Kelley Tratado de Reumatologia Vol 1 PDF

HARRIS
BUDD
Kelley Tratado de FIRESTEIN

GENOVESE
Kelley
REUMATOLOGA
SERGENT
RUDDY
SLEDGE
SPTIMA EDICIN
EDWARD D. HARRIS, JRs2ALPH C. BUDD
GARY S. FIR%34%).sMARK C. GENOVESE
JOHN S. SER'%.4sSHAUN RUDDY
CLEMENT B. SLEDGE
Kelley Tratado de
REUMATOLOGA
Kelley Tratado de
REUMATOLOGA
SPTIMA
EDICIN
Volumen I SPTIMA EDICIN
Volumen
I
1-490
Kelley
T R A T A D O D E
Reumatologa
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
V O L U M E N I
Kelley
T R A T A D O D E
Reumatologa
D I R E C T O R E S Clement B. Sledge, MD
John B. and Buckminster Brown
Edward D. Harris, Jr., MD Professor Emeritus of
George DeForest Barnett Professor Orthopedic Surgery
of Medicine, Emeritus Harvard Medical School
Stanford University School of Chairman Emeritus, Department
Medicine of Orthopedic Surgery
Academic Secretary to Stanford Brigham and Womens Hospital
University Gary S. Firestein, MD Boston, Massachusetts
Stanford, California
Professor of Medicine
Ralph C. Budd, MD Chief, Division of Rheumatology, D I R E C T O R
Professor of Medicine Allergy and Immunology V E R S I N
Chief of Clinical Services University of California, San Diego E L E C T R N I C A
Division of Immunology and School of Medicine
La Jolla, California Shaun Ruddy, MD
Rheumatology
Elam C. Toone Professor Emeritus
University of Vermont College of John S. Sergent, MD of Internal Medicine,
Medicine
Professor of Medicine and Microbiology and
Burlington, Vermont
Senior Associate Dean for Immunology
Mark C. Genovese, MD Clinical Affairs Chairman Emeritus, Division of
Associate Professor of Medicine Vanderbilt University School of Rheumatology, Allergy, and
Chief of Clinical Services Medicine Immunology
Division of Immunology and Chief Medical Officer Department of Internal Medicine
Rheumatology Vanderbilt University Medical Virgina Commonwealth University
Stanford University Center School of Medicine
Stanford, California Nashville, Tennessee Richmond, Virginia
Madrid - Barcelona - Amsterdam - Boston - Filadelfia

Londres - Orlando - Pars - Roma - Sdney - Tokio - Toronto
Es una publicacin
Versin en espaol de la 7.a edicin de la obra original en ingls

Kelley's Textbook of Rheumatology
Edward D. Harris, Jr., Ralph C. Budd, Mark C. Genovese,
Gary S. Firestein, John S. Sergent y Clement B. Sledge
Copyright MMV, Elsevier Science (USA), an Elsevier Imprint
Revisin
Juan D. Caete
Especialista Senior y Consultor.
Servicio de Reumatologa. Hospital Clnic. Barcelona.
Coordinador de Publicaciones de la Sociedad Espaola de Reumatologa
2006 Edicin en espaol

Elsevier Espaa, S.A.
Gnova, 17, 3.
28004 Madrid. Espaa
An Elsevier Imprint
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dibujantes, correctores, impresores, editores).
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Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la no existencia de nuevas ediciones.
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Este libro est legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los lmites establecidos por la
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Coordinacin y produccin editorial: EDIDE, S.L.
Depsito legal:
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ADVERTENCIA
La medicina es un rea en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estndar, a medida
que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigacin bsica y clnica habr que introducir cambios en los trata-
mientos y en los frmacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los ltimos datos aportados por los
fabricantes sobre cada frmaco para comprobar la dosis recomendada, la va y duracin de la administracin y las contraindi-
caciones. Es responsabilidad ineludible del mdico determinar las dosis y el tratamiento ms indicado para cada paciente, en
funcin de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad
alguna por los daos que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
EL EDITOR
Los autores estamos orgullosos de dedicar esta sptima edicin
del Kelley Tratado de Reumatologa a nuestros mentores, colaboradores
en la investigacin y en la clnica, familias y seres queridos. Nuestros
mentores nos mostraron el camino, orientndonos hacia las cuestiones
que realmente deban responderse. Nuestros colaboradores ampliaron
nuestro trabajo, nos corrigieron el rumbo y, con sus propios esfuerzos
y xitos, aumentaron la energa de los nuestros. A nuestras esposas y
seres queridos (incluidos nuestros hijos y nietos) debemos expresarles
nuestro ms profundo agradecimiento por sus cuidados y sustento en los
das buenos y, especialmente, en aquellos que no lo son tanto. Todos
coincidimos en que volveramos a escoger estos caminos una vez ms,
siempre y cuando todas las personas mencionadas anteriormente
estuvieran con nosotros.
Ted Harris: muchas gracias a mi mentor, Steve Krane, y al apoyo

de los chicos de Harris y Eileen... y por las felices sonrisas de mis
nietos, Andrew, Eliza, Maeve y Liam.
Ralph C. Budd: mi ms sincero agradecimiento a Edward

D. Harris, Jr., H. Robson MacDonald y C. Garrison Fathman,
por sus amables consejos, y a mi esposa, Lenore, y a mis hijos,
Graham y Laura, por su apoyo.
Gary S. Firestein: gracias a Linda y a nuestros hijos, David

y Cathy, por su paciencia y apoyo; tambin a Nathan Zvaifler
por guiarme durante dos dcadas.
Mark C. Genovese: a mi esposa Nancy y a nuestras hijas,

Alexandra, Danielle y Lauren, por su paciencia y apoyo,
y a Ted Harris por su orientacin y consejos.
Shaun Ruddy: a mi esposa, Millie; a nuestros hijos, Christi

y Candace, y a nuestros nietos, Kevin, Matthew y Katharine.
John S. Sergent: a Carole y a nuestros hijos, Ellen y Katie,

y a nuestros nietos, Kathryn, Henry y Emmaline.
Clement Sledge: a mi esposa, Georgia; a nuestros hijos, Mego,

John, Matthew y Claire; y a nuestros nietos, Matthew, Kaitlyn,
Kevin y Brian Tracy; Alexa y Jake Sledge, y Mollie, Reid
y Elsa Smith.
Colaboradores
Anthony J. Abene, M.D., M.B.A. Leyla Alparslan, M.D.

Fellow Associate Professor
Sports, Orthopaedics and Rehabilitation Department of Radiology
Redwood City, California Florence Nightingale Hospital
Dolor de cadera y rodilla Kadir Has University School of Medicine
Istanbul, Turkey
Steven B. Abramson, M.D. Tcnicas de imagen
Professor of Medicine and Pathology
New York University School of Medicine John P. Atkinson, M.D.
Division of Rheumatology Samuel B. Grant Professor of Medicine
New York, New York Professor of Molecular Microbiology
Neutrfilos y eosinfilos; Patogenia de la artrosis Department of Medicine/Rheumatology Division
Washington University School of Medicine
Leena Ala-Kokko Physician
Professor, Department of Medicine Internal Medicine
Center for Gene Therapy Barnes-Jewish Hospital
Tulane University Health Sciences Center St. Louis, Missouri
New Orleans, Louisiana Sistema del complemento
Colgeno y elastina
Stanley P. Ballou, M.D.
Roy D. Altman, M.D. Associate Professor of Medicine
Professor of Medicine Case Western Reserve University
Division of Rheumatology Director of Rheumatology
David Geffen School of Medicine at the Metro Health Medical Center
University of California at Los Angeles Cleveland, Ohio
Los Angeles, California Evaluacin de la inflamacin en el laboratorio
Osteoartropata hipertrfica
N. Nichole Barry, M.D.
William P. Arend, M.D. Sports Medicine
Scoville Professor of Rheumatology Medicine Stanford University
University of Colorado School of Medicine Palo Alto, California
Denver, Colorado Dolor de cadera y rodilla
Clulas presentadoras de antgenos
Robert M. Bennett, M.D., FRCP, FACP
Erin L. Arnold, M.D. Professor of Medicine
Rheumatologist Oregon Health and Science University
Center for Arthritis and Osteoporosis and Portland, Oregon
Illinois Bone and Joint Institute, LTD Enfermedad mixta del tejido conjuntivo y otros sndromes
Morton Grove, Illinois de superposicin
Artroscopia
Johannes W.J. Bijlsma, M.D., Ph.D.
William J. Arnold, M.D., F.A.C.P., F.A.C.R. Professor and Head
Rheumatologist Department of Rheumatology and Clinical
Center for Arthritis and Osteoporosis Immunology
Illinois Bone and Joint Institute, LTD University Medical Center Utrecht
Morton Grove, Illinois Utrecht, The Netherlands
Artroscopia Terapia glucocorticoidea
vii
viii Colaboradores
Joseph J. Biundo, Jr., M.D. Jennifer Burkham, M.D., Ph.D.

Emeritus Professor of Medicine Department of Rheumatology
Louisiana State University Health Science Center University of California, San Francisco
New Orleans, Louisiana San Francisco, California
Medical Director of Rehabilitation Fibromialgia: un sndrome de dolor crnico
Kenner Regional Medical Center
Kenner, Louisiana Leonard H. Calabrese, B.S., D.O.
Rehabilitacin de los pacientes con enfermedades reumticas Department of Rheumatic and Immunologic Disease
Head, Section of Clinical Immunology
Juergen Braun, M.D., Ph.D. R.J. Fasenmyer Chair of Clinical Immunology
Medical Director Cleveland Clinic Foundation
Professor of Rheumatology Cleveland, Ohio
Rheumazentrum Ruhrgebiet Vasculitis asociada con anticuerpos contra el citoplasma
Herne, Germany de los neutrfilos
Espondiloartritis anquilosante
Dennis A. Carson, M.D.
Michael B. Brenner, M.D. Professor of Medicine
Theodore B. Bayles Professor of Medicine University of California San Diego
Harvard Medical School La Jolla, California
Chief, Division of Rheumatology, Immunology and Factor reumatoide
Allergy
Brigham and Womens Hospital Steve Carsons, M.D.
Boston, Massachusetts Professor of Medicine
Sinoviocitos SUNY Health Science Center at Stony Brook
Stony Brook, New York
Doreen B. Brettler, M.D. Chief, Division of Rheumatology, Allergy and
Professor of Medicine Immunology
University of Massachusetts Medical School Winthrop University Hospital
Director Meneola, New York
New England Hemophilia Center/Staff Hematologist Sndrome de Sjgren
Hematology/Oncology
University of Massachusetts Memorial Healthcare James T. Cassidy, M.D.
Worcester, Massachusetts Professor and Chief of Pediatric Rheumatology
Artropata hemoflica Department of Child Health
University of Missouri Health Sciences
Lenore M. Buckley, M.D., M.P.H. Columbia, Missouri
Professor of Internal Medicine and Pediatrics Artritis reumatoide juvenil; Lupus eritematoso
Virginia Commonwealth University School of sistmico, dermatomiositis juvenil, esclerodermia
Medicine y vasculitis
Attending Physician
Internal Medicine and Pediatrics Eliza F. Chakravarty, M.D.
Medical College of Virginia Hospitals Assistant Professor
Richmond, Virginia Division of Immunology and Rheumatology
Desarrollo, ejecucin y anlisis de los ensayos clnicos Stanford University School of Medicine
Palo Alto, California
Ralph C. Budd, M.D. Sndromes musculoesquelticos en las neoplasias malignas
Director, Immunobiology Program Doyt L. Conn, M.D.
The University of Vermont College of Medicine Professor of Medicine
Burlington, Vermont Director Division of Rheumatology
Linfocitos T Department of Medicine
Emory University School of Medicine
Nathalie D. Burg, M.D. Grady Health System
Postdoctoral Fellow The Emory Clinic
Coller Lab Atlanta, Georgia
Rockefeller University Terapias alternativas para la artritis y las enfermedades
Clinical Instructor musculoesquelticas relacionadas; Vasculitis de vasos
Department of Medicine pequeos cutneos
New York University School of Medicine
New York, New York
Neutrfilos y eosinfilos
Colaboradores ix
Paul P. Cook, M.D. Paul E. DiCesare, M.D.

Associate Professor of Medicine Associate Professor of Orthopaedic Surgery and Cell
Division of Infectious Diseases Biology
Department of Infectious Diseases New York University School of Medicine
Department of Internal Medicine Director, Musculoskeletal Research Center
Brody School of Medicine at East Carolina University Chief, Adult Reconstructive Surgery
Greenville, North Carolina Hospital for Joint Disease
Artritis producida por bacterias o sus componentes New York, New York
Patogenia de la artrosis
Joseph E. Craft, M.D.M.D.
Professor of Medicine and Immunobiology Michael F. Dillingham, M.D.
Chief, Section of Rheumatology Adjunct Clinical Professor
Department of Medicine Division of Orthopedic Surgery
Yale School of Medicine Stanford University School of Medicine
Attending and Chief of Rheumatology Director and Team Physician
Yale-New Haven Hospital Orthopedics
New Haven, Connecticut Stanford University Medical Center
Anticuerpos antinucleares San Francisco, California
Dolor de cadera y rodilla
Leslie J. Crofford, M.D.
Associate Professor Maxime Dougados, M.D.
Internal Medicine, Division of Rheumatology Professor of Rheumatology
University of Michigan Rene() Descartes University
Ann Arbor, Michigan Chief and Professor
Frmacos antiinflamatorios no esteroideos Department of Rheumatology
Hospital Cochin
Jody A. Dantzig, Ph.D. Paris, France
Aspectos clnicos de la artrosis
Senior Research Investigator
Physiology/Pennsylvania Muscle Institute
School of Medicine
Joost P.H. Drenth, M.D., Ph.D.
Research Fellow
University of Pennsylvania
Department of Medicine
Philadelphia, Pennsylvania
Division of Gastroenterology and Hepatology
Msculo: anatoma, fisiologa y bioqumica University Medical Center St. Radboud
Nijmegen, The Netherlands
Devin K. Datta, M.D. Sndromes autoinflamatorios familiares
Brevard Orthopaedic Clinic
Melbourne, Florida George F. Duna, M.D., F.A.C.P.
Dolor lumbar Associate Professor of Medicine
Baylor College of Medicine
Jeroen DeGroot, Ph.D. Chief of Rheumatology
Head St. Lukes Episcopal Hospital
Matrix Biology Research Group Houston, Texas
Division of Biomedical Research Vasculitis asociada con anticuerpos contra el citoplasma
TNO Prevention and Health de los neutrfilos
Netherlands Organization for Applied Scientific
Research Steven M. Edworthy, B.Sc., M.D., F.R.C.P.C.
Leiden, the Netherlands Associate Professor of Medicine and Community
Marcadores biolgicos Health Sciences
Betty Diamond, M.D. University of Calgary
Professor of Microbiology and Immunology, Medicine Associate Professor of Medicine
Albert Einstein College of Medicine Foothills Hospital
Bronx, New York Calgary, Alberta, Canada
Clulas B Manifestaciones clnicas del lupus eritematoso sistmico
Federico Daz-Gonzlez, M.D. Keith B. Elkon, M.D.

Staff of Rheumatology Professor of Medicine
Rheumatology Service Division of Rheumatology
Hospital Universitario de Canarias University of Washington
La Laguna, Spain Seattle, Washington
Plaquetas y enfermedades reumticas Apoptosis
x Colaboradores
Peng Thim Fan, M.D. Mark C. Genovese, M.D.

Clinical Professor of Medicine Associate Professor of Medicine
David Geffen School of Medicine Chief of Clinical Services
University of California at Los Angeles Division of immunology and Rheumatology
Los Angles, California Stanford University
Sndrome de Reiter, espondiloartropata indiferenciada Palo Alto, California
y artritis reactiva Tratamiento de la artritis reumatoide; Sndromes
musculoesquelticos en las neoplasias malignas
Barbara K. Finck, M.D.
Vice President Danielle M. Gerlag, M.D.
Clinical Development Assistant Professor of Medicine
Eos Biotechnology, Inc. Division of Clinical Immunology and Rheumatology
San Francisco, California Academic Medical Center
Desarrollo, ejecucin y anlisis de los ensayos clnicos University of Amsterdam
Amsterdam, The Netherlands
Gary S. Firestein, M.D. Anlisis del lquido sinovial y biopsia y anatoma
Professor of Medicine and Chief patolgica sinoviales
Division of Rheumatology, Allergy and Immunology
University of California San Diego School of Medicine Jayashri V. Ghate, M.D.
Director Department of Dermatology
University of California San Diego Clinical Wake Forest University School of Medicine
Investigation Institute Winston-Salem, North Carolina
La Jolla, California Enfermedad de Behet
Etiologa y patogenia de la artritis reumatoide
Allan Gibofsky, M.D., J.D., F.A.C.P., F.C.L.M.
Karen A. Fortner, Ph.D. Professor
Research Associate Medicine and Public Health
Immunobiology Program, Department of Medicine Weill Medical College of Cornell University
The University of Vermont College of Medicine Attending Rheumatologist
Burlington, Vermont Hospital for Special Surgery
Linfocitos T New York, New York
Fiebre reumtica aguda y artritis postestreptoccica
Andrew G. Franks, Jr., M.D.
Clinical Professor of Dermatology Mark H. Ginsberg, M.D.
New York University School of Medicine Professor of Cell Biology
Attending Physician in Rheumatology The Scripps Research Institute
Hospital for Joint Diseases La Jolla, California
New York University Medical Center Adjunct Professor
New York, New York University of California School of Medicine
La piel en las enfermedades reumticas San Diego, California
Plaquetas y enfermedades reumticas
Sherine E. Gabriel, M.D., M.Sc.
Professor of Medicine Rheumatology and Dafna O. Gladman, M.D., F.R.C.P.C.
Epidemiology Professor of Medicine/Rheumatology
Mayo Clinic University of Toronto
Chair, Department of Health Sciences Research Senior Rheumatologist
Mayo Clinic College of Medicine University Health Network, Toronto Western Hospital
Rochester, Minnesota Toronto, Ontario, Canada
Epidemiologa de las enfermedades reumticas Artritis psorisica
Rachel A. Garton, M.D. Joseph Golbus, M.D.

Chief Resident in Dermatology Associate Professor
Department of Dermatology Department of Medicine
Wake Forest School of Medicine Northwestern University Medical School
Winston-Salem, North Carolina Chicago, Illinois
Enfermedad de Behet Head, Division of Rheumatology
Evanston Northwestern Healthcare
Evanston, Illinois
Artritis monoarticular
Colaboradores xi
Yale E. Goldman, M.D., Ph.D. Bevra Hannahs Hahn, M.D.

Professor, Institute Director Chief of Rheumatology and Professor of Medicine
Physiology/Pennsylvania Muscle Institute Department of Medicine
School of Medicine, University of Pennsylvania David Geffen School of Medicine
Philadelphia, Pennsylvania University of California, Los Angeles
Msculo: anatoma, fisiologa y bioqumica Los Angeles, California
Patogenia del lupus eritematoso sistmico;
Mary B. Goldring, Ph.D. Tratamiento del lupus eritematoso sistmico
Associate Professor of Medicine (Cell Biology)
J. Timothy Harrington, M.D.
Division of Medical Sciences Associate Professor
Harvard Medical School Rheumatology Section, Department of Medicine
Associate Professor of Medicine University of Wisconsin Medical School
Department of Medicine/Division of Rheumatology Madison, Wisconsin
Beth Israel Deaconess Medical Center Infecciones micobacterianas y fngicas
Boston, Massachusetts
Biologa de la articulacin normal; Condrocitos Edward D. Harris, M.D.
George DeForest Barnett Professor of Medicine,
Steven R. Goldring, M.D. Emeritus
Professor of Medicine Stanford University School of Medicine
Harvard Medical School Academic Secretary to Stanford University
Chief of Rheumatology Stanford, California
Department of Medicine/Division of Rheumatology Marcadores biolgicos; Fibromialgia:
Beth Israel Deaconess Medical Center un sndrome de dolor crnico;
Boston, Massachusetts Manifestaciones clnicas de la artritis reumatoide;
Biologa de la articulacin normal Tratamiento de la artritis reumatoide
Dick Heinegrd, M.D., Ph.D.
Emilio B. Gonzalez, M.D. Professor
Clinical Associate Professor Department of Cell and Molecular Biology
Internal Medicine Lund University
Emory University School of Medicine Lund, Sweden
Chief, Rheumatology Section Glucoprotenas de la matriz y proteoglucanos del cartlago
Atlanta Medical Center
Atlanta, Georgia David B. Hellman, M.D.
Vasculitis de vasos pequeos cutneos Mary Betty Stevens Professor of Medicine
Johns Hopkins University School of Medicine
Duncan A. Gordon, M.D., M.A.C.R. Chairman and Physician-in-Chief, Department of
Professor Medicine
Department of Medicine Johns Hopkins Bayview Medical Center
Baltimore, Maryland
University of Toronto
Arteritis de clulas gigantes y polimialgia reumtica
Senior Rheumatologist
Division of Rheumatology George Ho, Jr., M.D.
University Health Network, Toronto Western Hospital Professor of Medicine
Toronto, Ontario, Canada Division of Allergy, Immunology, and Rheumatology
Agentes de segunda lnea Department of Internal Medicine
Brody School of Medicine at East Carolina University
Peter K. Gregersen Greenville, North Carolina
Professor of Medicine and Pathology Artritis producida por bacterias o sus componentes
Department of Medicine and Pathology
New York University School of Medicine
Jeffrey D. Horn, M.D.
Assistant Professor of Ophthalmology
New York, New York
Department of Ophthalmology and Visual Services
Director Vanderbilt University Medical Center
Robert S. Boas Center for Genomics and Human Nashville, Tennessee
Genetics El ojo y la enfermedad reumtica
North Shore Long Island Jewish Research Institute
Manhasset, New York Gene G. Hunder, M.D.
Gentica de las enfermedades reumticas Professor Emeritus
Christine Grimaldi, Ph.D. Mayo Medical School
Instructor, Microbiology and Immunology Rochester, Minnesota
Albert Einstein College of Medicine Anamnesis y exploracin fsica del sistema
Bronx, New York musculoesqueltico; Arteritis de clulas gigantes
Clulas B y polimialgia reumtica
xii Colaboradores
Johannes W.G. Jacobs, M.D., Ph.D. Hans P. Kiener, M.D.

Associate Professor Research Fellow
Department of Rheumatology and Clinical Harvard Medical School
Immunology Research Fellow
University Medical Center Utrecht Brigham and Womens Hospital
Utrectht, The Netherlands Boston, Massachusetts
Terapia glucocorticoidea Sinoviocitos
Charles A. Janeway, Jr., M.D. (Deceased) Alice V. Klinkhoff, M.D., F.R.C.P.

Professor Clinical Associate Professor
Section of Immunobiology and Howard Hughes Department of Medicine
University of British Columbia
Medical Institute
Medical Director
Yale University School of Medicine Mary Pack Arthritis Program
New Haven, Connecticut Vancouver General Hospital
Inmunidad innata Vancouver, British Columbia, Canada
Agentes de segunda lnea
Joseph L. Jorizzo, M.D.
Professor and Former (Founding) Chair Alisa E. Koch, M.D.
Department of Dermatology William D. Robinson and Frederick Huetwell
Wake Forest University School of Medicine Endowed Professor
Winston-Salem, North Carolina University of Michigan
Enfermedad de Behet Ann Arbor, Michigan
Biologa de la clula endotelial, angiognesis
Sue Joan Jue, M.D. y reclutamiento celular
Associate Professor of Pediatrics
Section of Infectious Diseases Joseph H. Korn, M.D.
Greenville Hospital Systems Alan S. Cohen Professor of Medicine in Rheumatology
Greenville, South Carolina Director, Arthritis Center
Artritis producida por bacterias o sus componentes Boston University School of Medicine
Funcin de los fibroblastos y fibrosis
George A. Karpouzas, M.D.
Clinical Instructor, Assistant Researcher
Brian L. Kotzin, M.D.
Department of Medicine Professor of Medicine and Immunology
David Geffen School of Medicine Co-Head, Division of Clinical Immunology
University of California, Los Angeles University of Colorado Health Sciences Center
Los Angeles, California Denver, Colorado
Patogenia del lupus eritematoso sistmico Autoinmunidad
Arthur Kavanaugh, M.D. Joel M. Kremer, M.D.

Professor of Medicine Clinical Professor of Medicine
Director of the Center for Innovative Therapy Department of Medicine, Division of Rheumatology
Division of Rheumatology, Allergy and Immunology Albany Medical College
University of California, San Diego Albany, New York
San Diego, California Nutricin y enfermedades reumticas
Terapias anticitocinas
Hilal Maradit Kremers, M.D., M.Sc.
William N. Kelley, M.D. Assistant Professor of Epidemiology
Professor Mayo Medical School
Department of Medicine Rochester, Minnesota
University of Pennsylvania Research Associate, Department of Health Sciences
Research
Philadelphia, Pennsylvania
Mayo Clinic College of Medicine
Gota e hiperuricemia
Rochester, Minnesota
Epidemiologa de las enfermedades reumticas
Edward Keystone, M.D., F.R.C.P.(C).
Professor of Medicine Irving Kushner, M.D.
Department of Medicine Professor of Medicine and Pathology
University of Toronto Case-Western Reserve University
Rheumatologist Attending Physician
Mount Sinai Hospital MetroHealth Medical Center
Toronto, Ontario, Canada Cleveland, Ohio
Terapias emergentes en la artritis reumatoide Evaluacin de la inflamacin en el laboratorio
Colaboradores xiii
Robert Lafyatis, M.D. Michael D. Lockshin, M.D.

Associate Professor of Medicine Professor of Medicine and Obstetrics and Gynecology
Rheumatology Section Joan and Sanford Weill Medical College of Cornell
Boston University School of Medicine University
Associate Professor of Medicine Attending Physician
Department of Rheumatology Hospital for Special Surgery
Boston University Medical Center New York, New York
Boston, Massachusetts Sndrome de anticuerpos antifosfolpido
Pilar Lorenzo, Ph.D.
R. Elaine Lambert, M.D. Cell and Molecular Biology
Adjunct Clinical Associate Professor Lund University
Department of Internal Medicine Rheumatology
Stanford School of Medicine Lund University Hospital
Palo Alto, California Lund, Sweden
Enfermedad por depsito de hierro Glucoprotenas de la matriz y proteoglucanos del cartlago
Nancy E. Lane, M.D. Kate R. Lorig, RN, DrPH

Associate Professor of Medicine in Residence Professor
Department of Medicine Department of Medicine
University of California at San Francisco Stanford University
Department of Medicine and Division of Palo Alto, California
Rheumatology Educacin de los pacientes
San Francisco General Hospital
San Francisco, California Carlos J. Lozada, M.D.
Enfermedades metablicas seas Associate Professor of Medicine
Director, Rheumatology Fellowship Program
Daniel M. Laskin, DDS, MS Division of Rheumatology and Immunology
Professor and Chairman Emeritus University of Miami School of Medicine
Department of Oral and Maxillofacial Surgery Director
Virginia Commonwealth University School of Rheumatology Fellowship Training Program and
Dentistry Rheumatology Clinical Services
Attending Oral and Maxillofacial Surgeon Jackson Memorial Hospital
Medical College of Virginia/Virginia Commonwealth Miami, Florida
University Hospital Tratamiento de la artrosis
Richmond, Virgina
Dolor en la articulacin temporomandibular Maren Lawson Mahowald, M.D.
Meryl S. LeBoff University of Minnesota
Associate Professor Rheumatology Section Chief
Department of Internal Medicine Minneapolis VA Medical Center
Harvard Medical School Minneapolis, Minnesota
Director Dolor musculoesqueltico crnico
Skeletal Health and Osteoporosis
Division of Endocrine, Diabetes and Hypertension Scott David Martin, M.D.
Brigham and Womens Hospital Assistant Professor of Orthopedics
Boston, Massachusetts Harvard Medical School
Enfermedades metablicas seas Brigham and Womens Hospital
David M. Lee, M.D., Ph.D. Dolor de hombro
Instructor of Medicine
Harvard Medical School W. Joseph McCune, M.D.
Division of Rheumatology, Immunology and Allergy Professor of Medicine
Department of Medicine Department of Internal Medicine/Rheumatology
Brigham and Womens Hospital University of Michigan Medical Center
Boston, Massachusetts Ann Arbor, Michigan
Sinoviocitos Artritis monoarticular
xiv Colaboradores
Iain B. McInnes, MRCP, Ph.D. Lee S. Newman, M.D., MA, FCCP

Professor Professor of Medicine
Division of Immunology, Infection and Inflammation Professor of Preventive Medicine and Biometrics
University of Glasgow University of Colorado Health Sciences Center
Consultant Rheumatologist Professor of Medicine
Centre for Rheumatic Diseases Head, Division of Environmental and Occupational
Glasgow Royal Infirmary Health Sciences
Glasgow, Scotland, United Kingdom National Jewish Medical and Research Center
Citocinas Denver, Colorado
Sarcoidosis
Richard T. Meehan, M.D., FACP, FACR
Chief of Rheumatology Urs E. Nydegger, M.D.
Associate Professor of Medicine Titular Professor
National Jewish Medical and Research Center Faculty of Medicine
Associate Clinical Professor of Medicine University of Bern
Rheumatology, Department of Medicine Leitender Arzt
University of Colorado Health Sciences Center University Clinic for Cardiovascular Surgery
Denver, Colorado Universittsklinik fr Herzund Gefsschirurgie
Sarcoidosis Inselspital
Bern, Switzerland
Sohail K. Mirza, M.D. Inmunocomplejos
Associate Professor
Department of Orthopaedics and Sports Medicine Denis M. ODay, M.D., F.A.C.S.
Harborview Medical Center Professor of Ophthalmology
University of Washington Department of Ophthalmology and Visual Sciences
Seattle, Washington Vanderbilt University School of Medicine
Dolor lumbar Nashville, Tennessee
El ojo y la enfermedad reumtica
Kevin G. Moder, M.D.
Assistant Professor James R. ODell, BS, M.D.
Division of Rheumatology Professor of Medicine
Department of Internal Medicine Chief, Section of Rheumatology and Immunology
Mayo Clinic Vice-Chairman, Department of Internal Medicine
Rochester, Minnesota University of Nebraska Medical Center
Anamnesis y exploracin fsica del sistema Omaha, Nebraska
musculoesqueltico Metotrexato, leflunomida y terapias combinadas
Stanley J. Naides, M.D. Yasunori Okada, M.D., Ph.D.

Thomas B. Hallowell Professor of Medicine Professor and Chairman
Chief, Division of Rheumatology Department of Pathology
Medicine, Microbiology and Immunology and School of Medicine
Pharmacology Keio University
Pennsylvania State University College of Medicine Tokyo, Japan
Professor and Chief Proteinasas y degradacin de la matriz
Division of Rheumatology
The Milton S. Hershey Medical Center Richard S. Panush, M.D.
Hershey Pennsylvania Clinical Professor
Artritis vrica Department of Medicine
Mount Sinai School of Medicine
Kenneth K. Nakano, M.D. Chair
Clinical Professor of Medicine Department of Medicine
Albany Medical College Saint Barnabas Medical Center
Director of Research Livingston, New Jersey
The Center for Rheumatology Trastornos musculoesquelticos ocupacionales
Attending Physician y recreativos
Albany Medical Center Hospital
Albany, New York
Dolor cervical
Colaboradores xv
Stanford L. Peng, M.D., Ph.D. Jaya K. Rao, M.D., MHS

Assistant Professor Medical Epidemiologist
Department of Internal Medicine, Division of Health Care and Aging Studies Branch
Rheumatology Centers for Disease Control and Prevention
Washington University School of Medicine Adjunct Clinical Associate Professor
Assistant Professor Division of Rheumatology
Department of Internal Medicine, Division of Department of Medicine
Rheumatology Emory University School of Medicine
Barnes-Jewish Hospital Atlanta, Georgia
St. Louis, Missouri Terapias alternativas para la artritis y las enfermedades
Anticuerpos antinucleares musculoesquelticas relacionadas
Jean-Charles Piette, M.D. John D. Reveille, M.D.
Medecine Interne 2
George S. Bruce Professor in Arthritis and Other
Hospital Pitie-Salpetriere
Rheumatic Diseases
Paris, France
Policondritis recidivante Rheumatology, Internal Medicine
The University of Texas Health Science Center at
Lorenzo Pilar, Ph.D. Houston
Department of Cell and Molecular Biology Director, Division of Rheumatology
Lund University Hermann Hospital
Lund, Sweden Houston, Texas
Glucoprotenas de la matriz y proteoglucanos del cartlago Manifestaciones reumticas de la infeccin por el virus
de la inmunodeficiencia humana
Michael H. Pillinger, M.D.
Assistant Professor Marco Rizzo, M.D.
Department of Medicine and Pharmacology Assistant Professor
New York University School of Medicine Division of Orthopaedic Surgery
Section Chief, Rheumatology Duke University Medical Center
New York Harbor Veterans Health Care System, Durham, North Carolina
Manhattan Campus Osteonecrosis
New York, New York
Neutrfilos y eosinfilos W. Neal Roberts, Jr., M.D.
Director
Robert S. Pinals, M.D. Rheumatology Training Program
Professor and Vice-Chairman
Department of Medicine C.W. Thomas Associate Professor of Medicine
University of Medicine and Dentistry of New Jersey Virginia Commonwealth University
Robert Wood Johnson Medical School Medical College of Virginia
Chief, Rheumatology Service Richmond, Virginia
Robert Wood Johnson University Hospital Manejo psicosocial de las enfermedades reumticas
New Brunswick, New Jersey
Sndrome de Felty Andrew E. Rosenberg, M.D.
Associate Professor
Steven A. Porcelli, M.D. Department of Pathology
Associate Professor Harvard Medical School;
Department of Microbiology and Immunology Associate Pathologist
Department of Medicine Department of Pathology
Albert Einstein College of Medicine Massachusetts General Hospital
Bronx, New York Boston, Massachusetts
Inmunidad innata Tumores y lesiones seudotumorales de las articulaciones
Darwin J. Prockop, M.D., Ph.D. y estructuras relacionadas
Director and Chairman
Keith T. Rott, M.D., Ph.D.
Center for Gene Therapy
Assistant Professor
Tulane University Health Sciences Center
New Orleans, Louisiana Division of Rheumatology and Immunology
Colgeno y elastina Department of Medicine
Emory University School of Medicine
Eric L. Radin, M.D. Atlanta, Georgia
Adjunct Professor Vasculitis de vasos pequeos cutneos
Orthopaedic Surgery
Tufts University School of Medicine David Rowe, M.D.
Boston, Massachusetts University of Connecticut Health Science Center
Biomecnica articular Trastornos hereditarios de las protenas estructurales
xvi Colaboradores
Clinton T. Rubin, Ph.D. David C. Seldin, M.D., Ph.D.

Professor and Chair Associate Professor of Medicine and Microbiology
Department of Biomedical Engineering Boston University School of Medicine
Director, Center for Biotechnology Attending Physician, Section of Hematology-Oncology
State University of New York Department of Medicine
Stony Brook, New York Boston Medical Center
Biologa, fisiologa y morfologa del hueso Boston, Massachusetts
Amiloidosis
Janet E. Rubin, M.D.
Professor of Medicine John S. Sergent, M.D.
Division of Endocrinology and Metabolism Professor of Medicine
Emory University School of Medicine Vanderbilt University School of Medicine
Physician Vice Chairman for Education
Endocrinology and Metabolism Department of Medicine
Atlanta Veterans Affairs Medical Center Vanderbilt Medical Center
Atlanta, Georgia Nashville, Tennessee
Biologa, fisiologa y morfologa del hueso Artritis poliarticular; Poliarteritis y procesos
relacionados; Artritis en las enfermedades
Perry J. Rush, M.D. endocrinas y metablicas
Assistant Professor
Department of Medicine Jay R. Shapiro, M.D.
University of Toronto Professor
Chief Physiatrist Department of Medicine
Department of Medicine Uniformed Services University
St. Johns Rehabilitation Hospital Bethesda, Maryland
Toronto Ontario Canada Director
Rehabilitacin de los pacientes con enfermedades reumticas Osteogenesis Imperfecta Program
Kennedy Krieger Institute
Tore Saxne, M.D., Ph.D. Baltimore, Maryland
Professor Trastornos hereditarios de las protenas estructurales
Department of Rheumatology
Lund University Leonard H. Sigal, M.D., FACP, FACR
Lund, Sweden Clinical Professor
Glucoprotenas de la matriz y proteoglucanos del cartlago Departments of Medicine
Department of Pediatrics
H. Ralph Schumacher, Jr., M.D. Department of Molecular Genetics and Microbiology
Professor of Medicine University of Medicine and Dentistry of New Jersey
University of Pennsylvania School of Medicine Robert Wood Johnson Medical School
Chief of Rheumatology Attending, Rheumatology Service
VA Medical Center Robert Wood Johnson University Hospital
Philadelphia, PA New Brunswick, New Jersey
Hemoglobinopatas y artritis Enfermedad de Lyme
Edward M. Schwarz, Ph.D. Anna Simon, M.D.

Associate Professor Resident
Department of Orthopaedics Department of Medicine
University of Rochester School of Medicine and Division of General Internal Medicine
Dentistry University Medical Center St. Radboud
Rochester, New York Nijmegen, The Netherlands
Transduccin de seal en las enfermedades reumticas Sndromes autoinflamatorios familiares
James R. Seibold, M.D. Sheldon R. Simon, M.D.

Professor of Medicine Professor of Clinical Orthopaedics
Director, Scleroderma Program Albert Einstein School of Medicine
University of Medicine and Dentistry of New Jersey Bronx, New York
Robert Wood Johnson Medical School Attending Chief Division of Pediatric Orthopaedics
Physician Department of Orthopaedics
Internal Medicine andand Rheumatology Beth Israel Medical Center
Robert Wood Johnson University Hospital New York, New York
New Brunswick, New Jersey Biomecnica articular
Esclerodermia
Colaboradores xvii
Martha Skinner, M.D. Vibeke Strand, M.D.

Professor Adjunct Clinical Professor
Department of Medicine Division of Immunology and Rheumatology
Boston University School of Medicine Stanford University School of Medicine
Director, Amyloid Program Palo Alto, California
Boston Medical Center Terapias emergentes en la artritis reumatoide
Amiloidosis Stephanie Studenski, M.D., MPH
Professor
Clement B. Sledge, M.D. Department of Medicine
John B. and Buckminster Brown University of Pittsburgh
Professor of Orthopedic Surgery, Emeritus Staff Physician
Harvard Medical School Geriatric Research Education and Clinical Center
Chairman, Department of Orthopedic Surgery, Virgina Pittsburgh Healthcare System
Emeritus Pittsburgh, Pennsylvania
Brigham and Womens Hospital Farmacologa en el anciano
Introduccin al tratamiento quirrgico de los pacientes Carrie R. Swigart, M.D.
con artritis; Principios de ciruga reconstructiva Assistant Clinical Professor
en la artritis Department of Orthopaedics and Rehabilitation
Yale University School of Medicine
Nicholas A. Soter, M.D. Associate
Professor of Dermatology YaleNew Haven Hospital
The Ronald O. Perelman Department of Dermatology New Haven, Connecticut
New York University School of Medicine Dolor de mano y mueca
Attending Physician
Tisch Hospital Zoltan Szekanecz, M.D., Ph.D., DSC
The University Hospital of NYU Associate Professor of Medicine, Rheumatology and
New York, New York Immunology
La piel en las enfermedades reumticas Head of Rheumatology Division
Third Department of Medicine
Timothy M. Spiegel, M.D., MPH Rheumatology Division
Department of Medicine/Rheumatology Debrecen, Hungary
Cottage Hospital Biologa de la clula endotelial, angiognesis
Santa Barbara, California y reclutamiento celular
Dolor de tobillo y pie
Paul P. Tak, M.D., Ph.D.
Paul A. Sponseller, M.D. Professor of Medicine
Professor and Vice-Chair Director, Division of Clinical Immunology and
Department of Orthopaedics Rheumatology
Head, Pediatric Orthopaedics Academic Medical Center
Johns Hopkins University University of Amsterdam
Boston, Massachusetts The Netherlands
Trastornos hereditarios de las protenas estructurales Anlisis del lquido sinovial y biopsia y anatoma
patolgica sinoviales; Marcadores biolgicos
C. Michael Stein, M.D.
Associate Professor of Medicine Johan M. TeKoppele, Ph.D.
Associate Professor of Pharmacology Head, Division of Biomedical Research
Vanderbilt University School of Medicine TNO Prevention and Health
Nashville, Tennessee Netherlands Organization for Applied Scientific
Frmacos inmunorreguladores Research
Leiden, The Netherlands
John H. Stone, M.D., MPH Marcadores biolgicos
Associate Professor of Medicine
Division of Rheumatology Jerry Tenenbaum, M.D., FRCPC
Johns Hopkins University Professor of Medicine
Director University of Toronto;
The Johns Hopkins Vasculitis Center Director
Baltimore, Maryland Ontario International Medical Graduate Program
Clasificacin y epidemiologa de las vasculitis sistmicas Mount Sinai Hospital
Toronto, Ontario, Canada
Osteoartropata hipertrfica
xviii Colaboradores
Robert Terkeltaub, M.D. James R. Urbaniak, M.D.

Professor of Medicine in Residence Virginia Flowers Baker Professor of Orthopedic
Director, Rheumatology Training Program Surgery
University of California at San Diego Duke University Medical Center
Chief, Rheumatology Section Durham, North Carolina
VA Medical Center Osteonecrosis
San Diego, California
Enfermedades asociadas con el depsito articular de Dsire van der Heijde, M.D., Ph.D.
cristales de pirofosfato clcico dihidratado y de cristales Professor of Rheumatology
de fosfato clcico bsico Department of Internal Medicine
Division of Rheumatology
Ranjeny Thomas, M.D. University Hospital Maastvicht
Associate Professor Maastvicht, The Netherlands
Centre for Immunology and Cancer Research Espondiloartritis anquilosante
University of Queensland
Consultant Rheumatologist Sjef van der Linden, M.D., Ph.D.
Princess Alexandra Hospital Professor of Rheumatology
Brisbane, Australia Department of Internal Medicine
Clulas presentadoras de antgenos Division of Rheumatology
University Hospital Maastvicht
Thomas S. Thornhill, M.D. Maastvicht, The Netherlands
John B. and Buckminster Brown Espondiloartritis anquilosante
Professor of Orthopaedics
Harvard Medical School Jos W.M. van der Meer, M.D., Ph.D., FRCP
Orthopaedist-in-Chief Professor of Internal Medicine
Brigham and Womens Hospital Department of Medicine
Boston, Massachusetts Division of General Internal Medicine
Dolor de hombro University Medical Center St. Radboud
Nijmegen, The Netherlands
Helen Tighe, Ph.D. Sndromes autoinflamatorios familiares
Associate Professor of Medicine
University of California San Diego Philippe Vinceneux, M.D.
La Jolla, California Medecine Interne 2
Factor reumatoide Hospital Pitie-Salpetriere
Paris, France
Betty P. Tsao, Ph.D. Policondritis recidivante
David Geffen School of Medicine University of Michael M. Ward, M.D., MPH
California at Los Angeles Senior Investigator, Intramural Research Program
Los Angeles, California National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and
Patogenia del lupus eritematoso sistmico Skin Diseases
National Institutes of Health
Zuhre Tutuncu, M.D. U. S. Department of Health and Human Services
Assistant Clinical Professor of Medicine Bethesda, Maryland
Center for Innovative Therapy Valoracin de los desenlaces de salud; Farmacologa
Division of Rheumatology en el anciano
University of California at San Diego
San Diego, California Yasmine Wasfi, M.D.
Terapias anticitocinas Instructor, Parker B. Francis Fellow
Katherine S. Upchurch, M.D. National Jewish Medical and Research Center
Associate Professor of Medicine Instructor, Division of Pulmonary Sciences and
University of Massachusetts Medical School Critical Care Medicine
Associate Chief, Division of Rheumatology University of Colorado Health Sciences Center
University of Massachusetts Memorial Medical Center Denver, Colorado
Worcester, Massachusetts Sarcoidosis
Artropata hemoflica
Colaboradores xix
Barbara N. Weissman, M.D. Robert L. Wortmann, M.D.

Professor Professor and Chair
Harvard Medical School Department of Internal Medicine
Radiology The University of Oklahoma College of Medicine
Brigham and Womens Hospital Tulsa, Oklahoma
Boston, Massachusetts Enfermedades inflamatorias del msculo y otras
Tcnicas de imagen miopatas; Gota e hiperuricemia
Augustus A. White, III, M.D., Ph.D. David Tak Tan Yu, M.D., B.S.
Ellen and Melvin Gordon Professor of Medical Professor of Medicine
Education David Geffen School of Medicine
Professor of Orthopaedic Surgery University of California at Los Angeles
Harvard Medical School Los Angeles, California
Orthopedic Surgeon-In-Chief, Emeritus Sndrome de Reiter, espondiloartropata indiferenciada
Beth Israel Deaconess Medical Center y artritis reactiva
Dolor lumbar Joseph S. Yu, M.D.
Chief of Musculoskeletal Division
Christopher M. Wise, M.D. Department of Radiology
W. Robert Irby Professor, Internal Medicine Ohio State University Medical Center
Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology Columbus, Ohio
Virginia Commonwealth University Health System Tcnicas de imagen
Medical College of Virginia
Richmond, Virginia John B. Zabriskie, M.D.
Artrocentesis e infiltraciones articulares y de partes blandas Professor Emeritus
Laboratory of Clinical Microbiology/Immunology
Scott W. Wolfe, M.D. Rockefeller University
Professor of Orthopedic Surgery Senior Scientist, Research Division
Weill Medical College of Cornell University Hospital for Special Surgery
Chief of Hand Surgery New York, New York
Hospital for Special Surgery Fiebre reumtica aguda y artritis postestreptoccica
New York, New York
Dolor de mano y mueca Robert B. Zurier, M.D.
Frank A. Wollheim, M.D., Ph.D., FRCP Chief of the Division of Rheumatology
Professor of Rheumatology University of Massachusetts Memorial Health Care
Department of Rheumatology Worcester, Massachusetts
University of Lund Prostaglandinas, leucotrienos y compuestos relacionados
Lund University Hospital
Lund, Sweden
Artritis enteroptica
Anthony D. Woolf, BSc, MB, BS, FRCP

Honorary Professor of Rheumatology
Institute of Health and Social Care Research
Peninsula Medical School
Universities of Exeter and Plymouth
Consultant Rheumatologist
Department of Rheumatology
Royal Cornwall Hospital
Truro, United Kingdom
Coste econmico de las enfermedades reumticas
Revisores internacionales
El editor desea dar las gracias a las siguientes personas, que hicieron la revisin previa de los materiales del Kelley
Tratado de Reumatologa, 7. Edicin
Sang-Cheol Bae, MD, PhD, MPH Caio Moreira

Professor and Head, Rheumatologist,
Division of Rheumatology, Hospital das Clnicas,
Department of Internal Medicine, Federal University of Minas Gerais,
The Hospital for Rheumatic Diseases, Hanyang Brazil. President,
University, Brasilian Society of Rheumatology 2002/2004
Seoul, Korea
Prakash K. Pispati, MD, FRSM (Lon.)
Pradeep Bambery, MD Consultant Rheumatologist,
Professor, Jaslok Hospital & Research Centre,
Department of Internal Medicine/Rheumatology, Bombay, India.
Postgraduate Institute of Medical Education and President,
Research, Asia Pacific League of Associations for Rheumatology.
Chandigarh, India Past President, Indian Rheumatology Association
Prof. Em. Dr. Jan Dequeker C. Panchapakesa Rajendran, MBBS, DCH,

Department of Rheumatology, MD, DM
University Hospital of Leuven, Professor and Head,
Leuven, Belgium Department of Rheumatology,
Madras Medical College and
Katsuyuki Fujii, MD, PhD Government General Hospital,
Professor, Chennai, India
Department of Orthopaedic Surgery,
The Jikei University School of Medicine, Morton Scheinberg, MD, PhD, FACP
Tokyo, Japan Physician and Research Associate,
Hospital Israelita Albert Einstein,
Rajiva Gupta, MD, DNB, MRCP Sao Paulo, Brazil
Assistant Professor of Medicine,
All India Institute of Medical Sciences, Yeong-Wook Song, MD, PhD
New Delhi, India Professor and Chief,
Division of Rheumatology,
Soo-Kon Lee, MD, PhD Department of Internal Medicine,
Division of Rheumatology, Seoul National University Hospital,
Department of Internal Medicine, Seoul, Korea
Yonsei University College of Medicine,
Seoul, Korea
xxi
Prefacio
Han pasado 23 aos desde que Bill Kelley, Clem Sledge, estudios de la base de la conciencia incluyen la psicologa, la
Shaun Ruddy y yo nos reunimos con Jack Hanley en W.B. filosofa, las matemticas y la informtica, desenmaraar en-
Saunders para planificar la produccin del Kelley Tratado fermedades complejas como el lupus eritematoso sistmico
de Reumatologa. Nuestro objetivo era igualar o mejorar cual- requerir la colaboracin de inmunlogos, inmunogenetis-
quier texto contemporneo que describiera entidades tas, bioqumicos y bilogos celulares. Irnicamente, cada
clnicas y su tratamiento, pero superando de lejos la pro- uno de estos especialistas utiliza las mismas herramientas
fundidad y amplitud del texto existente en el detalle y la ex- moleculares, y al equipo deben aadirse aquellos que estn
plicacin de las ciencias bsicas, que son la infraestructura desarrollando los mtodos que sustituirn a los microarrays,
de la reumatologa y la ciruga ortopdica. Aquella primera los Western y Southern blots, y los ratones knockout.
edicin, gracias a la escritura diligente de muchos colabo- Esta edicin del Kelley Tratado de Reumatologa se ha pla-
radores, super nuestras expectativas. Lleg a ser el best-seller neado con la posibilidad de que esta colaboracin integra-
de los textos de reumatologa. dora pueda brindar una sinergia verdadera al conocimiento
La plantilla para esa primera edicin result satisfactoria de la enfermedad reumtica. Cada uno de los captulos de la
y no hubo razn alguna para cambiarla en ediciones poste- seccin sobre ciencias bsicas describe las oportunidades
riores. Cuando Bill Kelley renunci a ser un autor activo, ad- presentes y futuras para la aplicacin de estos datos especia-
mitimos la importancia de reconocer el nombre y mantu- lizados a enfermedades especficas, y cada captulo sobre la
vimos el ttulo como Kelley Tratado de Reumatologa, si bien patogenia de enfermedades especficas hace referencia fre-
aadimos a John Sergent y Ralph Budd como autores aso- cuentemente a los avances que la ciencia ofrece a la ciencia
ciados en la sexta edicin, publicada en 2001. Admitiendo clnica.
tambin la realidad de que en sta y futuras ediciones Acompaa a esta sptima edicin un DVD, organizado y
deberan participar mentes nuevas y ms jvenes, esta spti- dirigido por Shaun Ruddy, que proporciona una amplia-
ma edicin tiene siete autores. Aadimos a Gary Firestein y cin de fotografas clnicas, histopatologa y vdeos detalla-
Mark Genovese al grupo, y el resultado es un potencial cere- dos del sistema musculoesqueltico e imgenes artroscpi-
bral muy amplio. A los conocimientos de Shaun, Ted y Clem cas de articulaciones afectadas.
se aaden el conocimiento de ciencias bsicas de Gary y El corolario de este estallido de ciencia bsica que puede
Ralph y la base clnica de John y Mark. El futuro del Kelley integrarse claramente con la ciencia clnica es la necesidad
Tratado de Reumatologa est garantizado. de frecuentes actualizaciones para nuestros lectores, que
Esta sptima edicin se plane con el pleno conocimien- llenen el vaco entre ediciones sucesivas. Como respuesta,
to de que estamos en medio de un extraordinario cambio ofrecemos las e-ditions en forma de pgina web, que
en las ciencias que forman la base de la reumatologa. En darn a los lectores los ltimos datos y sus interpretaciones,
los ltimos 70 aos hemos visto el nacimiento y crecimiento permitiendo a los cientficos bsicos planificar nuevos expe-
de la inmunologa, la bioqumica, la biologa celular y la ge- rimentos y a los mdicos mejorar el diagnstico y el trata-
ntica. Cada una de estas especialidades creci con una in- miento de sus pacientes.
dependencia notable de las otras hasta hace unos aos. El Si bien admitimos que el futuro de los textos impresos es
futuro de nuestra especialidad est ahora estrechamente incierto en medio de la revolucin electrnica, estamos sa-
asociado a la ciencia integradora. La tecnologa recombi- tisfechos porque la sptima edicin del Kelley Tratado de
nante ahora une la gentica con la bioqumica y, an ms Reumatologa servir a los lectores ms que cualquier otra
importante, la ciencia traslacional que se ha desarrollado fuente de informacin sobre reumatologa, enfoques orto-
con frecuencia nos permite saltar directamente de la cien- pdicos para las enfermedades reumticas y la ciencia que
cia bsica tradicional al conocimiento de los estados de las dirige el conocimiento de la patogenia y el tratamiento de
enfermedades. Igual que en la neurobiologa, donde los los trastornos que padecen nuestros pacientes.
xxiii
ndice
V O L U M E N I 13 Condrocitos/207
Mary B. Goldring
S E C C I N I 14 Neutrfilos y eosinfilos/239
Estructura y funcin del hueso, Nathalie Burg, Michael H. Pillinger
articulaciones y tejido conjuntivo y Steven B. Abramson
1 Biologa de la articulacin normal/1 15 Plaquetas y enfermedades reumticas/257

Steven R. Goldring y Mary B. Goldring Federico Daz-Gonzlez y Mark H. Ginsberg
2 Colgeno y elastina/36
Leena Ala-Kokko y Darwin J. Prockop S E C C I N I I I
Mecanismos efectores
3 Glucoprotenas de la matriz en autoinmunidad e inflamacin
y proteoglucanos del cartlago/49
Dick Heinegrd, Pilar Lorenzo y Tore Saxne 16 Autoinmunidad/265
Brian L. Kotzin
4 Proteinasas y degradacin de la matriz/65
Yasunori Okada 17 Gentica de las enfermedades
reumticas/281
5 Msculo: anatoma, fisiologa Peter K. Gregersen
y bioqumica/84
Yale E. Goldman y Jody A. Dantzig 18 Transduccin de seal
en las enfermedades reumticas/299
6 Biomecnica articular/97 Edward M. Schwarz
Sheldon R. Simon y Eric L. Radin
19 Factor reumatoide/305
Helen Tighe y Dennis A. Carson
S E C C I N I I
Clulas implicadas 20 Anticuerpos antinucleares/315
en las enfermedades autoinmunitarias Stanford L. Peng y Joe Craft
y en la inflamacin 21 Inmunocomplejos/336
Urs E. Nydegger
7 Clulas presentadoras de antgenos/104
Ranjeny Thomas y William P. Arend 22 Sistema del complemento/346
John P. Atkinson
8 Inmunidad innata/123
Steven A. Porcelli y Charles A. Janeway, Jr. 23 Prostaglandinas, leucotrienos
y compuestos relacionados/360
9 Linfocitos T/136 Robert B. Zurier
Ralph C. Budd y Karen A. Fortner
24 Biologa de la clula endotelial,
10 Clulas B/157 angiognesis y reclutamiento
Betty Diamond y Christine Grimaldi celular/375
11 Sinoviocitos/179 Zoltan Szekanecz y Alisa E. Koch
David M. Lee, Hans P. Kiener y Michael B. Brenner 25 Citocinas/384
12 Funcin de los fibroblastos y fibrosis/193 Iain B. McInnes
Joseph H. Korn y Robert Lafyatis 26 Apoptosis/396
Keith B. Elkon
xxv
xxvi ndice
S E C C I N I V 40 Dolor de cadera y rodilla/610

Cuestiones generales en el abordaje Michael F. Dillingham, N. Nichole Barry
de las enfermedades reumticas y Anthony J. Abene
27 Epidemiologa de las enfermedades 41 Dolor de tobillo y pie/625

reumticas/414 Timothy M. Spiegel
Hilal Maradit Kremers y Sherine E. Gabriel
42 Dolor de mano y mueca/631
28 Coste econmico de las enfermedades Carrie R. Swigart y Scott W. Wolfe
reumticas/433
Anthony D. Woolf
43 Dolor en la articulacin
temporomandibular/645
29 Valoracin de los desenlaces Daniel M. Laskin
de salud/442
Michael M. Ward
44 El ojo y la enfermedad reumtica/657
Denis M. ODay y Jeffrey D. Horn
30 Desarrollo, ejecucin y anlisis de los
ensayos clnicos/454 45 La piel en las enfermedades reumticas/665
Lenore M. Buckley y Barbara Finck Nicholas A. Soter y Andrew G. Franks, Jr.
31 Trastornos musculoesquelticos S E C C I N V I
ocupacionales y recreativos/466
Richard S. Panush Pruebas y procedimientos
diagnsticos en las enfermedades
32 Terapias alternativas para la artritis reumticas
y las enfermedades musculoesquelticas
relacionadas/477 46 Anlisis del lquido sinovial y biopsia
Jaya K. Rao y Doyt L. Conn y anatoma patolgica sinoviales/681
Danielle M. Gerlag y Paul P. Tak
47 Artrocentesis e infiltraciones
articulares y de partes blandas/699
Christopher Wise
V O L U M E N I I
48 Artroscopia/717
William J. Arnold y Erin L. Arnold
S E C C I N V
Evaluacin de los sntomas locales 49 Evaluacin de la inflamacin
en el laboratorio/727
y generalizados
Stanley P. Ballou e Irving Kushner
33 Anamnesis y exploracin fsica del sistema
musculoesqueltico/491 50 Marcadores biolgicos/735
Kevin G. Moder y Gene G. Hunder Jeroen DeGroot, Johan M. TeKoppele,
Edward D. Harris, Jr., y Paul-Peter Tak
34 Artritis monoarticular/509
W. Joseph McCune y Joseph Golbus
51 Tcnicas de imagen/746
Leyla Alparslan, Joseph S. Yu y Barbara N. Weissman
35 Artritis poliarticular/522
John S. Sergent S E C C I N V I I
36 Fibromialgia: un sndrome de dolor Modalidades teraputicas
crnico/530 en las enfermedades reumticas:
Jennifer Burkham y Edward D. Harris, Jr. intervenciones no farmacolgicas
37 Dolor cervical/545 52 Educacin de los pacientes/805
Kenneth K. Nakano Kate R. Lorig
38 Dolor de hombro/566 53 Manejo psicosocial
Scott David Martin y Thomas S. Thornhill de las enfermedades reumticas/810
39 Dolor lumbar/597 W. Neal Roberts, Jr.
Devin Datta, Sohail K. Mirza y Augustus A. White III 54 Nutricin y enfermedades reumticas/818
Joel M. Kremer
ndice xxvii
55 Rehabilitacin de los pacientes S E C C I N I X

con enfermedades reumticas/833 Espondiloartropatas
Joseph J. Biundo, Jr., y Perry J. Rush
70 Espondiloartritis anquilosante/1135
56 Frmacos antiinflamatorios Sjef Van Der Linden, Dsire Van Der Hiejde
no esteroideos/846 y Juergen Braun
Leslie J. Crofford
71 Sndrome de Reiter, espondiloartropata
57 Terapia glucocorticoidea/867 indiferenciada y artritis reactiva/1153
Johannes W.G. Jacobs y Johannes W.J. Bijlsma David Tak Yan Yu y Peng Thim Fan
58 Agentes de segunda lnea/885 72 Artritis psorisica/1166

Duncan A. Gordon y Alice V. Klinkhoff Dafna D. Gladman
59 Metotrexato, leflunomida y terapias 73 Artritis enteroptica/1176

combinadas/908 Frank A. Wollheim
James R. ODell
60 Frmacos inmunorreguladores/928 S E C C I N X
C. Michael Stein Lupus eritematoso sistmico
61 Terapias anticitocinas/948 y sndromes relacionados
Zuhre Tutuncu y Arthur Kavanaugh 74 Patogenia del lupus eritematoso
62 Terapias emergentes en la artritis sistmico/1186
reumatoide/960 Bevra Hannahs Hahn, George A. Karpouzas
Edward C. Keystone y Vibeke Strand y Betty P. Tsao
63 Farmacologa en el anciano/971 75 Manifestaciones clnicas del lupus

Stephanie A. Studenski y Michael M. Ward
eritematoso sistmico/1213
Steven M. Edworthy
64 Dolor musculoesqueltico crnico/977
Maren Lawson Mahowald
76 Tratamiento del lupus eritematoso
sistmico/1237
Bevra Hannahs Hahn
77 Sndrome de anticuerpos
antifosfolpido/1261
V O L U M E N I I I Michael D. Lockshin
S E C C I N V I I I S E C C I N X I
Artritis reumatoide Enfermedad mixta del tejido
conjuntivo, esclerodermia y miopatas
65 Etiologa y patogenia de la artritis
reumatoide/1006 inflamatorias
Gary S. Firestein 78 Enfermedad mixta del tejido conjuntivo
66 Manifestaciones clnicas de la artritis y otros sndromes de superposicin/1271
reumatoide/1053 Robert M. Bennett
Edward D. Harris, Jr. 79 Esclerodermia/1293
67 Tratamiento de la artritis reumatoide/1089 James R. Seibold
Mark C. Genovese y Edward D. Harris, Jr. 80 Enfermedades inflamatorias del msculo
68 Sndrome de Felty/1111 y otras miopatas/1323
Robert L. Wortmann
Robert S. Pinals
69 Sndrome de Sjgren/1115
S E C C I N X I I
Steve Carsons
Vasculitis
81 Clasificacin y epidemiologa
de las vasculitis sistmicas/1350
John H. Stone
xxviii ndice
82 Arteritis de clulas gigantes y polimialgia 95 Trastornos hereditarios de las protenas

reumtica/1357 estructurales/1562
David B. Hellmann y Gene G. Hunder Jay R. Shapiro, David Rowe y Paul Sponseller
83 Vasculitis asociada con anticuerpos contra

el citoplasma de los neutrfilos/1371 S E C C I N X V
Leonard H. Calabrese y George Duna Enfermedades reumticas de la infancia
84 Poliarteritis y procesos relacionados/1393 96 Artritis reumatoide juvenil/1593
John S. Sergent James T. Cassidy
85 Vasculitis de vasos pequeos 97 Lupus eritematoso sistmico,
cutneos/1402 dermatomiositis juvenil, esclerodermia
Keith T. Rott, Emilio B. Gonzlez y Doyt L. Conn y vasculitis/1610
James T. Cassidy
86 Enfermedad de Behet/1410
Rachel A. Garton, Jayashri V. Ghate
y Joseph L. Jorizzo S E C C I N X V I
Infeccin y artritis
S E C C I N X I I I
98 Artritis producida por bacterias
Inflamacin por cristales o sus componentes/1632
George Ho, Jr., Sue Joan Jue y Paul Peniston Cook
87 Gota e hiperuricemia/1416
Robert L. Wortmann y William N. Kelley 99 Enfermedad de Lyme/1648
Leonard H. Sigal
88 Enfermedades asociadas con el depsito
articular de cristales de pirofosfato clcico 100 Infecciones micobacterianas
dihidratado y de cristales de fosfato clcico y fngicas/1660
bsico/1444 J. Timothy Harrington
Robert Terkeltaub
101 Manifestaciones reumticas
de la infeccin por el virus de
la inmunodeficiencia humana/1675
John D. Reveille
102 Artritis vrica/1688

V O L U M E N I V Stanley J. Naides
103 Fiebre reumtica aguda y artritis

S E C C I N X I V postestreptoccica/1698
Enfermedades del hueso y cartlago Allan Gibofsky y John Zabriskie
y enfermedades hederitarias
del tejido conjuntivo S E C C I N X V I I
89 Biologa, fisiologa y morfologa Artritis que acompaan a las
del hueso/1463 enfermedades sistmicas
Clinton T. Rubin y Janet E. Rubin
104 Amiloidosis/1711
90 Enfermedades metablicas seas/1487 David C. Seldin y Martha Skinner
Nancy Lane y Meryl S. LeBoff
105 Sarcoidosis/1720
91 Patogenia de la artrosis/1508 Yasmine Wasfi, Richard Meehan y Lee S. Newman
Paul E. Di Cesare y Steven B. Abramson
106 Enfermedad por depsito de hierro/1733
92 Aspectos clnicos de la artrosis/1529 R. Elaine Lambert
Maxime Dougados
107 Artropata hemoflica/1742
93 Tratamiento de la artrosis/1543 Katherine S. Upchurch y Doreen B. Brettler
Carlos J. Lozada
108 Hemoglobinopatas y artritis/1750
94 Policondritis recidivante/1556 H. Ralph Shumacher, Jr.
Jean-Charles Piette y Philippe Vinceneux
ndice xxix
109 Artritis en las enfermedades endocrinas 114 Osteonecrosis/1827

y metablicas/1756 Marco Rizzo y James R. Urbaniak
John S. Sergent
115 Introduccin al tratamiento quirrgico
110 Osteoartropata hipertrfica/1763 de los pacientes con artritis/1844
Roy D. Altman y Jerry Tenenbaum Clement B. Sledge
111 Sndromes musculoesquelticos

116 Principios de ciruga reconstructiva
en las neoplasias malignas/1769
en la artritis/1851
Eliza F. Chakravarty y Mark C. Genovese
Clement B. Sledge
112 Sndromes autoinflamatorios
familiares/1787
Anna Simon, Jos W.M. van der Meer ndice alfabtico/i
y Joost P.H. Drenth
S E C C I N X V I I I
El rea en comn de la reumatologa
y la ciruga ortopdica
113 Tumores y lesiones seudotumorales
de las articulaciones y estructuras
relacionadas/1803
Andrew E. Rosenberg
Lminas a color
CARTLAGO NORMAL CARTLAGO EN LA ARTROSIS
Fibrilacin de superficie
Fragmento de decorina
Fragmento central (core)

Colgeno II/XI de decorina
Colgeno IX
Decorina Colgeno IX
DS escindido
KS
Fibromodulina Fragmento NC4

COMP
LMINA A COLOR 1 Esquema de la red de colgeno en el cartlago articular, as como de la aparicin de

tumefaccin y la rotura de superficie en presencia de alteracin de la red de colgeno. En artrosis. Las dimensiones y la
orientacin de la superficie de las fibras de colgeno por la protelisis causa el deterioro de las propiedades tensiles de
la red y tumefaccin de los tejidos artrsicos.
LMINA A COLOR 2
Anlisis TUNEL para DNA mellado (nicked DNA) en timocitos que presentan apoptosis.
Las secciones de timo se tomaron de ratones tipo silvestre (wild), se fijaron y tieron con la tcnica del anlisis TUNEL.
TdT, la enzima que repara el DNA, inserta residuos de dUTP biotinilados en los lugares de rotura de la doble cadena, y
a continuacin se revela mediante la peroxidasa del rbano picante-avidina. Aumento a 100 y 400. Los timocitos en
apoptosis son los que experimentan una seleccin negativa a causa de una seal del receptor de clulas T (TCR) dema-
siado intensa o bien demasiado dbil.
Tiempo (minutos)
0,5 1,5 3 5 10 30 60
10 m
250 5.000 500
Densidad MHC-pep. (m-2)
C
MHC total-pep. (molec.)
Densidad ICAM-1 (m2)

200 4.000 400
150 3.000 300
100 2.000 200
50 1.000 100
0 0 0
0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60
Tiempo (minutos) Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)
LMINA A COLOR 3
Formacin de la sinapsis inmunolgica. Clulas T en contacto con una bicapa plana que
contiene el pptido 88-103 del citocromo de ratn (antgeno Ek, verde de Oregn) y Cy5 ICAM-1. Se muestra la forma-
cin secuencial de la sinapsis inmunolgica en el perodo de tiempo indicado. (De: Grakoui et al: Science 285:221-227,
1999.)
LMINA A COLOR 5
Tincin de inmunoperoxidasa indirecta de
tejido sinovial reumatoide congelado, mostrando en el endotelio (color
pardo) la expresin de la molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM-1)
(696).
LMINA A COLOR 4
Esquema tipo cinta derivado de la estruc-
tura cristalina tridimensional del complejo trimolecular de un receptor de
clulas T humano / (arriba, verde), pptido de antgeno de hemagluti-
nina de la gripe (influenza) (Ha), y la molcula MHC de clase II
DRB1*0401.24. Obsrvese que el pptido est en la hendidura de unin
peptdica de la molcula HLA-DR. Los polimorfismos asociados con el
eptopo compartido estn localizados en un borde helicoidal (cadena
DRB1) de la hendidura de unin al pptido, donde puede interactuar
tanto con el antgeno peptdico unido como con el receptor de la clula T.
LMINA A COLOR 6
Inflamacin de los metatarsianos con pro-
nacin.
LMINA A COLOR 8
Pequea vasculitis en la cara externa del
tobillo.
LMINA A COLOR 7
Alteraciones del alineamiento y ndulos.
LMINA A COLOR 9
Tejido sinovial reumatoide, que muestra LMINA A COLOR 12 Tejido sinovial reumatoide. Clulas

hiperplasia de la capa del revestimiento e infiltracin de clulas mononu- plasmticas con expresin de CD38 (rojo-pardo), alrededor de un agrega-
cleadas en el estroma sinovial. (Tincin H-E, 200.) do linfoctico en el estroma sinovial. Esta estructura se denomina tambin
corona. (100.)
LMINA A COLOR 10 Macrfagos activados que expresan CD68

LMINA A COLOR 13 Tejido sinovial reumatoide. Macrfagos

(rojo-pardo) en el revestimiento y estroma de la sinovial reumatoide. ( 100.) CD163+ en las capas de revestimiento y estroma sinovial. (100.)
LMINA A COLOR 11 Tejido sinovial reumatoide. Clulas T

LMINA A COLOR 14 Tejido sinovial. Sinovitis vellonodular pig-

CD4+ en un agregado linfoctico del estroma (sublining) (400.) mentada. (Tincin H-E, 200.)
LMINA A COLOR 15
Artrocentesis de la articulacin del hom- LMINA A COLOR 17
Artrocentesis del codo. Con el codo fle-
bro (glenohumeral): va anterior. Con el hombro en rotacin externa, se xionado 90, se introduce la aguja en el receso situado justo por debajo del
introduce la aguja en un punto situado justo por dentro de la cabeza del epicndilo lateral (crculo negro) y la cabeza del radio (lnea negra), diri-
hmero, ligeramente inferior y externo a la apfisis coracoides (marcada gindola luego paralelamente respecto al cuerpo del radio.
en negro), que est exactamente inferior al aspecto lateral de la clavcula
(marcada en negro ms arriba).
LMINA A COLOR 16
Inyeccin en el tendn del manguito de LMINA A COLOR 18
Inyeccin en el epicndilo lateral (codo
los rotadores/bolsa subacromial: va lateral. Por encima de la cara lateral del tenista). Con el codo flexionado y en pronacin, se introduce la aguja
del hombro, se palpa y marca (mancha) el surco existente entre el acro- en la zona ms sensible sobre la prominencia sea de la cara anterolateral
mion (marcado en negro) y el hmero. Se introduce la aguja en este punto de la zona externa del hmero, proximal respecto a la cabeza del radio
y se hace avanzar hacia adentro siguiendo un plano horizontal. (lnea negra). A continuacin se inyecta una combinacin de corticoide y
anestsico local en los tejidos subcutneos, en la unin de los msculos
extensores al epicndilo.
LMINA A COLOR 19
Artrocentesis de la mueca (radiocarpia- LMINA A COLOR 21
Inyeccin en el sndrome del tnel car-
na). Se introduce la aguja distalmente al radio (marcado en negro), en un piano. Para realizar una inyeccin en esta zona, el mdico ha de colocar
punto justo cubital en relacin con la tabaquera anatmica. A continua- una marca en la cara palmar de la mueca, a lo largo de los tendones fle-
cin la aguja se dirige perpendicularmente en relacin con la piel y se xores, en la cara cubital del tendn palmar largo y, aproximadamente, a
avanza 2,5-3,8 cm o bien hasta que sale lquido. 2,5 cm de la arruga palmar distal de la mueca (negro). Con un ngulo de
30-45, se introduce una aguja de calibre 22-26 y se dirige proximal o dis-
talmente a lo largo del trayecto del tendn. La aguja debe introducirse
unos Z x a 2,5 cm. Si la aguja encuentra una obstruccin o si el paciente
presenta parestesias, ha de retirarse y reorientarse ligeramente para no
inyectarla en el cuerpo de un tendn o en el nervio mediano.
LMINA A COLOR 20
Inyeccin en un paciente con tenosinovi- LMINA A COLOR 22
Inyeccin de la articulacin carpometa-
tis de De Quervain. La aguja se introduce siguiendo el trayecto de los ten- carpiana del pulgar. El procedimiento empieza flexionando el pulgar a
dones (lnea negra), proximalmente a la articulacin carpometacarpiana travs de la palma y haciendo una marca en la base del metacarpiano del
del pulgar (mancha), en la cara radial de la tabaquera anatmica. La aguja pulgar, distalmente a los tendones radiales de la tabaquera anatmica
se dirige casi paralelamente respecto a la piel, proximal o distalmente. (negro). Se introduce una aguja de calibre 22-25 a unos Z x 2,5 cm de esta
A medida que la aguja avanza, se inyecta en la vaina del tendn una com- marca, alejndose de la arteria radial; a continuacin pueden inyectarse
binacin de corticoide y anestsico local; por regla general, puede palpar- 0,2-0,5 cm3 del corticoide.
se una protuberancia a lo largo del tendn. Hay que tener cuidado para no
inyectar el corticoide dentro del cuerpo del tendn.
LMINA A COLOR 23 Inyeccin en el sndrome del dolor del

LMINA A COLOR 25 Artrocentesis de la rodilla: va medial.

trocnter. Es fcil hacer esta inyeccin tras marcar la zona donde el pacien- Con el paciente en decbito supino, se hace una marca en el receso situa-
te, tumbado sobre el lado opuesto, presenta molestias, por encima de la do por detrs de la rtula (negro), aproximadamente en la lnea media, o
prominencia sea de la regin lateral de la cadera. Se introduce una aguja bien donde se aprecie una protuberancia de lquido. La aguja debe avan-
unos 2,5-7,5 cm, perpendicularmente a la piel sobre la prominencia sea, zarse 3,8 cm o ms hasta obtener lquido (como referencia se marca el ten-
y se inyecta 1 cm3 de corticoide junto con 2-4 cm3 de anestsico local. dn rotuliano).
(Como referencia se marca la espina ilaca anterosuperior.)
LMINA A COLOR 24
Artrocentesis de la cadera: va lateral. Con LMINA A COLOR 26
Artrocentesis de la rodilla: va lateral. Con
la cadera en rotacin interna, se introduce la aguja justo por delante del el paciente en decbito supino, se hace una marca en el receso situado por
trocnter mayor (negro) y se orienta hacia un punto localizado por deba- detrs de la porcin lateral de la rtula (negro), aproximadamente en la
jo del ligamento inguinal (como referencia se marca la espina ilaca ante- lnea media o bien donde se aprecie una protuberancia de lquido. La
rosuperior). Tal como se afirma en el texto, la precisin de cualquier tc- aguja debe avanzarse 3,8 cm o ms hasta obtener lquido (como referencia
nica de abordaje de la cadera es limitada, por lo que en estos casos es mejor se marca el tendn rotuliano).
disponer de una gua radiolgica, a menos que tras la puncin el lquido
sinovial salga muy fcilmente.
L M I N A A C O L O R 2 7 Artrocentesis del tobillo: va anterior (arti-

culacin tibioastragalina). Formando un ngulo de 90 respecto a la parte

inferior de la pierna, se introduce la aguja en un punto situado justo por fuera
del malolo interno (negro) y por dentro del tendn tibial anterior. A conti-
nuacin se dirige la aguja hacia atrs, perpendicular al cuerpo de la tibia.
LMINA A COLOR 30
Histopatologa de la membrana sinovial
en la artritis reumatoide (AR). Se aprecian hiperplasia de la ntima, angio-
gnesis y un notable infiltrado de clulas mononucleares. Arriba el aumen-
to es 200, y abajo es 400. (Cortesa del Dr. Paul-Peter Tak.)
LMINA A COLOR 31
Membrana sinovial de la artritis reuma-
toide teida con anticuerpos anti-factor de von Willebrand para delimitar
LMINA A COLOR 28 Artrocentesis subastragalina (lateral) del

los vasos sanguneos. Tras iniciarse el proceso reumatoide, en respuesta a
tobillo. La aguja se introduce en el receso situado justo por debajo del los estmulos angiognicos se han formado prcticamente todos estos vasos
extremo del malolo externo (negro), y a continuacin se avanza perpen- sanguneos. (Cortesa del Dr. Paul-Peter Tak.)
dicularmente. Si existe lquido en la articulacin, se palpa fcilmente una
protuberancia a este nivel.
LMINA A COLOR 29 Inyeccin en el neuroma interdigital

(neuroma de Morton). La inyeccin se realiza muy fcilmente desde la LMINA A COLOR 32

