ARTCULOS DE REVISIN REV MED UNIV

Coagulacin NAVARRA/VOL
2009: 53, N de
una visin moderna 1, la
2009, 19-23
hemostasia

Coagulacin 2009: una visin moderna de la hemostasia

J.A. Pramo, E. Panizo, C. Pegenaute, R. Lecumberri
Servicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra

Correspondencia:
Jos A. Pramo
Servicio de Hematologa
Clnica Universidad de Navarra
31008 - Pamplona
(Japaramo@unav.es)

Resumen
Tras una lesin vascular se pone en marcha el mecanismo hemosttico,
un sistema de defensa del organismo para prevenir la hemorragia. Cl-
sicamente se consideraba la coagulacin como una cascada enzimtica
con 2 vas independientes, intrnseca y extrnseca, que convergan en una
va final comn. Dicho esquema no contemplaba la participacin de las
plaquetas ni de otras superficies celulares. Segn la visin actual, la coa-
gulacin se produce en tres etapas interrelacionadas: fases de iniciacin,
amplificacin y propagacin, y tiene lugar sobre superficies celulares, lo
que conlleva la formacin de suficientes cantidades de trombina para
formar un cogulo estable capaz de detener la hemorragia.
Palabras clave: Hemostasia, coagulacin, hemorragia, trombosis
Summary
Folllowing vascular injury, blood loss is controlled by the mechanism
of hemostasis. In a classic model of coagulation distinct intrinsic and
extrinsic pathways converge on a common pathway. This scheme did
not take into account the participation of platelets nor other cellular
components. The concept has been challenged by a new one in which
cells are important participants in the coagulation process. In a modern
view, the cell-based model of coagulation actually occurs in an overlap-
ping step-wise process: initiation, amplification and propagation on the
surface of activated cells, to produce the burst of thrombin that causes
stabilization of the fibrin clot and stop bleeding.
Key words: Hemostasis, coagulation, hemorrhage, thrombosis

Introduccin (TTPA) para la intrnseca. Sin embargo, pronto se comprob que

ambas vas no operan de forma independiente y que los dficit de
La hemostasia es un mecanismo de defensa que protege factores de la va intrnseca que prolongan el TTPA no conllevan
al organismo de las prdidas sanguneas que se producen tras el mismo riesgo hemorrgico. Por ejemplo, las deficiencias de
una lesin vascular. Clsicamente se ha dividido en hemostasia factor XII no cursan con hemorragia, y las de XI pueden cursar
primaria, en la que participan fundamentalmente las plaquetas con hemorragia leve, mientras que las deficiencias de factores
a travs de los procesos de adhesin, reclutamiento, activacin VIII y IX (hemofilia A y B respectivamente) conllevan hemorragias
y agregacin para formar el tapn hemosttico plaquetar inicial, graves. Otra observacin clave fue el hecho de que el comple-
y fase de coagulacin sangunea (hemostasia secundaria). La jo FT/VII no slo activa el factor X, sino tambin el factor IX,
deficiencia o anomala del sistema hemosttico conlleva una llegndose a la conclusin de que la va extrnseca sera la de
tendencia hemorrgica (e.j. hemofilia), mientras que una acti- mayor relevancia fisiopatolgica in vivo5-7.
vacin excesiva puede resultar en trombosis que ocluye la luz
del vaso (e.j. trombosis venosa)1,2.
En la dcada de 1960, dos grupos propusieron un modelo Figura 1. Esquema simplificado de la cascada de la coagulacin
de coagulacin que contemplaba una cascada enzimtica
compuesta por una serie de etapas secuenciales, en las que la VIA INTRNSECA VIA EXTRNSECA
activacin de un factor de coagulacin activa al siguiente, para
favorecer la generacin del enzima activo trombina, que convierte
Factor XII
una protena soluble del plasma, el fibringeno, en una protena
insoluble, la fibrina, componente estructural del cogulo3,4.
Factor XI Factor XIa Factor VII a / Factor tisular
Segn el modelo clsico, existiran dos vas de activacin, intr-
neca y extrinseca, iniciadas por el factor XII y el complejo factor
Factor IX IXa
tisular (FT)/factor VII respectivamente (Figura 1), que convergen
en una va comn a nivel del factor X activo (Xa). El complejo
protrombinasa, compuesto por el factor Xa, Ca++ y factor Va, Factor X Factor Xa Factor X
a nivel de superficies fosfolipdicas favorecera la generacin de
Protrombina Trombina
trombina y la formacin de fibrina. Este esquema sigue siendo
til para explicar las pruebas de laboratorio empleadas para
monitorizar la hemostasia, como el tiempo de protrombina (TP) Fibringeno Fibrina
para la va extrnseca y tiempo de tromboplastina parcial activado

