Farmacología: Lección 9

• Mecanismos generales de acción

farmacológica: Tipos de dianas
• El receptor farmacológico
• Rutas de transducción de señales
• Clasificación de receptores
• Acciones no mediadas por receptores

El conocimiento del mecanismo de

acción de los fármacos nos aporta
información sobre:
• La diana del fármaco en el organismo
• Las interacciones físicas y/o químicas entre
el fármaco y el órgano diana
• Los efectos bioquímicos y fisiológicos

FARMACODINAMIA

• Uso racional del medicamento

• Diseño de nuevas moléculas
(Relación estructura-actividad)

1
Receptor
opioide

Morfina- Morfina
receptor Papaver somniferum

Depresión del
centro respiratorio Acción farmacológica

 Frecuencia y amplitud Efecto farmacológico

de los movimientos respiratorios

Acción y efecto farmacológicos

FÁRMACOS DE ACCIÓN
INESPECÍFICA
• Acciones no ejercidas sobre
estructuras precisas
• Alteración de propiedades físico-
químicas  modificación de la función
biológica celular

2
Fármacos de acción
inespecífica (I)
Acción inespecífica Fármaco Uso terapéutico
Osmóticos Lactulosa, lactitiol Laxantes
Manitol, glicerina Diuréticos
Lubrificantes Parafina, glicerina Laxantes

Oxidantes H2O2, KMnO4 Antisépticos

Precipitantes de Taninos Antihemorroidales
proteínas Antidiarreicos
Agentes quelantes Penicilamina, Enfermedad de Wilson
Desferrioxamina Intoxicación por Fe
Deferasirox

Ciclofosfamida Antitumorales
Compuestos de platino Antitumorales

Fármacos de acción inespecífica (II)

Acción Fármaco Uso terapéutico

inespecífica
Adsorbentes Caolín En intoxicaciones,
Carbón activado antidiarreicos
Surfactantes o Dimeticona/Simeticona Antiflatulentos
tensioactivos
« Jabones Antisépticos y
desinfectantes
Reacción ácido-base Sales de Al, Mg y Ca Antiácidos
Protamina Antídoto de heparina
Intercambio iónico Colestiramina, Hipocolesterolemiantes
colestipol

3
FÁRMACOS DE
ACCIÓN ESPECÍFICA
• Acciones ejercidas sobre
estructuras precisas
• Interacción con receptores o
“dianas”  modificación constante
y específica de una función biológica

Receptores farmacológicos
Macromoléculas celulares encargadas directa y
específicamente de la señalización química entre
células y dentro de las células

INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR

 Acciones ejercidas sobre estructuras

celulares específicas
 Vectorización adecuada
 Obtención de enantiómeros

F-R RESPUESTA

 AFINIDAD
 ESPECIFICIDAD
 ACTIVIDAD INTRÍNSECA

4
 Diferencia entre ocupación y
activación del receptor
Ocupación Activación
(Afinidad) (Eficacia)
AGONISTA

Respuesta
Receptor
FRi FR*

ANTAGONISTA
Ausencia de
respuesta
Receptor FRi
FRi: complejo fármaco-receptor inactivo
FR*: complejo fármaco-receptor activado

MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN
Pasos que permiten vincular la unión de un agonista al
receptor con la transmisión de una señal a la célula en la
que éste se encuentra o entre compartimentos de una
misma célula

Reconocimiento
Transducción
Respuesta funcional

5
 AGONISMO Y ANTAGONISMO

Reconocimiento
Agonista Antagonista Reconocimiento

Cambio conformacional activo Cambio conformacional inactivo

Transducción de la señal Transducción de la señal

Acción Acción

RESPUESTA RESPUESTA

Activación
Receptor constitutiva
Ri R*
Afinidad

Antagonista
Agonista Agonista
inverso

Ausencia de
respuesta
Ri R*
Disminuye la Potencia la
respuesta constitutiva respuesta constitutiva
Ri R* Ri R*

Estados de actividad del receptor. Efecto de agonistas y antagonistas

sobre los estados receptoriales. Ri receptor inactivo; R* receptor activado.