Desviacin cubital y subluxacin. Mano
cara dorsal, por regla general entre las cabezas de los metatarsianos del ter- izquierda con las tpicas manifestaciones erosivas en estadio avanzado de
cer y cuarto dedos. Se marca la zona con molestias, se introduce la aguja las articulaciones metacarpofalngicas, con luxacin palmar y desviacin
1,2-2,5 cm y se inyectan el corticoide y el anestsico. cubital de los dedos. (Copyright A.L. Ladd.)
LMINA A COLOR 33
Deformidad en ojal (boutonnire). Pulgar
derecho que muestra las tpicas manifestaciones de los tejidos blandos en
la artritis reumatoide (AR). Hay hiperflexin de la articulacin metacar-
pofalngica e hiperextensin de la interfalngica. (Copyright A.L. Ladd.)
LMINA A COLOR 36
Artritis destructiva (artritis mutilante) que
afecta todos los dedos, algunos con acortamiento y otros con anquilosis.
LMINA A COLOR 34
Vasculitis en los dedos de un hombre de
65 aos con artritis reumatoide (AR) seropositiva. (Cortesa de Eileen Moy-
nihan, M.D.)
LMINA A COLOR 37
Poliartritis simtrica indistinguible de la
artritis reumatoide (AR).
LMINA A COLOR 35
Histopatologa de una glndula salival en
un paciente con sndrome de Sjgren. La arquitectura glandular normal
est reemplazada por abundantes clulas mononucleares. Pueden verse
restos de estructuras acinares y ductales. Tambin se aprecia la formacin
de un acmulo germinativo de tipo central. (Cortesa del Dr. John Fanta- LMINA A COLOR 38 Oligoartritis asimtrica que afecta la ter-

sia, Long Island Jewish Medical Center.) cera articulacin interfalngica proximal; la otra mano es normal.
LMINA A COLOR 39
Dactilitis en el tercer dedo y el pulgar de
un paciente con artritis psorisica.
Activacin Muerte fetal

del complemento
Trombo
aPL Plaquetas
2GP-1
PAP-1 ICAM-1
Exterior
Interior
TF PS PC
IGFBP1
STAT-5
Ncleo PRL
LMINA A COLOR 40
Mecanismo propuesto para explicar la trombosis y la lesin placentaria. Durante la
activacin o apoptosis de las plaquetas y las clulas endoteliales, el fosfolpido de carga negativa, la fosfatidilserina (PS, cr-
culos de color naranja), migra desde el interior al exterior de la membrana celular; adems, la fosfatidilserina se encuen-
tra normalmente en los trofoblastos. (El fosfolpido sin carga o neutro, la fosfatidilcolina [PC, crculos de color verde],
es el componente principal de la capa externa de las clulas no activadas.) A continuacin, la glucoprotena-I b2 dim-
rica (b2GPI, b2 glycoprotein I) se une a la PS, y los anticuerpos antifosfolpido (aPL) se unen a b2GPI; ello causa la activa-
cin del complemento y la aparicin de varias seales, lo que, en definitiva, ocasiona la expresin de molculas de adhe-
sin (p. ej., ICAM-1) y factor tisular (TF, tissue factor), agregacin plaquetaria y trombosis. Los efectos placentarios de los
anticuerpos antifosfolpido se indican en rojo. La protena I anticoagulante placentaria (PAP-I, placental anticoagulant
protein I, anexina V) acta normalmente a modo de escudo sobre la PS de los trofoblastos, protegiendo as al feto fren-
te a la activacin de los procesos protrombticos maternos. Este escudo protector es destruido por el complejo b2GPI-
APS). Es probable que la activacin del complemento, que causa reclutamiento y estimulacin de las clulas inflamato-
rias, sea un elemento decisivo en la aparicin de lesiones fetales. La APL tambin regula por disminucin la expresin
del transductor de seal y activador de transcripcin 5 del trofoblasto (STAT-5, signal transducer and activator of transcrip-
tion 5), lo que disminuye la produccin de prolactina (PRL) por las clulas de la estroma endometrial as como de la
protena 1 de unin del factor de crecimiento insulina (IGFBP-1, insulin growth factor binding protein-1). (De: Rai R,
Roubey R, Rand J, et al. Presentado en la 10.a International Antiphospholipid Antibody Conference, Taormina, Sicilia,
octubre de 2002.)
A B
C D
LMINA A COLOR 41
Microangiopata trombtica en el sndrome de anticuerpos antifosfolpido (APS). A, Biopsia renal de una mujer de 35
aos con sndrome de anticuerpos antifosfolpido primario (PAPS), microhematuria y proteinuria no nefrtica. Obsrvese que el glomrulo contiene
microtrombos que ocluyen la luz capilar, con tumefaccin endotelial. B, Pequea arteria renal de la misma paciente, que contiene un trombo organizado
con recanalizacin y arteriosclerosis (cido peridico de Schiff, 100). C, Muestra de la autopsia de un hombre de 45 aos con sndrome de anticuerpos
antifosfolpido primario. Obsrvese el trombo en diversos estadios de organizacin, la lmina elstica intacta con reduplicacin focal, y el engrosamiento
de la media (tincin de la elstica de Verhoff, 100). D, Arteria perifrica de mediano tamao del mismo paciente. Obsrvese el trombo organizado con
recanalizacin, intenso engrosamiento fibroso de la ntima, hipertrofia de la media y estenosis extrema de la luz (Tincin H-E, 75). (Fotos y pie: Dr. Surya
V. Seshan.)
ANTICUERPOS CITOPLASMTICOS ANTINEUTRFILOS
C-ANCA
LMINA A COLOR 42 La

inmunofluorescencia de anticuerpos
citoplasmticos antineutrfilos, cito-
plasmticos o difusos (c-ANCA), est
muy relacionada con los anticuerpos
anti-proteinasa 3 (PR-3) y con un
patrn perinuclear menos especfico
(p-ANCA), que en ocasiones indica la
presencia de anticuerpos antimielope- P-ANCA
roxidasa (MPO). Aunque histrica-
mente la inmunofluorescencia es la
prueba estndar de determinacin de
ANCA, para PR-3 y MPO los criterios
actuales exigen hacer pruebas de con-
firmacin especficas de antgeno.
Citocinas Infeccin
TNF, IL-1
u otros estmulos
anti-PR3 FCR
anti-PR3
PR3 MPO
Polimorfonucleares PR3
y/o monocitos
activados PR3
MPO
FCR O
anti-PR3 O O ELAM
IL-8
PR3 MCP-1 ICAM-1
VCAM
Endotelio activado por citocinas
LMINA A COLOR 43
Esquema de los mecanismos inmunolgicos que hipotticamente participan en el refuerzo de la lesin vascular por anti-
cuerpos citoplasmticos antineutrfilos (ANCA). En el esquema, un estmulo infeccioso o bien otro estmulo ambiental, ocasiona un despliegue de citoci-
nas que activan los neutrfilos o los monocitos y que pueden causar la regulacin local al alza de las molculas de adhesin en el endotelio. En el interior
de las clulas inflamatorias, este proceso de activacin (priming) causa un aumento de la expresin de antgenos ANCA en la superficie celular. Los neu-
trfilos o los monocitos activados pueden degranularse y liberar enzimas lisosomales y oxgeno reactivo, causando as lesiones endoteliales y la posterior
activacin de la superficie de la clula endotelial. La magnitud de este efecto est influida por la especificidad de ANCA respecto a la proteinasa 3 (PR3) o
la mieloperoxidasa (MPO), as como diferentes eptopos de estos antgenos respectivos. La reaccin puede estar tambin influida por la inmunoglobulina
G (IgG), as como participar el fenotipo del receptor del fragmento cristalizable gamma (FCg) al que se une. Los productos liberados de las clulas infla-
matorias desgranuladas se fijan a las clulas endoteliales y ofrecen ms objetivos a los ANCA. La liberacin de quimiocinas quimiotcticas, como interleu-
cina-8 (IL-8) y la protena 1 quimioatrayente de macrfagos (MCP-1, macrophage chemoattractant protein-1), sirve para aumentar la quimiotaxis y la transmi-
gracin de clulas inflamatorias, junto con otras molculas de adhesin. En consecuencia, este esquema proporciona los prerrequisitos de las lesiones
endoteliales y vasculares inducidas por los ANCA: a) la presencia de ANCA; b) la expresin de antgenos diana para los ANCA sobre los monocitos y neu-
trfilos activados; c) la interaccin entre los neutrfilos activados y el endotelio va las molculas de adhesin, y d) la activacin de las clulas endoteliales
y la salida final de clulas inflamatorias hacia los tejidos extravasculares y perivasculares.
1 2 3
LMINA A COLOR 46 El enfoque (focusing) isoelctrico de

muestras de suero muestra bandas de la protena transtiretina (TTR)

de tipo tanto natural (wild) como variante en un paciente con ATTR (lnea 2),
y una sola banda de TTR tipo natural (wild) en individuos normales
(lneas 1 y 3).
LMINA A COLOR 44
Aspirado de grasa subcutnea teido con
rojo Congo. A, Al microscopio ptico. B, Bajo luz polarizada (200). Es
evidente la tincin y la birrefringencia en las paredes y en el tejido conjun-
tivo que rodea el adiposo.
LMINA A COLOR 47
Lengua aumentada de tamao en un
paciente con amiloidosis AL.
LMINA A COLOR 45
La muestra bipsica de mdula sea tei-
da con anticuerpos anti-cadena ligera muestra una tincin preferencial
de clulas plasmticas, as como la tincin de un depsito de sustancia ami- LMINA A COLOR 48 Equimosis periorbitaria y alopecia total

loide alrededor de un vaso sanguneo (flecha) (400). en el cuero cabelludo de una paciente con amiloidosis AL.
LMINA A COLOR 49
Distrofia ungueal en un paciente con
amiloidosis AL.
A B
LMINA A COLOR 50
A, La histopatologa tpica de la sarcoido-
sis son los granulomas no necrosantes, que son infiltrados de clulas mono-
nucleares con grados variables de depsito de colgeno adyacente. Aqu se
muestra tejido pulmonar (100, tincin H-E), el rgano afectado con
mayor frecuencia, con infiltracin consistente en mltiples granulomas no
caseosos localizados junto a los vasos sanguneos y los bronquiolos. B, Esta
microfotografa (400) muestra las manifestaciones clsicas, aunque no
patognomnicas, del granuloma no caseoso: clulas gigantes multinuclea-
das (en el centro), abundantes linfocitos, macrfagos, clulas epiteliales,
mastocitos, clulas plasmticas y fibroblastos. C, Aunque no es frecuente, la
sarcoidosis puede causar una vasculitis granulomatosa no necrotizante en
prcticamente todos los rganos. Aqu se muestra tejido de una arteria pul-
monar (200) (tincin de tejido elstico, VVG). La lmina elstica no est
afectada (zona oscura). En el interior de la ntima existe una gran zona de
inflamacin granulomatosa necrosante que causa una estenosis de la luz
del vaso. Hay que hacer todo lo posible para excluir otras posibles causas
de vasculitis (vase el texto). Por regla general, en esta forma de sarcoido-
sis el pronstico es malo. C
S E C C I N
Estructura y funcin del hueso, articulaciones

y tejido conjuntivo
1
Biologa de la articulacin normal
STEVEN R. GOLDRING MARY B. GOLDRING
a articulacin normal es una estructura integrada, es- de los cuerpos vertebrales, la articulacin tibioperoneal
L pecializada y formada por mltiples elementos del teji-

do conjuntivo (msculos, tendones, ligamentos, cpsu-
la y membrana sinovial, cartlago y hueso), organizados de
distal y la articulacin sacroilaca con los huesos de la pelvis),
y 3) las sinartrosis, localizadas tan slo en el crneo (lneas de
sutura), en las que un delgado tejido fibroso separa unas
forma que permiten la estabilidad y el movimiento del es- lminas craneales adyacentes cuyo bloqueo impide el movi-
queleto humano. Las estructuras articulares estn colocadas miento antes de que concluya el crecimiento normal, per-
de modo que distribuyan ptimamente las tensiones mec- mitiendo sin embargo que el hueso crezca durante la infan-
nicas normales y, as mismo, estn organizadas para que cia y la adolescencia1.
puedan soportar cargas de bajo grado friccional. En la pato- Las articulaciones pueden tambin clasificarse segn los
genia de diversas formas de artritis se han implicado altera- tejidos conjuntivos presentes. Las snfisis presentan un disco
ciones de la estructura y de la fisiologa normales de los teji- fibrocartilaginoso que separa unos extremos seos unidos
dos articulares. La diferenciacin de los tejidos articulares por ligamentos firmes (p. ej., la snfisis pbica y las articula-
en la fase embrionaria es la que fija su capacidad de respues- ciones intervertebrales). En las sincondrosis, los extremos
ta a las agresiones en etapas posteriores de la vida. Los pro- seos estn cubiertos por cartlago articular, pero no existe
cesos celulares fisiolgicos que ocurren durante el desa- membrana sinovial o una cavidad articular significativa
rrollo normal de las articulaciones (p. ej., diferenciacin, (p. ej., la articulacin del manubrio esternal). En las sindes-
angiognesis, reclutamiento de macrfagos y proliferacin mosis, los huesos estn unidos directamente por ligamentos
de fibroblastos) pueden reaparecer en la articulacin ya fibrosos pero sin una interfase cartilaginosa (aparte de la
madura y contribuir a la patogenia de la enfermedad arti- bveda craneal, la nica articulacin de este tipo presente
cular. Por lo tanto, es esencial conocer bien el desarrollo, la en el organismo es la tibioperoneal distal). En las sinostosis,
estructura y la funcin de los tejidos articulares normales se forman puentes seos entre los huesos (anquilosis).
para poder as entender los mecanismos implicados en la Las articulaciones sinoviales o diartrosis pueden clasifi-
patogenia de las enfermedades articulares humanas. carse tambin segn sus formas, por ejemplo de esfera y ca-
vidad (enartrsica) (cadera), de bisagra (interfalngica), en
silla de montar (primera articulacin carpometacarpiana) y
Clasificacin de las articulaciones planas (femororrotuliana). Estas configuraciones reflejan
funciones diversas, puesto que las formas y las dimensiones
Las articulaciones humanas proporcionan las estructuras de las superficies en oposicin determinan la direccin y el
que permiten unir unos huesos con otros y pueden clasifi- grado de movilidad. Los diversos diseos articulares permi-
carse segn las caractersticas histolgicas de la unin y ten movimientos de flexin, extensin, abduccin, aduc-
segn el grado de movilidad articular. Segn la movilidad cin o rotacin. Mientras algunas articulaciones pueden ac-
articular, existen tres clases de articulaciones: 1) las articula- tuar en un solo eje de movimiento (humerocubital), otras lo
ciones sinoviales o diartrosis (Fig. 1-1), en las que los huesos se hacen en dos (mueca) o incluso en tres (hombro).
articulan entre s con un movimiento libre, poseen una En este captulo se estudia la biologa del desarrollo y la
membrana sinovial que recubre la cavidad articular y con- relacin estructura-funcin de una tpica articulacin si-
tienen lquido sinovial; 2) las anfiartrosis, en las que los hue- novial humana normal (las diartrosis son las articulaciones
sos adyacentes estn separados por cartlago articular o por que con mayor frecuencia presentan artritis). Aunque la
un disco fibrocartilaginoso y, as mismo, se encuentran uni- mayor parte de los estudios se han hecho en la rodilla, dado
das por ligamentos firmes que permiten unos movimientos que es una articulacin muy accesible, cuando es oportuno
limitados (p. ej., la snfisis pbica, los discos intervertebrales se describen tambin otras articulaciones.
1
2 GOLDRING
Cartlago Interzona
Lmite extremo Interzona
homognea
Hueso (tidemark) de 3 capas
Mesnquima Pericondrio Mesnquima
Blastema Cartlago sinovial
Periostio
A B C
D E
Cavidades Cpsula Cavidad Tejido
Cpsula articular articular sinovial Pliegue
Sinovial FIGURA 1-2

Desarrollo de una articulacin sinovial. A, Conden-
sacin. Las articulaciones se forman a partir del blastema, no del mesn-
FIGURA 1-1
Seccin sagital de una articulacin interfalngica quima circundante. B, Condrificacin y formacin de la interzona. La in-
humana normal, como ejemplo de articulacin sinovial o diartrosis. El terzona permanece avascular y altamente celularizada. C, Formacin del
lmite extremo (tidemark) representa el cartlago calcificado que une el mesnquima sinovial. El mesnquima sinovial, formado a partir de la peri-
cartlago articular con la lmina sea subcondral. (De: Sokoloff L, Bland feria de la interzona, es invadido por vasos sanguneos. D, Cavitacin. En
JH: The Musculoskeletal System. Baltimore, Williams & Wilkins, 1975. las regiones central y perifrica de la interzona se forman unas cavidades
1975, the Williams & Wilkins Co, Baltimore.) que, finalmente, se fusionan y dan lugar a la cavidad articular. E, La articu-
lacin madura. (De: O'Rahilly R, Gardner E: The embryology of movable
joints. En: Sokoloff L [ed.]: The Joints and Synovial Fluid, vol. 1. Nueva
York, Academic Press, 1978.)
Biologa del desarrollo de las diartrosis
En el embrin humano, el esqueleto de las extremidades se estudios clsicos llevados a cabo en las extremidades de
forma a partir de unos primordios de extremidades (limb embriones de aves y mamferos. En las Figuras 1-3 y 1-4 se
buds) visibles por primera vez hacia las 4 semanas de la ges- resume la secuencia de los acontecimientos que ocurren
tacin. Entre las semanas 4 y 7 se observan ya unas estruc- durante la formacin de la articulacin sinovial, as como
turas muy parecidas a las articulaciones del adulto2-4. A con- algunos de los factores reguladores y de los componentes de
tinuacin, ocurren otras fases cruciales del desarrollo la matriz extracelular implicados en el proceso. El desarrollo
musculoesqueltico, como la vascularizacin del cartlago de la articulacin tiene lugar en dos etapas morfolgicas: la
epifisario (8-12 semanas), la aparicin de pliegues vellosos formacin del primordio cartilaginoso (anlage), que mode-
en la membrana sinovial (10-12 semanas), la evolucin de la los elementos esquelticos, y la posterior formacin de la
bursas (bursae) (3-4 meses) y la aparicin de almohadillas articulacin. La articulacin se forma a partir de un mesn-
grasas periarticulares (4-5 meses). Las extremidades supe- quima celular primitivo, avascular y denso, el denominado
riores aparecen, aproximadamente, 24 horas antes que las blastema esqueltico. Unas clulas mesenquimales precursoras
porciones anlogas de las extremidades inferiores. Las comunes se dividen en estirpes celulares condrognicas y
estructuras proximales (p. ej., la articulacin glenohume- miognicas que determinan la diferenciacin del cartlago
ral) aparecen antes que las ms distales (p. ej., la mueca y (central) y del msculo (perifrico). En la regin media del
la mano). Como consecuencia de ello, las agresiones al de- blastema aparecen unos ndulos cartilaginosos y, simultne-
sarrollo embrionario que ocurren durante el perodo de amente, las clulas de la periferia se aplanan y se alargan
formacin de las extremidades afectan a una porcin ms para formar el pericondrio. Los tejidos adyacentes (princi-
distal de la extremidad superior que de la inferior. Los hue- palmente el epitelio) influyen en la diferenciacin de las
sos largos se forman como resultado de la sustitucin del clulas mesenquimales progenitoras a condrocitos; as, los
cartlago por una osificacin endocondral. En la Figura 1-2 discos de cartlago de la columna vertebral se originan en
se muestran los estadios del desarrollo de las extremidades, porciones de las somitas que rodean el notocordio, y a partir
descritos por O'Rahilly y Gardner2,5. del pericordio se forman el cartlago nasal y auricular, as
como la epfisis embrionaria. En algunos casos, el cartlago
es reemplazado por hueso (osificacin endocondral) o se
CONDESACIN DEL CARTLAGO,
calcifica (formacin de la placa de crecimiento). Aunque las
FORMACIN DE LA INTERZONA Y CAVITACIN
relaciones espaciales y temporales pueden variar de un lugar
DE LA ARTICULACIN
a otro, en la diferenciacin de los condrocitos intervienen
La morfologa de la articulacin sinovial en desarrollo y el unas series comunes de factores de crecimiento, molculas
proceso de cavitacin articular se han descrito en numerosos de sealizacin y factores de transcripcin.
Estructura y funcin del hueso, articulaciones y tejido conjuntivo 3
DESARROLLO DE LOS HUESOS LARGOS A PARTIR DEL ANLAJE DE CARTLAGO (ANLAGEN)
Centro de osificacin
epifisario (secundario)
Centro de
osificacin
diafisario
(primario)
Placa
de crecimiento
Condensacin
y formacin
del primordio Condrognesis Calcificacin Invasin vascular
de extremidad proliferacin de la matriz osificacin
(limb-bud) prehipertrofia de cartlago
migracin hipertrofia
agregacin
condensacin
diferenciacin
VEGF
Cbfa1
Gli
Reposo
PTHrP
IGF-1
Proliferacin COL2A1
FGF-2-4,8
Patch
Wnt-3A FGF
Sonic hedgehog Ihh Prehipertrofia COL9A1-3
cido retinoico
BMP-2,4,7 COL11A1,A2
Genes homeobox Hipertrofia COL10A1
Pericondrio
Wnt-7a
r-FNG
Lmx-1b
Sox9
IGF-1
FGFs
BMP2,4,6
PTHrP FIGURA 1-3
Estadios de la formacin
TGF- de la articulacin sinovial o diartrosis, y pa-
Hedgehog indio trn temporal de expresin de los genes que
Noggin participan en la regulacin en diferentes
Chordin estadios.
Condensacin y formacin del primordio exn 2 que se encuentra en los colgenos no cartilagino-
de extremidad (limb-bud) sos). El inicio de la condensacin se asocia con un incre-
mento de actividad de la hialuronidasa y la aparicin de
La formacin del anlaje cartilaginoso ocurre en cuatro esta- molculas de adhesin celular, caderina neural (N-caderi-
dios: 1) migracin celular; 2) agregacin regulada por interna) y la molcula de adhesin de la clula neural (N-CAM,
acciones entre clulas del mesnquima y clulas epiteliales; neural cell adhesion molecule). El factor transformador de cre-
3) condensacin, y 4) franca diferenciacin de los condroci- cimiento (TGF-, transforming growth factor) una de las sea-
tos o condrificacin2,5,6. La agregacin a las condensaciones les que aparecen ms precozmente en la condensacin con-
precartlago de las clulas mesenquimales condroproge- drognica, estimula la sntesis de fibronectina, que, a su vez,
nitoras, descrita por vez primera por Fell7, es uno de los regula la N-CAM. Syndecan se une a la fibronectina y a con-
acontecimientos ms precoces de la condrognesis. Este tinuacin disminuye la expresin de la N-CAM y ajusta los
proceso, que depende de seales iniciadas por interacciones lmites de la condensacin. Las molculas de la matriz ex-
clula-clula y clula-matriz, se asocia con aumento de la tracelular que tambin incluyen tenascinas y trombospon-
adhesin celular, formacin de uniones firmes (gap junc- dinas, interactan con las molculas de adhesin celular y
tions) y variaciones de la arquitectura citoesqueltica. Pre- activan las vas de sealizacin intracelular, en las que inter-
viamente a la condensacin, las clulas mesenquimales previenen la paxilina y la cinasa de adhesin focal, inicindo-
condrocticas producen una matriz extracelular rica en se la transicin desde unas clulas condroprogenitoras a
cido hialurnico, colgeno tipo I y tambin colgeno ti- condrocitos completamente comprometidos8. En los con-
po IIA (ste contiene el aminopropptido codificado por el drocitos en diferenciacin desaparecen la N-caderina y la
4 GOLDRING
FORMACIN DE UNA ARTICULACIN SINOVIAL O DIARTROSIS

Anillo
subperistico
Centro
de osificacin
FGF-2-4,8 Sox9 Wnt-14 diafisario
Wnt-3A IGF-1 Cux-1
Sonic hedgehog FGFs ERG-3 Centro
cido retinoico BMP2,4,6 Noggin de osificacin
BMP-2,4,7 PTHrP Chordin epifisario
Genes Hox TGF-b GDF-5
Wnt-7a Hedgehog BMP-2/4
r-FNG indio FGF-2,4
Lmx-1b Noggin
Chordin
Condensacin y formacin Diferenciacin Inicio

del primordio de extremidad del condrocito de la articulacin
(limb-bud)
Cpsula
sinovial cido
hialurnico
C-1-1 CD-44
Cartlago
articular
FIGURA 1-4
Desarrollo de los huesos
largos a partir del primordio o anlaje cartilagi- Maduracin Cavitacin Formacin
noso. articular de interzona
N-CAM, que posteriormente tan slo se detectan en las ticular y se ofrece una lista de los factores asociados a cada
clulas pericondriales. uno de ellos. Los genes Hox desempean un rol importante
Zwilling9 ha propuesto que la informacin posicional en los acontecimientos ms precoces de modelaje de la
relacionada con la organizacin del primordio de extremi- extremidad. Los factores de crecimiento de los fibroblastos
dad (limb-bud) procede de agentes difusibles generados en (FGF, fibroblast growth factor) 2, 4 y 8 (inducidos por
dos zonas, su extremo y a lo largo del borde posterior, Wnt-3A14) proceden de clulas epiteliales especializadas de
lo que favorece la aparicin de un anlaje cartilaginoso a lo la cresta ectodrmica apical que recubren el extremo del pri-
largo de los ejes proximal-distal y anterior-posterior, respec- mordio de extremidad y controlan la proliferacin en senti-
tivamente. Los primordios de extremidad se forman a pardo proximal-distal (hombro/dedo)15. El sonic hedgehog, pro-
tir del mesodermo de la lmina lateral10. El patrn del me- ducido por un pequeo grupo de clulas situadas en la zona
snquima de extremidad est causado por interacciones posterior de la ZPA (en respuesta al cido retinoico en el
entre el mesnquima y el epitelio suprayacente11. La extre- mesodermo16 y al FGF-4 en la AER17), desempea un papel
midad embrionaria posee dos centros de seales, la cresta fundamental tanto en el modelaje anterior-posterior (mei-
ectodrmica apical (AER, apical ectodermal ridge) y la zona de que/pulgar)16,18 como en la estimulacin de la expresin de
actividad de polarizacin (ZPA, zone of polarizing activity); las protenas morfogenticas seas (BMP, bone morphoge-
estos centros producen las seales responsables de dirigir nic proteins) 2, 4 y 7, y tambin de los genes Hox13,19,20.
los patrones de proliferacin proximal-distal y anterior-pos- El modelaje dorsal-ventral (nudillos/palma de la mano)
terior, respectivamente8. As mismo, probablemente seales depende de la secrecin de Wnt-7A21 y de la expresin de los
procedentes del ectodermo apical del primordio de extre- siguientes factores de transcripcin: radical fringe (r-Fng) por
midad inician la formacin del anlaje activando la expresin parte del ectodermo dorsal, y homeobox-containing engrailed
de los factores de transcripcin homeobox (Hox) en el me- (En-1) y protena Lmx1b del homeodominio LIM (inducida
snquima indiferenciado12. por Wnt-7A) por parte del endodermo ventral22,23. Hoxd11 y
Se han elucidado muchos de los genes que modelan la dis- 13, as como otros factores de transcripcin, modulan la
tribucin y la proliferacin de las condensaciones del me- proliferacin de las clulas en el interior de las condensacio-
snquima en los lugares donde estarn los futuros elementos nes. Las protenas BMP-2, 4 y 7 regulan el posterior creci-
del esqueleto y que controlan el posterior desarrollo de la miento de las condensaciones mediante la activacin de los
extremidad, aunque an no se entiende completamente factores de transcripcin6 Pax-2, Hoxa2 y Hoxd11. El creci-
la complejidad de sus interacciones13. En la Figura 1-3 se mues- miento de la condensacin cesa cuando Noggin inhibe las
tra un esquema de los diferentes estadios del desarrollo ar- seales de la protena BMP y permite una franca diferencia-
cin de las clulas en condrocitos, que con frecuencia se lo que sugiere que para que exista una respuesta correcta
denominan condroblastos. A continuacin, el cartlago as son importantes las interacciones temporoespaciales entre
formado sirve como plantilla para la formacin de los ele- distintas poblaciones celulares.
mentos cartilaginosos en diversas localizaciones (p. ej., vr-
tebras, esternn, costillas, etc.) y tambin para la elongacin
Osificacin endocondral
de la extremidad o la formacin de hueso endocondral.
Recientemente, se han revisado las interacciones celulares y El desarrollo de los huesos largos a partir del anlaje cartila-
las seales implicadas en la condensacin y el inicio del desa- ginoso ocurre por la denominada osificacin endocondral, que
rrollo esqueltico6,8,24. implica procesos como la hipertrofia de los condrocitos, cal-
cificacin de la matriz del cartlago, invasin celular y osifi-
cacin (Fig. 1-4). Este proceso se inicia cuando las clulas de
Seales moleculares en la morfognesis
la regin central del anlaje empiezan a hipertrofiarse, con lo
del cartlago y el desarrollo de los huesos largos:
que aumenta casi 20 veces el volumen de fluido celular.
conocimientos recientes
Estas clulas expresan el marcador del condrocito hipertr-
El anlaje cartilaginoso crece por divisin celular y deposi- fico, el colgeno tipo X. Ihh se expresa en estas clulas cuan-
cin de la matriz extracelular, as como por aposicin de do salen de la fase proliferativa y entran en la fase hi-
condroblastos que proliferan a partir de la capa condrog- pertrfica20,47; as mismo, Cbfa1 se expresa en el pericondrio
nica interna del pericondrio. El factor de transcripcin nu- adyacente y en la regin central del anlaje cartilaginoso,
clear, Sox9, es uno de los marcadores que se expresan ms superpuesto con Ihh y el colgeno tipo X47. La seal de Ihh
precozmente en las clulas que experimentan la condensa- es transducida a travs de Ptc y Gli, con lo que se induce la
cin; as mismo, es necesaria su presencia para la expresin expresin de PTHrP en el pericondrio30. A continuacin la
del colgeno tipo II y de algunas otras protenas de la matriz sealizacin de PTHrP estimula la proliferacin celular por
especficas del cartlago previamente a la deposicin de la va de su receptor, que se expresa en los condrocitos en pro-
matriz en el anlaje cartilaginoso25-27. Adems del colgeno ti- liferacin48. PTHrP tambin reprime la maduracin del
po II, en la condensacin inicial las clulas expresan otro condrocito al suprimir en los condrocitos hipertrficos la
miembro de la familia hedgehog, el Indian hedgehog (Ihh)20; as expresin de Ihh, BMP-6 y el colgeno tipo X31. En conse-
mismo, las clulas pericondrales adyacentes expresan el re- cuencia, Ihh y PTHrP inducen transitoriamente marcado-
ceptor hedgehog moteado (Ptc, patched) y el factor de trans- res de proliferacin y marcadores de diferenciacin repre-
cripcin inducible por Ihh, Gli28-31. El ratn homocigoto null sora, actuando as de modo temporoespacial para
Ihh presenta un enanismo grave en los elementos del es- determinar el nmero de clulas que permanecen en la es-
queleto axial y de extremidades sin formacin de hueso en- tirpe celular condrognica, frente a las clulas que entran
docondral32. El factor de transcripcin del dominio enano en la va de osificacin endocondral24,47.
(runt), Core binding factor a1 (Cba1, tambin conocido como Para la sustitucin del cartlago por hueso en la zona hi-
Osf2 y Runx2) se expresa tambin en todas las con- pertrfica debe existir angiognesis. El factor angiognico,
densaciones, incluidas las destinadas a formar hueso33-35. factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular
Aunque estos acontecimientos celulares asociados a la endotelial growth factor) depositado previamente en la matriz,
formacin de las articulaciones se conocen desde hace tiem- favorece la invasin vascular mediante la activacin espec-
po, tan slo recientemente se han elucidado los genes que fica de receptores localizados, como Flk, expresado en las
regulan estos procesos. Estos genes incluyen el factor de clulas endoteliales del pericondrio o de los tejidos blandos
diferenciacin del crecimiento 5 (GDF, growth differentiation adyacentes; neuropilina [Npn] 1, expresada en fases ya
factor), Wnt-14, BMP-2, 4, 6 y 7, y los antagonistas GDF-BMP, avanzadas de condrocitos hipertrficos, y Npn 2, expresada
Noggin y Chordin36-39. As mismo, la formacin articular se exclusivamente en el pericondrio49. El VEGF es liberado de
acompaa de la expresin de diversos miembros de la fami- la matriz extracelular por metaloproteinasas (MMP) como
lia40 de los FGF, como FGF-2 y 4. El equilibrio de sealiza- MMP-9, expresada por clulas endoteliales que migran
cin entre BMP y FGF determina la velocidad de prolifera- hacia la regin central del cartlago hipertrfico coinci-
cin y, por lo tanto, ajusta el ritmo de la diferenciacin41. dente con clulas Flk-positivas. La membrana (MT)1-MMP
Dos factores de transcripcin, Cux-1 (un gen que contiene (MMP-14) presenta un margen de expresin ms amplio
Hox) y C-1-1 (una forma de splicing alternativo del factor que MMP-9; en cambio, la expresin de MMP-13 cuya ex-
Ets, Erg-3)42,43 se encuentran tambin aumentados en su presin est regulada por Cbaf150, se encuentra exclusiva-
expresin y contribuyen a la formacin de las articulacio- mente en fases ya avanzadas de condrocitos hipertrficos51.
nes, en especial afectan la condrognesis; sin embargo, sus Estos acontecimientos del remodelado de la matriz del cart-
roles concretos an deben ser estudiados con mayor pro- lago e invasin vascular son prerrequisitos para que ocurra
fundidad. Hartmann y Tabin44 han propuesto dos principa- la migracin de osteoclastos y osteoblastos, que se encargan
les papeles para Wnt-14. En primer lugar, acta al inicio de de retirar la matriz de cartlago mineralizada y de reempla-
la formacin de la articulacin como regulador negati- zarla por hueso.
vo de la condrognesis. En segundo lugar, facilita la forma-
cin de la interzona y la cavitacin induciendo la expresin
Formacin de la interzona y cavitacin articular
de GDF-5 (tambin denominada protena morfogentica 1
derivada del cartlago (CDMP-1, cartilage-derived morphogene- En el embrin humano, las condensaciones de cartlago (o
tic protein-1)45, Wnt-4, Chordin y el receptor del cido hialu- condrificaciones) pueden identificarse ya en el estadio 17,
rnico, CD4444. Paradjicamente, la aplicacin de GDF-5 en cuando el embrin es pequeo y mide, aproximadamente,
las articulaciones en desarrollo de las extremidades de em- 11,7 mm de largo (Fig. 1-5A). En la regin de la futura arti-
briones del ratn en cultivo de rganos provoca su fusin46, culacin, tras la formacin de la interzona condrognica
6 GOLDRING
A B
S
C
D
FIGURA 1-5
A, Seccin frontal de la mano a 11,7 mm (estadio 17). El blastema muestra un aumento de celularidad y delimita la forma de la
mano. Un ligero esclarecimiento en las regiones del tercer y cuarto metacarpiano indica una condensacin de cartlago muy precoz. La formacin de anla-
je cartilaginoso en el radio y el cbito est ms avanzada. (De: O'Rahilly R: The development of joints. Ir J Med Sci 6:456, 1957.) B, Preparacin histoqu-
mica que muestra una intensa localizacin de fosfatasa cida (que representa actividad lisosomal) en la zona de una supuesta formacin de articulacin en
el embrin del ratn. Esta separacin enzimtica de la matriz permite que ocurra la cavitacin, con la separacin de los elementos de la extremidad.
(De: Milaire J: Enzymatic processes in joint cavitation. En: Frantz CH [ed.]: Normal and Abnormal Embryological Development. Washington, DC, Natio-
nal Research Council, 1947, pg. 61.) C, Articulacin en desarrollo entre el fmur y la tibia (estadio 23). El menisco lateral est perfilado por la cavitacin
del lado femoral. Con posterioridad, la cavitacin se extender en direccin medial y aparecer espontneamente en otros focos. (De: Gardner E, O'Rahilly
R: The early development of the knee joint in staged human embryos. J Anat 102:289, 1968. Con autorizacin de Cambridge University Press.) D, En una
mano humana embrionaria, las falanges adyacentes estn separadas por un espacio articular claramente delimitado y que contiene tejido sinovial en for-
macin. Tambin se aprecia claramente la densa cpsula articular colagenosa (C), situada por fuera de la sinovial (S). (De: Sledge CB: Developmental ana-
tomy of joints. En: Resnick D, Niwayana G (eds.): Diagnosis of Bone and Joint Disorders, 2nd ed., Filadelfia, WB Saunders, 1988, pg. 618.)
homognea a las 6 semanas (estadios 18 y 19), aproximada- factores que separan las clulas y que inducen la rotura de
mente a las 7 semanas (estadio 21) se forma una interzona de la matriz intercelular intermedia por las fuerzas tensiona-
3 capas; la interzona est formada por 2 capas condrognicas les55,66-69. Este mecanismo explica por qu la cavitacin arti-
y similares al pericondrio que cubren superficies opuestas cular es incompleta en ausencia de movimiento70. Aunque
del anlaje cartilaginoso y que estn separadas por una estre- en el embrin de pollo se ha demostrado que para que la
cha banda de un blastema celular densamente comprimido cavitacin sea normal es esencial el movimiento de la extre-
que persiste y da lugar a la interzona (Fig. 1-5B). La cavita- midad71, es difcil conseguir datos equivalentes en articula-
cin se inicia a nivel de la interzona central hacia las 8 sema- ciones humanas embrionarias72. En todas las grandes arti-
nas (estadio 23) (Fig. 1-5C). culaciones del ser humano, al comienzo del perodo fetal se
Mediante mtodos inmunohistoqumicos, en las articula- aprecian ya unas cavidades articulares completas.
ciones de roedores y aves en desarrollo se ha descrito la dis-
tribucin de los tipos de colgeno y queratn sulfato52-57. Los
DESARROLLO DE LA CPSULA ARTICULAR
colgenos tipos I y III son caractersticos de la matriz pro-
Y DE LA MEMBRANA SINOVIAL
ducida por las clulas mesenquimales, que en el momento
en que ocurre la condensacin pasan a producir los tipos de La interzona y la envoltura pericondrial contigua de la cual
colgeno II, IX y XI tpicos de la matriz de cartlago58. Aun- la interzona es una parte, contienen los precursores de las
que en este momento pueden expresarse los ARN mensaje- clulas mesenquimales que dan lugar a otros componentes
ros (RNAm) que codifican dos proteoglucanos de bajo peso articulares (cpsula articular, membrana sinovial, meniscos,
molecular (biglucn y decorina), en las regiones destinadas ligamentos intracapsulares y tendones)2,4,73-75. El tejido me-
a convertirse en cartlago articular las protenas no aparecen senquimal externo se condensa y forma una cpsula fibro-
hasta despus de la cavitacin59. Las regiones de la interzo- sa. El mesnquima perifrico se vasculariza y es incorpora-
na estn marcadas por la expresin del colgeno tipo IIA do como mesnquima sinovial, que se diferencia en una
(por los progenitores de los condrocitos a nivel de las capas seudomembrana, aproximadamente, en la misma fase en
del pericondrio), por los colgenos tipos IIB y XI (por con- que comienza la cavitacin en la interzona central (estadio
drocitos a nivel del anlaje cartilaginoso), y por el colgeno 23, aproximadamente, a las 8 semanas) (Fig. 1-5D). Los
tipo I en la interzona, la cpsula en formacin y el pericon- meniscos se originan en porciones excntricas de la inter-
drio (Fig. 1-6)60. zona articular (Fig. 1-5C). En el lenguaje habitual, el trmi-
La regin de la interzona contiene unas clulas que estn no sinovial hace referencia tanto a la capa sinovial verdade-
programadas para experimentar la cavitacin articular. En ra (revestimiento o lining) como al tejido areolar y vascular
este espacio, se acumulan fluido y macromolculas, que subyacente que llega hasta la cpsula (aunque sin incluirla).
crean una cavidad sinovial naciente. Antes de separarse las Las clulas que forman la capa sinovial pueden distinguirse
superficies articulares adyacentes, en la zona del mesnqui- tan pronto como comienza la coalescencia de las mltiples
ma capsulosinovial del blastema aparecen vasos sangu- cavidades situadas en el interior de la interzona. Al princi-
neos61,62. Aun cuando primero se supona que estas clulas pio stas son exclusivamente clulas similares a los fibro-
de la interzona experimentaban necrosis o una muerte celu- blastos (clulas tipo B).
lar programada (apoptosis)61,63, algunos investigadores no A medida que aumenta el tamao de la cavidad articular,
han encontrado signos de fragmentacin del DNA previos a las capas celulares de la sinovial se expanden gracias a la pro-
la cavitacin49,60,64. Tampoco existen evidencias de que en la liferacin de las clulas similares a fibroblastos, as como del
regin que experimenta la cavitacin las metaloproteinasas reclutamiento en la circulacin de clulas similares a los ma-
ocasionen una prdida de la fuerza hstica65. Por el con- crfagos (clulas tipo A)76. Las clulas del revestimiento
trario, la cavidad articular real parece estar ms bien for- sinovial expresan el receptor del cido hialurnico CD44;
mada por las alteraciones mecanoespaciales inducidas por as mismo, tras la cavitacin persiste la elevacin de la
la sntesis del cido hialurnico a travs de la uridina-difos- UDPGD. Probablemente, el aumento de la actividad de esta
foglucosa-deshidrogenasa (UDPGD) y la cido hialurnico- enzima contribuye a la alta concentracin de cido hialur-
sintasa. La interaccin del cido hialurnico con su recep- nico observada en los lquidos articulares68,77,78. La posterior
tor de superficie, CD44, modula la migracin celular; sin expansin sinovial causa la aparicin de vellosidades sino-
embargo, se cree que la acumulacin de cido hialurnico viales (villi) al final del segundo mes (al comienzo del pero-
y los efectos mecnicos que ello implica son los principales do fetal), lo que incrementa enormemente la superficie dis-
8 GOLDRING
A B
C D
C
C
E F
C
C
FIGURA 1-6
Hibridizacin in situ del dedo medio de un embrin de pollo de 13 das (estadio 39) (articulacin interfalngica proximal, secciones
mediofrontales). A, Imagen con campo brillante que muestra la articulacin y la cpsula (C). B, Seccin de un bloque de parafina de la extremidad opues-
ta del mismo animal; a los lados se aprecia claramente el inicio de la cavitacin (flecha). C, Expresin del RNAm del colgeno tipo IIA en las clulas de la
superficie articular, el pericondrio y la cpsula. D, El RNAm del colgeno tipo IIB es expresado tan slo en los condrocitos del anlaje cartilaginoso. E, El
RNAm del colgeno tipo XI es expresado en las clulas de superficie, el pericondrio y la cpsula; los niveles en los condrocitos son ms bajos. F, El RNAm
del colgeno tipo I se encuentra en las clulas de la interzona y la cpsula. Las imgenes C-F son en campo oscuro. Barra de calibracin = 1m. (De: Nalin,
AM, Greenlee TK, Jr. Sandell LJ: Collagen gen expression during development of avian synovial joints: transient expression of types II and XI collagen genes
in the joint capsule. Develop Dyn 203:352-362, 1995. Con autorizacin.)
ponible para el intercambio entre la cavidad articular y el es- quitina C-terminal hidrolasa (PGP 9.5)79,80. Sin embargo, las
pacio vascular. pruebas de funcin neurotransmisora no se encuentran
No se conoce an demasiado bien el rol de la inervacin hasta mucho despus (11 semanas), con la aparicin de un
en la articulacin en desarrollo. En el tejido subsinovial se neuropptido sensorial, la sustancia P. El neuropptido Y
forma una densa red de capilares, con numerosas ramas que (un supuesto neurotransmisor simptico) aparece en la
penetran hacia el interior de la capa sinovial verdadera. La semana 13 de la gestacin junto con la enzima tirosina-hi-
microvasculatura sinovial humana se encuentra ya inervada droxilasa, sintetizadora de catecolaminas79. En las extremi-
hacia las 8 semanas de la gestacin (estadio 23), aproxima- dades en desarrollo de las aves, la tenascina se expresa en las
damente en la fase de cavitacin articular73, como lo de- clulas satlite que acompaan a los nervios en prolifera-
muestra la inmunorreactividad de la enzima neuronal subi- cin entre los estadios 24 y 28, aunque desaparece poco des-
pus81. La reciente observacin de que el gen slit-2, que fun- desarrollo, la maduracin de los condrocitos se expande
ciona para la gua de los axones neuronales y las neuronas, desde el lugar central donde ha ocurrido la condensacin
se expresa en el mesnquima adyacente a la AER (esta- original (y que forma el anlaje cartilaginoso similar a la
dios 20-22) y tambin en el mesnquima perifrico del pri- forma que tendr el futuro hueso) hacia los extremos de los
mordio de extremidad (estadios 23-28), sugiere que la iner- huesos en formacin. Durante la cavitacin articular, la in-
vacin constituye una parte integral del desarrollo de una terzona perifrica es absorbida en cada zona cartilaginosa
articulacin sinovial82. adyacente y se convierte en la superficie articular, que, a su
vez, est destinada a convertirse en una estructura cartilagi-
nosa especializada que normalmente no presenta los proce-
DESARROLLO DE LAS ARTICULACIONES
sos de vascularizacin ni de osificacin.
NO ARTICULARES
Datos recientes indican que la maduracin posnatal del
En contraste con las articulaciones articulares, la articula- cartlago articular implica un mecanismo de crecimiento
cin temporomandibular se desarrolla lentamente (la cavi- por aposicin que se origina a partir de las clulas progeni-
tacin ocurre a una longitud crneo-nalgas de 55-75 mm, es toras de la superficie articular, en vez de por un mecanismo
decir, ya en el estadio fetal)83-85. Ello es, quiz, debido a que intersticial97. Los condrocitos del cartlago articular maduro
esta articulacin se forma en ausencia de un blastema con- son clulas completamente diferenciadas que continan ex-
tinuo e implica la insercin entre los extremos seos de un presando molculas de matriz especficas del cartlago, co-
disco fibrocartilaginoso originado en derivados musculares mo colgeno tipo II y agrecn54,56,60 (vase la seccin siguien-
y mesenquimales del primer arco farngeo. te). A travs de los procesos descritos previamente, los
El desarrollo de otros tipos de articulaciones, como las si- espacios articulares se desarrollan y recubren en todas las
nartrosis, es similar al de las sinoviales o diartrosis, con la ex- superficies por cartlago o bien por clulas sinoviales. Estos
cepcin de que no ocurre cavitacin y no se forma mesn- dos tejidos diferentes surgen en la denominada entesis, que
quima sinovial. En este sentido, las sinartrosis y las anfiartrosis es la regin de la periferia articular en que el cartlago se
se asemejan a las articulaciones perifricas fusionadas al combina con el hueso y donde se insertan los ligamentos y
provocar la parlisis en embriones de pollo86; as, podran la cpsula. En la placa de crecimiento posnatal, la diferen-
desarrollarse de esta forma porque durante su formacin ciacin del pericondrio est tambin relacionada con la di-
existe un movimiento relativamente escaso. ferenciacin de los condrocitos de la epfisis en las distintas
Las vrtebras y los discos intervertebrales humanos se zonas de la placa de crecimiento, lo que contribuye al creci-
desarrollan como unidades, y cada uno deriva de un blaste- miento longitudinal del hueso47,49 (Fig. 1-6).
ma homogneo originado en una somita. Cada disco inter-
vertebral embrionario acta como zona condrognica ros-
tral y caudal respecto a dos cuerpos vertebrales adyacentes Organizacin y fisiologa
en formacin. La periferia del disco embrionario es susti- de la articulacin madura
tuida por el anillo fibroso87-89. El disco intervertebral com-
parte muchas similitudes con una articulacin: el anillo re- Las peculiares propiedades estructurales y los componentes
presenta la cpsula articular, el ncleo pulposo es la cavidad bioqumicos de las diartrosis hacen que estas articulaciones
articular y las lminas vertebrales corresponden a los extre- puedan soportar cargas durante mucho tiempo98. Una diar-
mos seos recubiertos de cartlago que forman la articula- trosis madura es una estructura compleja que est influida
cin. Se ha elaborado un mapa de los proteoglucanos y de tanto por su ambiente como por las demandas mecnicas
los colgenos expresados durante el desarrollo del disco in- (vase Captulo 6). Entre las articulaciones existen diferen-
tervertebral90-92; estos mapas reflejan las complejas relacio- cias estructurales determinadas por sus diferentes funcio-
nes de estructura-funcin que proporcionan flexibilidad y nes. Por ejemplo, la articulacin del hombro exige un gran
resistencia a la compresin en la columna vertebral. arco de movilidad y se encuentra estabilizada principalmen-
te por msculos; en cambio, la articulacin de la cadera re-
quiere tanto movilidad como estabilidad antigravedad, por
DESARROLLO DEL CARTLAGO ARTICULAR
lo que tiene una configuracin intrnseca estable tipo esfe-
En el esqueleto vertebrado, el cartlago es el producto final ra/cavidad (enartrosis). Los componentes de la articula-
de clulas procedentes de tres estirpes embriolgicas distincin sinovial tpica son la membrana sinovial, msculos,
tas. El cartlago craneofacial se forma a partir de las clulas tendones, bursas, meniscos, cartlago articular y hueso sub-
de la cresta neural del crneo93,94; el cartlago del esqueleto condral. La anatoma y la fisiologa de los msculos se estu-
axial (discos intervertebrales, costillas y esternn) se forma dia con detalle en el Captulo 5.
a partir del mesodermo paraaxial (somitas)95; y el cartlago
articular de las extremidades procede del mesodermo de la
MEMBRANA SINOVIAL
lmina lateral10. En el primordio de extremidad (limb bud)
en formacin, en las zonas digitales tienen lugar unas con- La sinovial, el tejido existente entre la cpsula articular fibro-
densaciones mesenquimales seguidas de la diferenciacin y sa y la cavidad sinovial llena de lquido es una membrana
maduracin de los condrocitos; en cambio, en las zonas in- delgada que en la interfase hueso-cartlago se une a los teji-
terdigitales las clulas mesenquimales indiferenciadas son dos seos y que, adems, no invade la superficie del cartla-
eliminadas por apoptosis96. El cartlago embrionario tiene go articular. Est dividida en varios compartimientos fun-
uno entre varios posibles destinos: puede permanecer co- cionales: la regin de recubrimiento (ntima de la sinovial),
mo cartlago permanente (como en las superficies articula- la estroma subntima y la vasculatura (Fig. 1-7). La capa nti-
res de los huesos) o bien actuar de plantilla para la forma- ma de la sinovial (denominada tambin capa de revesti-
cin de huesos por osificacin endocondral. Durante el miento sinovial, synovial lining) es la capa superficial de la
10 GOLDRING
existe una alta vascularidad en la zona de la entesis, donde

confluyen la sinovial, el ligamento y el cartlago. Lejos de ser
un tejido homogneo y en continuidad con la cavidad sino-
vial, la membrana sinovial es muy heterognea; adems, el
lquido sinovial puede representar escasamente la composi-
cin de tejido y lquido de cualquier compartimiento de te-
jido sinovial.
Revestimiento sinovial
El revestimiento sinovial (synovial lining), una condensacin
especializada de clulas mesenquimales y de matriz extrace-
lular, est localizado entre la cavidad sinovial y el estroma.
En la membrana sinovial normal, el revestimiento no tiene
A ms de dos o tres clulas de profundidad; sin embargo, por
regla general, las almohadillas grasas intraarticulares estn
recubiertas tan slo por una capa de clulas sinoviales, y los
ligamentos y tendones estn cubiertos por clulas sinoviales
ampliamente separadas. En algunas localizaciones esta capa
no tiene clulas y est formada por el tejido conjuntivo ex-
tracelular102. Estas zonas desnudas (bare areas) aumentan
con la edad103. Aunque el revestimiento sinovial se denomi-
na a menudo membrana sinovial, es mejor reservar el trmi-
no membrana para los epitelios que presentan membranas
basales, uniones intercelulares firmes y desmosomas. En
cambio, las clulas del revestimiento sinovial se encuentran
dispersas en un lecho de hialuronato entremezclado con fi-
brillas de colgeno. sta es la criba macromolecular que
otorga naturaleza semipermeable a la sinovial. La ausencia
B de tejido epitelial verdadero constituye un factor determi-
nante de la fisiologa articular. Para ms detalles, vase el
FIGURA 1-7
A, Macrfago en la capa ntima de la sinovial humana Captulo 11.
(sinoviocito tipo A) con muchas ondulaciones, un aparato de Golgi pro- Los estudios de microscopia electrnica han descrito las
minente, numerosas microvesculas, inclusiones diversas y heterogneas
(cuerpos residuales) y lisosomas. El ncleo contiene una cromatina densa.
clulas del revestimiento sinovial como sinoviocitos tipo A
Existen abundantes microfilamentos a lo largo del eje longitudinal de la (derivados de macrfagos) y sinoviocitos tipo B (derivados
clula. Esta clula posee capacidad fagoctica y antignicamente se aseme- de fibroblastos)104,105. Para distinguir las clulas sinoviales ti-
ja a los macrfagos maduros ( 11.200). B, Fibroblastos (sinoviocitos tipo po B se utiliza como marcador citoqumico el hallazgo de
B) en la capa ntima de la sinovial humana, dotados de un retculo endo- una alta actividad de la UDPGD; en cambio, las clulas sino-
plasmtico rugoso bien desarrollado as como de escasas prominencias
celulares y vacuolas. La cromatina nuclear es menos densa, y los nuclolos
viales tipo A se caracterizan por una esterasa inespecfica
estn ms desarrollados. Son raras las vesculas y las vacuolas citoplasmti- (NSE, nonspecific esterase) (Fig. 1-7). Aunque tambin se han
cas. Estas caractersticas son compatibles con una funcin de sntesis. Las descrito algunas formas de transicin conocidas a veces co-
clulas sinoviales tipo B contienen la enzima prolil-hidrolasa, que es impor- mo clulas sinoviales tipo C, stas pueden representar clu-
tante en la sntesis del colgeno, por lo tanto, se parecen a fibroblastos las tipo A o tipo B en diferentes estadios de activacin. Por
maduros ( 17.500).
(A y B, cortesa de Donald Gates.) ejemplo, bajo ciertas condiciones las clulas sinoviales simi-
lares a fibroblastos pueden expresar bajos niveles de CD68,
un marcador lisosomal asociado a los macrfagos106. La
membrana normal que est en contacto con la cavidad in- membrana sinovial normal est revestida predominante-
traarticular78,99. La ntima sinovial est unida laxamente a la mente por clulas similares a fibroblastos, mientras que las
subntima, que contiene vasos sanguneos, linfticos y ner- clulas similares a macrfagos representan tan slo un 10 a
vios. Mientras que, por regla general, los capilares y las arte- 20% de las clulas del revestimiento sinovial (Fig. 1-8A). Al
riolas se encuentran directamente por debajo de la ntima si- igual que otros fibroblastos, las clulas del revestimiento si-
novial, las vnulas se sitan ms cerca de la cpsula articular. novial expresan la enzima prolil-hidroxilasa de la sntesis
Entre la cavidad articular y la cpsula el tejido conjuntivo del colgeno107, sintetizan matriz extracelular y pueden pro-
pasa de ser laxo a denso. La mayor parte de las clulas de la liferar, aunque en la membrana sinovial normal raramente
estroma subntima normal son fibroblastos y macrfagos, se observan marcadores de la proliferacin108.
aunque tambin se encuentran adipocitos y algunos masto- Pese a no tratarse de un verdadero epitelio y a pesar de ser
citos100. Estos compartimientos no estn delimitados por un lmite de una cavidad sin comunicacin con el exterior,
membranas basales, pero presentan funciones distintas; as las clulas del revestimiento sinovial presentan abundantes
mismo, estn separados uno de otro por barreras qumicas, peptidasas de membrana en su superficie y son capaces de
como las peptidasas de membrana, que limitan la difusin degradar una amplia variedad de pptidos reguladores
de los factores reguladores entre los compartimientos101. como sustancia P y angiotensina II101. Estas enzimas pueden
Adems, en el interior de una articulacin los comparti- ser importantes para limitar la difusin de estos potentes
mientos estn distribuidos de modo desigual. Por ejemplo, mediadores peptdicos lejos de su lugar de liberacin y de
Macrfago de factor estimulador de las colonias de macrfagos, tam-

de la ntima Fibroblastos de la ntima Lquido sinovial
poco se encuentran macrfagos sinoviales112. Ello indica que
las clulas sinoviales tipo A tienen una estirpe lineal comn
con otros macrfagos tisulares. Aunque representan sola-
Fibroblasto mente un pequeo porcentaje de las clulas de la membra-
de la subntima na sinovial normal, los macrfagos son reclutados de la cir-
Macrfago de culacin durante la inflamacin sinovial, en parte de la
la subntima medula sea subcondral a travs de canales vasculares cer-
Vasos sanguneos canos a la entesis.
Las clulas sinoviales tipo B (similares a fibroblastos) tie-
nen menos vacuolas y seudpodos que las clulas tipo A,
pero presentan abundantes organelos de sntesis de prote-
nas. Al revs de los fibroblastos de la estroma, los fibroblas-
A
tos de la ntima sinovial expresan UDPGD y sintetizan cido
hialurnico, un importante componente del lquido sino-
vial106,113,114. Adems, expresan tambin CD44, el principal
receptor del cido hialurnico, as como la molcula 1 de
adhesin a las clulas vasculares (VCAM-1, vascular cell adhe-
sion molecule-1)115-117. Han de hacerse ms estudios para ave-
riguar el grado en que estas caractersticas especficas de los
sinoviocitos tipo B contribuyen a la predisposicin de la
membrana sinovial a la inflamacin crnica. En concreto, el
cido hialurnico presenta numerosas funciones biolgicas,
tanto en la cavitacin articular del embrin (vase anterior-
mente), la regulacin de las interacciones clula-clula y c-
lula-matriz, y la lubricacin de la articulacin madura (vase
ms adelante). En los lquidos sinoviales reumatoides, el
cido hialurnico presenta unas modificaciones estructura-
B les que, a travs de su potencial angiognico, podra partici-
par directamente en la patogenia de la sinovitis118.
F I G U R A 1 - 8 A, Esquema de una membrana sinovial humana nor-

mal. La ntima contiene fibroblastos especializados que expresan VCAM-1 y

Las clulas sinoviales tipo B son responsables de la snte-
UDPG, y macrfagos especializados que expresan FcRIIIa. En la subntima, sis de las protenas de la matriz extracelular de la capa nti-
ms profunda, existen menos elementos especializados. B, El endotelio ma de la sinovial, como colgenos, proteoglucanos sulfata-
microvascular de la membrana sinovial humana contiene receptores para la dos, fibronectina y fibrilina-199,119-122. Las clulas sinoviales B
sustancia P, un factor vasodilatador/de crecimiento. Los granos plateados tambin sintetizan lubricina que, junto con cido hialur-
representan la unin especfica de sustancia P marcada con 125I (Bolton
Hunter) a microvasos de la sinovial (flechas). Las puntas de flecha sealan la
nico, en las diartrosis es necesaria para que exista en las
superficie de la membrana sinovial. Preparados autorradiogrficos del superficies de cartlago una interaccin tipo friccin leve123.
receptor in vitro (en emulsin) con tincin de hematoxilina-eosina. Barra de Estas clulas sintetizan, as mismo, el activador del plasmi-
calibracin = 1 m. (A, de: Edwards JCW: Fibroblast biology. Development ngeno, que puede participar tanto en la degradacin del
and differentiation of synovial fibroblasts in arthritis. Arthritis Res 2:344-347, fibringeno como en la activacin de las metaloproteinasas
2000. B, de: Kelley's Textbook of Rheumatology, 6.a ed.)
implicadas en la destruccin articular109.
Aunque estos dos tipos de sinoviocitos pueden ser amplia-
mente definidos morfolgicamente y parecen tener on-
accin. Las clulas del revestimiento sinovial tambin sinte- togenias distintas, puede existir un cierto grado de super-
tizan proteinasas no ancladas en la membrana e inhibidores posicin en algunas de sus funciones. Sera excesivamente
de proteinasas109; adems, pueden regular el recambio meta- simplista considerar los sinoviocitos tipos A y B como pura-
blico o turnover de la matriz, no tan slo en la membrana mente fagocticos y sintticos, respectivamente. As, las clu-
sinovial, sino tambin en el cartlago articular, a travs del las tipo B pueden mostrar actividad fagoctica124, y las clu-
lquido sinovial. las tipo A pueden a su vez sintetizar una amplia variedad de
Las clulas sinoviales tipo A (similares a macrfagos) con- factores reguladores, as como contribuir con componentes
tienen vacuolas, un aparato de Golgi prominente y seud- de la matriz125. Adems, en el revestimiento sinovial puede
podos, pero no obstante presentan una escasa cantidad de ocurrir tambin una interaccin directa entre las clulas ti-
retculo endoplasmtico rugoso. Estas clulas expresan nu- po A y tipo B, tal como sugiere la presencia de ligandos y re-
merosos marcadores de superficie de la estirpe celular de ceptores expresados por los respectivos tipos celulares. Por
los monocitos-macrfagos, como CD11b, CD68, CD14, ejemplo, las clulas similares a macrfagos expresan CD97,
CD163 y el receptor IgG Fc, FCRIIIa78,110,111. Los macrfa- un miembro de la superfamilia de secretinas de los recepto-
gos de la ntima sinovial son fagocticos y pueden ofrecer un res transmembrana, y las clulas similares a fibroblastos
mecanismo que permite eliminar partculas de una cavidad expresan CD55 o factor acelerador de la descomposicin,
articular normal. Al igual que los macrfagos de otros teji- que es un ligando especfico126 de CD97. Aun cuando no se
dos, estas clulas presentan escasa capacidad de prolifera- conocen las consecuencias funcionales de esta interaccin
cin y durante el desarrollo es probable que se localicen en ligando-receptor, es posible que CD55 proteja las clulas de
la articulacin. Merece destacarse que en el ratn osteope- las lesiones mediadas por el complemento, y que CD97
trtico op/op, con deficiencia de macrfagos por ausencia transduzca seales al macrfago.
12 GOLDRING
Los componentes de la matriz intercelular diferencian la res que regulan la funcin de los sinoviocitos y acta tambin
regin del revestimiento sinovial de la estroma subyacente, como una puerta selectiva que recluta clulas de la circula-
lo que refleja la actividad de sntesis especfica que tienen las cin durante las fases de estrs e inflamacin134. Por ltimo,
clulas localizadas en esta capa. En la regin del revesti- el flujo sanguneo sinovial desempea tambin un papel
miento sinovial, se encuentran cido hialurnico, colgeno importante en la regulacin de la temperatura intraarticular.
tipo VI y condroitina 6-sulfato, e inmediatamente por de-
bajo, tenascina113,120-122,127. As mismo, las clulas del revesti-
Relacin estructura-funcin
miento sinovial normal expresan tambin una rica variedad
de la vasculatura sinovial
de molculas de adhesin117,128,129. Probablemente, estas mo-
lculas son esenciales para que las clulas se adhieran a com- Segn la morfologa y la funcin, la vasculatura sinovial pue-
ponentes de matriz especficos localizados en la regin del de dividirse en arteriolas, capilares y vnulas. Adems, hay
revestimiento sinovial, evitando as que se pierdan en la ca- tambin linfticos junto a las arteriolas y las vnulas ms
vidad sinovial las clulas sometidas a deformacin y a fuer- grandes135. Las redes arteriales y venosas de la articulacin
zas de cizallamiento (shear stresses) durante el movimiento de son muy complejas y se caracterizan por unas anastomosis
la articulacin. Las molculas de adhesin, como la VCAM- arteriovenosas que comunican libremente con los vasos san-
1, tambin estn potencialmente implicadas en el recluta- guneos del periostio y el hueso periarticular136. A medida
miento de clulas inflamatorias durante la evolucin de la que las grandes arterias sinoviales penetran en las capas ms
artritis. La expresin de la VCAM-1 en los fibroblas- profundas de la membrana sinovial, cerca de la cpsula arti-
tos de la ntima y la subntima facilita la fijacin de la inte- cular, emiten unas ramas que se bifurcan nuevamente para
grina 41, que se expresa en las clulas mononucleares formar unidades microvasculares en las capas subsinovia-
pero no en los granulocitos116. Edwards78 ha supuesto que, les. La regin del revestimiento sinovial, las superficies de
en parte, esto podra explicar el paso de granulocitos hacia los ligamentos intraarticulares y las entesis (en el ngulo de
el lquido sinovial, con retencin de macrfagos mononu- las inserciones de los ligamentos en el hueso) son zonas que
cleares en la membrana sinovial inflamada. estn especialmente bien vascularizadas137. La distribucin
de los vasos sinoviales, formados en gran medida como
resultado de la vasculognesis del desarrollo de la articu-
Estroma sinovial
lacin, muestra un alto grado de plasticidad. La vasculo-
Entre la regin del revestimiento sinovial y la cpsula articu- gnesis es un proceso dinmico que depende de las inter-
lar existe un tejido mesenquimal heterogneo y de profun- acciones celulares con factores de regulacin y la matriz
didad variable. En el borde lateral de la articulacin de la extracelular, importantes tambin en la angiognesis, que es
rodilla, esta estroma sinovial es celular y est bien vasculari- la formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de vasos
zada; sin embargo, al profundizar es cada vez ms fibrosa preexistentes. En los animales de experimentacin, la in-
hasta combinarse finalmente con la cpsula articular. El re- movilizacin disminuye el nmero de plexos capilares y el
vestimiento sinovial de los ligamentos cruzados se encuentra flujo sanguneo a las articulaciones138. La angiognesis es un
en continuidad directa con las fibras colagenosas hipocelu- proceso caracterstico de la artritis inflamatoria, en la que la
lares subyacentes; en la bolsa suprarrotuliana, la estroma densidad de vasos sanguneos est reducida en relacin con
sinovial est formada, principalmente, por tejido adiposo. el aumento de la masa sinovial, con lo que aparece as un
Esta heterogeneidad sinovial puede dificultar la evaluacin medio hipxico y acidtico139,140. Los factores angiognicos,
de las muestras bipsicas de la membrana sinovial. como VEGF a travs de sus receptores 1 y 2 (Flt-1 y Flk-1) y
En la membrana sinovial normal, las clulas de la estroma bFGF, promueven la proliferacin y migracin de las clulas
son, principalmente, fibroblastos. stos se acumulan inme- endoteliales; a su vez, este proceso es facilitado por enzimas
diatamente por debajo del revestimiento sinovial y alrededor de degradacin de la matriz y por molculas de adhesin
de los vasos sanguneos; as mismo, contienen peptidasas de como la integrina v3 y la selectina E, que son expresadas
superficie como la enzima conversora de angiotensina, di- por clulas endoteliales activadas141-143. La maduracin de
peptidil-peptidasa IV, aminopeptidasa M y, en la membrana los vasos est facilitada por la angiopoyetina 1 (Ang-1) a tra-
sinovial inflamada, endopeptidasa neutral. Estas enzimas vs del receptor Tie-2, molculas que se encuentran tan slo
contribuyen a la compartimentacin funcional de los siste- en el epitelio capilar de la membrana sinovial normal, pero
mas de pptidos reguladores del tejido sinovial130. La estro- que aumentan en la membrana sinovial inflamada, tanto en
ma de la sinovial desempea un papel importante en la res- localizaciones perivasculares como en zonas muy alejadas de
puesta de la membrana sinovial a la artritis porque alberga los vasos sanguneos144,145.
infiltrados de clulas inflamatorias y folculos linfoides.
Regulacin del flujo sanguneo sinovial
VASCULATURA SINOVIAL
El flujo sanguneo sinovial est regulado por sistemas tanto
La membrana sinovial normal est muy vascularizada131,132, intrnsecos (autocrino y paracrino) como extrnsecos (ner-
con lo que se proporciona as el alto flujo sanguneo necesa- vioso y humoral). Hay factores producidos localmente, co-
rio para que ocurra el intercambio de gases y solutos en la mo los pptidos vasoconstrictores angiotensina II y endo-
misma membrana y, tambin, para la produccin del lquido telina 1, que actan sobre el msculo liso de las arteriolas
sinovial (Fig. 1-8B). El cartlago articular no tiene vasos san- adyacentes y regulan as el tono vascular regional146,147. Las
guneos y para nutrirse depende del lquido sinovial, que a su arteriolas sinoviales normales estn muy bien inervadas por
vez procede de la vasculatura sinovial133. En consecuencia, la nervios simpticos que contienen vasoconstrictores, co-
membrana sinovial vascularizada se comporta, en cierta memo noradrenalina y neuropptido Y as como por nervios
dida, como un rgano endocrino, puesto que produce facto- sensoriales, que ejercen un papel vasodilatador eferente
mediante la liberacin de los neuropptidos sustancia P y sanguneo rico en protenas y de hialuronato derivado de
pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, cal- los sinoviocitos. Se ha dicho que la profundidad capilar es el
citonin gene-related peptide)148. Las arteriolas regulan el flujo principal factor regulador del intercambio de lquido en las
sanguneo regional. En los capilares y las vnulas poscapila- articulaciones153. Los capilares sinoviales estn comunica-
res tiene lugar el intercambio de lquido y clulas. Por lo tan- dos; contienen unos poros pequeos y cubiertos por una
to, los sistemas reguladores se hallan distribuidos de modo delgada membrana154 (Fig. 1-9). Estas comunicaciones faci-
diferencial a lo largo del eje vascular. Por ejemplo, la enzima litan un rpido intercambio de molculas pequeas, como
conversora de angiotensina, que produce angiotensina II, se la glucosa y el lactato155. En las articulaciones normales, en
localiza predominantemente en los endotelios arteriolar y reposo las presiones intraarticulares estn ligeramente por
capilar101, y su nivel disminuye durante la inflamacin149. En debajo de la presin atmosfrica (0 a 5 mmHg)156,157. Du-
los capilares sinoviales existen abundantes receptores espec- rante el ejercicio, en la articulacin normal puede disminuir
ficos de la angiotensina II y la sustancia P; su densidad es an ms la presin hidrosttica158. La artritis crnica causa
menor en las arteriolas adyacentes146,150. La dipeptidil-pepti- un aumento de las presiones intraarticulares debido al
dasa IV, una enzima que degrada pptidos, se localiza espec- aumento de volumen del lquido sinovial y a la disminucin
ficamente en las membranas celulares del endotelio de las de la distensibilidad de la cpsula articular159. Mientras que
vnulas101. Por lo tanto, la membrana sinovial presenta no en las articulaciones reumatoides las presiones intraarticu-
slo una compartimentacin funcional respecto a la estroma lares en reposo son de alrededor de 20 mmHg, durante un
adyacente, sino que est altamente especializada a lo largo de ejercicio isomtrico pueden ser superiores a 100 mmHg
su eje arteriovenoso. Otras caractersticas nicas de la vascu- muy por encima de la presin de perfusin capilar y, en oca-
latura de la membrana sinovial son la presencia de 3-nitroti- siones, hasta superiores a la presin arterial157. La repeticin
rosina independiente de la sintetasa de xido ntrico induci- del estrs mecnico puede interrumpir la perfusin sinovial
ble (iNOS, inducible nitric oxidase synthase), un producto de durante el movimiento articular, especialmente en presen-
reaccin del peroxinitrito151, y la localizacin de la quimioci- cia de derrame sinovial.
na CXCL12 derivada de sinoviocito en los receptores de La elevacin de la presin intraarticular interrumpe no
heparn sulfato de las clulas endoteliales152, unas carac- slo el flujo sanguneo sinovial, sino tambin el flujo sangu-
tersticas que sugieren roles fisiolgicos para estas molculas neo de la placa sea subcondral160. La elevacin masiva de la
en condiciones de funcin normovascular. presin intraarticular durante el ejercicio es una caracters-
tica de la inflamacin crnica de la sinovial de la artritis reu-
matoide, que no se observa en los derrames traumticos
Produccin de lquido sinovial y mantenimiento
agudos156. En la artritis reumatoide, unas presiones intraar-
de la presin intraarticular
ticulares en reposo altas pueden contribuir a la aparicin de
La microvasculatura sinovial es esencial para la produccin una hipoxia sinovial en reposo y, en consecuencia, incre-
del lquido sinovial, formado por una mezcla de un filtrado mentar las lesiones articulares. El volumen potencial y, por
FIGURA 1-9
Capilar sanguneo comunicado
en la membrana sinovial humana. El capilar est
situado justo por debajo del revestimiento sinovial
(lining layer). La flecha indica los poros del endotelio.
En la luz del capilar hay un hemate ( 11.000). (De:
Bassleer R, Lhosest-Gauthiern M-P, Renard A-M, et al:
Histological structure and functions of synovium. En:
Franchimont P [ed.]: Articular Synovium: Anatomy,
Physiology, Pathology, Pharmacology, and Therapy.
Basilea, Karger, 1982, pgs. 1-26.)
14 GOLDRING
lo tanto, la presin de la cavidad sinovial vara segn el gra- separado y mediante una combinacin de mltiples seales
do de flexin de la articulacin161. Durante el ejercicio procedentes de receptores diferentes y localizados en diver-
(p. ej., al andar), en una rodilla con inflamacin crnica sos sistemas. Las terminaciones nerviosas del msculo, la
ocurren oclusiones cclicas del flujo sanguneo sinovial, se- piel y la cpsula articular transmiten la sensacin de la posi-
guidas de perodos de reperfusin intermitente. Las espe- cin168 y del movimiento169 de las articulaciones. Las articu-
cies de oxgeno reactivo generadas durante estos ciclos de laciones normales poseen inervaciones tanto aferentes (sen-
hipoxia-reperfusin pueden lesionar an ms las clulas soriales) como eferentes (motoras). Las fibras nerviosas A
sinoviales162. En condiciones normales, la interrelacin (mielinizadas y de conduccin rpida) inervan la cpsula
coordinada de los sistemas reguladores vasodilatador y va- articular y son importantes en la propiocepcin y la detec-
soconstrictor est diseada para disminuir la hipoxia sino- cin del movimiento articular; en cambio, las fibras nervio-
vial y limitar la reperfusin transitoria. sas C (desmielinizadas y de conduccin lenta) transmiten la
sensacin dolorosa difusa y regulan la funcin microvascu-
lar de la membrana sinovial.
Mantenimiento de la temperatura articular
La membrana sinovial normal est ricamente inervada
El sistema vascular de las extremidades acta como un siste- por unas delgadas fibras desmielinizadas que siguen el tra-
ma de distribucin contracorriente de la temperatura de los yecto de los vasos sanguneos y se extienden hacia el interior
tejidos; as, normalmente las articulaciones perifricas funde la capa de revestimiento sinovial170. Estas fibras no pre-
cionan con unas temperaturas intraarticulares inferiores a sentan terminaciones especializadas y su velocidad de con-
la temperatura corporal central de 37 C. Sin embargo, las duccin es lenta; as mismo, pueden transmitir sensaciones
temperaturas intraarticulares pueden tambin variar mucho de dolor difuso, urente o molestias. Alrededor de los vasos
segn la temperatura ambiente. En las pequeas articula- sanguneos hay fibras nerviosas simpticas, especialmente
ciones perifricas con escaso aislamiento de grasa o mscu- en las regiones ms profundas de la membrana sinovial nor-
lo, como la articulacin metacarpofalngica, las temperatu- mal148. Estas fibras contienen y liberan tanto neurotransmi-
ras intraarticulares son muy parecidas a las observadas en la sores clsicos (p. ej., noradrenalina) como neuropptidos
piel entre la temperatura163 en reposo y los 40 C. En cam- que producen una constriccin de los vasos sanguneos si-
bio, en las grandes articulaciones, como la rodilla, se han noviales. Los neuropptidos que son marcadores de los ner-
observado amplias variaciones entre la temperatura ar- vios sensoriales148,171,172 son la sustancia P, el CGRP y el neu-
ticular y la de la piel164,165. Los movimientos activos sin sopor- ropptido Y. Los nervios aferentes que contienen sustancia
te de peso aumentan la temperatura intraarticular en hasta P tambin tienen un rol eferente en la membrana sinovial.
1 C, probablemente incrementando el flujo sanguneo a La sustancia P se libera en la articulacin a partir de termi-
los tejidos subsinoviales; sin embargo, a una temperatura naciones nerviosas perifricas; en el endotelio mi-
ambiente de unos 20 C, las temperaturas intraarticulares crovascular de la membrana sinovial normal existen unos
normales de la rodilla son siempre inferiores a 36 C. En la receptores especficos de la sustancia P, acoplados a pro-
rodilla, la aplicacin de fro disminuye las temperaturas in- tena G150,173. Las anomalas de la inervacin articular aso-
traarticulares y la aplicacin de calor las aumenta166. Un est- ciadas a la artritis inflamatoria pueden contribuir a la no
mulo doloroso como el temor, la alarma y tambin el taba- resolucin de la inflamacin sinovial148,174. Una excesiva li-
co disminuyen la temperatura de la piel y aumentan la beracin de neuropptidos locales puede provocar un es-
temperatura intraarticular, presumiblemente desviando san- tado de deplecin y la consiguiente prdida de fibras ner-
gre desde la piel a la membrana sinovial. Estas desigualda- viosas. As mismo, la proliferacin de tejido sinovial no
des entre la temperatura cutnea y la temperatura intraarti- asociada a un crecimiento simultneo de nuevas fibras ner-
cular complican la interpretacin de los datos termogrficos viosas puede ocasionar una aparente denervacin parcial
registrados en las grandes articulaciones. Unas temperatu- de la membrana sinovial148,174. Estudios realizados en pa-
ras intraarticulares bajas son importantes, puesto que las cientes sugieren que las terminaciones nerviosas libres que
reacciones enzimticas observadas in vitro a 37 C evolucio- contienen sustancia P pueden modular la inflamacin y la
nan lentamente en una articulacin normal, pero pueden va del dolor en la artrosis175.
estar potenciadas si est inflamada la membrana sinovial. Las fibras nerviosas aferentes de la articulacin desem-
Por ejemplo, a 37 C la colagenasa sinovial provoca una sig- pean un papel importante en la inhibicin refleja de la
nificativa destruccin de las fibras de colgeno del cartlago contraccin muscular. Los factores trficos producidos por
articular; en cambio, a 32 C la destruccin es im- las neuronas motoras (p. ej., el neuropptido CGRP) son
perceptible167. Esto sugiere que la costumbre habitual de importantes para mantener la masa muscular y una unin
aplicar compresas calientes en las articulaciones inflamadas neuromuscular funcional176. Las disminuciones del aporte
podra ser perjudicial a causa del incremento de la actividad trfico a las neuronas motoras que ocurren durante la infla-
colagenoltica167. macin articular probablemente contribuyen a la atrofia
muscular.
Los mecanismos del dolor articular han sido revisados en
INERVACIN ARTICULAR
detalle177. En la articulacin no inflamada, la mayor parte
Los estudios de diseccin han mostrado que las articulacio- de las fibras nerviosas sensoriales no responden al movi-
nes poseen una inervacin doble, formada por unos nervios miento dentro de un intervalo normal; estas fibras son co-
articulares especficos que penetran en la cpsula en forma nocidas como nociceptores silentes. Sin embargo, en la arti-
de ramas independientes de los nervios perifricos adyacen- culacin que presenta una inflamacin aguda estas fibras
tes y, adems, por unas ramas articulares que se originan en nerviosas son sensibilizadas por mediadores como la bradi-
los nervios musculares afines. La definicin de la posicin cinina, neurocinina 1 y prostaglandinas (sensibilizacin pe-
articular y la deteccin de la movilidad se monitorizan por rifrica), de tal modo que los movimientos normales indu-
cen ya la aparicin de dolor. Tanto a nivel de la mdula es- contiene proteoglucanos de bajo peso molecular (biglucn,
pinal como del cerebro, posteriormente la sensacin do- decorina, fibromodulina y lumicn) y uno de elevado peso
lorosa es aumentada o disminuida en el sistema nervioso molecular (versicn)193,195,196. Los principales componentes
central por sensibilizacin central y gating de las entradas de la regin tensional del tendn son decorina, colgeno
nociceptivas. Por lo tanto, y aunque una articulacin nor- tipo VI microfibrilar, fibromodulina y la denominada pro-
mal puede responder de un modo predecible ante estmu- tena repetida rica en teucina con extremo abundante en
los dolorosos, en la artritis crnica con frecuencia no existe prolina y arginina (PRELP, proline and arginine-rich end teuci-
una buena correlacin entre la enfermedad articular apa- ne-rich repeat protein). La presencia de la protena de matriz
rente y el dolor percibido. Los pacientes con inflamacin oligomrica de colgeno (COMP, collagen oligomeric matrix
crnica de las articulaciones debida a artritis reumatoide protein), agrecn y biglucn son tambin indicativos de clu-
describen como sntoma caracterstico un dolor asociado a las con fenotipo de condrocito189 (vase ms adelante).
movimientos articulares en un intervalo normal. Sin embar- Aunque el fracaso del aparato musculotendinoso es raro,
go, las articulaciones con inflamacin crnica pueden no cuando ocurre es secundario a enormes fuerzas generadas
mostrar dolor en reposo a menos que estn expuestas a una rpidamente a travs de una articulacin; as mismo, por re-
inflamacin aguda, como una infeccin. gla general, aparece cerca de la insercin del tendn en el
hueso. stos son algunos factores que pueden predisponer
al fracaso del tendn: envejecimiento (prdida de agua ex-
TENDONES
tracelular y aumento de los enlaces intermoleculares del
Los tendones son puentes anatmicos y funcionales situa- colgeno); isquemia tendinosa; factores yatrognicos (in-
dos entre el msculo y el hueso178,179. Concentran la fuerza yeccin de glucocorticoides), y depsito de cristales de hi-
de una gran masa de msculo en una zona localizada de droxiapatita clcica en los haces de fibras colgenas. Con el
hueso y, dividindose para formar numerosas inserciones, envejecimiento, las alteraciones de la composicin y estruc-
pueden distribuir la fuerza de un solo msculo a diferentes tura de las fibrillas colgenas se asocian a degeneracin ten-
huesos180. Los tendones estn formados por unas fibrillas dinosa y pueden predisponer a la artrosis197,198.
longitudinales de colgeno incluidas en una matriz de pro-
teoglucanos organizada, hidratada y con vasos sanguneos,
LIGAMENTOS
linfticos y fibroblastos178,181. Unos enlaces cruzados (cross-
links) derivados de aldehdo entre molculas o cadenas de Los ligamentos proporcionan un puente estabilizador en-
colgeno adyacentes contribuyen a la fuerza tensil del tre los huesos y permiten un limitado margen de movimien-
tendn182. La gnesis de las fibrillas de colgeno del tendn tos199. Los ligamentos se reconocen a menudo tan slo como
es iniciada ya en las primeras fases del desarrollo por los los componentes hipertrficos de la cpsula articular fibro-
fibroblastos183. Numerosos tendones, especialmente los que sa, y estructuralmente son similares a los tendones. Aunque
tienen un gran intervalo de movilidad, discurren a travs de tanto en los ligamentos como en los tendones las fibras
unas vainas de colgeno vascularizadas, discontinuas y recu- estn orientadas paralelamente al eje longitudinal178, en los
biertas por unas clulas mesenquimales que semejan la ligamentos las fibrillas de colgeno no son paralelas y, ade-
membrana sinovial. El cido hialurnico producido por las ms, se disponen formando unas fibras ms o menos orien-
clulas de revestimiento favorece el deslizamiento de los tadas a lo largo del eje longitudinal y siguiendo un
tendones en sus vainas. El movimiento de los tendones es patrn ondulado o rizado que puede desaparecer en res-
esencial para la embriognesis y el mantenimiento de los puesta a la carga200. Algunos ligamentos presentan una re-
tendones y de sus vainas184,185. Cuando la inflamacin o la lacin de elastina:colgeno (1:4) superior a la de los ten-
incisin quirrgica se siguen de largos perodos de inmovi- dones180 (1:50), lo que les permite un mayor grado de
lizacin, en los tendones aparecen lesiones degenerativas y alargamiento. Por ejemplo, el alto contenido de elastina del
se forman adherencias fibrosas entre stos y sus vainas185. En ligamento amarillo (entre lminas vertebrales adyacentes)
la unin miotendinosa, los espacios existentes entre las pro- permite su expansin durante la flexin espinal. As mismo,
longaciones de las clulas musculares estn llenos de unas y en comparacin con los tendones, los ligamentos tienen
fibrillas de colgeno que se combinan con el tendn. En su una mayor cantidad de enlaces cruzados reducibles, ms co-
otro extremo, habitualmente las fibras de colgeno del lgeno tipo III, un contenido ligeramente menor de colge-
tendn se combinan en el fibrocartlago, se mineralizan y no total y ms glucosaminoglucanos178. Al parecer, las clulas
luego se incorporan al hueso184. En algunas inserciones ten- de los ligamentos son metablicamente ms activas que las
dinosas, como la insercin en el hmero del tendn del pec- clulas de los tendones, puesto que tienen unos ncleos ce-
toral mayor, no existen hileras intermedias de fibrocartla- lulares ms grandes y un mayor contenido de DNA178. Du-
go186, sino que las fibrillas tendinosas discurren a travs del rante el crecimiento posnatal, la aparicin de las zonas de
periostio y se combinan con las lminas seas externas, insercin ligamentosa (attachment zones) implica cambios en
donde reciben la denominacin de fibras de Sharpey. las relaciones y la distribucin de los colgenos tipos I, III
Los fibroblastos del tendn sintetizan y secretan colge- y V, y en la sntesis del colgeno tipo II y de los proteogluca-
nos, proteoglucanos y otros componentes de la matriz, como nos por los fibrocondrocitos que surgen en estas zonas a
fibronectina, as como metaloproteinasas y sus inhibidores, partir de las clulas ligamentosas201,202. Se piensa que las zo-
que contribuyen a la degradacin y reparacin de los com- nas de insercin permiten una transmisin gradual de la
ponentes tendinosos187-192. Las fibrillas de colgeno del fuerza de tensin entre el ligamento y el hueso186,203.
tendn estn formadas, principalmente, por colgeno ti- Junto a la cpsula y a los meniscos (si existen), los liga-
po I y tambin por cierta cantidad de colgeno tipo III; no mentos desempean un rol significativo en la estabilizacin
obstante, existen diferencias regionales en la distribucin de pasiva de las articulaciones. En la rodilla, los ligamentos co-
otros componentes de la matriz193-195. La regin comprimida laterales y cruzados ofrecen estabilidad cuando la carga so-
16 GOLDRING
bre la articulacin es escasa o nula. A medida que aumenta sin nervios ni linfticos y formado por clulas rodeadas por
la compresin, las superficies articulares y los msculos ad- una abundante matriz extracelular de colgeno, sulfatos de
yacentes contribuyen tambin cada vez ms a la estabilidad condroitina, sulfatos de dermatn y cido hialurnico. En
articular. Por regla general, los ligamentos lesionados ci- esta zona central, los desgarros cicatrizan mal o no cicatri-
catrizan; as mismo, su integridad estructural es restituida zan. El colgeno representa el 60-70% del peso seco del me-
mediante la contractura del ligamento en cicatrizacin, de nisco, y es principalmente colgeno tipo I (con menores
modo que ste pueda volver a actuar como un elemento es- cantidades de los tipos III, V y VI). En la porcin avascular
tabilizador de la articulacin204,205. interna del menisco, se encuentra una pequea cantidad de
colgeno tipo II especfico de cartlago. Las fibras de col-
BURSAS geno de la periferia estn orientadas predominantemente
en sentido circunferencial, con fibras radiales que se extien-
Las numerosas bursas presentes en el organismo facilitan el
den hacia la porcin central213,214. En el menisco del adulto,
desplazamiento de un tejido sobre otro, en gran medida del
los principales proteoglucanos son agrecn y decorina215,216.
mismo modo como una vaina tendinosa facilita el movimien-
La decorina es el proteoglucano que se sintetiza predomi-
to de su tendn. Las bursas son unos sacos cerrados y recu-
nantemente en el menisco de los donantes jvenes, aunque
biertos por unas pocas clulas mesenquimales, parecidas a las
con la edad aumenta la proporcin relativa de sntesis de
clulas sinoviales, pero generalmente estn menos bien vas-
agrecn. Si bien despus de la adolescencia disminuye la
cularizadas que la membrana sinovial. La mayor parte de las
capacidad del menisco para sintetizar proteoglucanos sulfa-
bursas se diferencian simultneamente con las articulaciones
tados, los aumentos relacionados con la edad de la expre-
sinoviales durante la embriognesis. Sin embargo, en etapas
sin de RNAm de agrecn y decorina sugieren que las clu-
posteriores de la vida, los traumatismos o la inflamacin pue-
las residentes son capaces de responder rpidamente a las
den ocasionar la aparicin de nuevas bursas, la hipertrofia de
alteraciones del ambiente biomecnico217.
bursas preexistentes206 y la formacin de comunicaciones
A causa de la forma redondeada u ovalada de la mayor
entre bursas profundas y articulaciones180. En pacientes con
parte de las clulas y al aspecto microscpico fibroso de la
artritis reumatoide, por ejemplo, pueden haber comunica-
matriz extracelular, el menisco se defini, en principio, co-
ciones entre la bursa subacromial y la articulacin glenohu-
mo fibrocartlago218. Sin embargo, segn criterios molecu-
meral, entre las bursas de los gemelos o el semimembranoso
lares y espaciales, en el menisco de la articulacin de la rodi-
y la articulacin de la rodilla, y entre la bursa del iliopsoas y la
lla es posible identificar tres tipos distintos de clulas214,219:
articulacin de la cadera. Sin embargo, es raro que las bolsas
1) El fibrocondrocito es la clula que ms abunda en las re-
subcutneas (p. ej., la bursa prerrotuliana o la bursa del ol-
giones media e interna del menisco. Esta clula sintetiza,
cranon) comuniquen con la articulacin subyacente.
principalmente, colgeno tipo I y cantidades relativamente
escasas de colgenos tipos II y III. Tiene una forma redon-
MENISCOS
deada u ovalada y posee una matriz filamentosa pericelular
Aunque los meniscos, unas estructuras fibrocartilaginosas cu- que contiene colgeno tipo VI.
neiformes, se desarrollan mejor en la rodilla, tambin se en- 2) Las clulas similares a fibroblastos (fibroblast-like cells) no
cuentran en las articulaciones acromioclavicular, esterno- tienen matriz pericelular y se localizan en la porcin exter-
clavicular, cubitocarpiana y temporomandibular207. Hasta na del menisco. Se diferencian por presentar unas largas y
hace poco se crea que los meniscos tenan una escasa capa- delgadas proyecciones citoplasmticas ramificadas con tin-
cidad funcional, un metabolismo inactivo y ausencia de cacin positiva para la vimentina. En distintas regiones, estas
pacidad de reparacin. Sin embargo, se ha observado que la clulas se encuentran en contacto con otras clulas, gracias
extirpacin de los meniscos de la rodilla se asocia a la apari- a unas uniones firmes que contienen conexina 43. La pre-
cin de alteraciones articulares artrsicas prematuras208. Da- sencia de dos centrosomas (uno asociado a un celium pri-
tos recientes procedentes de un estudio mediante artroscopia mario) sugiere que estas clulas tendran una funcin ms
de pacientes con insuficiencia del ligamento cruzado anterior sensorial que de movimiento y que, adems, les permitira
(LCA) sealan que la patologa del menisco interno est rela- responder mejor a las cargas tensionales circunferenciales
cionada con la del cartlago femoral interno209. Actualmente, que a las cargas de compresin220.
se cree que el menisco es un componente integral de la arti- 3) Las clulas de la zona superficial poseen una forma fusi-
culacin de la rodilla que posee importantes funciones rela- forme caracterstica sin proyecciones citoplasmticas. En el
cionadas con la estabilidad articular, la distribucin de las car- menisco no lesionado, en ocasiones estas clulas se tien
gas, la absorcin de los impactos y la lubricacin210. con -actina y, adems, migran hacia las zonas de cicatri-
La microanatoma del menisco es compleja y vara con la zacin adyacentes, lo que sugiere que podra tratarse de
edad211. Las formas caractersticas, tanto del menisco exter- clulas progenitoras especializadas que participan en la
no como del menisco interno, se aprecian ya en las prime- respuesta de remodelado del menisco y los tejidos veci-
ras etapas del desarrollo prenatal. En esta fase, los meniscos nos221,222. Tambin se ha sugerido que las clulas de la zona
estn celularizados y muy vascularizados; sin embargo, con superficial se originan en la membrana sinovial y que se des-
la maduracin la vascularidad disminuye progresivamente plazan a la zona superficial a travs de unas aberturas cana-
desde el borde central al perifrico. Tras la madurez del es- liformes que hay en la superficie del menisco223.
queleto, el 10-30% perifrico del menisco se encuentra bien
inervado y, adems, sigue estando altamente vascularizado
por un plexo capilar circunferencial. En esta zona perifri- Cartlago articular maduro
ca vascularizada, tras los desgarros pueden ocurrir fenme-
nos de reparacin y remodelado212. No obstante, la porcin El cartlago articular es un tejido conjuntivo especializado
central del menisco maduro es un fibrocartlago avascular que recubre las superficies de las diartrosis que han de so-
portar peso98,224. Las principales funciones de las capas de drocitos de forma redondeada rodeados de haces radiales
cartlago que cubren los extremos seos son permitir una de gruesas fibrillas de colgeno. En la zona profunda, los
baja friccin, un movimiento de alta velocidad entre los hue- condrocitos estn con frecuencia agrupados en columnas o
sos, absorber las fuerzas transmitidas a causa de la locomo- racimos y se asemejan a los condrocitos hipertrficos de la
cin y contribuir a la estabilidad articular. El lquido sinovial placa de crecimiento (Fig. 1-11). En esta regin, los haces de
las lubrica y hace que no exista friccin en el movimiento de colgeno muestran su mximo grosor y estn dispues-
las superficies cartilaginosas articulares. Los condrocitos tos de forma radial. La densidad celular disminuye progresi-
(vase Captulo 13) son el nico componente celular que vamente desde la superficie a la zona profunda, donde es de
puede encontrarse en el cartlago articular hialino del adul- la mitad o un tercio de la existente en la zona superficial231;
to y son responsables de la sntesis y del mantenimiento de los condrocitos de las zonas profunda y media tienen un vo-
las macromolculas altamente especializadas de la matriz lumen celular doble respecto al de los condrocitos de la zo-
de cartlago. La matriz extracelular del cartlago est forma- na superficial232. En la zona superficial, el agua representa el
da por una amplia red de fibrillas de colgeno, que le con- 75-80% del peso total; sin embargo, al profundizar este por-
fiere fuerza tensil y por una malla interbloqueada de proteo- centaje disminuye progresivamente hasta el 65-70%. En
glucanos, que le proporciona rigidez compresiva gracias a la comparacin con las zonas media y profunda, en la zona su-
capacidad de absorber y expulsar agua. A continuacin se perficial hay mayores cantidades de colgeno en relacin
ofrece una breve descripcin de la organizacin del cartla- con los proteoglucanos; as mismo, adems de colgeno ti-
go articular y de las relaciones estructura-funcin de los compo II puede tambin sintetizarse colgeno tipo I233,234. Al lle-
ponentes de la matriz de cartlago. Pueden encontrarse unas gar a la zona profunda, la proporcin de proteoglucano
descripciones ms detalladas de estos componentes en los aumenta hasta un 50% del peso en seco232,235-237. La zona cal-
captulos 2 (colgeno) y 3 (proteoglucanos). cificada se forma como resultado de la osificacin endo-
condral y persiste a medida que se reabsorbe la placa de cre-
cimiento. La zona calcificada acta como un importante
ESTRUCTURA DEL CARTLAGO
amortiguador mecnico entre el cartlago articular no cal-
El cartlago articular normal es un tipo especial de cartlago cificado y el hueso subcondral.
hialino caracterizado por su aspecto transparente (hialino). Las propiedades fsicas del cartlago articular se hallan de-
Es un tejido avascular cuya nutricin se hace por difusin a terminadas por la red nica de colgeno fibrilar, que pro-
partir de la vasculatura del hueso subcondral y del lquido porciona fuerza tensil, entremezclada con agregados de
sinovial. Ms del 70% del cartlago articular es agua. En proteoglucanos, que le otorgan elasticidad (resilience) a la
comparacin con otros tejidos, este cartlago es relativa- compresin238-240. Los proteoglucanos se asocian a grandes
mente hipocelular; los condrocitos representan tan slo el cantidades de agua unida a las cadenas hidrfilas de gluco-
1-2% de su volumen total225. Ms del 90% del peso en seco saminoglucano. Esta matriz extracelular cartilaginosa, con
del cartlago corresponde a dos componentes: colgeno tisu agua firmemente unida, ofrece un alto grado de resis-
po II y agrecn (un gran agregado de proteoglucano). Sin tencia a la deformacin debida a las fuerzas de compresin.
embargo, al parecer en la organizacin cartlago-matriz tam- La capacidad para resistir estas fuerzas compresivas est re-
bin influyen algunos otros colgenos menores y pe- lacionada con la posibilidad de forzar la salida de agua
queos proteoglucanos226,227. Estos componentes orgnicos cuando el cartlago se comprime. Una vez que ha cesado la
representan solamente cerca del 20% del peso en hmedo. compresin, los proteoglucanos (ahora deplecionados ya
El colgeno (principalmente el tipo II) constituye, aproxi- de los contraiones de equilibrio que se eliminaron junto
madamente, el 15-25% del peso en hmedo y cerca del 50% con el agua) contienen una carga fijada suficiente para pro-
del peso en seco; una excepcin es la zona superficial, don- vocar la reabsorcin osmtica de agua y de solutos de bajo
de representa la mayor parte del peso en seco. Los proteo- peso molecular hacia el interior de la matriz, que posterior-
glucanos (especialmente agrecn) representan hasta el 10% mente recupera sus dimensiones originales241,242.
del peso en hmedo y, aproximadamente, el 25% del peso
en seco. Las fibrillas que contienen colgeno tipo II estn
RELACIONES ESTRUCTURA-FUNCIN
muy entrecruzadas, son ms delgadas que las fibrillas de
DE LOS COMPONENTES DE LA MATRIZ
colgeno tipo I de la piel y forman una red orientada sis-
DE CARTLAGO
temticamente que atrapa a los agregados de proteogluca-
nos, que poseen cargas muy negativas228. stos son algunos de los componentes de la matriz extra-
Pese a su escaso grosor (7 mm o menos) y a su aparente celular sintetizados por los condrocitos: fibrillas muy en-
homogeneidad, el cartlago articular maduro es un tejido trecruzadas de molculas de colgeno tipo II de triple
heterogneo que muestra cuatro regiones diferenciadas: la hlice que interactan con otros colgenos, agrecn, pro-
zona tangencial superficial (o de deslizamiento), la zona teoglucanos de bajo peso molecular y otras protenas de
media (o de transicin), la zona profunda (o radial), y la matriz tanto especficas de cartlago como inespecficas
zona de cartlago calcificado, localizada inmediatamente (Tabla 1-1)98,226,227,230,243,244. La importancia de estas protenas
por debajo del lmite extremo (tidemark) y por encima del estructurales puede observarse en trastornos hereditarios
hueso subcondral225,228-230 (Fig. 1-10). En la zona superficial (p. ej., condrodisplasias) o en animales transgnicos (en los
los condrocitos estn aplanados y la matriz est formada por que mutaciones en genes de colgeno especficos del cart-
unas delgadas fibrillas de colgeno dispuestas tangencial- lago o en genes que afectan la sulfatacin del agrecn pro-
mente; as mismo, existe una alta concentracin de un provocan la aparicin de anomalas del cartlago)245,246. As mis-
teoglucano de bajo peso molecular, la decorina, y una baja mo, el conocimiento de la matriz de cartlago ha permitido
concentracin de agrecn. La zona media comprende el 40 el desarrollo en el suero y el lquido sinovial de mtodos de
a 60% del peso del cartlago y est formada por unos con- identificacin de marcadores moleculares que pueden uti-
18 GOLDRING
Superficie articular
Superficie Protena de superficie
articular (tambin denominada
Zona lubricina)
superficial Decorina y biglucn
Regin pericelular
(decorina, colgeno
tipo VI)
Zona
media
Regin territorial
(agrecn ms intacto)
Zona profunda
A este nivel la Regin interterritorial
concentracin (agrecn degradado)
de agrecn
FIGURA 1-10
Estructura del car- es mxima
tlago articular adulto normal, que y el contenido
muestra las zonas de distribucin celular de colgeno
y las regiones pericelular, territorial e es mnimo
interterritorial de organizacin de la Lmite extremo
matriz. Los encartes muestran los di- (tidemark)
metros relativos y las orientaciones de
las fibrillas de colgeno en las distintas
Colgeno tipo X
zonas. Tambin se observan las posicio- Zona
nes del lmite extremo (tidemark) y el calcificada Condrocito
hueso subcondral, as como otras carac-
hipertrfico
tersticas especiales de la composicin
de la matriz. (De: Poole AR, Kojima T,
Yasuda T, et al: Composition and struc- Hueso subcondral
ture of articular cartilage. A template for
tissue repair. Clin Ortho-paed Rel Res
391S:S26-S33, 2001. Con autorizacin Mdula sea del hueso
de Lippincott Williams & Wilkins.) subcondral
lizarse para monitorizar las alteraciones del metabolismo pea un papel de inhibicin por feedback. Aunque el pro-
del cartlago y tambin para valorar las lesiones del cartla- colgeno tipo IIA que contiene este dominio es expresado
go en la artrosis o la artritis reumatoide247-251. Tal como se es- normalmente por clulas condroprogenitoras durante el
tudia en el Captulo 6, las alteraciones de la composicin desarrollo, puede reaparecer en la zona media del cartlago
estructural del cartlago pueden modificar notablemente artrsico en la matriz pericelular254. La reexpresin del col-
sus propiedades biomecnicas. geno tipo X, el marcador del condrocito hipertrfico, en la
zona profunda del cartlago artrsico, sugiere tambin
la reversin a un fenotipo embriolgico en un intento de
Colgenos del cartlago
reparar la matriz lesionada255.
El principal componente de la red de colgeno del cartla- Aun cuando los colgenos tipos VI, IX, XI, XII y XIV son
go articular adulto es molcula de colgeno tipo II de triple componentes cuantitativamente menores, pueden tener
hlice, formada por tres cadenas alfa idnticas [1(II)]3. Es- tambin importantes propiedades estructurales y funciona-
tas molculas se ensamblan en fibrillas formando una figu- les252,256. Mientras los colgenos tipos IX y XI son relativa-
ra que puede observarse al microscopio electrnico244,252. mente especficos del cartlago, los tipos VI, XII y XIV se
A causa del mayor nmero de hidroxilisinas capaces de for- encuentran ampliamente distribuidos en otros tejidos con-
mar enlaces cruzados y a la presencia en la fibrilla de otros juntivos. El colgeno tipo VI, presente en el cartlago como
componentes del colgeno o no, estas fibrillas son ms del- microfibrillas en cantidades muy pequeas y localizadas
gadas que las de colgeno tipo I de la piel. El colgeno tipo alrededor de los condrocitos, puede desempear un rol en
IIB del cartlago articular es un producto de escisin (spli- la unin celular; adems, interacta con otras protenas
cing) alternativa y carece de un dominio de 69 aminocidos de la matriz, como cido hialurnico, decorina y biglucn. El
y rico en cistena del propptido aminoterminal, codifica- colgeno tipo IX es tanto un proteoglucano como un col-
do por el exn 2 en el gen del colgeno tipo II humano geno, puesto que en uno de los dominios no colgeno contie-
(COL2A1)253 (vase Fig. 1-6). Este dominio se encuentra en ne un lugar de unin para la cadena de sulfato de condroi-
los propptidos amino de otros tipos de colgeno intersti- tina. Los dominios helicoidales de la molcula de colgeno
cial y se especula que en la biosntesis del colgeno desem- tipo IX forman enlaces covalentes con telopptidos del
La cadena 3 del colgeno tipo XI posee la misma se-