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Pramo JA, Panizo E, Pegenaute C, Lecumberri R

Sistema hemosttico: desde la visin clsica Figura 2 (A-C). Etapas en el modelo celular de la coagulacin
al modelo celular
2A
II
En estudios ms reciente se demostr la importancia del X
componente celular en el proceso de coagulacin. Es claro que
la hemostasia no es posible sin el concurso de las plaquetas. IIa
Adems, el FT es una protena que est presente en la membra- Va
Xa Xa
na de diversas clulas, como fibroblastos, y hoy sabemos que rFVIIa
diferentes clulas expresan protenas procoagulantes y anticoa-
gulantes, adems de receptores para diversos componentes de FT
la hemostasia, lo que ha supuesto un nuevo paradigma para Clula portadora de Factor Tisular
explicar las reacciones que tienen lugar durante el proceso
hemosttico.
Segn la visin actual, la coagulacin se produce en tres etapas
interrelacionadas: La fase de iniciacin, que tiene lugar a nivel
IX INICIACIN
de clulas productoras de FT, como fibroblastos o monocitos, y
conlleva la generacin de los factores Xa, IXa y pequeas can- IXa
tidades de trombina, suficientes para iniciar el proceso. La fase
de amplificacin se traslada a la superficie de las plaquetas, que
TFPI 2B
son activadas por la trombina generada y acumulan factores y
Xa vWF
cofactores en su superficie, permitiendo el ensamblaje necesario rVIIa
IIa
para que tengan lugar las reacciones enzimticas. Finalmente,
FT VIII/vWF
en la fase de propagacin, las proteasas se combinan con los XI
Clula portadora de Factor Tisular
cofactores en la superficie plaquetar, promoviendo la generacin
V Plaqueta
de grandes cantidades de trombina que favorecen la formacin XIa
VIIIa
de fibrina y su ulterior polimerizacin para constituir un cogulo Va
estable (Figura 2)8,9. VIIIa