6
 Acciones de los fármacos sobre los
receptores de sustancias endógenas

• Agonista total
– A.I.=1 (Respuesta máxima)
• Agonista parcial
– A.I.<1 (Respuesta inferior a la
máxima)
• Agonista inverso
–  Activación constitutiva
• Antagonista
– A.I.=0 (Ausencia de respuesta)

¿Cómo medir el
efecto farmacológico?
Curvas dosis-respuesta (CDR)
Indicador
de eficacia
Emax Emax

Emax/2 Emax/2

Indicador
Efecto
Efecto

de potencia

10 20 30 0.2 DE50 2 20
Dosis log (dosis)

7
 Potencia de un fármaco

Emax
Fármaco A Fármaco B Fármaco C

Emax/2
x
 DE50   potencia
Efecto

Mayor potencia

1 DE50 10 100 log (dosis)

Eficacia de un fármaco
Máxima respuesta producida por un fármaco (Emax)

Fármaco A
100%
Mayor eficacia

Fármaco B
Efecto

50%
A>B>C
Fármaco C
25%

log (dosis)

8
FÁRMACOS DE ACCIÓN
ESPECÍFICA

Dianas farmacológicas

• Enzimas
• Moléculas transportadoras
• Canales iónicos
• Receptores
• Otros lugares
• Tubulina
• Inmunofilinas
• ADN, etc.

ENZIMAS COMO DIANA DE

FÁRMACOS
Generación del Acumulación del sustrato
Profármaco
fármaco activo Disminución de los productos
Inhibidor Pérdida de efecto
Sustrato farmacológico de profármacos

Producto
Sitio −
activo
anómalo Falso sustrato
Alteración de la
vía metabólica
Enzima +

Productos Inductor

 la actividad catalítica
 la concentración de
producto
 eficacia de los fármacos
sustrato
+ Riesgo de toxicidad en
profármacos sustrato

9
Inhibidores • Acumulación de sustrato
enzimáticos • Disminución del metabolito

Enzimas Inhibidores Acción

farmacológica
Acetilcolinesterasa Neostigmina /eserina Anticolinesterásicos
Ciclooxigenasa AAS y AINE Analgésico, antitérmico,
antiinflamatorio, antiagregante
Xantinooxidasa Alopurinol Antigotoso
ECA Captopril, enalapril Antihipertensivos
HMG-CoA-reductasa Lovastatina Hipolipemiante
MAO-A Moclobemida Antidepresivo
MAO-B Selegilina Antiparkinsoniano
DHFR Trimetoprim Antibacteriano
DNA-polimerasa Citarabina Antineoplásico
Plasminógeno Ácido tranexámico Antihemorrágico, antifibrinolítico

Inhibidores del ECA

Angiotensinógeno
Renina

Angiotensina I
X

Captopril ECA
↓↓ Angiotensina II

Receptores de AT

Vasoconstricción
Enalapril Retención de Na+, H2O y Cl-
Activación simpática

10
 Inhibidores de la AchE
Miastenia grave

Ach AchE
Neostigmina

Piridostigmina

Inhibidores de la COX

AINE

• Fármacos con acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética

• Existencia de diferentes isoformas de la COX (COX-1, COX-2 y COX-3):
Obtención de inhibidores selectivos de COX-2

Diana farmacológica: Control de la síntesis de PG

11
 Sulfamidas y trimetoprim
• Inhibidores de enzimas implicadas en la
síntesis de ácido fólico bacteriano:
– Dihidropteroato sintetasa: SULFAMIDAS
– Dihidrofolato reductasa: TRIMETOPRIM