cuencia primaria que la cadena 1(II), y la molcula de co-
lgeno XI tipo heterotrimrico est incluida en la misma
fibrilla que el colgeno tipo II. Por lo tanto, el colgeno tipo
XI puede tener un rol en la regulacin del dimetro de la
fibrilla. Recientemente, se han descubierto unos colgenos
asociados a fibrillas con interrupcin de la triple hlice
(FACIT, fibril-associated collagens with interrupted triple helices),
los colgenos tipos XII y XIV; estos colgenos estn relacio-
nados estructuralmente con el colgeno tipo IX y no for-
man fibrillas por s mismos, sino que se coagregan con col-
genos formadores de fibrillas y modulan la disposicin de
las fibras de colgeno por dominios que se proyectan desde
sus superficies256,257. En el cartlago artrsico, puede estar
tambin inducida o aumentada la expresin de los colge-
nos tipo III y tipo VI258.
Las deficiencias o roturas de los genes que codifican mu-
chos de estos colgenos (vase Captulo 2) provocan una
disminucin de la integridad del cartlago y, en algunos
casos, artrosis precoz58,259. Las mutaciones genticas del gen
del colgeno tipo II (COL2A1) se asocian, as mismo, a la
aparicin de condrodisplasias caracterizadas por la malfor-
macin del cartlago260-263. La expresin dirigida del antge-
no SV40 T (dirigida por el gen promotor COL2A1) produce
un desarrollo anormal de cartlago, probablemente porque
los condrocitos en fase de diferenciacin se mantienen en
estado proliferativo264. Las mutaciones o las deficiencias de
los genes que codifican las distintas cadenas de los colge-
nos tipo IX265-269, XI270 y X271,272 causan tambin un desarro-
llo anormal de los huesos, as como la posterior prdida de
la integridad de la matriz del cartlago. Los defectos del co-
lgeno tipo X causan anomalas de la osificacin endocon-
dral y de la formacin de la placa de crecimiento asociadas
con trastornos de la hematopoyesis273,274.
Proteoglucanos del cartlago

El principal proteoglucano del cartlago articular es el de-
nominado agrecn o gran proteoglucano de agregacin,
que est formado por una protena central (core) de 225 a
250 kD unida mediante enlaces covalentes a cadenas latera-
les de glucosaminoglucanos (GAG) con, aproximadamente,
100 cadenas de sulfato de condroitina (CS), 30 cadenas de
FIGURA 1-11
Imagen del microscopio ptico del cartlago huma-
no adulto seccionado verticalmente (cndilo femoral), que muestra su sub- sulfato de queratn (KS) y oligosacridos ms cortos uni-
divisin en las zonas superficial (S), de transicin (T), radial superior (U), dos98,226,275,276 a N y O (vase tambin Captulo 3). La prote-
radial inferior (L) y de cartlago calcificado (M); esta ltima zona limita na de unin (link protein) es una glucoprotena de bajo peso
con la placa de hueso subcondral (B). Muestra aserrada de 100 m de gro- molecular que estabiliza la unin no covalente entre agre-
sor, teida mediante fuscina bsica, tetracromo de McNeil y azul
de toluidina O. (De: Hunziker EB: Articular cartilage structure in humans
cn y cido hialurnico (HA; tambin conocido como hia-
and experimental animals. En: Kuettner KE, Schleyerbach R, Peyron JG, luronn) para formar finalmente el proteoglucano agrega-
Hascall VC [eds.]: Articular Cartilage and Osteoarthritis, Nueva York, do, que puede contener hasta 100 monmeros de agrecn.
1992, pgs. 183-199. Tambin, referencia 229. Con autorizacin.) Los dominios globulares G1 y G2 N-terminales del agrecn
y su dominio G3 C-terminal tienen unas propiedades estruc-
turales distintas que funcionan como partes integrales de la
protena central (core) del agrecn y, tambin, como pro-
colgeno tipo II y estn unidos a la superficie fibrilar, tal ductos de escisin (cleavage) que se acumulan con la edad o
como puede comprobarse por microscopia electrnica. Se si existe artrosis. El dominio G2 est separado del G1 por un
ha sugerido que el colgeno tipo IX funciona como un dominio interglobular lineal y presenta dos repeticiones
intermediario estructural entre las fibras de colgeno tipo II tndem de proteoglucano; sin embargo, no se une al cido
y los agregados de proteoglucano, y que de este modo hialurnico. El dominio G3 contiene homologas de se-
potencia la estabilidad mecnica de la red de fibrillas y resis- cuencia respecto al factor de crecimiento epidmico (EGF,
te la presin de hinchado de los proteoglucanos atrapados. epidermal growth factor), la lectina y la protena reguladora
La destruccin del colgeno tipo IX acelera la degradacin del complemento; as mismo, participa en la regulacin del
del cartlago y la prdida de la funcin. crecimiento, el reconocimiento celular, el trfico intracelu-
20 GOLDRING
TABLA 1-1
COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR DEL CARTLAGO
Molcula Estructura y tamao Funcin y localizacin

Colgenos
Tipo II [1(II)3]; formacin de fibrillas Fuerza tensil; componente principal de las fibrillas
de colgeno
Tipo IX [1(IX)2(IX)3(IX)]; cadena aislada CS o DS; el gen Propiedades tensionales, conexiones interfibrilares;
1(II) codifica 3(IX); FACIT enlaces con la superficie de la fibrilla de colgeno,
el dominio NC4 se proyecta hacia el interior de la matriz
Tipo XI [1(XI)2(XI)3(XI)]; formacin de fibrillas Nucleacin/control de la formacin de fibrillas; en el interior
de la fibrilla de colgeno
Tipo VI [1(VI)2(VI)3(VI)]; microfibrillas Forma la red de microfibrillas, se une al cido hialurnico,
biglucn, decorina; pericelular
Tipo X [1(X)]3; red hexagonal Soporte de la osificacin endocondral; zona hipertrfica
y cartlago calcificado
Tipo XII [1(XII)]3; dominio FACIT large cruciform dominio Asociacin con fibrillas de colgeno I en el pericondrio
NC3 y la superficie articular
Tipo XIV [1(XIV)]3; FACIT Asociacin con fibrillas de colgeno en todo el cartlago
articular
Proteoglucanos
Agrecn Protena nuclear (core) de 255 kD; cadenas laterales Rigidez compresiva a travs de una hidratacin de
CS/KS; EGF C-terminal y dominios similares densidad de carga fija; fijacin (a travs del dominio G1)
a lectina a HA estabilizado por una protena de unin (link protein)
Versicn Protena nuclear (core) de 265-370 kD; cadenas Bajos niveles en el cartlago articular durante toda la vida;
laterales CS/DS; EGF C-terminal, lectina tipo C, propiedades de unin del calcio y similares a la selectina
y dominios similares a CRP
Perlecn Protena nuclear (core) de 400-467 kD; cadenas Adhesin clulas-matriz; pericelular
laterales HS/CS; no fijacin de HA
Biglucn 38 kD; protena nuclear (core) LRR con 2 cadenas Unin del colgeno VI y TGF-; pericelular
DS (76 kD)
Decorina 36,5 kD; protena nuclear (core) LRR con una Controla el tamao/forma de las fibrillas de colgeno,
cadena lateral CS o DS (100 kD) fijacin al colgeno II y TGF-; interterritorial
Fibromodulina 58 kD; contiene cadenas KS en la regin LRR Igual que la decorina
central y dominios tirosina sulfato N-terminales
Lumicn 58 kD; estructura similar a la fibromodulina Igual que la decorina
PRELP 58 kD; protena nuclear (core) LRR; dominio Media la unin celular a travs del HS sulfato
de fijacin N-terminal (rico en prolina y arginina) en el sindecn
para heparina y HS
Condroadherina Protena nuclear (core) LRR sin extensin N-terminal Fijacin a las clulas por la integrina 21
Otras molculas
cido hialurnico (HA 1.000-3.000 kD Retencin de agrecn en la matriz
hialuronn)
Protena de unin (link 38,6 kD Estabiliza la unin del dominio G1 del agrecn a HA
protein)
Protena de la matriz 550 kD; cinco subunidades de 110 kD; similar Interterritorial en el cartlago articular; estabiliza la red
oligomrica del cartlago a tromboespondina de colgeno o facilita el ensamblaje de las fibrillas de
(COMP, cartilage oligomeric colgeno; unin del calcio
matrix protein)
Protena de la matriz del Tres subunidades de 50 kD con dominios vWFA Unin firme al agrecn en el cartlago inmaduro
cartlago (CMP, cartilage y EGF
matrix protein, o matrilina-1);
matrilina-3
Protena de la capa 92 kD; homologa con nucletido pirofosfohidrolasa Restringido a las zonas media/profunda del cartlago;
intermedia del cartlago sin lugar activo aumenta en las etapas precoces y finales de la artrosis
(CILP, cartilage intermediate
layer protein)
Glucoprotena (gp)-39, 39 kD; homologa con quitinasa (chitinase) Marcador del turnover del cartlago; proliferacin
o YKL-40 de condrocitos; zona superficial del cartlago
Fibronectina Dmero de subunidades de 220 kD Unin celular y fijacin al colgeno y los proteoglucanos;
aumenta en el cartlago de la artrosis
Tenascina-c Seis subunidades de 200 kD formando una Unin al sindecn-3 durante la condrognesis;
estructura hexabraquial angiognesis
Protena de la zona 225 kD, 200 nm de largo Lubricacin articular; tan slo zona superficial
superficial (SZP, superficial
zone protein), o lubricina
TABLA 1-1
COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR DEL CARTLAGO (Cont.)
Molcula Estructura y tamao Funcin y localizacin

Protenas de membrana
CD44 Protena de membrana integral con cadenas Interacciones clula-matriz; unin de HA
laterales HS/CS extracelulares
Sindecn-3 Lugar de unin HS N-terminal; residuos de tirosina Receptor de la tenascina-c durante el desarrollo
citoplasmticos del cartlago; interacciones clula-matriz
Ancorina CII (o anexina VI) 34 kD; homologa con las protenas de unin del Unin de superficie celular al colgeno tipo II; unin
calcio calpactina y lipocortina del calcio
Integrinas (1, 2, 3, Dos glucoprotenas transmembrana no unidas por Unin clula-matriz: 11/colgeno 1 o VI, 21
5, 6, 10; 1, 3, 5) enlaces covalentes (subunidades y ) o 31/colgeno II, 51/FN; sealizacin intracelular
CRP: protena reguladora del complemento (complement regulatory protein); CS: sulfato de condroitina; DS: sulfato de dermatn; EGF: factor de crecimiento epidmico (epi-
dermal growth factor); FACIT: colgenos asociados a fibrillas con interrupcin de la triple hlice (fibril-associated collagens with interrupted triple helices); FN: fibronectina; HA:
cido hialurnico; HS: sulfato de heparn; KS: sulfato de queratn; LRR: repeticin rica en leucina (leucine-rich repeat); NC: no colgeno; PRELP: protena repetida rica en leu-
cina con extremo abundante en prolina y arginina (proline-and arginine-rich end leucine-rich repeat protein); TGF-: factor de transformacin de crecimiento (transforming
growth factor-); vWFA: factor von Willebrand.
lar y en la identificacin, ensamblaje y estabilizacin de la XIV) as como tambin a la fibronectina y la tromboespon-

matriz extracelular. Cerca de la mitad de las molculas de dina. Biglucn, decorina y fibromodulina unen al TGF- y al
agrecn del cartlago del adulto carecen del dominio G3, receptor del factor de crecimiento epidrmico, y de este
probablemente a causa de una escisin proteoltica duran- modo pueden modular el crecimiento, el remodelado y la
te el recambio metablico o turnover de la matriz. En el cart- reparacin. As mismo, PRELP277 y condroadherina278 pue-
lago se encuentran tambin pequeas cantidades de otros den regular las interacciones clula-matriz mediante la fija-
proteoglucanos, como el versicn, que forma agregados con cin al sindecn y a la 21 integrina, respectivamente.
el cido hialurnico, y el perlecn, que no forma agregados;
sin embargo, estos proteoglucanos funcionan principal-
Otras protenas de la matriz extracelular
mente durante el desarrollo de los huesos, fase en que el
y de la superficie celular
versicn es expresado en condensaciones precondrognicas
y el perlecn en el anlaje cartilaginoso tras la expresin del Otras diversas protenas no colagenosas de la matriz pue-
colgeno tipo II y el agrecn276. den desempear importantes roles en la determinacin de
Los proteoglucanos de bajo peso molecular que no for- la integridad de la matriz de cartlago227,257. La protena de
man agregados no son especficos del cartlago, pero se cree la matriz oligomrica del colgeno (COMP, collagen oligome-
que en ste tienen importantes roles relacionados con la es- ric matrix protein) es un miembro de la familia de la trombo-
tructura y funcin de la matriz, principalmente regulando espondina de estructura pentamrica, unida por puente
la formacin de la fibrilla de colgeno226,227,257. De los ms disulfuro, de 550 kD y capacidad de fijacin del calcio; en el
de 10 proteoglucanos con repeticiones ricas en leucina cartlago del adulto normal, constituye, aproximadamente,
(LRR, leucine-rich repeat) descubiertos hasta ahora, tan slo el 10% de la protena no correspondiente al colgeno, ni a
la osteoadherina no se encuentra en el cartlago. Aunque el los proteoglucanos279. La protena COMP se localiza en la
dominio LRR central de 24 aminocidos est conservado, matriz interterritorial del cartlago articular del adulto, don-
los dominios N y C-terminales presentan patrones de reside se une a los colgenos tipos II y IX, estabilizando as la
duos de cistena implicados en los puentes disulfuro intra- red de colgeno; sin embargo, es pericelular a nivel de la re-
cadena que diferencian cuatro subfamilias: 1) biglucn, de- gin de proliferacin de la placa de crecimiento, un lugar
corina, fibromodulina y lumicn; 2) queratocn y PRELP; donde puede desempear un rol en las interacciones clu-
3) condroadherina, y 4) epificn/PG-Lb y mimecn/osteo- la-matriz280. La matrilina 1 o protena de la matriz del car-
glicina. El biglucn posee dos cadenas de glucosaminoglu- tlago (CMP, cartilage matrix protein) y la matrilina-3 se ex-
canos (CS, sulfato de dermatn [DS] o ambos), unidas cerca presan en el cartlago en ciertos estadios del desarrollo y
de N-terminal mediante dos dipptidos serina-glicina poco pueden tambin encontrarse en el cartlago traqueal, pero
espaciados. La decorina contiene solamente una cadena de no en el cartlago articular adulto sometido a cargas mec-
CS o de DS. La fibromodulina y el lumicn contienen cade- nicas, ni en el cartlago del disco intervertebral281,282. La te-
nas de KS unidas al dominio central (core) de la protena nu- nascina-c, una glucoprotena regulada durante el desarro-
clear, as como diversos residuos de tirosina sulfatada en llo, es caracterstica del cartlago no osificante283. En los
N-terminal. Las cadenas laterales de glucosaminoglucanos condrosarcomas se encuentra una variante escindida (spli-
cargados negativamente contribuyen a proporcionar una ce) del RNAm de la tenascina-c284. La protena de la capa in-
densidad de carga fija a la matriz; adems, junto con los lu- termedia del cartlago (CILP, cartilage intermediate layer pro-
gares de sulfatacin de la tirosina, altamente aninicos, per- tein) se expresa en las zonas medias profundas del cartlago
miten la formacin de enlaces entre fibrillas de colgeno articular como una protena precursora que, cuando es es-
adyacentes en mltiples localizaciones, con lo que se escindida durante la secrecin, posee similitudes estructura-
tabiliza la red. La decorina (el proteoglucano LRR estudia- les con la pirofosfohidrolasa nucletido (aunque carece de
do hasta ahora ms extensamente) se fija a diversos colge- lugar de catlisis) y puede tambin desempear un papel
nos presentes en el cartlago (p. ej., los tipos II, VI, XII y en el metabolismo del pirofosfato y en la calcificacin285,286.
22 GOLDRING
La asporina es una protena LRR identificada recientemen- una protena de unin (link protein) a las cadenas largas del
te y relacionada con la decorina y el biglucn; sin embargo, cido hialurnico. En la zona profunda, la regin interterri-
todava se ignora cul es su funcin en el cartlago287. La glu- torial ms alejada de las clulas contiene un mayor nmero
coprotena-39 (gp39, o YKL-40) se encuentra solamente en de molculas de agrecn degradadas que carecen del domi-
la zona superficial del cartlago normal y estimula la proli- nio G3. En el cartlago articular del adulto, el turnover del
feracin de los condrocitos y de las clulas sinoviales288. En colgeno tipo II es muy lento, con una semivida superior a
el cartlago sometido a procesos de reparacin o remodela- los 100 aos. Aunque se siguen sintetizando agrecn y otros
do se observa con frecuencia un aumento de la sntesis o de proteoglucanos, en ocasiones las complejas interrelaciones
la liberacin de estas protenas o fragmentos. As mismo, la existentes entre todos los componentes de la matriz no se
COMP y la gp39 se han investigado como marcadores de le- replican de modo exacto con el tiempo o tras una lesin.
sin del cartlago en la artritis248,289,290.
Otras protenas de la matriz, como la fibronectina y tenas-
ENVEJECIMIENTO DEL CARTLAGO ARTICULAR
cina-c, pueden tambin intervenir en las interacciones clu-
la-matriz del cartlago mediante la unin a integrinas de Aunque a menudo resulta difcil, es importante diferenciar
superficie o a otras protenas de membrana256. La escisin los efectos del envejecimiento de los efectos propios de en-
(splicing) alternativa de los RNAm de la fibronectina y la fermedades que son ms frecuentes en personas mayores
tenascina-c da lugar a diferentes productos proteicos en dis- (p. ej., artrosis). En ambos casos, las alteraciones bioqumi-
tintos estadios de la diferenciacin de los condrocitos. Se cas de la composicin de la matriz se reflejan en cambios de
observa un incremento de ambas protenas en el cartlago la estructura del cartlago. Tal como se aprecia por reso-
artrsico, por lo que es posible que tengan funciones espec- nancia magntica (RM), el grosor del cartlago articular dis-
ficas en los procesos de remodelado y reparacin. Se ha minuye con la edad294. La fractura por fatiga de los haces de
demostrado que los fragmentos de fibronectina presentes colgeno superficiales y una deplecin heterognea de glu-
en las articulaciones con artrosis estimulan a los condrocitos cosaminoglucanos en la periferia de las superficies articula-
para que sinteticen proteinasas de degradacin del cartla- res pueden contribuir a la escisin y el desgaste leves del
go291. En la matriz pericelular, los condrocitos interactan cartlago superficial, un proceso conocido como fibrilacin.
con las protenas de la matriz por va de integrinas espec- Si la fibrilacin progresa a las capas de cartlago ms pro-
ficas localizadas en la superficie celular, como 51, 21 y fundas, en la base de las hendiduras se encuentran unos
31 y 11, que unen la fibronectina, el colgeno tipo II acmulos multicelulares anormales de condrocitos que se ti-
y los colgenos tipos I y VI, respectivamente. Otras protenas en intensamente para los glucosaminoglucanos295. Por s
de membrana integrales que se encuentran en los condro- misma, la fibrilacin no produce necesariamente artrosis296.
citos son los proteoglucanos de superficie CD44 y sindecn-3. Adems de la fibrilacin de la superficie articular, las altera-
El CD44 es un receptor del cido hialurnico y, adems, ciones de las protenas de la matriz del cartlago que ocu-
tambin se une al colgeno y la fibronectina292. El sindecn-3 rren durante el envejecimiento aumentan tambin el riesgo
se une a la superficie celular a travs del glucosil-fosfatidil- de degeneracin. Estas alteraciones son la disminucin del
inositol y se fija a la tenascina-c y tambin a factores de cre- tamao y de la agregacin del agrecn y el aumento de la
cimiento, proteasas, inhibidores y a otras molculas de la desnaturalizacin del colgeno, lo que se asocia a una pr-
matriz, a travs de cadenas laterales de sulfato de heparn si- dida de la rigidez compresiva y de la fuerza tensil297-300. Estas
tuadas en el dominio extracelular. La ancorina CII, conoci- alteraciones son, probablemente, el resultado de trastornos
da tambin como anexina-V, es una protena de membrana de la funcin de los condrocitos relacionados con la edad,
integral con un peso de 34 kD que se fija al colgeno ti- que reducen la capacidad de las clulas para mantener el
po II y que comparte una gran homologa con las protenas tejido, como disminucin de las actividades de sntesis, sn-
fijadoras del calcio calpactina y lipocortina293. tesis de molculas de agrecn ms pequeas y menos uni-
formes, sntesis de protenas de unin menos funcionales, y
disminucin de la capacidad de respuesta a los factores de
ENVEJECIMIENTO, DEGENERACIN
crecimiento anabolizantes301,302. Dado que el potencial
Y REPARACIN DEL CARTLAGO ARTICULAR
de proliferacin de los condrocitos articulares del adulto
Las diferencias zonales de fuerza tensil y resistencia a la com- disminuye con la edad, se ha propuesto que la senescencia
presin estn relacionadas con diferencias en la composi- replicativa asociada a erosin de la longitud del telmero
cin de la matriz, y se observa que se modifican durante el contribuye a la aparicin de las alteraciones funcionales de
envejecimiento del cartlago articular adulto y tambin en los condrocitos normales relacionadas con la edad303,304.
respuesta a lesiones traumticas98. Con el envejecimiento, En el cartlago envejecido, los proteoglucanos presentan
pueden modificarse las caractersticas de la composicin de una amplia variedad de tamaos, con formas pequeas de-
la matriz territorial o pericelular y de la matriz interterrito- bidas a una escasa sustitucin de residuos glucosaminoglu-
rial. Los condrocitos estn rodeados normalmente por una canos y con longitudes menores a las de los glucosamino-
matriz pericelular de 2 m, formada por una red filamento- glucanos del cartlago articular de los jvenes301,305,306. En el
sa muy ramificada de tetrmeros de colgeno VI; esta red cartlago articular de ancianos es posible detectar protenas
acta como andamio (scaffold) para la decorina, biglucn, centrales (core) de proteoglucano de agrecn y biglucn no
perlecn y condroadherina, que predominan en esta regin, sustituidas307,308. El contenido de cido hialurnico en el
as como para el cido hialurnico, fibrilina-1 y PRELP. En cartlago aumenta con la edad, aunque al parecer ello se
cambio, la regin interterritorial contiene, principalmente, asocia a una disminucin de la longitud de la cadena, as co-
una red de fibrillas de colgeno II/XI que une la decorina, mo a fragmentacin de la protena de unin309,310. Con la
fibromodulina, colgeno IX y COMP, as como un gran edad, las fibrillas de colgeno se adelgazan y estn menos
nmero de molculas de agrecn ntegras fijadas mediante densamente agrupadas311. Durante el envejecimiento, en las
protenas de largo tiempo de vida, como el colgeno del car- presin del eptopo en el agrecn y el hallazgo de unos altos
tlago312,313 y el agrecn314, la glicacin no enzimtica causa niveles del receptor tipo II del factor de necrosis tumoral
la formacin y acumulacin de pentosidina (un producto (TNFRII, tumor necrosis factor receptor type II), es posible dife-
metablico final muy glicado). Estas alteraciones bioqumi- renciar los pacientes con y sin artrosis325.
cas pueden tener su origen, en parte, en trastornos de la
funcin de sntesis de los condrocitos relacionados con la
REPARACIN DEL CARTLAGO ARTICULAR
edad y, tambin, en cambios debidos a la degradacin de la
matriz315. En el cartlago de las personas mayores sanas exis- El cartlago articular tiene ms escasa capacidad de regene-
te a veces una degradacin del colgeno aumentada y ms racin, por lo que el refuerzo farmacolgico de su repara-
extensa; as mismo, y de modo parecido a lo observado en el cin tendra muchas posibilidades en el tratamiento de las
cartlago de las primeras fases de la artrosis, la lesin se con- fracturas intraarticulares y en las artrtides326. La magnitud
centra cerca de la superficie articular y se localiza junto a la de la reparacin intrnseca de un defecto del cartlago de-
actividad de la metaloproteinasa-13 (MMP-13)316. Hay que pende de la profundidad de la lesin y de si sta ha pene-
profundizar en el estudio de la importancia de las alteracio- trado o no la placa sea subcondral327,328. La reparacin de
nes relacionadas con la edad respecto a la predisposicin a los defectos superficiales es posible si los condrocitos son
la aparicin de artrosis. (Para un estudio detallado de la ar- an viables327,329,330; as mismo, la sntesis de componentes de
trosis, vase el Captulo 91.) la matriz especficos del cartlago puede favorecerse me-
diante factores de crecimiento y de diferenciacin, como
FGF-2 y protenas seas morfognicas (BMP, bone morphoge-
Marcadores del metabolismo (turnover)
nic proteins)331,332. Dado que el cartlago es avascular, difiere
y de la degradacin de la matriz de cartlago
de la mayora de los tejidos en su respuesta a lesin; as, el
Al conocer cada vez mejor la composicin de la matriz de cartlago no dispone de las fases inflamatoria y de repara-
cartlago, en los fluidos corporales se han identificado mar- cin (dependientes de los vasos sanguneos) propias de la
cadores moleculares para monitorizar los trastornos meta- clsica respuesta de cicatrizacin de los tejidos. Por lo tanto,
blicos del cartlago y para evaluar las lesiones articulares en por regla general los defectos parciales de cartlago no se re-
la artritis247-250. Se han desarrollado anticuerpos monoclo- generan, puesto que los condrocitos residentes no pueden
nales que reconocen productos de la degradacin de prote- migrar hacia el defecto y, adems, porque no existe acceso
oglucanos o de colgeno (eptopos catablicos) o bien de la vascular para las clulas progenitoras327,328. Sin embargo, los
sntesis de componentes de la matriz acabados de sintetizar defectos profundos del cartlago asociados a rotura de la
(neoeptopos anablicos), que en ambos casos representan placa sea subcondral inician unas respuestas vasculares
intentos de reparacin de la matriz lesionada251,317,318. Por (con hemorragia, formacin de cogulo de fibrina e infla-
ejemplo, hay distintos anticuerpos monoclonales capaces macin) que permiten una invasin celular a partir de la
de distinguir las leves diferencias bioqumicas de las cade- sangre o de la medula sea subyacente333. La lesin se relle-
nas de CS o de KS que aparecen a causa de la degradacin o na con tejido de granulacin, que finalmente es sustituido
de la sntesis de proteoglucanos, respectivamente. Estos ep- por fibrocartlago, pero raramente por cartlago hialino ver-
topos pueden detectarse en el lquido sinovial y el suero de dadero328,333-335. En adultos jvenes con lesiones deportivas,
los pacientes con artrosis y artritis reumatoide; as mismo, la se ha utilizado con cierto xito el trasplante de condrocitos
relacin lquido sinovial:suero resulta, en ocasiones, un til autlogos cultivados para reparar pequeas lesiones del
indicador diagnstico. Los anticuerpos contra eptopos sin- cartlago de la rodilla336. El xito de la reparacin ha sido
tticos en el agrecn incluyen 846, 3B3() y 7D4319,320. Otros demostrado por el turnover y remodelado de la matriz fibro-
anticuerpos reconocen una agrecanasa especfica o bien lu- cartilaginosa inicial formada por los condrocitos trasplanta-
gares de escisin de metaloproteinasas en la protena cen- dos y debida a la degradacin enzimtica y a la nueva sntesis
tral (core) del agrecn321,322 (vase Captulo 4). de colgeno tipo II337. Los principales retos son la restaura-
De modo similar, la sntesis de colgeno tipo II puede mocin de la estructura tridimensional del colgeno y la inte-
nitorizarse mediante la determinacin en el lquido sinovial gracin en el tejido residente de la matriz recin sintetizada.
y el suero de los niveles del propptido carboxilo-terminal; Como estrategia para favorecer la sntesis de matriz espec-
as mismo, la excrecin por la orina de enlaces cruzados de fica de cartlago se ha propuesto la transferencia a los con-
hidrolisil-piridinolina puede tambin indicar degradacin drocitos (antes del trasplante) de genes que codifiquen el
del colgeno318,323. Los anticuerpos especficos capaces de factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I, insulin-
reconocer eptopos en el colgeno tipo II desnaturalizado like growth factor I), TGF- y la protena BMP-2338-342. La ca-
en el lugar de escisin de la colagenasa (p. ej., en el frag- pacidad de los condrocitos trasplantados para expresar
mento 3/4 del aminoterminal son reactivos diagnsticos FGFR3, BMP-2 y colgeno tipo 2 es predictiva del xito de la
prometedores)323,324. Estos anlisis de biomarcadores se han reparacin y la regeneracin343. Otros mtodos adicionales
utilizado en investigacin; adems, actualmente se estn de ingeniera del cartlago son la utilizacin de materiales
tambin desarrollando y validando como pruebas diagnsti- tipo andamio (scaffolding) biocompatibles y de clulas con-
cas para la monitorizacin de la degradacin del cartlago o droprogenitoras (stem cells) obtenidas de la mdula sea co-
de su reparacin en pacientes con artrosis y artritis reuma- mo vehculos de administracin de genes344,345.
toide y, tambin, para valorar el tratamiento realizado (vase
Captulo 50). Aunque a veces no basta con emplear un solo
INTERACCIONES DEL HUESO SUBCONDRAL
marcador, mediante una combinacin de marcadores es
CON EL CARTLAGO ARTICULAR
posible distinguir distintos estadios de artrosis en poblacio-
nes diferentes de pacientes. Por ejemplo, mediante la deter- La placa sea subcondral localizada por debajo de la base
minacin de los niveles sricos de COMP, junto con la ex- calcificada del cartlago articular puede ejercer numerosos
24 GOLDRING
efectos sobre ste. As, su rigidez modifica las fuerzas de minacin y la descripcin de los componentes del lquido
compresin a que se encuentra sometido el cartlago arti- sinovial ha resultado til para identificar factores de regula-
cular, su irrigacin sangunea puede ser importante en la cin producidos localmente, marcadores del turnover del
nutricin del cartlago (vase la siguiente seccin), y sus c- cartlago y el estado metablico de la articulacin, as como
lulas pueden producir pptidos que regulan la funcin de para valorar los efectos del tratamiento sobre la homeosta-
los condrocitos346,347. Varios estudios han sugerido que las sia del cartlago. Sin embargo, la interpretacin de estos
respuestas del hueso subcondral a la estimulacin mecnica datos requiere conocer los procesos de produccin y elimi-
podran transmitir seales al cartlago articular348-350. En el nacin del lquido sinovial y de sus diversos componentes.
envejecimiento, el avance del lmite extremo (tidemark) con
engrosamiento del cartlago calcificado y adelgazamiento
PRODUCCIN Y ELIMINACIN
del cartlago articular se asocia a fibrilacin de la superficie
DEL LQUIDO SINOVIAL
del cartlago351. As mismo, el aumento de la densidad sea
subcondral es una caracterstica precoz de la artrosis352. Las concentraciones de una protena en el lquido sinovial
Radin y Rose353 han propuesto que el inicio de la fibrilacin representan las contribuciones netas del flujo sanguneo si-
est causado por un aumento de la rigidez del hueso sub- novial, la concentracin plasmtica, la permeabilidad mi-
condral. Datos recientes sugieren que estas alteraciones de crovascular y la eliminacin por los vasos linfticos, as como
la rigidez del hueso subcondral son secundarias al deterio- de su produccin y consumo en el interior del espacio arti-
ro del cartlago, pero son necesarias para la progresin de cular. El lquido sinovial es un ultrafiltrado del plasma que
las lesiones de artrosis y afectan tan slo al hueso y el cart- contiene factores producidos localmente. La produccin de
lago calcificado cercanos a la articulacin354. este ultrafiltrado depende de la diferencia existente entre
las presiones hidrostticas intracapilar e intraarticular, y
entre las presiones coloidosmticas del plasma capilar y el l-
Lquido sinovial y nutricin quido de tejido sinovial. Las fenestraciones del endotelio
de las estructuras articulares sinovial (vase Fig. 1-9) y la criba macromolecular del cido
hialurnico356 permiten la entrada selectiva de agua y de so-
El volumen y la composicin del lquido sinovial estn deter- lutos de bajo peso molecular en la membrana sinovial (en el
minados por las propiedades de la membrana sinovial y su caso de la glucosa, con la ayuda de un sistema de transporte
vasculatura. En las articulaciones normales, el lquido si- activo)357,358. En el lquido sinovial, las protenas se encuen-
novial est presente en cantidades pequeas (2,5 ml en una tran a unas concentraciones inversamente proporcionales
rodilla normal), suficientes para recubrir la superficie de la respecto a su peso molecular; as, las concentraciones de al-
membrana sinovial, pero no para separar las superficies ar- bmina en el lquido sinovial son, aproximadamente, un
ticulares. El lquido sinovial y el fluido de la vaina tendinosa 45% de las que existen en el plasma359 (Fig. 1-12). Las con-
son bioqumicamente similares355. Ambos lquidos son esen- centraciones de electrlitos y de molculas de bajo peso mo-
ciales para la nutricin y la lubricacin de las estructuras lecular son equivalentes a las que existen en el plasma360,361.
avasculares adyacentes (tendn y cartlago articular), as El lquido es eliminado a travs de los vasos linfticos de
como para reducir la formacin de adherencias y, por lo la membrana sinovial con la ayuda del movimiento articu-
tanto, mantener el movimiento de la articulacin. La deter- lar. Al revs del proceso de ultrafiltracin, la eliminacin
Relacin
de la
concen- Normal
tracin
Artrosis
LS
0,1 AR clsica
S
FIGURA 1-12
Relacin de la con- Gota
centracin de protenas en lquido sinovial
respecto al suero, en funcin del peso mo- Probable AR
lecular. Aunque las protenas de alto peso
molecular son excluidas selectivamente del
lquido sinovial normal, esta criba macro-
molecular es menos efectiva si est afectada Oroso- Trans- Cerulo- 2 macro-
la membrana sinovial. AR: artritis reuma- mucoide ferrina plasmina globulina
toide; LS: lquido sinovial; S: suero. (De:
Kushner I, Somerville JA: Permeability 44 74 160 820
of human synovial membrane to plasma 0,01
proteins. Arthritis Rheum 14:560, 1971. 1 100 1.000
Con autorizacin del American College of
Rheumatology.) Peso molecular (103)
linftica de los solutos es independiente del peso molecular. nes ms bajas que en el plasma se han producido o no local-
Algunos componentes del lquido sinovial, como los ppti- mente, hay que conocer la velocidad de eliminacin (clea-
dos reguladores pueden ser degradados localmente por en- rance) local361. Aunque en las articulaciones inflamadas de la
zimas; as mismo, los metabolitos de bajo peso molecular artritis reumatoide la permeabilidad microvascular a las
pueden difundir al plasma gracias a gradientes de concen- protenas es ms del doble de la observada en las articula-
tracin. Por lo tanto, para valorar la importancia de la con- ciones con artrosis, las concentraciones de protenas en
centracin de una protena en la articulacin hay que de- lquido sinovial varan poco entre estos dos trastornos368.
terminar las caractersticas cinticas de su entrada y salida Esto es as porque el aumento de la entrada de las protenas
(p. ej., utilizando la albmina como soluto de referencia)362. a travs de la microvasculatura se ve compensado por el in-
Las clulas sinoviales similares a fibroblastos sintetizan el cremento de eliminacin a travs de los linfticos369,370. No
cido hialurnico; en comparacin con el plasma (30 g/l), obstante, dado que las velocidades de eliminacin del lqui-
en el lquido sinovial las concentraciones son elevadas do sinovial pueden ser inferiores a las del plasma, es posible
(3 g/l). La lubricina (una glucoprotena que participa en la que los niveles de frmacos o de urato en el lquido sinovial,
lubricacin articular) es otro componente del lquido propor ejemplo, permanezcan elevados aun tras haber dismi-
ducido por las clulas del revestimiento sinovial363. Actual- nuido los niveles en plasma358.
mente, se cree que el cido hialurnico acta como lubri- Las comparaciones de los componentes del lquido sino-
cante de la pelcula de lquido, mientras que la lubricina es el vial entre grupos de enfermedades se encuentran con fre-
verdadero agente lubricante del lquido sinovial (vase ms cuencia limitadas por la escasez de datos obtenidos en un l-
adelante). Puesto que el volumen de lquido sinovial depen- quido sinovial normal, a causa de las dificultades de su
de de la cantidad de cido hialurnico, al parecer la principal recogida360. La extrapolacin de las concentraciones del
funcin de esta molecula es la retencin de agua364,365. lquido sinovial a velocidades de sntesis locales se complica
Pese a la ausencia de una membrana basal, el lquido si- an ms debido a las variaciones de las velocidades de elimi-
novial no se mezcla libremente con el fluido del tejido sino- nacin y del volumen de lquido sinovial. Las protenas plasm-
vial. El cido hialurnico puede atrapar las molculas exis- ticas son filtradas menos eficazmente en una membrana
tentes en el interior de la cavidad articular y actuar as a sinovial inflamada, quiz a causa del aumento de tamao de
modo de filtro en la superficie de la capa sinovial, resistin- las comunicaciones de las clulas endoteliales o porque los
dose al movimiento de salida del lquido fuera del espacio complejos intersticiales de cido hialurnico-protena son
articular364. El lquido sinovial y las protenas que lo compo- fragmentados por las enzimas asociadas a los procesos infla-
nen presentan un rpido tiempo de turnover (alrededor de matorios359. Por lo tanto, en el lquido sinovial de las articula-
1 hora en las rodillas normales), por lo que generalmente ciones inflamadas se observa un aumento de las concentra-
no se llega a una situacin de equilibrio entre todas las par- ciones de protenas (p. ej., 2 macroglobulina [la principal
tes de la articulacin. En consecuencia, el fluido tisular pre- proteinasa inhibidora del plasma], fibringeno e inmuno-
sente alrededor del endotelio comunicado es probable que globulina M) (vase Fig. 1-12), y tambin de los cationes uni-
refleje, en gran medida, el ultrafiltrado plasmtico, con un dos a estas protenas. Las peptidasas de membrana pueden
bajo contenido de cido hialurnico en comparacin con el disminuir la difusin de los pptidos reguladores desde sus
lquido sinovial. Por otro lado, pptidos liberados o produ- lugares de liberacin hasta dentro del lquido sinovial. As
cidos localmente (p. ej., endotelina y sustancia P) pueden mismo, en la artritis inflamatoria los depsitos de fibrina
alcanzar unas concentraciones perivasculares mucho ms retrasan el flujo entre los tejidos y la fase lquida.
elevadas a las registradas en el lquido sinovial. Sin embar- En las articulaciones inflamadas, la eliminacin del lqui-
go, en la articulacin normal el tiempo de turnover del cido do sinovial y de sus componentes puede ser mayor a causa
hialurnico (13 horas) es un orden de magnitud ms lento del incremento del drenaje linftico368, la hiperregulacin
que el observado en protenas y solutos de bajo peso mode las peptidasas de membrana101,130 y el aumento del flujo
lecular. Por lo tanto, la asociacin con cido hialurnico sanguneo sinovial. Sin embargo, al parecer en la membra-
puede provocar un atrapamiento de solutos en el lquido na sinovial de la artritis reumatoide existen lesiones o deple-
sinovial366. cin de vasos linfticos135; as mismo, datos indirectos sugie-
ren que en la inflamacin grave existe una inadecuada
eliminacin de algunos componentes del lquido sinovial.
LQUIDO SINOVIAL COMO INDICADOR
Por ejemplo, en la artritis reumatoide se acumulan algunos
DE FUNCIN ARTICULAR
componentes del complemento y proteinasas derivadas de
En ausencia de una membrana basal que separe la membra- leucocitos que contribuyen a las lesiones articulares371,372. No
na sinovial o el cartlago del lquido sinovial, las determina- obstante, y pese a estas reservas, sin duda alguna, la inter-
ciones realizadas en este ltimo pueden reflejar la actividad pretacin prudente de los datos de anlisis del lquido sino-
de estas estructuras. En el interior de la articulacin pueden vial continuar aportando informacin til sobre la funcin
producirse una amplia gama de factores reguladores, as sinovial (vase Captulo 46).
como productos del metabolismo de los sinoviocitos y de la
degradacin del cartlago, con la consiguiente aparicin de
LUBRICACIN Y NUTRICIN
notables diferencias entre la composicin del lquido sino-
DEL CARTLAGO ARTICULAR
vial y la del ultrafiltrado plasmtico317,367. Dado que el lqui-
do sinovial tiene escasa capacidad para efectuar una con-
Lubricacin
centracin selectiva de solutos, probablemente los que se
encuentran en concentraciones superiores a las del plasma El lquido sinovial acta como lubricante del cartlago ar-
son sintetizados localmente. Sin embargo, para averiguar si ticular y tambin como fuente de nutricin de los condro-
los solutos presentes en el lquido sinovial en concentracio- citos que contiene. La lubricacin es esencial para proteger
26 GOLDRING
al cartlago y otras estructuras articulares de la friccin y de cin de energa utiliza la gluclisis anaerobia389. En com-
las fuerzas de cizallamiento asociadas a los movimientos bajo paracin con unos niveles plasmticos normales, los altos
carga373. Hay dos clases bsicas de lubricacin articular. En niveles de lactato observados en el lquido sinovial normal
la lubricacin de pelcula de fluido (fluid-film lubrication), las su- reflejan, en parte, este metabolismo anaerobio390. Los nu-
perficies de cartlago se hallan separadas por una pelcula trientes del lquido sinovial proceden de dos fuentes: 1) el l-
de fluido incomprimible; el agente lubricante es el cido quido sinovial, y 2) los vasos sanguneos subcondrales.
hialurnico. En la denominada lubricacin de contacto (boun- Las principales fuentes de nutrientes del cartlago articu-
dary lubrication), unas molculas especializadas unidas a la lar son el lquido sinovial e, indirectamente, el revestimiento
superficie del cartlago permiten que exista un contacto su- sinovial (a travs del lquido sinovial que produce). El fluido
perficie-superficie que disminuye el coeficiente de friccin. extracelular del cartlago articular tiene continuidad con el
Durante la carga de la articulacin, queda atrapada una lquido sinovial; as, no existe una membrana basal interme-
pelcula de fluido entre superficies articulares opuestas y, dia y los solutos circulan fcilmente desde el lquido sinovial
dado que la pelcula de fluido es incomprimible, se impide hacia el cartlago. En condiciones in vivo, el cartlago articu-
as que las superficies se toquen (de este modo ocurre la lla- lar no puede sobrevivir sin contacto con el lquido sinovial;
mada lubricacin por compresin de pelcula de fluido de hecho, en las articulaciones los cuerpos libres de cartla-
(squeeze-film lubrication)374. Las irregularidades de la super- go aumentan de tamao391. En sistemas experimentales, la
ficie articular y su deformacin durante la compresin pue- simple agitacin del lquido sinovial se asocia a la nutricin
den aumentar este atrapamiento de fluido. El lquido y los de incluso las capas ms profundas del cartlago articular392.
solutos de bajo peso molecular presentes en la cavidad sino- Los nutrientes pueden entrar en el cartlago desde el lquido
vial son forzados hacia el interior del cartlago articular; de sinovial por difusin o bien por transporte de masas duran-
este modo, entre las superficies de cartlago aparece una te los ciclos de compresin-relajacin. A travs de un cartla-
concentracin de gel de protena macromolecular-cido go articular normal pueden difundir molculas de alto peso
hialurnico, lo que impide que ocurra un contacto cartla- molecular como la hemoglobina (65 kD)392; en cambio, los
go-cartlago y un refuerzo de la lubricacin375. En la arti- solutos necesarios para el metabolismo celular tienen un
culacin de la cadera humana normal, esta capa de gel esta- peso molecular mucho ms bajo. Merece destacarse que en
ble mide, aproximadamente, 0,1 m de grosor, aunque en las matrices que contienen grandes cantidades de glucosa-
presencia de lquidos sinoviales inflamatorios o en un cart- minoglucanos no est alterada la difusin de los pequeos
lago con un alto grado de porosidad la capa puede ser mu- solutos sin carga (p. ej., glucosa) y, as mismo, que la capaci-
cho ms delgada376,377. dad de difusin de las molculas de bajo peso molecular a
El principal lubricante de contacto de las articulacio- travs del cido hialurnico est, de hecho, aumentada393,394.
nes humanas es la lubricina363, una glucoprotena sintetiza- En el intercambio de solutos del cartlago, la compresin
da por las clulas sinoviales que se conoce tambin como intermitente puede actuar tambin como un mecanismo de
factor lubricante sinovial bovino (bovine synovial lubrica- bombeo. Este concepto tiene su origen en las observaciones
ting factor) y protena de zona superficial (SZP, superficial de que la inmovilizacin395 o la luxacin396 articulares se aso-
zone protein) 123,378. Tiene un peso molecular de 225.000, cian a la aparicin de lesiones degenerativas. En cambio, se
mide 200 nm de largo y su dimetro es de 1-2 nm123. Ade- ha comprobado en sistemas experimentales que el ejercicio
ms de la lubricina, como lubricante de contacto puede aumenta la penetracin de solutos en el cartlago392. Si se
actuar tambin la dipalmitoil-fosfatidilcolina, que constitu- hace presin con papel de filtro en el cartlago, sale un lqui-
ye el 45% de los lpidos del lquido sinovial normal379. Estu- do que tiene la misma composicin inica que el fluido ex-
dios recientes indican que la lubricina funciona como un tracelular397. McCutchen398 ha sugerido que cuando la arti-
portador de fosfolpidos a travs de un mecanismo que es culacin soporta peso, el fluido escapa de la regin con
comn a todos los tejidos380,381. Los lpidos forman el 1-2% carga fluyendo a otros lugares del cartlago. Al eliminar la
del peso en seco del cartlago382; as mismo, se ha compro- carga, el cartlago se reexpande y retira el fluido, intercam-
bado que el tratamiento experimental de las superficies del biando as nutrientes con los materiales de residuo.
cartlago con disolventes grasos altera las propiedades de En el nio en fase de crecimiento, las capas profundas del
lubricacin383. cartlago estn vascularizadas y, en la zona hipertrfica de la
placa de crecimiento, los vasos sanguneos penetran entre las
columnas de condrocitos. Es probable que, desde estos dimi-
Nutricin
nutos capilares, los nutrientes difundan a travs de la matriz
Tal como ya demostr William Hunter384 en 1743, el cartla- hasta llegar a los condrocitos. A causa de la barrera que cons-
go articular normal del adulto no contiene vasos sanguneos. tituye su capa inferior densamente calcificada (el lmite
Por lo tanto, cabra esperar que la vascularizacin del cart- extremo o tidemark), no se considera que en el cartlago arti-
lago se asociase a una alteracin de sus propiedades mecni- cular normal del adulto la difusin a partir de vasos sangu-
cas. Adems, durante la carga de peso y el ejercicio el flujo neos subcondrales sea una fuente significativa de la nutri-
sanguneo se ocluira repetidamente, y durante la fase de cin347. Sin embargo, en esta barrera pueden existir
reperfusin se formaran diferentes formas de oxgeno reac- normalmente defectos parciales399; adems, en ciertos esta-
tivo capaces de lesionar tanto la matriz de cartlago como los dos patolgicos (p. ej., la artritis reumatoide) la neovascula-
condrocitos. Los condrocitos sintetizan unos inhibidores rizacin de las capas profundas del cartlago articular puede
especficos de la angiognesis que mantienen el cartlago tambin contribuir a su nutricin y a la entrada de clulas
articular como tejido avascular385-387. A causa de la ausencia inflamatorias y de citocinas400. As mismo, ciertos estudios
de vasos sanguneos adyacentes, normalmente el condrocito experimentales han indicado que, en presencia de trastor-
se halla en un ambiente de hipoxia y acidosis, con un pH en nos de la irrigacin sangunea subcondral de la rtula, pue-
el fluido extracelular388 de 7,1-7,2; adems, para la produc- den aparecer lesiones cartilaginosas de osteomalacia401.
Resumen y conclusin 11. Ng JK, Tamura K, Buscher D, Izpisua-Belmonte JC: Molecular

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2
Colgeno y elastina
LEENA ALA-KOKKO DARWIN J. PROCKOP
n trminos generales, el tejido conjuntivo (o matriz go, al mismo tiempo son muy distintas; as, mientras los mo-
E extracelular) puede definirse como los compartimien-

tos y componentes que proporcionan un soporte es-
tructural al organismo y que mantienen juntos sus clulas,
nmeros de la mayora de los colgenos se autoensamblan
espontneamente y dan lugar a unas estructuras muy orga-
nizadas, la elastina forma unas fibrillas amorfas en las que es
rganos y tejidos. Los principales tejidos conjuntivos son el difcil encontrar algn atisbo de organizacin.
hueso, la piel, los tendones, los ligamentos y el cartlago. El
trmino tejido conjuntivo se aplica tambin a los vasos san-
guneos y a los fluidos y espacios sinoviales. Adems, todos Colgenos
los rganos y tejidos contienen tambin tejido conjuntivo
en forma de membranas y tabiques. En diferentes tejidos de vertebrados, se han identificado
Todos los tejidos conjuntivos contienen grandes cantida- ms de 20 tipos distintos de colgeno1-3. La familia de los
des de agua, sal, albmina y otros componentes del plasma. colgenos puede dividirse en siete subclases (Tabla 2-1).
Sin embargo, la principal caracterstica de estos tejidos es Todos los colgenos fibrilares forman unas fibrillas cuyo
que contienen una serie de macromolculas especficas que aspecto al microscopio electrnico es similar. Aunque va-
se ensamblan formando unas grandes estructuras comple- ran de dimetro y, probablemente, tambin de longitud,
jas que definen el tamao y la forma de la mayora de los r- presentan un caracterstico patrn estriado cruzado (cross-
ganos. Dos de las macromolculas ms tpicas del tejido striated) que refleja los huecos existentes entre los extremos
conjuntivo son las protenas fibrosas colgeno y elastina. No de las molculas localizadas en la superficie de las fibrillas4
obstante, estos tejidos tambin contienen diversos proteo- (Fig. 2-1A). Las principales protenas fibrilares (tipos I, II y III)
glucanos y otras molculas afines. figuran entre las ms abundantes en el organismo. Las fibri-
Las diferencias entre los distintos tejidos conjuntivos llas y los haces de fibrillas o fibras de colgeno tipo I repre-
(p. ej., hueso, piel y cartlago) son, en parte, atribuibles a su sentan el 60-90% del peso en seco de la piel, los ligamentos
contenido en macromolculas especficas (p. ej., colge- y el hueso (desmineralizado).
nos). Los tendones y los ligamentos, por ejemplo, estn for- El colgeno tipo 1 se encuentra tambin en muchos otros
mados principalmente por fibrillas de colgeno tipo I reuni- tejidos, como los pulmones, la dentina y la esclertica ocu-
das formando fibras de mayor tamao. Adems, tambin lar. Adems, es el principal componente de las cicatrices
contienen pequeas cantidades de otros tipos de colgeno maduras.
que se unen a las fibrillas de colgeno tipo I, y probable- El colgeno tipo II representa ms del 50% del peso en
mente ayudan a organizarlas. El cartlago contiene grandes seco del cartlago y se encuentra en el humor vtreo del ojo.
cantidades de colgeno tipo II, una protena similar al co- Adems, durante el desarrollo embrionario tambin se en-
lgeno tipo I. Las fibrillas de colgeno tipo II del cartlago cuentra transitoriamente en muchos tejidos.
forman una especie de malla con forma de arcada que se dis- El colgeno tipo III abunda en los vasos sanguneos de
tiende por la presencia de proteoglucanos altamente car- gran calibre y se encuentra tambin en pequeas cantidades
gados que han atrapado grandes cantidades de agua y sales. en la mayor parte de los tejidos que contienen colgeno I; no
Los vasos sanguneos (p. ej., la aorta) contienen, as mismo, obstante, no se encuentra en el hueso. Tiene un especial in-
grandes cantidades de elastina y tambin de otro colgeno ters un gran porcentaje del colgeno tipo III presente en
fibrilar, el colgeno tipo III. Las diferencias existentes entre algunos tejidos, especialmente en la piel, dado que en esta
los tejidos conjuntivos dependen tambin de las variaciones localizacin se encuentra en una forma precursora proce-
de tamao, de la orientacin y del empaquetado (packing) sada parcialmente que retiene los propptidos N (vase ms
de las fibrillas de colgeno. Las fibrillas y las fibras de colge- adelante). Esta forma procesada parcialmente, conocida co-
no tipo I de los tendones muestran una orientacin parale- mo pN-colgeno tipo III se une a la superficie de las fibrillas
la; en cambio, las fibrillas de colgeno tipo I de la piel prede colgeno tipo I, limitando su crecimiento lateral5. El co-
sentan una orientacin del todo aleatoria; y las fibrillas de lgeno fibrilar menos abundante, conocido como colgeno
colgeno tipo I del hueso cortical estn depositadas alrede- tipo V, se encuentra formando delgadas fibrillas en las mem-
dor de los canales de Havers formando unas complejas es- branas sinoviales, el pulmn, la piel y algunos otros tejidos.
tructuras helicoidales en H. Por lo tanto, las diferencias en El colgeno tipo XI, otro colgeno formador de fibrillas, se
la morfologa y la funcin de los tejidos conjuntivos estn encuentra distribuido de modo uniforme por el cartlago ar-
basadas, en parte, en su contenido de macromolculas espe- ticular, donde representa, aproximadamente, el 5% del col-
cficas y, en parte, en la organizacin de estas macromolcu- geno total. Las fibrillas formadas por los colgenos tipos V y
las en el seno de los espacios extracelulares. XI parecen similares a las de los principales colgenos for-
En este captulo se estudian el colgeno y la elastina, unas madores de fibrillas, pero no han sido estudiadas tan am-
protenas parecidas porque son fibrosas y duras. Sin embar- pliamente3.
36
TABLA 2-1
PRINCIPALES TIPOS DE COLGENO, CADENAS Y DISTRIBUCIN EN LOS TEJIDOS
Clases Cadenas Distribucin en los tejidos

Colgenos formadores de fibrillas
Tipo I 1(I), 2(I) La mayor parte de tejidos conjuntivos; abundante en hueso, piel y tendn
Tipo II 1(II) Cartlago, disco intervertebral, humor vtreo
Tipo III 1(III) La mayor parte de tejidos conjuntivos, especialmente piel, pulmn, vasos
sanguneos
Tipo V 1(V), 2(V), 3(V) Tejidos que contienen colgeno tipo I (cuantitativamente un componente menor)
Tipo XI 1(XI), 2(XI), 3(XI) Cartlago, disco intervertebral, humor vtreo
Colgenos formadores de redes
Tipo IV 1(IV), 2(IV), 3(IV), 4(IV), Membranas basales
5(IV), 6(IV)
Tipo VIII 1(VIII), 2(VIII) Diversos tejidos, especialmente endotelio
Tipo X 1(X) Cartlago hipertrfico
Colgenos FACIT
Tipo IX 1(IX), 2(IX), 3(IX) Cartlago, disco intervertebral, humor vtreo
Tipo XII 1(XII) Tejidos que contienen colgeno tipo I
Tipo XIV 1(XIV) Tejidos que contienen colgeno tipo I
Tipo XVI 1(XVI) Diversos tejidos
Tipo XIX 1(XIX) Clulas de rabdomiosarcoma
Colgeno formador de filamentos de cuentas
Tipo VI 1(VI), 2(VI), 3(VI) La mayor parte de tejidos conjuntivos
Colgeno de fibrillas de anclaje
Tipo VII 1(VII) Piel, mucosa oral, cuello uterino, crnea
Colgenos con un dominio transmembrana
Tipo XIII 1(XIII) Endomisio, pericondrio, placenta, mucosa intestinal, meninges
Tipo XVII 1(XVII) Piel, crnea
Colgenos tipos XV y XVIII
Tipo XV 1(XV) Muchos tejidos, especialmente msculo esqueltico y msculo cardaco,
placenta
Tipo XVIII 1(XVIII) Muchos tejidos, especialmente rin, hgado, pulmn
Una segunda clase de colgenos (tipos IV, VIII y X) son da del cartlago. La forma ensamblada del colgeno tipo X
conocidos como colgenos formadores de redes (networ- se parece a la trama hexagonal del colgeno tipo VIII de la
king-forming collagens). El colgeno tipo IV es un buen ejem- membrana de Descemet.
plo de colgeno formador de redes; adems, es un compo- Los denominados colgenos FACIT o colgenos asocia-
nente principal de todas las membranas principales. Los dos a fibrillas con interrupcin de la triple hlice (fibril-asso-
monmeros de la protena se unen entre s a travs de unas ciated collagens with interrupted triple helices) (tipos IX, XII,
extensiones globulares localizadas en ambos extremos de la XIV, XVI, XIX) no forman fibrillas pero estn unidos a las
molcula, formando unas grandes estructuras parecidas a superficies de las fibrillas preexistentes de los colgenos que
redes de alambre (Fig. 2-2). La red formada por el colgeno s las forman. Todos estos tipos de colgeno presentan unos
tipo IV acta como andamio (scaffold) para la unin de otros cortos dominios de triple hlice interrumpidos por unas se-
componentes de membrana (p. ej., laminina, nidogn y cuencias no colagenosas igualmente cortas.
grandes proteoglucanos de heparn sulfato). A continua- La molcula de colgeno tipo IX est formada por tres
cin, el andamio ya revestido acta como una significativa dominios de triple hlice y cuatro dominios no colagenosos.
barrera para fluidos y slidos, y tambin como una impor- La protena se encuentra con frecuencia en la superficie de
tante superficie de unin y movimiento de las clulas. las fibrillas del colgeno tipo II, y presenta enlaces covalen-
Los otros dos colgenos formadores de redes (tipos VIII tes con las molculas de este colgeno (en orientacin anti-
y X) poseen una estructura distinta a la de tipo IV, pero son paralela). Una caracterstica inusual del colgeno tipo IX es
parecidos entre s. Las cadenas 1(VIII), 2(VIII) y 1(X) que una cadena lateral de glucosaminoglucanos est unida
contienen todas ellas una secuencia colagenosa de tamao mediante enlace covalente al tercer dominio no colagenoso
casi idntico y, adems, con ocho imperfecciones en posi- de la cadena 2(IX).
ciones similares de las secuencias -Gly-X-Y. La membrana de A causa de las estructuras a que da lugar en diversos teji-
Descemet, que separa la estroma de las clulas del endotelio dos conjuntivos, el colgeno tipo VI se conoce como colge-
corneal3, est formada por unas pilas de tramas hexagona- no formador de filamentos de cuentas (beaded filament-for-
les hechas de colgeno tipo VIII. El colgeno tipo X (uno ming collagen). Posee tres cadenas diferentes de protena que
de los ms especializados) es sintetizado, principalmente, contienen un dominio corto de triple hlice; el resto est
por condrocitos hipertrficos de la zona calcificada profun- formado por grandes dominios globulares N y C-terminales.
38 ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
A Dos colgenos descubiertos recientemente contienen un