Va
Fase 1 de iniciacin: Exposicin de Factor tisular tras la
lesin vascular
XIa Plaqueta activada
El FT es el principal iniciador de la coagulacin in vivo y
un componente integral de la membrana celular. Se expresa
AMPLIFICACION
en numerosos tipos celulares, y est presente en monocitos
circulantes y en clulas endoteliales en respuesta a procesos
inflamatorios. 2C
X II
Durante el proceso hemosttico que tiene lugar tras la lesin
vascular, se produce el contacto de la sangre circulante con el VIIIa IXa
subendotelio, lo que favorece la unin del FT con el Factor VII
circulante y su posterior activacin. El complejo FT/VIIa activa los Xa
IX
factores IX y X. El factor Xa se combina en la superficie celular
con el factor Va para producir pequeas cantidades de trombina, XIa Plaqueta activada
que jugarn un papel importante en la activacin de plaquetas
y factor VIII durante la siguiente fase (Figura 2A)10-12.
Fase de 2 de amplificacin: trombina generada en clulas PROPAGACIN
donde se expone el FT
El dao vascular favorece el contacto de las plaquetas y
componentes plasmticos con tejidos extravasculares. Las pla-
quetas se adhieren a la matriz subendotelial, siendo activadas complejo protrombinasa (Xa, Va, Ca++ y fosfolpidos) cataliza,
en lugares donde se ha expuesto FT. Las pequeas cantidades a nivel de la superficie plaquetar, la conversin de protrombina
de trombina generadas amplifican la seal procoagulante ini- en grandes cantidades de trombina (explosin de trombina),
cial activando los factores V, VIII y XI, que se ensamblan en la necesarias para la formacin de un cogulo estable de fibrina
superficie plaquetar para promover ulteriores reacciones en la (Figura 2C). La protrombinasa es 300.000 veces ms activa
siguiente fase (Figura 2B)13-15. que el factor Xa en catalizar la activacin de protrombina. La
trombina generada activara, asimismo, al factor XIII o factor
Fase 3 de propagacin: generacin de trombina sobre la estabilizador de la fibrina, y a un inhibidor fibrinoltico (TAFI)
superficie plaquetar y explosin de trombina necesarios para la formacin de un cogulo de fibrina resistente
Durante esta fase, el complejo tenasa (VIIIa, IXa, Ca++ y a la lisis (Figura 2C)16-18.
fospolpidos) cataliza la conversin de factor Xa, mientras que el Por consiguiente, segn el modelo celular actual de la

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hemostasia, la coagulacin fisiolgica depende de la exposicin
de FT (subendotelial), que se pone en contacto en el lugar de
la lesin con el factor VIIa y del ensamblaje de las reacciones
de coagulacin a nivel de superficies celulares como las pla-
quetas, lo que favorece la formacin de trombina a nivel local
y la generacin de un cogulo estable de fibrina. Este modelo
contempla una va nica y la focalizacin del proceso en las
superficies celulares (Figura 3)5,6.
Figura 3. Modelo celular de la coagulacin integrando vas intrnseca
y extrnseca
INICIACIN
Monocito
Otras clulas
IXa
FT-FVIIa IX
Va Fibringeno
Xa X el TAFI, el cual elimina residuos de lisina de la fibrina, lo que