Trimetoprim Sulfametoxazol

• LOVASTATINA Inhibidores de la
• PRAVASTATINA
• SIMVASTATINA
HMG-CoA-reductasa
• FLUVASTATINA
• ATORVASTATINA

12
Otros inhibidores enzimáticos
ACCIÓN
ENZIMA FÁRMACOS FARMACOLÓGICA

Xantina-oxidasa Alopurinol  ácido úrico

Asociación con
-lactamasa Ácido clavulánico Antibacterianos
-lactámicos
IMAO
Monoaminooxidasas (Tranilcipromina, Antidepresivos
(MAO-A y MAO-B) moclobemida y Antiparkinsonianos
selegilina)

Inhibidores de tirosina-cinasas
Gefitinib
(IRESSA)
Ligando (EGF)
EGFR
Erlotinib
(TARCEVA)

13
 ENZIMAS COMO DIANA DE
FÁRMACOS
Generación del Acumulación del sustrato
Profármaco
fármaco activo Disminución de los productos
Inhibidor Pérdida de efecto
Sustrato farmacológico de profármacos

Producto
Sitio −
activo
anómalo Falso sustrato
Alteración de la
vía metabólica
Enzima +

Productos Inductor

 la actividad catalítica
 la concentración de
producto
 eficacia de los fármacos
sustrato
+ Riesgo de toxicidad en
profármacos sustrato

Activadores enzimáticos

Heparina

Activación de
AT-III Inactivación de
trombina
Fibrinógeno Fibrina

Coágulo estable

14
 ENZIMAS COMO DIANA DE
FÁRMACOS
Generación del Acumulación del sustrato
Profármaco
fármaco activo Disminución de los productos
Inhibidor Pérdida de efecto
Sustrato farmacológico de profármacos

Producto
Sitio −
activo
anómalo Falso sustrato
Alteración de la
vía metabólica
Enzima +

Productos Inductor

 la actividad catalítica
 la concentración de
producto
 eficacia de los fármacos
sustrato
+ Riesgo de toxicidad en
profármacos sustrato

Profármacos

Enalaprilo Losartán

Sulindac

• Enalaprilo  Enalaprilato
• Profármacos solubles en agua  Paclitaxel
• Losartán  Metabolito más activo
• Sulindac (sulfóxido)  sulfuro

15
 ENZIMAS COMO DIANA DE
FÁRMACOS
Generación del Acumulación del sustrato
Profármaco
fármaco activo Disminución de los productos
Inhibidor Pérdida de efecto
Sustrato farmacológico de profármacos

Producto
Sitio −
activo
anómalo Falso sustrato
Alteración de la
vía metabólica
Enzima +

Productos Inductor

 la actividad catalítica
 la concentración de
producto
 eficacia de los fármacos
sustrato
+ Riesgo de toxicidad en
profármacos sustrato

FÁRMACOS DE ACCIÓN
ESPECÍFICA
Actúan sobre receptores
farmacológicos o lugares diana

• Enzimas
• Proteínas transportadoras
• Canales iónicos
• Receptores
• Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN…)

16
 PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
Proteínas de membrana con función fisiológica que facilitan el paso de iones y
moléculas polares (glucosa, aminoácidos, neurotransmisores)
en condiciones fisicoquímicas adversas.

Transportadores específicos
Consumo de energía

Diana
farmacológica

Proteínas transportadoras
Gradiente de Digitálicos
concentración de Na+
Glu K+ 3 Na+
Na+
Extracelular ATPasa Intercambiador
SGLT Na+/K+ Na+/Ca2+

Intracelular ATP
Glu ADP + Pi
2 Ca+
SGLT (Sodium Glucose Transporter); Glu: glucosa

Ejemplo de transporte activo primario (la ATPasa Na+-K+ dependiente) y de transporte

secundario (el transportador de glucosa dependiente de Na+). Mientras que el transporte
primario exige un gasto de energía el secundario aprovecha el gradiente químico generado
por el primero para movilizar otro sustrato.