D dominio transmembrana y, por lo tanto, no son secretados
Fibrilla
en la matriz extracelular. El colgeno tipo XIII se encuentra
en muchos tejidos. En cambio, el colgeno tipo XVII se en-
cuentra, principalmente, en los hemidesmosomas de la
piel, y es uno de los dos antgenos que causa el penfigoide
Zona de superposicin
ampollar (una enfermedad autoinmunitaria). Aunque estos
0,4 D Microfibrillas
dos colgenos no tienen una estructura homloga, contie-
B Zona del orificio 0,6 D nen un solo dominio transmembrana y tambin un domi-
Empaquetado nio N-terminal de localizacin aparentemente citoplasmti-
de las molculas ca. El resto de la molcula es extracelular.
Otros dos colgenos descubiertos hace poco, los tipos XV
y XVIII, forman al parecer una clase separada. Presentan un
gran dominio globular N-terminal, una triple hlice muy in-
terrumpida y un gran dominio globular C-terminal. Ambos
tipos de colgeno contienen, as mismo, varios posibles lu-
C gares de unin para glucosaminoglucanos unidos a la serina
Molcula y para oligosacridos unidos a la asparragina (lo que sugiere
de col- que ambos colgenos pueden estar muy glucosilados). Se ha
geno D demostrado que un fragmento de 20 kD de la terminacin C
3.000 (4,4 D) del tipo colgeno XVIII es idntico a un factor antiangiog-
nico denominado endostatina6. Aunque los dos tipos de
15 dimetro colgeno, XV y XVIII, se encuentran en muchos tejidos, el
segundo se expresa a niveles muy superiores en el hgado7.
D
Triple ESTRUCTURA DE LAS FIBRILLAS DE COLGENO
hlice
104 (0,15 D) Las fibrillas de los colgenos fibrilares estn formadas casi
exclusivamente por monmeros de la protena densamente
2
unidos formando una estructura escalonada (vase Fig. 2-1).
1 La estructura molecular del colgeno tipo I consta de dos
cadenas de polipptidos idnticas, llamadas 1(I), y por
1 una cadena de polipptidos ligeramente distinta y denomi-
nada 2(I) (vase Tabla 2-1). El colgeno tipo II es un ho-
E motrmero formado por tres cadenas 1(II) idnticas, y el
Secuencia colgeno tipo III es, a su vez, un homotrmero formado por
tpica de las 17,4 tres cadenas 1(III). La estructura de las cadenas de los
cadenas Glicina Hidroxiprolina colgenos fibrilares es muy repetitiva. As, cada tres ami-
1 y 2 nocidos hay una glicina, y cada cadena tiene, aproxima-
damente, 1.000 aminocidos. Por lo tanto, la secuencia de
Y Y HO la cadena puede definirse como (Gly-X-Y)333. La posicin
X en la secuencia est ocupada frecuentemente por la pro-
X lina, y la posicin Y, por la hidroxiprolina, un aminocido
infrecuente que abunda en el colgeno pero que es raro en
Prolina 8,7 otras protenas animales. Una caracterstica importante de
la triple hlice del colgeno es que los residuos de glicina se
FIGURA 2-1
A-E, Esquema de la estructura de una fibrilla del encuentran empaquetados en un espacio restringido situado
colgeno tipo I. (De: Prockop DJ, Guzman NA: Collagen diseases and the
biosynthesis of collagen. Hosp Pract 12:61-68, 1977. 1977, The McGraw-
cerca del centro de la triple hlice y en el que puede ubicarse
Hill Companies, Inc. Dibujo: Bunji Tagawa.) tan slo la glicina, el residuo aminocido ms pequeo1.
Dado que la prolina y la hidroxiprolina son aminocidos de
anillo saturados, mantienen las cadenas en una configu-
El colgeno tipo VII es el denominado colgeno de las fibri- racin extendida que estabiliza la estructura de la triple
llas de anclaje (collagen of anchoring fibrils), y en ciertos lugares hlice. Algunas de las posiciones X e Y de cada cadena
(p. ej., la piel) une las membranas basales con las placas del contienen aminocidos hidrfobos o con carga y forman
colgeno tipo VI y la laminina de la matriz subyacente. El acmulos. Estos acmulos de aminocidos hidrfobos y con
dominio de triple hlice del colgeno tipo VII es el ms lar- carga se encuentran en la superficie de la triple hlice, y
go de todos los dominios triple hlice de los colgenos co- cada molcula se une directamente con otra de modo que
nocidos. La protena se ensambla primero formando unos cada una est escalonada en relacin a su molcula vecina
dmeros antiparalelos constituidos por una pequea super- ms cercana de la fibrilla (vase Fig. 2-1). Cada una de las
posicin a nivel de los dominios globulares C-terminales. cadenas de un colgeno fibrilar tambin presenta en cada
A continuacin los dmeros se asocian lateralmente y se extremo unas secuencias cortas de unos 25 aminocidos (te-
convierten en los principales componentes de las fibrillas lopptidos) que, si bien no presentan estructura en triple
de anclaje. hlice, desempean un rol importante (aunque an no del
todo definido) en el ensamblaje de las protenas para for- presentan estructuras variables; adems, muchos de los exo-
mar fibrillas. nes empiezan con la segunda base para el codn de glicina,
En todos los colgenos existe al menos un dominio de tri- y no con un codn completo para este aminocido (como
ple hlice similar al gran dominio de triple hlice que cons- ocurre en los exones de los colgenos fibrilares).
tituye la mayor parte de la estructura de un colgeno fibrilar.
Sin embargo, en los colgenos no fibrilares las frecuencias
BIOSNTESIS
repetitivas Gly-X-Y estn interrumpidas con frecuencia por
regiones cortas de otras secuencias de aminocidos que in- La biosntesis del colgeno implica la existencia de un gran
troducen en las protenas unas regiones bisagra (hinge nmero de pasos de procesamiento postranslacin1.
regions) ms flexibles. El colgeno tipo IV, por ejemplo, pre- Los principales colgenos fibrilares (tipos I, II y III) se
senta en su gran dominio de triple hlice numerosas inte- ensamblan, primero, en forma de grandes procolgenos
rrupciones cortas que, probablemente, son importantes precursores con unos propptidos N y C-terminales adicio-
para su ensamblaje en estructuras similares a redes (vase nales que no se encuentran en los colgenos no fibrilares
Fig. 2-2) o bien para la unin de otros componentes de la (Fig. 2-3). Las tres cadenas pro- del procolgeno son sinte-
membrana basal. Una de las regiones bisagra del colgeno tizadas inicialmente con unas secuencias de pptidos seal
tipo IX es un lugar de unin para el sulfato de condroitina. N-terminales que orientan su unin a los ribosomas de las
cisternas del retculo endoplasmtico rugoso. Cuando las
cadenas pro- entran en las cisternas, los pptidos seal
ESTRUCTURA DE LOS GENES DEL COLGENO
se escinden y las cadenas pro- experimentan una serie de
Los genes del colgeno tienen varias caractersticas inusua- hidroxilaciones y glucosilaciones. En las posiciones Y, apro-
les. Cada uno de los genes de los principales colgenos fibri- ximadamente 100 residuos prolil son hidroxilados a hi-
lares (tipos I, II y III) posee ms de 40 exones que codifican droxi-4-prolina, y unos 10 residuos lisil son hidroxilados a
el gran dominio de triple hlice de la protena1-3,8. El hidroxilisina. Posteriormente, algunos de los residuos hi-
tamao ms frecuente del exn es de 54 pares de bases droxilisilo son modificados mediante la adicin de galacto-
(pb); algunos exones tienen 108 pb (dos veces 54), y uno sa (o de galactosa y glucosa) hasta formar el grupo psilon-
tiene 162 pb (tres veces 54). Hay, as mismo, otros exones hidroxilo (-hidroxilo). La hidroxilacin de la prolina y la
con variaciones del tema de 54 pb: 99 pb (54 ms 45). Con de la lisina requieren la presencia de cido ascrbico. De las
una excepcin, los tamaos de exones especficos son idn- dos, es ms crtica la hidroxilacin de la prolina hasta for-
ticos en los dos genes del procolgeno tipo I (COL1A1 y mar hidroxiprolina, puesto que a la temperatura corporal
COL1A2), el gen del procolgeno tipo II (COL2A1), y el gen no puede formarse una triple hlice de colgeno estable a
del procolgeno tipo III (COL3A1). Adems, los mismos menos que cada cadena contenga unos 100 residuos hi-
exones muestran tamaos idnticos en los genes del hom- droxiprolil. La necesidad de cido ascrbico para efectuar
bre, los roedores y el pollo. El infrecuentre tema (motif) de la hidroxilacin enzimtica de la prolina probablemente ex-
54 pb de los genes de los colgenos fibrilares puede indicar plica los trastornos de la cicatrizacin de las heridas que se
que se originaron por duplicacin de un exn de 54 pb o observan en pacientes con escorbuto. Adems de las modifi-
bien que los mecanismos moleculares para la replicacin de caciones de los residuos prolil y lisil, al propptido C-termi-
los genes perpetan especficamente siguiendo este tema. nal de cada cadena pro- se aade un hidrato de carbono
Se observa tambin el mismo tema de 54 pb en partes de rico en manosa. A medida que ocurren estas modificaciones
las estructuras de los colgenos no fibrilares. Sin embargo, de las cadenas pro-, las tres cadenas se juntan a travs de
algunos de los exones de los genes de estos otros colgenos los propptidos C globulares y se forman enlaces disulfuro.
Dominio NC1
m
0n
80
Dominio 7S
FIGURA 2-2
Esquema de las estructuras
similares a redes formadas por el ensamblaje del
colgeno tipo IV en las membranas basales. Los
dominios NC1 son las extensiones globulares en la ter-
minacin C de la molcula. Los dominios 7S son
dominios no colagenosos en la terminacin N de la
protena.
40 ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
A B
A B
OH OH O-Gal-Glc
Gal-O OH OH
OH OH OH
FIGURA 2-3
A-B, Esquema del ensam-
blaje de las fibrillas de colgeno por el fibro- Glc
blasto. A, Modificaciones intracelulares pos- (Man)n
Gal Glc Nac
translacin de las cadenas pro-, asociacin de OH
los dominios del propptido C y plegado hasta O OH
OH
adoptar una conformacin de triple hlice. B, Es- OH OH
cisin enzimtica del procolgeno a colgeno, OH
autoensamblaje de los monmeros de colgeno OH
en fibrillas, y entrecruzamiento de las fibrillas O
hasta formar fibras. (De: Prockop DJ, Kivirikko
Gal
KI: Heritable diseases of collagen. N Engl J Med
311:376-386, 1984. Con autorizacin de New En-
gland Journal of Medicine.)
Una vez que las tres cadenas se han asociado y adquirido el droxilisina glucosilada. En consecuencia, la mayora de las
contenido necesario de hidroxiprolina, cerca de la termi- mutaciones que cambian las secuencias de aminocidos de
nacin C de la cadena se forma un ncleo de la triple hli- las cadenas pro- aumentan el contenido de hidroxilisina e
ce. A continuacin, la conformacin de la triple hlice se hidroxilisina glucosilada en el procolgeno y en el colgeno
propaga desde la regin C-terminal hasta la N-terminal de (vase ms adelante).
la molcula. El plegado del procolgeno hasta una conformacin de
Existe una relacin usual entre el plegado del procolge- triple hlice se encuentra tambin ntimamente relaciona-
no en una conformacin de triple hlice y las modificacio- do con su secrecin a partir de las clulas. Bajo condiciones
nes postranslacin que introducen hidroxiprolina, hidroxi- normales, la secrecin comienza tan slo despus de que la
lisina e hidroxilisina glucosilada1-3. Las dos hidroxilasas y las protena se haya plegado correctamente. En un trastorno
dos glucosil-transferasas que participan en las reacciones como la deficiencia de cido ascrbico, existe una disminu-
pueden modificar tan slo cadenas pro- o cadenas que cin de la tasa de hidroxilacin de los residuos prolil (y, por
estn en una conformacin espiral aleatoria. Tan pronto colo tanto, de la tasa de plegado de la protena). En conse-
mo la protena forma una triple hlice, las enzimas ya no in- cuencia, en el retculo endoplasmtico rugoso ocurre una
teractan con las cadenas pro-. Puesto que la protena no acumulacin de cadenas pro- no helicoidales y una dismi-
puede plegarse y formar una triple hlice hasta que la ma- nucin global de la secrecin de las molculas de procol-
yor parte de los residuos prolil en posicin Y se hayan hidro- geno helicoidales. La acumulacin de cadenas pro- no he-
xilado y convertido en hidroxiprolina, el contenido de sta licoidales se observa tambin con agentes que inhiben la
es ms o menos el mismo en la mayora de los colgenos fi- prolil-hidroxilasa y en las mutaciones de la estructura de las
brilares. Sin embargo, el contenido de hidroxilisina y de hi- cadenas pro- que retrasan el plegado (vase ms adelante).
droxilisina glucosilada vara en funcin de diversos factores Una vez que la protena se ha plegado y ha adoptado una
mal controlados (p. ej., las concentraciones relativas de los conformacin de triple hlice, es transportada desde el re-
sustratos de cadena pro-, las enzimas y los cofactores de las tculo endoplasmtico rugoso hasta las vesculas de Golgi,
enzimas en las cisternas del retculo endoplasmtico rugo- donde ocurre su secrecin. A continuacin la protena es
so). La ausencia de control preciso de estos factores proba- procesada fuera de la clula por proteinasas especficas del
blemente explica por qu el contenido de hidroxilisina y de procolgeno: una N-proteinasa que escinde los proppti-
hidroxilisina glucosilada es mayor en los tejidos embriona- dos N y una C-proteinasa que escinde los propptidos C.
rios que en los del adulto. El contenido de hidroxilisina glu- Tras la escisin de los propptidos, la solubilidad de la prote-
cosilada del colgeno afecta a su funcin biolgica, puesto na disminuye ms de 1.000 veces, hasta menos de 1 g/ml
que los residuos hidroxilisil glucosilados sobresalen desde la a 37 C, y se autoensambla espontneamente formando
superficie de la triple hlice e interfieren con el empaque- fibrillas1,9. Aunque al principio las fibras se ensamblan con
tado lateral de la molcula para formar fibrillas. Por lo la misma morfologa de las fibras maduras de colgeno, no
tanto, el aumento de hidroxilisina glucosilada disminuye el alcanzan su resistencia tensil ptima hasta que algunos de
dimetro de las fibrillas formadas. Cualquier proceso que los residuos lisil e hidroxilisil glucosilados han sido desami-
retarde el plegado de las cadenas pro- para formar una tri- nados por la enzima lisil-oxidasa formando unos aldehdos
ple hlice incrementa el contenido de hidroxilisina y de hi- que sobresalen en las superficies de las molculas. A conti-
nuacin, los aldehdos forman espontneamente enlaces colgeno. Por ejemplo, se aprecian aumentos significativos
covalentes entre molculas adyacentes de la fibrilla. La for- del turnover metablico del colgeno en el hueso de los pa-
macin de estos enlaces estabiliza la estructura de la fibrilla, cientes con enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo y
que adquiere una resistencia tensil de, aproximadamente, metstasis. En el hipertiroidismo se observan tambin gran-
la que posee un alambre de acero. des aumentos del turnover del colgeno y de la mayor parte
Dos observaciones relacionadas con la C-proteinasa del de las protenas. Los incrementos del turnover del colgeno
procolgeno han revelado la existencia de unas caractersti- se acompaan de aumentos en la eliminacin por la orina
cas inesperadas de la biosntesis del colgeno. En primer lu- de hidroxilisina e hidroxiprolina unidos a pptidos, dado
gar, la enzima puede procesar in vitro una forma precursora que algunos de los enlaces peptdicos del colgeno resisten
inactiva de lisil-oxidasa y formar la enzima activa10. Por lo la escisin. Por lo tanto, para medir clnicamente el turnover
tanto, es posible que la enzima desempee un rol en la sn- del colgeno se han utilizado anlisis de la excrecin urina-
tesis de los enlaces covalentes esenciales para la resistencia ria de hidroxiprolina y de hidroxilisina glucosilada, as co-
tensil normal de las fibras del colgeno y tambin de la elas- mo inmunoanlisis de los niveles sricos de propptidos de
tina (vase ms adelante). En segundo lugar, la C-proteinasa procolgeno para valorar las variaciones de los porcentajes
es un producto del mismo gen que sintetiza la protena sea de biosntesis del colgeno. En el seguimiento de la fibrosis
morfognica 1 (BMP-1, bone morphogenic protein 1)11,12. A su heptica, han resultado especialmente tiles los anlisis de
vez, se ha demostrado que la BMP-1 posee una estructura los niveles sricos del propptido N del procolgeno tipo III
similar a la de una gran familia de protenas que desem- y el fragmento 7S del colgeno17,18 tipo IV.
pean roles fundamentales en el desarrollo de organismos Una escisin de la molcula por una de las diversas cola-
como Drosophila, hidras, erizos de mar, ranas, peces y ma- genasas especficas existentes inicia la degradacin de los
mferos. Las enzimas homlogas C-proteinasa/BMP-1/ tejidos. Las colagenasas escinden la molcula en un lugar si-
tolloid escinden complejos que contienen protenas inhibi- tuado, aproximadamente, a tres cuartos de la distancia de la
doras (cordina [chordin]/sog) y, as, liberan formas activas N-terminal a la C-terminal. A continuacin, los fragmentos
de Drosophila decapentapljica (dpp)/BMP-2/BMP-4 en el resultantes de tres cuartos y un cuarto se despliegan par-
borde dorsoventral de embriones en desarrollo13-16. Por lo cialmente para que puedan ser degradados por otras pro-
tanto, la enzima esencial para el ensamblaje de las fibrillas teasas inespecficas (p. ej., gelatinasas y estromelisina).
de colgeno que definen en gran medida el tamao, la for- Adems de la degradacin extracelular de las fibrillas de co-
ma y la fuerza de la mayora de los organismos complejos lgeno, al parecer parte de las cadenas pro- recin sinteti-
desempean tambin unos roles adicionales en el desarro- zadas en las clulas son degradadas antes de que lleguen a
llo embrionario. incorporarse en molculas de colgeno o de procolgeno
Las vas de biosntesis de los colgenos no fibrilares son funcionales. La degradacin celular de estas cadenas recin
parecidas a las de los colgenos fibrilares, pero no se han es- sintetizadas puede constituir un mecanismo para corregir
tudiado tan ampliamente. Aunque la mayor parte de los co- los errores de la biosntesis.
lgenos no fibrilares tienen unas extensiones globulares en
ambos extremos, no existen pruebas de que los extremos
PRINCIPIO DEL CRECIMIENTO NUCLEADO
globulares de las protenas sean escindidos de modo similar
EN LA BIOSNTESIS DEL COLGENO
a lo que ocurre con los extremos globulares de los procol-
genos fibrilares. Por el contrario, los extremos globulares Una de las caractersticas inusuales de la biosntesis del col-
persisten en los tejidos y, al parecer, participan en el ensam- geno es que emplea un principio de crecimiento nucleado
blaje de las estructuras de la matriz (vase Fig. 2-2). en el que primero unas pocas molculas se ensamblan for-
mando una estructura conocida como ncleo; despus, la es-
tructura de este ncleo es reproducida mediante la adicin
TURNOVER METABLICO
rpida y ordenada de miles de las mismas molculas9. En la
Los colgenos de los tejidos adultos son estructuras muy es- naturaleza, el principio del crecimiento nucleado es muy
tables. No obstante, durante el desarrollo embrionario los utilizado por muchos materiales inorgnicos para la forma-
tejidos cambian de forma y aumentan de tamao, por lo cin de cristales (p. ej., formacin de copos de nieve por
que las fibrillas de colgeno experimentan importantes fe- agua). En la biosntesis del colgeno, el principio del creci-
nmenos de degradacin y resntesis1. Durante toda la fase miento nucleado se emplea en el plegado de la protena, en
de crecimiento del organismo el colgeno experimenta un que se forma un ncleo de triple hlice cerca de la termina-
significativo turnover metablico. Una vez que ha madurado cin C de la molcula de procolgeno que a continuacin se
el esqueleto, las fibrillas y las fibras de colgeno de la mayor propaga rpidamente a la terminacin N (vase Fig. 2-3).
parte de los tejidos se estabilizan metablicamente (presen- Adems, el principio del crecimiento nucleado se emplea
tan semividas de muchas semanas o hasta meses). Sin em- tambin en el ensamblaje de fibrillas; en primer lugar, unas
bargo, en el hueso el colgeno sigue presentando fenme- pocas molculas de la protena forman un ncleo de una fi-
nos de degradacin y resntesis, puesto que el remodelado brilla, que posteriormente crece gracias a una adicin rpi-
seo persiste a lo largo de toda la vida. As mismo, durante da y ordenada de muchas molculas de colgeno.
perodos de malnutricin o inanicin pueden perderse El crecimiento nucleado constituye un mecanismo muy
grandes cantidades de colgeno de la piel y otros tejidos eficiente de ensamblaje de grandes estructuras con una ar-
conjuntivos. quitectura perfectamente definida; sin embargo, el meca-
Por consiguiente, el colgeno de muchos tejidos consti- nismo requiere que todas las molculas o subunidades del
tuye una fuente recargable de aminocidos para la gluco- sistema tengan la misma estructura. Tal como demuestra el
neognesis. Adems, las enfermedades del tejido conjunti- crecimiento de cristales inorgnicos, la existencia de unas
vo causan tambin acusados incrementos del turnover del pocas molculas de estructura defectuosa impiden la propa-
42 ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
gacin del ncleo y envenenan el sistema. Dado que en la los pacientes con osteognesis imperfecta presentan una
biosntesis del colgeno se utiliza ampliamente el principio mutacin3,21,22 del gen de la cadena pro-1(I) (COL1A1) o
del crecimiento nucleado, sta se altera significativamente del gen de la cadena pro-2(I) (COL1A2) del procolgeno
en presencia de mutaciones que cambian la secuencia de tipo I. Las formas leves de osteognesis imperfecta estn
aminocidos de la protena. En concreto, una mutacin de causadas, principalmente, por mutaciones que disminuyen
una sola base que convierta un codn de glicina en un cola sntesis de las cadenas pro-1(I). Sin embargo, las varian-
dn de un aminocido con un residuo lateral voluminoso tes ms graves de la osteognesis imperfecta se deben a mu-
puede impedir la propagacin de la triple hlice de modo taciones que producen la sntesis de unas cadenas pro-1(I)
que la molcula sea incapaz de formar una protena funcio- o pro-2(I) del procolgeno de tipo I que, aunque anorma-
nal. As mismo, la presencia de una cadena pro- con una les, son an parcialmente funcionales. Los pacientes no
sola sustitucin de glicina puede impedir el plegado y, en familiares y las familias raramente presentan la misma muta-
un proceso conocido como suicidio del procolgeno, causar la cin; as mismo, se han definido ya centenares de mutacio-
degradacin de una cadena pro- anormal y de dos cadenas nes diferentes.
pro- normales (Fig. 2-4). Sin embargo, sorprendentemen- Los efectos devastadores de las mutaciones que modifican
te, algunas mutaciones que sustituyen aminocidos volumi- la estructura de una cadena pro-1(I) o pro-2(I) se ex-
nosos por residuos de glicina presentan escaso efecto sobre plican por la amplia utilizacin del principio del crecimien-
el plegado de la protena, aunque producen ligeras altera- to nucleado en la biosntesis del colgeno9. Son de especial
ciones en la conformacin, como un ensortijamiento en la inters un gran nmero de mutaciones de una sola base que
triple hlice visible por microscopia electrnica19 (Fig. 2-5). convierten un codn de glicina en un codn de un amino-
La presencia de este tipo de ensortijamientos en la molcu- cido ms voluminoso. Las sustituciones de la glicina son
la puede dificultar el proceso de ensamblaje y producir la muy especficas de la posicin (la sustitucin de una sola po-
aparicin de unas fibrillas muy deformadas20 (Fig. 2-6) o sicin de glicina es capaz de provocar la aparicin de un fe-
bien de una disminucin significativa de la cantidad de nmeno de suicidio del colgeno); en cambio, la sustitucin
colgeno incorporado en ellas. del mismo aminocido (o de un aminocido similar) por
una posicin de glicina cercana no presenta el mismo efecto
sobre el plegado de la triple hlice, pero puede modificar
MUTACIONES DE LOS GENES DEL COLGENO
significativamente el ensamblaje de las fibrillas (Fig. 2-7 y
CAUSANTES DE ENFERMEDADES HUMANAS
Tabla 2-3). As mismo, las sustituciones de glicina son tam-
Las mutaciones de los genes del colgeno producen diver- bin especficas de la posicin; as, mientras las sustituciones
sos tipos de fenotipos de enfermedad (Tabla 2-2). Estas mu- de algunos residuos de glicina producen una osteognesis
taciones se identificaron por vez primera en estudios sobre imperfecta de evolucin letal in utero o al poco tiempo tras
osteognesis imperfecta, un trastorno hereditario caracteri- nacer, por el contrario otras sustituciones causan tan slo
zado por fragilidad sea y que se asocia a menudo con alte- formas leves de la enfermedad. Los resultados de los estu-
raciones en otros tejidos ricos en colgeno. Ms del 90% de dios realizados sugieren que algunas regiones de las cadenas
A B
FIGURA 2-4
A-B, Esquema del modo en que A B
las mutaciones que cambian la estructura del co-
lgeno tipo I pueden interferir con el ensamblaje
intercelular de la protena o bien con el ensambla- OH OH O-Gal-Glc
je posterior de las fibrillas de colgeno. Tal como se
describe en el texto, una mutacin que convierta un Gal-O OH OH
codn para un residuo de glicina en un codn para un OH OH OH
aminocido ms voluminoso puede impedir que la
protena se pliegue y adopte una conformacin en tri-
ple hlice. Si se impide el plegado de la protena, tanto Glc (Man)n
las cadenas pro- normales como las cadenas pro- Gal
OH Glc Nac
con mutaciones son degradadas en un proceso cono-
O OH
cido como suicidio del procolgeno. Alternativamente, OH
una sustitucin de glicina o alguna otra mutacin OH OH
puede permitir el plegado y la conformacin en triple OH
hlice, aunque introduciendo ligeros cambios en la OH
conformacin de la protena (p. ej., un ensortijamien- O
to). Los monmeros con una conformacin alterada Gal
pueden interferir en el ensamblaje de la fibrilla, con lo
que se forman fibrillas muy anormales. (De: Prockop
Suicidio
DJ, Kivirikko KI: Heritable diseases of collagen. N Engl
del procolgeno Fibrillas
J Med 311:376-386, 1984. Con la autorizacin de New
England Journal of Medicine.) dendrticas
FIGURA 2-6
Fibrillas de colgeno ensambladas a partir de un
colgeno tipo I humano normal (A) y a partir del colgeno de un
paciente que presentaba una mutacin heterocigtica que convirti
un codn de la glicina en la posicin a1-748 en un codn de la ciste-
na (B). Aproximadamente, el 10% de la protena de las fibrillas corres-
ponde al colgeno tipo I mutado; el 90% es colgeno tipo I normal. Tal
como se ha explicado, la presencia de la protena mutada produce unas
fibrillas anormalmente ramificadas. (De: Kadler KE, Torre-Blanco A, Ada-
chi E, et al: A type I collagen with subtitution of a cysteine-748 in the 1[I]
FIGURA 2-5
Microscopia electrnica (sombreado rotatorio) de
chain copolimerizes with normal type I collagen and can generate fractal-
las molculas de procolgeno tipo I con mutaciones. Se muestra un
like structures. Biochemistry 30:5081-5088, 1991. Con autorizacin de Bio-
conjunto de molculas individuales. Es posible identificar la terminacin C
chemistry. 1991, American Chemical Society.)
de la protena, dado que el propptido globular C es mayor que el propp-
tido globular N. Las molculas muestran la presencia de un ensortijamien-
to flexible en el lugar de una mutacin que ha convertido el codn de la
glicina en la posicin 1-748 en un codn de la cistena. (De: Vogel BE,
Doelz R, Kadler KE, y cols.: A substitution of cysteine for glycine 748 of the
1 chain produces a kink at this site in the procollagen I molecule and an
altered N-proteinase cleavage site over 225 nm away. J Biol Chem 263:
19249-19255, 1988.) TABLA 2-2 TIPOS DE COLGENO Y ENFERMEDADES

CAUSADAS POR MUTACIONES DE LOS GENES

DEL COLGENO
pueden ser ms importantes que otras por lo que respecta
a la estabilidad de la triple hlice. Mientras algunas regiones Colgeno Enfermedad humana
de la molcula pueden tener importancia para su funcin
normal en tejidos como el hueso, otras regiones son ms Tipo I Osteognesis imperfecta, sndrome de Ehlers-Danlos,
osteoporosis
importantes para su funcin en otras localizaciones. Estas Tipo II Condrodisplasias diversas, artrosis
generalizaciones, probablemente, explican por qu algunos Tipo III Sndrome de Ehlers-Danlos tipo IV, aneurismas
pacientes con osteognesis imperfecta moderadamente de la aorta
grave presentan fragilidad sea junto con signos de dismi- Tipo IV Sndrome de Alport
nucin del colgeno en otros tejidos (p. ej., esclerticas azu- Tipo V Sndromes de Ehlers-Danlos tipos I y II
Tipo VI Miopata de Bethlem
les, dentinognesis imperfecta grave y piel muy delgada), Tipo VII Epidermlisis ampollar
mientras que otros pacientes con huesos frgiles presentan Tipo IX Displasia epifisaria mltiple, enfermedad
unas esclerticas, dientes y piel aparentemente normales. de los discos intervertebrales
El gran nmero de mutaciones de les genes del procolge- Tipo X Displasia metafisaria tipo Schmid
Tipo XI Displasia otospondilomegaepifisaria, sndrome
no tipo I causantes de osteognesis imperfecta impuls la de Marshall, sndrome de Stickler (prdida
bsqueda de mutaciones en otros genes del procolgeno que de la audicin no sindrmica)
pudieran causar trastornos hereditarios del tejido conjuntivo. Tipo XVII Epidermlisis ampollar
Una serie de mutaciones en cinco genes de cuatro colgenos
44 ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
riante de la epidermlisis ampollar con separacin de los

hemidesmosomas de los tejidos29.
Adems, las mutaciones de los genes del colgeno pue-
den tambin causar enfermedades comunes. As, se han pu-
blicado dos ejemplos de sustituciones de la glicina en el co-
lgeno tipo I que causan osteoporosis posmenopusica o
bien juvenil, en pacientes cuyo fenotipo muestra algn gra-
FIGURA 2-7
Localizaciones aproximadas de las mutaciones
que alteran la estructura primaria del procolgeno tipo I. Nmeros sobre
do de superposicin respecto a la osteognesis imperfec-
la molcula: localizaciones aproximadas de las mutaciones de la cadena pro- ta30,31. Adems, existen tambin publicaciones contradicto-
1(I). Nmeros por debajo de la molcula: localizaciones aproximadas de las rias acerca de si un polimorfismo del gen de la cadena 1(I)
mutaciones de la cadena pro-2(I). En la Tabla 2-3 se resumen los efectos del colgeno tipo I se asocia o no con reduccin de densi-
de las mutaciones. dad sea y fracturas osteoporticas32,33. Se demostr que la
sustitucin de glicina en el procolgeno tipo III causaba
distintos producen fenotipos de cartlago (Tabla 2-4). De aneurismas de aorta en una familia que no presentaba nin-
modo similar, se ha demostrado que las mutaciones del gen guna de las manifestaciones caractersticas del sndrome de
del procolgeno tipo III (COL3A1) causan la forma poten- Ehlers-Danlos tipo IV ni del sndrome de Marfan34. As mis-
cialmente letal del sndrome de Ehlers-Danlos (conocida mo, en dos grandes familias finlandesas los estudios de liga-
como tipo IV), en la que existen alteraciones significativas miento o linkage35 sugirieron como causa de artrosis una
en tejidos ricos en colgeno tipo III (p. ej., adelgazamiento mutacin del gen del procolgeno tipo IV. Adems, en otra
y cicatrizacin de la piel, y rotura de grandes arterias y de familia se comprob tambin que una mutacin (que con-
otros rganos). Tambin se ha demostrado que las muta- verta un codn de arginina en un codn de cistena36) cau-
ciones de cuatro genes del colgeno tipo IV (COL4A3, saba artrosis asociada a condrodisplasia leve (Fig. 2-8). Con
COL4A4, COL4A5 y COL4A6) causan sndrome de Alport3, posterioridad se han descrito otras cuatro familias con la
un trastorno hereditario caracterizado por hematuria, misma mutacin y un fenotipo similar37,38. La presencia de
nefritis y frecuente asociacin a sordera. Las mutaciones de varios polimorfismos raros en el mismo alelo seala que tres
los genes del colgeno tipo V (COL5A1 y COL5A2) causan de las familias probablemente son descendientes del mismo
los tipos I y II del sndrome de Ehlers-Danlos, con piel hipe- antepasado islands. Adems, tres familias con sndromes
rextensible y laxitud articular23,24. Las mutaciones de los tres similares presentaban mutaciones similares del gen del co-
genes del colgeno tipo VI (COL6A1, COL6A2 y COL6A3) lgeno tipo II (que converta el codn de la Arg-75 en un
provocan una miopata de inicio precoz y contracturas ar- codn de Cys)38. Las mutaciones que introducen un codn
ticulares25-28. Las mutaciones del gen del colgeno tipo VII de triptfano en la cadena 2(IX) del colgeno tipo IX
(COL7A1) pueden causar la forma distrfica de la epider- causan una enfermedad de los discos vertebrales de heren-
mlisis ampollar, en la que se forman ampollas por debajo cia dominante39. As mismo, una mutacin similar del tript-
de la membrana basal de la piel y se observa asociacin con fano en la cadena 3(IX) del colgeno tipo IX se asocia
una disminucin de las fibrillas de anclaje3 formadas por al mismo fenotipo y triplica el riesgo de aparicin de la
este colgeno. Las mutaciones de este gen causan una va- enfermedad40.
TABLA 2-3 EJEMPLOS DE MUTACIONES DE LOS PROCOLGENOS TIPO I, SUS EFECTOS SOBRE LA PROTENA

Y LOS FENOTIPOS QUE PRODUCEN*
Mecanismo molecular
Mutacin Suicidio del procolgeno Fibrillas anormales Fenotipo de la enfermedad
Cadena pro-1
Splicing del exn 6 Articulaciones laxas (EDS VIIA)**
Gly175 Cys + IO moderada
Gly244 Cys 0 + IO letal
Gly391 Arg (+) IO letal
Gly598 Ser + (+) IO letal
Gly748 Cys + + IO moderada
Gly832 Cys (+) IO moderada
Gly988 Cys + +
Cadena pro-2 IO letal
Splicing del exn 6 + Articulaciones laxas (EDS VIIA)**
Delecin parcial de IVS 10/exn 11 + + Articulaciones laxas o huesos frgiles
Gly646 Cys (+) IO moderada
Gly661 Ser 0 (+) Osteoporosis
Gly907 Asp + (?) IO letal
*Para resmenes de las mutaciones y sus efectos, vanse Kuivaniemi y cols.22 y Byers21.
**Mutaciones que impiden la escisin del propptido N.
+: mecanismo demostrado; : mecanismo secundario; (+): mecanismo probable. Los superndices indican la posicin de aminocido en las cadenas 1(I) o 2(I).
EDS: sndrome de Ehlers-Danlos; IO: osteognesis imperfecta.
F I G U R A 2 - 8 Radiografas de un

miembro afectado de la familia con artro-

sis generalizada primaria asociada a con-
drodisplasia leve. A, Radiografa que mues-
tra artrosis en ambas caderas, pero sin
displasia aparente. B, Radiografa del mismo
paciente 3 aos despus. Existe un aumento
progresivo de las lesiones de artrosis (ms
intensas en el lado derecho). (De: Knowlton
RG, Katzenstein PL, Moskowitz RW, y cols.:
Genetic linkage of a polymorphism in the
type II procollagen gen [COL2A1] to pri-
mary osteoarthris associated with mild
chondrodysplasia. N Engl J Med 322:526,
1990. Con autorizacin de New England
Journal of Medicine.)
TABLA 2-4
EJEMPLOS DE MUTACIONES DE LOS GENES DE COLGENO QUE PRODUCEN FENOTIPOS DE CARTLAGO
Mutacin Fenotipo de la enfermedad
Colgeno tipo II, cadena pro-1(II)

Gly943 Ser Letal (acondrogenesia II)
Gly997 Ser Moderado (displasia espondiloepifisaria)
Skipping del exn 12 Moderado (displasia de Kniest)
STOP prematuro Leve (sndrome de Stickler)
Gly519 Cys Leve (artrosis con condrodisplasia leve)
Colgeno tipo IX, cadena 2(IX)
Skipping del exn 3 Leve (displasia epifisaria mltiple)
Gln326 Trp Leve (enfermedad de los discos intervertebrales)
Colgeno tipo IX, cadena 3(IX)
Skipping del exn 3 Leve (displasia epifisaria mltiple)
Arg103 Trp Leve (enfermedad de los discos intervertebrales)
Colgeno tipo XI, cadena 1(XI)
Skipping del exn 50 Leve (sndrome de Marshall)
Gly148 Arg Leve (sndrome de Stickler)
Colgeno tipo XI, cadena 2(XI)
STOP prematuro (recesivo) Moderado (displasia otoespondilomegaepifisaria)
Skipping del exn 60 Leve (sndrome de Stickler no ocular)
Elastina nas de la protena. Las propiedades elsticas de la protena

provienen de la marcada tendencia de los dominios hidr-
Las propiedades elsticas de los tejidos (p. ej., piel, vasos fobos a plegarse sobre s mismos y formar unos comparti-
sanguneos de gran calibre, pulmn y ligamentos grandes) mientos espiraliformes en el interior de las fibras. El alarga-
dependen de la presencia de fibras elsticas tipo goma41-43. miento de las fibras despliega los dominios hidrfobos y
En contraste con las fibrillas y fibras de colgeno, las fibras extiende las cadenas polipeptdicas de modo que se mantie-
elsticas son estructuras amorfas; adems, sus componentes nen juntas principalmente gracias a los enlaces. Tan pronto
moleculares no se hallan ensamblados y formando un pa- como cesa la fuerza de alargamiento, los dominios hidrfo-
trn regular que pueda detectarse mediante examen con bos vuelven a plegarse espontneamente. Sin embargo, la
el microscopio electrnico o por difraccin de rayos X. El realizacin de estudios detallados sobre la elastina se en-
principal componente de las fibras elsticas es la elastina, cuentra obstaculizada por el hecho de que esta protena es
una protena atpica formada por una sola cadena poli- una de las ms insolubles de la naturaleza y no puede extra-
peptdica de 72 kD. La protena posee grandes dominios de erse de los tejidos mediante disolventes duros como la urea
aminocidos hidrfobos, unidos por unas secuencias ms 8M o lcalis calientes.
cortas y ricas en alanina y lisina. Las secuencias de amino- Adems de elastina, las fibras elsticas de los tejidos contie-
cidos de los dominios hidrfobos se asemejan a las cadenas nen tambin unas estructuras microfibrilares mal definidas.
del colgeno en que con frecuencia presentan secuencias stas se observan en fases precoces del desarrollo embrio-
Gly-X-Y. Aunque algunas de las prolinas en posicin Y de las nario, cuando se forman por vez primera las fibras elsticas.
secuencias son hidroxiladas a hidroxiprolina, al parecer la Tambin se encuentran en los bordes de las fibrillas elsticas
presencia de hidroxiprolina en la elastina no tiene impor- de los tejidos maduros. Aunque la composicin de estas
tancia funcional. Las regiones ricas en alanina y lisina son estructuras microfibrilares todava no ha sido definida com-
lugares donde existen enlaces covalentes entre diferentes pletamente, se ha identificado uno de sus principales compo-
regiones de la misma cadena y tambin entre distintas cade- nentes, la fibrilina, una gran glucoprotena de, aproxima-
46 ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
damente, 300 kD que al parecer se encuentra en la mayor na-1 y fibrilina-2. Ambas poseen unas complejas estructuras
parte de las fibrillas de elastina44. repetidas con 43 dominios, similares a la del precursor del
factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor),
con una secuencia adecuada para la fijacin del calcio. Las
EL GEN DE LA ELASTINA Y LA FIBRILINA
protenas aisladas se encuentran en forma de largas tiras de
El gen humano de la elastina contiene 34 exones (con un estructuras globulares unidas por fibrillas delgadas47. Las
tamao de 27 a 186 pb) y codifica una cadena polipeptdica protenas son codificadas por genes multiexnicos48; el gen
de 786 aminocidos45. Los dominios hidrfobo y eslabn de la fibrilina-1 se localiza en el cromosoma 15, y el gen (si-
(cross-link) de la protena estn codificados por exones sepa- milar) de la fibrilina-2, en el cromosoma 5.
rados. En comparacin con los genes de los colgenos y de
otras protenas, los intrones del gen son relativamente gran-
BIOSNTESIS Y TURNOVER METABLICO
des y contienen un gran nmero de secuencias Alu repeti-
das, sobre todo en el extremo 3'. La elastina es sintetizada en las clulas del msculo liso y, en
Una de las caractersticas ms interesantes del gen de la menor grado, en los fibroblastos. Los estudios iniciales sugi-
elastina es que las copias de RNA son escindidas en diversas rieron que la protena era sintetizada primero en forma de
vas para producir un gran nmero de RNA mensajeros que una protena precursora ms grande y ms soluble; sin em-
difieren entre s porque carecen de los codones de uno o bargo, estudios de biosntesis ms detallados terminaron
ms exones del gen45,46. En consecuencia, las clulas que sin- por excluir esta posibilidad49-51. Por lo tanto, no est an
tetizan elastina producen cadenas polipeptdicas de dife- claro como esta protena muy insoluble puede sintetizarse
rentes tamaos y composicin de aminocidos. No se cono- en las clulas en ausencia de una agregacin prematura.
cen las razones de estas variaciones. Adems, tambin se tiene poca informacin sobre la biosn-
Las microfibrillas asociadas a la elastina tienen unos ditesis de la fibrilina.
metros de 10-12 nm. Aunque en stas se encuentran 10 o Una vez secretada, la elastina experimenta extensas reac-
ms productos genticos, los mejor descritos son dos gluco- ciones de formacin de enlaces cruzados (cross-links)52. Estas
protenas similares44,47-50 de 350 kD conocidas como fibrili- reacciones (Fig. 2-9) empiezan por la eliminacin del grupo
F I G U R A 2 - 9 Formacin de en-

laces cruzados (cross-links) peptidil

en la conversin de la elastina solu-
ble en elastina insoluble. El asa gran-
de de la estructura de tropoelastina re-
presenta zonas dilatables hidrfilas
formadas, principalmente, por los ami-
nocidos glicina, prolina, valina, fenila-
lanina, isoleucina y leucina. Las peque-
as zonas en espiral representan las
regiones alanmricas que rodean los re-
siduos de lisina implicados en la forma-
cin de estos enlaces. Se trata de una
regin helicoidal que contiene dos re-
siduos de lisina separados por dos y tres
residuos de alanina. Hay dos cadenas
peptdicas paralelas de modo que, tras la
desaminacin oxidativa, las cadenas de
lisina o alisina puedan condensarse es-
pontneamente y formar una estructu-
ra anular peritoneal estable con tres
enlaces dobles. La molcula de desmo-
sina, por lo tanto, est formada por tres
residuos de alisina y por un residuo de
lisina en una estructura anular perito-
neal, formando as el aminocido tetra-
funcional que participa en los enlaces
entre cadenas e intracadena.
DESMOSINA
-amino de la lisina gracias a la lisil-oxidasa (la misma enzima producen tan slo una ectopia del cristalino63, otras muta-
que participa en la formacin de enlaces en el colgeno). En ciones causan aneurismas aislados de la aorta descendente,
la elastina se desaminan, aproximadamente, 40 residuos de y otros producen trastornos seos tambin aislados. Una
lisina para producir unos aldehdos que experimentan pos- mutacin rara causa dilatacin artica y aracnodactilia con
teriormente una serie de interacciones aparentemente es- craneosinostosis y retraso mental (sndrome de Shprintzen-
pontneas hasta formar unas complejas estructuras aromti- Goldberg). Se dispone actualmente de una prueba de DNA
cas. Aunque el compuesto original es la desmosina, tambin que identifica las mutaciones del gen de la fibrilina-1 cau-
se encuentran diversas variaciones de estructura, como pro- santes del sndrome de Marfan64.
ductos de condensacin de aldehdos reducidos.
En los leucocitos polinucleares y en el pncreas se en-
cuentran elastasas que degradan la elastina53,54. Puesto que B I B L I O G R A F A
la desmosina es poco metabolizada o nada, para analizar su
1. Prockop DJ, Kivirikko KI: Heritable diseases of collagen. N Engl J
turnover metablico se ha utilizado la eliminacin por la Med 311:376, 1984.
orina. Los resultados sugieren que en un adulto normal 2. Myllyharju J, Kivirikko KI: Collagens and collagen-related diseases.
cada ao se degrada tan slo, aproximadamente, el 1% de Ann Med 33:7, 2001.
la elastina corporal total55. 3. Prockop DJ, Kivirikko KI: Collagen: molecular biology, diseases
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CON LA ELASTINA Y LA FIBRILINA 5. Romanic AM, Adachi E, Kadler KE, et al: Copolymerization of
pNcollagen III and collagen I: pNcollagen III decreases the rate of
Tal como cabe esperar del rol de la elastina en el manteni- incorporation of collagen I into fibrils, the amount of collagen in-
miento de la elasticidad de la piel, las mutaciones del gen de corporated, and the diameter of fibrils formed. J Biol Chem
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la elastina causan cutis laxa, un raro grupo heterogneo de 6. OReilly MS, Boehm T, Shing Y, et al: Endostatin: an endogenous
trastornos caracterizados por la existencia de una piel laxa y inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 88:277, 1997.
rgida56,57. En tres familias no relacionadas que presentaban 7. Pihlajaniemi T, Rehn M: Two new collagen subgroups: membrane
formas dominantes de la enfermedad se demostraron tres associated collagens and types XV and XVIII. Prog Nucleic Acid
distintas mutaciones (frame-shift mutations). Sorprendente- Res Mol Biol 50:255, 1995.
8. Chu ML, Prockop DJ: Collagen: Gene structure. In Royce PM,
mente, otras mutaciones del gen de la elastina causan unos Steinmann B (eds): Connective Tissue and Its Heritable Disorders.
fenotipos en los que se afecta sobre todo la aorta (cuya elas- New York, Wiley-Liss, 1993, p 149.
ticidad depende tambin de la presencia de elastina). Las 9. Engel J, Prockop DJ: The zipper-like folding of collagen triple
mutaciones del gen de la elastina (p. ej., translocaciones helices and the effects of mutations that disrupt the zipper. Annu
Rev Biophys Biophys Chem 20:137, 1991.
cromosmicas, deleciones intragnicas y mutaciones pun- 10. Panchenko MV, Stetler-Stevenson WG, Trubetskoy OV, et al: Met-
tuales) causan estenosis artica supravalvular, una estenosis alloproteinase activity secreted by fibrogenic cells in the processing
congnita de la aorta ascendente58-60. Al igual que ocurre of prolysyl oxidase: potential role of procollagen C-proteinase. J
con otras mutaciones de genes de protenas estructurales Biol Chem 271:7113, 1996.
(p. ej., colgeno), por el momento no est claro por qu al- 11. Li SW, Sieron AL, Fertala A, et al: The C-proteinase that processes
procollagens to fibrillar collagens is identical to the protein previ-
gunas mutaciones del gen de la elastina afectan principal- ously identified as bone morphogenic protein-1. Proc Natl Acad
mente a la piel, mientras otras afectan a la aorta. En el sn- Sci U S A 93:5127, 1996.
drome de Williams, la situacin es ms complicada58-60. En 12. Kessler E, Takahara K, Biniaminov L, et al: Bone morphogenetic
estos pacientes, una gran delecin que comprende el gen protein-1: the type I procollagen C-proteinase. Science 271:360,
de la elastina junto con otros genes adicionales del mismo 1996.
13. Padgett RW, Wozney JM, Gelbart WM: Human BMP sequences can
locus, causa un fenotipo caracterizado por estenosis artica confer normal dorsal-ventral patterning in the Drosophila embryo.
supravalvular, retraso del crecimiento y facies caracterstica, Proc Natl Acad Sci U S A 90:2905, 1993.
as como un fenotipo mental atpico (bajo cociente de inte- 14. Shimell MJ, Ferguson EL, Childs SR, OConnor MB: The Drosophi-
ligencia y alto grado de sociabilidad). la dorsal-ventral patterning gene tolloid is related to human bone
Las mutaciones del gen de la fibrilina-1 constituyen una morphogenic protein 1. Cell 67:469, 1991.
15. Marques G, Musacchio M, Shimell MJ, et al: Production of a DPP
causa primaria de sndrome de Marfan47,48,61-63. Las mutacio- activity gradient in the early Drosophila embryo through the oppos-
nes causantes de este sndrome son los codones de termi- ing actions of the SOG and TLD proteins. Cell 91:417, 1997.
nacin prematura, las deleciones genticas parciales y las 16. Piccolo S, Agius E, Lu B, et al: Cleavage of Chordin by xolloid
sustituciones de una sola base, incluidas las que probable- metalloprotease suggests a role for proteolytic processing in the reg-
ulation of Spemann organizer activity. Cell 91:407, 1997.
mente alteran la fijacin del calcio a los dominios similares 17. Rohde H, Vargas L, Hahn E, et al: Radioimmunoassay for type III
a los del factor de crecimiento epidrmico. Las mutaciones procollagen peptide and its application to human liver disease. Eur
del gen de la fibrilina-2 causan una forma ms rara de sn- J Clin Invest 9:451, 1979.
drome de Marfan caracterizada por aracnodactilia contrac- 18. Ala-Kokko L, Gnzler V, Hoek JB, et al: Hepatic fibrosis in rats pro-
tural61. Otras mutaciones del gen de la fibrilina-1 producen duced by carbon tetrachloride and dimethyl-nitrosamine: observa-
tions suggesting immunoassays of serum for the 7S fragment of
diversos fenotipos clnicos63. En un principio, el sndrome type IV collagen are a more sensitive index of liver damage than
de Marfan se defini por una trada de sntomas: ectopia immunoassays for the NH2-terminal propeptide of type III procol-
del cristalino, aneurismas de la aorta torcica ascendente y lagen. Hepatology 16:167, 1992.
alteraciones esquelticas (con extremidades largas, laxitud 19. Vogel BE, Doelz R, Kadler KE, et al: A substitution of cysteine for
articular y aracnodactilia). Sin embargo, pronto se apreci glycine-748 of the 1 chain produces a kink at this site in the pro-
collagen I molecule and an altered N-proteinase cleavage site over
que algunos familiares afectados presentaban un fenotipo 225 nm away. J Biol Chem 263:19249, 1988.
caracterizado por la afectacin de uno solo de estos tejidos. 20. Kadler KE, Torre-Blanco A, Adachi E, et al: A type I collagen with
Por lo tanto, algunas mutaciones del gen de la fibrilina-1 substitution of a cysteine for glycine-748 in the 1(I) chain copoly-
48 ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
merizes with normal type I collagen and can generate fractal-like 41. Sandberg LB, Soskel NJ, Solt MS: Structure of the elastin fiber: an
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3 Glucoprotenas de la matriz
y proteoglucanos del cartlago
DICK HEINEGRD PILAR LORENZO TORE SAXNE
n enfermedades articulares como la artrosis y la artritis redes de colgeno formadas por fibrillas que le proporcio-
E reumatoide (RA) estn afectados el cartlago, el hueso,

los tendones y los ligamentos. No est an claro cul de
estos tejidos se afecta en primer lugar, ni tampoco en qu
nan fuerza tensil. Las glucoprotenas y los proteoglucanos
unidos a la superficie de estas fibrillas modifican sus pro-
piedades y proporcionan oportunidades para que ocurran
medida las alteraciones de los diversos tejidos son secunda- interacciones con otros elementos estructurales de los teji-
rias a una funcin alterada del primer tejido afectado. Es dos. Ello incluye el enlace cruzado (cross-linking) de una fi-
importante recordar que los tejidos estn situados muy cer- brilla de colgeno con las fibrillas adyacentes de modo que
ca unos de los otros, de tal forma que los factores (p. ej., cito- aumente la estabilidad mecnica de la red colgena. As
cinas) liberados de un tejido afectado tendrn la oportuni- mismo, al parecer el papel de otras protenas fijadas en la
dad de afectar tambin a los otros componentes del tejido superficie de la fibrilla de colgeno consiste en impedir la
conjuntivo. Adems, la relacin mecnica existente entre las fusin de las fibrillas adyacentes como un factor comple-
estructuras articulares es tan estrecha que cualquier altera- mentario en la regulacin de las propiedades del colgeno.
cin de uno de los tejidos causa la aparicin de alteraciones Otro importante componente del cartlago articular son
compensadoras en otros. El estadio final de la enfermedad los grandes complejos de proteoglucanos, que tienen altas
articular crnica, es a menudo, una erosin total del cartla- cargas negativas y ofrecen una presin de hinchazn (swe-
go con extensa remodelacin del hueso subyacente, que lling pressure) contrarrestada por la red de fibrillas de col-
cambia considerablemente e indica el comportamiento geno (vase Captulo 5). En conjunto, estos componentes
dinmico del tejido. forman un tejido muy bien adaptado para captar y distri-
La enfermedad articular ms frecuente es la artrosis, un buir las cargas con una deformacin mnima. Aun cuando
trastorno que afecta, principalmente, a las personas mayo- estas organizaciones complejas se ensamblan fuera de los
res. Entre las personas mayores de 60 aos de edad, un 25% condrocitos, en el medio extracelular, estas clulas contro-
presentan dolor e incapacidad por artrosis. El mismo grupo lan estrechamente tanto sus propiedades como el proceso
de edad presenta, as mismo, osteoporosis, con fracturas de ensamblaje. As, regulan que el ensamblaje de la matriz
asociadas a un hueso mecnicamente menos estable. En en el medio ms cercano, la zona pericelular y territorial,
estos pacientes, la artrosis parece ms bien rara, lo que sea distinto al que ocurre en la matriz ms alejada de las
quiz indica que un hueso menos rgido puede no soportar clulas, la matriz interterritorial (Fig. 3-1).
bien el proceso artrsico. La biologa del cartlago est influida por el hueso subya-
En la artritis reumatoide, el trastorno que afecta al cart- cente. ste, cuyas principales funciones dependen de una
lago puede provocar su total degradacin al mismo tiempo estructura rgida, contiene un componente orgnico prin-
que el hueso experimenta amplias alteraciones y osteopo- cipal de colgeno y una matriz inorgnica dominante de
rosis periarticular. Uno de los problemas que se presentan hidroxiapatita. Los cristales del mineral se depositan utili-
al describir la secuencia de acontecimientos que ocurren en zando las fibras de colgeno a modo de armazn. La inter-
las estructuras articulares durante la progresin de la enfer- fase entre el cartlago y el hueso proporciona un fuerte
medad es la escasa sensibilidad de los mtodos diagnsticos anclaje y separa los procesos de cualquiera de estos dos te-
tradicionales. En la mayor parte de los casos, las alteraciones jidos tan distintos. Aunque se sabe poco acerca de esta in-
de la estructura articular se detectan tan slo cuando son ya terfase, en esta localizacin abundan diversas protenas, lo
morfolgicamente patentes. Al mismo tiempo, es evidente que indica la existencia de roles especficos. Entre estas pro-
que las alteraciones ms precoces de la estructura aparecen tenas figuran la sialoprotena sea (BSP, bone sialoprotein) y
a nivel molecular, combinando los efectos de las clulas que la osteoadherina1,2.
degradan los componentes de la matriz, intentando reparar El cartlago puede considerarse un compuesto que con-
las lesiones mediante una respuesta de sntesis o bien de tiene agrecn y que posee ms de 100 cadenas laterales de
ambas formas. Un ejemplo de este tipo de respuesta precoz sulfato de condroitina, cada una con unos 50 grupos carbo-
es la prdida de proteoglucanos en los tejidos. Aunque no xilo y unos 50 grupos sulfato. El otro componente principal
est claro por qu las clulas inician una respuesta de este es la red de fibrillas, formada por colgeno unido a prote-
tipo, es probable que incluya el desencadenamiento por nas de la matriz colagenosas y no colagenosas. Diversas pro-
citocinas de una respuesta inflamatoria. tenas presentan roles relacionados con la unin a las clu-
Las investigaciones realizadas, en especial durante las l- las y tambin a elementos de la matriz. As mismo, estas
timas dcadas, han incrementado nuestros conocimientos protenas, en ocasiones, producen seales en respuesta a
sobre algunos elementos funcionales del cartlago y del hue- trastornos de la matriz. Las agresiones mecnicas o la infla-
so. Actualmente, consideramos los tejidos como estructuras macin pueden ocasionar la degradacin de uno o ms com-
compuestas por varios elementos. El cartlago posee unas ponentes de este tejido altamente especializado. La poste-
49
50 HEINEGRD
Glucoprotenas de la matriz y proteoglucanos del cartlago
TERRITORIAL INTERTERRITORIAL
Fibronectina
Procolgeno II
Colgeno II/XI
Colgeno II/XI COMP
Colgeno VI
Decorina
PRELP
Colgeno IX
Biglucn NC4
HS-PG
Matrilina 1,3
Agrecn
CONDROCITO
KS
CS
Fibromodulina
CILP
Fibulina
HA
Protena
Molculas de unin
Integ de colgeno II (link protein)
rina
CD44
CHAD Colgeno XIII
HA
FIGURA 3-1 Esquema ilustrativo de los ensamblajes moleculares de la matriz de cartlago. Obsrvese la diferente composicin macromole-

cular y organizacin de la matriz territorial (cercana a las clulas) y de la matriz interterritorial (a distancia). Tambin se indican diversas interacciones,
posibles y demostradas, entre clulas y componentes de la matriz, as como entre varios componentes de la matriz. Estas interacciones son importantes para
el mecanismo de ensamblaje y mantenimiento de las redes. Obsrvense las dos redes de colgeno VI y II, y cmo se enlazan con otros componentes de la
matriz mediante unas molculas puente (cross-bridging molecules) que tienen al menos dos dominios funcionales.
CHAD: condroadherina; CILP: protena de la capa intermedia del cartlago (cartilage intermediate layer protein); COMP: protena de la matriz oligomrica
del cartlago (tromboespondina-5) (collagen oligomeric matrix protein); CS: sulfato de condroitina; DS: sulfato de dermatn; KS: sulfato de queratn; HA: cido
hialurnico (hialuronn); HS-PG: proteoglucano de sulfato de heparn (heparan sulfate proteoglycan) (p. ej., sindecn); PRELP: protena repetida rica en
leucina con extremo abundante en prolina y arginina (proline and arginine-rich end leucine-rich repeat protein); NC-4: dominio globular N-terminal no cola-
genoso del colgeno IX.
rior respuesta reparadora va desde una reparacin con xito ducen las deformaciones. As mismo, al liberar la carga a la
hasta una restauracin inadecuada, con fracaso de los teji- que se ha sometido el cartlago normal, el tejido recupera r-
dos. En este captulo se describen diversos componentes pidamente su volumen original. Por lo tanto, el agrecn
moleculares no colagenosos del cartlago y se analiza cmo tiene esta importante funcin de captar y distribuir la carga
puede emplearse la informacin disponible sobre ellos para sobre el cartlago y sobre el hueso subyacente6.
conocer mejor la biologa de los tejidos sanos y enfermos. Se dispone de una notable informacin acerca de la es-
tructura detallada del agrecn, sus interacciones y su turn-
over metablico7,8. Esta molcula posee varios dominios
Proteoglucanos de agregacin estructurales. El dominio N-terminal, G1, se une especfica-
mente (constante de disociacin, 109) al cido hialurnico
CARACTERIZACIN DEL AGRECN
a travs de una secuencia decasacrida9,10. Esta unin per-
El agrecn, un gran proteoglucano de agregacin del cart- mite que ms de 100 molculas de agrecn se unan a un fila-
lago, tiene un papel principal en la provisin de grupos de mento muy largo de cido hialurnico, formndose as
carga fija que atraen iones de carga opuesta, lo que crea en unos complejos del tamao de micras11. Esta unin se en-
el cartlago una presin osmtica con retencin de agua y li- cuentra estabilizada por la protena de unin (link pro-
mitacin de su flujo3-6. En el cartlago, el proteoglucano ejer- tein), que se une con la misma especificidad y afinidad al
ce una presin de hinchazn (swelling pressure), a la que se cido hialurnico10 y, al mismo tiempo, al dominio12,13 G1.
resiste la red de colgenos fibrilares, cuyas propiedades son El complejo ternario as formado es muy estable y, funcio-
moduladas por las protenas colagenosas y no colagenosas nalmente, se parece a un enlace covalente.
de la matriz. Una consecuencia de esta retencin de agua es Un segundo dominio globular, G2, comparte similitudes
que cuando el tejido soporta una carga se contrarrestan y re- con el dominio G1, aunque carece de la capacidad para
unirse al cido hialurnico11,14. Despus del dominio G2, dacin proteoltica de las molculas de agrecn. En este
hay un dominio alargado que lleva la mayor parte de unas proceso, al parecer participan dos enzimas diferentes. Los
30 cadenas de sulfato de queratn, con una o dos unidas a pasos de rotura y liberacin ms significativos estn causa-
un polipptido de 6 aminocidos repetido 23 veces en el dos por las denominadas agrecanasas, dos miembros (4 y 5)
agrecn bovino15,16. La siguiente parte principal del ncleo de una familia de metaloproteinasas (MMP) fijadoras del
de la protena contiene las cadenas de sulfato de condroiti- cinc denominada desintegrina y metaloproteinasa con mo-
na unidas, en su terminacin reductora, a residuos de seri- tivo de tromboespondina (ADAMTS, a disintegrin and meta-
na. Este dominio es el que contiene la mayor parte de los lloproteinase with trombospondin motif)26-28. Al parecer, estas
grupos con carga; as mismo, una importante funcin de enzimas son responsables del turnover normal del agrecn,
esta parte del proteoglucano es fijar estos grupos cargados a del aumento del turnover observado en situaciones de inmo-
la matriz17. La distribucin de las, aproximadamente, 100 ca- vilizacin articular, y del incremento de la liberacin apre-
denas de sulfato de condroitina que existen en esta parte del ciado en numerosos trastornos inflamatorios, como en la ar-
ncleo de la protena es variable; as, se observan dos sub- tritis reactiva29. Aun cuando la prdida de agrecn en el
dominios con una acumulacin algo distinta de las cade- tejido sea importante, el proceso es aparentemente reversi-
nas14,16. En conjunto, existe un alto grado de acmulo (pac- ble siempre y cuando no est lesionada la red de colgeno.
king) de las cadenas de sulfato de condroitina cargadas. En Las agrecanasas escinden el agrecn en cuatro lugares; el
la parte C-terminal hay una forma alternativa (spliced) del proceso de escisin se inicia en la localizacin ms C-termi-
dominio de homologa del factor de crecimiento epidrmi- nal del dominio que contiene las cadenas de sulfato de con-
co (EGF, Epidermal Growth Factor)18, un dominio de homo- droitina, y el ltimo ocurre en la localizacin ms N-termi-
loga de la lectina y un dominio de protena similar a la regu- nal del dominio interglobular situado junto al dominio G1,
ladora del complemento14. Aunque los primeros datos donde ocurre la fijacin del cido hialurnico30,31.
obtenidos indican que la lectina puede unir monosacri- Otras metaloproteinasas que pueden causar liberacin
dos19, estn mejor descritas otras interacciones entre prote- de agrecn producen un patrn distinto de escisin. La es-
nas. Una de stas apunta a la tenascina20, una molcula no tromelisina (MMP-3), por ejemplo, escinde entre una glu-
presente en el cartlago adulto normal. Otra interaccin del tamina y una fenilalanina en el dominio interglobular
dominio de homologa de la lectina C-terminal ocurre con existente entre G1 y G2 (-DIPEN_FFG-)32,33. En cambio, las
una protena fibrilar de la matriz, la fibulina-1 (vase Fig. 3- agrecanasas escinden entre un cido glutmico y una alani-
1), presente en el cartlago en desarrollo, y tambin con la na (-NITEGE_ARG-) en este dominio interglobular29,34. Las
fibulina-2, que se encuentra en el cartlago adulto. En estas actividades relativas de estas metaloproteinasas, estromelisi-
interacciones entre protenas no participan los hidratos de na y agrecanasa, todava no estn claras, al parecer la mayor
carbono; estn dirigidas a motivos (motifs) de fijacin del parte de la liberacin de agrecn est causada por la accin
calcio similares al EGF presente en las protenas21,22. De de agrecanasas. Por lo tanto, es posible que en distintos tras-
modo similar, se ha demostrado que en el versicn, un pro- tornos articulares existan unas actividades relativas diferen-
teoglucano afn, este dominio se une a la protena fibrilina- tes de las enzimas, as como una distinta secuencia de acon-
1 rica en dominio EGF, que tambin se expresa en el cart- tecimientos en la degradacin del agrecn.
lago23. Probablemente, estas interacciones del agrecn en Una consecuencia de la prdida de agrecn del tejido y
su terminacin C con otras molculas que tienen la capaci- de la desaparicin asociada de grupos con carga fija es que
dad de formar complejos son importantes para el ensam- ocurre una modificacin del medio osmtico y de la capaci-
blaje de la matriz. Merece destacarse que, en el cartlago del dad de retencin de agua. En consecuencia, la distribucin
adulto, la proporcin principal de las molculas de agrecn de la carga sobre el tejido es menos eficiente y el proceso
se ha modificado por protelisis de modo que carecen del puede perpetuarse y asociarse a un trastorno de la capaci-
dominio de la lectina C-terminal. Esto es as en la matriz dad de reparacin de las clulas.
interterritorial localizada a distancia de las clulas, pero las Tanto en la artrosis como en la artritis reumatoide, un ha-
molculas de agrecn de la matriz territorial situada cerca llazgo tpico es la desaparicin del agrecn. No obstante, en
de las clulas (donde ocurre el turnover activo de la molcu- los primeros estadios de la artrosis el nivel de agrecn en el
la) contienen an el dominio C-terminal (Aspberg y Hei- cartlago parece preservado. Al mismo tiempo, puede estar
negrd, datos no publicados) (vase Fig. 3-1). alterada la correlacin del contenido de agrecn en el teji-
Es probable que un complejo de gran tamao presente do con la tincin de los grupos de carga fija por el azul al-
en muchas molculas de agrecn unidas al cido hialurni- cin, el rojo de rutenio o el azul de toluidina, posiblemente
co del cartlago tenga las importantes funciones de secues- a causa de que los grupos polianinicos se encuentran blo-
trar molculas en la matriz y de regular la difusin de los queados por otras protenas recin sintetizadas y deposita-
nutrientes y de otras molculas que participan en el ensam- das en la matriz (P. Lorenzo, M. Bayliss y D. Heinegrd, da-
blaje matricial (vase Fig. 3-1). Al parecer, estos agregados tos no publicados).
se forman en la superficie celular, con el agrecn unido al Una funcin conocida de la molcula de agrecn es la for-
cido hialurnico all presente24,25. Por lo tanto, probable- macin de un compartimiento con una densidad muy alta de
mente el medio pericelular est organizado de tal modo grupos de carga fija que son parte de cadenas de polisa-
que es importante para favorecer el ensamblaje de la matriz. cridos unidas mediante enlaces covalentes a las protenas,
causando as la aparicin de agregados supramoleculares
ligados al cido hialurnico. Esta red crea el medio osmtico
Agrecn en la enfermedad
y tambin la presin de hinchazn (swelling pressure). En
Una caracterstica importante de las enfermedades articu- consecuencia, el proteoglucano tiene una significativa fun-
lares es que se asocian a una notable disminucin de los ni- cin para conservar la forma del tejido, resistir la compresin
veles de agrecn. Esta prdida tiene su origen en una degra- y distribuir la carga sobre un gran volumen de tejido.
52 HEINEGRD
Glucoprotenas que unen colgeno den extraerse de los tejidos cartilaginosos por medio de un
mdulo de conexin (linker module) unido a sus estructu-
ras N-terminales42. Este mdulo est formado por un
REDES DE COLGENO
pequeo proteoglucano de la regin rica en leucina (que se
Otras importantes unidades funcionales del cartlago son las estudia ms adelante), como biglucn alternando con deco-
redes de colgeno. stas contienen fibrillas, y el principal rina unida al colgeno VI o a una matrilina (matrilina-1, 2 o
componente es el colgeno II. Las fibrillas, unidas por diver- 3)42 (vase Fig. 3-1). A su vez, la matrilina se une con un con-
sas protenas no colagenosas fijadas en su superficie, estn junto de estructuras colagenosas que van desde el procol-
formadas por ms de un tipo de colgeno. Por lo tanto, geno II hasta las fibras de colgeno II ya terminadas42. Es
adems del colgeno II, el complejo contiene tambin un posible que el colgeno VI acte como un armazn en el
pequeo porcentaje de colgeno35 XI, que puede tener un que se organiza la formacin de fibrillas del colgeno II. La
papel en la regulacin de las dimensiones de la fibrilla de co- matrilina puede tambin encontrarse unida a las molculas
lgeno36 II anlogo a la situacin observada en otros tejidos de agrecn. Por lo tanto, al parecer el colgeno VI tiene un
entre los colgenos37 I y V. En la superficie de las fibrillas de rol central en la conexin y organizacin de la matriz en el
colgeno se encuentra colgeno35 IX, que a menudo est compartimiento territorial del cartlago.
unido al colgeno II por medio de enlaces covalentes38. En Otros componentes principales de la matriz son diversas
enfermedades como la artrosis, algunos condrocitos del protenas no colagenosas que se unen en la superficie de las
cartlago articular expresan el colgeno X, que se encuentra fibrillas de colgeno. Estas protenas parecen tener roles sig-
sobre todo en el cartlago hipertrfico39. Este colgeno pue- nificativos en la regulacin del ensamblaje de las fibrillas y
de formar su propia red alrededor de las clulas. en la modulacin de sus propiedades de superficie y, por lo
El colgeno VI, presente en muchos tejidos, forma fi- tanto, de las interacciones con otros componentes de la ma-
brillas en forma de cuentas cerca de la superficie celular40,41 triz incluyendo otras fibrillas de colgeno.
(vase Fig. 3-1). Aunque no se conoce bien el papel de estas Las redes de colgeno se ensamblan fuera de las clulas.
fibras, se sabe que este colgeno interacta con otros com- Las dimensiones de las fibrillas de colgeno varan segn las
ponentes de la matriz. Los filamentos de colgeno VI pue- distintas partes del tejido (vanse Figs. 3-1 y 3-2). En las ca-
CARTLAGO NORMAL CARTLAGO EN LA ARTROSIS

Fibrilacin de superficie
Fragmento de decorina
Fragmento nuclear
Colgeno II/XI de decorina
Colgeno IX
Colgeno IX
escindido
Decorina
DS
KS
COMP Fibromodulina Fragmento NC4
FIGURA 3-2
Esquema de la red de colgeno en el cartlago articular y de la aparicin de edema y rotura de la superficie tras su alteracin
en la artrosis. En la artrosis, las dimensiones y la orientacin de las fibras de colgeno aparecidas por protelisis ocasionan los trastornos de las propieda-
des tensiles de la red, as como el edema de los tejidos. (Vase Lmina a color 1.)
pas ms profundas, por regla general las fibras de colgeno lidad de ensamblaje de las fibrillas de colgeno es por di-
son ms gruesas que en las capas superficiales y muestran fusin a travs de regiones de la matriz que estn menos
predominantemente una disposicin perpendicular con ocupadas por otros componentes. Una tal posible regin
respecto a la superficie del cartlago. En la capa superficial, hueca (hole) de ese tipo (vase Fig. 3-1) es la que forma el
la disposicin de las fibras de colgeno ms delgadas es, dominio central del agrecn, donde existe una estructura
principalmente, paralela a la superficie43-45 (vase Fig. 3-2). ms abierta y carente de grandes cadenas de glucosamino-
Existe un gradiente tal que las dimensiones de las fibrillas glucanos. Este dominio de sulfato de queratn puede unirse
cercanas a las clulas son ms delgadas que las situadas lejos, al colgeno47. Es posible que los agregados de proteogluca-
en la denominada matriz interterritorial45 (vanse Fig. 3-1 y nos y su dominio central, especialmente en la zona ms cer-
Captulo 13). cana a las clulas, acten a modo de plantilla para el ensam-
El control del ensamblaje de las fibrillas de colgeno pa- blaje de la fibrilla de colgeno. Sin embargo, son necesarios
rece ser un proceso muy regulado y en el que participan ms estudios para confirmar esta hiptesis aunque los datos
otras molculas como las llamadas protenas con repeti- disponibles muestran que, en el ambiente territorial peri-
cin ricas en leucina (LRR, Leucine Rich Repeat Proteins; celular, pasan al parecer, a travs del centro del agrecn una
vase ms adelante). Estas molculas se unen a la superficie gran proporcin de las fibrillas de colgeno47.
de las molculas de colgeno y tambin a la superficie de la
fibra en formacin, con lo que regulan as la acumulacin
MOLCULAS ASOCIADAS AL COLGENO
de nuevas molculas de colgeno. Al regular la abundancia
relativa de las diversas molculas que unen el colgeno Al parecer, un importante componente funcional de la red
tanto entre ellas como en relacin con el mismo colge- de colgeno es un conjunto de pequeas molculas de unin
no, las clulas poseen la capacidad de modular la orienta- (vanse Figs. 3-1 y 3-3) como la decorina48, biglucn49, fibro-
cin y las dimensiones de las fibrillas de colgeno. modulina50, lumicn51, prolina, la llamada protena con re-
El ensamblaje de las fibrillas de colgeno tambin depen- peticin rica en leucina con extremo abundante en prolina y
de de las propiedades de exclusin de la red de molculas de arginina (PRELP, proline and arginine-rich end leucine-rich repe-
agrecn que regulan la difusin de los precursores del co- at protein)52, condroadherina53 y, probablemente, asporina54.
lgeno. Una matriz (p. ej., el cartlago articular) est forma- Estas molculas son miembros de una familia de protenas
da por un gel de agrecn que facilita la difusin translacio- que contienen varias repeticiones de unos 25 aminocidos,
nal a lo largo del eje longitudinal de la fibra de colgeno, con residuos de leucina en ciertas localizaciones conservadas.
que es muy asimtrica46. Al mismo tiempo, la difusin en Aunque existen muchas protenas intracelulares similares y
otras direcciones se halla muy obstaculizada. Una posibi- que presentan nmeros variables de estas secuencias repeti-
PROTENAS CON REPETICIN RICAS EN LEUCINA (LEUCINE-RICH REPEAT PROTEIN)
Lugar de sulfatacin de la Tyr

