucleico ribosomal). Tomado de Cantarow & Shepartz: Biochemistry Saunders Co. Philadelphia (1967).
En la figura tomada del tratado de Bioquímica de Cantarow y Schepartz (1969), se presenta una célu-
la animal típica con membrana, núcleo y para simplificar, una sola partícula ribosómica y otra mito-
condrial. La célula no existe aislada, está rodeada por el líquido extracelular y el tejido conectivo rico
en proteínas y glúcidos. La membrana es lipoproteica. Llegan a la célula glucosa, ácidos grasos, Ami-
noácidos o iones que penetran en ella por un mecanismo de difusión pasiva, difusión facilitada o trans-
porte activo. La fuente de energía principal de la célula es la oxidación de la glucosa, y ácidos grasos
a anhídrido carbónico y agua en las mitocondrias; esta energía se almacena en forma de ATP que se
utiliza en los fenómenos de transporte activo, trabajo mecánico (contracción muscular), trabajo quí-
mico de síntesis (polisacáridos, proteínas, triglicéridos, ácidos nucleicos y precursores, etc.).
Las potencialidades bioquímicas de la célula están regidas por su composición genética cifrada en el
ácido desoxirribonucleico del núcleo que rige la síntesis del ácido ribonucleico mensajero, riboso-
mal y de transferencia; los cuales a su vez intervienen en la biosíntesis proteica (Dogma fundamen-
tal de la biología molecular: «El DNA fabrica RNA y el RNA ordena proteínas»); pero a nivel de los
ribosomas no sólo se sintetizan proteínas estructurales, sino también proteínas catalizadoras con
misiones reguladoras que comparten con las hormonas. Estas influyen en los mecanismos de trans-
porte y genéticos anteriormente mencionados.
176 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍAGENERAL
Los ligandos naturales que modifican la permeabilidad a los iones son acetil-
colina, el ácido gamma aminobutírico o GABA, la glicina y los aminoácidos exci-
tadores (glutamato y aspartato). Estas sustancias incrementan la conductancia
transmembrana del ion pertinente y por tanto alteran el potencial eléctrico a través
de la membrana.
La acetilcolina actúa sobre el receptor colinérgico nicotínico incrementando la
permeabilidad al sodio y provocando una depolarización. El receptor colinérgico
nicotínico es el mejor caracterizado de todos los receptores de superficie para hor-
monas o neurotransmisores. Este receptor es un pentámero formado por cinco
unidades polipeptídicas (dos cadenas alfa, una beta, una gamma y una delta; ver
Figura 10.4) todas con pesos moleculares de 43.000 a 50.000 daltons. Estos
polipéptidos, cada uno de los cuales atraviesa la bicapa lipídica, forman una es-
tructura cilíndrica de 80 Á de diámetro. Cuando la acetilcolina se une a los sitios
específicos en las subunidades alfa, ocurre un cambio de conformación que causa
la apertura transitoria del conducto central acuoso, a través del cual penetran los
iones sodio del líquido extracelular a la célula. El tiempo que transcurre desde la
fijación de ligando, hasta la respuesta celular, a menudo se mide en milisegundos.
La rapidez de este mecanismo de señales es de trascendental importancia para la
transferencia momento a momento de información a través de las sinapsis y con-
trasta en forma notable con otros mecanismo de señales moleculares, que pueden
requerir segundos, minutos y aun horas, como en el caso de la insulina y de las
hormonas tiroideas y esteroideas (Figura 10.3).
La activación del receptor GABAérgico subtipo A provoca la apertura de un
canal iónico específico, el canal de cloro, y la entrada del ion cloro provoca una
hiperpolarización de la membrana. La actividad del receptor GABAérgico subtipo
B disminuye la actividad de un canal de calcio e incrementa la conductancia al ion
potasio.
La glicocola o glicina es un neurotransmisor inhibidor que interviene modu-
lando la acción del GABA, aunque trabajos recientes han demostrado que podría
intervenir sobre le receptor NMDA potenciando la entrada de calcio y de sodio en
la célula.
Los aminoácidos clásicamente excitadores son el glutamato y el aspartato.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS 177
178 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Figura 10.4. El receptor nicotínico. A) El receptor nicotínico es una proteína integral de la mem-
brana celular compuesto por cinco subunidades, dos alfa, una beta, una gamma, una delta. B) Una
visión desde la parte superior del receptor permite comprobar cómo la presencia de dos moléculas
de un agonista nicotínico al fijarse sobre las subunidades alfa, activan el receptor, dando lugar a la
apertura de un canal iónico en su interior (zona rayada), por el que entrarían distintos cationes al
interior celular. Este flujo iónico sería el responsable de la depolarización celular inducida por los
agentes nicotínicos.
Figura 10.5. Formación, degradación y ejemplos de algunas funciones del 3’-5’ AMP cíclico,
aunque no se ha indicado en el dibujo, también el 3’-5’AMP altera la permeabilidad de la membra-
na. PA = proteína acopladora o proteína G.
Figura 10.7. Sistema de fosfoinosítidos o inositol fosfatos: PIP2 = fosfatidilinositol 4-5 difosfato;
IP3 = inositol 1,4,5, trifosfato; DAG = diacilglicerol; IP2 = inositol difosfato; IP = inositol monofos-
fato; I = inositol.
(*) Las prostaglandinas tienen efectos muy variables, ya que pueden estimular o inhibir la actividad ade-
nilciclasa, la prostaglandina F2alfa incrementa los niveles de 3'-5'GMP c y aumenta la entrada de calcio.
Abreviaturas: ADH = Hormona antidiurética, TRH = Hormona liberador de tirotropina, TSH = Hormona
tiroestimualnte, ACTH = Hormona adrenocorticotropa, FSH = Hormona foliculoestímulante, LH = Hor-
mona luteoestimulante, HCG = Gonadotropina coriónica, MSH = Hormona estimulante del lóbulo
intermedio de la hipófisis, VIP = Péptido intestinal vasoactivo.
(a) La movilización de calcio intracelular se debe al inositol 1, 4, 5 trifosfato producto resultante de la
hidrólisis de los fosfoinosítidos por la fosfolipasa C. Otro producto impórtate es el diacilglicerol, que acti-
va proteinquinasa C. Los agonistas muscarínicos, alfa-1, histamínicos H-1, angiotensina, triptaminérgi-
cos tipo 5HT-2, receptores de vasopresina tipo V-1, etc., incrementan la hidrólisis de los fosfoinosítidos.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS 183
REGULACIÓN DE RECEPTORES
PATOLOGÍA DE RECEPTORES
Figura 10.8. Penetración de los ligandos en las células con ayuda del sistema de las vesículas
recubiertas (fenómeno de internalizacion)
186 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
lidad del receptor. También se ha descrito una deficiencia genética del receptor
androgénico en el síndrome de feminización testicular. Se han descrito deficien-
cias de proteínas GS que causan múltiples trastornos endocrinos y finalmente con-
viene señalar la presencia de receptores aberrantes como productos de oncogenes
que transforman células normales en malignas.
CURVAS DOSIS-EFECTO
Este tipo de curva se obtiene cuando se prueban varias dosis sobre un mismo
objeto biológico (órgano aislado, animal entero, etc.), la concentración mínima
que produce un efecto objetivable se denomina dosis umbral, concentraciones
inferiores no producen ningún tipo de respuesta. Cuando se representa en abscisas
la concentración o dosis del fármaco y en ordenadas el efecto obtenido, la curva
tiene la forma de una hipérbola rectangular análoga a la isoterma de absorción de
Langmuir, de difícil manejo experimental; pero si se pone en abscisas el logarit-
mo de la concentración de fármaco y en ordenadas su efecto (preferiblemente
expresado como porcentaje del efecto máximo), se transforma en una curva sig-
noide de más fácil manejo (Figura 10.9).
Ciertas enzimas y otras proteínas que enlazan con ligandos, como la hemo-
globina, no muestran la cinética clásica de saturación de Michaelis-Menten, sino
que la curva de saturación es sigmoide, lo que indica enlace cooperativo de subs-
trato a sitios múltiples; el enlace en un sitio afecta al enlace en otros. Para evaluar
190 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Antagonismo químico
Antagonismo farmacológico
y se reajusta así:
indicar que el proceso de fijación del ligando marcado se desglosa en dos pro-
cesos distintos de alta y baja afinidad con una KD baja y alta respectivamente
(Figura 10.12).
La representación de Scatchard, como otros tipos de representación emplea-
dos en cinética enzimática (Lineweaver.Burk, Dixon, etc.), es útil para representar
el antagonismo competitivo y no competitivo, aunque debe ser manejada con cau-
tela (ver Figura 10.13).
Figura 10.12. Representación de Scatchard curvilínea con los dos procesos distintos de alta y
baja afinidad
196 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Figura 10.13. Comparación entre los diversos sistemas de representación del antagonismo com-
petitivo, no competitivo y mixto. Línea continua fina: curva dosis-efecto al agonista solo. Línea con-
tinua gruesa: curva dosis-respuesta al agonista en presencia del inhibidor. L = concentración molar
del ligando. LR = concentración molar del ligando unido al receptor. E = efecto. Em = efecto máxi-
mo. A = concentración molar del agonista.
Teoría de la ocupación
Esta teoría fue propuesta por Rocha e Silva, se basa en la hipótesis de Ariens
y Simonis de que en el receptor existen dos zonas:
— Una zona crítica que interacciona con los grupos farmacóforos del agonista.
— Una zona no específica o no crítica que forma complejo con los grupos no
polares del agonista.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS 197
Teoría de la velocidad
Esta teoría propuesta por Koshland entre otros autores propone que la interac-
ción fármaco-receptor o enzima-substrato produce cambios conformacionales en
la estructura terciaria de las proteínas produciendo una perturbación o cambio
reversible. La unión de un ligando al receptor o proteína polimerizada de algún
modo acelera la unión de nuevos ligandos. Esta teoría explica los efectos coope-
rativos. (Koshland DW y Neet KE: Annu. Rev. Biochem., 1968, 37: 359).
Esta teoría propuesta por Belleau en 1964 semeja a la del ajuste inducido. La
interacción de un fármaco con las proteínas produce alteraciones que pueden ser
de dos tipos:
SINERGISMO
Potenciación
RESUMEN FARMACOLOGICO-CLINICO
BIBLIOGRAFÍA
Coulson CC. Molecular mechanims of drug action. London, Taylor & Francis, 1994.
Gies JP. Bases de pharmacologie moléculaire. París, Ellipses, 1993.
Kenakin T. Pharmacologie analysis of drug-receptor interaction. 3rd Edition, Philadel-
phia, Lippincott,-Raven, 1997.
Pratt WR, Taylor P. Principies of drug action. 3rd Edition, New York, Churchill-Living-
stone, 1990.
Tallarida RJ, Raffia RB, McGonigle. Principies in general pharmacology. New York,
Berlín, Springer Verlag, 1988.
Velasco A. Mecanismo de acción de los fármacos, Nuevas Páginas de Farmacología y
Terapéutica, 1993, 1: 9-40.
Wepierre J. Farmacología general y molecular. Méjico, Barcelona, Masson, 1988.
11
Farmacología de los canales iónicos
dependientes del voltaje
INTRODUCCIÓN
Los canales iónicos se pueden clasificar en función del ion para el que mues-
tran permeabilidad selectiva (K+, Ca2+, Na+) o bien en función de las circunstan-
cias o elementos que provocan la apertura del canal. Los canales están cerrados
habitualmente y son abiertos o activados en respuesta a señales específicas entre
las cuales se encuentran: a) depolarización o modificación del potencial trans-
membrana (canales dependiente de voltaje); b) activación de ligandos extracelula-
res que interactúan con dominios específicos de la molécula que conforma el
canal, la cual se comporta como auténtico transportador, hay canales controlados
por mecanismos de fosforilación-defosforilación en los que intervienen protein-
quinasas y proteína-fosfatasas; c) elementos intracelulares generados previamen-
te por la acción de ligandos sobre sus receptores o por el propio metabolismo de
la célula, como es el caso de los segundos mensajeros intracelulares (inositol
1,4,5trifosfato, 3’-5’-AMP cíclico, 3’-5’-GMP cíclico calcio, etc), subunidades de
proteína G, ATP, etc.; y d) fuerzas mecánicas que tensionan o distienden la molé-
cula del canal como por ejemplo la presión.