17
 Proteínas
Inhibidores
transportadoras
• Bomba Na+/K+ Digoxina
• Bomba de protones Omeprazol
• Recaptación de NA Reboxetina
• Recaptación de serotonina Fluoxetina
• Recaptación de NA/serotonina AD tricíclicos

FÁRMACOS DE ACCIÓN
ESPECÍFICA
Actúan sobre receptores
farmacológicos o lugares diana

• Enzimas
• Proteínas transportadoras
• Canales iónicos
• Receptores
• Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN…)

18
 CANALES IÓNICOS

Selectividad

• Tipo de estímulo
• Tipo de iones que deja pasar
– Características del ión
• Carga eléctrica
• Tamaño, etc...
– Características del canal (Arquitectura molecular)
• Estructura
• Tamaño
• Composición

Señales específicas que provocan la

activación o apertura del canal
• Despolarización de la membrana (Canales iónicos dependientes de
voltaje)
• Ligandos extracelulares (Canales iónicos regulados por ligando o
Receptores ionotrópicos o Tipo I)
• Elementos intracelulares (segundos mensajeros, subunidades de
proteínas G, ATP, etc.)
• Fuerzas mecánicas

Canal regulado por ligando

Canal regulado por voltaje

19
Canales iónicos dependientes de voltaje
• Se abren cuando se despolariza la membrana
• Son la base del mecanismo de excitabilidad de la membrana
• Presentan 4 dominios transmembrana, con 6 segmentos -hélice
cada uno
Comunicación Paredes del poro
Sensor- membrana Sensor de voltaje

Canal de Na+

Canal de Na+

20
 Canales de Na+ dependientes de
voltaje: Dianas farmacológicas

Canales de Ca2+
• Entrada de Ca2+ en células excitables
• Importante papel en procesos fisiológicos y fisiopatológicos
• Regulación de su actividad:
• Neurotransmisores
• Hormonas
• Bloqueantes de canales de Ca2+
• Dihidropiridinas (Nifedipino, nicardipino, lacidipino, isradipino, etc.)
• Verapamilo
• Diltiazem
• Utilidad clínica: Arritmias cardiacas, HTA, angina de pecho y otras
enfermedades vasculares

21
 Canal de K+ • Clasificación:
• Dependientes de
voltaje
• Sensibles a ATP
• Operados por
ligandos
• Permiten la salida de
K+
• Hiperpolarización

• Fármacos
• Sulfonilureas
• Tolbutamida
• Glimepirida
• Glipizida

FÁRMACOS DE ACCIÓN
ESPECÍFICA
Actúan sobre receptores
farmacológicos o lugares diana

• Enzimas
• Proteínas transportadoras
• Canales iónicos
• Receptores
• Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN…)

22
 Canales iónicos operados por
ligando (R. ionotrópicos)
TIPO I

Acetilcolina

– Receptor nicotínico de Ach

– Receptor de glicina
– Receptor de GABAA
– Receptor 5-HT3
– Receptor de glutamato
(NMDA)

(Despolarización)

Canales iónicos controlados

por ligando TIPO I

23
 Funciones celulares reguladas
por canales iónicos

• Transmisión sináptica
• Propagación del impulso nervioso
• Transducción sensorial
• Secreción
• Contracción muscular
• Transporte de fluidos

Canalopatías

Canales de K+ Canales de Na+ Canales de Ca2+

DM II Síndrome del QT largo (3) Hipertermia maligna

Síndrome de Andersen Síndrome de Brugada Epilepsia generalizada

Síndrome del QT largo Pseudohipoaldosteronismo Ceguera nocturna

(1,2 y 5) congénita
Ataxia episódica tipo 1 Epilepsia mioclónica severa Ataxia espinocerebelar
de la infancia tipo 6