Cadena KS
Cadena CS/DS Oligosacrido de unin N
Fibromodulina
Biglucn
Decorina
Lumicn
Oligosacrido de unin O
Asporina
Keratocn
Epificn PRELP
Osteoglucina Osteoadherina
mimecn
Opticina Condroadherina
FIGURA 3-3
Esquema de las protenas con repeticin ricas en leucina (leucine-rich repeat protein) en las matrices extracelulares. Se indi-
ca cada repeticin (repeat) as como los enlaces disulfuro que hay alrededor de estas regiones. El dominio que contiene la repeticin constituye un elemento
clave en numerosas interacciones, incluyendo aquellas con el colgeno. Obsrvese que los dominios N-terminal y C-terminal son variables y poseen dife-
rentes implicaciones funcionales. El biglucn y la decorina se unen estrechamente al colgeno VI y a las matrilinas, con la consiguiente formacin de un
enlace (cross-link). La decorina, la fibromodulina y, probablemente, el lumicn se unen en la superficie de la fibra de colgeno II y aportan interacciones
con otros componentes de la matriz, incluidos colgenos. La protena con repeticin rica en leucina con extremo abundante en prolina y arginina
(PRELP, proline and arginine-rich end leucine-rich repeat protein) puede unirse a los colgenos I y II y, al mismo tiempo, a las cadenas laterales de sulfato de hepa-
rn de los proteoglucanos como el perlecn). La condroadherina (CHAD) se une con fuerza a las molculas de colgeno y puede, as mismo, unirse a la
integrina 21 de la superficie celular. La osteoadherina puede fijarse a la integrina V3.
54 HEINEGRD
das, las localizadas en la matriz extracelular contienen, prin- brilla de colgeno a travs de su protena nuclear y utilizan-
cipalmente, 10-11 de tales repeticiones. Hay tambin una fa- do su dominio funcional N-terminal para unirse a otras
milia de estas protenas extracelulares que tiene tan slo seis estructuras. Se ha demostrado que la cadena lateral de glu-
repeticiones (vase Fig. 3-3). La regin repetida est flan- cosaminoglucano de la decorina se une a la fibra de colge-
queada por enlaces disulfuro; as mismo, en la terminacin N no a lo largo de unos lugares especficos, aunque al pare-
la mayor parte de las molculas tienen un dominio peptdico cer no se trata de la que tiene la protena nuclear de unin
con sustitutos de cadenas de glucosaminoglucano (decorina de la misma molcula (vanse Figs. 3-1 y 3-2). Los lugares de
y biglucn) o de sulfato de tirosina (fibromodulina, lumicn, unin del colgeno pueden ser representados por los domi-
osteoadherina y queratocn)55. Aunque la asporina no tiene nios catinicos existentes a lo largo de la fibra. Adems, al
sustituyentes en este dominio, se forma a partir de una larga parecer las cadenas laterales de sulfato de dermatn, ejem-
regin continua de residuos de cido asprtico que le pro- plificadas por las que se observan en la decorina del cart-
porcionan un carcter aninico54. La protena PRELP posee lago, tienen la capacidad de interactuar entre s (vanse
un dominio N-terminal bsico con unos grupos de residuos Figs. 3-1 y 3-2)67. Otros posibles lugares de fijacin estn re-
de arginina para unirse al sulfato de heparn56; en cambio, la presentados por el dominio 4 bsico no colagenoso (NC)
condroadherina carece de este tipo de extensin53. Las model colgeno IX que se extiende a partir de la superficie de
lculas de la familia con repeticiones cortas comparten simila fibra de colgeno II (vase Fig. 3-1) 35. Tanto biglucn
litudes con las molculas ms grandes55. como decorina utilizan la protena nuclear para unirse al
Se ha demostrado que muchas de estas molculas se colgeno VI, y las cadenas laterales para organizar el poste-
unen al colgeno con una alta afinidad y unas constantes de rior ensamblaje de este colgeno66. Al mismo tiempo que se
disociacin del orden de nanomoles. Estas protenas inclu- fijan al colgeno VI, estas molculas pueden unirse a alguno
yen la decorina57,58, biglucn59, fibromodulina60, lumicn61, de los diversos miembros de la familia proteica de las matri-
PRELP62 y condroadherina63. As mismo, parece que tam- linas42. Se trata de trmeros o tetrmeros y, tal como se ha
bin presentan esta capacidad para unirse al colgeno la as- estudiado anteriormente, emplean a las otras subunidades
porina54 y, muy probablemente, la osteoadherina y el que- para unirse a las estructuras matriz que las rodean, incluido
ratocn. el colgeno42 como se describi previamente (vase Fig. 3-1).
Las molculas asociadas al colgeno que han sido ms es- La protena PRELP puede unirse al colgeno I, y ms pro-
tudiadas son la decorina, fibromodulina, lumicn, PRELP y bablemente al colgeno II, por su regin LRR, al mismo
condroadherina (vase Fig. 3-3). Estas molculas pueden tiempo que la protena une por su dominio de heparn sul-
fijarse a la superficie fibrilar del colgeno II, principalmen- fato N-terminal a proteoglucanos como Perlecn62, que est
te a travs de su protena central (core). En la decorina, al unido en otras estructuras de los tejidos, habitualmente en
parecer, el principal lugar de fijacin se localiza en las repe- las membranas basales.
ticiones cuatro y cinco58,64. En conjunto, y tal como se ha ob- Una consecuencia del gran nmero de interacciones que
servado en estudios con un inhibidor de la ribonucleasa ocurren entre las fibrillas vecinas es el entrecruzado de las
estructuralmente relacionado65, es probable que en las in- fibrillas para formar una red fuerte. Las molculas asociadas
teracciones participe una superficie de las molculas en que al colgeno pueden tener un papel importante en el mante-
las repeticiones ricas en leucina formen una estructura la- nimiento del volumen de los tejidos ya que refuerzan la ca-
minar especialmente adecuada para ellas. pacidad de las fibrillas de colgeno para resistir la presin
As mismo, parecen existir diferencias respecto a la espe- de hinchazn ejercida por el agrecn.
cificidad de la unin. El biglucn presenta una especial afi-
nidad para el colgeno59 VI, mientras que no parece unirse
Red de fibrillas de colgeno en la enfermedad
al colgeno I ni II en la forma de fibra58. La decorina se fija
a ambos tipos de colgeno; as mismo, el lugar de fijacin en Aunque se tienen pocos datos acerca de cules son las prime-
el colgeno VI, que es idntico al del biglucn, se localiza en ras alteraciones de la matriz en las enfermedades, una de las
la estructura globular de la terminacin N del colgeno59. observaciones ms precoces de las enfermedades articulares,
La fibromodulina se fija a ambos colgenos, aunque en los observada inicialmente en modelos animales de artrosis, es el
colgenos I y II lo hace en una localizacin diferente a la de edema del cartlago junto con irregularidades en su super-
la decorina57. La condroadherina tambin se fija a los col- ficie, como la fibrilacin. Este trastorno podra aparecer tan
genos I y II; adems, ha sido aislada en tejido de condro- slo si la red de colgeno ha perdido su capacidad para resis-
sarcoma cartilaginoso fijado al colgeno II. Los lugares de tir la presin de carga osmtica de las molculas de agrecn,
unin parecen ser nicos para esta molcula, lo mismo que que podra resultar de la degradacin de las molculas aso-
los lugares sobre el colgeno VI, en que la condroadherina ciadas al colgeno y que produce la separacin de sus dos o
se encuentra en las estructuras globulares correspondientes ms lugares de fijacin (vase Fig. 3-2). En esta situacin,
tanto a la terminacin N como a la terminacin66 C. La pro- desapareceran las fuerzas que mantienen juntas las fibrillas
tena PRELP se fija a los colgenos I y II en lo que al parecer de colgeno adyacentes. En este estadio, a causa de su relati-
constituyen unas localizaciones exclusivas de esta molcu- va resistencia a las enzimas proteolticas inespecficas es me-
la62. Todas estas interacciones se hallan mediadas por la nos probable que se degraden las fibrillas de colgeno68.
protena nuclear (core protein); y parece que estn impli-
cadas algunas de las repeticiones de las protenas55 LRR. La
Modelos de degradacin del cartlago en cultivo
unin es intensa en todos los casos, por regla general con
de tejidos y animales
una constante de disociacin de, aproximadamente, 109 M.
Los datos disponibles indican que estas molculas sirven Para comprobar que las molculas de unin del colgeno se
para establecer puentes con las estructuras que las rodean, degradan es preciso hacer estudios sobre sucesos bastante
incluidas otras molculas de colgeno, unindose a una fi- alejados en el tiempo en relacin con la aparicin de los pri-
meros sntomas clnicos. En la descripcin de las primeras boespondina-5) est restringida a los tejidos y se encuentra,
alteraciones de la enfermedad son importantes los estudios sobre todo, en el cartlago, tambin se observa en otras es-
de los modelos de artritis. La relevancia de los resultados tructuras de morfologa afn, como las zonas de los tendo-
respecto a la enfermedad humana puede comprobarse nes sometidas a presin75,76. En el cartlago se han encon-
usando tecnologa de marcadores moleculares aplicados a trado tromboespondina-1 (TSP-1)77,78, TSP-379, TSP-480 y
muestras de pacientes, para conseguir as datos sobre los TSP-581. Dentro de esta familia hay dos subgrupos diferen-
primeros sucesos que ocurren en el proceso de degenera- tes con tres o cinco subunidades. La COMP es representati-
cin de la matriz. va del grupo de las TSP-382, TSP-483 y TSP-5 (COMP)84,85; po-
Un ejemplo de este tipo de modelos son los cultivos de see cinco subunidades idnticas, cada una con un peso mo-
explante de cartlago estimulado mediante la adicin de lecular de, aproximadamente, 87.000 D86. Estn unidas cer-
citocinas inflamatorias (p. ej., IL-1) para inducir la degra- ca de la terminacin N mediante una estructura repetida
dacin (breakdown) de los tejidos. La caracterizacin de las siete veces y estabilizada con enlaces disulfuro87. Las sub-
molculas fragmentadas que son liberadas en el medio de unidades contienen diversos motivos (motifs) estructural-
cultivo con el tiempo servir para analizar las secuencias de mente distintos y que tambin se encuentran en otras pro-
escisin (cleavage) y buscar as las enzimas responsables de la tenas del tejido conjuntivo, incluidas las que pueden fijar el
degradacin. As mismo, la informacin sobre los lugares calcio84,88. La zona C-terminal de cada cadena forma una es-
de escisin puede emplearse para desarrollar unos anlisis tructura globular85. A travs de sus cinco estructuras de
especficos de las proteasas responsables del proceso. unin supuestamente idnticas y localizadas en el dominio
El reblandecimiento de la red de fibrillas de colgeno se- globular, la COMP tambin puede unirse a otros compo-
cundario a la degradacin de las molculas de unin del co- nentes de la matriz.
lgeno puede representar el primer paso irreversible en la La tromboespondina-1 contiene tres subunidades mayo-
destruccin de la matriz. De hecho, cuando la IL-1 estimula res73,74 que la COMP. Aunque stas se encuentran unidas
fragmentos de cartlago in vitro ocurre una liberacin inicial por una zona de repeticin de siete veces, en el punto de
de agrecn, seguida de molculas como la protena de la unin (linkage) dejan un dominio N-terminal libre. En sus
matriz oligomrica del cartlago (COMP, cartilage oligomeric extremos C-terminales, estas cadenas presentan unos domi-
matrix protein) y la fibromodulina, que aparentemente re- nios globulares muy similares a los de la COMP.
presentan componentes liberados de la superficie de fibri- Aunque se ignora el papel funcional de las tromboes-
llas del colgeno. Con posterioridad, el colgeno es frag- pondinas (p. ej., COMP) en el cartlago, las mutaciones que
mentado y liberado de los tejidos68. afectan a su capacidad de fijacin del calcio provocan dis-
Otro papel importante de estas molculas de unin del plasia epifisaria mltiple o seudoacondrodisplasia89,90. Pese
colgeno es la regulacin del ensamblaje de las fibrillas de a la presencia de la protena, especialmente en las zonas del
colgeno durante el desarrollo y tambin en las fases de re- tendn normal sometidas a presin, en los ratones con defi-
paracin y remodelado. Se han obtenido muchos datos gra- ciencia de COMP no se descubren trastornos del fenotipo.
cias a los estudios de inactivacin gentica (knockout studies). En el hombre, parte del fenotipo puede depender de que la
Los ratones con un gen inactivado para la decorina69 y el lu- protena mutada forme unos grandes depsitos intracelula-
micn70, respectivamente, muestran un aumento de las di- res91,92, que posiblemente interfieren con la funcin normal
mensiones de las fibras de colgeno de la piel y una morfo- de las clulas. Si bien tambin existen indicaciones de que
loga irregular de las fibras. Adems, tambin se aprecian las COMP pueden unirse a las clulas78, no se han esclareci-
alteraciones de las propiedades tensiles de la piel69. En los do an los detalles. Aunque en el cartlago en crecimiento
ratones con inactivacin del gen de la fibromodulina, un (p. ej., en la placa de crecimiento) la protena se encuentra
hallazgo sorprendente fue una mayor abundancia de fibri- cerca de la clula, en el cartlago articular normal del adul-
llas delgadas en los tendones. Al mismo tiempo, el nivel de to la protena se localiza casi exclusivamente a una cierta
la protena lumicn era tambin ms alto. En cambio, sor- distancia de la clula93, lo que excluye la posibilidad de las
prendentemente el nivel de mRNA del lumicn era ms interacciones directas.
bajo71. Estos resultados aparentemente contradictorios pue- Puede encontrarse una pista sobre la funcin de la COMP
den explicarse por el menor catabolismo del lumicn en en los estudios de unin del colgeno94, en que la protena
ausencia de fibromodulina. Considerados globalmente, los muestra una unin intensa y con una constante de disocia-
datos indican una secuencia de sucesos en la que, durante cin del orden de 109 M. Esta interaccin depende de la
el ensamblaje de las fibrillas de colgeno, las molculas indi- presencia de iones de cinc, y al parecer el calcio no favorece
viduales tienen unos papeles diferentes. la interaccin. En la molcula de colgeno existen cuatro
En los ratones con inactivacin del gen de la fibromodu- lugares de posible fijacin aparentemente idnticos. Sin
lina se observa una consecuencia del trastorno de la estabi- embargo, en cada colgeno una molcula de COMP es
lidad del colgeno en los ratones con genes inactivados para capaz de interaccionar tan slo con uno de estos lugares de
estas molculas de fijacin del colgeno. Estos ratones pre- fijacin94. Los otros cuatro lugares de fijacin pueden unirse
sentan una artrosis de inicio precoz, a los 7-8 meses72, as co- a otras molculas de colgeno y facilitar una formacin de
mo lesiones de los ligamentos cruzados, y es posible que la fibrillas ms eficiente. Aunque la COMP se une con intensi-
causa primaria de los trastornos articulares sean los trastor- dad a las molculas de colgeno, no permanece unida en la
nos de la estabilidad por insuficiencia de estos ligamentos. fibra ya terminada95. Por lo tanto, la molcula acta como un
catalizador y participa solamente en los primeros pasos que
acontecen en la superficie celular (vase Fig. 3-1).
TROMBOESPONDINAS
La COMP tambin se une con intensidad a los dominios
Las tromboespondinas son una familia formada por cinco no colagenosos del colgeno IX. Dado que esta molcula
miembros73,74. Aunque la distribucin de la COMP (trom- est unida mediante enlaces covalentes a la superficie de las
56 HEINEGRD
fibras de colgeno II, la COMP puede formar enlaces cru- dos viejos y no funcionales. En este proceso, las clulas pue-
zados (cross-bridge) con las fibras vecinas88 (vase Fig. 3-1). den secretar y activar enzimas catablicas que ocasionan de-
En el cartlago del adulto, la COMP se localiza preferente- gradacin (breakdown) de los tejidos, seguido de la secre-
mente en la matriz interterritorial, donde son ms abun- cin de molculas sintetizadas de novo para llevar a cabo la
dantes las fibras de colgeno93. reparacin. Por desgracia, el proceso puede fracasar y cau-
sar la destruccin del cartlago, como ocurre en enferme-
dades como la artritis reumatoide y la artrosis. No se conoce
MATRILINAS
el modo de regulacin del catabolismo y del anabolismo, ni
Las matrilinas96 constituyen una nueva familia de protenas; por qu puede fallar el proceso. Sin embargo, un aspecto
la primera matrilina descrita fue la protena de la matriz del fundamental para entender la regulacin en el proceso de
cartlago97 (CMP, cartilage matrix protein) matrilina-1. Las remodelado de estos procesos tan bien coordinados y equi-
matrilinas-1 y 398 son especialmente abundantes en el cart- librados de reparacin y degradacin comprende una
lago normal99. La matrilina-1 se encuentra selectivamente mejor descripcin de las funciones de las clulas, en espe-
tan slo en algunos cartlagos100, como trquea, nariz, odo y cial por lo que respecta a los factores que desencadenan sus
cartlago epifisario. La protena no se detecta en el cartlago respuestas. Es probable que las interacciones de la clula
articular normal del adulto, ni en las estructuras del disco con su ambiente tenga un papel fundamental. Por regla
intervertebral. Esta protena es un trmero formado por tres general, estas interacciones estn relacionadas con prote-
subunidades idnticas con un peso molecular96,97 de, aproxi- nas de la matriz que se unen a receptores especficos (p. ej.,
madamente, 50.000 D. Las subunidades se mantienen juntas integrinas) localizados en la superficie celular. Las integri-
por un dominio espiral-espiral (coiled-coiled domain); adems, nas estn formadas por una cadena y una cadena . Se
la interaccin es tambin estabilizada por enlaces disulfuro. han identificado ms de 10 tipos de cadenas ; la cadena
Una estructura funcional presente en todas las matrilinas es 10 es especialmente propia del cartlago. En cambio, las
el dominio A del factor von Willebrand (von Willebrand factor integrinas con otras cadenas no muestran una distribu-
vWf). La matrilina-1 contiene dos dominios de este tipo; en cin restringida a este tejido.
cambio, la matrilina-3, presente tambin en el cartlago, con- Un dmero de integrina est formado por una de estas ca-
tiene solamente uno98. Una funcin del dominio A del vWf denas junto con una cadena (sobre todo 1 o 3) de
es contribuir a las propiedades de unin del colgeno de las modo que el nmero total de integrinas sea superior a 20.
protenas. La matrilina-1 puede tambin unirse al colgeno, Las diversas combinaciones de subunidades poseen distin-
y al parecer se colocaliza con las fibras en el tejido101. Adems tas especificidades respecto a la fijacin de ligandos espec-
de la fijacin al colgeno, parece que la protena tambin es ficos. Por ejemplo, existen integrinas que se unen princi-
capaz de autoensamblarse y de formar su propia red102, de palmente al colgeno, y otras que se unen, sobre todo, a la
modo que a veces participa tambin en el proceso el domi- fibronectina.
nio A del vWf. En este sentido, merece destacarse el aumen- Cuando las integrinas se unen a una protena de matriz
to de los niveles de protena observado al envejecer. Como se especfica, aparecen respuestas con seales al citoesqueleto
ha descrito previamente, las matrilinas-1, 2 y 3 se encuentran que provocan la propagacin (spreading), el movimiento o
en tejidos fijados a decorina o a biglucn, unos pequeos la divisin celulares. Otras respuestas, asociadas a una cas-
proteoglucanos-LRR que, a su vez, se fijan al dominio globu- cada de reacciones de fosforilacin de la tirosina, producen
lar N-terminal del colgeno 42VI. En diversos niveles de orga- la activacin de factores de transcripcin, as como la poste-
nizacin, desde la molcula a la fibra, la matrilina de este rior sntesis modulada de macromolculas de la matriz, fac-
complejo se une concomitantemente al colgeno 42II. La ma- tores de crecimiento y proteinasas.
trilina tambin se fija en localizaciones especficas situadas a
lo largo de la protena nuclear (core) de agrecn103. Por lo
COLGENO
tanto, al parecer las matrilinas actan como elementos de
conexin (linkers) capaces de unir estructuras diferentes a Se ha demostrado que los dominios de triple hlice de los
travs de sus subunidades idnticas. colgenos I y II formadores de fibrillas (vase Captulo 2),
Se han encontrado mutaciones del gen de la matrilina-3 por ejemplo, se unen principalmente a las integrinas108,109
asociadas a la displasia epifisaria mltiple104, una indicacin 11, 21, 101 y 111. Cuando las clulas se unen al
de su rol en el ensamblaje de la matriz del cartlago. Ms re- colgeno in vitro, responden mediante la propagacin y, al
cientemente, se ha asociado una mutacin del gen de la ma- final, con la divisin celular. Al mismo tiempo, con frecuen-
trilina-3 con la aparicin de artrosis en las manos105. En el cia se altera tambin la produccin de componentes de la
cartlago artrsico existe un aumento de la protena106. matriz.
La funcin detallada de los diversos miembros de esta
familia se conoce tan slo parcialmente. En el cartlago exis-
FIBRONECTINA
te una protena compuesta107 que contiene subunidades
tanto de matrilina-1 como de matrilina-3. Este punto subra- Aunque la fibronectina no es un componente especfico del
ya an ms la complejidad de los aspectos funcionales de cartlago, al parecer la variante presente en ste muestra un
estas protenas. splicing especfico110,111. El ligando primario es la integrina
51, pero la protena puede tambin unirse a otras inte-
grinas112. La fibronectina contiene la clsica secuencia de
Glucoprotenas de unin celular unin celular conocida como secuencia arginina-glicina-
cido asprtico (RGD, arginine-glycine-aspartic acid)113. La
Los condrocitos remodelan constantemente el cartlago unin celular a fibronectina inmovilizada puede inhibirse
para satisfacer as las nuevas necesidades y eliminar los teji- mediante la adicin de pptidos cortos que contengan la
secuencia RGD, que saturan las integrinas y no contienen PROTENA CON REPETICIN RICA EN LEUCINA
lugares de fijacin con enlaces cruzados (cross-linking) res- CON EXTREMO ABUNDANTE EN PROLINA
pecto a otras estructuras de la matriz. En la artrosis, existe Y ARGININA
hiperregulacin de la fibronectina114,115, y es posible que la
La protena PRELP se purific en un principio como un
fibronectina tenga un papel en la respuesta a los sucesos
componente destacado del cartlago articular bovino. Tiene
que ocurren en la matriz.
un peso molecular118 de, aproximadamente, 58 kD. La pro-
Se ha demostrado que los fragmentos de fibronectina
tena pertenece a la denominada familia de protenas con
que slo contienen la secuencia de unin a la heparina pro-
repeticin rica en leucina (leucine-rich repeat protein)52 (va-
ducen cambios del comportamiento celular. Tanto in vivo
se Fig. 3-3) y se ha encontrado en diferentes tipos de cart-
como in vitro, cuando estos fragmentos se aaden a estruc-
lago y tambin en numerosos tejidos no cartilaginosos.
turas articulares pueden inducir la aparicin de sucesos ca-
En la superficie celular del condrocito, la protena
tablicos116,117. Aunque no se conocen bien los detalles del
PRELP puede interactuar con las cadenas de sulfato de
mecanismo implicado en el proceso, estos fragmentos no se
heparn. Estas ltimas se localizan, principalmente, en el
unen directamente a las integrinas en la superficie celular,
proteoglucano sindecn, que est intercalado en la mem-
pero pueden fijarse a los proteoglucanos de sulfato de he-
brana celular por su regin proteica nuclear (protein core)118.
parn presentes en la superficie celular. Es posible que un
Otros ligandos para sulfato de heparn son dominios
mecanismo de la degradacin del cartlago en la enferme-
especficos de la fibronectina y el colgeno. stos son dis-
dad articular sea la formacin de fragmentos de fibronecti-
tintos del dominio de unin de la integrina de estas prote-
na o de otras protenas que se una a otras protenas o a
nas. Al parecer, para que ocurran algunas de las reacciones
receptores de la superficie celular.
celulares, especialmente la de propagacin, es esencial una
unin simultnea del sulfato de heparn y de la integrina120.
CONDROADHERINA La protena PRELP parece unir de modo selectivo el sulfato
de heparn a travs de su extensin N-terminal, que contie-
La condroadherina es un miembro de la familia de prote-
ne prolina y grupos de residuos de arginina. Ello forma un
nas con repeticin rica en leucina (leucine-rich repeat protein)
motivo (motif) tpico respecto a la fijacin de este glucosa-
ya descritas (vase Fig. 3-3). La condroadherina difiere de
minoglucano. Las clulas pueden unirse a las superficies
los otros miembros de la familia en que no contiene una ex-
revestidas con PRELP121, un proceso que, probablemente,
tensin N-terminal y en que posee una corta regin pept-
est mediado por el sulfato de heparn. Esta unin puede
dica C-terminal localizada por fuera de las estructuras de
ser inhibida mediante la digestin de las clulas con enzi-
puentes disulfuro53. La protena es algo bsica y, un hecho
mas de escisin del sulfato de heparn (E. Bengtsson,
peculiar para las protenas de la matriz extracelular, al pare-
A. Aspberg y D. Heinegrd, datos no publicados). Los ligan-
cer no contiene estructuras carbohidrato, ni tampoco pre-
dos que unen las cadenas de sulfato de heparn del sin-
senta lugar de unin para los oligosacridos con enlaces
decn pueden evocar la aparicin de seales intracelula-
N-glucosdicos.
res119. En esta interaccin, la protena PRELP puede tener
La condroadherina puede favorecer la unin celular (at-
un papel en el feedback desde la matriz a los condrocitos. As,
tachment) mediada por la integrina 21107, que normal-
es posible que la molcula interfiera con la fijacin al sulfa-
mente es considerada como un receptor de unin del col-
to de heparn de factores de crecimiento, como el factor de
geno. Sin embargo, cuando las clulas se colocan junto a la
crecimiento de los fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor)
condroadherina se unen a sta pero no difunden, lo que
y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF,
contrasta con su comportamiento ms comn en la unin
platelet-derived growth factor).
de integrinas, como la unin al colgeno a travs del mismo
Otro ligando de la protena PRELP es el colgeno de tri-
receptor107. Este aspecto reviste un inters especial, puesto
ple hlice62. La fijacin, que ocurre a concentraciones de
que la propagacin celular es un suceso precoz en el proce-
nanomoles, deja libre el dominio N-terminal para que inter-
so de divisin celular y, adems, porque normalmente los
acte con el sulfato de heparn o con otros componentes
condrocitos no se dividen. Parece que protenas de la ma-
de la matriz extracelular. En estudios de tincin negativa
triz diferentes provocan respuestas as mismo distintas, aun
con microscopia electrnica, se han observado complejos
cuando estn relacionadas con una misma integrina. Posi-
de perlecn fijados a la protena PRELP por una de sus ca-
blemente ello es el resultado de una unin por diferentes ti-
denas de sulfato de heparn (con la protena PRELP unida
pos de interacciones. Sin embargo, no est todava claro si
a las molculas de colgeno in vitro)62. Se ignora si esta inte-
las clulas tambin responden mediante la activacin de di-
raccin constituye o no un motivo de los graves trastornos
ferentes sucesos catablicos o de reparacin.
del crecimiento, con alteraciones de la red de fibrillas de co-
Adems, la condroadherina tambin se une a los colge-
lgeno, observados en los ratones con inactivacin del gen
nos II de triple hlice en dos lugares distintos63. Esta fijacin
de perlecn122,123.
intensa (constante de disociacin 109 M) ocurre in vivo; la
extraccin de las molculas de colgeno con condroadhe-
rina unida procede del uso de la activacin de las metalo-
proteinasas endgenas del cartlago63. La presencia en los Otras glucoprotenas de la matriz
tejidos de un complejo de este tipo entre la molcula de co-
lgeno monomrico y la condroadherina indica que esta No se ha demostrado an ninguna funcin especfica para
protena tiene un papel en la fibrilognesis del colgeno. La diversas protenas de la matriz. Una de stas, que muestra al-
condroadherina tambin existe en las zonas del tendn teraciones en enfermedades articulares como la artrosis, es
sometidas a presin que tiene una estructura similar a la del la denominada protena de la capa intermedia del cartlago
cartlago76. (CILP, cartilage intermediate layer protein).
58 HEINEGRD
PROTENA DE LA CAPA INTERMEDIA DEL CARTLAGO RESUMEN

La protena CILP inicialmente se aisl del cartlago articu- El cartlago puede considerarse como un compuesto de
lar y se demostr que tambin se encontraba en otros tipos agrecn que contiene ms de 100 cadenas laterales de sulfa-
de cartlago, pero no en otros tejidos124. La clonacin y la to de condroitina cargadas negativamente, y cada una con
determinacin de la secuencia de la protena ha revelado 50 grupos carboxilo y 50 grupos sulfato. El otro componen-
un gen inusual125, que codifica una protena precursora te principal del cartlago es la red de fibrillas, formada por
que, en la porcin N-terminal, presenta una protena CILP colgeno y protenas de la matriz, tanto colagenosas como
de, aproximadamente, 82 kD y, en su porcin C-terminal, no colagenosas, con sus respectivos enlaces y uniones. Tam-
un homlogo de la nucletido-pirofosfohidrolasa (NTPP- bin tiene diversas protenas con roles en la unin celular
Hasa). En el momento de su secrecin, la protena precur- capaces de provocar la aparicin de seales en respuesta a
sora es escindida eficientemente por lo que parece ser una trastornos de la matriz. Sin embargo, tambin puede haber
proteasa tipo furina. En el ambiente extracelular tan slo se otras protenas que desempeen papeles primarios en los
encuentran las dos protenas separadas. Aunque en las fases procesos de regulacin del tejido.
iniciales de la artrosis se observa una hiperregulacin de la
protena CILP, sta no tiene ninguna funcin conocida. Su
secuencia de aminocidos presenta una protena completa- Aplicaciones de las protenas de la matriz
mente nueva y carente de indicios funcionales125. Un dato en los estudios de enfermedades
de potencial importancia es que la protena no est distri-
buida por todo el cartlago articular, sino que es mucho ms ALTERACIONES DE LAS PROTENAS DE LA MATRIZ
abundante en la regin media e inferior del tejido. Ello in- Y DE LOS TEJIDOS EN LA ENFERMEDAD
dica que esta zona podra tener alguna funcin especial en
La informacin obtenida sobre los componentes de la ma-
la que la protena CILP ejerciera un papel determinado. Si
triz y algunos de sus papeles funcionales ha proporcionado
est activa, la parte homloga de la enzima NTPPHasa del
pistas sobre los mecanismos de lesin de los tejidos ocasio-
producto gentico tambin puede tener un papel en la pro-
nados por enfermedades. Los primeros estadios de lesin
duccin de pirofosfato. As, es posible que este componen-
del cartlago se han definido por una lesin superficial sen-
te participe en la formacin de precipitados de pirofosfato
cilla de fibrilacin o por la rugosidad superficial del cartla-
clcico o, por otro lado, que inhiba el crecimiento de los
go de la rodilla. El marcaje metablico de las muestras obte-
cristales de hidroxiapatita. As mismo, la hiperregulacin de
nidas al hacer amputaciones de extremidades inferiores a
esta molcula en la artrosis puede tener un papel particular
causa de un tumor han aportado tambin datos significati-
en la regulacin de la homeostasis y, quiz, tambin en la
vos sobre alteraciones especficas de las actividades celulares
formacin de depsitos de cristales.
(P. Lorenzo, M. Bayliss y D. Heinegrd, datos no publica-
Existen pocos ejemplos en que un gen codifique dos pro-
dos). Los estudios han demostrado un aumento especial-
tenas; adems, el gen de la CILP-NTPPHasa es tambin
mente acusado de la sntesis de COMP, CILP y fibronectina;
raro en el sentido de que el borde entre las dos protenas126
esta ltima observacin la hicieron ya Lust y colaboradores
se encuentra dentro del ltimo exn 9.
en estudios sobre la artrosis canina114. Otra protena de 40 kD
Aunque actualmente todava no conocemos bien los pa-
que constituye un nuevo miembro de la familia de protenas
peles funcionales de la protena CILP, sin duda, estudios
PRELP (protenas con repeticin rica en leucina [leucine-
posteriores revelarn ms datos acerca de las implicaciones
rich repeat protein]) es la asporina, que tiene una terminacin
funcionales de esta protena en la enfermedad.
N-terminal de poliaspartato54,133 (vase Fig. 3-3). Este patrn
alterado de la sntesis de protenas proporciona un tipo de
OTRAS GLUCOPROTENAS
huella dactilar caracterstica de las primeras fases de la
La glucoprotena-39 (gp39), o YKL-40, se encuentra en el artrosis. Los estudios de hibridacin in situ han demostrado
cartlago y en otros tipos de tejido conjuntivo, como la cp- que, en comparacin con el tejido sano, en las lesiones pre-
sula sinovial. Adems, se localiza predominantemente en las coces de los tejidos se observan diferencias en la distribu-
partes ms superficiales del cartlago articular127. cin de las clulas del cartlago que expresan mayores can-
Un proteoglucano nuevo, conocido tambin como pro- tidades de las protenas COMP y CILP (K. King, P. Lorenzo
tena de la zona superficial (SZP, superficial zone protein)128, M. Bayliss y D. Heinegrd, datos no publicados).
contiene cadenas de sulfato de queratn y de sulfato de con- Un signo muy caracterstico de las primeras fases de la
droitina. La presencia de esta protena se demostr por vez artrosis es que las protenas CILP y COMP, que en condi-
primera en los megacariocitos129 y, probablemente, corres- ciones normales se depositan en la matriz interterritorial a
ponde a una actividad de lubricacin identificada ya hace distancia de las clulas, son particularmente ricas en las re-
tiempo en el lquido sinovial130. En el cartlago articular se giones ms profundas del cartlago, donde se depositan si-
localiza, principalmente, en la parte superficial, y tambin guiendo una distribucin anular muy cerca del condrocito.
se produce en la cpsula articular131. Se tienen pocos datos Al mismo tiempo, prcticamente las protenas han desapa-
acerca de sus propiedades funcionales. recido de la matriz interterritorial (K. King, P. Lorenzo
La protena relacionada con el factor A de von Wille- M. Bayliss y D. Heinegrd, datos no publicados). Este patrn
brand (WARP, von Willebrand factor A related protein) es una debe ser una consecuencia del aumento tanto del turnover
protena nueva aparentemente exclusiva del cartlago. Con- metablico como de un alto nivel de sntesis. La localiza-
tiene los dominios A del vWf y, por lo tanto, es probable que cin anmala de estas dos protenas representa el signo ms
participe en interacciones hasta ahora desconocidas con precoz del proceso que puede conducir a la aparicin de ar-
otras protenas de la matriz. La WARP se localiza en las par- trosis; y es corroborado por una similar apariencia en la en-
tes ms superficiales del cartlago articular132. fermedad tarda. Teniendo en cuenta el supuesto papel de
la COMP en la fibrilognesis de colgeno, una baja produc- se de identificacin en los tejidos de procesos mediante la
cin de colgeno con una produccin muy elevada de esta cuantificacin de molculas de la matriz, o marcadores mo-
protena puede alterar la formacin de las fibrillas de col- leculares, en los fluidos corporales. Los inmunoanlisis pro-
geno. Ello ocurre cuando cada lugar de unin del colgeno porcionan mtodos no invasivos de monitorizacin de estos
est ocupado por una molcula de COMP, con lo que no se procesos patolgicos138.
forman enlaces cruzados con otras molculas de colgeno. Los anlisis de los marcadores moleculares se realizan
En estudios del lquido sinovial pueden conseguirse ms tanto para el diagnstico y el pronstico como para moni-
datos que confirman las alteraciones del cartlago observa- torizar los efectos del tratamiento sobre el cartlago articu-
das en los estados patolgicos. Algunos de los fragmentos lar. Otro mtodo, que ha demostrado ser factible en los es-
producidos en los tejidos como resultado de la alteracin tudios de la fisiopatologa de destruccin de los tejidos en la
del turnover de los componentes de la matriz son liberados artritis, es la cuantificacin simultnea en una misma mues-
inicialmente al lquido sinovial y, ms adelante, en la circu- tra de fluido de diversos marcadores de los tejidos para
lacin sistmica. Los estudios de estos fragmentos molecu- identificar as procesos diferentes. Ello incluye el anlisis de
lares conforman la denominada tecnologa de determina- la actividad del proceso inflamatorio (p. ej., mediante un
cin de los marcadores moleculares (vase Captulo 1). anlisis sensible de la protena C reactiva139,140) mientras al
mismo tiempo se hacen anlisis del proceso en estructuras
distintas a las articulaciones, como la determinacin de la
DETERMINACIN DE LOS MARCADORES
protena COMP en el cartlago140,141 y de la BSP en el hue-
MOLECULARES EN EL DIAGNSTICO
so141. El patrn observado es caracterstico, puede usarse
Y LA MONITORIZACIN DE LAS ENFERMEDADES
para distinguir y caracterizar el proceso que est destruyen-
En enfermedades como la artrosis y la artritis reumatoide do la articulacin y para valorar hasta qu nivel ha progre-
existe una alteracin del normal equilibrio entre la degra- sado la lesin a nivel de la organizacin molecular. La deli-
dacin de los componentes de la matriz de cartlago y su neacin del patrn de fragmentos servir para identificar
sustitucin por elementos recin sintetizados. Si la enfer- las enzimas responsables de la degradacin de los tejidos.
medad est establecida, el equilibrio se desplaza hacia la de- Merece destacarse que los marcadores moleculares indican
gradacin excesiva y, finalmente, ocasiona el trastorno de la la actividad del proceso actual, pero no aportan la informa-
integridad estructural y funcional del cartlago. Para moni- cin directa sobre el grado de prdida de tejidos que ofre-
torizar la intensidad y la naturaleza del proceso, pueden uti- cen los estudios por la imagen.
lizarse las macromolculas o los fragmentos de stas libera- El aumento de la liberacin de los elementos molecula-
dos al lquido sinovial. Al final, estos fragmentos pueden res del tejido fragmentado apunta a una hiperregulacin
llegar a la circulacin sangunea; as mismo, los que repre- del turnover de los tejidos que, si persiste y no se compensa
sentan los pptidos que contienen los enlaces cruzados con por una reparacin, finalmente provocar una lesin arti-
el colgeno pueden tambin encontrarse en la orina134-137. cular permanente. El incremento actual o progresivo de los
Esta secuencia de sucesos (vase Fig. 3-4) constituye la ba- niveles de macromolculas del cartlago en el lquido sino-
vial o el suero sirve tambin para predecir la destruccin
Cartlago articular del cartlago y aade valor pronstico. De hecho, la factibi-
lidad de este mtodo se ha demostrado en estudios en la
artritis reumatoide142-144 y la artrosis141,145; adems, tambin
ha sido respaldada por estudios de modelos experimentales
Cavidad sinovial Degradacin local? de artritis145-147 (vase Captulo 1). Los niveles sricos de
estos marcadores no se correlacionan necesariamente con
la inflamacin. Por ejemplo, en un modelo de artritis indu-
Vaso linftico cida por colgeno II, la inflamacin puede ser inhibida por
antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF-; tumor
necrosis factor-alpha) sin que por ello se modifique la des-
Ganglio linftico Captacin truccin del cartlago, ni los niveles sanguneos de marca-
y degradacin local dores del cartlago148.
La determinacin de los marcadores ofrece una medida
de los procesos patolgicos no relacionable con la clnica,
Circulacin sistmica excepto en aquellos casos en que la destruccin de las es-
tructuras articulares puede demostrarse por radiologa o
por resonancia magntica (RM) en estudios de seguimien-
Cartlago to. La evaluacin de los efectos protectores de los tejidos del
no articular
tratamiento conseguida gracias al anlisis de marcadores
Rin moleculares procedentes de tejidos implica la posibilidad
Hgado de disponer de un medio para obtener informacin sobre
FIGURA 3-4
Liberacin del cartlago articular y flujo de macro- la influencia sobre los tejidos, especialmente el cartlago, en
molculas fragmentadas entre los fluidos del organismo. Los compo- el momento en que se administra el tratamiento y, por lo
nentes macromoleculares del cartlago son fragmentados por proteasas y tanto, sin tener que esperar que las lesiones destructivas ha-
liberados luego al lquido sinovial. A continuacin, son vertidos a la sangre yan progresado lo suficiente para ser detectadas mediante
gracias al drenaje linftico, y eliminados por degradacin heptica o por
excrecin renal. Obsrvese que algunos de los fragmentos (p. ej., agrecn) los estudios por la imagen. Aunque los resultados prelimi-
son eliminados por los ganglios linfticos y as mismo, el flujo de entrada nares de los estudios hechos en la artritis reumatoide son
de fragmentos a partir del cartlago extraarticular. prometedores, la informacin obtenida en los estudios so-
60 HEINEGRD
bre artritis experimental es ms amplia y, adems, ha pro- go al uso cotidiano, desencadenando as el proceso que
porcionado los datos bsicos para hacer estudios en el hom- lleva a la enfermedad.
bre149,150. Por ejemplo, en modelos de artritis experimental Las tcnicas de determinacin de los marcadores mo-
se ha demostrado que los niveles sricos de la protena leculares facilitan tambin la identificacin de los procesos
COMP reflejan bien la afectacin del cartlago147,148,151. As patolgicos en los tejidos y ayudan a disear y valorar los
mismo, tambin se demostr que las distintas modalidades agentes que bloquean estas vas en las articulaciones enfer-
de tratamiento, en las que por examen histopatolgico se mas. Para tener un conocimiento completo de la liberacin
comprob que tenan efectos distintos sobre el cartlago o retencin de las macromolculas de la matriz deben ha-
articular, diferan en sus efectos sobre los niveles sricos de cerse anlisis de los factores que controlan el flujo de frag-
la protena COMP. Finalmente, la prevencin de las lesio- mentos desde los tejidos afectados hacia el lquido sinovial
nes del cartlago se asoci a la normalizacin de los niveles y, a travs del sistema linftico, hacia la circulacin general
sricos de la COMP148,152. (vase Fig. 3-4). Por ejemplo, los fragmentos de agrecn (la
Dado que las diversas capas y compartimientos del cart- regin rica en sulfato de condroitina) y la protena COMP
lago poseen una estructura muy distinta, las consecuencias se eliminan, de modo diferente. Aunque los fragmentos de
de un proceso patolgico varan mucho segn la localiza- agrecn estn bien representados en el lquido sinovial, se
cin. Por ejemplo, es ms probable que se corrija un trastor- eliminan, en gran parte, en la circulacin a travs de los gan-
no que ocurra cerca del condrocito que si ocurre en la ma- glios linfticos (R. Frazer, T. Saxne y D. Heinegrd, datos no
triz interterritorial, en la que la mayor distancia a la clula publicados). Al parecer, la protena COMP llega cuantitati-
es probable que entorpezca el ensamblaje de los elementos vamente a la circulacin y no es eliminada por los ganglios
estructurales y, por lo tanto, la eficiencia de la reparacin. linfticos (R. Frazer, T. Saxne y D. Heinegrd, datos no pu-
El turnover del agrecn, normalmente y, en algunos casos, blicados). En consecuencia, las determinaciones de los glu-
cuando est acelerado, produce, al parecer, una prdida de cosaminoglucanos (p. ej., sulfato de queratn y eptopos
fragmentos que son reemplazados sin que ello tenga efectos peptdicos del dominio rico en sulfato de condroitina) pue-
a largo plazo sobre la estructura o la funcin. Este proceso den aportar informacin cuando se analiza el lquido sino-
se evidencia en la intensa liberacin de fragmentos de vial, mientras que las muestras de suero no son representa-
agrecn en el lquido sinovial de los pacientes con artritis tivas. En cambio, las determinaciones de la protena COMP,
reactiva153. Si ocurre un trastorno estructural ms amplio, es y probablemente tambin de otras protenas, en el lquido
probable que la destruccin articular progresiva afecte gra- sinovial y en el suero aportan datos sobre los procesos ocu-
dualmente a nuevas estructuras de la matriz. El patrn de rridos en las articulaciones.
macromolculas fragmentadas que se observa en los prime- Pese a posibles factores de limitacin, la aplicacin de las
ros estadios de la enfermedad cambia a un patrn distinto tcnicas de determinacin de marcadores moleculares, tanto
en estadios posteriores de sta. en clnica como en investigacin, ofrece grandes posibili-
En diversos estudios sobre la artritis reumatoide y la ar- dades por lo que respecta a la monitorizacin de los efectos
trosis se ha respaldado la evaluacin del estadio y de la le- de la enfermedad en los tejidos. Los marcadores moleculares
sin a nivel molecular. Por ejemplo, en las primeras fases de representan determinaciones biolgicas para estudios sobre
la artritis reumatoide en el lquido sinovial aumenta el con- los mecanismos de destruccin de los tejidos y para la mo-
tenido de fragmentos derivados de la regin del agrecn nitorizacin de los procesos patolgicos lo que es esencial
rica en sulfato de condroitina; en cambio, el dominio G1 para evaluar los efectos de nuevas formas de tratamiento.
del agrecn permanece unido al cido hialurnico y, en el
complejo ternario, est protegido con esta molcula y con
la protena de unin (link protein). Este dominio es liberado B I B L I O G R A F A
en estadios posteriores y su liberacin indica una lesin ms 1. Hultenby K, Reinholt FP, Norgrd M, et al: Distribution and syn-
avanzada de los tejidos, quiz incluso irreversible154. thesis of bone sialoprotein in metaphyseal bone of young rats
La determinacin de los marcadores moleculares permi- show a distinctly different pattern from that of osteopontin. Eur J
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2. Ramstad V, Franzn A, Heinegrd D, et al: Ultrastructural distri-
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lisis de la protena C reactiva (CRP); este anlisis de notable 3. Akizuki S, Mow VC, Mller F, et al: Tensile properties of human
sensibilidad muestra un aumento de los niveles de la prote- knee joint cartilage. I. Influence of ionic conditions, weight bear-
na C e indica as que la inflamacin es un componente de ing, and fibrillation on the tensile modulus. J Orthop Res 4:
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los estadios finales de la artrosis139. En estudios prospectivos 4. Akizuki S, Mow VC, Mller F, et al: Tensile properties of human
hechos en pacientes que presentaron artrosis, en compara- knee joint cartilage. II. Correlations between weight bearing
cin con pacientes que no la desarrollaron durante el and tissue pathology and the kinetics of swelling. J Orthop Res
mismo perodo de tiempo, se observ que los niveles sricos 5:173-186, 1987.
de CRP estaban elevados tan slo en los que presentaron 5. Mow VC, Holmes MH, Lai WM: Fluid transport and mechanical
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4
Proteinasas y degradacin de la matriz
YA S U N O R I O K A D A
a matriz extracelular (ECM, extracellular matrix) inter- tratos (p. ej., agrecn y telopptidos del colgeno), y su pH
L acta con las clulas y tejidos de sostn, por lo que

desempea unos roles crticos en el desarrollo y fun-
cin normales de los organismos. Las funciones celulares
es ptimo entre 3,5 y 5,0. A causa del pH cido ptimo y de
su localizacin en los lisosomas del interior de las clulas,
probablemente la catepsina D es responsable de la degra-
reguladas in vivo por la interaccin clula-ECM son la proli- dacin intracelular de fragmentos de la ECM fagocitados y
feracin, la diferenciacin, la apoptosis y la motilidad. Bajo previamente degradados en los espacios extracelulares. Sin
condiciones patolgicas, el recambio (turnover) proteoltico embargo, en un estudio reciente hecho en cultivos de ex-
y el remodelado de la ECM es transitorio y est muy contro- plante de cartlago utilizando el inhibidor de la proteinasa
lado; la excesiva degradacin por las proteinasas de los com- asprtica se ha sugerido la posibilidad de que la catepsina D
ponentes de la ECM causa la destruccin de los tejidos en secretada a nivel extracelular contribuya a la degradacin
muchos procesos patolgicos. En la artritis reumatoide y la del agrecn en el cartlago articular2.
artrosis, existe una elevacin de las proteinasas que degra-
dan la EMC no acompaada de una cantidad suficiente de
PROTEINASAS DE LA CISTENA
inhibidores endgenos; se cree que estas articulaciones pro-
teinasas desempean funciones significativas en la destruc- Las proteinasas de la cistena son endopeptidasas en las que
cin del cartlago y el hueso articulares a causa de un des- el nuclofilo del centro cataltico es el grupo sulfhidrilo de
equilibrio local entre las proteinasas y los inhibidores. En un residuo de cistena. Las proteinasas de la cistena con
este captulo se ofrecen datos recientes acerca de las protei- capacidad de degradacin de la ECM son las catepsinas liso-
nasas de degradacin de la EMC y de sus inhibidores. El ca- somales B, L, S y K, y las calpanas (vase Tabla 4-1). Las ca-
ptulo analiza los avances en el conocimiento de las protei- tepsinas B y L digieren las regiones telopeptdicas de los
nasas y la degradacin de la matriz desde la sexta edicin de colgenos fibrilares tipos I y II, las regiones no helicoidales
este texto. Okada1 ofrece una cobertura ms exhaustiva de los colgenos tipos IX y XI, y el agrecn a un pH cido1.
de la bibliografa ms antigua. La catepsina S tiene un espectro similar de sustratos, en un
amplio intervalo de valores del pH. La catepsina K, tambin
denominada catepsina O, O2 o X, es colagenoltica y, escin-
Proteinasas de degradacin de eficientemente el colgeno tipo I en las regiones de la tri-
de la matriz extracelular ple hlice a unos valores del pH entre 4,5 y 6,63. Esta protei-
nasa tambin degrada la gelatina y la osteonectina. Dado
La ECM es degradada por endopeptidasas (es decir, protei- que en la artritis reumatoide y la artrosis las catepsinas B, L,
nasas) que actan internamente sobre cadenas de polipp- S y K se expresan en la membrana sinovial, el cartlago ar-
tidos; se dispone de escasos datos sobre el papel de las exo- ticular o en ambas localizaciones, es posible que participen
peptidasas que escinden uno o ms aminocidos de la en la destruccin del cartlago causando una degradacin
terminacin N o de la terminacin C. Las proteinasas com- de las macromolculas de la ECM. En estas enfermedades
prenden los siguientes tipos: proteinasas del cido asprti- articulares, la catepsina K tambin desempea un papel en
co, proteinasas de la cistena, proteinasas de la serina y me- la resorcin de hueso (vase ms adelante).
taloproteinasas; se clasifican segn su mecanismo cataltico. Las calpanas son unas proteinasas de la cistena similares
Estas cuatro clases de proteinasas participan en la degrada- a la papana y dependientes del calcio con distribucin ubi-
cin de las macromolculas de la ECM. cua en las clulas de los mamferos. Los miembros mejor
descritos de la superfamilia de la calpana son la -calpana
y la m-calpana, denominadas tambin calpana convencio-
PROTEINASAS DEL CIDO ASPRTICO
nal y calpana clsica, respectivamente4. Las calpanas ac-
La mayora de las proteinasas asprticas poseen dos resi- tan a nivel intracelular en diversos procesos patolgicos,
duos de cido asprtico en su centro cataltico, en los que el como la distrofia muscular. Sin embargo, tambin se
nuclefilo que ataca el enlace peptdico a escindir es una encuentran en los espacios extracelulares y en el lquido
molcula de agua activada. Entre las proteinasas pertene- sinovial de la artrosis; as mismo, son capaces de degradar el
cientes a este grupo, la principal proteinasa asprtica que agrecn.
participa en la degradacin de la ECM es la catepsina D
(Tabla 4-1). La catepsina D es una proteinasa lisosomal sin-
PROTEINASAS DE LA SERINA
tetizada como una preproenzima y procesada luego a pro-
catepsina D, que experimenta una escisin autocataltica Las proteinasas de la serina requieren el grupo hidroxilo de
para formar una enzima activa madura en los lisosomas. un residuo de serina para actuar como el nuclefilo que
Muestra actividad proteoltica frente a la mayora de los sus- ataca el enlace peptdico. Incluyen el mayor nmero de pro-
65
66 OKADA
teinasas y se clasifican en unas 40 familias. La mayor parte de locitos de la mdula sea y que, posteriormente, se almace-
estas proteinasas pueden degradar las macromolculas de la nan como enzimas activas en los grnulos azurfilos de los
ECM. A continuacin se describen las principales proteinasas leucocitos polimorfonucleares. Aunque los leucocitos ma-
de la serina con capacidad de degradacin de la ECM pre- duros no sintetizan elastasa, movilizan los grnulos azurfi-
sentes en los tejidos articulares (vase tambin Tabla 4-1). los a la superficie de la clula y liberan las proteinasas en
respuesta a diversos estmulos. Los monocitos presentan
unos bajos niveles de elastasa, pero pierden la enzima du-
Elastasa de neutrfilos y catepsina G
rante la fase de diferenciacin a macrfagos. La elastasa de
La elastasa de neutrfilos y la catepsina G son proteinasas de neutrfilos y la catepsina G son glucoprotenas bsicas con
la serina que se sintetizan como precursores en los promie- unos puntos isoelctricos algo superiores a 9 y cerca de 12,
TABLA 4-1
PROTEINASAS QUE PUEDEN PARTICIPAR EN LA DEGRADACIN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
Peso molecular
Enzima (kD) Fuente Inhibidor
Proteinasas del cido asprtico
Catepsina D 34 Lisosoma Pepstatina
Proteinasas de la cistena
Catepsina B 25 Lisosoma Cistatinas
Catepsina L 24 Lisosoma Cistatinas
Catepsina S 24 Lisosoma Cistatinas
Catepsina K 29 Lisosoma Cistatinas
Calpana 110 (80 + 30) Citosol Calpastatina
Proteinasas de la serina
Elastasa de neutrfilos 30 Neutrfilos 1-PI
Catepsina G 30 Neutrfilos 1-Antiquimotripsina
Proteinasa 3 29 Neutrfilos 1-PI, elafina
Plasmina 94 Plasma Aprotinina
Calicrena plasmtica 88/85 Plasma Aprotinina
Calicrena tisular 46 Tejidos glandulares Aprotinina, calistatina
Activador del plasmingeno de tipo tisular 67-72 Clulas endoteliales, condrocitos PAI-1, PAI-2
(tPA)
Activador del plasmingeno de tipo 54/33 Fibroblastos, condrocitos PAI-1, PAI-2, PN-1
urocinasa (uPA)
Triptasa 30-35 Mastocitos Tripstatina
Quimasa 26 Mastocitos 1-PI
Metaloproteinasas
Metaloproteinasas secretadas
Colagenasas
Colagenasa intersticial (MMP-1) 52/56* Fibroblastos, clulas sinoviales, condrocitos, TIMP
macrfagos, clulas endoteliales, clulas
cancerosas
Colagenasa de neutrfilos (MMP-8) 75* Neutrfilos TIMP
Colagenasa-3 (MMP-13) 65 Condrocitos, clulas del carcinoma de mama TIMP
Gelatinasas
Gelatinasa A (MMP-2) 72 Fibroblastos, condrocitos, clulas mesangiales, TIMP, RECK
macrfagos, clulas endoteliales
Gelatinasa B (MMP-9) 92* Neutrfilos, macrfagos, osteoclastos, TIMP
trofoblastos, linfocitos T, clulas cancerosas
Estromelisinas
Estromelisina-1 (MMP-3) 57/59* Clulas sinoviales, condrocitos, fibroblastos TIMP
Estromelisina-2 (MMP-10) 56 Clulas cancerosas, linfocitos T TIMP
Matrilisinas
Matrilisina-1 (MMP-7) 28 Clulas cancerosas, condrocitos, macrfagos, TIMP
clulas mesangiales, clulas glandulares
Matrilisina-2 (MMP-26) 28 Placenta, endometrio TIMP
Metaloproteinasas activadas por furina
Estromelisina-3 (MMP-11) 58 Clulas de la estroma cancerosa TIMP
Epilisina (MMP-28) 56 Epidermis, testculo, pulmn, clulas cancerosas TIMP
Otras metaloproteinasas secretadas
Metaloelastasa (MMP-12) 54 Macrfagos TIMP
RASI-1 (MMP-19) 57 Clulas sinoviales, ovario TIMP
Enamelisina (MMP-20) 54 Enameloblasto TIMP
MMP-21 Desconocida Desconocida Desconocido
MMP-27 Desconocida Desconocida Desconocido
TABLA 4-1
PROTEINASAS QUE PUEDEN PARTICIPAR EN LA DEGRADACIN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR (Cont.)
Peso molecular
Enzima (kD) Fuente Inhibidor
Metaloproteinasas con anclaje a membrana
Metaloproteinasas tipo transmembrana tipo I
MT1-MMP (MMP-14) 66 Clulas cancerosas, clulas de glioma, TIMP, a excepcin de
condrocitos, fibroblastos, clulas sinoviales TIMP-1, RECK
MT2-MMP (MMP-15) 68 Clulas cancerosas, clulas de glioma TIMP, a excepcin de
TIMP-1
MT3-MMP (MMP-16) 64 Clulas de glioma TIMP, a excepcin de
TIMP-1
MT5-MMP (MMP-24) 63 Cerebro, clulas de glioma Desconocido
Metaloproteinasas asociadas con GPI
MT4-MMP (MMP-17) Desconocida Desconocida Desconocido
MT6-MMP (MMP-25) Desconocida Clulas de leucemia Desconocido
Metaloproteinasas tipo transmembrana tipo II
MMP-23 Desconocida Ovario, endometrio, testculo, prstata Desconocido
ADAMTS
ADAMTS1 90 Rin, corazn Desconocido
ADAMTS2 135 Piel, tendn Desconocido
ADAMTS3 135 Cerebro Desconocido
ADAMTS4 69 Cerebro, corazn, condrocitos, clulas sinoviales TIMP-3
ADAMTS5 74 tero, placenta, condrocitos TIMP-3
*Forma glucosilada.
MMP-4, MMP-5 y MMP-6 son metaloproteinasas que faltan.
MMP-18 (Xenopus collagenase 4; de: Stolow et al: Identification and characterization of a novel collagenase in Xenopus laevis: possible roles during frog development. Mol
Biol Cell 7:1471, 1996); MMP-22 (metaloproteinasa del pollo; de: Yang y Kurkinen: Cloning and characterization of a novel matrix metalloproteinase [MMP], CMP, from chic-
ken embryo fibroblasts. MMP, Xenopus, XMMP and human MMP19 have a conserved unique cysteine in the catalytic domain. J Biol Chem 273: 17893, 1998). MMP-18 y
MMP-22 no proceden de mamferos, por lo que no se incluyen en esta lista.
PI: inhibidor de proteinasa; PAI: inhibidor del activador del plasmingeno; PN: proteinasa nexina; TIMP: inhibidor tisular de metaloproteinasa; RECK: protena rica en cistena
inductora de reversin, con motivos Kazal.
respectivamente. Por lo tanto, pueden quedar atrapadas f- aproximado de 135 kD, que es estabilizado por un proteo-
cilmente en la matriz del cartlago con carga negativa. glucano unido fuertemente a la heparina. Para la actividad
La elastasa de neutrfilos y la catepsina G escinden los de la triptasa es esencial la presencia de heparina o del pro-
siguientes elementos: la elastina; la regin telopeptdica de teoglucano-heparina, puesto que en ausencia de heparina
los colgenos fibrilares I, II y III; otros tipos de colgeno IV, el tetrmero se convierte en un monmero inactivo.
VI, VIII, IX, X y XI; y otros componentes de la ECM (p. ej.,
fibronectina, laminina y agrecn a pH neutro). Estas protei-
Plasmina y activadores del plasmingeno
nasas de la serina pueden tambin participar indirectamen-
te en la degradacin de la ECM por activacin del cimgeno El plasmingeno es sintetizado en el hgado y secretado al
de las prometaloproteinasas de la matriz (proMMP)5 as plasma. Puede fijarse a la fibrina y a las clulas, y tras ser acti-
como por inactivacin de inhibidores de proteinasas en- vado por los activadores del plasmingeno, la plasmina di-
dgenas, como 2-antiplasmina, 1-antiquimotripsina e inhi- giere fcilmente la fibrina. La plasmina unida a la membra-
bidor tisular de metaloproteinasas. na tambin degrada diversos componentes de la ECM,
como proteoglucanos, fibronectina, colgeno tipo VI y la-
minina7. Otra funcin importante de la plasmina es iniciar
Quimasa y triptasa de mastocitos
la activacin de las proMMP, activar el factor transformador
La quimasa y la triptasa se almacenan en grnulos secreto- del crecimiento (TGF, transforming growth factor) 1 latente
rios, junto a la histamina y otros mediadores, de los masto- asociado a las clulas, y actuar como convertasa de proenzi-
citos que infiltran la membrana sinovial reumatoide. La qui- ma5. La plasmina es producida a travs de la activacin del
masa es una proteinasa similar a la quimotripsina que plasmingeno principalmente por activadores del plas-
presenta un amplio espectro de actividad contra los compo- mingeno siendo los ms importantes dos proteinasas de la
nentes de la ECM, como colgeno6 tipo VI y agrecn. Tam- serina: el activador del plasmingeno de tipo tisular (tPA,
bin activa las prometaloproteinasas de la matriz, como tissue-type plasminogen activator) y el activador del plasmin-
proMMP-1, proMMP-3 y proMMP-95. Aunque la proquima- geno de tipo urocinasa o urinario (uPA, urokinase-type plas-
sa es activada a nivel intracelular y almacenada en los gr- minogen activator).
nulos, a un pH bajo la actividad en stos es limitada y pasa a El tPA se sintetiza como una proenzima de 70 kD y es se-
ser completamente activa tan slo cuando ha sido liberada cretado en la sangre principalmente por clulas endoteliales
a nivel extracelular. La triptasa es una proteinasa similar a la y otras como fibroblastos, condrocitos y clulas tumorales7.
tripsina que degrada el colgeno6 tipo VI y la fibronectina5; Adems de ser un activador principal del plasmingeno en
adems, tambin activa la proMMP-3. La triptasa activa se la fibrinlisis, el tPA tiene tambin un papel fundamental en
encuentra en forma de tetrmero de un peso molecular la eliminacin de la fibrina de la circulacin.
68 OKADA
La molcula del uPA se purific por vez primera a partir pos: MMP secretadas (secreted-type MMP) y MMP con anclaje
de la orina en forma de una proenzima de 54 kD7. Luego es a la membrana (membrane-anchored MMP). De esta lista se ex-
convertida a la forma activa de dos cadenas, de 30 y 24 kD, cluyen MMP-4, MMP-5 y MMP-6, puesto que son idnticas a
unidas por un enlace disulfuro. As mismo, la plasmina pro- otras MMP conocidas (p. ej., MMP-3 y MMP-2). MMP-18 y
duce tambin otra forma completamente activa de 33 kD. MMP-22 tampoco figuran en las Tablas 4-1 y 4-2, dado que
Aunque en condiciones fisiolgicas la expresin del uPA se se han asignado a la colagenasa-4 xenopus y a la MMP del
limita a algunas clulas, como tbulos renales y urotelio ve- pollo, respectivamente.
sical, en situaciones patolgicas se expresa ampliamente en La mayor parte de las MMP secretadas, como las colagena-
varios tipos de clulas, como clulas de cncer invasivo, que- sas, las estromelisinas y otras MMP, estn formadas por tres
ratinocitos en migracin y leucocitos activados. El pro-uPA dominios bsicos (dominio propptido, dominio cataltico y
y el uPA de dos cadenas se fijan a un receptor especfico del dominio similar a la hemopexina) que estn precedidos por
uPA, una glucoprotena de una sola cadena con glucosilfos- pptidos de seal (signal peptides) hidrfobos (Fig. 4-1). El
fatidilinositol (GPI) que se expresa en los fibroblastos, los dominio propptido N-terminal tiene una cistena no em-
macrfagos y las clulas tumorales. El uPA unido al receptor parejada en la secuencia conservada PRCGXPD. El residuo
activa preferentemente el plasmingeno unido a la mem- de cistena de la secuencia interacta con el tomo de cinc
brana celular y lo convierte en plasmina. La plasmina fijada esencial del dominio cataltico para impedir as que se fije a
a la membrana celular puede tambin activar el pro-uPA la molcula de agua cataltica, con lo que la proenzima se
unido al receptor. Entre sus efectos especficos, el uPA tiene mantiene en un estado inactivo. El dominio cataltico tiene
una accin limitada sobre la fibronectina. el motivo (motif) de unin al cinc HEXGHXXGXXH, en el
que tres histidinas se unen al tomo de cinc cataltico. El
dominio de cuatro hojas similar a la hemopexina C-termi-
Calicrenas
nal, que est conectado al dominio cataltico por una re-
Se conocen dos tipos de calicrenas, la plasmtica y la tisular. gin bisagra rica en prolina, interacta con los compo-
La calicrena plasmtica, que posee dos cadenas (36 y 52 kD) nentes de la ECM y puede desempear un papel en la
unidas por un enlace disulfuro, es producida a partir de una determinacin de la especificidad de sustrato de algunas
procalicrena de 88 kD por el factor de coagulacin XIIa MMP. Las gelatinasas tienen estos dominios con inserciones
o por la calicrena misma. Activa los ciningenos hasta con- adicionales de repeticiones de unin al colgeno tipo II de
vertirse en bradicinina5, y tambin la proMMP-1 y la fibronectina en el dominio cataltico (vase Fig. 4-1), y esto
proMMP-3. La calicrena tisular se sintetiza en los tejidos hace que presenten propiedades de unin al colgeno. Por
glandulares, libera Lys-bradicinina a partir del ciningeno y otro lado, las matrilisinas son las ms cortas y carecen de do-
activa5 la proMMP-8. minios similares a hemopexina. Las MMP activadas por furi-
na contienen inserciones de un motivo bsico con un lugar
de escisin para convertasas de proprotena, incluida la furi-
METALOPROTEINASAS
na, al final de los dominios proptido (vase Fig. 4-1).
Lo mismo que las proteinasas asprticas, las metaloproteina- Hay tres tipos de MMP con anclaje a la membrana: las
sas son endopeptidasas en las que el ataque nucleoflico tipo transmembrana tipo I, las asociadas con GPI, y la tipo
sobre un enlace peptdico est mediado por una molcula transmembrana tipo II. Las MMP MT1, MT2, MT3 y MT5
de agua. La molcula de agua es activada por un catin me- tienen dominios transmembrana tipo I en la regin C-ter-
tlico divalente, por regla general cinc. Entre los distintos minal, pero las MMP MT4 y MT6 presentan anclaje de GPI
grupos de metaloproteinasas, las metaloproteinasas de la en la regin C-terminal sin dominios transmembrana
matriz (MMP), denominadas tambin matrixinas (una sub- (vase Fig. 4-1). Por otro lado, MMP-23 es la nica que
familia de la superfamilia de la metzincina), son endopepti- posee un dominio transmembrana tipo II, uno de cistena y
dasas dependientes del cinc claves en la degradacin de la un dominio similar a inmunoglobulina, en lugar de un do-
MEC (vase Tabla 4-1). Sin embargo, datos recientes indican minio similar a hemopexina (vase Fig. 4-1).
que algunos miembros de la familia de la desintegrina a y
metaloproteinasa (familia ADAM, a disintegrin and metallo- MMP secretadas
proteinase), una familia de genes relacionados con MMP, par-
Colagenasas (MMP-1, MMP-8 y MMP-13)
ticipan tambin en la degradacin de la ECM (Tabla 4-1).
Las colagenasas comprenden la MMP-1 (colagenasa inters-
ticial; colagenasa-1), la MMP-8 (colagenasa de neutrfilos,
Metaloproteinasas de la matriz colagenasa-2), y la MMP-13 (colagenasa-3). Estas MMP ata-
En el hombre, la familia de las MMP comprende 23 miem- can regiones de triple hlice del colgeno intersticial tipos I,
bros que poseen tanto una designacin MMP (numerada se- II y III, en un solo sitio especfico tras un residuo de glicina
gn un sistema secuencial) como nombres comunes acua- Gly (Ile o Leu)-(Ala o Leu) localizado a tres cuartos de la
dos por los autores de los estudios (vanse Tablas 4-1 y 4-2). distancia del N-terminal. Por lo tanto, la escisin genera
Los miembros de la familia de MMP se clasificaron, en un fragmentos de un tamao aproximado de tres cuartos y un
principio, en varios grupos segn la especificidad de sustra- cuarto de las molculas de colgeno. MMP-13 es nica en el
to de los componentes de la ECM (p. ej., colagenasas, gela- sentido de que escinde las cadenas del colgeno tipo II en
tinasas y estromelisinas). Sin embargo, al aumentar los dos lugares de los enlaces8 Gly906-Leu907 y Gly909-Gln910. Aun-
datos relativos a las propiedades bioqumicas proporciona- que todas estas colagenasas degradan colgenos intersti-
das por las estructuras de los dominios y tambin sobre la ciales, sus actividades especficas contra los colgenos son
especificidad de sustrato, estos miembros de la familia de distintas; as, MMP-1, MMP-8 y MMP-13 digieren con prefe-
MMP se clasifican actualmente en dos principales subgru- rencia los colgenos tipos III, I y II, respectivamente8,9. Si
TABLA 4-2
SUSTRATOS DE LAS METALOPROTEINASAS DE MATRIZ HUMANAS
Enzimas Sustratos de la ECM Sustratos no de la ECM

MMP secretadas
Colagenasas
Colagenasa intersticial (MMP-1) Colgenos I, II, III, VII y X; gelatinas; agrecn; protena de unin (link 2-M; 1-PI; 1-antiquimotripsina;
protein); entactina; tenascina; perlecn IGF-BP-2,3,5; pro-IL-1; CTGF
Colagenasa de neutrfilos Colgenos I, II y III; gelatinas; agrecn; protena de unin (link protein) 1-PI
(MMP-8)
Colagenasa-3 (MMP-13) Colgenos I, II, III, IV, IX, X y XIV; agrecn; Fn; tenascina CTGF; pro-TGF-; 1-antiquimotripsina
Gelatinasas
Gelatinasa A (MMP-2) Gelatinas; colgenos IV, V, VII y XI; Ln; Fn; elastina; agrecn; protena Pro-TGF-; receptor I de FGF: MCP-3;
de unin (link protein) IGF-BP-5; pro-IL-1; galectina-3;
plasmingeno
Gelatinasa B (MMP-9) Gelatinas; colgenos III, IV y V; agrecn; elastina; entactina; protena Pro-TGF-; receptor de IL-2; Kit-L;
de unin (link protein) IGF-BP-3; pro-IL-1; 1-PI; galectina-3
Estromelisinas
Estromelisina-1 (MMP-3) Agrecn; decorina; gelatinas; Fn; Ln; colgenos III, IV, IX y X; IGF-BP-3; pro-IL-1; HB-EGF: CTGF;
tenascina; protena de unin (link protein); perlecn E-cadherina; 1-antiquimotripsina;
1-PI; 2-M; plasmingeno; uPA
Estromelisina-2 (MMP-10) Agrecn; Fn; Ln; colgenos III, IV y V; protena de unin (link protein) Desconocido
Matrilisinas
Matrilisina-1 (MMP-7) Agrecn; gelatinas Fn; Ln; elastina; entactina, colgeno IV; tenascina; Pro--defensina; Fas-L; 4 integrina;
protena de unin (link protein) E-cadherina; pro-TNF; CTGF; HB-
Matrilisina-2 (MMP-26) Gelatina; colgeno IV; Fn; fibringeno EGF
MMP activadas por furina 1-PI
Estromelisina-3 (MMP-11) Fn; Ln; agrecn; gelatinas
Epilisina (MMP-28) Desconocido 1-PI; 2-M; IGF-BP-1
Otras MMP secretadas Desconocido
Metaloelastasa (MMP-12) Elastina; Fn; colgeno V; osteonectina
RASI-I (MMP-19) Colgeno IV; gelatina; Fn; tenascina; agrecn; COMP; Ln; nidogn Plasmingeno; apolipoprotena-a
Enamelisina (MMP-20) Amelogenina; agrecn; gelatina; COMP Desconocido
MMP-21 Desconocido Desconocido
MMP-27 Desconocido Desconocido
Desconocido
MMP con anclaje a membrana
MMP tipo transmembrana tipo I
MT1-MMP (MMP-14) Colgenos I, II y III; gelatinas; agrecn; Fn; Ln; fibrina; Ln-5 CD44; transglutaminasa tisular
MT2-MMP (MMP-15) Fn; tenascina; nidogn; agrecn; perlecn; Ln Transglutaminasa tisular
MT3-MMP (MMP-16) Colgeno III; Fn; gelatina Transglutaminasa tisular
MT5-MMP (MMP-24) PG Desconocido
MMP asociadas con GPI
MT4-MMP (MMP-17) Gelatina; fibringeno Desconocido
MT6-MMP (MMP-25) Gelatina; colgeno IV; fibrina; Fn; Ln Desconocido
MMP tipo transmembrana tipo II
MMP-23 Gelatina Desconocido
Fn: fibronectina; Ln: laminina; COMP: protena de la matriz oligomrica del cartlago (collagen oligomeric matrix protein); PG: proteoglucano; 2-M: 2-macroglobulina; 1-PI:
inhibidor de la 1-proteinasa; IGF-BP: protena de unin del factor de crecimiento similar a la insulina (insulin-like growth factor binding protein); CTGF: factor de crecimiento
del tejido conjuntivo (connective tissue growth factor); IL-1: interleucina-1; TGF: factor transformador del crecimiento (transforming growth factor); MCP-3: protena quimio-
atrayente de los monocitos (monocyte chemoattractant protein); HB-EGF: factor de crecimiento epidrmico con unin a la heparina (heparin-binding epidermal growth factor);
uPA: activador del plasmingeno de tipo urocinasa (urokinase-type plasminogen activator).
bien en un principio se pens que los roedores, como los quimotripsina y las protenas 2 y 3 de unin del factor de
ratones, tenan tan slo dos colagenasas (MMP-8 y MMP-13) crecimiento similar a la insulina (IGF-BP-2, IGF-BP-3, insu-
y carecan del gen de la MMP-1, recientemente se han clo- lin-like growth factor binding proteins-2, 3) (vase Tabla 4-2).
nado en roedores homlogos del gen de la MMP-1 humana,
dndoles el nombre de colagenasas del ratn A y B (Mcol-A
Gelatinasas (MMP-2 y MMP-9)
y Mcol-B)10.
Adems de los colgenos de fibrillas intersticiales, MMP-1, MMP-2 (gelatinasa A) y MMP-9 (gelatinasa B) pertenecen al
MMP-8 y MMP-13 degradan tambin otras macromolculas subgrupo de las gelatinasas. Ambas MMP digieren fcil-
de la ECM. As, MMP-1 digiere entactina, colgeno X, gela- mente las gelatinas y tambin escinden los colgenos ti-
tinas, perlecn, agrecn y la protena de unin del cartlago pos IV y V11,12. La elastina, el agrecn y la protena de unin
(vase Tabla 4-2). MMP-8 digiere agrecn, gelatinas y la pro- del cartlago son tambin sustratos de las gelatinasas1. Aun-
tena de unin del cartlago (vase Tabla 4-2). MMP-13 que MMP-2 y MMP-9 comparten estos sustratos, presentan
hidroliza agrecn; los colgenos tipo IV, IX, X y XIV; fibro- actividades diferentes sobre diversas macromolculas de la
nectina, y tenascina1. Como sustratos de MMP-1, MMP-8 y ECM. Por ejemplo, MMP-2, pero no MMP-9, digiere fibro-
MMP-13 no pertenecientes a la EMC destacan la 2-macro- nectina y laminina11, y el colgeno tipo III y las cadenas 2
globulina, el inhibidor de la 1-antiproteinasa, la 1-anti- del colgeno tipo I son degradados12 tan slo por la MMP-9.
70 OKADA
FIGURA 4-1
Estructuras del dominio MMP secretadas MMP con anclaje a la membrana
de los dos tipos de MMP (MMP secretadas y
MMP con anclaje a la membrana) y de los N N
Colagenasas
dos tipos de ADAM (ADAMTS y ADAM tipo Tm C Tipo I
membrana). La estructura tpica del dominio C Estromelisinas
Zn Otras MMP F Zn
de la mayor parte de las MMP secretadas (cola-
genasas, estromelisinas y otras MMP) consta de
un prodominio, un dominio cataltico, una re-
gin bisagra (hinge) y un dominio similar a he- N MMP: MT1, MT2, MT3, MT5
mopexina. En el dominio cataltico, las gelati-
nasas (MMP-2 y MMP-9) poseen inserciones Gelatinasas N
C
adicionales de repeticiones de unin al colge- Zn C
no tipo II de fibronectina; en cambio, las matri- GPI
lisinas (MMP-7 y MMP-26) carecen de un domi- F Zn
nio similar a hemopexina. Las MMP activadas
por furina (MMP-11 y MMP-28) contienen una N
secuencia RKRR (sitio de reconocimiento de la
furina = F) al final del propptido. Las MMP Zn Matrilisinas MMP: MT4, MT6
C
con anclaje a la membrana estn formadas por
MMP tipo transmembrana tipo I (MT1-MMP,
MT2-MMP, MT3-MMP y MT5-MMP), MMP aso-
ciadas con GPI (MT4-MMP y MT6-MMP), y N Tm N Tipo II
MMP tipo transmembrana tipo II (MMP-23).
Todas estas MMP poseen sitios de reconoci- MMP activadas F Zn
miento de la furina. La ADAMTS posee un pro- F Zn
por furina C
dominio, un sitio de reconocimiento de la furi- C
na (F), un dominio cataltico, una regin
bisagra, un dominio de desintegrina (D), moti- MMP-23
vos de tromboespondina (Ts) y un dominio
espaciador (spacer). La ADAM tipo membrana ADAMTS ADAM tipo membrana
(membrane-type ADAM) posee, as mismo, un N N
prodominio, un sitio de reconocimiento de la
furina (F), un dominio cataltico, una regin bi- D Ts S C D C E Tm C
sagra, un dominio de desintegrina (D), un do- F Zn F Zn
minio rico en cistena (C), un dominio similar a
EGF (E), y un dominio transmembrana (Tm).
Las gelatinasas tambin convierten directamente el TGF- Matrilisinas (MMP-7 y MMP-26)

en un ligando activo (vase Tabla 4-2). MMP-2 y MMP-9
Las matrilisinas comprenden la MMP-7 (matrilisina-1) y la
escinden el receptor tipo I del factor de crecimiento de los
MMP-26 (matrilisina-2), que son las ms pequeas (poseen
fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor) y el receptor de la
tan slo los dominios cataltico y propptido). La especifici-
interleucina-2 (IL-2), respectivamente (vase Tabla 4-2).
dad de sustrato de la MMP-7 es similar a la de las estromeli-
MMP-9 tambin libera un ligando de kit soluble13. MMP-2
sinas; as, digiere numerosos componentes de la ECM, co-
procesa la protena quimioatrayente de los monocitos 3
mo agrecn, gelatinas, fibronectina, laminina, elastina,
(MCP-3, monocyte chemoattractant protein) en un fragmento
entactina, colgenos tipos III, IV, V, IX, X y XI, fibrina/fibri-
MCP-3, y la deleccin de cuatro aminocidos en la termina-
ngeno, vitronectina, tenascina y protena de unin (vase
cin N, y causa as la formacin de un fragmento que puede
Tabla 4-2). Aunque estos sustratos coinciden con los de
unirse a los receptores CC-quimocina y actuar como un
otras MMP, la actividad especfica de MMP-7 respecto a la
antagonista general de las quimiocinas14.
mayora de ellos es la mxima que se encuentra19,20 entre las
MMP. Tambin son sustratos de la MMP-7 molculas que no
Estromelisinas (MMP-3 y MMP-10) pertenecen a la ECM, como -defensina, ligando Fas, 4
integrina, E-cadherina, plasmingeno, factor de necrosis
El subgrupo de las estromelisinas est formado por MMP-3
tumoral (TNF-), y CTGF (vase Tabla 4-2). MMP-26
(estromelisina-1) y MMP-10 (estromelisina-2). Ambas com-
degrada gelatina, colgeno IV, fibronectina, fibringeno y
parten el 78% de la secuencia de aminocidos y poseen pro-
el inhibidor de la 1-proteinasa21-23; sin embargo, la infor-
piedades enzimticas similares15. Las enzimas hidrolizan
macin disponible sobre otras sustancias es an escasa.
diversas macromolculas de la ECM, como agrecn, fibro-
nectina, laminina y colgeno IV (vase Tabla 4-2)16. As
MMP activadas por furina (MMP-11 y MMP-28)
mismo, MMP-3 tambin digiere los colgenos III, IX y X,
y los telopptidos de los colgenos17 I, II y XI. Adems de MMP-11 (estromelisina-3) y MMP-28 (epilisina) presentan
los componentes de la MEC, MMP-3 es tambin activa sobre una secuencia RKRR al final del propptido que constituye un
IGF-BP-3, IL-1, factor de crecimiento epidrmico con unin motivo exclusivo para que la furina y otras convertasas de pro-
a la heparina (HB-EFG, heparin-binding epidermal growth fac- protenas realicen el procesado intracelular de las proprote-
tor), factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF, con- nas hasta convertirlas en molculas maduras. De hecho,
nective tissue growth factor), E-cadherina, 1-antiquimotripsina proMMP-11 es activada a nivel intracelular por accin de la fu-
y el inhibidor de la 1-proteinasa (vase Tabla 4-2). MMP-3 rina24. MMP-11 presenta tan slo una dbil actividad proteol-
activa, as mismo, numerosas5 proMMP. Se ha identificado tica frente a gelatina, laminina, fibronectina y agrecn25; sin
una funcin activadora similar18 para la MMP-10. embargo, muestra una accin cataltica apreciable en la diges-
tin del inhibidor de la 1-proteinasa, la 2-macroglobulina26,27 inactivos. As mismo, y segn las diferencias estructurales
y la IGF-BP-1 (vase Tabla 4-2). MMP-28 puede tambin degra- C-terminales de las molculas, las metaloproteinasas ADAM
dar la casena, pero no se conocen sus sustratos naturales28. se dividen, a su vez, en dos subgrupos (vase Fig. 4-1): ADAM ti-
po membrana con dominio transmembrana (ADAM1, 8, 9,
10, 12, 13, 15, 17, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 30, 33 y 34), y
Otras MMP secretadas (MMP-12, MMP-19,
ADAMTS (ADAM secreted-type) de tipo secretado con motivos
MMP-20, MMP-21 y MMP-27)
de tromboespondina (ADAMTS1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12,
MMP-12 (metaloelastasa)29, MMP-19 (RASI-1)30, MMP-20 13, 14, 15, 16, 17, 18 y 19). Los lugares activos de los dominios
(enamelisina)31, MMP-2123 y MMP-27 poseen unas caracters- catalticos de los miembros de ambos subgrupos contienen
ticas estructurales similares a las de las colagenasas y estrome- una secuencia comn de HEXGHXXGXXHD con Met-
lisinas. No obstante, estas MMP no se clasifican en los subgru- turn, que tambin se encuentra en los miembros de las
pos antes mencionados porque, por el momento, no se han MMP. Entre las ADAM tipo membrana, presentan actividad
estudiado an completamente sus sustratos y otras caracters- proteinasa ADAM8, ADAM9, ADAM10, ADAM12, ADAM17 y
ticas bioqumicas. Sin embargo, la informacin global relativa ADAM19. Aunque ADAM10 degrada el colgeno tipo IV y la
a la especificidad de sustrato de MMP-12, MMP-19 y MMP-20 protena bsica de mielina, los principales sustratos de estas
sugiere que son proteinasas similares a la estromelisina29,31-33. ADAM, son diversas protenas de membrana, como pre-
MMP-12 digiere elastina29, fibronectina, colgeno V, osteo- cursores de las citocinas y factores de crecimiento (TNF-,
nectina y plasmingeno (vase Tabla 4-2). MMP-19, en un HB-EGF y neureglina), receptores, como receptor p75 TNF y
principio publicada como MMP-18, pero renombrada ahora receptor II de la IL-1, y otras protenas de membrana relacio-
MMP-19, escinde colgeno tipo IV, laminina, fibronectina, nadas con el desarrollo, tales como el ligando Notch y efri-
gelatina, tenascina, entactina, fibrina/fibringeno, agrecn y na47-51. Segn estos datos, una de las principales funciones de
la protena de la matriz oligomrica del cartlago (COMP, car- las ADAM tipo membrana es la escisin y desprendimiento
tilage oligomeric matrix protein)32,33 (vase Tabla 4-2). MMP-20 (shedding) de las protenas de membrana. ADAM17 escinde
tambin digiere amelogenina, agrecn y COMP33. Sin embar- la proforma del TNF- en el lugar del procesamiento fisiol-
go, no se conocen los sustratos de MMP-21 ni de MMP-27. gico, y la convierte en su forma soluble, y se denomina enzi-
ma conversora del TNF- (TACE, TNF--conversing enzyme).
ADAM17 participa tambin en la liberacin de L-selectina,
MMP con anclaje a la membrana
TGF- y receptor p75 TNF47.
Las MMP tipo transmembrana tipo I comprenden MT1-MMP El subgrupo ADAMTS comprende 18 miembros. Aunque
(MMP-14)34, MT2-MMP (MMP-15)35, MT3-MMP (MMP-16)36, la informacin disponible sobre los sustratos y las funciones
y MT5-MMP (MMP-24)37. Aunque todas estas MT-MMP son biolgicas es an limitada, ADAMTS1, 2, 3, 4 y 5 son todas las
capaces de activar la proMMP-2, la MT1-MMP desempea un proteinasas que degradan la ECM. ADAMTS1, ADAMTS4 y
papel fundamental en la activacin de proMMP-2 en diversos ADAMTS5 escinden preferentemente al agrecn en los cinco
tejidos (vase ms adelante). Sin embargo, adems de la fun- enlaces Glu-X, incluido el enlace Glu373-Ala374 (el locus de la
cin activadora, MT1-MMP digiere, as mismo, las porciones agrecanasa)52-54. A causa de la actividad de degradacin
de triple hlice de los colgenos intersticiales tipos I, II y III, de agrecn, ADAMTS4 y ADAMTS5 se denominan tambin
as como tambin otros componentes de la ECM (p. ej., fibro- agrecanasa-1 y agrecanasa-2, respectivamente53,54; sin embar-
nectina, laminina, agrecn y gelatina)38 (vase Tabla 4-2). go, estas proteinasas digieren tambin versicn55 y, as mismo,
MT2-MMP tambin digiere fibronectina, tenascina, nidogn, ADAMTS4 escinde brevicn56. ADAMTS2 y ADAMTS3 pro-
agrecn, perlecn y laminina39. MT3-MMP escinde colgeno cesan los propptidos N-terminales de los colgenos tipos I y
tipo III, fibronectina y gelatinas40. MT4-MMP (MMP-17)41 y II, por lo que se denominan procolgeno-N-proteinasas. Por
MT6-MMP (MMP-25)42 son MMP asociadas con glucosilfosfa- otro lado, ADAMTS13 es una proteinasa que escinde el factor
tidilinositol (GPI). Tanto MT4-MMP como MT6-MMP puede von Willebrand, y su mutacin causa la aparicin de pr-
den digerir la gelatina y la fibrina/fibringeno42-44 (vase Ta- pura trombtica trombocitopnica. No se conocen todava
bla 4-2). MMP-23 (cysteine array-MMP, MIFR) es una MMP las actividades de proteinasa de otras clases de ADAMTS.
tipo transmembrana tipo45 II de la que se han clonado dos
genes casi idnticos (por lo tanto, denominados MMP-23A y
MMP-23B). MMP-23 digiere gelatina46, pero no se dispone de
Inhibidores endgenos de proteinasa
informacin acerca de otros sustratos (vase Tabla 4-2). Un
Los inhibidores endgenos de proteinasa controlan la acti-
aspecto exclusivo de la MMP-23 es que esta MMP se expresa
vidad de las proteinasas in vivo, y proceden del plasma o de
tan slo en los rganos reproductivos femeninos y masculi-
clulas de tejidos locales. El plasma contiene varios inhibi-
nos (endometrio, ovario, testculo y prstata)46; sin embargo,
dores de proteinasa y, aproximadamente, el 10% del total
no se conocen todava bien cules son sus funciones.
de las protenas plasmticas son inhibidores de proteinasas.
Aunque la mayor parte de los inhibidores son especficos de
Familia ADAM clase de proteinasa, la 2-macroglobulina inhibe las activi-
dades de los cuatro grupos de proteinasas. En la Tabla 4-3 se
Los miembros de la familia de la desintegrina y metaloprotei-
muestran los principales inhibidores endgenos de las pro-
nasa (ADAM, a disintegrin and metalloproteinase), denominados
teinasas que degradan la ECM.
tambin reprolisinas de mamferos, comprenden los domi-
nios comunes, propptido, metaloproteinasa y desintegrina).
2-MACROGLOBULINA
Segn la secuencia del lugar activo existente en el dominio de
la metaloproteinasa, se clasifican en dos grupos: metalopro- La molcula de 2-macroglobulina es una gran glucoprote-
teinasas ADAM y homlogos no proteolticos catalticamente na plasmtica de 725 kD, formada por cuatro subunidades
72 OKADA
TABLA 4-3
INHIBIDORES ENDGENOS DE LAS PROTEINASAS QUE DEGRADAN LA MATRIZ EXTRACELULAR
Peso
Inhibidor molecular (kD) Fuente Enzima inhibida
2-Macroglobulina 725 Plasma (hgado), macrfagos, La mayor parte de las proteinasas de

fibroblastos cualquier clase
Inhibidores de la proteinasa de la serina
Serpinas
Inhibidor de la 1-proteinasa 52 Plasma, macrfagos Elastasa de neutrfilos, catepsina G,
proteinasa 3
1-Antiquimotripsina 58 Plasma Catepsina G, quimotripsina, quimasa,
calicrena tisular
2-Antiplasmina 67 Plasma Plasmina
Proteinasa nexina-1 45 Fibroblastos Trombina, uPA, tPA, plasmina, tripsina,
proteinasa de serina similar a tripsina
PAI-1 45 Clulas endoteliales, fibroblastos, tPA, uPA
plaquetas, plasma
PAI-2 47 Plasma, macrfagos uPA, tPA
Inhibidor de la protena C 57 Plasma, orina Protena C activa, tPA, uPA, calicrena
tisular
Inhibidor de C1 96 Plasma Calicrena plasmtica, C1-esterasa
Calistatina 92 Plasma, hgado, estmago, rin, Calicrena tisular
pncreas
Kuninas
Aprotinina 7 Mastocitos Plasmina, calicrena
Tripstatina 6 Mastocitos Triptasa
Proteinasa nexina-2 (precursor 100 Fibroblastos Protena de unin del EGF, NGF-,
de la protena -amiloide) tripsina, quimotripsina, factor XIa
Otros
Inhibidor de la proteinasa de los 15 Secreciones bronquiales, plasma Elastasa de neutrfilos, catepsina G,
leucocitos secretores (SLPI, secretory seminal, cartlago quimotripsina, tripsina
leukocyte proteinase inhibitor)
Elafina 7 Capas crneas de la piel Elastasa de neutrfilos, proteinasa 3
Inhibidores de la proteinasa de la cistena
Estefina A 11 Citosol Proteinasas de cistena
Estefina B 11 Citosol Proteinasas de cistena
Cistatina C 13 Fluidos corporales Proteinasas de cistena
Cistatina S 13 Plasma seminal, lgrimas, saliva Proteinasas de cistena
Ciningenos 50-78/108-120 Plasma Proteinasas de cistena
Calpastatina 120 Citosol Calpanas
Inhidores de la metaloproteinasa
TIMP-1 28 Clulas del tejido conjuntivo, macrfagos MMP
TIMP-2 22 Clulas del tejido conjuntivo, macrfagos MMP
TIMP-3 21/24* Fibroblastos, clulas sinoviales MMP, ADAM, ADAMTS
TIMP-4 21 Corazn, cerebro, testculo MMP
RECK Desconocido Numerosas clulas de los tejidos, MMP-2,MT1-MMP
fibroblastos
*Forma glucosilada.
PA: activador del plasmingeno; PAI: inhibidor del activador del plasmingeno; EGF: factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor); NGF: factor de crecimiento
nervioso (nerve growth factor); TIMP: inhibidor tisular de metaloproteinasa (tissue inhibitor of metalloproteinases); RECK: protena rica en cistena inductora de reversin, con
motivos Kazal (reversion-inducing, cysteine-rich protein with Kazal motifs).
idnticas de 185 kD unidas a pares por enlaces disulfuro. actuar como protena portadora, puesto que se une a diver-
A su vez, las parejas estn ensambladas por enlaces no cova- sos factores de crecimiento y a citocinas, como el factor de
lentes. Independientemente de la clase de proteinasa, casi crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, platelet-derived
todas las proteinasas activas se fijan y atacan la denominada growth factor), bFGF, TGF-, insulina e IL-1.
regin cebo (bait region), localizada cerca del centro de la La molcula de 2-macroglobulina se sintetiza principal-
subunidad. Tras la escisin en el interior de esta regin, la mente en el hgado, pero tambin pueden sintetizarla local-
proteinasa queda atrapada fsicamente en el seno de la mo- mente los macrfagos, los fibroblastos y las clulas de la cor-
lcula, al inducir un cambio de conformacin del inhibidor, teza suprarrenal. La concentracin del inhibidor en plasma
y se forma un complejo proteinasa/2-macroglobulina. La es de 250 mg/dl. A causa de su elevado peso molecular, no
proteinasa del complejo permanece activa frente a sustratos est presente en el lquido sinovial no inflamatorio. Duran-
muy pequeos, pero al estar atrapada por los brazos de la te la inflamacin sinovial, la 2-macroglobulina penetra en
2-macroglobulina se impide que degrade protenas extra- la cavidad articular. En la artritis reumatoide, por ejem-
celulares ms grandes. Adems de su funcin como inhibi- plo, la concentracin del inhibidor en el lquido sinovial es,
dor de las proteinasas, la 2-macroglobulina tambin puede aproximadamente, la misma que en el plasma.
INHIBIDORES DE LAS PROTEINASAS DE LA SERINA dos subdominios estructuralmente distintos: un subdominio