Los canales iónicos se encuentran sometidos a influencias reguladoras que, al
modificar su conformación los mantienen en uno de estos tres estados: a) cerrado
y disponible para ser activado (en reposo), b) abierto (activo) y c) cerrado, pero sin
poder ser activado (inactivado o refractario). En el canal dependiente de voltaje, el
estado refractario se denomina inactivación y puede estar relacionado con cam-
bios conformacionales controlados por una subunidad o región del canal distinta
de la que controla el proceso de activación (caso de los canales de sodio o de pota-
sio) o con modificaciones causadas tras el paso del ion.
Existe gran similitud estructural entre los canales iónicos dependientes de vol-
taje. Todos ellos están conformados por varias unidades proteicas que se asocian
formando un complejo que abarca todo el espesor de la membrana e incluso pro-
truye por dentro y por fuera de ella (Figura 11.1). Los canales de sodio y de calcio
son complejos multiméricos cuyas subunidades alfa esenciales para la actividad
del canal propiamente dicho constan de alrededor de 2.000 residuos de aminoáci-
dos. Cada subunidad alfa comprende cuatro dominios transmembrana I, II, III y
IV constituidos cada uno de ellos por seis hélices alfa (Figura 11.1). Los extremos
carboxilo y amino terminales son intracelulares. Los bucles intracelulares son par-
ticularmente largos. Las subunidades alfa están asociadas a subunidades adiciona-
les (alfa, beta, gamma, etc.). Los canales de potasio son tetrámeros alfa-4 y cada
subunidad comporta seis hélices transmembrana. Al ser transmembranal, una par-
te sustancial de la proteína, de carácter hidrófobo, se encuentra en la membrana en
el ambiente de la bicapa lipídica; otra parte es citoplásmica pudiendo sufrir modi-
ficaciones bioquímicas como fosforilación por diversas kinasas que van a regular
la actividad del canal y otra porción es extracelular y está ampliamente glicosila-
da. Las cuatro subunidades se ensamblan para formar el poro central. Para que la
proteína pueda responder a las alteraciones del potencial de membrana debe con-
tener dentro de su campo eléctrico unos residuos de aminoácidos que estén carga-
dos o que se comporten como un dipolo. Esta región es el sensor de voltaje. El alto
grado de homología sugiere que los canales dependientes de voltaje han ido evo-
lucionando a partir de una proteína ancestral común. Puesto que los canales de
FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES IÓNICOS DEPENDIENTES DEL VOLTAJE 203
Figura 11.1. Estructura de una subunidad alfa de un canal sódico, cálcico o potásico voltaje-
dependiente. El canal sódico voltaje-dependiente es una proteína de 1.800-2.000 residuos de aminoáci-
dos que posee homología con el canal de calcio voltaje-dependiente. Los dos canales están compues-
tos de cuatro dominios formados por seis hélices alfa transmembrana. La hélice 4 de cada dominio
participaría en la formación del canal. El canal de potasio está compuesto de una proteína de alrededor
de 600 residuos de aminoácidos dispuestos en seis hélices transmembrana. Este canal a diferencia del
canal de sodio o de potasio es un tetrámero compuesto de cuatro cadenas polipeptídicas idénticas.
Figura 11.2. Efectos farmacológicos de los fármacos activadores de los canales de potasio. Estas
sustancias hiperpolarizan la membrana e indirectamente reducen la probabilidad de apertura de los
canales de calcio de tipo L, acoplado a una inhibición del almacenamiento y liberación de calcio, re-
duciendo la concentración de calcio libre intracelular y provocando la relajación del músculo liso.
La hipoxia disminuye el contenido de ATP y/o incrementa el de ADP en el citosol de las células
musculares lisas y desinhibe o activa los canales de potasio ATP-dependientes.
FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES IÓNICOS DEPENDIENTES DEL VOLTAJE 205
Fig. 11.3. Estructura química de los fármacos activadores de los canales de potasio
206 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
4-aminopiridina 3,4-diaminopiridina
Figura 11.4. Estructura química de los fármacos bloqueantes de los canales de potasio (4-ami-
nopiridina y.3,4-diaminopiridina). No se ha incluido el tetraetilamonio
Figura 11.5. Representación esquemática de los fenómenos que tienen lugar durante la fase de
acoplamiento excitación-contracción, en el músculo cardiaco
2+ 2+
Umbral bajo (LVA) T Neuronas centrales y senso- Ni , amilorida y Cd
riales (+++), células muscula- (débilmente).
res (+++), fibroblastos (+++),
glia y células secretoras (++).
Umbral alto (HVA) L(α1c, α1d y α1s) Músculo (+++), glia y células Dihidropiridinas, ve-
secretoras, neuronas centra- rapamilo, diltiazem y
2+
les y sensoriales (++) y célu- Cd .
las cromafines (++).
N(α1b) Neuronas simpáticas (+++), ω-Conotoxina GVIA,
neuronas sensoriales (++), ω-conotoxina MVIIA,
neuronas centrales (++), cé- ω-conotoxina MVIIC y
2+
lulas secretoras (++) y células Cd .
cromafines (++).
P(¿α1a?) Neuronas centrales (+++), ω-Agatoxina IVA, ω-
neuronas sensoriales (+), cé- conotoxina MVIIC y
2
lulas secretoras (++) y células Cd .
cromafines (++).
Q(¿α1a?) Neuronas centrales (++) y cé- ω-Conotoxina MVIIC,
lulas cromafines bovinas (++). ω-agatoxina IVA (dé-
2
bilmente) y Cd .
2+ 2+
R(?) Neuronas centrales (++). Cd y Ni (débil-
mente).
En paréntesis se identifica la subunidad a, clonada correspondiente al subtipo de canal caracterizado funcional y far-
macológicamente.
Figura 11.6. Representación esquemática del canal de calcio. En la parte superior se observa que
consta de tres sensores de voltaje (SV), filtros de selectividad (FS) y de dos compuertas, una de acti-
vación (d) y otra de inactivación (f). Las compuertas se encuentran abiertas o cerradas. El canal de
calcio adopta tres posiciones: reposo, activo e inactivo. Obsérvese que tras la inactivación, el canal
debe volver al estado de reposo (reactivación) antes de poder ser activado de nuevo
Figura 11.7. Estructura química de algunos fármacos bloqueantes de los canales lentos de calcio
212 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Figura 11.8. Esquema de un canal sódico dependiente de voltaje. El canal es un proteína interca-
lada en la bicapa lipídica. Las formas mostradas para el conducto y sus compuertas son sólo simbó-
licas. En reposo al encontrarse completamente polarizada la membrana (izquierda), la compuerta h
se abre y la compuerta m permanece cerrada. Cuando se produce un estímulo adecuado, la com-
puerta m se abre, permitiendo una entrada rápida de iones sodio (centro). Unos cuantos milisegun-
dos más tarde, la compuerta h se cierra, el conducto se inactiva y se bloquea la corriente de sodio
(derecha). El lugar designado como R en el conducto es el hipotético receptor de los anestésicos
locales. La mayor parte de los fármacos antiarrítmicos tienen muy poca afinidad por el canal de
sodio en estado de reposo. Cuando el canal es activado, los fármacos pueden tener acceso al recep-
tor por vía acuosa desde el interior de la célula (flecha gruesa del esquema central). Cuando el con-
ducto está inactivado, el fármaco puede llegar al receptor o al lugar de acción disolviéndose en el
componente lipoideo de la membrana, si es lo suficiente liposoluble (flecha gruesa en el esquema de
la derecha). La mayor parte de los anestésicos locales y de los antiarrítmicos son bases débiles y pue-
den encontrarse en forma disociada (hidrosoluble) o en forma no disociada (liposoluble), el paso
de la forma ionizada a no ionizada o vicerversa depende del pH del medio y del pKa del fármaco.
Recuérdese la ecuación de Henderson-Hasselbalch de Farmacología General
Figura 11.9. Representación esquemática del mecanismo de acción de los anestésicos locales. La
forma ionizada (RNH+) se fija sobre los canales de sodio, mientras que la forma no ionizada (RN) es
necesaria para que el fármaco acceda a su lugar intracelular de acción (Modificado de JM Ritchie,
Br.J.Anaesth.,41: 191, 1975)
Recientemente se ha descrito una V Clase de agentes antiarrítmicos constituida por un grupo de agen-
tes bradicardizantes específicos entre los que destaca la alinidina (St 567) o N-alilcionidina, que se
metaboliza a clonidina y el AQ-139 que se sospecha ejerce algún efecto sobre la corriente de cloro.
La adenosina es un nucleósido que cuando se fija a los receptores A1 cardiacosactiva una corriente de
salida de potasio e inhibe la entrada de calcio favorecida por el 3'5'AMP cíclico. La semivida plasmática
de la adenosina es muy corta (menos de 10 segundos) y por lo que se administra endovenosamente.
que el antiarrítmico tiene poca afinidad por el canal de sodio; al aumentar la fre-
cuencia, disminuye la proporción de tiempo en la que el canal está en reposo y
aumenta la que está en estado activo o inactivo con lo que aumenta la unión del
fármaco a los canales de sodio. Por ello el grado de bloqueo será mayor cuanto
mayor sea la frecuencia cardiaca.
La subclasificación del grupo I de Vaughan-Williams ha sido necesaria para
completar la descripción de los efectos electrofisiológicos de los fármacos; la sub-
clase IA comprende a las sustancias que bloquean los canales de sodio en estado
activo (es decir, durante la fase 0 del potencial de acción) y presentan propiedades
cinéticas de recuperación intermedias entre los fármacos del grupo IB y IC, pro-
longan la duración del potencial de acción (PA) y del periodo refractario funcional
(PRF); la subclase IB está integrada por compuestos que bloquean los canales de
sodio en estado inactivo (es decir, durante la fase 2 del potencial de acción) muy
216 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Figura 11.10. Esquema del mecanismo de acción de los fármacos antiarrítmicos sobre los cana-
les de sodio. En la parte superior de la figura se muestra el ciclo de actividad de los canales de sodio
durante un potencial de acción en ausencia de fármacos: R (reposo), A (activado), D (desactivado o
inactivado). Los antiarrítmicos bloqueantes de los canales de sodio pueden fijarse sobre sus recepto-
res en los canales, como lo indican las flechas verticales, para formar complejos fármaco-canal, indi-
cados como R-F, A-F y D-F. La afinidad del fármaco por su receptor depende del estado del canal,
como lo indican las constantes de frecuencia separadas (k y 1) para los pasos R ! R-F, A ! A-F y
D ! D-F. Los datos disponibles para diversos bloqueantes de los canales de sodio indican que la afi-
nidad de los fármacos por los receptores de canales activos e inactivados es mayor que la afinidad
por los canales en reposo. Además la recuperación del estado D-F al estado R-F es mucha más len-
ta que de D a R. Como consecuencia la actividad rápida (más activaciones e inactivaciones) y la
depolarización del potencia de reposo (más conductos en estado inactivado) favorecerá el blo-
queo de los conductos y suprimirá selectivamente las células en arritmia.
FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES IÓNICOS DEPENDIENTES DEL VOLTAJE 217
Las señales eléctricas de las células excitables se generan al fluir iones a través
de la membrana citoplásmica. Sin embargo, la bicapa lipídica es impermeable a
los iones que cruzan la membrana con la ayuda de transportadores o a través de los
poros hidrofílicos que forman los canales iónicos insertados en la membrana. Los
canales dejan pasar hasta 109 iones por segundo, mientras que los transportadores
alcanzan velocidades muy inferiores de hasta 105 iones por segundo. El potencial
de reposo de la membrana depende de transportadores y canales iónicos, mientras
que el control rápido de la permeabilidad de membrana viene determinado exclu-
sivamente por la actividad de los canales iónicos. Al abrirse en respuesta a estí-
mulos específicos y seleccionar exquisitamente los iones que dejan fluir, los cana-
les iónicos controlan la generación y transmisión del potencial de acción, así
como otros muchos aspectos del comportamiento eléctrico de la célula.