Hipoglucemia Parálisis periódica Migraña hemipléjica

hiperinsulinémica de la hiperkalémica familiar
infancia
Parálisis periódica Ataxia episódica tipo 2

24
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
• Macromoléculas proteicas situadas en
membrana, citoplasma o núcleo celular
• A ellos se unen sustancias endógenas o
exógenas
• Son los responsables de la acción
farmacológica

RAPG

Sistemas efectores Segundos mensajeros

(enzimas)
Adenilato ciclasa AMPc
PLC Fosfatidilinositol, diacilglicerol

PLA2 Ácido araquidónico

PLD Ácido fosfatídico
PDE Nucleótidos cíclicos
Canales iónicos

25
Receptores acoplados a proteínas G
(TIPO II)

Receptores acoplados a proteínas G

(TIPO II)

26
 Fármacos que actúan sobre RAPG
RAPG Agonistas Antagonistas
Muscarínico Acetilcolina, pilocarpina Atropina, ipratropio,
tropicamida

α-adrenérgico Noradrenalina, Prazosina, tamsulosina

adrenalina, clonidina

β-adrenérgico Noradrenalina, Propranolol, atenolol,

adrenalina, carvedilol
salbutamol

H1-histamina Histamina Loratadina, ebastina

H2-histamina Histamina Cimetidina, ranitidina

LT1-leucotrienos Leucotrieno LTE4 Montelukast

5-HT2 Serotonina Ketanserina, risperidona

D2 dopaminérgico Dopamina Clorpromazina

AT-1 Angiotensina Losartán

NEUROTRANSMISIÓN: Dianas susceptibles

de manipulación farmacológica
Transportadores
Canales iónicos
Síntesis de NT

RAPG

Recaptación de NT
Degradación de NT

27
Receptores ligados a cinasas (TIPO III)
(Receptores con actividad enzimática)

Zona de
fijación

Zona
catalítica
Efectos celulares

• Receptor de insulina
• Receptor del factor de crecimiento neuronal
• Receptor del factor de crecimiento plaquetario
• Receptores de citocinas

Antagonistas del receptor del factor de

crecimiento epidérmico (EFGR)
Dímero Cetuximab
activo
EGFR Dominio de
unión al ligando
Dominio
transmembrana

Dominio efector
tirosinacinasa

Proliferación Angiogénesis
Invasión Metástasis
Inhibición de
la apoptosis Mecanismo de acción
de cetuximab

28
 Receptores nucleares
Zona de
Fijación al ligando
(TIPO IV)
Zona de
Fijación
al ADN

Efectos celulares

 Receptores de hormonas tiroideas

 Receptores de hormonas esteroídicas
 Receptores de corticoides
 Receptor de la vitamina D
 Receptores de los retinoides

Receptores estrogénicos

Tamoxifeno

Raloxifeno
Toremifeno

Fulvestrant
(Antagonista
Moduladores selectivos
estrogénico puro)
de los receptores estrogénicos
(SERM)

29
 Tipos de receptores
TIPO I TIPO II TIPO III TIPO IV
Canales iónicos Receptores Receptores Receptores
controlados por acoplados a ligados a quinasas nucleares
ligandos proteínas G
Localización Membrana Membrana Membrana Intracelular

Efector Canal iónico Canal o enzima Enzima Transcripción

génica

Acoplamiento Directo Proteínas G Directo A través del ADN

Ejemplos Receptor Receptor Receptores de Receptores de

nicotínico de muscarínico de insulina, factores esteroides,
acetilcolina, acetilcolina, de crecimiento, hormona tiroidea
GABAA receptores citocinas
adrenérgicos
Estructura Ensamblaje Estructura Hélice Estructura
oligomérico de monomérica que transmembranosa monomérica con
subunidades comprende siete simple que conecta dominios separaos
alrededor de un hélices el dominio del para el receptor y
poro central transmembranosas receptor la unión del ADN
extracelular y el
dominio de la
quinasa
intracelular

30