N-terminal (asas 1-3) y un subdominio C-terminal (asas 4-6).
Los principales inhibidores de las proteinasas de la serina
El subdominio N-terminal de cada molcula TIMP alberga la
son los miembros de la familia del gen de la serpina (inhi-
actividad inhibidora de las MMP58. Los estudios de las estruc-
bidor de la proteinasa de serina), los inhibidores tipo Ku-
turas cristalinas de los complejos MMP/TIMP demuestran
nitz y otros (vase Tabla 4-3). Las serpinas son unas gluco-
que los TIMP cuneiformes se unen por su borde en toda la
protenas de 50-100 kD que comparten cierta homologa
longitud de la hendidura activa de su MMP anloga60 (Fig. 4-2).
con el inhibidor de la 1-proteinasa humana57. Las princi-
En un complejo MMP-3/TIMP-1, seis segmentos de polipp-
pales serpinas que participan en la regulacin de las protei-
tidos separados secuencialmente del TIMP-1 (cuatro en el
nasas de la serina que degradan la ECM son el inhibidor de
subdominio de la terminacin N y dos en el subdominio de la
la 1-proteinasa, 1-antiquimotripsina, 2-antiplasmina, los
terminacin C) interactan con el dominio cataltico63 de
inhibidores del activador del plasmingeno (PAI-1 y PAI-2),
MMP-3. Entre ellos, dos segmentos centrales unidos por enla-
el inhibidor de la protena C (PAI-3), el inhibidor C1, la
ces disulfuro (Cys1-Thr2-Cys3-Val4-Pro5 y Ser68-Val69-Ala70)
calistatina y la proteinasa nexina-1 (PN-1). En la Tabla 4-3 se
desempean un papel esencial en la inhibicin de la activi-
muestran las principales proteinasas que estas molculas
dad unindose a ambos lados del cinc cataltico; los otros cua-
inhiben. Aunque PAI-1 y PAI-2 inhiben tanto el tPA como el
tro segmentos tienen contactos directos, pero ms dbiles63,
uPA, la inhibicin causada por PAI-1 y PAI-2 es ms efectiva
con MMP-3. La elevada afinidad y la eficiente actividad inhi-
sobre el tPA y el uPA, respectivamente.
bidora del TIMP-2 sobre MT1-MMP se explican por la in-
Los inhibidores tipo Kunitz incluyen aprotinina, tripstati-
teraccin adicional que ocurre entre una asa muy larga en
na y proteinasa nexina-2, que es idntica a un precursor de
horquilla del TIMP-2 y una asa situada sobre el borde de la
la protena -amiloide. El inhibidor de la proteinasa de leu-
hendidura activa64 de MT1-MMP (vase Fig. 4-2).
cocitos secretores, que inhibe la elastasa de neutrfilos y la
catepsina G, se encuentra en muchos fluidos secretados e
inflamatorios y tambin en el cartlago. La elafina es un in-
hibidor de la proteinasa de serina que presenta una identi-
dad del 38% con el segundo dominio del inhibidor de la
proteinasa de leucocitos secretores; la elafina inhibe la elas-
tasa de neutrfilos y la proteinasa 3.
MT1-MMP
INHIBIDORES DE LAS PROTEINASAS DE LA CISTENA
Los miembros de la superfamilia de la cistatina y la calpas-
tatina pertenecen a la familia de inhibidores de las protei-
B
nasas de cistena que degradan la EMC (vase Tabla 4-3). A
Las cistatinas capaces de inhibir las proteinasas de la ciste- C
E G
na lisosomal comprenden tres grupos: el subgrupo 1 inclu- D
ye las estefinas A y B, con un peso molecular de 11 kD, loca- TIMP-2 h1 h3
lizadas a nivel intracelular, el subgrupo 2 comprende las h4
H
cistatinas C y S, con un peso molecular de 13 kD, que se F
encuentran a concentraciones relativamente elevadas en el J
lquido cefalorraqudeo y la saliva, el subgrupo 3 lo forman I
los ciningenos, que participan en la coagulacin sangu-
h2
nea y en la inflamacin, y tambin inhiben las proteinasas
de la cistena. Las calpanas no son inhibidas por las cistati-
nas, sino por la calpastatina (120 kD), un inhibidor de la
calpana especfico del citosol.
FIGURA 4-2
Esquema del complejo del TIMP-2 y el dominio
cataltico de MT1-MMP. Los iones de cinc cataltico y estructural y los tres
INHIBIDORES TISULARES iones de calcio se muestran en forma de esferas cerradas y esferas abiertas,
DE LAS METALOPROTEINASAS respectivamente. Las hebras y las hlices de TIMP-2 estn marcadas como
A-J y h1-h4, respectivamente. Tambin se muestran los enlaces disulfuro de
Los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP, tis- TIMP-2. El TIMP-2 cuneiforme se une por su borde, hecho por seis seg-
sue inhibitor of metalloproteinases) son una familia de genes for- mentos, en la hendidura activa de la MT1-MMP. Se observa la interaccin
mada por cuatro miembros diferentes con una identidad de entre una larga asa en horquilla de TIMP-2, hecha con los segmentos A y B,
secuencia de, aproximadamente, el 40-50% (p. ej., TIMP-1, y un asa situada sobre el borde de la hendidura activa de la MT1-MMP. Ima-
gen preparada a partir de la base de datos Brookhaven Protein Data Bank
TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4) y un peso molecular58-61 que en el utilizando el programa Ras Mol V.2.6.
hombre oscila entre 21 y 28 kD. Prcticamente todos los
TIMP inhiben las actividades de las MMP mediante la unin
en una relacin molar 1:1 para formar unos complejos firmes TIMP-1 y TIMP-2 son nicos en el sentido de que forman
no covalentes58; una excepcin sera el TIMP-1, que no inhi- complejos con proMMP-9 y proMMP-2, respectivamente
be eficientemente las MT-MMP39,40,62. Los TIMP contienen (es decir, los complejos proMMP-9/TIMP-1 y proMMP-2/
12 residuos de cistena conservados que forman seis enlaces TIMP-2). Se conoce, as mismo, una formacin de comple-
disulfuro intracadena y que son esenciales para mantener la jos similar entre TIMP-4 y proMMP-2. Dado que los com-
correcta estructura ternaria de la molcula60,63, as como una plejos se establecen a travs de la interaccin entre sus ter-
actividad inhibidora estable58. Las molculas TIMP poseen minaciones C58, los TIMP en los complejos conservan la
74 OKADA
actividad inhibidora frente a las MMP. En los complejos produccin de las proteinasas y de sus inhibidores, su secre-
queda abolida la activacin de proMMP-9 y proMMP-2; por cin, la activacin de proenzimas y los sistemas de anclaje
lo tanto, la formacin de complejos puede constituir un m- de las proteinasas activadas en las superficies de las clulas.
todo de seguridad para estas gelatinasas12. Por otro lado, el Los niveles de produccin de las proteinasas y de los inhibi-
complejo proMMP-2/TIMP-2 es til para que en las mem- dores dentro de las clulas estn controlados, principalmen-
branas celulares MT1-MMP cause una activacin eficiente te, por su expresin gentica. Los procesos de activacin de
de proMMP-2; en las membranas celulares, MT1-MMP cap- las proMMP y el anclaje a la membrana de sus actividades
tura proMMP-2 mediante la formacin de un complejo tri- ha sido establecidos recientemente por extensos trabajos
molecular entre el dominio cataltico de MT1-MMP y el do- experimentales.
minio N-terminal65 de TIMP-2 (vase ms adelante).
Adems de la inhibicin y de las interacciones de los TIMP
EXPRESIN GNICA DE LAS PROTEINASAS
con las MMP, TIMP-3, entre los TIMP, causa la inhibicin es-
Y SUS INHIBIDORES
pecfica de las actividades de ADAM10, ADAM12 y ADAM17;
en cambio, los TIMP no inhiben ADAM8, ni ADAM9. Puesto
Metaloproteinasas de la matriz e inhibidores
que TIMP-3 tambin inhibe eficazmente la actividad de degra-
tisulares de las metaloproteinasas
dacin del agrecn propia de ADAMTS466, es posible que
TIMP-3 acte como un inhibidor tisular comn de los miem- Con la excepcin de las clulas inflamatorias, bajo condicio-
bros de la familia ADAM. Se cree que algunos elementos es- nes fisiolgicas las clulas normales de los tejidos no produ-
tructurales de TIMP-3 son importantes en la inhibicin de las cen MMP ni TIMP; en cambio, bajo condiciones patolgicas
actividades de los miembros de la familia ADAM. su expresin es estimulada por numerosos factores. Duran-
Los TIMP son protenas multifuncionales que, adems de te el proceso de diferenciacin, los neutrfilos y los ma-
actuar como inhibidores de los complejos MMP/ADAM, crfagos sintetizan MMP-8 y MMP-9, que almacenan pos-
tienen tambin otras acciones, como la actividad factor del teriormente en el interior de los grnulos de las clulas ya
crecimiento, la actividad antiangiognica y la actividad re- diferenciadas. Las clulas tumorales expresan numerosas
guladora de la apoptosis. TIMP-1, TIMP-2 y TIMP-3 poseen MMP, como MMP-1, MMP-7, MMP-9, MMP-10 y MT1-MMP,
actividad como factor del crecimiento en varias estirpes ce- y TIMP-1, predominantemente por transformacin oncog-
lulares. Aunque no se conoce su mecanismo de accin pre- nica; sin embargo, su expresin tambin es modulada por
ciso, se sabe que la actividad se localiza en los dominios de la citocinas y factores de crecimiento. No obstante, la ex-
terminacin N de los TIMP, independientemente de la ac- presin gnica de las MMP y los TIMP en las clulas tisula-
tividad inhibidora de la MMP. Tambin se ha publicado que res, aparte de las clulas inflamatorias y de las clulas tumo-
poseen propiedades antiangiognicas TIMP-2 y TIMP-3, rales, est regulada por numerosos factores, como citocinas,
pero no TIMP-1. Los efectos se explican de varias formas; factores de crecimiento y estmulos fsicos y qumicos.
impidiendo la degradacin de la ECM, inhibiendo la mi- Se dispone de mucha informacin sobre los reguladores
gracin de las clulas endoteliales y bloqueando la libera- de las MMP-1 y MMP-3, que se expresan de modo coordina-
cin de los factores angiognicos unidos a la ECM. Se sabe do en muchos tipos celulares despus de la estimulacin
que TIMP-1 y TIMP-2 inhiben la apoptosis, as como que con citocinas y factores de crecimiento, factores que actan
TIMP-3 la favorece67. La actividad antiapopttica de TIMP-1 en la superficie celular, agentes qumicos, etc. (Tabla 4-4).
y TIMP-2 puede estar relacionada con su capacidad de pro- La produccin inducida de MMP-1 y MMP-3 es suprimida
mocin del crecimiento y de inhibicin de las MMP1; as por el cido retinoico, el TGF- y los glucocorticoides. La
mismo, la actividad facilitadora de la apoptosis de TIMP-3 expresin gnica de MMP-7 y MMP-9 tambin es regulada
podra explicarse por la estabilizacin del receptor del TNF, por los factores similares, aunque la regulacin es ms es-
impidiendo su escisin y desprendimiento de la membrana tricta y son menos los factores que regulan la expresin
(shedding) por los miembros de la familia ADAM. (vase Tabla 4-4). La expresin de MT1-MMP es aumentada
Recientemente, se ha descubierto un nuevo inhibidor de por el acetato de forbormiristato (TPA), concavalina A, FGF
la MMP, la protena rica en cistena inductora de reversin, bsico y TNF-, y disminuida por los glucocorticoides en
con motivos Kazal (RECK, reversion-inducing, cysteine-rich pro- diversas clulas. En condrocitos artrsicos, TNF- e IL-1
tein with Kazal motifs)68. RECK es una glucoprotena asociada estimulan la expresin del gen69 MT1-MMP. En contraste
con GPI que contiene tres dominios de tipo inhibidor y que con estas MMP, MMP-2 y TIMP-2 son nicas en el hecho
inhibe las actividades de, al menos, la MMP-2 y el MT1- de que los factores capaces de favorecer la produccin de
MMP. Aunque al parecer este inhibidor desempea un MMP-1, MMP-3 y TIMP-1 son inactivos.
papel fundamental en los procesos angiognicos in vivo, no Las regiones del flanco 5' (5'-flanking regions) de los genes
se conoce an su posible mecanismo bioqumico como in- que codifican MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-9 y MMP-10
hibidor de MMP, ni sus funciones en procesos patolgicos, poseen un box TATA y un elemento de respuesta al TPA
como en la artrtides. (TRE, TPA-responsive element) una secuencia TGAGTCA,
que se une a las protenas AP-1 (Fos y Jun). Se considera
que la expresin aumentada de estas MMP por TPA, IL-1 o
Regulacin de la actividad TNF- est mediada por TRE. Las regiones promotoras de
de las proteinasas estas MMP, a excepcin de MMP-9, tambin contienen luga-
res de unin Ets ([A/C]GGAA). El gen de la MMP-9 carece
Las actividades en los tejidos de las proteinasas que degra- del lugar de unin Ets, pero contiene los lugares de unin
dan la ECM estn reguladas por el equilibrio existente entre SP-1 y NF-B, as como el box GT, este ltimo participa en la
stas y sus inhibidores. A nivel de los tejidos locales, el equi- activacin con v-Src. El elemento inhibidor TGF- (TIE,
librio depende de varios factores, como las velocidades de TGF- inhibitor element) se identifica en las regiones promo-
TABLA 4-4
FACTORES QUE MODULAN LA SNTESIS DE LAS MMP Y LOS TIMP
Enzima
o TIMP Factor de estimulacin* Factor de supresin
MMP-1 Citocinas y factores de crecimiento: IL-1, TNF-, EGF, PDGF, bFGF, VEGF, NGF, TGF-, cidos retinoicos, glucocorticoides,
IFN-, IFN- e IFN-, leucorregulina, relaxina estrgenos, progesterona,
Factores con accin en la superficie celular: ionforo de calcio A23187, fusin celular, TGF-, molcula de adhesin a
colgeno, concanavalina A, anticuerpos antirreceptor de integrina, cristales de urato, clula neuronal transmembrana,
hidroxiapatita y pirofosfato clcico, SPARC (osteonectina/BM 40), hierro, inductor de cAMP, INF-, adenovirus E1A
metaloproteinasa de la matriz extracelular (EMMPRIN/CD147/basigina/ antgeno M6),
fagocitosis
Agentes qumicos: cAMP, colchicina, citocalasinas B y D, LPS, pentoxifilina, TPA,
inhibidores de la calmodulina, serotonina, 1,25(OH)2-vitamina D3, factor de activacin
de las plaquetas, sustancia amiloide A del suero, -microglobulina
Factores fsicos: shock de calor, irradiacin ultravioleta
Otros: transformacin viral, oncogenes, agentes autocrinos, envejecimiento de los
fibroblastos
MMP-2 TGF-, concanavalina A, transformacin H-ras, inductor de metaloproteinasa de la matriz Adenovirus E1A
extracelular (EMMPRIN/CD147/basigina/antgeno M6)
MMP-3 IL-1, TNF-, EGF, concanavalina A, SPARC (osteonectina/BM 40), LPS, TPA, inductor de cidos retinoicos, glucocorticoides,
metaloproteinasa de la matriz extracelular (EMMPRIN/CD147/basigina/ antgeno M6), estrgenos, progesterona, TGF-,
transformacin viral, oncogenes, anticuerpos antirreceptor de integrina, shock de calor, adenovirus E1A
ionforo de calcio A23187, citocalasina B
MMP-7 IL-1, TNF-, EGF, TPA, LPS Desconocido
MMP-8 TNF-, TPA, IL-1 Desconocido
MMP-9 IL-1, TNF-, EGF, TGF-, TPA, H-ras, v-Src, SPARC (osteonectina/BM40) cidos retinoicos, adenovirus E1A
MMP-10 TPA, A23187, TGF-, EGF Desconocido
MMP-11 cidos retinoicos bFGF
MMP-13 bFGF, TNF-, TGF- Desconocido
MT1-MMP Concanavalina A, TPA, bFGF, TNF-, IL-1 Glucocorticoides
TIMP-1 IL-1, IL-6, IL-11, TPA, TGF-, TNF-, cidos retinoicos, LPS, progesterona, estrgenos, Matriz extracelular, citocalasinas
transformacin oncognica, infeccin vrica
TIMP-2 Progesterona TGF-, LPS
TIMP-3 EGF, TGF-, TPA, TNF-, glucocorticoides, oncostatina M Desconocido
*En la tabla no se incluyen los factores que regulan la expresin gnica de otras MMP; no se conocen los factores que regulan la expresin gnica de TIMP-4.
AMP: adenosina 5-monofosfato; EGF: factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor); FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos (fibroblast growth factor);
INF: interfern; IL: interleucina; LPS: lipopolisacrido; NGF: factor de crecimiento neuronal (nerve growth factor); PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (pla-
telet-derived growth factor); TGF: factor transformador del crecimiento (transforming growth factor); TNF: factor de necrosis tumoral; TPA: 12-O-teradecanoilforbol 13-aceta-
to; VEFG: factor de crecimiento del endotelio vascular (vascular endotelial growth factor).
toras de MMP-1, MMP-3 y MMP-7; as mismo, en la MMP-3 progesterona y los estrgenos aumentan la expresin de
se ha demostrado la participacin del TIE en la supresin TIMP-1 en los fibroblastos, pero suprimen la expresin
de la expresin gnica. La supresin de los transcritos de de MMP-1 y MMP-3. El gen TIMP-1 humano tiene 10 secuen-
MMP-1 por glucocorticoides resulta de la unin del recep- cias consenso para Sp1, 6 para AP-1, 6 para el polyoma enhan-
tor de la hormona con c-Jun, que impide la interaccin en- cer A3 (PEA3), 12 para AP-2 y 5 para boxes CCAAT72. Adems,
tre AP-1 y TRE. El complejo cido retinoico/receptor del como nuevo elemento regulador que controla la expresin
cido retinoico se une al promotor de MMP-3, que tambin del TIMP-1 en procesos tanto normales como patolgicos73,
impide la interaccin de AP-1 y TRE. La regin promotora se ha identificado corriente arriba un elemento-1 de TIMP-
de MMP-2 difiere de las regiones promotoras de estas MMP 1 (TIMP-1 element-1) en el que se unen protenas celulares
en que carece de un box TATA y de un elemento TRE, aun- an desconocidas. Al parecer, la regulacin de la expresin
que s presenta un elemento de respuesta al adenovirus E1A gnica de TIMP-3 es similar a la de TIMP-1, puesto que la ex-
y dos regiones que funcionan como silenciador. La re- presin gnica de TIMP-3 es inducible por los activadores de
gin del flanco 5' del gen de la MT1-MMP carece del box NF-B y AP-1, el TPA y el TNF- (vase Tabla 4-4). TIMP-3 es
TATA, pero contiene posibles elementos reguladores, como un gen sin box TATA, y su promotor tiene 6 sitios de unin
sitios Sp-1, boxes CCAAT, un sitio de unin para el comple- AP-1, 2 sitios NF-B, un sitio c-Myc, y dos copias de un motivo
jo70 -catenina/Tcf4, y un lugar Egr-1 que se superpone par- de unin74 p53, que, sin embargo, no reacciona con la pro-
cialmente con los lugares Sp1. El aumento de la unin de tena p53. Una de las caractersticas peculiares de TIMP-3
Egr-1 al promotor de MT1-MMP se correlaciona con un au- es que, en los carcinomas de pulmn de clulas no peque-
mento de la actividad de transcripcin71. as y en otras estirpes celulares75, la expresin gnica es si-
La expresin de TIMP-1 se halla aumentada o suprimida lenciada por hipermetilacin (o hipometilacin) del pro-
en respuesta a muchos factores, como citocinas, factores de motor; no obstante, se ignora si esta caracterstica es
crecimiento y transformacin oncognica (vase Tabla 4-4). exclusiva o no de las clulas tumorales. Por otro lado, el gen
Los efectos de estos factores estimuladores son comunes a la de TIMP-2, que se expresa de modo constitutivo en muchas
expresin gnica de las MMP, pero se regulan de modo in- clulas, presenta diversas caractersticas observadas en los
dependiente. Por ejemplo, el TGF-, el cido retinoico, la genes de gobierno (housekeeping genes), pero difiere signifi-
76 OKADA
cativamente de los genes TIMP-1 y TIMP-3. La regin pro- Proteinasas del cido asprtico
motora de TIMP-2 posee un elemento similar al box TATA, y de la cistena lisosomal
varios sitios de unin SP-1, un sitio AP-1, dos sitios AP-2 y
Aunque, por regla general, la expresin de las proteinasas
tres sitios PEA76. Pese a la presencia de un consenso AP-1
de la cistena a nivel lisosomal (catepsinas B, L y K) es cons-
completo y de una isla CpG tpica, el promotor no respon-
titutiva, la transformacin celular se asocia a menudo con
de al tratamiento con TPA ni a la metilacin de esta isla.
un aumento de la sntesis de las catepsinas B y L. La trans-
TIMP-4 es el gen que no contiene el box TATA, pero s moti-
cripcin de la catepsina B vara segn el tipo celular y el
vos de consenso para Sp1 y un box CCAAT invertido, impli-
estado de diferenciacin de las clulas tumorales; en los
cados ambos en la expresin gnica77. No se conocen bien
condrocitos es aumentada por la IL-1. La sntesis de catep-
los factores que controlan la expresin gnica de TIMP-4.
sina L es estimulada por transformacin maligna, promoto-
res tumorales y factores de crecimiento. En la estirpe de los
Proteinasas sricas y sus inhibidores monocitos-macrfagos, la expresin gnica de la catepsi-
na K depende de la diferenciacin celular en osteoclastos;
La elastasa de neutrfilos, catepsina G, quimasa y triptasa se
sin embargo, se ha comprobado que en los osteoclastos del
almacenan en el interior de grnulos secretores y, tras la ac -
conejo el cido retinoico all-trans suprarregula la expresin.
tivacin de neutrfilos y mastocitos, son secretadas al medio
La proteinasa del cido asprtico lisosomal catepsina D
extracelular. La expresin de estas proteinasas de la serina
se expresa de modo constitutivo en casi todas las clulas; no
est controlada, principalmente, por la diferenciacin celu-
obstante, el estradiol, el calcitriol y el cido retinoico pue-
lar. Los precursores de la plasmina y de la calicrena plasm-
den tambin regular su expresin.
tica son sintetizados de forma constitutiva predominante-
mente en el hgado. Estos precursores circulan por la sangre
como formas cimgenas (p. ej., plasmingeno y precalicre- MECANISMOS DE ACTIVACIN DE LOS CIMGENOS
na) y llegan a los tejidos inflamados tras ser liberadas de los DE LAS METALOPROTEINASAS
vasos sanguneos. Por lo tanto, en los tejidos las actividades Todas las MMP son sintetizadas en forma de cimgenos
de las proteinasas estn controladas principalmente por acti- inactivos (proMMP), por lo tanto, para que las proMMP
vadores a travs de la activacin de las proenzimas. Las mol- funcionen in vivo es esencial que antes sean activadas. Las
culas uPA y tPA (activadoras del plasmingeno) son sinteti- proMMP se mantienen inactivas gracias a una interaccin
zadas por las clulas de los tejidos y su expresin gnica est entre un grupo sulfhidrilo de la cistena en la secuencia
regulada por numerosos factores (Tabla 4-5). La sntesis de conservada de propptido PRCGXPD y el ion de cinc unido
uPA est suprarregulada en diversos tipos de clulas norma- al dominio cataltico; de este modo se impide la formacin
les y en clulas transformadas por agentes que aumentan los de un complejo agua-cinc que es esencial para que ocurra la
niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cclico reaccin enzimtica. La activacin requiere la eliminacin
(cAMP) (p. ej., calcitonina, vasopresina, toxina del clera, proteoltica del dominio propptido. Existen tres vas de ac-
anlogos del cAMP), factores de crecimiento (p. ej., EGF, tivacin de las proMMP: extracelular, intracelular y perice-
PDGF, VEGF), citocinas (IL-1; TNF-), y steres de forbol. En lular (Fig. 4-3).
cambio, los glucocorticoides disminuyen la expresin de
uPA7. La expresin de tPA est tambin regulada por factores
Activacin extracelular
similares (vase Tabla 4-5). En las clulas endoteliales, las pro-
teinasas son favorecedoras, la trombina y la plasmina estimu- La activacin extracelular, aplicable a muchas MMP secre-
lan la produccin de tPA7. PAI-1 y PAI-2 estn, as mismo, re- tadas (p. ej., proMMP-1, proMMP-3, proMMP-7, proMMP-8,
gulados por factores comunes, muchos de los cuales tambin proMMP-9, proMMP-10, proMMP-12 y proMMP-13), es ini-
favorecen la produccin de uPA y de tPA (vase Tabla 4-5). ciada por la interrupcin de la interaccin Cys-Zn2+ que
Por otro lado, la mayor parte de las serpinas son producidas ocurre despus del tratamiento con agentes no proteolti-
constitutivamente en el hgado y secretadas al plasma. cos o proteinasas y completada con el procesamiento auto-
TABLA 4-5 FACTORES QUE REGULAN LA EXPRESIN DE LOS ACTIVADORES DEL PLASMINGENO

Y DE SUS INHIBIDORES
Enzima
o inhibidor Factor de estimulacin Factor de supresin
uPA TPA, IL-1, INF-, EGF, PDGF, bFGF, TGF-, toxina del clera, cAMP, estrgenos, calcitonina, Glucocorticoides, TGF-
vasopresina, alteracin de la adhesin clula-clula dependiente de E-cadherina
tPA TPA, EGF, bFGF, VEGF, cidos retinoicos, glucocorticoides, cAMP, trombina, plasmina, hormona TNF-
estimuladora de los folculos, hormona luteinizante, hormona liberadora de gonadotropinas
PAI-1 IL-1, TNF-, TGF-, bFGF, VEGF, TPA, glucocorticoides cAMP
PAI-2 TPA, LPS, TNF-, factor estimulador de colonias, toxina del clera, virus del dengue Glucocorticoides
PN-1 TPA, EGF, trombina Desconocido
AMP: adenosina 5-monofosfato; EGF: factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor); FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos (fibroblast growth factor);
IL: interleucina; INF: interfern; LPS: lipopolisacrido; PAI: inhibidor del activador del plasmingeno (plasminogen activator inhibitor); PDGF: factor de crecimiento derivado de
las plaquetas (platelet-derived growth factor); PN: proteinasa nexina (proteinase nexine); TGF: factor transformador del crecimiento (transforming growth factor); TNF: factor
de necrosis tumoral (tumor necrosis factor); TPA: 12-O-teradecanoilforbol 13-acetato; tPA: activador del plasmingeno de tipo hstico (tissue-type plasminogen activator); uPA:
activador del plasmingeno de tipo urocinasa (urokinase-type plasminogen activator); VEFG: factor de crecimiento del endotelio vascular (vascular endotelial growth factor).
MMP-3 activa
Activacin MMP-2 activa
extracelular Zn Zn
MMP-11 activa
Zn
Ct
Zn
Zn
Zn Activacin
pericelular
MT1-MMP activa
Ct Zn Zn
TIMP-2 Zn
ProMMP-2
F Activacin
ProMMP-3 Zn intracelular F
Zn
ProMT1-MMP
ProMMP-11
FIGURA 4-3
Mecanismos de activacin de las proMMP. La mayor parte de las proMMP secretadas, como proMMP-3, son activadas a nivel extra-
celular por numerosas proteinasas (activacin extracelular). Las proMMP secretadas activadas por furina, como la proMMP-11 y las proMT-MMP, como
proMT1-MMP son activadas a nivel intracelular mediante la separacin de los propptidos (puntas de flecha) gracias a la accin de convertasas de propro-
tenas como la furina (activacin intracelular). Pro-MMP-2 es activada en la membrana celular por MT1-MMP; esta activacin requiere la presencia del com-
plejo trimolecular MT1-MMP/TIMP-2/proMMP-2 y la dimerizacin de MT1-MMP (activacin pericelular). Ct: dominio C-terminal del TIMP-2; F: sitio de
reconocimiento de la furina.
cataltico5. Los activadores no proteolticos utilizados in vitro cebo del propptido imponen qu proteinasas pueden
son reactivos de modificacin del tiol (p. ej., compuestos de convertirse en activadores de una MMP especfica5. En la
mercurio, yodoacetamida, N-etilmaleimida, glutatin oxi- Tabla 4-6 se muestran activadores potenciales de las pro-
dado), cido hipocloroso, sulfato de dodecilo sdico, agen- MMP. La plasmina puede desempear un papel fundamen-
tes caotrpicos y factores fsicos (calor y exposicin a los ci- tal en la activacin de la proMMP-3 y la proMMP-10 in vivo,
dos)5. La mayor parte de estos factores (especialmente el ya que el tratamiento de estas proMMP con plasmina oca-
acetato 4-aminofenilmercrico, APMA) permiten a las mo- siona una activacin completa in vitro78. Sin embargo, la
lculas de proMMP producir un compuesto intermedio de activacin de la proMMP-1 por la plasmina sola produce tan
vida corta formado mediante reaccin intramolecular se- slo cerca de un 25% de la actividad de la MMP-1, y la acti-
parando parte de un propptido5. La forma completamen- vacin completa requiere la posterior escisin del enlace
te activada se hace mediante autocatlisis intermolecular Gln80-Phe81 por MMP-3, MMP-7 o MMP-10 activas5,20. Por
que escinde tres aminocidos corriente abajo de la se- otro lado, MMP-3 y MMP-10 pueden activar directamente
cuencia conservada PRCGXPD y ocasiona la aparicin de proMMP-720, proMMP-8, proMMP-912,18 y proMMP-139, cau-
MMP activas, comenzando por la Tyr o la Phe de la termi- sando la aparicin de las formas completamente activas.
nacin N. Sin embargo, un proceso de este tipo puede no Esta cascada de activacin intermolecular de las MMP pue-
ser esencial para la activacin de proMMP-9 por APMA, de ser importante para la activacin in vivo de las proMMP.
puesto que la escisin del enlace Ala74-Met75 corriente arri-
ba de la secuencia conservada causa la aparicin de una
Activacin intracelular
forma completamente activa, que conserva, adems, la se-
cuencia PRCGVPD12. Puesto que las proMT-MMP, proMMP-23, proMMP-11 y
Para la activacin proteoltica de las proMMP se ha pro- proMMP-28 poseen unos motivos bsicos, con una secuen-
puesto tambin un proceso escalonado similar. Inicialmen- cia RXKR en el extremo de los dominios propptido, se
te, las proteinasas atacan las regiones cebo susceptibles a cree que estas prometaloproteinasas son activadas a nivel in-
proteinasa de los propptidos y generan unos compuestos tracelular por convertasas de proprotenas como la furina,
intermedios proteolticamente activos gracias a la desesta- una enzima de procesamiento del aparato de Golgi trans
bilizacin de la interaccin5 Cys-Zn2+. En el segundo paso, el (vase Fig. 4-3). De hecho, se ha demostrado la activacin
sitio de activacin final es catalizado autolticamente por el intracelular de proMMP-11 y proMT1-MMP por furina24,79.
compuesto intermedio activo en vez de por las proteinasas Tras la activacin, se secreta MMP-11 de las clulas y se ex-
desencadenantes, con lo que se forman MMP activas sin presa MT1-MMP en las membranas celulares. Dado que
propptidos. En muchos casos, las secuencias de la regin otras proMT-MMP como proMMP-23 y proMMP-28 tambin
78 OKADA
TABLA 4-6
ACTIVADORES DE LAS METALOPROTEINASAS DE LA PROMATRIZ
ProMMP Activador
ProMMP-1 Tripsina (parcial), plasmina (parcial), calicrena plasmtica (parcial), quimasa (parcial), MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-11
ProMMP-2 MT1-MMP, MT2-MMP, MT3-MMP, MT5-MMP
ProMMP-3 Plasmina, calicrena plasmtica, tripsina, triptasa, quimasa, catepsina G, quimotripsina, elastasa de neutrfilos, termolisina
ProMMP-7 MMP-3, MMP-10 (parcial), tripsina, plasmina (parcial), elastasa de neutrfilos (parcial)
ProMMP-8 MMP-3, MMP-10, calicrena tisular, elastasa de neutrfilos, catepsina G, tripsina
ProMMP-9 MMP-3, MMP-2, MMP-7, MMP-10 (parcial), MMP-13, tripsina, quimotripsina, catepsina G, calicrena tisular
ProMMP-10 Plasmina, tripsina, quimotripsina
ProMMP-11 Furina
ProMMP-13 MMP-2, MMP-3, MT1-MMP, plasmina
ProMT1-MMP Furina
poseen el motivo, probablemente la furina es responsable MMP-4, MMP-5 y MMP-6 y MMP-23) y posteriores estudios
de la activacin intracelular de estas proMMP. sobre la activacin de proMMP2 por MT1-MMP han de-
mostrado las acciones pericelulares de estas MMP, incluida
MMP-2. Aunque en un principio se pens que, tras la ac-
Activacin pericelular
tivacin, las MMP secretadas digeran ECM, estudios ms
ProMMP-2 tiene la caracterstica nica de ser activada a ni- recientes sealan que pueden tambin actuar sobre las
vel pericelular por las MMP tipo transmembrana tipo I, in- membranas celulares mediante su sistema de atracamiento
cluidas MT1-MMP, MT2-MMP, MT3-MMP y MT5-MMP, pero (docking) en la superficie celular84-86. Adems del sistema
no por las endopeptidasas normales activables11 por MMP. proMMP-2/TIMP-2/MT1-MMP, se ha comprobado que
Se ha demostrado que esta activacin pericelular, que ha varias MMP secretadas interactan con protenas de la
sido muy estudiada con la MT1-MMP, ocurre en dos pasos. membrana celular, como cadenas 2 de la integrina 21 y
MT1-MMP escinde el enlace Asn37-Leu38 en el propptido CD147 (EMMPRIN) para MMP-187, integrina V3 y caveoli-
de proMMP-2, produciendo as una forma intermedia que na-181,88 para MMP-2, proteoglucano heparn sulfato CD44
gracias a un mecanismo autocataltico intermolecular se para MMP-789, y CD 44 para MMP-990. Puesto que todas estas
convierte en una enzima completamente activada62. Para protenas de membrana se unen a las formas activas de las
una adecuada activacin pericelular de la proMMP-2 por MMP, en la superficie celular pueden utilizarse sus activida-
MT1-MMP es esencial la presencia de TIMP-2. Los dominios des proteolticas para digerir ECM o no localizadas cerca de
N-terminal inhibidor y la cola C-terminal del TIMP-2 se las membranas. No obstante, deben hacerse ms estudios
unen al dominio cataltico de MT1-MMP y al dominio C-ter- para demostrar la importancia en los tejidos artrticos de
minal similar a hemopexina de proMMP-2, respectiva- este mecanismo de atracamiento pericelular de las MMP
mente, con lo que en las membranas celulares se forma un secretadas.
complejo trimolecular de MT1-MMP/TIMP-2/proMMP-2
(vase Fig. 4-3). La captura en la membrana celular de pro-
MMP-2 gracias a la formacin del complejo trimolecular Destruccin articular y proteinasas
facilita la activacin de proMMP2 por el aumento de la con-
DEGRADACIN DE LA ECM DEL CARTLAGO
centracin local de proMMP-2 y la presentacin a la cer-
ARTICULAR
cana y no inhibida MT1-MMP65. Para que MT1-MMP active
eficazmente a proMMP-2 se requiere la dimerizacin de En la mayora de las enfermedades articulares como artritis
MT1-MMP a travs de la interaccin del dominio C-termi- reumatoide y artrosis, el tejido que ms se destruye es el
nal similar a hemopexina80. MT1-MMP inicia la activacin cartlago articular. En el proceso de destruccin, un ele-
de proMMP-2 atacando una parte del propptido proMMP- mento clave es la degradacin excesiva de ECM del cartla-
2 y, finalmente, otra MMP-2 ya activada provoca la activa- go por las proteinasas. Histolgicamente, en estas enferme-
cin de la proMMP-2 separando una porcin residual del dades articulares un signo inicial frecuente es la deplecin
propptido. Las integrinas como V3 pueden participar en de proteoglucanos del cartlago articular (degradacin de
el proceso como un receptor adicional para transferir la proteoglucanos); y a continuacin se degradan las fibrillas
MMP-2 activada a la integrina81. MT2-MMP, MT3-MMP o de colgeno, lo que causa fibrilacin y laceracin por la des-
MT5-MMP pueden, as mismo, activar la proMMP-2 en las truccin de las arcadas que forman las fibrillas de colgeno
clulas transfectadas35-37; sin embargo, no se conocen bien en el cartlago articular. El cartlago comprende cuatro zo-
los mecanismos de activacin de estas MT-MMP. MT1-MMP nas: superficial (I), de transicin (II), radial (III) y calcifica-
tambin activa82 proMMP-13; al parecer, esta activacin no da (IV) (Fig. 4-4).
requiere la presencia83 de TIMP-2. Agrecn, un proteoglucano principal del cartlago, es sus-
ceptible a la degradacin por diversas proteinasas como
MMP, ADAMTS, elastasa de neutrfilos, catepsina G y catep-
ATRACAMIENTO (DOCKING) PERICELULAR
sina B. Dado que la mayor parte de estas proteinasas escin-
DE LAS METALOPROTEINASAS DE MATRIZ
den principalmente los enlaces peptdicos localizados en el
El descubrimiento de las MMP ancladas en la membrana dominio interglobular G1-G2, despus de la escisin los
(membrane-anchored MMPs) (p. ej., MT1, MMP-2, MMP-3, principales fragmentos de agrecn que tienen glucosamino-
CARTLAGO NORMAL DESTRUCCIN DEL CARTLAGO EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

F I G U R A 4 - 4 Estructura del car-

tlago articular normal y su destruc-

cin por proteinasas en la artritis reu-
(a) Proteinasas en matoide. El cartlago articular normal se
el lquido sinovial (b) Membrana divide en cuatro zonas (I, II, III y IV). En
sinovial proteoltica la zona superficial, las fibrillas de colge-
y pannus no se alinean paralelamente respecto a la
superficie articular; a este nivel, se mez-
I Membrana sinovial clan con fibras radiales y forman unas
placas o lminas que discurren vertical-
mente a travs de la zona media, mos-
trando las estructuras en arcada que se
originan en la zona calcificada (IV). En
la artritis reumatoide, las clulas del teji-
II do sinovial y las clulas inflamatorias pro-
(c) Proteinasas de los ducen diversos tipos de proteinasas, la
condrocitos mayor parte de las cuales son secretadas
en el lquido sinovial. En el lquido sino-
vial, estas proteinasas atacan la superficie
del cartlago articular desde el mismo
lquido (a). En la periferia de la superfi-
III
cie articular, la membrana sinovial prote-
oltica degrada el cartlago por contacto
Pannus directo, y el pannus recubre e invade el
cartlago (b). As mismo, en la destruc-
cin del cartlago tambin participan
condrocitos, que secretan proteinasas al
IV ser estimulados por diversas citocinas y
factores de crecimiento.
glucanos se desprenden del sitio de unin al cido hialur- proteinasa de cistena1. Una vez escindidas las molculas de
nico (dominio G1) y son liberados de la matriz de cartlago. colgeno, a 37 C (la temperatura corporal) las estructuras
En el lquido sinovial de los pacientes con artrosis o artritis helicoidales se desenrollan y se desnaturalizan formando
inflamatorias se detectan los dos principales fragmentos de gelatinas, que a continuacin son digeridas hasta pptidos
agrecn con secuencias N-terminales que se inician en las de menor tamao por gelatinasas11,12 (MMP-2 y MMP-3). El
posiciones Phe342 o Ala374 de la regin nuclear de la prote- colgeno V es fcilmente digerido11,12 por MMP-2 y MMP-9.
na91. Numerosas MMP, incluidas MMP-1, MMP-2, MMP-3, En cambio, el colgeno tipo VI es resistente a la mayor parte
MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-13 y MT1-MMP, escinden de MMP incluidas MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9,
preferentemente el enlace Asn341-Phe342 (el sitio MMP)19. MMP-10 y MT1-MMP, pero es susceptible a la elastasa de
Por otro lado, y adems de otros sitios de los dominios neutrfilos, catepsina G, quimasa y triptasa6. El colgeno
G2-G3, ADAMTS152, ADAMTS453 y ADAMTS554 sujetan el tipo IX es degradado17 por MMP-3. El colgeno tipo X es
enlace Glu373-Ala374 (el sitio agrecanasa). Por lo tanto, las pro- susceptible a MMP-1 y MMP-2, y el colgeno tipo XI es de-
teinasas tanto MMP como ADAMTS pueden desempear gradado por MMP-2.
papeles centrales en la degradacin del agrecn en las artr- La fibronectina es degradada por numerosas MMP inclui-
tides. La decorina, un proteoglucano con secuencias repetidas MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-11, MMP-13,
das ricas en leucina, tambin es digerida92 por MMP-2, MMP- MMP-19, MT1-MMP, MT2-MMP, MT3-MMP y otras protei-
3 y MMP-7. Sin embargo, se tiene an poca informacin nasas de la serina. La protena de unin (link protein) tam-
acerca de las proteinasas responsables de la degradacin de bin es susceptible a muchas proteinasas como MMP-1,
otros proteoglucanos presentes en el cartlago articular, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, elastasa
como fibromodulina, lumicn, biglucn, protena con repe- de neutrfilos y catepsina G. La protena de la matriz oli-
ticiones ricas en leucina con extremo abundante en prolina gomrica del cartlago (COMP) es digerida33 por MMP-19 y
y arginina (PRELP, proline and arginine-rich end leucine-rich MMP-20. Sin embargo, no se conocen proteinasas capaces
repeat protein), condroadherina y sindecn. de digerir la protena de la matriz del cartlago (CMP, carti-
A causa de la estructura de triple hlice, los colgenos del lage matrix protein), ni la protena de la capa intermedia del
intersticio fibrilar (p. ej., tipos I, II y III) son muy resistentes cartlago (CILP, cartilage intermediate layer protein).
a la mayor parte de las proteinasas. En general, estos col-
genos son degradados por las colagenasas clsicas, incluidas
DESTRUCCIN DEL CARTLAGO POR PROTEINASAS
MMP-1, MMP-8 y MMP-13. Entre ellas, por lo que respecta a
EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
la degradacin del colgeno del cartlago quiz la ms
importante es MMP-13, ya que digiere preferentemente el En la artritis reumatoide, las proteinasas destruyen el cart-
colgeno9 tipo II. MT1-MMP degrada los colgenos38 tipos I, lago articular de tres formas: desde las superficies del cart-
II y III. El colgeno tipo III tambin es susceptible de la lago por proteinasas presentes en el lquido sinovial; por
degradacin12,40,78 por MMP-3, MMP-9, MT3-MMP y elastasa contacto directo de la membrana sinovial proteoltica, el
de neutrfilos. Para la despolimerizacin de los colgenos pannus o ambos al cartlago articular, y por proteinasas pro-
con enlaces cruzados es importante la escisin de los te- cedentes de los condrocitos (vase Fig. 4-4).
lopptidos por la actividad telopeptidasa12,17 de MMP-3, La artritis reumatoide se caracteriza por una sinovitis pro-
MMP-9, elastasa de neutrfilos, catepsina G y catepsinas de liferativa crnica que cursa con hiperplasia de las clulas del
80 OKADA
revestimiento sinovial, infiltrados de clulas inflamatorias y de colgeno por clulas del pannus en sus zonas de unin
angiognesis en la estroma subyacente (vase Captulo 65). del cartlago sugiere un posible papel del pannus en la des-
Las clulas hiperplsicas del revestimiento1,93,94 producen truccin del cartlago.
un exceso de MMP-1, MMP-3, MMP-9 y MT1-MMP, as como Adems de la va extrnseca de lesin, el cartlago puede
de TIMP-1 y TIMP-3. Los fibroblastos de la estroma sinovial1 tambin ser destruido por proteinasas procedentes de con-
producen MMP-2 y TIMP-2. Los leucocitos polimorfonu- drocitos (vase Fig. 4-4), que son activados para producir
cleares infiltrados en la membrana sinovial y en la cavidad proteinasas por citocinas. Al ser estimulados, los condroci-
articular contienen MMP-8 en grnulos especficos y MMP-9, tos son capaces de expresar diversos tipos de proteinasas en-
elastasa de neutrfilos, catepsina G y proteinasa 3 en los gr- tre ellas, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-13,
nulos azurfilos. Estas sustancias son liberadas de las clulas MT1-MMP, MT3-MMP, ADAM9, ADAM10, ADAM17 y
durante la fagocitosis de los restos de tejidos e inmunocom- ADAMTS4 y otros tipos de proteinasas. En el cartlago de
plejos. Otras clulas inflamatorias de la membrana sinovial la artritis reumatoide, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7,
son macrfagos, linfocitos y mastocitos. Los macrfagos MMP-9, MMP-13 y MT1-MMP se expresan en los condroci-
producen MMP-1, MMP-9, TIMP-1 y TIMP-2. As mismo, los tos localizados en la zona con deplecin de proteoglucanos.
macrfagos activados tambin secretan uPA y catepsinas B, Una vez que se han ulcerado grandes zonas de superficie de
L y D. Los linfocitos T de la membrana sinovial sintetizan cartlago, tras la degradacin de la matriz extracelular del
MMP-9. La quimasa y la triptasa son desgranuladas en los cartlago, los condrocitos mueren y se acelera an ms el
mastocitos como respuesta a la activacin por inmunocom- proceso de destruccin del cartlago.
plejos. Las clulas endoteliales expresan muchas MMP in-
cluidas MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 y MT1-MMP y tam-
RESORCIN SEA EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
bin tPA y sus inhibidores. En lugar de destruir el cartlago,
estas proteinasas pueden participar en el remodelado de los El hueso es resorbido por osteoclastos ya en los primeros
tejidos de la membrana sinovial durante la angiognesis. estadios de la artritis reumatoide. La resorcin se observa
Al parecer, todas estas proteinasas e inhibidores produci- con frecuencia en la denominada zona desnuda (bare zo-
dos por las clulas del tejido sinovial y las clulas inflamato- ne), en la que un tejido de granulacin tipo pannus invade la
rias son secretadas en el lquido sinovial y, cuando las protei- mdula sea y destruye el hueso subcondral. Los osteoclas-
nasas activas vencen a los inhibidores, atacan las superficies tos activados atacan solamente la matriz sea mineralizada,
del cartlago articular. De hecho, en el lquido sinovial de la y este contacto clulas-matriz se realiza entre la V3 integri-
artritis reumatoide pueden detectarse MMP-1, MMP-2, na de los osteoclastos y la secuencia Arg-Gly-Asp (RGD) de
MMP-3, MMP-8, MMP-9, TIMP-1 y TIMP-2; as mismo, las la osteopontina de la matriz. Dado que en los tejidos mine-
relaciones molares MMP:TIMP correlacionan con la activi- ralizados las proteinasas no pueden invadir los componen-
dad de las MMP detectadas en el lquido sinovial reuma- tes de la matriz, en el hueso mineralizado la degradacin de
toide95. Por lo tanto, se cree que en lquido sinovial de la la ECM es posible tan slo despus de que la matriz sea
artritis reumatoide las MMP favorecen la accin de las pro- haya sido desmineralizada por los protones secretados por
teinasas. En la parte central de la superficie articular, inclu- osteoclastos. As, la degradacin de la matriz por osteo-
so en el estadio precoz de la artritis reumatoide, el cartlago clastos se lleva a cabo en compartimentos subosteoclsticos
presenta ya irregularidades (fibrilacin) y deplecin de pro- y en condiciones cidas (pH de 4 a 5) y de hipercalcemia
teoglucanos aun sin estar recubierto por pannus. Esta de- (40-50 mM de Ca++)97.
gradacin del cartlago puede atribuirse a lesin proteolti- En el hueso maduro, el principal componente de las pro-
ca por accin de las proteinasas presentes en el lquido tenas de la ECM es el colgeno tipo I insoluble y con nume-
sinovial (vase Fig. 4-4). rosos enlaces cruzados; sin embargo, tambin estn presen-
El cartlago articular presente en los bordes de la superfi- tes los colgenos tipos III y V. Otros componentes menores
cie articular, al que puede estar anclado directamente el de la matriz sea son los proteoglucanos con repeticiones
tejido sinovial, se degrada de modo progresivo ya en los es- ricas en leucina (decorina y biglucn) y glucoprotenas co-
tadios ms precoces de la enfermedad. Dado que en la ar- mo osteopontina, osteonectina (SPARC), osteocalcina (Gla-
tritis reumatoide las clulas del revestimiento sinovial protena del hueso) y tromboespondina. Entre las protei-
presentan una intensa actividad gelatinoltica, generada, nasas de la cistena colagenolticas, incluidas las catepsi-
probablemente, a travs de una activacin de proMMP-2 nas B, K, L y S, la catepsina K es considerada muy importan-
por accin93 de MT1-MMP, una forma de destruccin del te en el proceso de resorcin sea a causa de su actividad
cartlago articular es su contacto directo con el tejido sino- colagenoltica con un amplio pH ptimo y expresin selec-
vial proteolticamente activo (vase Fig. 4-4). Aunque la tiva en los osteoclastos y las clulas de los tumores de clulas
membrana sinovial reumatoide contiene unas elevadas con- gigantes1. Las mutaciones de la catepsina K humana son res-
centraciones de proteinasas activas, la membrana sinovial ponsables de la picnodisostosis, una condrodisplasia de he-
puede evitar el ataque de las MMP, puesto que el colgeno rencia autosmica recesiva que cursa con osteopetrosis y
tipo VI, un componente importante del revestimiento de talla baja98. Adems, los ratones deficientes en catepsina K
la sinovial96, es resistente a las actividades38,96 de MMP-1, presentan tambin un fenotipo similar. Pese a la importan-
MMP-2, MMP-3 y MT1-MMP. El pannus es un tejido vascular cia de la catepsina K en la resorcin de hueso, la resorcin
y proliferativo que crece desde la zona transicional hasta la sea osteoclstica no puede ser inhibida completamente
superficie del cartlago articular parcialmente degradado1. por los inhibidores de la proteinasa de la cistena; en cam-
No se sabe si la formacin del pannus representa un signo bio, es inhibida en un grado similar por los inhibidores de
de destruccin activa o de reparacin del cartlago; sin em- las MMP97. MMP-9 tiene una alta expresin en los osteo-
bargo, los datos disponibles apoyan ms bien la destruccin. clastos de los huesos tanto normales como reumatoides99,
La inmunolocalizacin de MMP-1 y la fagocitosis de fibrillas as como en las clulas de los tumores de clulas gigantes.
MMP-9 presenta una actividad telopeptidasa contra el col- sulfate attachment regions that are also cleaved when cartilage is
geno tipo I soluble e insoluble, y tambin una intensa acti- maintained at acid pH. Matrix Biol 20:543-553, 2001.
3. Bromme D, Okamoto K, Wang BB, et al: Human cathepsin O2, a
vidad gelatinoltica12,99. ProMMP-9 se activa tras exposicin matrix protein-degrading cysteine protease expressed in osteo-
a cidos; una vez activada, proMMP-9 es proteolticamente clasts: functional expression of human cathepsin O2 in Spodoptera
activa bajo condiciones cidas y de hipercalcemia99. Los ra- frugiperda and characterization of the enzyme. J Biol Chem
tones con deficiencia de MMP-9 presentan un trastorno 271:2126-2132, 1996.
transitorio del desarrollo de la placa de crecimiento. En 4. Sorimachi H, Suzuki K: The structure of calpain. J Biochem
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pueden participar tanto la catepsina K como MMP-9. Aun- Biol Chem 378:151-160, 1997.
que se ha publicado que MT1-MMP se expresa en los osteo- 6. Kielty CM, Lees M, Shuttleworth CA, et al: Catabolism of intact
clastos de pacientes con artritis reumatoide100, existen es- type VI collagen microfibrils: susceptibility to degradation by ser-
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sadas en la membrana sinovial durante los primeros esta- 9. Knauper V, Lopez-Otin C, Smith B, et al: Biochemical character-
ization of human collagenase-3. J Biol Chem 271:1544-1550,
dios de la enfermedad; sin embargo, el aumento de pro- 1996.
duccin de enzimas por los condrocitos contribuye ya a 10. Balbin M, Fueyo A, Knauper V, et al: Identification and enzymat-
la degradacin del cartlago. En el cartlago de la artrosis ic characterization of two diverging murine counterparts of hu-
se expresan numerosas MMP como MMP-1101, MMP-269,102, man interstitial collagenase (MMP-1) expressed at sites of em-
MMP-3103, MMP-7104, MMP-8101, MMP-9102, MMP-138,101 y bryo implantation. J Biol Chem 276:10253-10262, 2001.
11. Okada Y, Morodomi T, Enghild JJ, et al: Matrix metalloproteinase
MT1-MMP69. MMP-3, MMP-7 y MT1-MMP se inmunolocali- 2 from human rheumatoid synovial fibroblasts: purification and
zan en los condrocitos de la zona del cartlago artrsico con activation of the precursor and enzymic properties. Eur J Biochem
deplecin de proteoglucanos; adems, los niveles de su tin- 194:721-730, 1990.
cin estn en relacin directa con la puntuacin (score) his- 12. Okada Y, Gonoji Y, Naka K, et al: Matrix metalloproteinase 9 (92-
tolgica de Mankin69,103,104. Entre las MMP colagenolticas cl- kDa gelatinase/type IV collagenase) from HT 1080 human fibro-
sarcoma cells. Purification and activation of the precursor and
sicas, como MMP-1, MMP-8 y MMP-13, quiz la ms enzymic properties. J Biol Chem 267:21712-21719, 1992.
importante en la degradacin del colgeno articular sea 13. Heissig B, Hattori K, Dias S, et al: Recruitment of stem and pro-
MMP-13 ya que muestra mayor predileccin para digerir el genitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 medi-
colgeno tipo II que los colgenos tipos I y III8,9. Dado que ated release of kit-ligand. Cell 109:625-637, 2002.
14. McQuibban GA, Gong JH, Tam EM, et al: Inflammation damp-
en el cartlago artrsico MT1-MMP activa bien proMMP-269 ened by gelatinase A cleavage of monocyte chemoattractant pro-
y como puede tambin activar proMMP-1383, es posible que tein-3. Science 289:1202-1206, 2000.
MT1-MMP desempee un papel significativo en la degrada- 15. Nagase H, Ogata Y, Suzuki K, et al: Substrate specificities and acti-
cin del cartlago, a travs de la activacin de proMMP-2 y vation mechanisms of matrix metalloproteinases. Biochem Soc
proMMP-13, as como de su propia actividad proteoltica Trans 19:715-718, 1991.
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contra la matriz extracelular cartilaginosa. Teniendo en human rheumatoid synovial fibroblasts that digests connective
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MMP por las MMP activas, otra MMP clave en el cartlago J Biol Chem 261:14245-14255, 1986.
artrsico es MMP-3, que es capaz de activar a proMMP-1, 17. Wu JJ, Lark MW, Chun LE, et al: Sites of stromelysin cleavage in
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no slo digiere muchos componentes de la matriz extrace- 18. Nakamura H, Fujii Y, Ohuchi E, et al: Activation of the precursor
lular, como agrecn, colgeno tipo IX y protena de unin o of human stromelysin 2 and its interactions with other matrix
link protein), sino que tambin activa a las proMMP. metalloproteinases. Eur J Biochem 253:67-75, 1998.
Otras proteinasas implicadas en la destruccin del car- 19. Fosang AJ, Neame PJ, Last K, et al: The interglobular domain of
tlago artrsico son miembros de la familia ADAMTS. Se cartilage aggrecan is cleaved by PUMP, gelatinases, and cathepsin
B. J Biol Chem 267:19470-19474, 1992.
sabe que los condrocitos expresan ADAMTS1, ADAMTS4 y 20. Imai K, Yokohama Y, Nakanishi I, et al: Matrix metalloproteinase
ADAMTS5. Sin embargo, se tienen an pocos datos sobre 7 (matrilysin) from human rectal carcinoma cells: activation of
su expresin y la regulacin de las actividades en el cartla- the precursor, interaction with other matrix metalloproteinases
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5
Msculo: anatoma, fisiologa y bioqumica
YA L E E . G O L D M A N J O D Y A . D A N T Z I G
ajo el control del sistema nervioso central, unos MIOFIBRILOGNESIS
B 660 msculos esquelticos se encargan de sostener y

mover el cuerpo. Estos msculos representan hasta el
40% de la masa de un ser humano adulto. La mayor parte
Cuando las clulas mesenquimales del mitomo de los so-
mitas se comprometen en la lnea celular miognica, en el
de los msculos esquelticos estn sujetos por tendones co- interior del embrin los presuntos mioblastos proliferan y
lagenosos que atraviesan las articulaciones. La conversin migran a los lugares donde tiene lugar el desarrollo muscu-
de la energa qumica en trabajo mecnico por las clulas lar. Esta induccin y modelacin estn controladas por unos
musculares ocasiona el acortamiento muscular y el movi- mensajeros difusibles, como el sonic hedgehog, las protenas
miento consecuente. Es evidente el alto grado de especiali- morfogenticas seas (BMP, bone morphogenetic proteins) y las
zacin de este tejido cuando se considera la complicada protenas Wnt, que son secretadas en estructuras cercanas,
arquitectura y cintica de los sistemas de membrana intra- incluido el tubo neural, notocorda, ectodermo dorsal y
celulares, las protenas contrctiles y los componentes mo- mesodermo lateral12. Los presuntos mioblastos dejan el ci-
leculares que transmiten las fuerzas hacia el exterior de las clo celular, se diferencian en mioblastos fusiformes y empie-
clulas, a la membrana basal y los tendones. Normalmente, zan a sintetizar isoformas embrionarias de protenas espec-
las clulas musculares muestran amplias variaciones de su ficas del msculo13. Los mioblastos se alinean en columnas,
nivel de actividad y son capaces de adaptarse a caractersti- se fusionan y producen unos miotubos primarios multinu-
cas como el tamao, la composicin de isoenzimas, la orga- cleados (Fig. 5-1). El organelo contrctil, la miofibrilla, est
nizacin de membrana y la energa. En los estados patolgi- formado por unas largas columnas de sarcmeros (vase
cos, es frecuente que se descondicionen. Estos ejemplos de Fig. 5-4) que se ensamblan entre ellas sobre un andamio de
plasticidad pueden ser sorprendentemente amplios y rpi- citoesqueleto. Se ha descrito la secuencia de eventos mo-
dos. Este captulo describe la estructura y la funcin del leculares que ocurren durante el mecanismo de ensambla-
msculo, as como su relacin con el tejido conjuntivo aso- je de estas elaboradas estructuras14,15. En primer lugar, apa-
ciado. Tambin se analizan los fundamentos de la respuesta recen las miofibrillas cerca de la periferia de los miotubos, y
altamente adaptativa frente a la alteracin de las demandas a continuacin van llenando el espacio hacia el centro de
funcionales y las enfermedades. En Internet existen dos ex- las fibras musculares recin formadas (clulas del msculo
celentes pginas web donde encontrar ms informacin1,2. esqueltico). La miofibrilognesis contina hasta que el ci-
toplasma est lleno de sarcmeros paralelos y alineados
lateralmente. Posteriormente, los ncleos migran desde el
Desarrollo muscular centro a la periferia, donde permanecen, incluso en las fi-
bras musculares multinucleadas ya maduras. Por lo tanto, la
EMBRIOGNESIS
observacin de ncleos centrales en las biopsias de mscu-
Durante la embriognesis, el tejido conjuntivo, el hueso y el lo adulto es diagnstica de trastornos del recambio (turno-
msculo esqueltico se originan en las clulas mesodrmicas ver) de la clula muscular (vase tambin Captulo 80).
de los somitas. Los estudios sobre biologa del desarrollo di- Los miotubos secretan una matriz extracelular (vase
lucidan los mecanismos que controlan la expresin de genes Captulos 2 y 3) de colgeno tipo IV, proteoglucanos, fi-
especficos del msculo esqueltico y que regulan la dife- bronectina y laminina, para formar una lmina basal que,
renciacin y la maduracin de estas clulas musculares; con la excepcin de la unin neuromuscular, recubre com-
adems, estos mecanismos sirven tambin como paradigma pletamente la membrana de fibras (sarcolema)16. Los mio-
para la regulacin del desarrollo en muchos tejidos. Regulado- blastos siguen proliferando, y sus generaciones posteriores
res de la transcripcin expresados de modo secuencial, como se alargan, fusionan y diferencian en el interior de las lmi-
los factores de aumento del miocito (myocyte-enhancer factor)3 y nas basales de los miotubos primarios, formando as unos
las protenas miognicas bsicas tipo hlice-asa-hlice (MyoD, miotubos secundarios independientes17. Ambas clases
Myf-5, Mrf-4 y miogenina)4-8, inician en los mioblastos (los prede miotubos se desarrollan en unos tipos de fibras muscu-
cursores de las clulas musculares) la transcripcin de genes lares fenotpicamente distintos, mediante la expresin
especficos del msculo esqueltico. Mientras MyoD y Myf-5 secuencial de una serie de isoformas embrionarias, neona-
regulan el compromiso respecto a la estirpe celular, Mrf-4 y la tales y maduras de las protenas contrctiles18. Algunas de
miogenina controlan la diferenciacin celular. Aunque todava las isoformas del desarrollo y maduras de las protenas
no se ha determinado el cambio maestro (master switch) de la contrctiles (Tabla 5-1) que aparecen en las fibras muscula-
miognesis, cada vez se conocen mejor las relaciones de estos res rpidas, lentas o cardacas son codificadas por familias
factores miognicos reguladores (Mrf, myogenic regulatory fac- de multigenes; en cambio, otras isoformas son expresadas
tors) con otros factores reguladores ubicuos9,10, as como sus de modo diferencial por una escisin alternativa de RNA
papeles en la especificacin, diferenciacin y reparacin11. mensajero.
84
A B
C D
E
FIGURA 5-1
Progresin del desarrollo de los mioblastos durante la fusin en los miotubos. A, Mioblastos unicelulares. B, Fusin inicial de
los mioblastos. C, Miotubos multinucleados. D, Microfotografa a bajo aumento de miotubos multinucleados que muestra la extensin de la fusin celular.
E, Miotubo multinucleado con estriaciones cruzadas. A-D, Barra de calibracin = 100 m; E, barra de calibracin = 10 m. (A-E, De: Buckley PA, Konigsberg
IR: myogenic fusion and the duration of the post-mitotic gap [G1]. Dev Biol 37:198, 1974.)
Bajo condiciones normales, el nmero de fibras mus- Estructura

culares de un msculo esqueltico es prcticamente cons-
tante durante toda la vida. Las clulas madre miogni- TEJIDO MUSCULAR
cas (clulas satlite) permanecen entre los sarcolemas
y las lminas ba sales de msculos maduros, proporcio- Los haces alineados y paralelos de fibras musculares esquel-
nando as un reservorio para la reparacin y el crecimien- ticas representan, aproximadamente, el 85% del tejido mus-
to del msculo19,20. Cuando una fibra muscular se lesiona cular. El volumen restante corresponde a los nervios, los
o se necrosa, unos factores mitognicos y reguladores vasos sanguneos y las estructuras del tejido conjuntivo que
peptdicos liberados por las clulas lesionadas18,20,21 esti- proporcionan al esqueleto soporte, elasticidad y transmisin
mulan las clulas satlite para que proliferen y, guiados de las fuerzas (vase ms adelante). La longitud de las fibras
por la lmina basal, migren hacia la zona afectada. Las c- musculares es muy variable, de unos pocos milmetros a mu-
lulas satlite se diferencian en mioblastos, se fusionan y chos centmetros, y su dimetro es de 10-150 m. Esta forma
forman nuevas fibras musculares. Sin embargo, el aporte alargada viene determinada por la organizacin de las pro-
de estas clulas madre es limitado, lo que en caso de tras- tenas contrctiles que ocupan la mayor parte del sarcoplasma.
tornos degenerativos graves afecta las posibilidades de Cada msculo posee un intervalo de acortamiento limitado,
reparacin. pero amplificado a movimientos mayores por los sistemas
86 GOLDMAN
TABLA 5-1
PROTENAS DE SEALIZACIN Y CONTRCTILES DEL MSCULO ESQUELTICO
Peso molecular Subunidades

Protena (kDa) (kDa) Localizacin Funcin
Receptor de acetilcolina ~ 250 5 ~ 50 Membrana postsinptica Transmisin de la seal neuromuscular

de la unin neuromuscular
Receptor de dihidropiridina ~ 380 1 ~ 160 Membrana del tbulo T Sensor de voltaje
1 ~ 130
1 ~ 60
1 ~ 30
Receptor de rianodina 1.800 4 450 Cisternas terminales del SR Canal de liberacin de Ca2+ del SR
Ca2+-ATPasa 110 SR longitudinal Captacin de Ca2+ en el SR
Calsecuestrina 63 Luz de las cisternas terminales Unin y almacenamiento de Ca2+
del SR
Troponina 78 1 18 Filamento delgado Regulacin de la contraccin
1 21
1 31
Tropomiosina 70 2 35 Filamento delgado Regulacin de la contraccin
Miosina 500 2 220 Filamento grueso Transduccin de la energa
quimiomecnica
2 15
2 20
Actina 42 Filamento delgado Transduccin de la energa
quimiomecnica
Creatinfosfocinasa MM 40 Lnea M Tamponamiento de ATP, protena
estructural
-Actinina 190 2 95 Lnea Z Protena estructural
Titina 3.000 De la lnea Z a la lnea M Protena estructural
Nebulina 600 Filamentos delgados, en la banda I Protena estructural
Distrofina 400 Subsarcolema Integridad estructural del sarcolema
ATP: trifosfafo de adenosina; SR: retculo sarcoplsmico.
tipo palanca del esqueleto que generalmente operan en des- mecnica y flexibilidad a la lmina basal23,24 (vase Captu-
ventaja mecnica. Las propiedades mecnicas de los msculo 2). El perimisio y el endomisio se fusionan en el lugar de
los son debidas, en parte, a las variaciones en la disposicin unin de las fibras musculares y los tendones, las aponeuro-
geomtrica de las fibras: paralelas, en abanico, fusiformes (en sis y las fascias. Estas capas dan a los lugares de unin una
forma de huso) o peniciladas (en forma de pluma). Por gran fuerza tensil y distribuyen las fuerzas axiales en fuerzas
ejemplo, en comparacin con un msculo de tamao similar de cizallamiento sobre una mayor rea superficial.
y con las fibras alineadas paralelamente a los tendones, la in-
clinacin de las fibras de un msculo penicilado aumenta la
TIPOS DE FIBRAS
magnitud de la fuerza generada a costa de la velocidad y del
arco de movilidad22. Mientras los msculos diseados para Los msculos se adaptan a sus funciones especficas. Las fi-
hacer fuerza (p. ej., gemelos) suelen ser penicilados, los dise- bras pueden clasificarse segn el tamao, la duracin de la
ados para la velocidad (p. ej., bceps) tienden a poseer contraccin, la velocidad de contraccin, el equilibrio entre
fibras paralelas. En las articulaciones, para facilitar los movi- el metabolismo aerobio y anaerobio, y la resistencia a la fati-
mientos en dos direcciones, los msculos suelen estar dis- ga (Tabla 5-2). Adems, para diferenciar las propiedades
puestos por parejas de antagonistas. Cuando un msculo (el funcionales de los distintos tipos de fibras son tambin fun-
agonista) se contrae, el otro msculo (su antagonista) se rela- damentales las isoenzimas de las protenas de seal, regula-
ja y se extiende pasivamente. Para realizar el movimiento doras y contrctiles y el rea superficial de las membranas
opuesto se invierten sus papeles a menos que este movimien- del retculo sarcoplasmtico. Por ejemplo, la duracin de la
to se realice pasivamente por la accin de la gravedad. contraccin muscular est influida por las tasas de liberacin
Cada fibra muscular est rodeada por una amplia red de y recaptacin de calcio por el retculo sarcoplasmtico. La
tejido conjuntivo, el endomisio. En esta capa penetran del- velocidad de acortamiento est determinada por la compo-
gadas ramificaciones nerviosas y los capilares pequeos sicin de la isoenzima miosina. Las fibras tipo IIB (rpidas)
necesarios para el intercambio metablico de los nutrientes son menos rojas que los otros tipos de fibras, puesto que
y los productos residuales. El endomisio se contina con el contienen una menor cantidad de las protenas con hierro-
perimisio, una red de tejido conjuntivo que envuelve los pe- grupo hemo, as como de mioglobina y citocromos mito-
queos haces paralelos de fibras musculares denominados condriales. A pesar de todo, los esquemas de clasificacin no
fascculos, fibras intrafusales, nervios de mayor tamao y son en modo alguno absolutos, dado que algunos grupos de
vasos sanguneos. El epimisio engloba todo el msculo. Las fibras poseen unas caractersticas funcionales, ultraestructu-
tres capas de tejido conjuntivo contienen colgeno, princi- rales e histoqumicas compuestas o intermedias.
palmente los tipos I, III, IV y V (los dos ltimos predominan Durante el desarrollo, la especificidad tipo fibra puede
en las membranas basales que rodean cada fibra de msculo estar determinada parcialmente antes de la inervacin25.
esqueltico). La composicin ms frecuente de la isoforma Aunque no se conocen an del todo los sucesos biolgicos y
colgeno IV es la cadena-122 y proporciona la estabilidad las seales responsables de la especializacin funcional de
TABLA 5-2
CLASIFICACIN DE LOS TIPOS DE FIBRAS MUSCULARES
I IIA IIB IIC

Caractersticas generales
Tamao Moderado Pequeo Grande Pequeo
Mitocondrias Numerosas Intermedio Pocas Intermedio
Irrigacin sangunea capilar Extensa Escasa Escasa Escasa
Membrana de SR Escasa Extensa Extensa Extensa
Lnea Z Amplia Amplia Estrecha Estrecha
Isoformas de protenas
Cadena pesada de miosina MHCI MHCIIA MHCIIB MHCI y MHCIIA
Cadena ligera esencial de miosina ELC1s ELC1f, ELC3f ELC1f, ELC3f ELC1f, ELC3f y ELC1s
Cadena ligera reguladora de miosina RLC2s RLC2f RLC2f RLC2f y RLC2s
Protenas reguladoras Lenta Rpida Rpida Rpida
Propiedades mecnicas
Tiempo de contraccin Lenta y sostenida Contraccin rpida Contraccin rpida Contraccin moderada
Tasa de ATPasa del calcio del SR Baja Alta Alta Alta
Tasa de ATPasa de actomiosina Baja Alta Alta Moderada
Velocidad de acortamiento Lenta Rpida Rpida Moderada
Resistencia a la fatiga Alta Moderada Baja Moderada
Perfil metablico
Capacidad oxidativa Alta Intermedia Baja Alta
Capacidad glucoltica Moderada Alta Alta Alta
NADH-TR/SDH/MDH Alta Moderada Baja Moderada
LDH y fosforilasa Baja Media Alta Moderada
Glucgeno Baja Alta Alta Variable
Mioglobina Alta Media Baja Alta
ELC: cadena ligera esencial de miosina; f: rpida (fast); LDH: lactato-deshidrogenasa; MDH: malato-deshidrogenasa; MHC: cadena pesada de miosina; NADH-TR: nicotinami-
da-adenina-dinucletido-tetrazolio-reductasa; RLC: cadena ligera reguladora de miosina; s: lenta (slow); SDH: succinato-deshidrogenasa; SR: retculo sarcoplsmico.
las fibras musculares, los experimentos clsicos de inerva- dinmicas establecidas por el patrn de descarga neuronal
cin cruzada han demostrado que la inervacin es capaz de y por la carga mecnica, pero son homogneas dentro de
especificar y modificar dinmicamente el tipo de fibra mus- una misma unidad motora. El nivel de actividad muscular se
cular26. Despus de la inervacin cruzada, las propiedades controla dinmicamente, variando la frecuencia de descar-
funcionales e histolgicas de la Tabla 5-2 pasaron a ser las de ga de las contracciones y el nmero de unidades motoras
la fibra diana en pocas semanas, lo que seala la capacidad activas. A medida que aumenta la actividad, se reclutan un
de los msculos para adaptarse y remodelarse segn el pa- mayor nmero de unidades motoras mayores.
trn de actividad neuronal. Un segundo tipo de fibras, las fibras intrafusales, estn
inervadas por motoneuronas y controlan la sensibilidad
de los rganos tendinosos de Golgi y de los receptores fusi-
Sucesos durante la contraccin muscular formes que proporcionan una retroalimentacin local a la
mdula en relacin a la longitud y la fuerza del msculo.
CONTROL NERVIOSO
Las vas de retroalimentacin aferentes modulan la activi-
En condiciones normales, una fibra de msculo esqueltico dad para controlar el movimiento deseado. Este mismo sis-
es activada durante un tiempo breve y a continuacin se tema de retroalimentacin genera el reflejo monosinptico
relaja. Esta contraccin, que dura de 5 a 40 ms, es iniciada por de traccin.
un potencial de accin que se propaga desde el sistema ner-
vioso central a lo largo de una motoneurona , contina
TRANSMISIN NEUROMUSCULAR
con la transmisin sinptica en la unin neuromuscular, y
finaliza un potencial de accin en el sarcolema muscular. En la unin neuromuscular, el axn se adelgaza y pierde la
Habitualmente, las fibras musculares estn inervadas en vaina de mielina. La membrana del sarcolema postsinptico
uno o dos lugares de su trayecto por las ramas del axn de (la placa motora terminal) est mellada y forma unos plie-
una motoneurona con origen en el asta ventral de la m- gues que aumentan su rea superficial (Fig. 5-2). En esta
dula. La denominada unidad motora est formada por regin se concentran las mitocondrias y los ncleos. La hen-
una motoneurona y, aproximadamente, las 5-1.600 fibras didura de unin (junctional cleft) es un espacio de 50 nm de
musculares homogneas que inerva. Aunque los dominios ancho situado entre la membrana axonal presinptica y el
espaciales de las distintas unidades estn entremezclados, sarcolema.
cuando una motoneurona es excitada todas las fibras de Cuando el potencial de accin del nervio llega a la termi-
la unidad motora son estimuladas para contraerse simult- nacin presinptica, se abren los canales de calcio locales
neamente. Las propiedades funcionales, como la velocidad para que entre este ion, lo que desencadena la fusin de
y la susceptibilidad a la fatiga, varan segn las exigencias las vesculas de membrana cargadas de acetilcolina con la
88 GOLDMAN
Fibra muscular
Nervio
Placa terminal
motora
10 m
A
Miofibrilla
Hendidura
sinptica
Membrana
postsinptica
Vesculas
sinpticas
FIGURA 5-2
Unin neuromuscular. A, Microfo-
tografa electrnica de barrido de una motoneurona
que inerva varias fibras musculares en su unidad motora.
Barra de calibracin = 10 m. (De: Bloom W, Fawcett
DW: A Textbook of Histology, 10. ed., Filadelfia, WB Terminacin
Saunders, 1975.) B, Microfotografa electrnica de trans- presinptica
misin. Barra de calibracin = 1 m. (Cortesa de la Dra. 1 m
Clara Franzini-Armstrong, University of Pennsylvania,
Filadelfia.) B
membrana presinptica neuronal27. La acetilcolina liberada contiene las altas concentraciones de sodio y las bajas con-
por exocitosis difunde rpidamente a travs de la hendi- centraciones de potasio propias del fluido intersticial28. En la
dura de unin y se fija a los canales inicos nicotnicos de membrana de superficie, los potenciales de accin invaden
acetilcolina localizados en las crestas de los pliegues de la todo el sistema tubular T. Un tipo especializado de retculo
membrana postsinptica. La entrada de ligandos en los re- endoplasmtico forma todo un sistema de membranas intra-
ceptores de acetilcolina incrementa su permeabilidad a los celulares conocido como retculo sarcoplasmtico (SR). Las es-
cationes, lo que provoca una despolarizacin local de la tructuras prevalentes que contienen un tbulo T flanqueado
clula muscular. Este cambio del potencial de membrana por dos cisternas terminales del SR y forman complejos de
inicia un potencial de accin regenerativo mediado por la unin son denominadas tradas. A su vez, las cisternas ter-
diferencia de voltaje de los canales de sodio y potasio. Desde minales contienen los oligmeros de la protena de unin de
la placa motora terminal y a travs del sarcolema, el poten- calcio, calsecuestrina, que proporciona a la fibra un reser-
cial de accin se propaga a velocidades de hasta 5 m/s. vorio interno de iones de calcio. Los canales de calcio, de-
nominados receptores de dihidropiridina (DHPR), estn loca-
lizados en las membranas del tbulo T, yuxtapuestos a un
ACOPLAMIENTO EXCITACIN-CONTRACCIN
dominio citoplasmtico de los canales de liberacin de calcio
Las invaginaciones del sarcolema a intervalos regulares cons- del SR (los llamados receptores de rianodina [RyRs] o foot pro-
tituyen la denominada red del tbulo transverso (tbulo T), teins) situados en las membranas de las cisternas terminales29.
que se extiende por la fibra y rodea el aparato contrctil Estas protenas de membrana se analizan en la Tabla 5-1.
con unos segmentos conectados lateral y longitudinalmente Cuando un potencial de accin despolariza la membrana
(Fig. 5-3). La luz de esta red se abre al espacio extracelular y tubular T, los DHPR, que actan principalmente como sen-
Miofibrilla
Canales de
liberacin de calcio
Tbulos transversos (T)

formados a partir
de invaginaciones
de la membrana plasmtica
Retculo
sarcoplasmtico
0,5 m
FIGURA 5-3 Sistemas de membrana que transmiten la seal de excitacin desde el sarcolema al interior de la clula. En la microfotogra-

fa electrnica se observan dos tbulos T seccionados transversalmente. Las densidades electrnicas que abarcan el hueco comprendido entre los tbulos
T y las membranas del retculo sarcoplasmtico son los receptores de rianodina, los canales que liberan calcio en el mioplasma. (De: Alberts B, Bray D,
Lewish J, et al: Molecular Biology of the Cell, 2nd ed., Nueva York, Garland Publishers, 1989. Microfotografa por cortesa de la Dra. Clara Franzini-Arms-
trong, University of Pennsylvania, Filadelfia.)
sores de voltaje en el msculo esqueltico, (pero no en el protenas contrctiles y estructurales forman un entramado
miocardio), transfieren una seal desde los tbulos T a los muy ordenado y casi cristalino de miofilamentos inter-
RyRs por medio de un acoplamiento directo interprotenas. digitados delgados y gruesos38 (vase Fig. 5-4E, I y J). Los
A continuacin es liberado calcio cooperativamente por los miofilamentos son notablemente uniformes, tanto en lon-
RyRs desde el SR hasta el mioplasma, donde provoca la acti- gitud como en registro lateral, incluso durante la contrac-
vacin del aparato contrctil30. Esta secuencia de sucesos es cin39, lo que causa el aspecto histolgico estriado de los
denominada acoplamiento excitacin-contraccin. msculos esqueltico y cardaco. Esta organizacin tan pe-
En los ratones disgnicos, las mutaciones de la subuni- ridica ha facilitado la realizacin de estudios biofsicos del
dad de los DHPR causan parlisis porque en estos ratones msculo mediante sofisticadas tcnicas estructurales38 y
mutantes, la despolarizacin de la membrana en el mscu- espectroscpicas40,41.
lo esqueltico no inicia la liberacin de calcio desde el SR. Los filamentos gruesos (1,6 m de largo) que contienen
En cultivos celulares de estos ratones, el acoplamiento exci- la protena motora miosina estn localizados en el cen-
tacin-contraccin puede restaurarse mediante una trans- tro del sarcmero, en la banda A pticamente anisotrpica
feccin con el DNA complementario que codifica los (vase Fig. 5-4D). Los filamentos gruesos estn organizados
DHPR31; as mismo, en transfecciones que utilizan concep- formando un entramado hexagonal estabilizado por la pro-
tos quimricos32 se ha localizado en estos DHPR el dominio tena M42, y la creatinfosfocinasa especfica del msculo43 en
que especifica el acoplamiento excitacin-contraccin en el la lnea M (vase Fig. 5-4D y E). La miosina (vase Fig. 5-4K)
msculo esqueltico o en el msculo cardaco33. Las isofor- es una protena de 470 kDa altamente asimtrica y que con-
mas de los RyRs tambin son tiles para determinar las ca- tiene dos cabezas globulares NH2, terminal de 120 kDa y de-
ractersticas del acoplamiento entre los tbulos T y el SR34. nominadas puente o subfragmento 1 (S1) (cross-bridge, subfrag-
Tanto en el msculo esqueltico como cardaco humano, ment 1) (vase Fig. 5-4L) y una porcin helicoidal (bastn).
los trastornos de los canales se han relacionado con muta- En cada S1, la cadena pesada se asocia a dos cadenas ligeras,
ciones de los DHPR35,36. La hipertermia maligna humana esencial y reguladora, de 15 a 22 kDa (vase Fig. 5-4L). Las
ocurre en individuos con unos RyRs mutantes que han que- porciones tipo bastn de, aproximadamente, 300 molculas
dado atrapados en estado abierto tras la administracin de miosina polimerizan y forman una hlice de tres bandas
del anestsico halotano37. que constituye el esqueleto de cada filamento grueso (vase
Fig. 5-4K). Los puentes cruzados que protruyen de estos
esqueletos contienen adenosina-trifosfatasa (ATPasa) y los
APARATO CONTRCTIL
sitios de unin de la actina responsables de la conversin de
En la Tabla 5-1 se muestran las localizaciones y funciones espe- la energa qumica en trabajo mecnico. Adems de su rol
cficas de las protenas contrctiles. Las miofibrillas (Fig. 5-4D) en la contraccin muscular, hay al menos 15 clases de miosi-
son unos organelos cilndricos largos y de 1 m de dimetro nas que desempean diversas tareas en la motilidad celular,
que contienen el sistema de protenas contrctiles respon- tales como quimiotaxis, citocinesis, pinocitosis, transporte
sable de la produccin de trabajo, la generacin de fuerza y vesicular dirigido y transduccin de seales44. Por lo tanto, la
el acortamiento de los msculos. Cada miofibrilla es una miosina es el blanco de las mutaciones causantes de diversas
columna de sarcmeros, que son las unidades contrctiles enfermedades musculares y neurolgicas hereditarias45,46.
bsicas, miden, aproximadamente, 2,5 m de largo y estn Los filamentos delgados (vase Fig. 5-4I) son unos pol-
delimitados por las lneas Z (vase Fig. 5-4D y E); los sarcmeros de actina de doble hlice que se extienden 1,1 m a
meros contienen la -actinina, una protena estructural cada lado de la lnea Z, ocupando la banda I pticamente
densamente comprimida. En el seno de cada sarcmero, las isotrpica (vase Fig. 5-4D y E). A lo largo del filamento del-
90 GOLDMAN
A
Msculo
Fascculo muscular
C
Fibra muscular
Banda Lnea Banda Banda
H Z A I
D
Lnea M Z Sarcmero Z Miofibrilla