La farmacología de los canales iónicos se ha desarrollado extraordinariamen-
te en los últimos años, gracias al progreso de la Biología Molecular. Los canales
iónicos dependientes del voltaje están constituidos por varias subunidades protei-
cas que se asocian formando un complejo que abarca todo el espesor de la mem-
brana citoplásmica. El elevado grado de homología de los canales de los canales
dependientes del voltaje sugiere que éstos han ido evolucionando a partir de una
proteína ancestral común. Puesto que los canales de potasio son los más simples y
aparecen en células procarióticas y en levaduras, se los considera los canales ori-
ginarios. A partir de ellos surgirán los canales de calcio presentes en los protozo-
os y los de sodio que sólo están presentes en organismos multicelulares.
Los fármacos activadores de canales de potasio como el nicorandil, cromoka-
lim, pinacidil y bimakalim producen hiperpolarización de la membrana e interfie-
ren con la elevación citosólica de calcio, se comportan como vasodilatadores,
antianginosos y espasmolíticos y se ha propuestos su empleo como broncodilata-
dores, sus efectos farmacodinámicos recuerdan a los de los bloqueantes de los
canales lentos de calcio. En las células beta de los islotes de Langerhans los cana-
les de potasio sensibles a ATP tienen un papel importante en la secreción de insu-
lina inducida por glucosa. Estos canales constituyen el lugar de acción de las sul-
fonilureas, fármacos utilizados como antidiabéticos orales.
La 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina son bloqueantes de los canales de
potasio, facilitan el movimiento de calcio dentro de la célula e incrementan la libe-
ración de acetilcolina; se ha propuesto su empleo en el tratamiento de la esclero-
sis múltiple, miastenia gravis, traumatismos de médula espinal, botulismo y sín-
drome de Eaton-Lambert, entre otras aplicaciones.
Los bloqueantes de los canales lentos de calcio son vasodilatadores, cardiode-
presores y espasmolíticos. Las dihidropiridinas son intensamente vasodilatadoras
llegando a producir taquicardia e incremento de la contractilidad miocárdica de
origen reflejo, mientras que el verapamil y el diltiacén son inotrópicos negativos y
antiarrítmicos. El mibefradil es un bloqueante selectivo de los canales T, se intro-
dujo en terapéutica como antianginoso, antihipertensivo y vasodilatador, carece de
efectos inotrópicos negativos, pero interfiere con la biotransformación de nume-
218 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
BIBLIOGRAFÍA
Auchampach JA, Gross GS. Anti-ischemic actions of potassium channel openers in expe-
rimental myocardial ischemia/reperfusion injury in dogs, Europ, Heart J., 14 (Suppl.
B): 10-15, 1993.
Auchampach JA, Maruyama M, Gross GJ. Cardioprotective actions of potassium channels
openers, Europ. Heart J., 15 (Suppl. C): 89-94, 1994.
Barros F, Camino D, Pardo LA, Peña P. Canales de potasio en la señal celular del calcio.
En: AG García (ed.) Farmacología de los canales iónicos. Monografías Dr. Antonio
Esteve, Barcelona, Fundación Dr. Antonio Esteve, 1995, páginas 27-35.
Baumbach A, Braun U, Doring G et al. Double-blind Comparison of the acute effects of
two relevant doses of oral Nicorandil on central hemodynamics, left ventricular func-
tion and myocardial contraction, Cardiovasc. Drugs Ther., 1995, 9: 213-220.
Berger SG, Waser PG, Hofman A. Effects of new 4-aminopyridine derivatives on neuro-
muscular transmission and on muscle contraction, Arzneimittel-Forschung., 1989, 39
(7): 762-765.
Bouchard R, Fedida D. Closed and open-state binding of 4-aminopyridine to the cloned
human potassium channel Kv 1.5, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 275 (2): 864-876.
Brouwer J, Lie KI. Applications of potassium channel openers: Present and future», Rev.
Contemp. Pharmacother., 1993, 4: 231-235.
Carvajal A, Álvarez FJ, Casas J, Velasco A. Acción de algunos antagonistas de calcio sobre
la actividad muscular de Íleon de cobaya, Rev. Esp. Enf. Ap. Digest., 1985, 67: 405-
408.
Catterall WA. Structure and function of voltaje sensitive ion channels, Science, 1988, 842:
50-61.
Cavero I, Djellas Y, Guillon JM. Ischemic myocardial cell protection Conferred by Opoe-
ners of ATP-Sensitive Potassium Channels, Cardiovasc. Drugs Ther., 1995, 9: 245-
255.
Cook NS. The pharmacology of potassium channels and their therapeutic potential, Trends
Pharmacol. ScL, 1988, 9: 21-28.
—. Potassium channels: structure, clasification, function and therapeutic potential. Chi-
chester, Ellis Horwood, 1990.
Dunne MJ. Properties of the ATP-regulated potassium channel in therapeutics. En: B.
Soria, V. Ceña (ed.) Ion channel pharmacology. Oxford, Oxford University Press,
1998, págs. 208-228.
FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES IÓNICOS DEPENDIENTES DEL VOLTAJE 219
Horie M, Tei M, Suzuki H et al. Nicorandil reduces the basal level of citosolic free calcium
in single guinea-pig ventricular myocytes. Cell Structure and Function, 1991, 16:
443-440.
Hosey MM, Lazdunski M. Calcium channels: Molecular pharmacology, structure and
function. J. Membrane Biol, 1988, 104: 81-105.
Kreye VA, Lenz T, Pfründer D. Mode of action of potassium channel openers in vascular
smooth muscle. Rev. Comtemp. Pharmacother., 1993,4: 185-198.
Kuriyama H, Kitamura K, Nabata H. Pharmacological and physiological significance of
ion channels and factors that modulate them in vascular tissues. Pharmacol. Rev.,
1995, 47(3): 387-573.
Lablanche JM, Bauters C, McFadden EP et al. Potassium channel activators in vasospas-
tic angina. Europ. Herat J., 1993, 14 (Suppl. 3): 22-24.
López Barneo J. Canales de potasio regulados por oxígeno. En: AG García (ed.), Farma-
cología de los canales iónicos, Monografías Dr. Antonio Esteve, Barcelona, 1995,
páginas 43-51.
Morimoto S, Koch E, Fukuo K et al. Effect of nicorandil on the cytosolic free calcium con-
centration and microsomal (Ca2+-Mg2+)-ATPase activity of vascular smooth muscle
cells. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1987, 10 (Suppl.8): S31-S37.
Pastelín G. Fármacos antiarrítmicos. En: Velázquez Farmacología, 16.a edición. Madrid,
Interamericana McGraw-Hill, 1993, páginas 545-562.
Peers Ch. Oxygen-sensitive ions channels. Trenas Pharmacol. Sci., 1997, 18 (11): 405-
408.
Pérez-Vizcaíno F, Cogolludo AL, Villamor E, Tamargo JL. Role of potassium channel
opening and stimulation of cyclic GMP in the vasorelaxant effects of nicorandil in iso-
lated piglet pulmonary and mesenteric arteries: relative efficacy and interactions be-
tween both pathways. Br. J. Pharmacol., 1998, 123: 847-854.
Richer C, Pratz J, Mulder P et al. Cardiovascular and biological effects of potassium chan-
nel openers, a class of drugs with vasorelaxant and cardioprotective properties. Life
Sci., 1990,47: 1693-1705.
Robertson B. The real life of voltage-gated potassium chanels, more than model beha-
viour. Trenas Pharmacol. Sci., 1997, 18 (12): 474-483.
Sakai K. Nicorandil: animal pharmacology. Am. J. Cardiol, 1989, 63: 2J-10J.
Soria B. Canales de potasio sensibles a ATP. En: AG García (ed.), Farmacología de los
canales iónicos. Monografías Dr. Antonio Esteve, Barcelona, 1995, páginas 37-42.
Soria B, Ceña V. Ion channel pharmacology. Oxford, Oxford University Press, 1998.
Suarez-Kurtz G. Bloqueantes de los canales de calcio. En: Velázquez Farmacología,
16.a edición. Madrid, Interamericana McGraw-Hill, 1993, páginas 575-587.
Takano M, Noma A. Selective modulation of ATP-sensitive potassium channel by nico-
randil in guinea-pig cardiac cell membrane. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharma-
cology, 1990, 342: 592-597.
Tamargo JL. Canales de sodio sensibles a voltaje. En: AG García (ed.), Farmacología de
los canales iónicos. Monografía Dr. Antonio Esteve, Barcelona, 1995, páginas 53-61.
Tamargo JL, Valenzuela C, Delpón E. Clasificación de los fármacos antiarrítmicos en los
noventa: un enfoque para el cardiólogo. Rev. Esp. Cardiol., 1993,46: 183-194.
Vaughan-Williams EM. Classification of antiarrhymic drugs. En: Sandoe E et al. (eds.),
Symposium on cardiac arrhimias. Sweden, Astra, 1970, págs. 449-469.
Velasco A, Maroto M, Dueñas A et al. Effect of 4-aminopyridine and 3,4-diaminopyridi-
ne on guinea-pig isolated ileum. J. Auton. Pharmacol., 1997, 17: 53-57.
FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES IÓNICOS DEPENDIENTES DEL VOLTAJE 221
INTRODUCCIÓN
Hasta aquí se han dado las definiciones referentes a los medicamentos y espe-
cialidades farmacéuticas tal y como vienen reseñadas en la Ley del Medicamento.
Pero la historia del medicamento, como tal, comienza en la llamada INVES-
TIGACIÓN (Domínguez-Gil, 1985; Wardell y Sheck, 1983).
La investigación y desarrollo de un nuevo fármaco es una tarea dura y que se
extiende a lo largo de una serie de años, como mínimo unos diez y que cuesta una
gran cantidad de dinero; a finales de la década de 1980 unos 125 millones de dóla-
res. En la Figura 12.1 se representa el desarrollo de un nuevo medicamento y las
interrelaciones de las fases de evolución, tiempo requerido, índice de eliminación
o descarte de los compuestos evaluados, costo estimado y vida promedio de la
patente.
Las fases de la investigación son las siguientes:
Hipótesis de qué tipo de medicamento se va a buscar, con revisión de la biblio-
grafía y patentes que haya sobre el tema, para ver qué tipo de sustancias hay simi-
lares, iguales o que estén directamente emparentadas con el objeto de la investi-
gación.
Con la información anterior se pasa el período de diseño molecular, en el cual,
sobre una estructura química se hacen diferentes simulaciones químicas, bien
Figura 12.1. Fases en el desarrollo de un fármaco en EE UU: interrelaciones de las fases de evo-
lución, tiempo requerido, índice de eliminación o descarte de los compuestos evaluados, costo esti-
mado y vida promedio de la patente
226 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
sobre el papel o mediante diseños por ordenador, para llegar a una serie de pro-
ductos interrelacionados, que se pasan a la fase de síntesis química. En esta fase
se pueden llegar a sintetizar de 300 a 500 moléculas diferentes, en series de pro-
ductos que pasan al laboratorio, donde se van probando para comprobar si tienen
o no actividad farmacológica y si ésta es la esperada u otra distinta pero no menos
interesante (Rodríguez-Villanueva, 1987).
Se ha calculado que para llegar a la obtención de una molécula activa hay que
pasar por la batería de test unas 10.000 sustancias de las cuales escasamente una
decena de ellas tienen actividad.
Los fármacos se introducen en terapéutica a través de una de las siguientes
rutas: por casualidad o serendipia, por screening general, por extracción de prin-
cipios activos a partir de fuentes naturales, por modificación o manipulación
molecular de fármacos conocidos y, finalmente por síntesis planificada de com-
puestos químicos sobre bases racionales.