TAFI
TROMBINA
Protrombina Trombina
Protrombina
Va
VIIIa VIII
XIa XI
Plaqueta
AMPLIFICACIN
Sistemas anticoagulantes naturales
El sistema de la coagulacin debe estar exquisitamente
regulado para mantener la hemostasia, evitando la generacin
de excesivas cantidades de trombina. Ello se lleva a cabo por
accin de sistemas anticoagulantes naturales, presentes a nivel
del endotelio vascular, siendo los ms importantes el inhibidor
de la va del factor tisular (TFPI), la antitrombina y el sistema
de la protena C.
El TFPI se une al complejo FT/FVII impidiendo la fase
inicial de la coagulacin. Su principal lugar de produccin son
las clulas endoteliales. La antitrombina inhibe la trombina y
otros factores de la coagulacin como FXa y FIXa. En el endotelio
existen glicosaminoglicanos, con afinidad por la antitrombina,
que favorecen la inhibicin de dichos enzimas y la generacin
de trombina. Finalmente, el sistema de la protena C se activa
a nivel del endotelio por trombina, en presencia de un receptor
endotelial, trombomodulina. La protena C circulante se une a
otro receptor especfico de naturaleza endotelial (EPCR). El com-
plejo formado por estas protenas permite la rpida conversin
de protena C en protena C activada que, en colaboracin con
la protena S como cofactor, inhibe los factores V y VIII, dismi-
nuyendo la generacin de trombina, adems de poseer otras
propiedades anticoagulantes y antiinflamatorias19-22.
Es interesante sealar que el dficit congnito o adquirido
de los sistemas anticoagulantes naturales favorece el desarrollo
de trombosis.
19
Coagulacin 2009: una visin moderna de la hemostasia
Fibrinolisis
La fibrinolisis es un mecanismo esencial para eliminar los
cogulos de fibrina durante el proceso de cicatrizacin, as como
remover los cogulos intravasculares para impedir la trombosis.
El efector final del sistema es la plasmina, que degrada la fibri-
na en productos de degradacin (PDF y dmero D) (Figura 4).
La plasmina es producida a partir de un precursor inactivo, el
plasmingeno, por accin de dos activadores del plasmingeno:
activador tisular (t-PA) y activador tipo urocinasa (u-PA). La
regulacin de los activadores tiene lugar por la accin de inhi-
bidores (PAI), de los que el ms relevante es el PAI-1, mientras
que la plasmina circulante es rpidamente inhibida por la 2-
antiplasmina, lo que evita una fibrinolisis sistmica23-25.
La fibrinolisis se inicia por el t-PA liberado desde el endote-
lio en respuesta a diversos estmulos (trombina, oclusin venosa,
ejercicio fsico, etc). Una vez liberado se une a la fibrina donde
activa el plasmingeno a plasmina que degrada la fibrina del
Fibrina cogulo. La trombina puede activar otro inhibidor fibrinoltico,
XIIIa
impide la unin del plasmingeno y ulterior degradacin del
cogulo26.
PROPAGACIN Figura 4. Sistema fibrinoltico
Va
Xa PAI-1
2-AP TAFI
IXa XIa
X VIIIa
Plaqueta fibringeno Fibrina
activada
AP
Plasmingeno Plasmina
PDF/DD
AP: Activadores del plasmingeno
PAI-1: Inhibidor activadores del plasmingeno