I
H
E Complejo de TnI TnC TnT
troponina
Actina
Tropomiosina
Sarcmero Filamento delgado de actina
J
F G H
Molcula de miosina aislada Subfragmento 1
Cola
Filamento de miosina
L K
Bolsillo ATP
(ATP Pocket) RLC
era S2
Sitio a lig
de unin en
ELC cad S1
de la actina la Meromiosina ligera
e
od
Dominio motor ini
m
Do
Molcula de miosina
Subfragmento 1 de la miosina
FIGURA 5-4
Componentes del aparato contrctil a aumentos progresivamente mayores, desde el msculo completo (A) al nivel molecular (I-L). En
la miofibrilla (D) se aprecia el patrn en bandas creado por el alineamiento lateral de los miofilamentos (I, J) en los sarcmeros (D, E). En F-H se muestra
la estructura transversal del entramado de filamentos en diversos puntos del sarcmero. La miosina se muestra al nivel molecular aislado de dos cabezas
(K); tambin se muestra la estructura cristalina del dominio motor globular (L, S-1), con las cadenas ligeras reguladoras y esenciales. (De: Juanqueira LC,
Carneiro J, Long JA: Basic Histology, 5th ed., Norwalk, Conn, Appleton-Lange, 1986. Modificado de: Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology, 10th
ed., Filadelfia, WB Saunders, 1975; y de: Rayment I, Rypniewski WR, Schmidt-Base K, et al: Three-dimensional structure of myosin subfragment-1: a mole-
cular motor. Science 261:50, 1993.)
gado, por cada grupo sucesivo de siete monmeros de acti- TnT y TnI) (vase Fig. 5-4J)38. En la regin en que se super-
na hay un complejo regulador que contiene una molcula ponen los filamentos gruesos y los filamentos delgados, en
de tropomiosina y tres subunidades de troponina (TncC, el seno del entramado hexagonal, estos ltimos equidistan
de tres filamentos gruesos (vase Fig. 5-4F). Ambos tipos de gado y el filamento grueso53. La fuente de energa es la
filamentos estn polarizados. En un msculo activo, la inter- hidrlisis del trifosfato de adenosina (ATP) en difosfato de
accin entre los dos filamentos provoca una translacin adenosina (ADP) y ortofosfato (Pi).
concertada de los filamentos delgados hacia la lnea M, con En la Figura 5-5 se muestra un modelo simplificado de los
lo que se acorta el sarcmero y, por lo tanto, todo el msculo. acontecimientos quimiomecnicos que ocurren en el ciclo
La actina es ubicua en el citoesqueleto de las clulas euca- de la actina-miosina (cross-bridge cycle). Actualmente, las pro-
riotas, y al igual que la miosina, desempea muchas fun- tenas motoras, incluida la miosina pueden estudiarse me-
ciones que determinan la forma y el movimiento de las diante tcnicas de biofsica de molecula nica que propor-
clulas47,48. Actualmente se estn estudiando de modo cionan detalles sin precedentes sobre sus propiedades
exhaustivo el control del citoesqueleto de actina y las enfer- dinmicas54. En presencia de calcio, un complejo de miosi-
medades causadas por mutaciones de las protenas que se na, ADP y Pi se une al filamento delgado (paso a), y un cam-
unen a la actina49. bio estructural asociado a la liberacin de Pi (b) genera la
En el ensamblaje y el mantenimiento de la estructura de fuerza de deslizamiento55,56. Aparentemente, el cambio con-
los sarcmeros intervienen dos de las protenas ms grandes formacional del puente que ocasiona la generacin de fuer-
identificadas hasta ahora, la titina y la nebulina. Las molcu- za es un movimiento basculante de la regin de la cadena li-
las de titina individuales (~ 3.000 kDa) se asocian con el fi- gera41,57,58. Tras liberarse ADP (c), el ATP se une al sitio
lamento grueso y se extienden desde la lnea M a la lnea Z50. activo y provoca la disociacin de la miosina y la actina (d).
La titina contiene unos dominios, dominio de inmunoglo- A continuacin la miosina hidroliza el ATP (e) y se forma el
bulina tipo fibronectina de repeticin (repeating fibronectin- complejo ternario miosina-ADP-Pi, que puede acoplarse
like immunoglobulin domain) y dominios ricos en prolina (in- nuevamente con la actina en el siguiente ciclo.
usuales), que confieren elasticidad molecular al sarcmero Si la carga mecnica sobre el msculo es alta, el aparato
en reposo51. La nebulina (~ 800 kDa) se asocia a la lnea Z y contrctil produce una fuerza mecnica sin variar su longi-
los filamentos delgados50. Ms adelante se estudian las cone- tud (una contraccin isomtrica). Si la carga mecnica es
xiones de protenas del aparato contrctil a travs del sarco- moderada, los filamentos delgados se deslizan activamente
lema a la matriz extracelular. El citoesqueleto de las fibras hacia la lnea M del sarcmero, lo que causa el acortamien-
musculares tambin contiene actina citoplasmtica, to de todo el msculo. Durante la fase de acortamiento au-
microtbulos y filamentos intermedios52. menta la anchura del msculo, con lo que el volumen
permanece constante. La produccin de trabajo (fuerza y
GENERACIN DE FUERZA Y ACORTAMIENTO deslizamiento simultneos) se asocia con un incremento de
DE LOS MSCULOS la tasa de ATPasa. La eficiencia termodinmica (potencia
mecnica dividida por la energa liberada por la actividad
En reposo, la troponina y la tropomiosina, protenas regu- de la ATPasa) se acerca al 50%, un porcentaje muy alto
ladoras de filamento delgado, inhiben la contraccin (vase teniendo en cuenta que en las mquinas de combustin
Fig. 5-4I). Durante una contraccin, el calcio liberado del raramente la eficiencia es superior al 20%.
RS se une a la subunidad TnC, con lo desaparece esta inhi-
bicin y se permite que los puentes se unan a la actina.
RELAJACIN
A causa de una interaccin cclica entre la actina y la miosi-
na (cross-bridge cycle), ocurre una contraccin que produce La contraccin finaliza mediante una inversin de todos los
una relativa fuerza de deslizamiento entre el filamento del- pasos de la activacin. El calcio liberado del SR es captado
Lnea M
Pi
ADP ADP
ADP
Pi
(b) (c)
Lnea Z
FIGURA 5-5
Ciclo de la acti-
na-miosina. Aunque normalmente
las molculas de miosina tienen dos
Generacin de fuerza y Rigidez regiones de cabezas globulares (puen-
Adherido
deslizamiento del filamento tes o cross-bridges), para mayor claridad
tan slo se muestra una. Cada cabeza
se une con dos monmeros de actina.
ATP La secuencia de las reacciones es la si-
guiente: adherencia (A); liberacin
(a) ADP (d) de Pi y transicin a la generacin de la
Pi ATP fuerza (B); liberacin de ADP (C);
unin de ATP y desprendimiento (D);
Filamento e hidrlisis de ATP (E). Las cabezas si-
Filamento tuadas cerca de las cabezas de miosina
delgado de actina grueso de
desprendidas y generadoras de fuerza
Hidrlisis miosina
indican la alta movilidad de los puen-
(e) tes en estos estados. ADP: difosfato de
Cebado (primed) Desprendido adenosina; Pi: fosfato inorgnico.
92 GOLDMAN
nuevamente por bombas de calcio-ATPasa localizadas en las brana integrina (principalmente, la isoforma 71), que es
membranas longitudinales del SR. A continuacin disminu- el receptor de laminina (Fig. 5-6). En el msculo, las princi-
ye la concentracin de calcio en el mioplasma y el Ca2+ se pales isoformas de laminina son laminina-2 (211) y lami-
disocia de la subunidad TnC, con lo que se desactiva el fila- nina-4 (221), que colectivamente se denominan merosi-
mento delgado. Cuando el nmero de puentes (cross-brid- na. Adems de proporcionar un acoplamiento mecnico
ges) unidos disminuye por debajo de un cierto umbral, la entre el citoesqueleto y la matriz extracelular, el sistema
tropomiosina inhibe su posterior unin y la tensin dismi- laminina-integrina constituye tambin una va de sealiza-
nuye, as mismo, hasta el nivel de reposo. El calcio difunde cin para regular la expresin local de protenas59. Los de-
en el interior del SR longitudinal a los sitios de la calsecues- fectos de la expresin de integrina y laminina causan di-
trina en las cisternas terminales, para preparar la prxima versas formas de distrofia muscular60.
contraccin. En el msculo relajado, la miosina sigue hidro- El complejo distrofina-glucoprotena (vase Fig. 5-6)
lizando ATP a un ritmo bajo, lo que explica una gran pro- constituye una conexin especializada entre el citoesquele-
porcin del metabolismo basal. to y la lmina basal del msculo, complementaria al sistema
de adhesin focal de la integrina. Se ha propuesto que la
distrofina, una protena de 427 kDa localizada en la perife-
Transmisin de la fuerza al exterior ria del citoesqueleto, puede actuar como un nexo mecnico
entre el citoesqueleto y la membrana celular, como un siste-
ADHESIONES CLULA-MATRIZ
ma para absorber las fuerzas de choque o bien contribuir a
La clula muscular est estrechamente conectada con la la fuerza mecnica de la membrana. La ausencia o altera-
lmina basal en toda su superficie. Hay varios complejos macin de esta protena causa las distrofias musculares de Du-
cromoleculares transmembrana que unen las miofibrillas y chenne y de Becker61. La inslita complejidad de los siste-
el citoesqueleto de actina con las lamininas y el colgeno de mas de conexin entre la clula muscular y la matriz puede
la matriz extracelular. Los complejos de adhesin para el estar relacionada con las grandes fuerzas generadas duran-
msculo, anlogos a las adhesiones focales de las clulas te la contraccin.
mviles y epiteliales, as como a las placas de adhesin y los El fragmento NH2-terminal de la distrofina se une a la
discos intercalados del msculo cardaco, contienen fila- actina mediante una regin cuya secuencia es homloga al
mentos de actina, vinculina, talina y la protena transmem- dominio de unin de actina de la -actinina. Este extremo
Lmina basal Colgeno
Laminina
Laminina
Distroglucanos
Sarcospan Integrinas

Sarcolema
nNOS Vinculina
Sarcoglucanos
N
Talina
Sintrofinas N
Distrofina
-Distrobrevina
C C
Citoplasma Actina
Sincoilina
FIGURA 5-6
Conexiones entre el citoesqueleto muscular y la matriz extracelular. Al igual que en muchos tipos de clulas, la actina est unida
a la matriz por integrinas. La distrofina forma una unin extra a travs del complejo distroglucano-sarcoglucano de las protenas glucosiladas. La seccin
helicoidal de la distrofina es homloga a la espectrina y puede formar homodmeros u oligmeros. Este esquema se elabor tras consultar con Thomas
Krag y Tejvir Khurana, University of Pennsylvania, Filadelfia.
de la molcula de distrofina puede estar unido con la lmina po fosfato entre dos molculas de ADP, con lo que se forma
basal a travs de las mismas protenas descritas previamente ATP y monofosfato de adenosina (AMP). Por lo tanto, los
para los complejos tipo adhesin focal (vase Fig. 5-6). El subproductos metablicos de las rpidas reacciones enzim-
fragmento COOH-terminal se une a un complejo distroglu- ticas que mantienen la concentracin de ATP son creatina,
cano-sarcoglucano transmembrana, que a su vez se une a las Pi y AMP. Una adenilato-desaminasa convierte parte del
lamininas. La prdida de estos componentes causa la apari- AMP en monofosfato de inosina. Se ha propuesto la exis-
cin de distrofias musculares de gravedad variable62. Los dis- tencia de un sistema de lanzadera de fosfato de creatina que
troglucanos tambin son necesarios para el desarrollo em- aumentara el flujo de energa66. Segn esta hiptesis, el fos-
brionario inicial del msculo, posiblemente para organizar fato de creatina es escindido en el interior del aparato
el ensamblaje y la localizacin de la laminina63,64. La utrofi- contrctil y la creatina es refosforilada predominantemente
na, una protena ms pequea (395 kDa) relacionada con en las mitocondrias.
la distrofina, puede tambin conectar el citoesqueleto de
actina con los distroglucanos, especialmente cerca de la
GLUCLISIS
unin neuromuscular y en las clulas no musculares. La
sobreexpresin de esta protena o de montajes truncados Cuando es posible, los msculos utilizan glucosa como com-
de distrofina proporciona expectativas prometedoras en bustible; en caso contrario, utilizan cidos grasos y cuerpos
relacin con el tratamiento gentico de la distrofia muscu- cetnicos (acetoacetato y 3-hidroxibutirato). En el comparti-
lar de Duchenne65. mento muscular se encuentra la mayor parte del glucgeno
almacenado en el organismo; este glucgeno es convertido
en glucosa-6-fosfato para uso local. Las fibras musculares
UNIN MIOTENDINOSA
carecen de glucosa-6-fosfatasa y, por lo tanto, no pueden ex-
La fuerza de la contraccin muscular es transmitida al es- portar glucosa. Durante una actividad intensa, especialmen-
queleto por los tendones, formados por colgenos tipos I y te en condiciones anaerobias, la tasa de la gluclisis y la pro-
III, vasos sanguneos, conductos linfticos y fibroblastos. En duccin de piruvato exceden la tasa de consumo de piruvato
los extremos de las fibras musculares, las miofibrillas estn por el ciclo del cido ctrico. El exceso de piruvato es re-
separadas por invaginaciones del sarcolema llenas de largos ducido a lactato por la lactato-deshidrogenasa, que tiene
haces de colgeno originados en el tendn. Los pliegues de isoformas especficas de tejido. La reaccin de la lactato-des-
la membrana aumentan, aproximadamente, 30 veces la hidrogenasa produce tambin dinucletido adenina-nicoti-
superficie destinada a soportar cargas mecnicas. En lugar namida (NAD+), que es necesario para la gluclisis; por el
de terminar en los discos Z, los filamentos de actina se inser- contrario, el lactato carece de utilidad en el msculo. El lac-
tan en una matriz subsarcolmica que contiene -actinina, tato es del todo permeable a travs del sarcolema; el aumen-
vinculina, talina e integrina. A travs de la laminina, la fuer- to local de la concentracin de lactato extracelular o la aci-
za es transmitida al colgeno del tendn. dificacin causan dolor durante el ejercicio (pinchazos).
El lactato es transportado por la sangre al hgado, donde es
convertido de nuevo en piruvato y despus en glucosa, que
Energtica se elimina a la sangre para ser utilizada en otros tejidos
(p. ej., msculo y cerebro). Esta secuencia de pasos, deno-
En las clulas musculares, las vas metablicas estn especia- minada ciclo de Cori, transfiere parte de la alta carga metab-
lizadas respecto a las tasas variables, y a veces extremas, con lica al hgado, y de este modo gana tiempo hasta que el
que ocurre la escisin del ATP en el aparato contrctil y las organismo dispone de un metabolismo oxidativo.
bombas de membrana. Puesto que el compartimento de
tejido muscular es grande y se expresan isoformas de prote-
FOSFORILACIN OXIDATIVA
nas especficas, para el diagnstico de las alteraciones del
sarcolema es til la determinacin de los niveles circulantes En condiciones aerobias, el piruvato entra en las mitocon-
de algunas enzimas metablicas (p. ej., lactato-deshidroge- drias, donde es oxidado a CO2 y H2O, generndose NAD
nasa y creatinfosfocinasa). Aqu tan slo se mencionan las reducido (NADH). La cadena de transporte de electrones
enzimas ms importantes en relacin con la funcin del genera un gradiente de H+ a travs de la membrana mito-
msculo normal. condrial y, finalmente, el ADP es fosforilado a ATP por la
ATP-sintasa mitocondrial. Este notable motor-generador
rotatorio ha sido estudiado ampliamente mediante tcnicas
TAMPONAMIENTO DE LA CONCENTRACIN
de biofsica de molcula nica67. Combinando la gluclisis y
DE TRIFOSFATO DE ADENOSINA
la fosforilacin oxidativa, la oxidacin de una molcula de
El contenido de ATP (~ 5 mM) es suficiente para tan slo glucosa puede producir hasta 38 molculas de ATP. Aunque
unos segundos de contraccin, por lo que para el mante- energticamente este proceso es mucho ms favorable que
nimiento de la actividad es esencial que exista un tampona- la produccin de lactato, puede ocurrir tan slo cuando se
miento rpido y efectivo del ATP. El ADP formado a causa dispone de oxgeno molecular. La mioglobina es una pro-
de la hidrlisis del ATP es refosforilado por transferencia de tena del complejo hierro-hemo que facilita el transporte de
un grupo fosfato del fosfato de creatina (20 mM, en una c- oxgeno en el interior de las clulas musculares. En un
lula en reposo) gracias a la accin de la creatinfosfocinasa msculo en contraccin, la presin tisular es a menudo
localizada en el interior de la lnea M del sarcmero, en el superior a la presin de perfusin arterial, de modo que las
mioplasma y entre las membranas interna y externa de las contracciones ms intensas son anaerobias. El contenido de
mitocondrias. La adenilato-cinasa, que en el msculo es co- enzimas oxidativas, miogloblina y mitocondrias determina el
nocida como miocinasa, cataliza la transferencia de un gru- tipo predominante de metabolismo energtico, que, como
94 GOLDMAN
se ha estudiado anteriormente, vara en los diversos tipos de pel escaso o nulo. El entrenamiento de la fuerza causa una
msculos (vase Tabla 5-2). hipertrofia transversal de las fibras IIB de tipo rpido (vase
Tabla 5-2), la expresin de isoformas de miosina rpida, un
aumento de la captacin de aminocidos, y disminucin de
FATIGA Y RECUPERACIN
la sntesis de protenas mitocondriales. El entrenamiento de
Durante una actividad intensa o prolongada, la fatiga mus- resistencia incrementa la capacidad oxidativa y la densidad
cular est causada por unas alteraciones de niveles de meta- de volumen de las mitocondrias en las fibras tipos I y IIA,
bolitos que suprimen la generacin de fuerza en el aparato redistribuye el flujo sanguneo a estas unidades motoras y
contrctil68, en el acoplamiento excitacin-contraccin, o aumenta la sntesis de las protenas contrctiles. Sin embar-
en ambos69. Mediante resonancia magntica (RM) espec- go, por regla general, en el ser humano despus del entre-
troscpica se han detectado concentraciones mioplsmicas namiento no aparece una hiperplasia crnica. Aunque se
muy altas de Pi y de H+, as como una disminucin de los observa una hipertrofia de los tipos de fibras ya preexisten-
niveles de fosfato de creatina70. Cuando el nivel de fosfato tes, el entrenamiento tambin provoca cambios en la distri-
de creatina disminuye, el mantenimiento de la actividad de- bucin de la isoforma de miosina, especialmente en las fi-
pende de la glucogenlisis hasta que se deplecionan los bras que ya contienen ms de una isoforma. Existen pocas
depsitos de glucgeno. Durante la actividad intensa pro- pruebas de que las pautas de entrenamiento voluntario
longada, los sistemas circulatorio y respiratorio son incapa- puedan hacer variar los tipos de fibras musculares entre las
ces de satisfacer las demandas de oxgeno de los tejidos. La principales categoras.
produccin de fuerza se reduce mucho antes de que se Cuando la actividad fsica disminuye, por ejemplo, por la
comprometa la concentracin de ATP. inmovilizacin de una extremidad, se reduce la seccin
La relacin quimiomecnica existente entre la liberacin transversal de las fibras y, a causa de la disminucin de la
de Pi y la generacin de fuerza (vase Fig. 5-5) implica que, reserva metablica, tambin disminuye la resistencia. Tanto
en el msculo fatigado, el aumento de Pi mioplsmico rela hipertrofia secundaria al ejercicio fsico como la atrofia
duce la magnitud de la fuerza simplemente por un efec- por desuso son procesos reversibles, aunque el grado de res-
to de accin de masas56. Contribuyen tambin a la reduccin tauracin final puede ser incompleto72.
de la produccin de trabajo, tanto la disminucin del pH
muscular, debida en parte a la acumulacin de lactato, co-
CONTROL ENDOCRINO
mo la disponibilidad insuficiente de acetilcolina en la unin
neuromuscular, causante de un fracaso de la transmisin El sistema endocrino tambin participa en la adaptacin.
sinptica. Dado que durante una actividad intensa los siste- Por ejemplo, durante la fase de desarrollo y diferenciacin
mas circulatorio y respiratorio no proporcionan el oxgeno muscular es necesaria la presencia de niveles circulantes
suficiente para mantener el metabolismo, ocurre un dbito normales de hormonas tiroideas73. Las alteraciones experi-
de oxgeno. Tras el perodo de ejercicio, para reclamar esta mentales de las concentraciones de hormona tiroidea pro-
energa, el flujo sanguneo y la captacin de oxgeno persis- mueven cambios de los niveles relativos de miosina y de iso-
ten a un nivel incrementado. La refosforilacin de la crea- formas de protenas reguladoras, as como cambios en la
tina puede ocurrir en pocos minutos, pero la resntesis de actividad de algunas enzimas metablicas74. Adems, para
glucgeno tarda varias horas. Los procesos de recuperacin que ocurran estos efectos tiroideos se requiere una inerva-
tambin implican una restauracin de los gradientes ini- cin intacta. La miognesis est controlada, en parte, por la
cos a travs de los compartimentos unidos a la membrana, liberacin en la hipfisis de hormona del crecimiento gra-
lo que incrementa, as mismo, el consumo de energa. cias a la produccin heptica del factor de crecimiento si-
milar a la insulina tipo I (IGF-I, insulin-like growth factor I).
IGF-I activa en las clulas satlite la regeneracin muscular
Plasticidad y estimula la hipertrofia de las clulas musculares madu-
ras75,76. El abuso de factores del crecimiento, por ejemplo,
La fuerza y la resistencia de un msculo se alteran de modo IGF-I, frmacos, esteroides y metabolitos, por parte de los
espectacular a las pocas semanas de ocurrir cambios en las atletas (especialmente hombres jvenes) para aumentar la
demandas de su uso, de su movilidad o del medio hormonal masa muscular y la fuerza representa un problema mdico
o metablico. Los efectos de esta respuesta de adaptacin y social77,78.
deben tenerse en cuenta en cualquier situacin clnica que Al igual que ocurre en otros tejidos, la insulina regula la
cause un cambio significativo de estos factores y en relacin entrada de glucosa a travs de la membrana celular.
al estilo de vida a largo plazo, el grado de satisfaccin y la in- Adems, en el msculo facilita, as mismo, la captacin de
dependencia del paciente. aminocidos de cadena ramificada (valina, leucina e isoleu-
cina), necesarios para una rpida sntesis de protenas, y
tambin inhibe la degradacin de las protenas.
ADAPTACIN AL EJERCICIO FSICO
El ejercicio fsico provoca la aparicin de adaptaciones en
ENVEJECIMIENTO
las fibras musculares, que incluyen alteraciones de prote-
nas metablicas, estructurales, reguladoras y contrctiles es- Entre los 30 y los 80 aos, en las personas normales la masa
pecficas, as como una optimizacin del reclutamiento de muscular total disminuye, aproximadamente, un 30%. Tam-
la unidad motora. En la respuesta de adaptacin influyen la bin se reduce el rea transversal de las fibras, lo que causa
frecuencia, la intensidad y la duracin del estmulo de en- una prdida significativa de fuerza. Las disminuciones gra-
trenamiento as como tambin la carga externa71. En cam- duales de la actividad muscular y los cambios neuronales
bio, los factores trficos liberados en el nervio tienen un pa- contribuyen, as mismo, a esta atrofia muscular, que puede
agravar la degeneracin articular relacionada con la edad y 3. Kaushal S, Schneider JW, Nadal-Ginard B, Mahdavi V: Activation
hacer que las articulaciones sean menos estables y ms pre- of the myogenic lineage by MEF2A, a factor that induces and co-
operates with MyoD. Science 266:1236, 1994.
dispuestas a la lesin. 4. Emerson CP: Myogenesis and developmental control genes. Curr
Se ha dicho que en las personas mayores la disminucin Opin Cell Biol 2:1065, 1990.
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ble disminucin del nivel de IGF-I y de la subsiguiente ca- 6. Edmondson DG, Olson EN: Helix-loop-helix proteins as regulators
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jos, se ha demostrado que la administracin de IGF-I 7. Olson EN: Signal transduction pathways that regulate skeletal
recombinante mediante transferencia gentica por virus, muscle gene expression. Mol Endocrinol 7:1369, 1993.
aumenta la masa y la fuerza musculares79. Otras manipula- 8. Molkentin JD, Olson EN: Combinatorial control of muscle devel-
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6
Biomecnica articular
SHELDON R. SIMON ERIC L. RADIN
a fisiologa articular depende de la interaccin entre la primaria de las extremidades superiores es llevar y manipu-
L biologa y la biomecnica de los tejidos. En este captulo

se revisan las caractersticas biomecnicas de las articula-
ciones normales, incluyendo estructura, movimiento, fuerzas,
lar objetos, y la funcin primaria de las extremidades infe-
riores es la locomocin.
Para proporcionar la amplia gama de funciones que una
estabilidad y control. As mismo, se repasan brevemente algu- extremidad puede realizar, las articulaciones ms proximales
nos aspectos de la biomecnica de la degeneracin articular. han de poseer un arco de movilidad lo ms extenso posible.
En el hombro, la configuracin articular que mejor se corres-
ponde con estas demandas es la de una bola (la cabeza del
Estructura articular hmero) sobre una superficie relativamente plana (la cavidad
glenoidea)3. Un gran arco de movilidad asociado a una mni-
La funcin normal de cualquier articulacin requiere que ma restriccin sea y ligamentosa exige la existencia de una
todas las estructuras (cartlago, hueso, ligamentos, membrana importante estabilidad muscular. La cadera, que utiliza un
sinovial, cpsula, msculo, nervios y centros de control supe- arco de movilidad de rotacin slo algo ms pequeo, funcio-
rior) acten de modo combinado para conseguir un movi- na para equilibrar la masa corporal y necesita mayor estabili-
miento uniforme, firme y estable. Durante la realizacin de las dad. La cadera consigue gran parte de su estabilidad en los
actividades de la vida cotidiana se estima que las articulaciones contornos seos encapsulados; la cabeza y el cuello del fmur,
de las extremidades inferiores de una persona experimentan actuando como un pirul en el alvolo del acetbulo, consi-
al menos dos millones de ciclos oscilatorios anuales. No obs- guen grandes movimientos de rotacin. Los msculos desem-
tante y aun bajo estas condiciones de sobrecarga extrema, la pean an un significativo papel de estabilizacin4, lo que se
mayora de nuestras articulaciones no se desgastan durante 80 demuestra por el hecho de que los pacientes con parlisis pre-
aos1. El lubricante articular (lquido sinovial), las superficies sentan mayores probabilidades de luxacin de la cadera que
que soportan las cargas y el cartlago articular estn hechos las personas con una musculatura funcional a ese nivel.
para soportar las fuerzas de friccin que se generan en el inte- Para que una extremidad funcione en todos los puntos
rior de las articulaciones. La composicin bioqumica y la dis- de su arco de movilidad, se ofrece un medio para modificar
tribucin geomtrica del agua y la matriz orgnica en el seno su longitud. As, al doblar las articulaciones del codo y de la
del cartlago articular proporcionan algunas conformaciones rodilla y rotando las extremidades correspondientes, sobre
para soportar cargas. Aunque el cartlago es flexible, tambin todo en un solo plano, pueden conseguirse cambios efecti-
lo es el lecho de trabculas seas subcondrales en las que ste vos de su longitud5,6 (Fig. 6-1).
se asienta; adems, al adaptarse a la carga que recibe el cart- Las interacciones con el ambiente ocurren sobre todo en
lago absorbe cierta parte de la fuerza de choque del impulso2. los extremos de la extremidad. Tanto si se trata de la mano
Respecto al movimiento de las articulaciones, los ligamentos
lo limitan pasivamente y los msculos (junto con el sistema
nervioso central [SNC]) lo controlan de modo activo. As
mismo, el movimiento intermitente de los tejidos refuerza
tanto la irrigacin sangunea del hueso como la circulacin
del lquido intersticial del cartlago. Todos los aspectos de la
estructura articular estn optimizados para permitir que el
movimiento de las articulaciones tenga lugar, reducir las fuer-
zas mecnicas que deben soportar y proporcionar nutricin y
proteccin. La alteracin de cualquiera de estos componentes
individuales afecta el delicado equilibrio y puede causar el fra-
caso mecnico de la articulacin. Aunque son muchos los fac-
tores capaces de iniciar la lesin del cartlago, los factores B
mecnicos causan una disfuncin articular progresiva conoci-
da como artrosis (vanse Captulos 91 y 92). A
FIGURA 6-1
A, Si el fmur est inmvil, los movimientos de la rodilla
Movimientos articulares solos no constituyen un medio efectivo para acortar el miembro. En estos
casos, el pie tan slo puede moverse formando un arco fijo de 180 por detrs
de la rodilla. B, No obstante, si al mismo tiempo se permite que el muslo se
Los tipos y los grados permitidos de movimientos son dis- desplace haciendo movimientos de rotacin alrededor de la cadera, el miem-
tintos en cada articulacin. En el ser humano, la funcin bro puede acortarse o situarse en el interior de un amplio volumen esfrico.
97
98 SIMON
como del pie, o hay que hacer un movimiento de prensin, MINIMIZACIN ARTICULAR
asimiento o sobre una base irregular, los requisitos son ml- DE LAS FUERZAS FRICCIONALES
tiples y varan en naturaleza y magnitud. Estas demandas se
Los movimientos de flexin-extensin de una articulacin
satisfacen mediante grupos de mltiples articulaciones
crean unos movimientos de deslizamiento o rodamiento de
pequeas y con movimientos en muchas direcciones.
una superficie articular sobre otra. Este tipo de movimientos
ocasionan la aparicin entre las dos superficies de unas fuerzas
friccionales o de cizallamiento que causan el fracaso articular.
Fuerzas articulares A pesar de todo, las articulaciones no se desgastan solamente
a causa de la friccin, puesto que poseen una lubricacin efec-
La fuerza que causa la rotacin de una articulacin sobre tiva7. En las superficies articulares normales no existe esencial-
un eje es una fuerza o momento de torsin. No corresponde mente ningn tipo de fuerza de cizallamiento.
simplemente a su magnitud, sino al producto de esta fuerza La fuerza friccional se define como la resistencia que ejerce
por la distancia existente entre el centro de rotacin de la una superficie en movimiento a impedir su progreso. Esta
articulacin y el punto de aplicacin de la fuerza. La mayor resistencia depende de la carga de compresin, de la compo-
parte de las fuerzas externas que actan sobre una extremi- sicin de los materiales de la interfase y de las caractersticas
dad se ejercen a distancia de una articulacin, causando as del lubricante existente entre las dos superficies (Fig. 6-3). La
unas grandes fuerzas de torsin rotacionales y desestabiliza- resistencia al movimiento puede cuantificarse mediante un
doras. Estas fuerzas de torsin rotacionales externas son nmero sin dimensiones denominado coeficiente de friccin.
contrarrestadas por una contraccin muscular (Fig. 6-2). Cuanto ms bajo es este nmero, mayor es el grado de desli-
Los tendones situados en la periferia de la articulacin pro- zamiento y menores las fuerzas de cizallamiento creadas
porcionan al msculo una ventaja mecnica; y este efecto de entre las superficies en movimiento. Las articulaciones bien
palanca consigue fuerza de torsin mxima con el mnimo construidas como acero-acero lubricadas con aceite, funcio-
esfuerzo. Sin embargo, las distancias sobre las que actan nan con unos coeficientes de friccin de 0,1-0,5. En contras-
los msculos son muy inferiores a las de las fuerzas externas; te, las articulaciones tipo diartrosis biolgicas funcionan con
las fuerzas musculares creadas para equilibrar o vencer las unos coeficientes de friccin de, aproximadamente, 0,002, es
fuerzas de torsin externas han de ser varias veces superio- decir, casi cien veces inferiores a los de una mquina cons-
res. Cuando se camina normalmente, debido a las fuerzas truida para soportar carga. Si un hombre de 70 kg que cami-
producidas para contrarrestar el peso corporal, en la mayo- na crea una fuerza compresiva de 200 kg a travs de una arti-
ra de las articulaciones de las extremidades inferiores que culacin de la extremidad inferior, la fuerza friccional o de
soportan peso las fuerzas intraarticulares son unas tres o cizallamiento en esta articulacin debe ser inferior a 0,4 kg.
cuatro veces mayores que el peso corporal. El cartlago articular, con una capa superficial intacta, aun-
que sin lquido embebido en su interior, posee un coeficiente
de friccin de 0,3. Si se aade suero fisiolgico, el cartlago se
embebe y suelta el lquido como una esponja. Cuando las
superficies hmedas del cartlago se deslizan una sobre otra,
el coeficiente de friccin disminuye hasta tan slo 0,010. Si
al suero fisiolgico se aaden molculas de glucoprotena
(p. ej., lubricina), que se encuentran de forma natural en el
lquido sinovial y se adhieren a las superficies de cartlago,
el coeficiente de friccin disminuye an ms, hasta 0,002. El
FIGURA 6-2
Cuando se requiere el soporte sobre una sola pierna, los
msculos abductores se contraen para producir alrededor de la cadera una
fuerza de rotacin opuesta a la producida por el peso corporal. Cuanto ms
lejos est el complejo msculo-tendn del centro de la articulacin, menor
ser la fuerza muscular necesaria para crear la misma fuerza de rotacin. En
la mayora de los casos, la distancia del centro de la articulacin al complejo
msculo-tendn es inferior a la del peso que debe contrarrestarse, y ello oca-
siona la aparicin de una fuerza muscular mayor que el peso a equilibrar. Por FIGURA 6-3
La facilidad con que una superficie puede deslizarse
lo tanto, durante la realizacin de las actividades funcionales de la vida coti- sobre otra depende de la carga compresiva, las caractersticas de los dos
diana los principales msculos de la cadera producen normalmente unas materiales en oposicin y sus superficies, y de la naturaleza del material
fuerzas entre dos y cuatro veces mayores que las del peso corporal. interpuesto entre las dos superficies.
lquido autopresurizado que se exprime del cartlago embe- En un momento determinado, tan slo una parte de la
bido, y las molculas lubricantes del lquido sinovial son las articulacin est soportando una carga (es decir, est com-
caractersticas principales que disminuyen la fuerza friccional, primida). Si una parte est comprimida, la zona adyacente
y lo hacen de un modo tan efectivo que las superficies articu- est siendo estirada y separada. Todo ello crea altas fuerzas
lares presentan una escasa tensin de cizallamiento8. compresivas y de tensin en las capas profundas de la matriz
El modo de interaccin de los diversos mecanismos de del cartlago.
lubricacin para producir bajos niveles de resistencia fric- Existe consenso sobre la disposicin paralela tangencial
cional es un tema an controvertido. Se han propuesto de las fibras de colgeno en la superficie del cartlago articu-
muchas teoras; todas ellas tienen un aspecto comn, el lar y sobre su disposicin perpendicular en la base; sin
movimiento del lquido hacia el interior y el exterior del car- embargo, persiste la controversia sobre la disposicin del
tlago poroso. McCutchen9 postul que, cuando se compri- colgeno en la zona media del cartlago articular12. Algunos
me el cartlago, el lquido se filtra hacia el exterior y forma autores piensan que, cuando estn bajo compresin, las
una capa autopresurizada que separa las dos superficies. fibras de colgeno de la zona media modifican su alineacin
Tanto evidencias tericas como resultados de pruebas in para conseguir una resistencia mxima frente a la carga.
vitro10 sugieren que, mientras que el lquido sale al exterior Estas modificaciones permiten que la matriz se acomode a
por el borde anterior, justo donde se crea la compresin, en las cargas, disminuyen el tamao de los poros y aumentan la
las zonas ms posteriores el lquido embebe las superficies resistencia al flujo del lquido a travs del cartlago; adems,
articulares (Fig. 6-4). En las articulaciones, los mecanismos la permeabilidad del tejido (facilidad del flujo) se reduce
de lubricacin son tan eficientes que, al parecer, las fuerzas tambin de modo exponencial. La fuerza mecnica del cart-
friccionales no causan el fracaso del cartlago articular. lago aumenta a medida que lo hacen las cargas que ha de
soportar. Cuanto ms profunda es la capa de cartlago exa-
minada, ms importantes son estas relaciones13.
Las propiedades elctricas de los proteoglucanos y su
interaccin con los componentes de la matriz que los ro-
dean contribuyen, as mismo, a las propiedades materiales
del cartlago articular. Los grupos carboxilo y sulfato de los
glucosaminoglucanos presentan unas cargas muy negativas.
Las grandes molculas fijas de proteoglucano estn, as
mismo, muy cargadas y atraen un gran volumen de agua, lo
que tiende a neutralizar la carga negativa fija. Cuando hay
cargas compresivas, se expulsa agua de la zona donde la pre-
sin es ms alta, con lo que el cartlago puede comprimirse
y aumentar su densidad de carga fija. Esto aumenta la resis-
tencia al flujo del lquido y, as mismo, incrementa la fuerza
mecnica del cartlago. Al eliminar la presin, la carga nega-
tiva fija atrae agua por smosis y el cartlago recupera el gro-
FIGURA 6-4
Para minimizar la resistencia del movimiento de una sor que tena antes de ser comprimido. En la mayor parte
superficie de cartlago sobre otra, la superficie del cartlago poroso est de los casos, este flujo de lquido bajo presin permite que
cubierta con macromolculas viscosas y filtra dializado de lquido sinovial el cartlago articular se comprima bajo una carga sin que
en el borde anterior; a continuacin el cartlago absorbe el lquido en la
zona ms posterior y la zona de contacto se deforma, lo que permite
aparezcan lesiones permanentes en la matriz11.
mantener separadas las dos superficies cartilaginosas. A la luz de lo descrito anteriormente, es fcil entender
cmo la destruccin enzimtica de la matriz del cartlago en
la artritis (principalmente inflamatoria) puede conducir a
la destruccin del cartlago. En la artrosis (principalmente
RESISTENCIA ARTICULAR A LAS FUERZAS
mecnica), se piensa que las cargas impulsivas y repetitivas
COMPRESIVAS Y DE TENSIN
lesionan la matriz del cartlago. En estos casos, la carga com-
El cartlago est construido de un modo ideal para soportar presiva se aplica demasiado rpidamente, el agua del cart-
tambin las tensiones o fuerzas compresivas. Tiene dos lago intersticial no tiene tiempo para fluir y pueden apare-
componentes, uno lquido y otro slido. El componente cer microlesiones en la matriz8.
lquido es un dializado del lquido sinovial que, aunque
incomprimible, puede fluir. Sin embargo, para que pueda MAXIMIZACIN DE LA ZONA DE CONTACTO
soportar las cargas de compresin a que estn expuestas las
articulaciones, este lquido debe estar contenido y su flujo La rotura de una estructura mecnica depende de la fuerza
ha de ser, as mismo, mnimo. La matriz de cartlago se ase- total y del rea sobre la que se aplica (es decir, la presin de
meja a una esponja con poros direccionales. El pequeo contacto). Por ejemplo, si se presiona una chincheta en el
dimetro de estos poros funcionales, as como su disposi- dedo de una persona, la reaccin de esta persona depen-
cin en tneles tortuosos, creados por el colgeno hidr- der de si es la punta o la parte plana la que se empuja den-
filo y por los componentes muy cargados de la matriz de tro de la piel. Las estructuras articulares estn diseadas
proteoglucano, impide que las molculas de gran tamao para proporcionar un aumento de la superficie de contacto
puedan penetrar en el cartlago y ofrece una notable resis- al aumentarse la fuerza, y mantener as una tensin com-
tencia al flujo del lquido intersticial. Estas caractersticas presiva mnima sobre la articulacin.
proporcionan una contencin y un flujo adecuados de El cartlago articular est situado sobre una capa de cart-
modo que el lquido pueda soportar la carga11. lago calcificado que, a su vez, est soportado por una placa
100 SIMON
sea subcondral. sta se halla sostenida por el hueso trabe- cuando soportan una carga. En la rodilla, cuando aumenta
cular subcondral, que se dispone formando un entramado la carga tambin se incrementa el rea de contacto que la
que sigue las principales trayectorias de tensin de la carga soporta ya que los meniscos incrementan dicha rea. As
transmitida (Fig. 6-5). La densidad del hueso trabecular est mismo, el rea de contacto de la articulacin tibioastragali-
relacionada con la cantidad de carga transmitida habitual- na aumenta cuando se comparte la carga con la articulacin
mente. Cuando han de soportar una carga, los extremos peroneoastragalina. La presin articular fisiolgica es de,
articulares de las articulaciones se expanden para aumentar aproximadamente, 5,0 meganewtons (MN)/m, y las presio-
as su rea de contacto potencial y disminuir la tensin arti- nes en todas las articulaciones son equivalentes. En las
cular. El hueso trabecular es 10 veces ms distensible que el extremidades superiores, las articulaciones son ms
hueso cortical; la micromovilidad de la placa subcondral y pequeas que en las extremidades inferiores, aunque tam-
del hueso trabecular ayudan a la conformacin de la articu- bin son menores las cargas que han de soportar15.
lacin cuando soporta una carga14; adems, probablemente En la mayora de las ocasiones, la capacidad del hueso
tambin ayuda a absorber las cargas impulsivas si no se apli- subcondral para difundir las cargas compresivas proporcio-
can demasiado rpidamente12. na una proteccin adicional al cartlago. Aunque el cartla-
go es distensible, incluso en su estado normal no es lo bas-
tante grueso para deformarse lo suficiente y absorber las
cargas impulsivas. As, cuando las cargas son muy rpidas no
hay tiempo suficiente para el flujo medular y el hueso tra-
becular puede experimentar microlesiones. Las microlesio-
nes debidas a cargas impulsivas y repetitivas pueden acumu-
larse y ocasionar un fallo por fatiga16. La reparacin del
dao del hueso subcondral produce rigidez de la estructura
trabecular. Este proceso hace avanzar el lmite extremo
(tidemark) en el que descansa el cartlago articular. El frente
de osificacin encondral avanza a costa del cartlago articu-
lar que lo recubre, y que est adelgazado. Este proceso
aumenta la tensin de cizallamiento sobre el cartlago arti-
cular, sobre todo en su profundidad, lo que puede causar su
fragmentacin17. Se ha sugerido que los prerrequisitos de
una prdida de cartlago articular crnica, progresiva y de
origen mecnico son el engrosamiento de la placa subcon-
dral y el adelgazamiento del cartlago18.
Estabilidad articular
Las articulaciones necesitan mantener su integridad; si ocu-
rre una luxacin o subluxacin, desaparece la eficiencia arti-
cular y aparece una artrosis precoz19. Para mantener la esta-
bilidad articular, el movimiento de la articulacin ha de ser,
sobre todo, de tipo rotacional (es decir, de flexin y exten-
sin) y mnimamente de tipo traslacional (deslizamiento de
FIGURA 6-5
En la cadera, el hueso trabecular de la cabeza del f- un lado a otro). La estabilidad articular es debida a la confi-
mur se concentra a lo largo de un eje de 160 respecto a la vertical, donde guracin de los huesos y a los ligamentos y los msculos. Las
ocurre la mxima concentracin de fuerzas. En cambio, en el lado del diferentes formas anatmicas de las articulaciones destacan
acetbulo, el hueso trabecular se ensancha y ocupa un rea mayor que la las distintas combinaciones posibles de estas construcciones3.
superficie de contacto articular; de este modo, las mismas fuerzas se distri-
buyen por una zona ms amplia, con lo que se reducen las tensiones y algu- Aunque cada articulacin tiene su perfil peculiar, por regla
nas pueden incluso ser absorbidas por la deformacin del hueso. general un lado es cncavo y el otro es convexo20. Puesto que
el hueso es la estructura anatmica de mayor rigidez, cuanto
mayor es el arco de movilidad acotado por el hueso, mayor
En la cadera, bajo la accin de cargas pequeas el acet- ser la estabilidad inherente de la articulacin, pero menor
bulo cncavo contacta con la cabeza del fmur en su perife- su grado de movimiento. Tal como se ha mencionado previa-
ria. A medida que la carga aumenta, la superficie tiende a mente, el hombro posee una cavidad pequea y relativamen-
ensancharse para que exista una mxima acomodacin arti- te plana junto con una cabeza humeral mnimamente inclui-
cular bajo la carga14. El movimiento de la mdula y una lige- da en este hueco, por lo que la luxacin o la subluxacin del
ra flexin de las trabculas del acetbulo y de la cabeza del hombro es ms probable que la de la cadera, en la que la esf-
fmur permiten que el hueso subcondral se deforme sin rica cabeza femoral est casi completamente rodeada por un
que ello se asocie a lesin de la matriz. Bajo carga, la conca- arco seo hemisfrico de acetbulo21,22 (Fig. 6-6).
vidad del acetbulo se abre y la cabeza del fmur se aplana Los ligamentos son unos elementos pasivos que poseen
para que aumente as la zona de contacto con la cadera14. unas propiedades fijas para resistirse a las fuerzas de trac-
Bajo carga, la compresin del cartlago incrementa la cin. Los que estn situados a lo largo de las articulaciones
superficie; as mismo, a causa de la deformacin del hueso para resistir las fuerzas de rotacin o de traslacin, limitan
subcondral, las articulaciones se acomodan tambin mejor los movimientos articulares. As mismo, proporcionan una
na vertebral. Esta configuracin crea unas fuerzas que incli-

nan y deslizan una unidad vertebral sobre la situada por
debajo y, por lo tanto, comprime el disco intervertebral y
tiende al colapso de la columna. Las articulaciones facetarias
intervertebrales posterolaterales impiden los movimientos
de deslizamiento y de rotacin. Los ligamentos y los mscu-
los limitan la extensin del movimiento dentro de las res-
tricciones del disco intervertebral y el cuerpo vertebral, con-
trolan el grado y la velocidad de los movimientos y actan
FIGURA 6-6
Las articulaciones de la cadera y del hombro no tienen como el principal estabilizador en la rotacin (Fig. 6-7). En
restricciones de rotacin; as mismo, ambas muestran una forma similar ltimo trmino, el control de la posicin de la columna en
(forma de bola y cavidad). La cavidad glenoidea no estabiliza la cabeza del
hmero tan bien como el acetbulo estabiliza la cabeza del fmur. carga depende de los msculos paraespinales29.
cierta estabilidad, aunque tan slo bajo circunstancias de

carga moderada, puesto que los ligamentos pueden desga-
rrarse fcilmente23,24.
El principal elemento estabilizador de las articulaciones es
el msculo. Dado que las acciones musculares son dinmicas,
pueden variar las fuerzas que producen para crear o resistirse
a los movimientos. En los lugares en que existe un considera-
ble movimiento articular intrnseco, los msculos pueden
actuar sin la presencia de ligamentos; de este modo se permi- A B C
te el movimiento, pero se controla al mismo tiempo la magni- FIGURA 6-7
La unidad intervertebral de la columna posee mlti-
tud de la fuerza de torsin, as como la velocidad con que se ples estructuras que contribuyen a su estabilidad. A, El disco impide los
produce el movimiento (p. ej., la accin del cudriceps duran- movimientos de traslacin vertical (p. ej., una pelota en una lata de caf).
B, Las articulaciones tipo faceta impiden la traslacin antergrada y permiten
te la flexin y extensin de la rodilla). La fuerza de cizalla- que las vrtebras ms proximales tan slo roten sobre la ms distal formando
miento o de torsin rotacional y paralela a la lnea articular, un arco predeterminado. C, Dentro del arco de movilidad articular, mltiples
debidas a la accin muscular pueden, as mismo, ayudar a ligamentos y msculos paraespinales controlan la velocidad y la extensin del
estabilizar la articulacin frente a las fuerzas de inercia o de movimiento, gracias a su efecto de sujecin de los elementos posteriores.
soporte de carga25,26. En otros casos en que el movimiento est
restringido o limitado, los msculos actan junto con los liga-
mentos (p. ej., los tendones de la pantorrilla y el tensor de la Los discos intervertebrales se rompen a causa de una com-
fascia lata impiden la traccin en los ligamentos colaterales binacin de compresin y rotacin. En ausencia de rotacin,
medial y lateral de la rodilla; as mismo, los msculos peronea- las cargas compresivas intensas no causan la rotura de los dis-
les hacen lo mismo con los ligamentos colaterales externos cos intervertebrales. Es ms probable que sta ocurra cuan-
del tobillo)23,25. La accin muscular puede producir unas fuer- do uno se agacha para atarse el cordn del zapato que al
zas restrictivas mayores que las causadas por los ligamentos, lo levantar un objeto pesado situado enfrente. La rotura del
que protege a estos ltimos de los desgarros. Los ligamentos disco intervertebral de origen mecnico puede estar relacio-
se desgarran tan slo cuando la accin muscular adecuada no nada con una debilidad interna del espacio intervertebral,
aparece a tiempo o cuando la fuerza lesional es excesiva23. tal como una asimetra anatmica o alteraciones del remo-
La columna vertebral ilustra bien el complejo equilibrio delado29. As mismo, al parecer muchos discos se rompen
existente entre todos los elementos estabilizadores estruc- ms desde el exterior que desde el interior30.
turales. Para proteger la mdula espinal y permitir al mismo
tiempo los movimientos rotatorios del tronco, se ha desa-
rrollado un sistema estabilizador muy sofisticado. As, la Control articular
unidad intervertebral (vrtebra-disco intervertebral-vr-
tebra) est formada por varios elementos27,28: Puesto que los ligamentos y el hueso son tan slo estabiliza-
dores pasivos, el movimiento de las articulaciones est con-
1. Una articulacin sea compuesta por una anfiartrosis (el trolado por la actividad de los msculos. Por ejemplo, al ca-
disco intervertebral y las placas terminales seas verte- minar cuando el taln golpea el suelo (al inicio de la fase
brales) y dos articulaciones diartrodiales facetarias inter- postural), la rodilla se flexiona solamente unos 15-20. Al
vertebrales. final de la fase de oscilacin (swing phase), cuando la pierna
2. Ligamentos en todas las caras (ligamentos longitudinales est desacelerando, el msculo cudriceps intenta impedir
anterior y posterior, amarillo e interespinoso). que la pierna se colapse bajo el peso del cuerpo. En esta fase,
3. Multitud de msculos paraespinales. la mayor parte de la fuerza ejercida sobre las articulaciones es
de tipo compresivo. Si la persona camina ms rpido, es nece-
El disco intervertebral es una importante unidad de sos- saria una mayor actividad muscular para la desaceleracin, lo
tn que, situada entre las unidades seas vertebrales, ayuda a que crea la aparicin de unas mayores cargas compresivas a
mantener la rigidez vertical del sistema. El disco interverte- travs de la articulacin. La actividad del cudriceps aumen-
bral estabiliza las cargas verticales e impide la traslacin verta an ms al correr, cuando para la aceleracin tambin se
tical, pero no estabiliza la traslacin horizontal. La flexin necesita la accin muscular. En cambio, durante la fase de
hace que el peso del cuerpo se site por delante de la colum- oscilacin de la deambulacin lenta, en que los principales
102 SIMON
factores que contribuyen a los movimientos de la pierna son La magnitud de las fuerzas intraarticulares depende de la
el momento (la cantidad de movimiento) y la gravedad, no es accin muscular, puesto que sta se relaciona con qu acti-
necesaria una actividad muscular significativa y las fuerzas en vidad funcional es y con el modo y la rapidez con que se rea-
la articulacin de la rodilla son mnimas. El modo ms efi- liza. Aproximadamente, un tercio de los adultos normales
ciente para conseguir un control de este tipo es utilizar un carecen de la capacidad de desacelerar a tiempo los miem-
solo msculo que abarque dos articulaciones (Fig. 6-8). Un bros. Por lo tanto, durante las actividades de la vida cotidia-
ejemplo son los tendones de la pantorrilla, que atraviesan la na estas personas someten sus articulaciones a cargas impul-
cadera y la rodilla y son activos al final de la fase de oscilacin. sivas. En estas personas, conocidas como microtorpes
En este momento, la rodilla se halla en extensin y la cadera (microklutzes), con el tiempo las cargas impulsivas y repetiti-
est en flexin. Cuando una articulacin (la rodilla) se des- vas pueden resultar nocivas para sus articulaciones32.
plaza en una direccin para alargar el msculo, la otra arti- La capacidad de una persona para realizar una tarea de un
culacin (la cadera) rota en la direccin opuesta, con lo que modo seleccionado depende de la fuerza de los grupos mus-
disminuye el grado necesario de contraccin activa. culares ms importantes. Por ejemplo, si una persona tiene
los msculos de la espalda bastante fuertes, puede recoger
algo del suelo manteniendo rectas las piernas y doblando
slo la columna, o bien, dejando la espalda recta, doblar las
caderas, las rodillas y los tobillos y levantar el objeto princi-
palmente con los msculos de las piernas. As mismo, puede
utilizarse una combinacin de estos dos mtodos y usar los
msculos de la espalda y de la extremidad inferior. El empleo
de una combinacin de fuerzas de las extremidades superior
e inferior, junto con los msculos paraespinales, disminuye la
tensin sobre las articulaciones lumbares.
B I B L I O G R A F A
1. Sokoloff L: The Biology of Degenerative Joint Disease. Chicago,
A B University of Chicago Press, 1969.
2. Radin EL: The physiology and degeneration of joints. Semin
FIGURA 6-8
A, Los msculos de la pantorrilla se originan por enci-
Arthritis Rheum 2:245, 1973.
ma de la cadera y se insertan por debajo de la rodilla. Estando la cadera
3. Kumar VP: Biomechanics of the shoulder. Ann Acad Med Singa-
recta, para doblar la rodilla hay que hacer una considerable contraccin
pore 31(5):590-592, 2002.
de estos msculos. B, Sin embargo, cuando la cadera est flexionada los
msculos se estiran por detrs de la cadera y, en este caso, para doblar la 4. Kapandji IA: The Physiology of Joints, 2nd ed. Edinburgh, Scot-
rodilla basta con una contraccin relativamente ligera. land, ERS Livingstone, 1970.
5. Bernstein AD, Jazrawi LM, Rokito AS, et al: Elbow joint biome-
chanics: basic science and clinical applications. Orthopedics
Al parecer, durante la realizacin de actividades comunes 23(12):1293-1301, 2000.
la actividad del cudriceps, y de otros msculos en todas las 6. Zimmerman NB: Clinical application of advances in elbow and fore-
articulaciones, viene ya impuesta por unas respuestas neu- arm anatomy and biomechanics. Hand Clin 18(1):1-19, 2002.
rolgicas preprogramadas (generadores de la locomo- 7. Radin EL, Paul IL: A consolidated concept of joint lubrication.
cin o de patrones), localizadas en el tronco enceflico. J Bone Joint Surg Am 54:607, 1972.
8. Radin EL, Paul IL, Rose RM, et al: The mechanics of joints as it
Existen generadores separados para las extremidades supe- relates to their degeneration. American Academy of Orthopaedic
riores e inferiores31. Por regla general, las actividades que Surgeons Symposium on Osteoarthritis. St. Louis, Mosby, 1976, p 34.
requieren la participacin de la regin lumbar implican 9. McCutchen CW: Mechanism of animal joints: sponge-hydrostatic
tambin el empleo de una o ms articulaciones de las extre- and weeping bearings. Nature 184:1284, 1959.
midades superiores e inferiores. 10. Torzilli PA, Mow VC: On the fundamental fluid transport mecha-
nisms through normal and pathological articular cartilage during
La velocidad de realizacin de una actividad puede ser function. II. The analysis, solution and conclusions. J Biomech
controlada voluntariamente por los centros corticales supe- 9:587, 1976.
riores. Los generadores de la locomocin y el cerebelo coor- 11. Maroudas A: Physico-chemical properties of articular cartilage. In
dinan estos movimientos durante las actividades ms comu- Freeman MAR (ed): Adult Articular Cartilage. New York, Grune &
Stratton, 1974, p 215.
nes de la vida cotidiana (p. ej., andar y escribir). Los 12. Clark JR: Variation of collagen fiber alignment in a joint surface: a
cambios en la realizacin de las actividades de la vida coti- scanning electron microscope study of total plateau in dog, rabbit,
diana pueden tener implicaciones significativas respecto a and man. J Orthop Res 9:246, 1991.
la progresin de la artrosis. El hueso y el cartlago articular 13. Mansour JM, Mow VC: The permeability of articular cartilage
son elementos viscoelsticos; cuando experimentan una under compressive strain and at high pressures. J Bone Joint Surg
Am 58:509, 1976.
compresin lenta, el agua intersticial fluye y protege la 14. Bullough PG, Goodfellow JB, Greenwald AS, et al: Incongruent
matriz. Si la compresin es rpida, el agua intersticial no surfaces in the human joint. Nature 217:1290, 1968.
tiene tiempo para fluir y puede lesionarse la matriz. Al rea- 15. Radin EL, Fyhrie D: Joint physiology and biomechanics. In Mow
lizar las actividades de la vida cotidiana es mejor evitar una VC, Woo SYL, Ratcliffe T (eds): Symposium on Biomechanics
carga rpida (impulsiva) de las articulaciones. Normalmen- of Diarthrodial Joints. Vol II. New York, Springer-Verlag, 1990.
16. Radin EL, Parker HG, Pugh JW, et al: response of joints to impact
te, una persona lo consigue automticamente desaceleran- loading. III. Relationship between trabecular microfractures and
do el miembro justo antes de que toque un objeto. Esta cartilage degeneration. J Biomech 6:61, 1973.
desaceleracin momentnea puede ser importante para evi- 17. OConner JJ, Johnston I: Transmission of rapidly applied load
tar la lesin de la matriz que se observa en la artrosis. through articular cartilage: the mechanics of osteoarthrosis. In
Turner-Smith AR (ed): Micromovement in Orthopaedics. Oxford, 24. Woo SL, Debski RE, et al: Biomechanics of knee ligaments. Am J
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18. Radin EL, Burr DB, Fyhrie D, et al: Characteristics of joint loading 25. Hintermann B: Biomechanics of the unstable ankle joint and clini-
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(eds): Symposium on Biomechanics of Diarthrodial Joints. Vol I. 26. Denham RA: Hip mechanics. J Bone Joint Surg Br 41:550, 1959.
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ture, Function, Injury, and Repair. New York, Raven Press, 1990. limb dynamics and knee joint pain. J Orthop Res 9:398, 1991
S E C C I N
II
Clulas implicadas en las enfermedades

autoinmunitarias y en la inflamacin
7
R A N J E N Y T H O M A S W I L L I A M P. A R E N D
as clulas presentadoras de antgeno (APC) son de fun- focitos B. Se define un antgeno como cualquier molcula
L damental importancia en la respuesta inmunitaria

innata y contribuyen decisivamente en el inicio de las
respuestas inmunitarias adaptativas frente a antgenos ex-
capaz de ser reconocida por anticuerpos o receptores de clu-
las T (TCR). En contraste, los inmungenos son antgenos
capaces de inducir la formacin de anticuerpos. Los antge-
genos y endgenos. En el Captulo 8 de este libro se ofrece nos son procesados por protelisis a pptidos cortos en las
una descripcin de la inmunidad innata, y la inmunidad APC y son presentados por molculas del complejo principal
adaptativa se revisa en los Captulos 9 y 10. La inmunidad inde histocompatibilidad (MHC) de clase I y II a un TCR espec-
nata representa un mecanismo de defensa del husped filo- fico, funcin conocida como presentacin de antgeno. Las
genticamente ms antiguo frente a agentes infecciosos APC deben sintetizar (endgeno) o adquirir por fagocitosis
principalmente, y no depende de una exposicin previa a (exgeno) material antignico, procesarlo y, de modo espec-
estos agentes o al material derivado de ellos. Las clulas del fico, presentarlo a las clulas T. La presentacin de antgenos
sistema inmunitario innato reconocen patrones moleculares por las APC que lleva a una respuesta inmunitaria primaria
asociados con agentes patgenos especficos y fijos (PAMP) requiere interacciones MHC-TCR, as como la colaboracin
a travs de conjuntos de receptores de reconocimiento de de varias molculas coestimuladoras. El desarrollo de inmuni-
patrones (PRR). El sistema inmunitario adaptativo evolu- dad especfica en respuesta a un antgeno inmunognico lleva
cion posteriormente, posiblemente debido a la incapaci- a la generacin de clulas T o B de memoria, capaces de res-
dad de las respuestas innatas para proteger frente a agentes ponder rpidamente a un posterior contacto con el antgeno.
microbianos nuevos y diferentes y materiales no infecciosos. Adems de su papel como APC, los macrfagos llevan a
Las respuestas inmunitarias adaptativas emplean la selec- cabo muchas funciones eferentes importantes en la defensa
cin y mutacin del repertorio inmunitario generado som- del husped y en el mantenimiento de la homeostasis, como la
ticamente para desarrollar proteccin frente a las sustancias eliminacin de las clulas senescentes, la destruccin de los
extraas. Estas respuestas dotan al organismo de la capaci- agentes microbianos, la mediacin en la inflamacin y en la
dad para responder a contactos repetidos con antgenos es- cicatrizacin de las heridas, y la destruccin de las clulas
pecficos de un modo muy dirigido. malignas. Las APC pueden desempear tambin papeles clave
Las principales clulas del sistema inmunitario innato en los mecanismos de la enfermedad si sus funciones normal-
comprenden las clulas dendrticas (DC) y los macrfagos, mente protectoras no se hallan reguladas apropiadamente o
que reconocen conjuntos especficos de estructuras de la resultan inapropiadamente dirigidas contra autodeterminan-
superficie microbiana de un modo que no es antgeno- tes. Se comentar brevemente en este captulo la implicacin
especfico. Sin embargo, estas mismas clulas son las princi- de las APC en las enfermedades reumticas y en mayor detalle
pales APC, e inician unas respuestas inmunitarias adaptati- en otros captulos que tratan sobre enfermedades especficas.
vas especficas de antgeno en los linfocitos B y T. De este
modo, el sistema inmunitario innato estimula y da forma a
las respuestas inmunitarias adaptativas. El sistema mononuclear fagoctico
En este captulo se resumen las principales caractersticas
ORIGEN Y DIFERENCIACIN
fenotpicas y funcionales de las DC y de los macrfagos, tanto
como clulas integrales en la inmunidad innata como APC En Mesina, Sicilia, en 1882, Metchnikoff llev a cabo un expe-
para la inmunidad adaptativa. Tambin se ofrece un breve rimento histrico colocando una espina debajo de la piel de
comentario de otras clulas que pueden funcionar como una larva de estrella de mar. A la maana siguiente observ
APC, como las clulas dendrticas foliculares (FDC) y los lin- que unas clulas errantes se haban acumulado en la punta
104
Clulas implicadas en las enfermedades autoinmunitarias y en la inflamacin 105
de la espina en el punto de la lesin1. Su experimento puede en la sangre, en donde circulan durante 1 o 2 das antes de
haber representado la primera observacin de una respuesta entrar en los tejidos en los que se diferencian en macrfagos.
inflamatoria, con movilizacin y quimiotaxis de clulas pro- Los monocitos de la sangre pierden la expresin de CD34,
tectoras despus de la lesin tisular. Metchnikoff y otros pero expresan CD33, HLA-DR, CD14 (un componente del
cientficos haban observado anteriormente la ingestin de receptor para el lipopolisacrido [LPS]), y receptores para
materia particulada por clulas en invertebrados, lo que Fc, incluidos el receptor I Fc-gamma (FcRI) (o CD64),
llev, en 1884, a una definicin de la fagocitosis y a una teora FcRII (o CD32), FcRIII (o CD16) y CD89, el receptor para
integrada de la proteccin celular frente a la infeccin. Pos- la IgA. Estas clulas contienen un ncleo grande y plido,
teriormente, Metchnikoff describi las clulas que principal- grnulos azurfilos y lisosomas intracitoplsmicos.
mente ingeran bacterias, denominadas micrfagos (leucoci-
tos polimorfonucleares), y clulas de mayor tamao que
MACRFAGOS TISULARES
barran materiales por todo el organismo, ahora conocidas
como macrfagos. En la dcada de 1920, Aschoff acu el Los macrfagos tisulares son particularmente prominentes
trmino de sistema reticuloendotelial basndose en las observa- en el pulmn (macrfagos alveolares), hgado (clulas de
ciones de que unas clulas fagocticas de gran tamao simila- Kupfer), bazo y BM, y pueden dividirse varias veces durante
res se hallaban presentes en los tejidos linfticos y revestan su ciclo vital de ms de 60 das4. Las caractersticas de los ma-
los sinusoides del hgado y del bazo. Posteriores hallazgos por crfagos tisulares ms diferenciados varan con el rgano de
microscopia electrnica, estudios de marcaje de superficies, y residencia, y se ven influidas por los ambientes locales, entre
experimentos de trfico celular llevaron a van Furth, en 1970, ellos la activacin por las clulas T. Los macrfagos expresan
a introducir el trmino sistema fagoctico2 mononuclear. una variedad de molculas de adhesin de la superficie celu-
El sistema fagoctico mononuclear incluye promonocitos lar y receptores, y secretan una gran cantidad de productos
en la mdula sea (BM), monocitos circulantes y macrfagos implicados en la realizacin de funciones heterogneas.
tisulares3. Las clulas madre hematopoyticas pluripotencia-
les, ya sean CD34+ o CD34, comprenden del 1 al 2% de las
MOLCULAS DE ADHESIN Y RECEPTORES
clulas mononucleares en la BM. Bajo la influencia de una
DE QUIMIOCINAS
variedad de citocinas, que comprenden la interleucina (IL)-
1, IL-3 y el factor de clulas madre (SCF), las clulas madre En el Captulo 24 se puede encontrar una descripcin deta-
CD34+ se diferencian en clulas mieloides que expresan llada de las molculas de adhesin en las clulas fagocticas
CD33, CD34 y HLA-DR. La diferenciacin posterior en pro- y sus papeles en la funcin celular. En la Tabla 7-1 se resu-
genitores de unidades formadoras de colonias de granuloci- men las principales molculas de adhesin en las clulas del
tos-monocitos (CFU-GM) es estimulada por el factor estimu- sistema fagoctico mononuclear5,6. Estas molculas, en ge-
lador de colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF), el neral, median la migracin de los monocitos hacia los teji-
factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF), e IL-3, dos inflamatorios y pueden iniciar el proceso de activacin
con el desarrollo permanente en monoblastos, promonocitos celular. La L-selectina (CD62-L) se halla presente en todos
y monocitos. A continuacin, los monocitos maduros entran los leucocitos circulantes y se une a las clulas endoteliales,
TABLA 7-1
MOLCULAS DE ADHESIN EN LOS FAGOCITOS MONONUCLEARES
Molcula de adhesin Funcin
Selectina
L-selectina (LAM-1, Mel-14, CD62L) Se une a contrarreceptores en las clulas endoteliales
Integrinas
41 (VLA-4, CD49a/CD29) Se une a fibronectina y VCAM-1
51 (VLA-5, CD49e/CD29) Se une a fibronectina
L2 (LFA-1; CD11a/CD18) Se une a ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3
X2 (p150/95, CD11c/CD18) Se une a C3bi y fibringeno
v3 (VNR, CD51/CD61) Se une a una variedad de componentes del tejido conjuntivo
v5 Se une a vitronectina y fibronectina
Familia de las inmunoglobulinas
ICAM-1 (CD54) Se une a L2, M2 y CD43
ICAM-2 (CD102) Se une a L2
ICAM-3 (CD50) Se une a L2
VCAM-1 (CD106) Se une a 41 y 47
PECAM-1 (CD31) Se une a CD31 y v3
LFA-3 (CD58) Se une a CD2
Otras
CD34 Presente en las clulas mieloides inmaduras solamente
CD44 Se une a fibronectina, colgeno, cido hialurnico y glucosaminoglucanos
LFA-1: antgeno asociado a la funcin leucocitaria tipo 1; LAM-1: molcula de adhesin del leucocito, tipo 1; ICAM: molcula de adhesin intercelular; PECAM: molcula de
adhesin de plaqueta/clula endotelial; VCAM: molcula de adhesin de la clula vascular; VLA: antgeno de activacin muy tarda; VNR: receptor para la vitronectina.
106 THOMAS
iniciando el rodamiento celular antes de la migracin a los RECEPTORES EN MONOCITOS Y MACRFAGOS

tejidos inflamatorios. La variedad de integrinas halladas en
los monocitos y macrfagos es importante para conseguir la Adems de los receptores de quimiocinas, se hallan presen-
adhesin firme a las clulas endoteliales y la transmigracin tes en la superficie de monocitos y de macrfagos varios
a travs de la pared vascular. Las integrinas se unen tambin otros receptores (Tabla 7-3). Los receptores para las inmu-
a diversos componentes de la matriz del tejido conectivo, noglobulinas y sus componentes del complemento son muy
como la fibronectina, vitronectina, fibringeno, trombos- importantes para el reconocimiento del material opsoniza-
pondina, osteopontina, colgeno y laminina, para favorecer do soluble o particulado en la fagocitosis y en la estimula-
la migracin celular a los tejidos. Adems, la activacin ce- cin celular. Los receptores Fc multicatenarios activadores
lular resulta de la interaccin con integrinas manifestada FcRI y FcRIIIa se unen a Fc a travs de cadenas nicas
por la iniciacin de las vas de los factores de transcripcin que poseen motivos de activacin de inmunorreceptores
y la produccin de citocinas inflamatorias y metaloprotei- basados en tirosina (ITAM) en sus dominios intracelulares8
nasas (MMP). La presencia de molculas de adhesin de la (Fig. 7-1). Estos ITAM interactan con cadenas homodi-
superfamilia Ig en los monocitos y macrfagos puede ser mricas para transducir seales. El FcRIIa posee tambin
constitutiva o inducible y puede mediar, principalmente, en ITAM en sus dominios intracelulares, pero stos no interac-
la interaccin con las clulas endoteliales y los linfocitos. tan con las cadenas . El FcRIIIb no contiene un ITAM, ni
Las quimiocinas desempean un papel importante en la siquiera un dominio intracelular, pero se halla anclado en la
mediacin de la migracin de los leucocitos hacia los tejidos parte exterior de la membrana plasmtica por un anclaje de
inflamatorios, y existen receptores para muchas quimioci- glucosilfosfatidilinositol (GPI); este receptor se encuentra
nas en los monocitos y en los macrfagos7. En la Tabla 7-2 se solamente en los neutrfilos y puede mediar la fagocitosis.
resumen las quimiocinas descritas y sus receptores presen- Las respuestas estimuladoras por clulas dependen ms
tes en estas clulas. Las quimiocinas son secretadas por clu- de la propia clula que del tipo de FcR presente. En los ma-
las tisulares residentes, clulas inflamatorias residentes y re- crfagos, tanto FcRI, como FcRIIa y FcRIIIa inician el
clutadas, y clulas endoteliales, principalmente despus de mismo grupo de respuestas, que incluye la internalizacin
la estimulacin por IL-1, factor de necrosis tumoral (TNF), de materiales solubles o particulados unidos, estimulacin
LPS, y virus. Estas molculas potentes son retenidas en los de la bomba respiratoria, y secrecin de citocinas inflama-
tejidos mediante su unin a proteoglucanos de sulfato de torias y otras molculas. En contraste, los FcR que contie-
heparina en las clulas endoteliales y en la matriz del tejido nen ITAM en las DC median la internalizacin y transporte
conectivo. Se establece un gradiente de quimiocinas con la endoctico de inmunocomplejos, lo que conduce al proce-
estimulacin de las integrinas en los leucocitos convirtiendo samiento y presentacin de antgenos. El FcRIIb inhibidor,
el rodamiento en una parada firme y adherencia a las clu- cuando est coagregado con receptores que expresan ITAM
las endoteliales con la posterior migracin a los tejidos. por un ligando multivalente, lleva al bloqueo de la fagocito-
Adems de las quimiocinas, el factor transformador de cre- sis y de otras respuestas celulares. El entrecruzamiento de
cimiento (TGF) es quimiotctico para los monocitos y FcR estimulador lleva a la fosforilizacin de tirosinas en los
ayuda a reclutarlos hacia los tejidos inflamatorios. ITAM por Src cinasas, reclutamiento de la tirosincinasa Syk
del dominio SH2, y activacin de la va de transduccin de
seales de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K) con entrada
TABLA 7-2 RECEPTORES PARA QUIMIOCINAS
de Ca++ (vase Fig. 7-1). En contraste, la coagregacin de
PRESENTES EN LOS MONOCITOS Y MACRFAGOS FcRIIb inhibidor produce la fosforilizacin de tirosinas en
motivos inhibidores en el dominio intracelular, reclutamien-
Receptor Ligandos quimiocinas to de inositol 5-fosfato que contiene SH2 (SHIP), e hidrlisis
de fosfatidilinositol (3,4,5)-difosfato (PIP3) a fosfatidilinositol
CCR1 CCL3, 5, 7, 14-16, 23 (MCP-3, MCP-4, MIP-1, (4,5)-trifosfato (PIP2). Esta respuesta bloquea el flujo de Ca++
RANTES y MPIF-1)
CCR2 CCL2, 7, 8, 13, CCL12 (MCP-1, 2, 3, 4 y 5) con inhibicin de los posteriores acontecimientos en la va
CCR5 CCL2-4, 5, 7, 8, 13 (MIP-1, MIP-1, RANTES estimuladora PI3k. En las clulas que poseen tanto FcRII
y MCP-1 hasta 4) estimulador como inhibidor, la respuesta celular ltima
CCR7 CCL19, 21 (MIP-3 y SLC) depende del equilibrio entre los dos tipos de FcR.
CCR8 CCL1, 4, 17 (I-309, TARC y MIP-1)
CXCR1 CXCL6, 8 (IL-8 y GCP-2)
Hay polimorfismos allicos en FcRIIa y FcRIIIa, y pue-
CXCR2 CXCL1-3, 5-8, (IL-8, GCP-2, GRO-, , y , ENA-78 den ser factores predisponentes para enfermedades por in-
y NAP-2) munocomplejos8. El FcRIIa tiene dos alelos expresados co-
CXCR4 CXCL12 (SDF-1/) dominantemente: H131, que se une vidamente a IgG2, y
CX3CR1 CX3CL1 (Fractalquina) R131, que se une dbilmente a IgG2. Un individuo porta-
XCR1 XCL1 (Linfotactina)
dor del alelo H131 puede no depurar bien inmunocomple-
jos que contengan IgG2 y puede ser tambin proclive a in-
ENA: atractante de neutrfilo derivado de clulas epiteliales; GCP-2: protena-2 qui-
mioatractante de granulocitos; GRO: oncogn relacionado con el crecimiento; MCP:
fecciones por bacterias encapsuladas tales como Neisseria,
protena quimioatractante de monocitos; MPIF-1: factor-1 inhibidor de progenitores Haemophilus y Streptococcus. El FcRIIIa tiene tambin dos
mieloides; MIP: protena inflamatoria de macrfagos; NAP: pptido activador de alelos expresados codominantemente: V176, que se unen
neutrfilos; RANTES: quimiotctico expresado y secretado por las clulas T norma- vidamente a IgG1 e IgG3, y F176, que se une dbilmente a
les y regulado por activacin; SDF: factor derivado de clulas de la estroma; SLC:
quimiocina de tejido linfoide secundario; TARC: quimiocina del timo y regulada por
estas subclases de IgG. Ser portador del FcRIIa-R131 se aso-
activacin. cia con lupus eritematoso sistmico (LES) en afroamerica-
De [Hoczarenko M, Campbell JJ, Silberstein LE: Chemokines and Chemokine
nos, y ser portador de FcRIIIa-F176 se asocia con LES en
Receptors. En Rich R, Fleisher T, Kotzin B, Schroeder Jr H [eds.]: Clinical Immuno- individuos de raza blanca y otros grupos tnicos. La obser-
logy: Principles and Practice, 2nd ed., St. Louis, Mosby, 2001, 13.1]. vacin de que las subclases IgG2 e IgG3 pueden predomi-
TABLA 7-3
RECEPTORES DE MONOCITOS, MACRFAGOS Y CLULAS DENDRTICAS
Receptor Funcin
Inmunoglobulina
FcRI (CD64) Receptor de alta afinidad para la IgG monomrica
FcRIIa (CD32) Receptor activador de baja afinidad (ausente en el ratn)
FcRIIb2 (CD32) Receptor inhibidor cuando coligado con FcRI, IIa o IIIa
FcRIIIa (CD16) Receptor de afinidad intermedia que une inmunocomplejos
FcRIIIb (CD16) Carece de un dominio intracelular
FcRIIa y b (CD23) Receptor de baja afinidad para IgE
FcR (CD89) Receptor de baja afinidad para IgA
Complemento
CR1 (CD35) Une C3b y C4b
CR2 (CD21) Une C3bi, C3dg y C3d
CR3 (CD11b y CD18) Une C3bi, LPS y fibringeno
Receptores para C1q Une inmunocomplejos que contienen C1q, produciendo activacin celular
C3a y C5a Une estos fragmentos del complemento con la posterior activacin celular
Protenas ricas en leucina
CD14 Une LPS bacteriano
Receptores semejantes a Toll (TLR) Une productos bacterianos, virales y fngicos, DNA, etc.
Carroero (scavenger)
SR-A, B, C, D y E Une ligandos polianinicos, cido lipoteicoico, fosfatidilserina, LDL modificada y estructuras
de clulas apoptticas
Lectinas de tipo C
Receptor para la manosa Une manosa o frucosa
Citocinas Unen citocinas especficas y estimulan las vas de transduccin de seales
Citoplsmico-TM-Extracelular
FIGURA 7-1 Miembros de la familia del receptor Fc (FcR) humano. Las cadenas del FcR contienen dos o tres dominios extracelulares seme-