Serendibidad o serendipia son dos vocablos españoles que corresponden a la
palabras inglesa serendipity acuñada por el escritor inglés Horace Walpole en el
último tercio del siglo XVIII y derivado a su vez de una leyenda «Los tres príncipes
de Serendib» o Seremdip, nombre antiguo de Ceilán o de Madagascar). Según
cuenta la historia, los príncipes viajaron separadamente por el mundo realizando
descubrimientos no buscados, pero valiosos y útiles, gracias a una combinación de
suerte y sagacidad. Este término encuentra aplicación frecuente en la Ciencia,
especialmente en los casos en el que el descubrimiento de un hecho o fenómeno
debe atribuirse a las circunstancias que rodearon a los mismos, junto con condi-
ciones particulares de la persona que ha realizado tal descubrimiento. Sirvan de
ejemplo entre otros muchos el descubrimiento del yodo por Courtois de 1811.
Bernardo Courtois, antes ayudante en el laboratorio de Thenard, era a la sazón un
fabricante de barrillas y salitres artificiales de París y por casualidad al verter áci-
do sulfúrico en lejías obtenidas con cenizas de unas algas marinas (sargazos),
observó unos vapores violáceos que se condensaban en pequeñas laminillas de
brillo metálico. Así descubrió el yodo, o mejor dicho el yodo le descubrió a él,
según podemos deducir de sus mediocres descubrimientos científicos. Aunque
algunas voces han salido en su defensa, es cierto que si no descubre el yodo, no se
vería citado en parte alguna. Sus posteriores estudios sobre el opio no le conduje-
ron a nada útil. El famoso descubrimiento de Fleming que condujo a la penicilina
es un ejemplo muy semejante. Hay otros ejemplos interesantes en Farmacología,
como el descubrimiento de factor relajante de origen endotelial por Furchgott que
dio lugar en última instancia a la comercialización del sildenafilo o Viagra; la
introducción de la imipramina como antidepresivo pensando que se trataba de un
neuroléptico o el caso del ketotifeno, producto derivado del antiserotonínico pizo-
tifeno, que tiene la propiedad de inhibir la degranulación de los mastocitos siendo
muy eficaz en la profilaxis de los ataques de asma bronquial.
El screening general consiste en someter cualquier sustancia química asequi-
ble a diversos ensayos biológicos con la esperanza de que de algunos pueda dedu-
cirse cierta actividad útil. Como método esencialmente empírico, esta forma de
descubrir nuevos fármacos no es muy rentable. Una variante del método consiste
SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GÉNESIS... 227
Toxicidad aguda Dosis aguda para matar al 50% de Índice terapéutico calculado
L[ DE
la población de animales (LD50; ( V 50)-
mg/kg). Usualmente dos especies,
dos vías de administración.
Toxicidad subaguda Tres dosis, dos especies son nece- Química clínica, síntomas y sig-
sarios hasta 6 meses antes del curso nos, estudios de autopsia, he-
clínico. Mientras mayor sea la dura- matología, histología, microsco-
ción del uso clínico esperado, más pía electrónica.
larga será la prueba subaguda.
Toxicidad crónica Uno o dos años. Se requiere cuando Las pruebas subaguda y cróni-
la intención es usar el medicamento ca tienen por objeto demostrar
durante períodos prolongados en el qué órganos son susceptibles
hombre. Por lo general son simultá- a la toxicidad del medicamen-
neas con las primeras fases del to. Pruebas iguales a las indi-
ensayo clínico. cadas para la toxicidad sub-
aguda.
Potencial Determinar los efectos del medica- Interés creciente en este pro-
mutagénico mento sobre la estructura génica de blema.
bacterias o células de mamíferos en
cultivo.
SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GÉNESIS... 229
Figura 12.2. Información preclínica necesaria antes de iniciar los estudios en el hombre
230 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
nico. Las etapas de desarrollo clínico de un fármaco también aplicables a los pro-
ductos sanitarios, se establecen convencionalmente en cuatro fases:
Fase I: Que se realiza sobre voluntarios sanos. Está constituida por estudios
de farmacocinética y farmacodinamia que proporcionan información preliminar
sobre el efecto y la seguridad del producto en un número pequeño de voluntarios
sanos (frecuentemente varones estudiantes) o en algunos casos en pacientes, y
orientan la pauta de administración más adecuada para seguir con el desarrollo clí-
nico del producto. Se trata de estudios de dosis única, que requieren la aprobación
del comité ético, valoran las respuestas inmediatas del nuevo fármaco, ya que nor-
malmente no es posible llevar estudios a largo plazo en estos voluntarios.
Fase II: Que se realiza sobre enfermos controlados y escogidos estudiados
intensamente de manera abierta e incontrolada, son utilizados para observar si los
efectos farmacológicos deseados son conseguidos en estados patológicos y se
ensaya normalmente en un ambiente hospitalario.
Fase III: Que se realiza sobre enfermos frente a placebos, otros fármacos de
similar acción y se debe efectuar de forma ciega para no inducir a resultados fal-
sos o influenciados.
Fase IV: Son estudios que se realizan con un medicamento después de su
comercialización; estos ensayos podrían ser similares a los descritos en las fases
anteriores si estudian algún aspecto aún no valorado o condiciones de uso distin-
SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GÉNESIS... 231
tas de las autorizadas. En un cierto sentido esta última fase cubre toda la vida del
fármaco y trata de responder a algunas de estas preguntas: ¿Altera algunos de los
procesos subyacentes de la enfermedad?, ¿por qué no responden algunos pacien-
tes?, ¿cuál es el potencial del fármaco por el mal uso o abuso?, ¿existen interac-
ciones del fármaco clínicamente relevantes?, ¿existen reacciones adversas impor-
tantes poco frecuentes?, ¿hay alguna indicación nueva?
tigación es básica para el segundo subsector, pero se halla a caballo entre ambos,
puesto que las posibles sustancias investigadas han de pasar, también, por proce-
sos tecnológicos de fabricación para llegar a la posterior investigación profunda.
Pero en realidad el medicamento es una respuesta cultural más a la necesidad de
eliminar la enfermedad y el dolor. La sociedad ha respondido a esa necesidad pri-
meramente a través del efecto mágicocurativo de elixires, piedras filosofales, el bál-
samo de Fierabrás, los molinillos tibetanos con oraciones grabadas que ejercen su
efecto al hacerlos girar por los fieles, etc.; esta idea aún subsiste y nos explica el
auge ciertamente fugaz de sustancias tales como la jalea real o «el hongo» que man-
tienen su eficacia en la medicina científica a través del efecto placebo (o nocebo).
El arte de curar está íntimamente relacionado con el medicamento:
«El Altísimo creó en la Tierra los remedios y el varón prudente no los dese-
cha», dice la Biblia. La terapéutica moderna es enormemente eficaz y su actividad
ha trascendido al conocimiento de las gentes. Se toma pues el medicamento con la
seguridad de alcanzar la salud o un mayor bienestar. Dice Lain «No parece exage-
rado decir que en la solución inyectable o en la tableta se materializa y condensa
una parte importante de la historia universal. Saberes empíricos, técnicos y cientí-
ficos de la más diversa índole, directamente unas veces, como en el caso de la qui-
na, la digital y la rauwolfia; indirectamente otras, a través de intuiciones y con-
ceptos que siempre nos conducen hasta la ciencia griega, o acaso más allá, la
historia y la prehistoria del fármaco más nuevo se pierden, como suele decirse, en
la noche de los tiempos».
El medicamento transforma el espectro de la enfermedad y ha hecho desapa-
recer prácticamente la mortalidad e incluso la morbilidad por muchas infecciones;
los 15 primeros años de la sulfamidoterapia ahorró millón y medio de vidas. La
sífilis, la tosferina, difteria, el tracoma, la tuberculosis, la fiebre reumática han
sido vencidas por los medicamentos. Ha acortado la duración de las hospitaliza-
ciones. Así en tuberculosis en 1959 sólo los enfermos tenían 416 días de prome-
dio de estancia sanatorial y en 1973 sólo 138 días. Lo mismo pasa en otros muchos
procesos incluidos los mentales.
Se van a ir estudiando sucesivamente los distintos eslabones que influyen
positiva o negativamente en la salud y el bienestar social como consecuencia del
empleo de medicamentos (Domínguez Carmona, 1978).
Con independencia de la riqueza de un país, los recursos sanitarios son siem-
pre limitados, por lo que es necesario gastarlos de la mejor forma posible, porque
las necesidades sanitarias se incrementan en progresión geométrica, pero los
recursos para cubrirlas ni siquiera aumentan en progresión aritmética, hafarma-
economía es la descripción y el análisis de los costes del tratamiento con fármacos
a los sistemas de salud y a la sociedad. En realidad el término engloba todas aque-
llas áreas que consideran los aspectos económicos de los medicamentos; impacto
en la sociedad, en la industria farmacéutica, en las oficinas de farmacia, en los pre-
supuestos nacionales, etc. Voy a tratar cuestiones tan básicas como el uso racional
del medicamento, que consiste en que cada paciente tome en el momento oportu-
no, durante el periodo de tiempo necesario, en la dosis y forma farmacéutica ade-
cuada, el medicamento que más conviene a su situación clínica al menor coste
234 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
— Coste-beneficio.
— Coste-efectividad.
— Coste-utilidad.
— Minimización de costes.
dad de afectos, de dependencia, éxito o castigo. Los simuladores frente a los cua-
les la medicina tiene una serie de actuaciones muy importantes.
Me voy a ocupar sólo del paciente que tiene síntomas de una enfermedad,
especialmente el malestar, el dolor y la disfunción orgánica que le informan de
una merma en la salud y que se traducen en preocupación y en casos extremos en
angustia ante el cambio de rol, incluso la muerte que la enfermedad puede condi-
cionarle. Parece que esta preocupación es propia del hombre sea cual fuere su cul-
tura y situación socioeconómica, aun cuando la aceptación del estado de enfermo
está relacionada con la personalidad del paciente y su cultura.
Ante la presencia de esta enfermedad, y de acuerdo con el grado de esta preo-
cupación o angustia y con la cultura (ideas, prejuicios, etc.) en la que el paciente
está inmerso y el grupo al que pertenece, responde de modos diferentes: así, el
campesino resiste más la enfermedad y se trata menos. La aceptación de la enfer-
medad y el modo de responder a ella tienen una importancia relevante.
Consideremos estos tres tipos de comportamiento:
1. El paciente no actúa.
2. Opta por la automedicación.
3. Recurre a la asistencia médica.
jo, que la consulta sea cara, complicaciones de la asistencia como por ejemplo, la
necesidad de alguna intervención quirúrgica, petición de análisis, etc. (Herxhei-
mer, 1978).
Influye mucho en el consumo hasta el punto que, cuando en 1971 los países de
la CEE se inclinaban a disminuir la venta libre, los fabricantes alarmados se reu-
nieron en Badén para tratar el problema. En el Reino Unido son muy dados al do
yourself pese a que tienen un Servicio Nacional de Salud de los mejores del mun-
do. El más importante de los medicamentos despachados sin receta ascendió en
1970 a 50 millones de libras, y en EEUU a 7.000 millones de dólares.
En las encuestas sobre automedicación, hay que tener en cuenta que no es
igual automedicación que adquirir los medicamentos sin receta, ya puede estar
siguiendo un tratamiento puesto por el médico anteriormente o haber perdido la
receta, etc.
A la automedicación puede llegarse por rechazo a la Asistencia Médica, bien
provocado por contactos anteriores o como consecuencia de una mala relación
médico-enfermo en el curso del proceso actual. El paciente usa la automedicación
como complemento o sustitución de la atención médica.
En la automedicación el paciente está influido por:
a) Familiares, amigos, etc., es decir; por personas relacionadas con él, pero
sin un conocimiento científico de la medicina, ni de la terapéutica.