2-AP:
2-antiplasmina
TAFI: Inhibidor fibrinoltico activado por trombina
PDF. Productos de degradacin del fibringeno
DD. Dmero D
Interpretacin de las pruebas de laboratorio para
el estudio de la coagulacin
El estudio inicial de un paciente con sangrado requiere la
realizacin de una sencilla batera de pruebas analticas, cuyos
resultados deben interpretarse siempre en el contexto clnico
del paciente. Las pruebas de laboratorio para el anlisis de la
coagulacin incluyen TP, TTPA, tiempo de trombina y fibrin-
geno. En una fase ulterior se proceder a la dosificacin de los
factores individuales de coagulacin. Teniendo en cuenta el
modelo celular actual, si bien estas pruebas son de utilidad, se
realizan en plasma, por lo que no contemplan la participacin
de las plaquetas, y tampoco indican el riesgo hemorrgico de un
paciente; dos sujetos con idntico TTPA pueden tener diferente
riesgo hemorrgico. De igual forma, una alteracin moderada de
los tiempos no implica que el paciente vaya a tener mayor riesgo
hemorrgico en caso de la realizacin de una prueba invasiva.
En la Tabla 1 se muestran las alteraciones ms frecuentes de la
coagulacin cuando se prolongan el TTPA, el TP o ambos.
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Tabla 1. Evaluacin de alteraciones de la coagulacin: TTPA y TP
Prolongacin TTPA con TP
Prolongacin TTPA y TP
normal
Con hemorragia Anticoagulantes
Hemofilia A y B CID
Dficit Factor XI Hepatopata
Anticuerpos anti-factor VIII Deficiencia vitamina K
Transfusin masiva
Anticuerpos anti-factor V
Sin hemorragia
Dficit de factor XII
Dficit de prekalicreina
Anticoagulante lpico
Existen autoanalizadores que evalan la hemostasia de
forma global (Hemochrom, Tromboelastograma, Sonocron,
etc) que contemplan la participacin plaquetar y tienen la
ventaja de poder ser empleados a la cabecera del paciente,
pero no tienen en cuenta el efecto del FT en las membranas
celulares, por lo que tampoco ofrecen una informacin precisa
de la hemostasia27.
Causas de hemorragia en un paciente
previamente sano
Muchos pacientes presentan hemorragia sin una causa que
justifique el sangrado, de forma que no pueden ser identifica-
dos fcilmente a travs de la historia clnica, que sigue siendo
la principal fuente de informacin para establecer el posible
origen de la hemorragia, as como su intensidad y el carcter
congnito o adquirido. En otros casos sta se desencadena por
un procedimiento quirrgico, traumatismos o procesos mdicos
asociados con una coagulopata adquirida28,29.
Son causa de coagulopata hemorrgica el consumo de
factores de coagulacin y plaquetas, la fibrinolisis excesiva y
situaciones como hipotermia o acidosis, en el contexto de una
hemorragia masiva.
Consumo de factores
El ejemplo ms clsico viene representado por la coagu-
lacin intravascular diseminada (CID) en la que, en respuesta a
muy diversos estmulos (traumatismos, infecciones, complicacio-
nes obsttricas, cncer, etc), se produce una activacin masiva
de la coagulacin con generacin de grandes cantidades de
fibrina en la microcirculacin, se consumen plaquetas y factores
de coagulacin, y ello conlleva un alargamiento de las pruebas
de coagulacin, as como descenso de fibringeno y plaquetas
y un aumento del Dmero D28.
Hiperfibrinolisis
Puede ser el resultado de tratamiento trombolticos con
activadores del plasmingeno (e.j. t-PA), que se administran en
procesos trombticos agudos, como infarto agudo de miocardio
o ictus isqumico, o secundaria a ciruga o patologa en rganos
ricos en activadores del plasmingeno (e.j. tero, vejiga, pulmn,
etc). Cursan, generalmente, con hemorragia profusa a nivel del
rgano afectado25.
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Hemorragia crtica
La hemorragia grave incontrolada es responsable de hasta
el 40%% de las muertes en pacientes con politraumatismos o
ciruga mayor y condiciona una profunda y compleja coagulo-
pata, que incluye: a) coagulopata de consumo (CID) causada
por una activacin sistmica de la coagulacin y fibrinolisis,
b) coagulopata dilucional, causada por la reposicin inicial
de fluidos que diluyen factores hemostticos, c) transfusin
masiva de hemates sin reposicin de factores de la hemosta-
sia ni de plaquetas que pueden causar dilucin, d) hipotermia
que ralentiza los efectos hemostticos de los factores de la
hemostasia y altera la funcin de las plaquetas y e) anomalas
metablicas como la acidosis y la hipocalcemia. La triada coa-
gulopata, hipotermia y acidosis se considera la triada letal
en la hemorragia crtica. La hipotermia puede interferir con
el mecanismo hemosttico enlenteciendo la actividad de los
sistemas enzimticos. Tambin la adhesin y agregacin pla-
quetar pueden alterarse por la hipotermia. La acidosis reduce
a ms de la mitad la actividad de la mayora de las proteasas
del sistema y contribuye a la CID28,29.
Una de las estrategias teraputicas en pacientes con he-
morragia incoercible, que no responde a las medidas quirrgicas
o mdicas convencionales, es la administracin de factor VIIa
recombinante, el cual, siguiendo el modelo celular expuesto
actuara localmente a nivel del vaso lesionado, unindose al
FT expuesto, generando grandes cantidades de trombina para
estabilizar el cogulo30,31.
Conclusin
El modelo clsico de coagulacin que contemplaba 2 vas
independientes no permite explicar los procesos fisiopatolgi-
cos que ocurren cuando se produce una lesin vascular. Dicho
modelo ha sido sustituido por un modelo celular, ms acorde
con los mecanismos que tienen lugar in vivo. Dicho modelo
contempla el papel crucial de las plaquetas y de otros elementos
celulares que, de forma coordinada, favorecen la generacin de
trombina a nivel de la superficie lesionada y la formacin de
suficientes cantidades de trombina para estabilizar el cogulo
y detener la hemorragia.
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