El que se ha curado mientras empleaba un determinado medicamento atribu-
ye a éste su curación, cosa posible, y les aconseja a sus amigos que piensa que
pueden estar aquejados de un proceso semejante. Los grupos sociales en los que
hay poca diversidad de profesiones tienden a recibir consejos de personas no cali-
ficadas especialmente. El grupo sociocultural se refleja también en el tipo de
medicamentos usados en la automedicación.
b) Autoexperiencia por el conocimiento a través de usos anteriores del pro-
ducto con buen resultado.
c) La transmisión vertical, a través de generaciones de unas pautas de medi-
cina tradicional, muchas veces natural (extractos, jugos, raíces, miel, etc.). Se pre-
senta fundamentalmente en personas para las cuales la naturaleza es la panacea de
todos los males del hombre y en comunidades donde la transmisión cultural es
fuerte, como en: etnias, medio rural, familias, etc., donde pueden perpetuarse el
conocimiento y empleo de ciertos remedios.
d) Por la propaganda considerando como tal a todo escrito, ilustración o con-
tenido audiovisual (cintas magnéticas, discos, películas, murales, radio, televi-
sión, etc.) dirigidos a aumentar el consumo de un medicamento y obtener benefi-
cios. Es un factor importantísimo del consumo. La publicidad hace que la gente
crea que conoce los medicamentos. Un medicamento desconocido es ineficaz
socialmente; son muchas las vidas que se han perdido por este hecho. Debería
estimularse la de los medicamentos preventivos inocuos. Pero al mismo tiempo al
ser la publicidad un formidable método de promocionar un producto se puede caer
en el error de querer imponerlo desfigurando la verdad. Una mentira sigue sién-
dolo aun impresa. Pero aun siendo verídica la propaganda de los medicamentos
SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU SÉNESIS... 237
pueden ser contraproducente y hay que tratarla con gran atención y cuidado. Los
pacientes neuróticos son los más afectados por la propaganda.
rios para su tratamiento personal, del mismo modo que las demás personas para
evitar el autodiagnóstico y la autoprescripción. En Suiza hay cinco categorías de
medicamentos, de los que sólo dos pueden venderse en droguerías o en venta
libre. En Francia hay también un concepto restrictivo,
La O.M. de 14 de agosto de 1965 («BOE» del 28 de septiembre) y la Resolu-
ción de la Dirección General de Sanidad de 2 de noviembre de 1965 («BOE» del
25 de noviembre), dio una lista de medicamentos para los que se exigía receta
médica, en la que debe constar el número de colegiado y la fecha de expedición,
cosa que suele omitirse, y por supuesto que no contengan algún producto estupe-
faciente.
La Subdirección General de Farmacia ha establecido en 1976 unos símbolos,
que deben estar colocados en la parte superior de los envases, para simplificar la
dispensación de los medicamentos:
— Círculo blanco, símbolo que abarca a los medicamentos que deben ven-
derse con receta, con independencia de su composición.
— Círculo blanco, dividido por la mitad: medio círculo blanco y medio
negro. Corresponde a los medicamentos que por tener características de
psicotropo pueden actuar sobre el psiquismo y deben venderse también
con receta.
— Círculo opaco, significa que el fármaco debe venderse también con receta,
y se reserva a los estupefacientes, medicamentos peligrosos respecto a
dependencia y toxicomanía.
médico y también la del paciente se hayan dirigido más a esta última forma de tra-
tamiento, olvidando a las otras, a nuestro juicio más importantes, y esto hace que
el médico tenga tendencia a recetar. Se exige el medicamento como una estereoti-
pia fijada, por ejemplo, de personas de prestigio, como los ídolos, superiores,
mayores, etc. El enfermo se muestra además impaciente si la curación no aparece
rápidamente. El médico debe tener en cuenta lo que Michel Bosquet escribía: «las
tres cuartas partes de los pacientes que en las aglomeraciones de más de 100.000
habitantes acuden a la consulta no tienen una enfermedad definible: buscan verse
reconfortados y aliviados en su angustia, su desdicha, sus dificultades para sopor-
tar las condiciones materiales, trabajo, vivienda, familia y morales (soledad, abu-
rrimiento, falta de contacto y comunicación con los otros) en que se desenvuelve
su vida. Son personas que no pueden más.
En la indicación de un medicamento, el médico está influido, entre otros, por
los siguientes parámetros:
b) El paciente puede decidir tomar el medicamento, pero esta toma puede ser
o no correcta. Para conseguir que lo sea es importante que el médico dé instruc-
ciones claras y precisas sobre la vía, ritmo, relación con comidas, etc. (por ejem-
plo, la ampicilina debe darme en ayunas, la griseofulvina por el contrario se absor-
be mejor si hay grasa en el intestino, los antibióticos tópicos en el impétigo deben
ponerse quitando previamente las costras, etc.).
Muchos enfermos por vergüenza no se atreven a pedir aclaraciones. El médico
debe descender a dar todos los detalles aunque sean obvios pues la comprensión del
paciente puede ser baja. Por ejemplo, se han dado casos peregrinos como melenas
provocadas por supositorios antihemorroidales introducidos con su envoltura. Esti-
mamos que el 40 por 100 de los enfermos no toman correcta la prescripción.
Aceptado que el enfermo toma el medicamento de modo correcto, teniendo en
cuenta solo, como final de estas posibles eventualidades que se plantean en relación
con el medicamento, que este haya sido prescrito correctamente y utilizado de acuer-
do a la ciencia médica hemos de estudiar los efectos que el medicamento tiene.
Aquí influirá también el efecto placebo derivado de la buena relación médico-
enfermo o el de nocebo si la relación fue deficiente. El grupo social por otra parte
a través de estímulos sensoriales y estados de ánimo modifica la respuesta a los
medicamentos. Así, las anfetaminas dan síntomas de excitación más acusados
cuando se toman en grupos, que cuando el sujeto está solo (fenómeno de toxici-
dad de grupo que también se presenta con otros estimulantes del sistema nervioso
central, como la cocaína).
YATROGENIA
las respuestas normales y dependen de una reactividad especial del enfermo (idio-
sincrasia o hipersensibilidad) y en general no pueden predecirse ni evitarse, son
muy poco frecuentes, suelen ser graves, no están relacionadas con la dosis. Son
reacciones adversas de distinto tipo las debidas a tratamientos prolongados como
la nefropatía ocasionada por los analgésicos no esteroideos o la toxicidad retarda-
da como la teratogénesis o carcinogénesis cuya descripción rebasa considerable-
mente los límites que me he propuesto en este trabajo.
En la detección de las reacciones adversas se utilizan los siguientes métodos:
No voy a comentar estos métodos que rebasan ampliamente los límites que me
he marcado al escribir este trabajo, pero proporciono algunas referencias esencia-
les para que sean consultadas por cualquier persona interesada (Laporte, 1993;
Carvajal, 1993; Abajo et al, 1992; Bada y Salva, 1980; Dukes, 1996; Matos,
1995; Portóles y Vargas, 1993).
Figura 12.3. Relación entre el número de nuevos registros y el coste de comercialización de los
productos en miles de dólares. Tomado de Haen, New Products Parade, et Pharmaceutical Manu-
facturera Association USA
SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GÉNESIS... 251
Figura 12.4. Estructura de los precios de los medicamentos producidos por la industria farmacéu-
tica de investigación. La Figura b representa la estructura de costes de la industria investigadora.
252 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
En la mayor parte de las empresas, las ventas se concentran en unos pocos pro-
ductos, por ejemplo el cinco por ciento de los productos suponen el cincuenta por
ciento del volumen de las ventas. Sin embargo, los costes de la investigación de
cada producto no guardan relación con su éxito comercial. Si los costes de inves-
tigación se imputasen estrictamente a los productos que los han generado, los pro-
SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GÉNESIS... 253
ductos de menos venta alcanzarían unos precios exorbitantes. Como ello no pare-
ce socialmente deseable, las empresas intentan recuperar los contes de investiga-
ción a través de la venta de los productos de mayor éxito, lo cual es objeto muchas
veces de críticas a todas luces injustificadas.
En conclusión, dada la estructura de costes de la industria farmacéutica, el
cálculo de los mismos NO brinda un instrumento adecuado para deducir el precio
de venta a partir de los costes. El cálculo de costes puede ayudar a comprobar la
conveniencia de las posibilidades de precio resultantes de la situación de merca-
do, sea libre o intervenido, desde el punto de vista de la empresa, pero no sumi-
nistra un criterio socialmente aceptable de determinación de los precios indivi-
duales de los medicamentos.
Esto explica las dificultades con que se encuentran la Administración y la
Industria en los países en que la regulación de los precios de los medicamentos se
basa en una propuesta de escandallo por parte de la Empresa que debe ser acepta-
da por la Administración Sanitaria; cual es el caso de España.
— Diagnóstico.
— Terapéutica.
— Profilaxis.
Incluso los éxitos terapéuticos obtenidos hasta el presente con los citostáticos,
son muy modestos si se tiene en cuenta lo que aún queda por hacer.
Con el tiempo, las enfermedades aún no vencidas se podrán mantener dentro
de unos límites prudenciales únicamente si se completa el tratamiento sintomáti-
co, en la actualidad casi exclusivamente curativo, por una medicina preventiva.
En la farmacología se encuentra la clave del éxito en el desarrollo de modelos
más sugestivos que no solo suministren resultados reproducibles, sino que corres-
pondan a la realidad clínica mejor que hasta el presente, y permitan una valoración
específica.
También se espera realizar adelantos en la aclaración de los mecanismos pato-
fisiológicos que determinan las génesis de una enfermedad.
Pero, en el momento actual, el campo más sugestivo y más deslumbrante en el
sector científico natural de la biología, es la ingeniería genética.
tos para los más diversos campos de aplicación. Abarcan desde los productos ali-
menticios y estimulantes, hasta los antibióticos de gran eficacia, pasando por los
esteroides y la insulina.
El objetivo de la biotecnología moderna es optimizar determinados rendi-
mientos fisiológico-metabólicos y bioquímicos de sistemas biológicos y utili-
zarlos en buenas condiciones económicas. Como «productores» son apropiados
los microorganismos, de preferencia las bacterias y las levaduras, y en un futu-
ro no muy lejano, también los cultivos celulares y tisulares. A diferencia de lo
que ocurre en la síntesis orgánica, el «reactor célula viva» necesita para las bio-
rreacciones, únicamente fuentes fácilmente accesibles de hidrocarburos, nitró-
geno, minerales y oligoelementos; las posibilidades de utilización del potencial
de biosíntesis, son muy amplias y ofrecen una cantera de invención e inno-
vación prácticamente no exploradas en la actualidad, más que en unas peque-
ñísimas parcelas (enzimas, hormonas, antibióticos, aminoácidos, grasas, pro-
teínas, interferón, alcohol, hidratos de carbono, biogas con producción de
energía, etc.).
El campo de la ingeniería genética, comprende la técnica de penetrar en la
célula viva, aislar la sustancia genética responsable de la herencia y de la repro-
ducción y modificarla casi a medida.
A este fin, era, naturalmente, premisa indispensable el conocimiento de la
composición genética, que se llama genoma.
Esto se ha logrado y ahora la biblioteca biomolecular crece diariamente.
Pero durante mucho tiempo no hubo herramientas moleculares, con las que
fuese posible extraer o intercalar selectivamente una determinada información
hereditaria a partir de esta composición, hasta que, no hace mucho tiempo, se
descubrió que la naturaleza misma suministra tales instrumentos de corte, es
decir, los enzimas restrictivos y también los correspondientes enzimas cohesi-
vos en forma de ligasas para intercalar nuevos elementos de información gené-
tica. La tecnología consiste fundamentalmente en aislar el genoma de un orga-
nismo, cortarlo en trozos diferentes, esperando que en uno de esos trozos del
genoma (DNA) se contenga el gen que va a expresar la proteína. Una vez cor-
tado el DNA, los fragmentos resultantes se introducen en otro organismo
mucho más simple, que puede ser un plásmido de una bacteria o un virus, para
luego una vez introducido en ese vector, analizar cuál de todos los diferentes
virus o bacterias transformados (que contienen cada uno un fragmento de
DNA) es el que contiene el gen que se quiere buscar para ser expresado (Figu-
ra 12.7). Esta misma técnica se emplea en la «Terapia Génica» que no es otra
cosa que la transferencia de genes con fines terapéuticos. Las enfermedades
hereditarias comprenden trastornos de muy diversa índole en los que un gen
defectuoso determina que no se sintetice una proteína particular o que se elabo-
re una anormal. Hay que insertar DNA exógeno utilizando vectores virales o
plásmidos. La terapia génica está todavía en sus albores, pero brinda la posibi-
lidad de lograr progresos importantes en la prevención y tratamiento de nume-
rosas enfermedades entre las que destacan: la hipercolesterolemia familiar, el
enfisema pulmonar, la fibrosis quística, inmunodeficiencia genética o adquiri-
SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GÉNESIS... 259
Figura 12.7. Clonaje de un gen: se intenta resumir de forma muy esquemática los pasos para clo-
nar un gen (ver texto). Se fragmenta el genoma (DNA) de donde se quiere aislar el gen. Se unen los
fragmentos al genoma (DNA) de un vector, por ejemplo un virus o un plásmido y se introduce el
DNA mixto resultante en células en las que pueda expresarse
da, etc. En la Tabla 12.4 se detallan los genes potencialmente útiles para la tera-
pia génica.
El instrumental de cirugía genética ya conocido, se sigue ampliando y nos
pone en condiciones de variar casi a nuestro antojo la composición molecular de
la información y de incorporarla por medio de la técnica de transplante genético a
los microorganismos, es decir, a las fábricas químicas más diminutas y, de este
modo, desencadenar y dirigir selectivamente la producción de biomasa.
Con estas técnicas se ha logrado producir ya a escala de laboratorio una serie
de hormonas peptídicas y otros polipéptidos, entre los que cuentan la insulina, la
260 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
(*) El «lazo TAR» se refiere a unas secuencias nucleotídicas cortas, diseñadas para mimetizar la
región TAR de los mRNA transcritos del HIV, con objeto de intentar el secuestro de la proteína tran-
sactivadora tat de este virus.
EL MEDICAMENTO EN EL CONTEXTO
DE LAS ACTUACIONES MÉDICAS
— Medicina Curativa.
— Medicina Preventiva.
— Medicina Rehabilitadora y Constructiva (que abarca todo lo que suponga
la mejora del sano).
— Medicina Social.
— Educación Sanitaria.
EDUCACIÓN SANITARIA
— Farmacoterapia curativa.
— Farmacoterapia Preventiva.
— Farmacoterapia Constructiva-Rehabilitadora.
— Educación Sanitaria en materia de medicamentos.
— Asistencia Farmacéutica.
científicos sobre los que se basa. Por otra parte, los conocimientos farmacológicos
y terapéuticos del médico son muy escasos, agravado el problema por el enorme
número de datos que acerca de los mismos hay que conocer.
Los conocimientos vagos que el profano tiene del medicamento, le pueden
venir de:
Tabla 12.5. Frecuencia con que la gente acude a los farmacéuticos para
informarse sobre algún medicamento adecuado para sus dolencias
Es necesaria 11,4
Es innecesaria 39,2
Es perjudicial 35,6
Otra respuesta 13,8
* La opinión que la juzga más innecesaria y hasta perjudicial, se da entre los niveles culturales más
altos.
que posee, si bien la casuística sea una importante fuente de información. El pro-
fano cambia notablemente su consideración respecto a un medicamento determi-
nado. Ello es debido a que su enfermedad le condiciona emocionalmente, de for-
ma que su opinión sobre tal medicamento será subjetiva en el sentido de que si
cura es bueno, y si no cura, es malo. Lo que no sabe es que en cualquier enferme-
dad, la complejidad de los factores biológicos que entran en juego es tan variable,
que puede hacer fracasar medicaciones tenidas como infalibles. Hay fármacos que
tienen su acción beneficiosa después de un tratamiento continuado, por lo que en
tales casos, para el profano tal tratamiento es malo en sus comienzos y muy bue-
no a la vista de los resultados finales. Un especialista (un médico, un farmacéuti-
co) tendrá una opinión de ese medicamento sustancialmente distinta y en virtud de
los conocimientos que posea.
La volubilidad de opinión del profano respecto a un medicamento se hace
ver en las automedicaciones de las afecciones que le acontecen con frecuencia.
En un momento dado se autorreceta un específico que él considera infalible por-
que le fue bien en un proceso anterior que tuvo y que en los síntomas era muy
semejante al que ahora siente. Pero puede ser que se trate de otra enfermedad, o
que siendo la misma haya una serie de factores adicionales, que hagan que ese
medicamento resulte ineficaz o que incluso esté contraindicado o que el trata-
miento no se instauró a tiempo. En cualquier caso, ese individuo tendrá un mal
concepto en lo sucesivo de un medicamento que en otros tiempos consideró de
una alta eficacia.
Una gran parte de enfermos y profanos, tiene una gran confianza en sus médi-
cos, motivada en parte, porque la perspectiva cultural del enfermo considera la
enfermedad como un fenómeno que requiere conocimientos especiales y, ello lle-
va a depender a los profanos de los buenos oficios de los profesionales, hasta el
punto que creen que los medicamentos que les receta el médico son buenos por el
simple hecho de quien los prescribe. Esa persona, no dudará cuando se halle ante
un conocido en recomendarle ese mismo medicamento ante síntomas semejantes
a los de su enfermedad, y aducirá que se le recomendó el médico X.
Como ya indicamos, los fármacos al mismo tiempo que deben ser considera-
dos como agentes terapéuticos, lo son también potencialmente peligrosos por su
toxicidad en mayor o menor grado. Ello motiva que muchos enfermos después de
una medicación continuada, en la que no experimentan síntomas de mejoría,
entran en un estado de alarma por cuanto no ven más que la parte negativa del
medicamento, el cual en un momento dado pueda llegar a intoxicarle. A partir de
ese momento, la consideración que tendrá del mismo será como la de un veneno
(aunque no haya experimentado síntomas de intoxicación) y su reacción más habi-
tual consistirá en el abandono de la medicación.
En general, podemos afirmar, que el equilibrio psicológico de una persona es
fácilmente alterado y perturbado por el hecho dramático de la enfermedad. Ello
explicaría la subjetividad y volubilidad que el enfermo tiene con los medica-
mentos.
SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GÉNESIS... 267
Información al médico
Información al paciente
nuevas sustancias, más activas, menos tóxicas, más selectivas, etc. Hay que racio-
nalizar la prescripción, pero ningún formulario de hospital en España se limita a
incluir únicamente los 200 medicamentos de la OMS (Rodríguez, 1988; Salva,
1982; Alfonso San Juan, 1981; Lunde, 1982; Laurence, 1982; Rodríguez, 1988;
Gérvas, 1989).
CONCLUSIÓN
1. Métodos directos.
1.1. Monitorización de los niveles plasmáticos.
1.2. Medición de la excreción urinaria de los fármacos o sus metabolitos.
1.3. Empleo de marcadores.
1.4. Cuantificación de las concentraciones salivares.
1.5. Detección en cabellos y unas.
1.6. Identificación de los fármacos o sus metabolitos en el aire espirado.
1.7. Detección en heces, sudor, semen y lágrimas.
2. Métodos indirectos.
2.1. Informe verbal o escrito del paciente, familiares, enfermeras y médicos.
2.2. Recuento de comprimidos o cápsulas.
2.3. Resultado del tratamiento.
2.4. Aparición de efectos indeseables.
274 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
BIBLIOGRAFÍA
regimens. En: Sackett DL, llaynes RU (eds.). Compliance with therapeutic regimens.
Baltimore, John Hopkins University Press, 1976, págs. 24-40.
Haynes RB, Sackett DL, Taylor DW, Roberts RS, Johnson AL. Manipulation of the thera-
peutic regimen to improve compliance: conceptions and anticonceptiozis. Clin Phar-
macol Ther, 1977,22: 125-130.
Hermán F, Herxheimer A, Lionel NDW. Package inserts for prescribed medicines: what
minimun information do patienta need? Br Med J, 1978, 2:1132-1135.
Herrero MD, Prieto L. Evolución y estacionalidad en el consumo de medicamentos en el
período 1980-86. Inf Ter Segur Soc, 1987,11: 133-138.
Herxheimer A. L'Automedication. En: Fabre J (ed.), Therapeutique medícale. París, Flam-
marion, 1978, págs. 125-129.
INSALUD. Encuesta sobre salud, medicamentos y calidad de los servicios. Madrid,
INSALUD, 1985.
Investigación y Ciencia. La investigación preclínica y clínica en España. Fundación de
Ciencias de la Salud, Madrid, 1995.
Jausas A. Medicamentos y administración sanitaria. Jano, 1982, 546: 75-77.
Jimeno V. Uso racional de los medicamentos. Madrid, Farmaindustria, 1991.
JMS. España tiene los medicamentos más baratos de Europa. 7 DM, 1989, n.° 20/150989,
página 12.
Junta de Castilla y León. La Salud en Castilla y León (2 volúmenes). Salamanca, Junta de
Castilla y León, 1990.
Korolkovas A, Burckhalter JH. Compendio esencial de química farmacéutica. Barcelona,
Editorial Reverte S.A., 1983.
Lachaux B, Lemoine P. Placebo: Un medicamento que busca la verdad, Interamericana
Madrid, McGraw-Hill, 1989.
Laekeman GM. Drug information leaf lets for patients. Pharmacy International, 1984, 5:
103-106.
Lamotte M. Estadística biológica. Principios fundamentales, 5.- edic. Barcelona, Toray-
Masson, 1976.
Laporte J, Du Souich P, Erill S. Conocimiento por parte del médico de la composición y
propiedades de las especialidad farmacéuticas más prescritas. Rev Clin Esp., 1976,
140: 269-274.
Laporte JR. Drug consumption in Spain. Lancet, 1981,1: 103-104.
—. Principios básicos de investigación clínica. Madrid, Ergon S.A., 1993.
Laporte JR, Arnau M. Guías farmacológicas para la asistencia primaria. Avances en
Terapéutica, 1982, 12: 135-153.
Laporte JR, Tognoni G: Principios de epidemiología del medicamento. 2.a edición, Barce-
lona, Salvat Editores, S.A., 1993.
Lasagna L. Clinical pharmacology. International Encyclopedia of Pharmacology and
Therapeutics, Section 6, Oxford, Pergamon Press, 1966.
Laurence DR. Psicología de la regulación oficial de los medicamentos. Avances en
Terapéutica, 1982, 12: 27-39.
Levine S, Croog S. Quality of Ufe and the patient's response to treatment. J Cardiovas
Pharmacol, 1985, 7: 5132-136.
Litt IF, Cuskey WR. Cumplimiento de los regímenes médicos durante la adolescencia.
Pediatr Clin NorthAm (ed. esp), 1980, 1:3-16.
Lobato M. El nuevo marco legal de las patentes químicas y farmacéuticas, Madrid, Edi-
torial Civitas, 1994.
Lobo F. Medicamentos: Política y economía, Barcelona, Masson S.A., 1992.
280 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Lobo F, Velasques G . Los medicamentos ante las nuevas realidades económicas, Biblio-
teca Civitas de Economía y Empresa. Madrid, Editorial Civitas, 1997.
Lobato D. Comparación internacional de precios de los medicamentos. Estudio de las
comparaciones de Francia, Reino Unido e Italia con España. Oficina de Economía de
la Salud, 1989.
López del Carre MP, Ascunce Saldaña MP, Ferrándiz Gosálbez JR. Valoración de la com-
prensión de un folleto de información de medicamentos al paciente. Farmacia Clíni-
ca, 1987,4(5): 392-401.
Lucena MI. Cumplimiento de la prescripción como elemento de respuesta terapéutica.
Medicine (Madrid), 1983, 58: 3729-3737.
Lucker PW. Compliance: One of the most important correlationa in clinical pharmacology
Meth Find. Exptl Clin Pharmacol. 1984, 6(10): 557-559.
Lunde PKM et al. The methodology of drug utilization studies. En: Bergman U, Grimsson
A, Wahba AHW, Westerholm B (eds.). Studies in drug utilization. Copenhagen: WHO
Regional Office for Europe, 17-28, 1979.
—. Selección de Medicamentos a nivel internacional, nacional y local. Avances en
Terapéutica, 1982, 12: 154-164.
Llavona A, Dago A, Zardain E. Automedicación en oficinas de farmacia de Asturias. El
Farmacéutico, 1988, 59: 75-88.
Marino M.ª A, Martín-Sobrino N, Velasco A. Análisis de la financiación selectiva de medi-
camentos en España. Farm. Clin., 1994, 11(8): 665-674.
Marino M.ª A, Marqués JM, Velasco A. Impact of Selective Financing of Drugs on Phar-
maceutical Expenditure Control in the Province of Valladolid (Spain). Pharma-
coeconomics, 1996, 10 (3): 269-280.
Martín A, Gene J, Sanz E, Sabría F. La entrevista como método de valoración del cumpli-
miento. Med Clin (Barc), 1988, 90: 62.
Martín-Arias LH, Carvajal A. El Consumo de medicamentos en España. Secretariado de
Publicaciones de la Universidad de Valladolid, 1994.
Martín-Escudero JC. Resultados y explotación de un programa de monitorización intensi-
va de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados. (Tesis Docto-
ral) Valladolid, Facultad de Medicina, 1989.
Martín C. La asistencia farmacéutica en el marco de la Atención Primaria de Salud. Rev
San Hig Pub, 1989,63,7-17.
Martínez M.ª J, Peral J, Santos A et al. Farmacoeconomía aplicada a la decisión terapéuti-
ca. Medicine, 1999, 7.a serie, 134: 6354-6366.
Matos L. Farmacoepidemiología. Santiago de Compostela, Xunta de Galicia, 1995.
Matthews D, Hingson R. Improving patient compliance A guide for physicians. Med Clin
North Am, 1977, 61: 879-889.
Matthews DA, Feinstein AR. A new instrument for patient's appraisals of physician per-
formance (Abstract). Clin Res, 1985, 33: 758A.
Mazullo JM et al. Variations in interpretation of prescription instructions. JAMA, 1979,
227: 929.
Meléndez-Andreu E. Diseño y síntesis de fármacos, Discurso de ingreso en la Real Aca-
demia de Medicina de Zaragoza, 1988.
Melmon KL, Morrelli HF. Clinical pharmacology: Basic principies in therapeutics, 2nd
Edition. New York, MacMillan Co., 1978. La tercera edición ha sido editada por
McGraw-Hill New York, 1992.
Michael D, Durray et al. Factors contributing to medication non compliance in elderly
public honsing tenants. Drug intelligence and clinical pharmacy. 1986, 20: 146.
SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GÉNESIS... 281
Michael W, Johnson MD et al. The impact of a drug information sheet on the understan-
ding and attitude of patients about drugs. JAMA, 1986, 256: 21.
Ministerio de Industria, Comercio y Turismo. Plan de Fomento de la Investigación en la
Industria Farmacéutica: Balance Farma I (1986-1990), Proyección Farma II (1991-
1993), Madrid, MICYT, 1992.
Ministerio de Industria y Energía. FARMA: Plan de Fomento de la Investigación en la
Industria Farmacéutica, Balance FARMA II (1991-1993). Proyección FARMA III
(1994-1996), Madrid, MINER, 1996.
Ministerio de Sanidad y Seguridad Social. Estudio Farmacológico-clínico de los princi-
pios activos de mayor consumo en la Seguridad Social. Madrid, Instituto Nacional de
la Salud, 1980.
Ministerio de Sanidad y Consumo. La Farmacia Hospitalaria en 1980. Madrid, Fondo de
Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social, 1982.
—. Medicamentos para el anciano. Madrid, Ministerio de Sanidad y Consumo, 1987.
—. Guía para aliviar síntomas menores. Madrid, Ministerio de Sanidad y Consumo, 1987.
—. El asesor de Medicamentos en Atención Primaria. Madrid, Ministerio de Sanidad y
Consumo, 1988.
—. «Encuentro sobre la Ley del Medicamento». Madrid, 1988.
—. Estudios de utilización de medicamentos. Madrid, Rúan S.A., 1988.
—. Uso de medicamentos en la Tercera Edad. Madrid, Ministerio de Sanidad y Consumo,
1989.
—. El sistema español de Farmacovigilancia. Listado de reacciones adversas, 1984-88.
Madrid, 1989.
Moreno A, Lucena MI. Farmacología clínica: Ensayo clínico. En: Velázquez Farmaco-
logía, Madrid, 16.a edición, Interamericana/McGraw-Hill, 1993, págs. 1189-1212.
Morris LA, Halpern MJA. Effects of written drug information on patient knowledge and
compliance: A literature review. Am J Pub Health, 1979, 69: Al-52.
Mosqueira A. Diseño de medicamentos. Madrid, Farmaindustria, 1994.
Mucklow JC, Dollery CT. Compliance with anticonvulsivant therapy in a hospital clinic
and in the community. Br J Clin Pharmacol, 1978, 6: 75-79.
Muir Gray JA. Aspectos Sociales y comunitarios del envejecimiento. En: Pathy MSJ.
Principios y práctica de la medicina geriátrica, Tomo I. Madrid-Barcelona, Eds. Cea,
S.A., 1988, 15-56.
Muñoz JG, Dueñas A, Velasco A. Consumo y actitud hacia el medicamento en una comu-
nidad rural. Farm. Clin., 1991, 8(6): 491-508.
Muñoz JG, Cortejoso FJ, Alonso del Teso F, Recio JM.a, Velasco A. Análisis comparativo
del consumo y calidad de prescripción en tres modelos asistenciales. Farm. Clin.,
1998,15(6): 316-325.
Mushlin AL, Appel FA. Diagnosing potential non compliance. Physicians ability in a
behavioural dimenmion of medical care. Arch Intern Med, 1977, 137, 318-321.
O’Hanrahan M, O'Malley K. Compliance with drug treatment. Br Med J, 1981, 283: 298-
300.
O’Malley K, Meagher F y O’Callaghan W. La farmacología del envejecimiento. En: Pathy
NSJ. Principios y práctica de la medicina geriátrica, Tomo I. Madrid-Barcelona,
Ed. Cea, S.A. 1988, 187-203.
O.M.S. Selección de medicamentos esenciales. Informes Técnicos, n.° 615 y 641. Ginebra,
1977 y 1979.
—. Nuevos métodos de educación sanitaria en la atención primaria de salud. Serie Infor-
mes Técnicos, n.°- 690, Ginebra, 1983.
282 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Peck CL, King NJ. Increasing patient compliance with prescription. JAMA, 1982, 248:
2874-2878.
Pérez-Accino, CM.a, García I, Velasco A. Perspectivas sobre educación en farmacología.
Cienc. Pharm., 1995, 5(5): 210-214.
Pérez Fernández MM. Recetar o no recetar. Farmacia al día, 1988, 15: 13.
Portugal J, Barrueco M, Martín J. Incumplimiento terapéutico y calidad de tratamiento.
Jano, 1986, 30: 1888-1890, y 2080-2082.
Pestaña A. ¿Fraude científico en España?. Mundo Científico, 1999, 206: 63.
Pita E. Respuesta a los placebos: Ventajas e inconvenientes. Medicine, 1980, 60: 114-
126.
Price D, Singleton S, Cooke J, Feely M. Hospital outpatients: who knows what draga they
are taking. Proceedings of Br Pharm Soc, 1984, pág. 38.
Prieto Yerro I. Consumo de medicamentos por los pensionistas en la Seguridad Social. Inf
Ter Segur Soc, 1987, 11: 170-174.
Puche E, Mota de C. Causas productoras del fallo del tratamiento medicamentoso. Med
Clin. (Barcelona), 1985, 84: 72-73.
Pullar T, Bitwell J, Wiles PG, Hay A, Feely MP. Use of a pharmacologic indicator to com-
pare compliance with tablets prescribed to be taken once, twice, or three times daily.
Clin Pharmacol Ther, 1988,44(5): 540-545.
Raviña E. Introducción al diseño de fármacos. Monografías Científicas, Madrid, Roche,
1987.
Recio JMª, Cortejoso FJ, Velasco A. Análisis de la calidad de prescripción de medicamentos
en las consultas externas de un medio hospitalario. Farm Clin, 1996, 1381: 14-24.
Reidenberg MM. Should unevaluated therapies be available for sale?. Clin Pharmacol
Ther, 1987, 42(6): 599-600.
Requena T, Santaolaya R. Evidencia científica en farmacoterapia. Aplicaciones y limita-
ciones. Medicine, 1999, 7.ª Serie, 134: 6347-6353.
Richards AD. Attitude and drug acceptance. Br J Psychiatry, 1964, 110: 46.
Ridout S, Waters WE, George CE Knowledge or and attitudes to medicines in the Sout-
hampton community. Br J Clin Pharmac, 1986, 21: 701-712.
Río C del. Estudio del consumo, actitud y conocimiento del alcohol en universitarios.
(Tesis Doctoral). Valladolid, Facultad de Medicina, 1986.
Roberts RM. Serendipia: Descubrimientos accidentales en la Ciencia. Madrid, Alianza
Editorial, 1992.
Roberston WH. Patient compliance and the short ierm treatment regimen. Chemotherapy,
1982, 28: 80-86.
Rodríguez E de. La selección de medicamentos como objetivo educativo en farmacología.
(Tesis Doctoral). Valladolid, Facultad de Medicina, 1988.
Rodríguez-Villanueva J. La investigación biomédica y farmacéutica en España. Universi-
dad de Salamanca, Farmaindustria Ediciones, 1987.
Rosch G. Economie medícale. París, Flamarion, 1973.
Roth HP, Carón HS, Hsi BP. Measuring intake of precribed medication: a bottle coun and
a tracer technique compared. Clin Pharmacol Ther, 1970, 11:228-230.
Roth HP, Caron HS. Accuracy of doctors' estimates and patients' statements on adherence
to a drug regimen. Clin Pharmacol Ther, 1978, 23:361-370.
Ruiz-Jiménez. Seguimiento de la estrategia de salud para todos en el año 2000. Sa-
lud 2000, 1990, n.º 24, 10-24.
Rudd P. In search of the gold standar for compliance measurement. Arch Intern Med, 139,
1979,627-628.
SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GÉNESIS... 283
Sackett DL, Haynes RB, Gibson ES et al. Randomised clinical trial of strategies for
improving medication compliance in primary hipertensión. Lancet, 1975, 1: 1205-
1207.
Sackett DL, Snau JC. Magnitude of compliance and non-compliance. En: Haynes RB,
Taylor Dw, Sackett DL (eds.), Compliance in health care. Baltimore, Johns Hopkins
University Press, 1979, págs. 11-22.
Sacristán JA, Badía X y Rovira J. Farmacoeconomía: Evaluación económica de medica-
mentos. Madrid, Editores Médicos S.A., 1995.
Sagales M, Pardo C, Mas MR Cumplimiento del tratamiento farmacoterapéutico. Farma-
cia Clínica, 1990, 7(5): 415-421.
Salva JA. Medicamentos esenciales y medicamentos suficientes. Jano, 1982, 546: 51-55.
Sammons JH. Written instructions and patient compliance. JAMA, 1982, 248:2890.
Sánchez García P. Farmacología de los placebos. Ponencias sobre Farmacología Clínica,
Congreso de Medicina Interna. 1974. Barcelona, Ediciones Sandoz, 1976, pág. 4148.
Sánchez García P. Medicamentos hoy. Sístole, 1990, 12-1.
—. Reflexiones de un farmacólogo en el umbral del siglo XXI. Del Laboratorio a la Clíni-
ca. Discurso leído en la solemne sesión inaugural del curso académico 1999 en la Real
Academia Nacional de Medicina, Madrid, 1999.
Sanz F, Giraldo J y Manaut F. QSAR and molecular modelling: Concepts, computational
tools and biological applications. Barcelona, J.R. Prous Science Publishers, 1995.
Scott T, Eagleson M. Enciclopedia concisa de bioquímica. Zaragoza, Editorial Acribia
S.A., 1997.
Sears CL, Charlson ME. The effectiveness of I’ consultation: compliance with initial
recommendations. Am J Med, 1983, 74: 870-876.
Silva GA. Las incorrecciones del chi cuadrado. Med Clin, 1990, 95(3): 116.
Skrabaneck P, McCormick J. Sofismas y desatinos en medicina. Barcelona, Doyma, 1992.
Smith A, Mucklow JC, Wandless I. Compliance with drug treatment. Br Med J, 1979,
1335-1336.
Smith MC. Principios de marketing farmacéutico. Madrid, IDEPSA, 1989.
Smith DL. The informational needs for the patient. Pharmacy international, 1983, 4.7:
168-172.
Spagnoli A, Osuno G, Dana Borga A et al. Drug compliance and unreported drugs in the
Elderly. J. Am Geri Soc, 1989, 37: 619-24.
Speight TM. Avery's drug treatment: principies and practice of clinical pharmacology
and therapeutics, 4th edition. Aukland, Sidney, Adis Press, 1997.
Spilker B, Cuatrecasas P. La industria farmacéutica: Una visión interior. Barcelona, J.R.
Prous Editores Internacionales, 1992.
Stark JE, Ellard GA, Gammon PT, Fox. The use of isoniazid as a marker to monitor the
self-administration of medicaments. Br J Clin Pharmac, 1975, 2: 355-358.
Stewart RB, Cluff LE. A review of medication errors and compliance in ambulant patients.
Clin Pharmacol Ther, 1972, 13: 463-468.
Suchman AL, Matthews DA. What makes the patient-doctor relationship therapeutic?
Exploring the connexional dimension of medical care. Ann Int Med, 1938, 108: 125-
130.
Toggart AJ, Johnson GD, McDevitt DG. Does the frecuency of daily dosage influence
compliance with digoxin therapy? Br J Clin Pharmacol, 1981, 1: 31-34.
Tato F. Bases metodológicas del ensayo clínico. Servicio de Publicaciones e Intercambio
Científico de la Universidad de Santiago de Compostela, 1998.
284 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Velasco JL. Sociología del medicamento en 1989 y su proyección al año 2000 en Farma-
cología: Autoevaluación y Complementos 2. Valladolid, Medical Sciences Liaison,
Upjohn, 1990, págs. 84-96.
Vidal MaC. Los problemas éticos relacionados con los trabajos científicos. Atención Far-
macéutica, 1999, 1(4): 408-415.
Wade O. Concept of drug utilization studies. En: Bergman V, Grimason A, Wahba AHW,
Westerholm B (eds) Studies in drug utilization. Copenhagen, WHO Regional Office
for Europe, 1979, págs. 3-15.
Walker JM, Gingold EB. Biología molecular y biotecnología. 2.- edición. Zaragoza, Edi-
torial AcribiaS.A., 1997.
Wandless I, Davie JW. Can drug compliance in the elderly be improved? Br Med J, 1977,
1: 359-361.
Wardell WM, Sheck LE. Is pharmaceutical innovation declining? Rational Drug Therapy,
1983,17(1): 1-7.
13
Técnicas instrumentales in vitro
lutamente todo rastro de materias fecales. Las piezas de tejido que no van a ser
usadas inmediatamente pueden ser guardadas durante varias horas en líquido
nutricio limpio, en nevera a baja temperatura (menos de 20°C).
A continuación se procede a la ligadura de los extremos del trozo del intesti-
no seleccionado sin ocluir la luz, y se le dispone longitudinalmente en una copa de
órganos de 10 ml de capacidad, que contiene el líquido nutricio a temperatura de
37°C y gaseado con carbógeno, a una velocidad aproximada de 5-8 burbujas/se-
gundo (Figura 13.2).
El extremo superior del órgano se fija al sistema de registro, que en puede ser
un trasductor fuerza-desplazamiento UF-1, y el extremo inferior al soporte del
fondo de la copa. El órgano debe unirse al trasductor bajo una tensión de 1 gramo
(Staff of Edinburgh, 1970; Álvarez et al., 1981), ya que una tensión excesiva pue-
de producir un daño irreparable al tejido. El sistema de registro que se utiliza habi-
tualmente es un polígrafo.
Una vez seccionado y lavado el trozo de íleon se introduce en un baño de órganos que
contiene solución de Tyrode a 37°C y con aireación de carbógeno.
Figura 13.2. Preparación de íleon aislado de cobaya
290 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Se abre el abdomen y se aparta el intestino, para apreciar los dos cuernos del útero, los
cuales se encuentran largos y enrojecidos si el animal está en fase estrogénica. Después
se seccionan los dos cuernos y se transfieren a una placa de Petri que contiene solución de
jalón para eliminar las adherencias.
Figura 13.3. Preparación del útero aislado de rata
Se realiza una incisión en las bolsas escrotales, se pone al descubierto el testículo. Sobre el
testículo se encuentra el epidídimo. De la porción más delgada del epidídimo continúa un
cordón blanquecino que va a desembocar en la próstata. Este cordón es el conducto defe-
rente se diseca y se transfiere a una cápsula de Petri con solución de Krebs a 31 °C, se lim-
pia de su grasa envolvente y adherencias mesentéricas y se monta en la copa de órganos.
Figura 13.4. Preparación del conducto deferente de rata
(Kitchen, 1984).
294 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
se han calculado los valores del pA2, pA10, así como su diferencia pA2 – pA10, que
es un índice del carácter competitivo (pA2 – pA10 = 0,95), o no competitivo
(≠0,95) del antagonista (Velasco y González, 1985).
Se han calculado también los errores estándar de la media (E.S.M.) para la
pendiente (m), ordenada en origen (b) y pA2, utilizando para ello las siguientes
expresiones matemáticas (Tallarida y Murray, 1981):
También se calculan los intervalos de confianza, que varía para cada n-2 gra-
dos de libertad, siendo n el número de datos.
Por último, se han calculado los valores de la constante de afinidad de cada
antagonista competitivo Kv empleándose la expresión:
BIBLIOGRAFÍA
Álvarez FJ, González JL, Velasco A. Análisis de la acción anticolinérgica de nuevos anti-
depresivos: mianserina, maprotilina, nomifensina y viloxacina. Arch Fac Med,
Madrid, 1981,40:25-32.
Arunlakshana O, Schild HO. Some cuantitative uses of drug antagonists. Br J Pharmacol,
1959,14: 45-57.
Esplugues J. Farmacología general. Valencia, Fundación García Muñoz, Sección Saber,
1982.
Jalón P de, Bayo JMa, Jalón M-G de. Nuevo y sensible método de valoración de adrenali-
na en útero aislado de rata. Farmacoter act, 1946, 3: 313-318.
Kitchen I. Textbook of «in vitro» pharmacology. London, Oxford, Balckwell Sci Pub,
1984.
Staff of University of Edinburgh. Pharmacological experiments on isolated preparations,
2nd Edition. Edinburgh, E.S. Livingstone, 1970.
Tallarida RJ, Jacob LY. The dose-response in pharmacology. New York, Berlín, Springer
Verlag, 1979.
296 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Tallarida RJ, Murray RB. Manual of pharmacologic calculations with computer pro-
grams. New York, Berlín, Springer Verlag, 1981.
Velasco A, González JL. Curso práctico de farmacología: Manual de laboratorio, 3.a edi-
ción, Secretariado de Publicaciones de la Universidad de Valladolid, 1985.
14
Efecto de fármacos sobre corazón
aislado de conejo
INTRODUCCIÓN
OBJETIVOS
MATERIAL Y MÉTODOS
Material
Montaje de la preparación
Figura 14.1. Aparato para la perfusión del corazón aislado de mamífero. R = frasco de Mariotte
que contiene la solución nutricia; B = baño termostático para controlar la temperatura; M = manóme-
tro de mercurio; U = jeringa para administración de fármacos; T = termómetro; H = corazón; L = sis-
tema de registro
Valoración
Fármacos
Los fármacos se administrarán en la tubuladura lateral de la cánula aórtica.
Se administra:
Adrenalina bitartrato 10–6 g/ml
Isoprenalina clorhidrato 10–6 g/ml
Noradrenalina bitartrato 10–6 g/ml
Propranolol clorhidrato 5 x 10–6 g/ml
Acetilcolina cloruro 2 x 10–7 g/ml
Atropina sulfato 10–4 g/ml
Histamina diclorhidrato 2,5 x 10–5 g/ml
Vasopresina 0,08 U.I./ml
Cafeína 10–3 g/ml
Coramina o niketamida 2 x 10–4 g/ml
Ouabaína 10–6 g/ml
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
1. Registro normal.
2. Observación de la frecuencia, fuerza de contracción y flujo coronario, así
como las modificaciones que los fármacos inducen sobre estos parámetros.
En la Figura 14.2 tomada del trabajo de Lorenzo P, Mediavilla A, Moreno A,
Castrillo M. Algunos aspectos farmacológicos del nitroprusiato sódico, Arch Ins
Farm Exp (Medicina), 1971, 23: 1-51, se observa el efecto de adrenalina y nora-
drenalina sobre el corazón aislado de conejo y la interacción del nitroprusiato de
sodio con estas dos catecolaminas.
En la Figura 14.3 se reproducen unos dibujos que esquematizan el efecto de
diversas sustancias sobre la preparación de corazón aislado de conejo técnica de
Langendorff.
Figura 14.3. Efecto de diversos iones, ouabaína, neurotransmisores y teofilina sobre frecuencia
y fuerza de contracción en músculo cardiaco perfundido de conejo mediante la técnica de Lan-
gendorff. E = epinefrina; Iso = isoprenalina; prop. = propranolol; Ach = acetilcolina
BIBLIOGRAFÍA
Andrew BL. Experimental physiology. 8th edition. Edinburgh. E.E. and S. Livingstone,
1969, págs. 151-154.
Burn JH. Prácticas de farmacología. Zaragoza, Editorial Acribia, 1957, págs. 51-56.
Langendorff O. Archfür gesante Physiol, 1895, 61: 291.
Relación de los principales libros
de farmacología general
Ariens EJ. Molecular pharmacology. New York, London, Academic Press, 1964.
Bacq ZM. Fundamentals of biochemical pharmacology. Oxford, Pergamon Press, 1971.
Clark AJ. General pharmacology, Hand Ex. Pharmacol. IV Berlín, Springer-Verlag, re-
print, 1970.
Cohen. Pharmacologie moleculaire. París, Masson, 1978.
Contreras CM, Cortinas de Nava C, Barragán LA. Avances en el mecanismo de acción de
fármacos. Barcelona-México, Masson, 1984.
Csaky TZ. Introduction to general pharmacology, 2nd edition. New York, Appleton Cen-
tury Crofts, 1979.
Esplugues J. Farmacología general. En: Perspectivas actuales con su fundamento farma-
cológico. Valencia, Fundación García Muñoz, Sección Saber, 1982.
Goldstein A, Aronow, L, Kalman SM. Principies of drug actions: The basis of pharmaco-
logy, 2nd edition. New York, John Wiley & Sons, 1974.
Holland WC, Klein RL, Briggs AH. Introduction to molecular pharmacology. New York,
MacMillan Co., 1964.
Kenakin TP. Pharmacologie analysis of drug-receptor interaction. New York, Raven
Press, 1987.
Korolkovas A. Essentials of molecular pharmacology. New York, Wiley-lnterscience, 1970.
Lembeck F, Sewing KF. Pharmacologie al faets and figures. Berlín, New York, Springer-
Verlag, 1969.
Levine RR. Pharmacology: Drug actions and reactions, 4th edition.. Boston, Little Brown
Co., 1990.
Litter M. Farmacología general. Buenos Aires, Editorial El Ateneo, 1974.
Rogers H, Spector R. An introduction to mechanisms in pharmacology and therapeutic.
London, William Heinemann Medical, Books Ltd., 1976.
Ryall RW. Mechanisms of drug action on the nervous system, 2nd edition. Cambridge,
Cambridge University Press, 1989.
Tallarida RJ, Raffa RB, McGonigle P. Principies in general pharmacology. New York,
Springer-Verlag, 1988.
304 COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Vía, Vía,
intratecal, 37 sublingual, 30
sublingual, 30
intravenosa, 36 mediatas
mediatas, 28
oral, 28 aparente
Volumen de distribución
aparente (Vd(V
de distribución ), d71
), 71
rectal, 30 , ,_
respiratoria, 31 Xanteno, 167
subcutánea, 36 Yatrogenia, 245