jantes a inmunoglobulinas unidos por puentes disulfuros que median la unin a la IgG. Los dominios citoplsmicos del FcR o de sus subunidades asocia-
das son responsables de la transduccin de seales. El FcRIIIb es el nico FcR que carece de una cola citoplsmica. Los FcRI y FcRIIIa son receptores
multicatenarios que se asocian con el motivo de activacin basado en el inmunorreceptor de tirosina (ITAM; cilindros negros) que portan dmeros de cade-
na o para mediar en la sealizacin positiva. Los FcRIIa y FcRIIc son receptores monocatenarios estimuladores que contienen ITAM en sus colas cito-
plsmicas. Los FcRIIb1 y FcRIIb2 son receptores monocatenarios inhibidores que contienen motivos inhibidores de inmunorreceptores basados en tiro-
sina (ITIM; cilindros blancos) en sus colas citoplsmicas. TM: transmembrana; GPI: glucosil fosfatidilinositol. (De [Salmon JE, Pricop L: Human receptors
for immunoglobulin G: Key elements in the pathogenesis of rheumatic disease. Arthritis Rheum 44:739, 2001].)
nar en depsitos inmunitarios en los riones lpicos apoya gado en respuesta a la IL-1 e IL-6 durante la respuesta inmu-
la hiptesis de que los genes FcRIIa y FcRIIIa puede de- nitaria innata a la infeccin y a la lesin tisular. La CRP se
sempear un papel predisponente. Se han descrito dos va- une a las bacterias encapsuladas y favorece su depuracin.
riantes allicas de FcRIIIb, NA1 y NA2; la primera estimula El FcRIIa es el receptor primario para la CRP en los mono-
unas respuestas ms vigorosas en los neutrfilos. citos, y este receptor demuestra unas afinidades de fijacin
La protena C reactiva (CRP) es una protena principal recprocas para IgG2 y la CRP9. El alelo FcRIIa R131, que
de la fase aguda producida en grandes cantidades por el h- se une dbilmente a la IgG2, se une con fuerza a la CRP y
108 THOMAS
viceversa, dotando as a los individuos portadores de R131 antgenos por molculas del MHC de clase II. Por ltimo,
de una cierta resistencia a la infeccin bacteriana10. los monocitos y macrfagos expresan receptores para una
Adems, la CRP se une a los nucleosomas y a las clulas gran cantidad de citocinas, como la IL-8 y otras quimioci-
apoptticas, depurndolas por medio del FcRIIa11. As, una nas; IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 e IL-13; TNF-; interfern
deficiencia en este mecanismo de depuracin puede llevar (IFN); TGF- y factor de crecimiento derivado de plaque-
a una exposicin prolongada del sistema inmunitario adap- tas (PDFG). Estos receptores median en las respuestas qui-
tativo a una alteracin de lo propio, con una mayor posibi- miotcticas, produccin de citocinas inflamatorias y otras
lidad de desarrollo de autoinmunidad12. La CRP estimula molculas, y en la produccin de protenas antiinflamato-
tambin la produccin de IL-1 e IL-1Ra en los monocitos rias, como antagonistas del receptor de IL-1 (IL-1Ra).
humanos, pero inhibe la produccin inducida por LPS de
estas dos citocinas en los macrfagos alveolares13.
FAGOCITOSIS
Los receptores para el complemento (CR) en los mono-
citos y macrfagos median en varias funciones14 (vase Ta- Las superficies de los agentes microbianos expresan estruc-
bla 7-3). El C1qR puede promover la opsonizacin de inmu- turas moleculares repetidas especficas (PAMP) que son re-
nocomplejos, seguida de una mayor citotoxicidad celular conocidas por los receptores (PRR) en los DC y macrfagos,
dependiente de anticuerpos (ADCC) y de liberacin de lo que lleva a la fagocitosis del patgeno y a la iniciacin de
citocinas. El principal papel del CR1 en los macrfagos tisula respuesta inmunitaria innata19. El recubrimiento del ma-
lares es mediar en la eliminacin de la circulacin de los he- terial extrao con componentes del complemento y anti-
mates recubiertos de C3. El CR1 coopera con el FcR para cuerpos facilita la fagocitosis. Los receptores del FC y del
mediar en la fagocitosis en los macrfagos en reposo, pero complemento aumentan la unin de partculas recubiertas
el CR1 solo puede mediar en la fagocitosis slo en los ma- e inducen reordenamientos en los filamentos de actina, lo
crfagos activados. El CR1 exhibe tambin una funcin adi- que lleva a la internalizacin y formacin de vacuolas
cional como regulador de la actividad del complemento. El citoplsmicas. Adems, los fagocitos mononucleares pue-
CR2 se expresa principalmente en las clulas B, en donde den ingerir material por otros mecanismos, como la pinoci-
acta como coestimulador despus de unirse a antgenos re- tosis y la endocitosis mediada por receptores.
cubiertos de IgM y C3. El CR2 puede estar tambin implica- Los mecanismos de internalizacin y las respuestas in-
do en la unin de antgenos por las FDC. El CR3 (CD11b, tracelulares difieren entre el Fc y los receptores del C. Los
CD18) es un heterodmero que pertenece a la familia de la FcR son constitutivamente activos y emplean un mecanis-
integrina 2 y se une tanto a C3 como a fragmentos de C3. mo de cremallera durante la fagocitosis con seudpodos
Puede hallarse implicado en la organizacin de aconteci- que envuelven las partculas recubiertas de IgG y las arras-
mientos citoesquelticos durante la fagocitosis. Los recep- tran al interior del cuerpo del macrfago con microfilamen-
tores para C3a y C5a responden a la unin de estas potentes tos de actina20. En contraste, los receptores del C en los ma-
anafilatoxinas liberando una variedad de molculas infla- crfagos unen, pero no internalizan, partculas recubiertas
matorias. La estimulacin de los macrfagos por el C5a es en ausencia de estimulacin adicional proporcionada por
particularmente importante en las enfermedades inflama- citocinas o la unin a molculas de la matriz, tales como la
torias agudas y crnicas. La unin del C5a a los macrfagos laminina o la fibronectina. Las partculas recubiertas de
alveolares induce la expresin del FcRIII estimulador y su- complemento no estn rodeadas por seudpodos pero pa-
prime la expresin del FcRIIb inhibidor, favoreciendo la rece que se sumergen suavemente en el interior de la clu-
capacidad de estas clulas para responder a los inmuno- la a travs de microtbulos. La fagocitosis inducida por FcR
complejos15. Adems, los ratones que han sido transforma- se acopla ajustadamente a la estimulacin de la transcrip-
dos genticamente en deficientes en la expresin de recep- cin y liberacin de mediadores proinflamatorios, mientras
tores para C5a no llegan a padecer artropata inflamatoria que la internalizacin mediada por el C no se acompaa de
experimental, lo que indica la importancia de este receptor estas respuestas. La fagocitosis por el receptor de manosa
en las enfermedades inflamatorias16. lleva tambin a la produccin de citocinas proinflamatorias
Otros receptores situados en los fagocitos mononucleares y otras molculas. Despus de la internalizacin mediada
llevan a cabo importantes papeles en las funciones de depu- por el FcR, el fagosoma se funde gradualmente con los en-
racin de estas clulas y en la mediacin de enfermedades dosomas tardos y lisosomas, formando un fagolisosoma
inflamatorias17. Los receptores semejantes a Toll (TLR) se que se mueve a travs de la clula sobre los microtbulos.
comentan en detalle en el Captulo 8. Como ejemplo de la Hay hidrolasas cidas en estas vacuolas que producen la de-
funcin de los TLR en los macrfagos, el LPS se une al TL4 gradacin enzimtica de la partcula ingerida.
en los macrfagos en ntimo contacto con CD14, lo que lle- Muchas bacterias son internalizadas por medio de un
va a la activacin de la va de transduccin de seales NF-B proceso diferente, denominado macropinocitosis, que di-
y a un aumento de la transcripcin de citocinas inflamato- fiere de la fagocitosis mediada por FcR o CR. La adicin de
rias y de otras molculas. Los receptores carroeros (scaven- factores de crecimiento o algunas bacterias a los macrfagos
ger) contribuyen materialmente a la eliminacin de clulas da lugar a un extenso encrespamiento de la superficie con
senescentes y apoptticas del organismo. Sin embargo, los extensin al azar de seudpodos. A continuacin se desen-
receptores carroeros (scavenger) de los macrfagos median cadena la ingestin mediada por actina, lo que lleva a la for-
tambin en la captacin de lipoprotenas de baja densidad macin de grandes macropinosomas que pueden contener
(LDL) acetiladas, y posiblemente contribuyen al desarrollo otros materiales circunstantes presentes alrededor de la c-
de lesiones aterosclerticas en las paredes vasculares18. El re- lula. Estas vesculas pueden no fusionarse con lisosomas,
ceptor de manosa se une a los patgenos que expresan di- pero las bacterias pueden multiplicarse en el interior de la
cho azcar, mediando por consiguiente en la captacin y, vacuola. Otras bacterias, como Mycobacteria, son ingeridas
posiblemente, en el procesamiento para la presentacin de empleando una variedad de receptores, pero los fagosomas
resisten la fusin con los lisosomas a menos que se active la de modo inespecfico estimulan las clulas del sistema in-
clula, lo que lleva a la persistencia de vacuolas cargadas de munitario adaptativo. Como clulas efectoras, los macrfa-
bacterias en la clula. gos secretan una variedad de productos que inducen la in-
Las clulas apoptticas adquieren nuevos determinantes flamacin crnica y la reparacin tisular, en gran parte por
de superficie, como la fosfatidilserina, y son fagocitadas por medio de la estimulacin de otras clulas cercanas. As, es-
los macrfagos empleando receptores carroeros (scaven- tas clulas multifacticas desempean importantes papeles
ger) CR, y CD14. Cuando las clulas apoptticas son recono- en el mantenimiento de la homeostasis interna pero pue-
cidas e ingeridas por los macrfagos, la produccin de mo- den contribuir a enfermedades cuando son estimuladas de
lculas proinflamatorias disminuye por la liberacin de modo inapropiado y crnico.
TGF-, prostaglandina (PG)E2, y otros mediadores anti-
inflamatorios21. Sin embargo, la ingestin de agentes mi-
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIN
crobianos que no expresan fosfatidilserina en la superficie
DE ANTGENOS EN LOS MACRFAGOS
celular da lugar a la produccin y liberacin rpidas de mo-
lculas proinflamatorias tales como IL-1, TNF-, GM-CSF y Las DC son las APC ms potentes en el organismo debido a
leucotrieno C4. La deficiencia de C1q predispone al LES, su expresin de molculas de MHC de clases I y II y molcu-
posiblemente debido a un retraso en la eliminacin de clulas coestimuladoras tales como CD80 y CD86. Sin embargo,
las apoptticas por los macrfagos y a un aumento resultan- los macrfagos pueden funcionar tambin como APC efi-
te de la fagocitosis de DC de restos nucleares y estimulacin cientes, en especial cuando son estimulados para expresar
de respuestas autoinmunitarias22. No obstante, los receptores unos niveles superiores de molculas coestimuladoras y, co-
predominantes expresados por los macrfagos varan con el mo se comenta ms adelante en este captulo, pueden dife-
estado de diferenciacin y activacin celulares, influyendo en renciarse en DC. Los macrfagos emplean los mismos me-
si la fagocitosis de clulas apoptticas produce la liberacin canismos que las DC para procesar y presentar material
de productos proinflamatorios o antiinflamatorios. antignico. En general, se pensaba que las molculas de
MHC de clase I presentaban antgenos endgenos y las mo-
lculas de MHC de clase II presentaban pptidos derivados
PRODUCTOS SECRETADOS
de materiales exgenos25. Sin embargo, parece en la actua-
Las clulas del sistema fagoctico mononuclear participan lidad que los determinantes principales de la va de la pre-
en funciones complejas de respuestas inflamatorias e inmu- sentacin empleados para el material exgeno residen en
nitarias principalmente por medio de la secrecin de nume- las APC y el antgeno. Los macrfagos y las DC procesan an-
rosos productos. Las respuestas secretorias de los macrfa- tgenos interiorizados por endocitosis para la presentacin
gos se hallan estimuladas por el compromiso de receptores por las molculas de MHC de clases I y II, mientras que las
especficos de la superficie celular. En la Tabla 7-4 se resu- clulas B presentan antgenos interiorizados por endocito-
men algunas de las categoras principales de los productos sis, principalmente por la va de la clase II. Los antgenos
secretados por macrfagos23,24. Se puede encontrar una lista particulados, lipoprotenas y lipopptidos y antgenos de los
detallada de estos productos secretados en artculos de revi- inmunocomplejos tienen una probabilidad particularmen-
sin y una mayor informacin sobre su relevancia en las ente alta de ser procesados por la va endgena despus de la
fermedades reumticas en otros captulos de este texto. endocitosis. Los antgenos interiorizados por endocitosis
Entre los productos secretados importantes en las enferme- estn sometidos a los mismos mecanismos de procesamien-
dades reumticas se encuentran las citocinas proinflamato- to ltimos que los antgenos endgenos, despus del trans-
rias y antiinflamatorias, las MMP responsables del recambio porte desde los compartimentos endosmico al citoslico
y degradacin tisulares, componentes de las vas clsica y para la presentacin de MHC de clase I.
alternativa del complemento, prostaglandinas y leucotrie- El procesamiento antignico para la presentacin para
nos, e intermediarios de oxgeno y nitrgeno reactivos. MHC de clase I implica una va proteoltica diferente para
Como clulas inmunitarias innatas, los monocitos y macr- cada extremo de la protena antignica (Fig. 7-2). Las pro-
fagos liberan sustancias que inducen la inflamacin aguda y tenas son ubicuitinadas y entran en el proteasoma 26S,
en donde tiene lugar el procesamiento de los extremos car-
boxlicos, seguido del procesamiento aminoterminal por
aminopeptidasas en el citosol y en el retculo endoplsmico
TABLA 7-4 PRODUCTOS SECRETORES

(ER). Los pptidos procesados interactan a continuacin
DE LOS FAGOCITOS MONONUCLEARES* con el transporte asociado con las molculas de procesa-
Hormonas polipeptdicas y citocinas miento antignico (TAP) que mueven el pptido desde el
Componentes del complemento citosol al ER. Los antgenos endgenos pueden ser trans-
Factores de coagulacin portados tambin al ER por molculas de TAP, pero existe
Enzimas proteolticas una va independiente de TAP, que emplea partculas de re-
Lipasas y otras enzimas
Inhibidores de enzimas conocimiento de seales (SRP) como mecanismo de trans-
Protenas de la matriz extracelular o de la adhesin celular porte para las protenas endgenas que poseen pptidos de
Protenas de unin a metales, vitaminas, lpidos, etc. seales. Las cadenas pesadas de las molculas de MHC de
Lpidos bioactivos, incluidos productos de la ciclooxigenasa clase I son insertadas en la membrana del ER, a travs de la
y lipooxigenasa
Especies reactivas de oxgeno y nitrgenos
va secretora de protenas, en donde se asocian, en primer
Nuclesidos y metabolitos lugar, con la cadena ligera de la microglobulina-2 (2m). Se
ensambla un complejo de carga clase I, que contiene cade-
*Para un listado detallado de los compuestos de cada categora, vanse las refe- nas pesadas y ligeras y otros componentes, en el ER y se une
rencias 23 y 24. al pptido procesado. Las molculas de MHC de clase I con
110 THOMAS
PROCESAMIENTO DE ANTGENOS PARA EL MHC DE CLASE I
FIGURA 7-2
Procesamiento Circulacin al
Retculo endoplsmico aparato de Golgi
de antgenos para la presentacin
por el MHC de clase I. Dos vas prin- y la superficie
cipales para el procesamiento de ant- Endosomas
genos interactan con el citosol. 1: La Pptidos de protenas Antgenos
mayora de los antgenos endgenos secretadas independientes interiorizados
son sintetizados en los ribosomas cito- de TAP por endocitosis
slicos, procesados por proteasomas y
penetran en el retculo endoplsmico
(ER) por medio del transporte asocia-
do con el transportador de procesa- Liberacin del complejo
miento de antgenos (TAP). Un cojun- de carga de Clase I
to menor de antgenos es procesado Secrecin
en el ER a partir de protenas secreta- MHC
das en el ER. 2: Las clulas presen- de Clase I
tadoras de antgenos profesionales cadena pesada
(APC) transfieren antgenos interiori- Citosol
2m
zados por endocitosis al citosol para su
procesamiento. Obsrvese que puede
no disponerse de pptido para difun- Protena viral Proteasoma
dir libremente en el ER, como se ilus- Complejo de carga TAP
naciente
tra, pero puede siempre formar com- calnexina/calreticulina/ Pptidos
plejos con una protena portadora de tapasina dependientes
pptidos (no mostrada). (De [Rodgers de TAP
JR, Rich R: Antigens and antigen pre- Desnaturalizacin
sentation. En Rich R, Fleisher T, Kotzin y
B, Schroeder Jr H [eds.]: Clinical Protena
Protena madura ubicuitinacin
Immunology: Principles and Practice, desplegada
2nd ed. St. Louis, Mosby, 2001, 7.1].)
el pptido unido son liberadas del complejo de carga y cir- catalizan su intercambio por un pptido antignico procesa-
culan hasta el aparato de Golgi, y despus a la superficie do. La unin inicial a las molculas de MHC de clase II es
celular. Las molculas de MHC de clase I que no tienen pp- por medio de grandes protenas no plegadas o fragmentos
tido unido son degradadas en el ER. La hendidura de unin de protenas que posteriormente son recortados por exo-
de las molculas de MHC de clase I une pptidos que con- peptidasas a medida que se mueve el complejo a la superficie
tienen residuos de 8 a 10 aminocidos con los extremos car- celular. Los pptidos finales presentes en las molculas de
boxlicos y aminados incluidos en la hendidura. El anclaje MHC de clase II tienen una longitud de 15 a 20 aminoci-
del pptido en la hendidura de MHC de clase I est mediados, con los extremos de la hendidura de unin a los antge-
do por los residuos terminales, el esqueleto peptdico y por nos abiertos y el pptido colgando. As, los mecanismos de
las cadenas laterales. As, los requerimientos estructurales unin y presentacin de pptidos por las molculas de MHC
para la unin de pptidos a las molculas de MHC de clase de clase II no son tan rgidos como en la clase I. Los pptidos
I son muy estrictos. En la superficie celular, los pptidos uni- unidos por las molculas de clase II del MHC son reconoci-
dos por molculas de MHC de clase I son reconocidos por dos por TCR en las clulas T CD4+, lo que lleva a la genera-
TCR en las clulas T CD8+, estimulando la generacin de cin de respuestas inmunitarias humorales y celulares.
linfocitos T citotxicos (CTL). Debe observarse que la mayora de las molculas de MHC
El mecanismo del procesamiento y presentacin de ant- de clases I y II en la superficie de las APC en reposo contie-
genos por las molculas de MHC de clase II es muy diferen- nen autopptidos. La ausencia de sealizacin estimulado-
te (Fig. 7-3). Los mecanismos de entrada en la clula para el ra de TCR por estos autopptidos puede deberse a la baja
material destinado a la va de MHC de la clase II incluyen la densidad de las molculas coestimuladoras. Dos molculas
pinocitosis de antgenos solubles, la captacin de inmuno- coestimuladoras importantes en las APC son CD80 (B7.1) y
complejos mediada por receptores, el reciclaje a travs de CD86 (B7.2), que interactan con el ligando CD28 en las
huecos recubiertos de clatrina, y fagocitosis de agentes mi- clulas T. La expresin de las molculas coestimuladoras en
crobianos o cuerpos apoptticos25. Las sustancias antignicas las APC se ve aumentada por la exposicin a LPS de agentes
son degradadas enzimticamente en el endolisosoma. Las microbianos, por citocinas del sistema inmunitario innato
molculas de MHC de clase II se ensamblan en el ER, en como IL-1 y TNF-, y por la ligadura de CD40 como resulta-
donde una cadena invariante ocupa la hendidura de unin do de la activacin de las clulas T. Una clula T nave (no
al antgeno. Los dmeros ensamblados de MHC de cla- sometida previamente a ninguna manipulacin ni trata-
se II con la cadena invariante se dirigen a travs del aparato miento) puede ser convertida en anrgica por interaccin
de Golgi a los endosomas tardos ricos en MHC de clase II con molculas del MHC que contienen pptido ligado en
(MIIC) que contienen pptidos procesados. Despus de la ausencia de una expresin acompaante de niveles adecua-
posterior protelisis, un pequeo pptido de la cadena inva- dos de molculas coestimuladoras. As, la generacin de res-
riante (CLIP, o pptido de cadena invariante asociado a la puestas inmunitarias adaptativas primarias depende del nivel
clase II) permanece en la hendidura y las molculas HLA-DM de expresin de las molculas coestimuladoras, as como de
VAS PARA EL PROCESAMIENTO DE ANTGENOS PARA MOLCULAS

DEL MHC DE CLASE II
Reciclamiento por medio Endocitosis F I G U R A 7 - 3 Procesamiento

de huecos recubiertos mediada por de antgeno para la presentacin

de clatrina a partir del MHC de Clase II. La va ms pro-
de la superficie celular el receptor Pinocitosis minente utilizada por una clula pre-
sentadora de antgeno (APC) profe-
sional es la endocitosis: pinocitosis
Fagocitosis de antgenos solubles; endocitosis de
ligandos mediada por el receptor
(p. ej., captacin de complejos antge-
no-anticuerpo por medio de recepto-
Superficie celular res Fc); reciclamiento por medio de
huecos recubiertos de clatrina de pro-
tenas de superficie como la gp120 del
virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV), y fagocitosis de microbios y de
cuerpos apoptticos. Las vas menores
comprenden la transferencia desde el
aparato de Golgi a los endosomas y la
autofagia. Unos pocos pptidos se
Transferencia desde unen a molculas de clase II en el re-
el aparato de Golgi tculo endoplsmico (ER) antes de ser
transferidos a los endosomas a partir
del aparato de Golgi (no mostrado).
(De [Rodgers JR, Rich R: Antigens and
antigen presentation En Rich R, Fleis-
Endosoma Autofagia her T, Kotzin B, Schroeder Jr H (eds.):
Clinical Immunology. Principles and
Lisosoma Practice, 2nd ed. St. Louis, Mosby,
2001, 7.1].)
la presentacin de pptidos inmunognicos unidos al MHC. procesar antgenos o expresar molculas coestimuladoras.
No obstante, la reactividad de las clulas T de memoria a un Aunque no tan potentes como las DC o los macrfagos, las
antgeno no es tan dependiente de la coestimulacin. clulas B pueden unir y expresar antgenos para los que po-
Adems de la presentacin de inmungenos o antgenos seen receptores Ig especficos. La induccin de molculas
unidos a MHC de clase I o II y de la expresin de molculas coestimuladoras en estas clulas B las dota de la capacidad
coestimuladoras, los macrfagos aumentan y dan forma a la de presentar antgenos a las clulas T. Las clulas B expresan
respuesta inmunitaria por medio de la liberacin de citoci- tambin el FcRIIb que no puede ser internalizado por en-
nas. La combinacin de CD80 (B7.1) e IL.12 promueve la docitosis y, as, no funciona en la captura y procesamiento de
diferenciacin de las clulas T CD4+ en reposo en clulas antgenos. Sin embargo, CR2, cuando es ligado por C3d,
Th1, y CD86 (B7.2) e IL-4 conducen a la diferenciacin en sirve como coestimulador en la activacin de clulas B indu-
clulas Th2. La IL-12 que interacta con las clulas T CD8+ cida por antgeno a travs de la amplificacin de seales ini-
favorece el desarrollo de CTL. En contraste, la proliferacin ciada por receptores Ig para el antgeno14. El CR2 lleva a ca-
de clulas T se ve inhibida por la liberacin de IL-10 y TGF- bo esta funcin por medio de la coasociacin con la protena
por los macrfagos, en parte a travs de la disminucin de CD19 especfica de las clulas B y con otras dos protenas. El
la expresin de las molculas coestimuladoras. CR2 en las clulas B se halla implicado en las respuestas in-
La presentacin de antgenos independiente del MHC munitarias primarias y secundarias. En efecto, cuando se ad-
puede producirse por medio de molculas CD1 que unen l- ministra in vivo a ratones, un antgeno de modelo recombi-
pidos y glucolpidos. Las protenas CD1, de estructura simi- nante fusionado a varias copias de C3d fue 1.000 veces ms
lar a las cadenas pesadas de MHC de clase I, se unen de mo- inmunognico que el antgeno solo. De este modo, la opso-
do no covalente a 2m en la superficie celular, y presentan nina C3d funciona como adyuvante molecular de la inmuni-
antgenos a las clulas T CD8+ o clulas T CD8CD4 . CD1 dad innata que influye profundamente en la respuesta
posee una hendidura de unin de antgenos ms estrecha y inmunitaria adquirida por medio del receptor CR226.
profunda que la de MHC de clase I, y puede unir pptidos
hidrofbicos en un modo no especfico del antgeno. Se
FUNCIONES EFECTORAS DE LOS MACRFAGOS
cree que el sistema CD1 es de la mxima importancia en la
presentacin de antgenos de Mycobacteria y otros microbios. Como parte del sistema inmunitario innato, los fagocitos
mononucleares poseen potentes propiedades antimicrobia-
nas. Despus del reconocimiento y la fagocitosis de bac-
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIN
terias no encapsuladas, se sigue su destruccin en los fago-
DE ANTGENOS POR LAS CLULAS B
lisosomas por medio de actividades de enzimas lisosmicas,
Cualquier clula que exprese molculas de MHC de clases I intermediarios de oxgeno y nitrgeno reactivos, radicales
o II tiene el potencial de funcionar como una APC, pero la txicos y cloraminas. La destruccin de patgenos por los
mayora de estas clulas no poseen la capacidad de ingerir y macrfagos aumenta despus del recubrimiento de IgG y C
112 THOMAS
de la partcula y de la posterior activacin por IFN-. Las res- (RANKL). El receptor para RANKL, RANK, es expresado por
puestas antimicrobianas de los macrfagos pueden tener los monocitos, DC y osteoclastos. La expresin de RANK es
tambin efectos ms amplios. El radical txico xido ntrico crtica para los estadios posteriores de la diferenciacin de los
(NO) es producido por muchas clulas, adems de los OC. Este proceso tiene una significacin potencial para el
macrfagos, como las clulas endoteliales y las neuronas. El desarrollo de erosiones seas en la articulacin reumatoide.
NO influye en la produccin de una amplia variedad de Los monocitos, macrfagos o precursores de osteoclastos
citocinas por otras clulas y tambin puede inhibir la proli- c-kit+ c-fms+ RANK pueden ser inducidos a diferenciarse en
feracin de linfocitos. osteoclastos maduros, con capacidad resortiva sea, en pre-
Los macrfagos pueden desempear tambin importan- sencia de RANKL y M-CSF30. En el tejido sinovial reumatoide,
tes papeles en la resolucin de la inflamacin aguda y en la RANKL puede derivarse de clulas de la estroma sea, fibro-
reparacin de las heridas. La liberacin de TGF- por los blastos sinoviales o clulas T. En apoyo de esta va, los ratones
macrfagos tisulares en sitios de lesin tisular lleva a la qui- deficientes en RANKL quedan protegidos frente a la erosin
miotaxis de monocitos y neutrfilos y a la produccin de IL-1, sea en un modelo de artritis inflamatoria31.
TNF-, IL-6 e IL-12. Los macrfagos engullen restos tisula-
res y contribuyen tambin a la angiognesis, a la formacin
de tejido de granulacin y a la reepitelizacin de la herida. Clulas dendrticas
La liberacin de factores de crecimiento, como PDGF, factor
de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento Las clulas dendrticas (DC) fueron descubiertas por Stein-
del endotelio vascular (VEGF) y TGF-, estimula la prolife- man en 1973 como grandes clulas estrelladas en el bazo
racin de fibroblastos y la produccin de protenas de la de ratones32. Las DC derivan de clulas madre hematopoy-
matriz. La liberacin de protenas antiinflamatorias como ticas33. Comprenden una poblacin heterognea de clulas
IL-1Ra induce tambin la reparacin tisular. con morfologa dendrtica que expresan niveles altos de
molculas de MHC de clase II y coestimuladoras y que po-
seen vas endocticas caractersticas para la captacin y pro-
MACRFAGOS SINOVIALES
cesamiento de antgenos. En ensayos con antgenos espe-
Los macrfagos se hallan presentes en el revestimiento sino- cficos o reacciones de linfocitos mixtos, las DC inducen
vial normal como clulas de tipo A y tienen un papel desta- mayores niveles de proliferacin de clulas T que cualquier
cado en la sinovitis proliferativa de la artritis reumatoide otra APC y son capaces de sensibilizar las clulas T en repo-
(AR)27,28 (vase Captulo 65). Los monocitos de sangre so a antgeno in vitro. In vivo, las DC se hallan especializadas
perifrica penetran en la sinovial normal e inflamada con la en su capacidad para sensibilizar la respuesta inmunitaria a
posterior diferenciacin en clulas maduras influidas por el antgenos nuevos34.
TNF- y el GM-CSF. La liberacin por los macrfagos de En la periferia, las DC muestrean antgenos, incluidos
mltiples citocinas, en especial TNF- e IL-1, desempea un autoantgenos, a travs de la endocitosis de antgenos parti-
papel central en los mecanismos de lesin tisular en la sino- culados y solubles. Las DC inmaduras poseen una elevada
vial reumatoide. Los efectos inflamatorios de estas citocinas capacidad para capturar antgenos con moderados niveles
incluyen el aumento de la expresin de las molculas de ad- de expresin de molcula coestimuladora (CD80/86). En
hesin en las clulas endoteliales, el aumento de la migra- sitios perifricos, las citocinas inflamatorias, productos bac-
cin de una mayor cantidad de clulas a la articulacin, y la terianos o molculas expuestas en tejidos daados, tales
estimulacin de la liberacin de MMP por fibroblastos y como proteoglucanos, inducen la diferenciacin o madura-
condrocitos. Tambin pueden diferenciarse los monocitos cin de las DC a travs de PRR, lo que lleva a una mayor ex-
y macrfagos en la sinovial reumtica en DC y osteoclas- presin de molculas coestimuladoras, alteracin de la ex-
tos, y estas ltimas clulas son las responsables de la erosin presin de receptores de quimiocinas, y produccin35-37 de
del hueso marginal. Se desconoce el papel de los macrfa- IL-12. Como consecuencia, las DC migran a rganos linfoi-
gos en la iniciacin de la patologa articular inflamatoria de des secundarios en donde completan su maduracin por
la AR y en las espondiloartropatas seronegativas, pero po- medio de la interaccin con CD154 (ligando de CD40) ex-
dran albergar patgenos intracelulares o sus restos o estar presada por las clulas37 T. Como consecuencia de estas pro-
implicados en la generacin de citocinas proinflamatorias y piedades de presentacin de antgeno, las DC han sido de-
otros productos en respuesta a antgeno de inmunocom- nominadas adyuvantes de la naturaleza, propiedad que ha
plejos. Ciertamente, los macrfagos son importantes en la sido aplicada a protocolos clnicos para la inmunoterapia de
sinovitis crnica, en donde pueden ser activados tanto por tumores38.
contacto directo con clulas T como por mecanismos inde-
pendientes de las clulas29 T. Los macrfagos pueden ad-
ORIGEN DE LAS DC
quirir una funcin relativamente autnoma en este proceso
patolgico, no precisando la estimulacin continua de las Las DC se originan de progenitores hematopoyticos en la
clulas T. Los planteamientos teraputicos en la AR dirigi- mdula sea y circulan por la sangre hasta los tejidos
dos a los macrfagos incluyen el bloqueo de su entrada en perifricos39. Los precursores de las DC comprenden del
la articulacin, la inhibicin de su activacin, la neutraliza- 0,5 al 3% de las clulas mononucleares de la sangre perif-
cin de sus productos inflamatorios y la destruccin celular. rica40-42. Sus cifras pueden verse aumentadas en la circula-
cin por el factor estimulador de colonias de granulocitos
(G-CSF), actividad fsica y estrs quirrgico, con cinticas
DIFERENCIACIN DE LOS OSTEOCLASTOS
similares a las de los granulocitos43. En ratones y humanos
Para la diferenciacin de los osteoclastos (OC) es esencial el se ha demostrado una va de desarrollo mieloide comn
activador del receptor del ligando del factor nuclear (NF)-B para los monocitos/macrfagos, DC y granulocitos: a par-
tir de un progenitor de MHC de clase II en la mdula Monocito Precursor de DC mieloide Precursor de DC plasmacitoide
sea44-46. En su apoyo, en ratones transgnicos para E-GFP
(protena fluorescente verde) accionada por el promotor Citocina
CD14+ CD14 CD123+
del receptor para M-CSF, los progenitores mieloides comu- CD11c+ CD11c+ CD11c
nes, as como los sistemas de macrfagos y DC del ratn,
son fluorescentes47. La produccin de DC a partir de pro- M-CSF GM-CSF TGFb IL-3
genitores hematopoyticos in vivo puede verse aumentada TNF/IL-4
en gran medida por las citocinas Flt-3L y G-CSF48. Tanto las
DC humanas como murinas expresan la integrina CD11c.
Adems, hay algunos datos de una estirpe DC linfoide33
(Fig. 7-4). De importancia clnica, los monocitos de la san-
gre perifrica pueden diferenciarse en DC en presencia de
Macrfago
GM-CSF e IL-4 durante 2 a 7 das49,50. Las DC inmaduras
derivadas de monocitos retienen el potencial de desarrollo
en macrfagos50 (Fig. 7-5).
Los datos acumulados apoyan la idea de que el desarrollo DC intersticial Clula DC plasmacitoide
y funcin de las DC son consecuencia de seales medioam- de LN de Langerhans de LN
bientales (instruccin) ms que de rasgos inflexibles res-
tringidos a la estirpe celular (seleccin), aunque se han FIGURA 7-5
Subgrupos de clulas dendrticas (DC) en huma-
propuesto argumentos para la opinin alternativa. Muchas nos. Dos subgrupos de precursores de clulas dendrticas circulan por la
sangre perifrica: DC mieloide CD11c+ y DC plasmacitoide CD11cCD123+.
clulas, incluidos los monocitos y las clulas T, B y NK, retie- Los precursores CD11c+ pueden originarse a partir de monocitos y pueden
nen la capacidad de diferenciarse en DC hasta el punto de dar lugar a clulas de Langerhans, DC intersticiales (encontradas en el
la diferenciacin terminal51. rea de clulas T de los ganglios linfticos y del bazo), o macrfagos. Las
DC plasmacitoides CD11cCD123+ dependen de IL-3 y CD154 para su
supervivencia y maduracin y se encuentran tambin en las reas de las
Subpoblaciones de DC: funciones especializadas clulas T de los rganos linfoides. (De [Lotze MT, Thomson AW (eds.):
Dendritic Cells, 2nd ed. London, Academic Press, 2001].)
En el ratn, la expresin de CD11c parece estar restringida
a las DC. Las poblaciones de DC murinas CD11c+ han sido
clasificadas de acuerdo a la expresin de superficie del ho- gin de las clulas T, mientras que las DC CD8 se localizan
modmero CD8. Shortman y colaboradores han observa- en la zona marginal y slo migran al rea de las clulas T
do tres subgrupos principales que utilizan este marcador, despus de una exposicin microbiana54 (Fig. 7-6). El timo55
con una distribucin particular en los rganos linfoides52: contiene una preponderancia de DC CD8+. Tanto los sub-
CD8+CD4, CD8CD4+, y CD8CD4. Tambin se ha iden- grupos CD8+ como CD8 se originan de un precursor
tificado una nueva poblacin CD45R+CD11cdim, conocida CD11c+ MHC clase II, que expresa bajo CD40 en su super-
como DC plasmacitoide53. Se encuentran DC CD8+ y 8 ficie celular56. El precursor de DC puede reconstituir DC
en el bazo, ganglios linfticos (LN) que drenan la piel y LN B220+, as como los subgrupos de DC CD8+ y CD8, cuan-
mesentricos. En el bazo, se encuentran DC CD8+ en la re- do se transfiere a ratones congnicos. Tambin se observan
DC
tmicas
Ikaros
Timo
F I G U R A 7 - 4 Esquema propuesto para el de-

DC relacionadas sarrollo de la clula dendrtica a partir de las clulas

con la estirpe madre hematopoyticas y el papel de los factores de
linfoide transcripcin en la diferenciacin de subpoblacio-
nes. Las clulas madre hematopoyticas (HSC) se
DC diferencian en clulas progenitoras multipotencia-
les (MP) con capacidad para generar megacarioci-
mieloide
tos (Meg), hemates (E), granulocitos (G), monoci-
tos (M), linfocitos (L) y DC. Las DC pueden derivar
HSC Clulas madre hematopoyticas en estrecha asociacin con estirpes mieloides o lin-
MP Clulas progenitoras multipotenciales foides. Ikaros es esencial para la formacin de lin-
Meg Megacariocitos focitos y de algunas DC. RelB es esencial para el
E Hemates desarrollo de las DC relacionadas con la estirpe mie-
G Granulocitos loide. PU-1 es esencial para el desarrollo de las clu-
M Monocitos las B, monocitos y DC mieloides putativas. (De [Lot-
L Linfocitos ze MT, Thomson AW (eds.): Dendritic Cells, 2nd ed.
London, Academic Press, 2001].)
114 THOMAS
Bazo
Zona marginal
Vaina linfoide
Pulpa roja periarteriolar
CD8DC (PALS)
CD11c+ CD8 CD11bbrillante
DEC205
LPS, extracto
de toxoplasma Arteriola central
DC activada
CD11c+ CD8 CD11bbrillante CD8+ DC
DEC205+/ CD11c+ CD8+ CD11bmate/
Centro
germinal DEC205+
A
Ganglio linftico Placa de Peyer
Clulas M
Seno subcapsular en la cpula epitelial
Linfticos
aferentes
CD8 DC
CD11c+ CD8 CD11bbrillante
DEC205
CD8+ DC
CD11c+ CD8+
CD11bmate/ DEC205+
DC derivada de la clula
de Langerhans rea de clulas T
CD11c+ CD8+/ CD40brillante
DEC205+ Folculos
B de clulas B C
FIGURA 7-6
Subgrupos de clulas dendrticas (DC) en los rganos linfoides de los ratones. En el bazo pueden identificarse DC CD8+ y
CD8. Las DC CD8+ se localizan en la vaina linfoide periarteriolar (PALS), y los subgrupos de CD8, en las zonas marginales. Ciertos productos micro-
bianos, como el LPS, pueden inducir una rpida migracin de DC CD8 de la zona marginal a la PALS. En los ganglios linfticos se encuentran DC CD8+
y CD8 y clulas de Langerhans. Estas DC expresan el receptor DEC205 y elevados niveles de CD40. En las placas de Peyer se encuentran DC CD8+ y
CD8. (De [Lotze MT, Thomson AW (eds.): Dendritic Cells, 2nd ed. London, Academic Press, 2001].)
DC CD40 en la rata, despus de la canulacin de los linfti- (CD123) y CD62L. IL-3 y CD154 promueven su superviven-
cos aferentes y el aislamiento de DC, migrando constitutiva- cia y diferenciacin en APC in vitro63. Esta poblacin discre-
mente desde la periferia al LN de drenaje en ausencia de ta de DC, presente en ratones y humanos, se cree que de-
sensibilizacin57. sempea un papel uniendo la respuesta innata frente a
En contraste con las DC CD8, que producen bajos ni- patgenos y la respuesta inmunitaria adaptativa como APC.
veles de IL-12, las DC CD8+ producen elevados niveles de Las PDC son la fuente principal del IFN de tipo I, y produ-
IL-12 en respuesta a seales microbianas58 y de CD 154. cen grandes cantidades de IFN en respuesta a la infeccin
Puede inducirse la IL-12 por estmulos microbianos que vrica, incluida la infeccin por el virus de la inmunodefi-
sealan por medio de TLR, o a travs de la sealizacin59 ciencia humana (HIV)64.
CD154 de CD40. La va microbiana puede ser importante
para la estimulacin de la produccin rpida de IL-12, y la
Clulas de Langerhans
va dependiente de CD40 puede aumentar en importancia
durante los estadios ms tardos de la infeccin como resul- Las DC epiteliales o clulas de Langerhans (LC) fueron des-
tado de una sealizacin sostenida de clulas T a DC en los cubiertas por el estudiante de medicina Paul Langerhans en
LN. As, es improbable que estas dos vas sean mutuamente 1868. Pueden identificarse por la expresin de langerina, po-
excluyentes60. En humanos, los precursores de DC circulan- sesin de vesculas intracelulares especializadas conocidas co-
tes expresan CD11c y los marcadores de estirpe mieloide mo grnulos de Birbeck, y, despus de la migracin a los LN
CD13 y CD33, pero se distinguen de los monocitos por su perifricos (drenaje epitelial), como clulas CD11c+CD40alta
falta de altos niveles de CD14. Se diferencian espontnea- (vase Fig. 7-6B). De acuerdo con la anatoma de sensibilizar
mente en DC maduras in vitro40,61. en los LN, las DC CD40alta slo se encuentran en los LN peri-
fricos y no en el bazo, timo, placas de Peyer o LN mesentri-
cos. Las DC derivadas de monocitos se desarrollan en clulas
DC plasmacitoides
parecidas a LC en presencia de TGF-165 (vase Fig. 7-5). El
Las DC plasmacitoides (PDC) circulan en la sangre perif- TGF- es esencial para el desarrollo de las LC epiteliales,
rica humana como precursores CD11c de MHC clase II+ como se demuestra por su ausencia en ratones66 deficientes
que expresan de modo uniforme altos niveles62 de IL-3R en TGF-.
DIFERENCIACIN Y MADURACIN DE LAS DC motivos CpG inmunoestimuladores del DNA no metilado,

produciendo tpicamente grandes cantidades de IFN-.
Los cambios morfolgicos que acompaan a la maduracin
2. Receptores para citocinas: los patgenos pueden desencade-
de las DC incluyen una prdida de molculas adhesivas, re-
nar la secrecin de mediadores inflamatorios, tales como
organizacin citoesqueltica y adquisicin de una elevada
TNF-, IL-1, IL-12 y PGE2, que pueden posteriormente
motilidad celular67. Fenotpicamente, las DC aumentan la
activar las DC38.
expresin en la superficie celular de molculas del MHC de
3. Molculas de la superfamilia del receptor para el factor de necro-
clase II, a medida que se van translocando desde los com-
sis tumoral (TNF-R), incluida CD40: la activacin de los re-
partimentos intracelulares a la superficie celular; molculas
ceptores para CD40 es una seal crtica que desencadena
coestimuladoras, incluida la familia B7 y CD40; molculas
la maduracin plena de las DC en APC de alta eficien-
de adhesin; protena de membrana asociada a los lisoso-
cia37. Tambin se produce la maduracin funcional de las
mas de las DC (DC-LAMP), y receptores para quimiocinas.
DC por ligadura de otros miembros de la superfamilia71,
Las DC maduras muestran una prdida de la capacidad de
incluidos Fas y OX40L.
captura de antgenos y un aumento en la capacidad migra-
4. FcR: las DC pueden ser activadas tambin por medio de
toria, permitiendo as a las DC que han sido sealadas para
los receptores para la Ig. La ocupacin de la mayor parte
la maduracin que migren a los LN de drenaje (Fig. 7-7). Las
de FcR por inmunocomplejos o anticuerpos especficos
DC inmaduras expresan receptores funcionales para qui-
induce la maduracin de DC72. Este proceso requiere que
miocinas inducidas por la inflamacin, tales como CCR1,
la cadena asociada a FcR contenga un ITAM. Las DC
CCR2, CCR3, CCR5 y CXCR1. Sin embargo, con la madura-
pueden ser tambin desactivadas por la ocupacin de
cin, las DC disminuyen la expresin de receptores para
FcR inhibidor asociado a ITIM.
quimiocinas inflamatorias y aumentan la expresin de
5. Sensores de la muerte celular: la muerte celular necrtica,
CCR768. Este cambio tiene significacin para la atraccin de
pero no apopttica, induce la maduracin de las DC in vi-
DC maduras a las reas de las clulas T de los rganos lin-
tro73. Las protenas del choque trmico (HSP), incluidas
foides, ya que los ligandos de CCR7, CCL19 y CCL21, se ex-
gp96, HSP90 y HSP70, liberadas por las clulas necrti-
presan en las reas de las clulas T y, en el caso de CCL21,
cas, proporcionan potentes seales para la maduracin
por endotelio linftico aferente69. Funcionalmente, las DC
de las DC, sealando por medio de CD91 o CD4074. Se ha
inmaduras son malas estimuladoras alognicas y pueden in-
demostrado que CD40 acta como receptor endoctico
ducir anergia de las clulas T, pero las DC plenamente ma-
para los complejos HSP-pptidos, desempeando poten-
duras son potentes estimuladoras alognicas y pueden in-
cialmente un papel crtico en la sensibilizacin cruzada75.
ducir inmunidad. Las DC plenamente maduras producen
Los nucletidos, tales como adenosina trifosfato (ATP) y
tambin citocinas y quimiocinas, incluidas IL-12 p40 y p70,
uridina trifosfato (UTP) pueden activar tambin las DC
TNF-, IL-1, IL-6 y muchas otras.
por medio de receptores purinrgicos.
Al menos cinco tipos de receptores de superficie desenca-
denan la maduracin de las DC:
SUPERVIVENCIA DE LAS DC
1. Receptores tipo Toll (TLR): componentes de la pared bacte-
La viabilidad de las DC se relaciona inversamente con el ni-
riana tales como LPS, motivos CpG no metilados y RNA
vel de maduracin. Puede favorecerse la supervivencia por
de doble cadena son reconocidos por una gran familia de
CD154 y RANKL, que se expresan en clulas T. Ambas sea-
receptores de superficie denominados TLR. La familia de
les inhiben la apoptosis de las DC y mejoran la capacidad de
TLR consta de protenas transmembrana filogentica-
stas para sensibilizar76 las clulas T. El IFN- aumenta la sen-
mente conservadas que son esenciales para la inmunidad
sibilidad de las DC a la apoptosis inducida por la activacin.
innata. Hasta la fecha, se ha observado que los mamferos
expresan ms de 10 miembros de la familia TLR. Las DC
expresan algunas de estas molculas70, incluidas TLR2, Vas que sealan la maduracin de las DC
TLR3 y TLR4. Desencadenan la maduracin de las DC
Va de NF-B
funcional en respuesta a peptidoglucanos, lipopptidos,
LPS y lipoprotenas micoplsmicas. Las PDC expresan de La familia de molculas NF-B es esencial para la diferencia-
modo especfico TLR9 y, por consiguiente, responden a cin, viabilidad y activacin celulares. Esta va es, por consi-
Epidermis/epitelio
Dermis/subepitelio
B FIGURA 7-7
Distribucin de las
DC clulas dendrticas (DC) en el epitelio y
inmadura migracin al ganglio linftico de drena-
je. Las DC inmaduras del epitelio escamoso
estratificado y de la dermis examinan y cap-
turan antgenos y circulan por los linfticos
Linfticos aferentes drmicos hasta el seno subcapsular y reas
B Tejido linfoide de clulas T de los ganglios linfticos de
Migracin de DC DC madura de drenaje drenaje. En el contexto de seales inflama-
torias, las DC maduran e inducen inmuni-
MHC de clase II dad especfica de antgeno en el ganglio
CD80/CD86 linftico. (De [Lotze MT, Thomson AW
CD40 (eds.): Dendritic Cells, 2nd ed. London,
CCR7 Academic Press, 2001].)
116 THOMAS
guiente, de la mxima importancia en la inflamacin. La fami- complejo MHC-pptido de DC sola es insuficiente para de-
lia NF-B es un transductor clave de las seales inflamatorias sencadenar la proliferacin de clulas T y requiere la ayuda
para el programa de maduracin de las DC. El complejo de molculas coestimuladoras y de adhesin para estabilizar
NF-B comprende homodmeros y heterodmeros de las pro- el enlace y aumentar an ms la sealizacin entre las DC y
tenas relacionadas estructuralmente p50, p52, RelA (p65), las clulas T96. Slo despus de 6 a 30 horas de contacto con-
c-Rel y RelB. Las protenas NF-B se hallan presentes de forma tinuo se induce a las clulas T nave a la expansin clonal. El
inactiva en el citosol, unidas a protenas inhibidoras denomi- tipo de respuesta de la clula T depende de las seales deri-
nadas IB. La sealizacin por medio de la cinasa inductora vadas de las DC, incluido el tipo de molcula del MHC, den-
de NF-B y otras cinasas induce la fosforilizacin de IB y la sidad de antgenos, nivel de expresin de molculas coesti-
translocacin nuclear de NF-B77,78. El bloqueo de todas las muladoras y citocinas97.
subunidades de NF-B por una variedad de modalidades pre- Las DC son capaces de inducir el pleno repertorio de las
viene la maduracin de las DC y la secrecin de IL-12. respuestas efectoras de las clulas T, incluida Th0, Th1, Th2
y clulas T reguladoras96. Las DC activan tambin CTL CD8+
Va MAPK p38 nave por medio de la presentacin de antgeno en el con-
texto de las molculas98 del MHC de clase I. Las respuestas
De modo similar a NF-B, las tres vas de proteincinasas acti-
Th1 despus de la estimulacin de las DC requieren la cito-
vadas por mitgeno (MAPK) (ERK, JNK, y p38) son activa-
cina99 IL-12p70. Es menos comprendido el mecanismo del
das por la estimulacin79 con CD40 de las DC. Sin embargo,
desarrollo de Th2, y la ausencia o prdida de IL-12, ms que
mientras que MAPK p38 regula la produccin de IL-12 por
la presencia de IL-4, parece ser el mecanismo predominan-
las DC, ERK regula la supervivencia79,80 de las DC. Adems
te100. Sin embargo, la sealizacin CD86 de CD28 puede de-
de desempear un papel importante en la produccin de
sempear tambin un papel en el desarrollo de Th2.
IL-12, MAPK p38 es tambin crtica para la induccin de la
Las clulas T CD4+ colaboradoras de tipo 1 son cruciales
expresin de molculas coestimuladoras por las DC des-
para el desarrollo101 de CTL. Se han sugerido dos mecanis-
pus de la exposicin microbiana81,82. Ni CD86 ni CD40
mos para esta respuesta. En la actualidad el modelo de inter-
aumenta su expresin cuando se aade un inhibidor de
accin tricelular ha sustituido a la hiptesis del modelo de
MAPK p38 en el momento de la exposicin microbiana a las
secrecin de citocinas inespecfico. En este modelo, las DC se
DC in vitro82. La importancia de las vas MAPK p38 y NF-B
hallan parcialmente maduradas por seales inflamatorias en
para la produccin de IL-12 por DC sugiere una sinergia en-
la periferia. Sin embargo, el nivel de MHC y la expresin de
tre las dos vas. La va MAPK p38 favorece la accesibilidad de
molculas coestimuladoras es insuficiente para la induccin
los sitios de unin de NF-B en el promotor IL-12. En con-
de CTL, y DC plenamente maduras (acondicionadas) pue-
traste con CD154, la estimulacin con TNF- de las DC slo
den obtenerse slo por medio de la interaccin con clulas T
induce la actividad de MAPK p38 marginalmente, de modo
CD4+. Es importante que en los rganos linfoides secunda-
similar a la dbil induccin de NF-B en las DC en respues-
rios la interaccin entre las clulas T CD4+ y las DC con expo-
ta al TNF comparado con CD15483,84.
sicin a la IL-12 derivadas de DC induce la expresin de
La va NF-B en las DC se activa por la ligadura de CD40,
CD154 en las clulas T CD4+ activadas102,103. La sealizacin
y regula la expresin85-87 de CD40. Aunque se ha demostra-
de CD40 de las DC induce unos niveles mayores de secrecin
do que RelA se une al promotor de CD40, tambin puede
de IL-12 y una mayor expresin102 de MHC y de CD86. Tanto
precisarse RelB para la transcripcin de CD40; las DC gene-
CD86 como IL-12, despus de la ocupacin de CD40, son fac-
radas a partir de ratones deficientes en RelB no expresan
tores crticos para la induccin de CTL (Fig. 7-8).
CD40. Adems, la expresin aumentada de CD40 por DC
activadas o clulas B puede ser sealizada directamente co-
mo consecuencia de la translocacin88,89 nuclear de RelB. CARGA DE ANTGENOS
Existe una segunda va independiente de NF-B para la acti-
Las DC inmaduras captan antgeno de modo eficiente a tra-
vacin de las DC, que implica la sealizacin a travs del re-
vs de varios mecanismos, entre los que figuran la endocitosis
ceptor desencadenante expresado en las clulas mieloi-
mediada por receptores, la macropinocitosis y la fagocitosis
des (TREM2)/DAP12. La activacin de MDDC por mAb
de partculas. Los antgenos104,105 pueden ser procesados y
antiTREM2 induce tambin la expresin de CD40 por
presentados por las vas del MHC de clases I o II. Las molcu-
las DC, favoreciendo as la susceptibilidad al programa
las de MHC de clases I y II son protenas de membrana muy
CD40/RelB de activacin de las DC90.
polimrficas que unen y transportan fragmentos peptdicos
El IFN- sensibiliza las DC para producir unos niveles ele-
de protenas intactas a la superficie de la APC y proporcionan
vados de IL-12 y aumenta tambin la expresin de CD40
una presentacin de fragmentos peptdicos de protenas in-
por las DC91. La IL-10 tiene funciones supresoras sobre las
tracelulares y medioambientales para su escrutinio por las
DC y puede retrasar el aumento de la expresin de la su-
clulas T. Las molculas de clase II presentan predominante-
perficie celular de CD40. Cuando se aade a cultivos de DC,
mente antgenos derivados por el procesamiento de prote-
IL-10 altera la capacidad de las DC para sealar a las clulas
nas exgenas solubles o dominios extracelulares de las pro-
T, de tal modo que la poblacin de clulas T reguladoras se
tenas transmembranarias106,107. En contraste, las molculas
expande92-94. El hallazgo de que IL-10 puede prevenir la
de clase I presentan predominantemente antgenos deriva-
degradacin de IB explica la potente capacidad supreso-
dos de protenas endgenas o codificadas por virus108. En
ra95 de IL-10 sobre CD40.
ciertas circunstancias, las molculas de clase II presentan pp-
tidos derivados de protenas endgenas109, y las molculas de
Funcin presentadora de antgeno de las DC
clase I presentan antgenos derivados de protenas solubles o
Varias molculas se hallan implicadas en las interacciones de dominios extracelulares de protenas transmembrana, fe-
DC-clulas T. La unin del receptor de las clulas T con el nmeno conocido como presentacin cruzada110.
Seal extraa o inflamatoria

Autoseal Clula necrtica
DC TLR
NFB
IL-12 DC
HSP-pptido
Periferia
Ganglio linftico
MHC
CD80/86 FIGURA 7-8
Activacin de las
Clula T IL-12
MHC Alta CD40 clulas T por las clulas dendrticas
CD80/86 (DC). En ausencia de inflamacin, las
NFB Alta IL-12 DC expresan bajos niveles de CD40 de
Baja CD40 CD40L
DC superficie y secretan bajos niveles de
Baja IL-12 DC IL-12. Estas DC anergizan la clula T o
Seal dbil de clula T Asa de inducen clulas T reguladoras produc-
retroalimentacin toras de IL-10. Las seales microbianas
activan los receptores semejantes a
positiva
Toll (TLR) e inducen en las DC la
Seal fuerte de clula T expresin de altos niveles de CD40 de
superficie y la secrecin de altos ni-
IL-10 veles de IL-12. sta aumenta la ex-
presin de superficie de CD40L por
Anergia de clula T o induccin de T reg las clulas T, que seala a DC para que
active NF-B. La va NF-B activada
lleva a una mayor diferenciacin de las
DC y a la secrecin de IL-12, promo-
CTL efectoras y clulas T Th1 viendo las CTL y las clulas T Th1.
Las DC tienen capacidad fagoctica, aunque inferior a la Fc, o la membrana plasmtica de clulas apoptticas por re-
de un macrfago. La ocupacin de receptores especficos ceptores scavenger se inicia la fagocitosis115. El MMR media en
da comienzo a una cascada de transduccin de seales. En la captura de antgenos, su transporte a los endosomas y li-
las DC inmaduras, la macropinocitosis es constitutiva, per- sosomas y en la eficiente presentacin de antgenos116. Se ex-
mitiendo a las DC que hagan un muestreo rpido e ines- presa por las DC pero no por las LC116. La protena DEC-205
pecfico de grandes cantidades de lquido circundante. Las pertenece a la misma familia de receptores que el MMR. Se
DC inmaduras fagocitan bacterias, as como clulas e hifas halla implicada en la captacin de antgenos, as como en
de las levaduras Saccharomyces cerevisiae y de Candida albicans, funciones posteriores a dicha captacin, pero se desconoce
por medio de tipos de fagocitosis por movimientos de plega- en gran medida su especificidad para los antgenos117. No
miento y cremallera111. Las DC internalizan tambin parsi- obstante, dirigir el antgeno frente al receptor de DEC-205 in
tos tales como Leihsmania, o hemates (RBC) parasitados vivo puede inducir una tolerancia especfica de antgeno118.
por plasmodios112. Las clulas apoptticas inducidas por in- Las DC inmaduras expresan los receptores119 para los
feccin vrica, radiacin o ultravioleta (UV), escasez de complementos CR3 y CR4, pero no para CR1 y CR2. Las DC
suero o ligadura por ligando inductor de apoptosis relacio- drmicas, pero no las LC, expresan CD88, el receptor para
nada con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) o por Fas C5a, permitiendo de este modo la captacin de antgeno re-
son internalizadas por DC inmaduras. De modo similar, cubierto con complemento. La molcula de adhesin
las DC internalizan cuerpos necrticos, pero stos activan las especfica de las clulas dendrticas (DC-SIGN) y la langeri-
DC como resultado de una sealizacin mediada por HSP113. na son dos lectinas de tipo II con especificidad para la
Los fagocitos identifican tales dianas empleando receptores manosa, expresada por las DC intersticiales y las LC, respec-
para el complemento, CD14, integrinas (entre ellas v3 y tivamente120,121. La funcin normal de DC-SIGN es adhesiva,
v5, que pueden actuar en cooperacin con CD36 y trom- en el sentido de que se une a ICAM-2 y 3, que es expresada
bospondina-1), miembros de la familia de receptores sca- por clulas T o clulas endoteliales. Por lo tanto, DC-SIGN
venger o el receptor especfico para la fosfatidilserina recien- desempea un papel en las interacciones DC-clulas T y en
temente descrito114. la migracin de las DC desde la sangre o linfa. La langerina
induce la formacin de un compartimiento endoctico
nico de las LC, los grnulos de Birbeck120.
Las DC perciben el medio ambiente
La disminucin de la internalizacin de antgenos por las
a travs de receptores
DC maduras restringe la especificidad de la estimulacin de
Los receptores de antgeno ms abundantes expresados por clulas T a aquellos antgenos encontrados en la periferia,
las DC son miembros de la familia de lectinas de tipo C que en donde es captado el antgeno. Se han propuesto dos me-
reconocen antgenos glucosilados. Comprenden protenas canismos. El primero, la mayora de los receptores para an-
expresadas de modo especfico por las DC, como DEC-205, tgenos, incluidos FcR, MMR, DEC-205, y receptores para
y receptores ms ubicuos como el receptor para manosa las HSP y cuerpos apoptticos, disminuyen su expresin
(MMR). Despus del reconocimiento de oligosacridos en despus de la induccin de la maduracin de las DC. Esta
la superficie bacteriana por el MMR, el dominio constante menor expresin de los receptores para antgenos por las
de Ig y partculas recubiertas por Ig por los receptores para DC maduras representa un primer nivel de control de la
118 THOMAS
captacin de antgeno. El segundo, las DC maduras dismi- el tejido sinovial reumatoide135. En contraste, las DC inma-
nuyen el propio proceso endoctico. duras de las capas de revestimiento (lining) y estroma (subli-
ning) sinovial se caracterizan por la expresin de CCR6 y se
asocian con clulas134 que expresan CCL20.
Consecuencias de la regulacin de las DC
En pacientes con SLE, las PDC se hallan reducidas en la
para la presentacin de antgenos
sangre y los monocitos activados por IFN- son APC efec-
Se requiere actividad RelB para la diferenciacin mieloi- tivas in vitro136. Se ha propuesto que estas DC derivadas
de122-124 de las DC. Adems de la interaccin dependiente de monocitos podran capturar de modo eficiente clulas
del contacto entre las DC y las clulas T, el ambiente de cito- apoptticas y nucleosomas presentes en la sangre y tejido de
cinas desempea un papel en la determinacin del desen- pacientes con SLE137. El IFN- activa no slo las clulas mie-
lace de un encuentro entre las DC y las clulas T. Estudios loides, incluidos monocitos y DC mieloides, sino tambin
recientes sugieren un mecanismo por el cual podra mante- las propias PDC, que se enriquecen en el sitio inflamatorio
nerse de modo constitutivo la tolerancia perifrica por las de las lesiones cutneas del SLE138.
DC mieloides en las que la actividad RelB y CD40 est supri-
mida o no est inducida. Puede producirse la presentacin
constitutiva de autoantgenos por DC RelB que drenan des- Clulas dendrticas foliculares
de la periferia a los LN en ausencia de inflamacin. En los
sitios de captacin de antgenos sin inflamacin, las DC Las clulas dendrticas foliculares (FDC) residen en los cen-
mieloides inmaduras carecen de actividad RelB125. Adems, tros germinales de los folculos de las clulas B de los rga-
se ha demostrado que una proporcin de DC no manipula- nos linfoides. Tienen un tamao celular similar al de un
das tanto en la periferia como en los LN expresan escaso, si linfocito pero se caracterizan por unas prolongaciones den-
alguno, CD40 constitutivamente y que dependen de seales drticas largas y arrosariadas. Las clulas B con gran afinidad
infecciosas para la induccin de CD40 y la produccin con- por antgenos se forman en los centros germinales, lo que da
comitante126 de IL-12. Por consiguiente, en ausencia de se- lugar a la formacin de clulas B de memoria. En los folcu-
ales proinflamatorias, las DC mieloides pueden alcanzar los, las clulas B proliferantes especficas de antgeno sufren
las LN sin actividad RelB y CD40 en la superficie celular127. hipermutacin somtica de las partes variables de los genes
As, la sealizacin corriente arriba de las DC por antgenos Ig, lo que da lugar a una progenie con afinidades variantes
microbianos por medio de TLR y de otros receptores de re- del receptor de las clulas B (BcR) para el antgeno. Las FDC
conocimiento de patrones, que llevan a la translocacin nu- rescatan clulas B de gran afinidad de los centros germinales
clear de RelB y a la induccin de CD40, proporciona una va de la muerte celular apopttica, apoyando as la diferencia-
clave para la discriminacin por el sistema inmunitario de cin de clones de gran afinidad de clulas B de memoria
antgenos cargados por DC del tejido mieloide perifrico (Fig. 7-9). Las FDC se diferencian de las DC en que ni inter-
(vase Fig. 7-8). Las DC capaces de inducir la tolerancia de nalizan ni procesan antgenos, tampoco presentan antge-
las clulas T en LN se caracterizan por una expresin baja o nos en el contexto de MHC de clase II. Ms bien, las FDC
ausente de CD40 de la superficie celular y de expresin nu- presentan antgenos nativos en forma de inmunocomplejos
clear88 de RelB/p50. Cuando presentan autoantgenos deri- sobre su superficie como cuerpos recubiertos de inmuno-
vados de clulas somticas, se propone que estas DC indu- complejos o iccosomas (immune complex-coated bodies). En la
cen de modo activo las clulas T reguladoras especficas de superficie de las FDC, los inmunocomplejos139 se asocian
autoantgenos que contribuyen al mantenimiento de la to- con los receptores para el complemento 1 y 2 (CD35, CD21)
lerancia perifrica128. y FcRIIb. Estas molculas no son exclusivas de las FDC. Sin
embargo, la expresin de la variante de splicing largo de
Las DC en la enfermedad reumtica CD21 parece ser un marcador especfico140 de las FDC. Las
clulas B de los centros germinales expresan Fas, y la ligadu-
Pueden identificarse DC mieloides en sangre purificada re- ra de Fas acelera la apoptosis a menos que las clulas B se en-
ciente, lquido sinovial o suspensiones de clulas del tejido cuentren en contacto con las FDC. stas bloquean la apop-
sinovial de pacientes con AR, espondiloartropatas y gota129. tosis al apoyar el aumento de expresin de la molcula
Las DC mieloides se enriquecen de tres a cuatro veces en l- antiapopttica protena celular141 inhibidora semejante a
quido sinovial fresco o en tejido sinovial en comparacin FLICE (cFLIP) por las clulas B. Las FDC atraen las clulas B
con sangre, y estn ms diferenciadas que los precursores a los folculos por medio de la secrecin de la quimiocina
de las DC de la sangre130,131. Las DC del lquido sinovial y de CXCL-13, que se une al receptor CXCR5 de las clulas B12,142.
la sangre estimulan las clulas T alognicas en reposo con Las clulas B se adhieren a las FDC por medio de IgR/CD21
una eficacia equivalente y ms eficientemente que los mo- e interacciones con integrinas143.
nocitos del lquido sinovial. Sin embargo, las DC del lquido No se ha caracterizado el origen celular de las FDC. Hay
sinovial son claramente estimuladoras ms eficientes de c- datos de que este precursor puede derivar de BM pero tam-
lulas T autlogas en ausencia de antgeno exgeno130. Se bin de que puede tener un origen mesenquimatoso. Estas
han identificado marcadores de expresin de DC, tanto de posibilidades no son mutuamente excluyentes porque los
clulas diferenciadas como no diferenciadas en el tejido precursores mesenquimatosos pueden tener un origen en
sinovial de RA. Las DC de las reas perivasculares enrique- clulas madre derivadas de BM y pueden circular en la san-
cidas en clulas T del tejido sinovial se caracterizan por la gre perifrica de lactantes y de adultos. En estudios con ra-
expresin de CD86, RelB nuclear y CCR7 y se asocian con tones deficientes en las familias TNF y TNF-R se ha demos-
clulas132-134 que expresan CCL19 y CCL21. Es interesante trado la importancia del TNF-, la linfotoxina (LT)3,
sealar que la expresin ectpica de CCL19 es suficiente LT2b1, y el TNF-R1 en la interaccin entre los linfocitos y el
para la formacin de tejido linfoide similar al observado en precursor de FDC para la generacin de la red144 de FDC.
B
Clulas FIGURA 7-9
Papel de las clulas
Proliferacin Anticuerpos Inmuno-
plasmticas dendrticas foliculares (FDC) en el cen-
Diferenciacin complejos tro germinal. La activacin de la clula B
DC especfica de antgeno comienza en el rea
de las clulas T, cuando las clulas dendr-
ticas (DC) presentan antgeno a las clulas
T e interactan con las clulas B. Algunas
T Progenie proclive clulas B se diferencian en clulas plas-
Antgeno B mticas productoras de anticuerpos. Los
a la apoptosis
Proliferacin B T inmunocomplejos resultantes son elimina-
dos en el hgado o atrapados en la superfi-
Hipermutacin cie de las FDC. En el centro germinal hay
Diferenciacin proliferacin e hipermutacin somtica
B Muerte FDC
B de las clulas B. Slo las clulas B con IgR
Zona del manto celular de alta afinidad se unen al Ag presentado
B por las FDC, previniendo de este modo la
Centro germinal Clulas de memoria apoptosis.
RelB, el mismo factor de transcripcin crtico para la dife- los sitios inflamatorios pueden dirigir la diferenciacin de
renciacin de las DC, desempea tambin un papel de las FDC a partir de fibroblastos.
transcripcin importante en las FDC. Se halla presente en
el ncleo de una proporcin de FDC, tanto en ganglios
linfticos normales como en tejido linfoide ectpico, inclui- Comentarios finales
da la sinovial reumatoide. En lnea con este papel central en
el desarrollo de la estructura de los ganglios linfticos, los Desde las DC de los rganos linfoides a los osteoclastos, mi-
ratones deficientes en RelB carecen por completo de gan- croglia cerebral y clulas de Kupffer, el sistema fagoctico
glios linfticos. RelB es capaz de heterodimerizar en el mononuclear, antiguo desde el punto de vista de la evolu-
ncleo slo con p50 o p52. Es interesante sealar que tanto cin, ilustra la acusada diversidad de fenotipo y funcin re-
los ratones deficientes en RelB como los deficientes en p52 sultante de la diferenciacin de precursores mieloides y de
tienen un trastorno de la formacin folicular, y las redes de monocitos en respuesta a seales ambientales. Estas clulas
FDC son defectuosas despus de la exposicin antignica. no slo son elementos clave para el mantenimiento del
Aunque la expresin de TNF/LT se ve slo levemente afec- autorreconocimiento y de la defensa del husped, sino que
tada, la expresin de CXCL-13 se ve muy reducida en el ba- desempean tambin un papel crtico en la patologa de las
zo deficiente en RelB. As, se requiere la activacin de hete- enfermedades inflamatorias.
rodmeros de p52-RelB corriente abajo de TNF/LT para la
expresin normal de las quimiocinas de asentamiento (ho-
ming)y el desarrollo apropiado de los rganos linfoides. Exis- B I B L I O G R A F A
te una considerable plasticidad para la red de FDC, ya que
las redes de FDC desaparecen despus de la administracin 1. Karnovsky ML: Metchnikoff in Messina: a century of studies on
de LTR soluble, pero se restablecen despus de cesar el tra- phagocytosis. N Engl J Med 304:1178, 1981.
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120 THOMAS
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8
Inmunidad innata
S T E V E N A . P O R C E L L I C H A R L E S A . J A N E W A Y, J r .
e ha convertido en prctica comn en la inmunologa efecto, todos los animales invertebrados, e incluso algunos
S dividir los mecanismos implicados en la defensa del

husped en componentes adaptativos e innatos (Ta-
bla 8-1). Una respuesta inmunitaria especfica, como la pro-
vertebrados inferiores, carecen por completo de la ca-
pacidad para generar poblaciones de linfocitos portadores
de grandes familias de receptores antignicos clonalmente
duccin de anticuerpos o clulas T frente a un patgeno diversos1,2. La capacidad para construir tales receptores re-
particular, se denomina inmunidad adaptativa porque repre- quiri la adquisicin de un sistema de recombinacin espe-
senta una adaptacin que se produce durante la vida de un cializado que media el ensamblaje de los segmentos gnicos
individuo como resultado de la exposicin a dicho patge- en las familias de receptores de las clulas T y B, que muy
no. Las respuestas inmunitarias adaptativas implican la ex- probablemente se produjo como resultado de la invasin
pansin clonal de linfocitos T y B que tienen un gran reper- del genoma de un vertebrado primitivo por el elemento
torio de receptores generados somticamente que pueden trasponible o virus portador de esta maquinaria3,4. Esta
ser seleccionados para reconocer virtualmente cualquier etapa crtica en la evolucin del sistema inmunitario puede
patgeno. El sistema inmunitario adaptativo de cualquier trazarse hasta la aparicin de los ancestros del pez con mand-
individuo dado se ve profundamente moldeado por los re- bulas actual porque stos representan las especies ms pri-
tos inmunolgicos encontrados por dicho individuo duran- mitivas sobre la tierra en la actualidad que se sabe poseen
te el curso de su vida. Una marca distintiva de las respuestas una respuesta inmunitaria adaptativa5.
inmunitarias adaptativas es que son muy especficas para el Por contraste, se cree que en todos los animales y plantas
agente desencadenante, y que proporcionan la base para la hay elementos de la inmunidad innata y que deben haber
memoria inmunolgica, que permite una mayor resistencia evolucionado con las formas de vida multicelulares ms
frente a la infeccin futura por el mismo patgeno. tempranas. En muchos casos, los componentes del sistema
La inmunidad adaptativa es esencial para la superviven- inmunitario innato se hallan conservados de modo signifi-
cia de todos los mamferos y de la mayora de otros vertebra- cativo en estructura y funcin a partir de los invertebrados
dos, pero tambin se halla implicada una amplia variedad evolutivamente ms bajos hasta los vertebrados ms com-
de otros mecanismos que no implican respuestas linfocita- plejos1. Esta preservacin de los mecanismos inmunitarios
rias especficas de antgeno en la proteccin inmunitaria innatos, con sus funciones en gran medida intactas, a travs
efectiva. Estos diversos mecanismos se conocen colectiva- de tales vastas distancias evolutivas, constituye una clara in-
mente con el nombre de inmunidad innata porque no de- dicacin de su importancia, incluso en animales que han de-
penden de una exposicin previa a patgenos especficos sarrollado respuestas inmunitarias adaptativas sofisticadas.
para su amplificacin. Tales respuestas estn controladas
por los productos de los genes de la lnea germinal que son
heredados y expresados de modo similar por todos los indi- Reconocimientos de patgenos
viduos normales. Los mecanismos inmunitarios innatos impor el sistema inmunitario innato
plican componentes tanto constitutivos como inducibles, y
emplean una amplia variedad de mecanismos de reconoci- Algunos mecanismos de la inmunidad innata son constituti-
miento y efectores. Es importante sealar que en los ltimos vos, es decir, que se expresan continuamente y que no se ha-
aos ha quedado claro que las respuestas inmunitarias inna- llan modulados de modo significativo por la presencia o
tas tienen una profunda influencia sobre la generacin y de- ausencia de infeccin. Pueden verse ejemplos al respecto en
senlace de las respuestas inmunitarias adaptativas. Esta ca- las funciones de barrera proporcionadas por las superficies
pacidad del sistema inmunitario innato para instruir las epiteliales que se hallan continuamente expuestas a la flora
respuestas del sistema inmunitario adaptativo sugiere ml- microbiana, como las de la piel, el tubo digestivo y el apara-
tiples maneras en las que la inmunidad innata podra influir to genital. Por contraste, los mecanismos inducibles de la in-
sobre el desarrollo tanto de la inmunidad especfica a largo munidad innata implican un aumento de la produccin de
plazo como de las enfermedades autoinmunitarias. mediadores y de las funciones efectoras que eliminan los mi-
croorganismos. La induccin se produce como resultado de
la exposicin a una amplia variedad de microbios y repre-
Orgenes evolutivos senta una forma menos especfica de reconocimiento inmu-
de la inmunidad innata nitario que se asocia con anticuerpos especficos y clulas T
que median en la inmunidad adaptativa. El principio bsico
A pesar de su clara importancia para la mayora de los orga- que subyace en esta forma de respuesta es un proceso cono-
nismos vertebrados, el sistema inmunitario adaptativo es un cido como reconocimiento de patrones. Esta estrategia de reco-
desarrollo evolutivo relativamente reciente (Fig. 8-1). En nocimiento se basa en la deteccin de patrones moleculares
123
124 PORCELLI
Inmunidad innata
TABLA 8-1
CARACTERSTICAS DIFERENCIALES DE LOS SISTEMAS INMUNITARIOS INNATO Y ADAPTATIVO*
Propiedad Sistema inmunitario innato Sistema inmunitario adaptativo
Receptores Relativamente pocos (~ varios cientos?) Muchos (potencialmente 1014 o ms)

Fijados en el genoma Codificados en segmentos gnicos
No se requiere redistribucin gnica Se requiere la redistribucin gnica
Distribucin No clonal Clonal
Todas las clulas de una clase idnticas Todas las clulas de una clase distintas
Objetivos Patrones moleculares conservados Detalles de la estructura molecular
Lipopolisacridos Protenas
cidos lipoteicoicos Pptidos
Glucanos Carbohidratos
Otros
Discriminacin entre lo propio y lo ajeno Perfecta: seleccionada durante el tiempo Imperfecta: seleccionada en las clulas somticas
de evolucin individuales
Tiempo de accin Inmediato o rpido (de segundos a horas) Retrasada (das a semanas)
Respuesta Molculas efectoras microbicidas Expansin clonal o anergia de linfocitos T y B especficos
Pptidos antimicrobianos Citocinas (IL-2, IL-4, IFN, otras)
Superxido Produccin de anticuerpos especficos
xido ntrico Generacin de clulas T citolticas especficas
Citocinas (IL-1, IL-6, otras)
Quimiocinas (IL-8, otras)
*Adaptada, con ligeras modificaciones, de Medzhitov R, Janeway, CA Jr: Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 20:197-216, 2002.
0
Mamferos
Anticuerpos, clulas T
Aves
Reptiles MHC
250 Timo, bazo
Anfibios Complemento (CCP, ACP, LCP, C3, MAC)
Osteictios Lectinas y otros PRR
(pez seo) Condrictios Pptidos antimicrobianos
Tiempo hasta el presente (millones de aos)
(tiburones, rayas)
No anticuerpos o clulas T MHC?
Agnatha (pez Timo? Bazo?
450 sin mandbulas) Complemento (ACP, LCP, C3)
Lectinas y otros PRR
Pptidos antimicrobianos
Protocordados Artrpodos (insectos)

(Ascidians)
Anlidos
(gusano de tierra) Moluscos
Equinodermos No anticuerpos o rechazo

750 (erizo de mar) de aloinjerto de clulas T (MHC?)
mos
s Lectinas y otros PRR

o
m
Pptidos antimicrobianos
Deuterosto
sto
Complemento en algunos (todos?)

Proto
Celomados
Porferos Acelomados
900 (esponjas)
FIGURA 8-1 Origen evolutivo antiguo del sistema inmunitario innato. Los estudios de los sistemas inmunitarios de una amplia gama de verte-

brados e invertebrados han puesto de manifiesto que incluso los invertebrados ms primitivos poseen muchos componentes de inmunidad innata (p. ej.,
receptores de reconocimiento de patrones de las familias de lectina y semejantes a Toll, pptidos antimicrobianos y protenas del complemento). As, el sis-
tema inmunitario innato es extraordinariamente antiguo, y ha surgido en una fase temprana de la evolucin de la vida multicelular. Por contraste, el siste-
ma inmunitario adaptativo es un desarrollo mucho ms reciente, que no surgi hasta la aparicin de los ancestros de los tiburones y rayas actuales, hace
aproximadamente 400 millones de aos. Las primeras especies en adquirir un sistema inmunitario adaptativo han debido de surgir despus de la aparicin
de los ancestros directos del pez sin mandbulas de la actualidad (lampreas y lamprea glutinosa), que son las especies vivientes ms evolucionadas que
parecen carecer de todos los elementos de la inmunidad adaptativa (flecha). ACP: va alternativa del complemento; CCP: va clsica del complemento;
MAC: complejo de ataque de membrana; MHC: complejo principal de histocompatibilidad; LCP: va del complemento activada por lectinas. (Adaptada de
Sunyer JO, Zarkadis IK, Lambris JD: Complement diversity: a mechanism for generating immune diversity? Immunol Today 19:519, 1998.)
conservados que se dan comnmente, y que son productos de aos de seleccin natural, para tener especificidades de-
esenciales o componentes estructurales de los microbios. finidas para PAMP particulares expresados por microorga-
nismos. Se calcula que el nmero total de PRR presentes en
los vertebrados complejos como los humanos es de varios
PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS
centenares, nmero limitado por el tamao del genoma de
CON PATGENOS
cualquier animal y por el nmero de genes que puede dedi-
El nombre general dado a las dianas del reconocimiento in- car a la proteccin inmunitaria. Se calcula, por ejemplo, que
munitario innato es el de patrones moleculares asociados con pa- el genoma humano contiene, aproximadamente, 30.000 ge-
tgenos (PAMP). Son stos unas caractersticas estructurales nes, la mayora de los cuales no se relacionan directamente
o componentes distintivos de los microorganismos y que no con el sistema inmunitario. Esto demuestra una de las gran-
se encuentran normalmente en el husped animal. El ejem- des diferencias entre los sistemas inmunitarios innato y
plo mejor conocido de un PAMP es el lipopolisacrido bac- adaptativo, porque ste puede poseer del orden de 1014 o
teriano (LPS), un glucolpido ubicuo constituyente de las ms de diferentes receptores generados somticamente para
membranas externas de las bacterias gramnegativas. Otro antgenos extraos en forma de anticuerpos y de receptores
ejemplo importante es la estructura del peptidoglucano, de clulas T. Con su conjunto de receptores mucho ms limi-
presente como estructura bsica de la pared celular en casi tado, el sistema inmunitario innato emplea la estrategia de
todas las bacterias. Estas estructuras pueden variar parcial- tomar como objetivos PAPM muy conservados, compartidos
mente de una a otra bacteria, pero los elementos bsicos se ampliamente por grandes clases de microorganismos. Dado
hallan conservados, y proporcionan la posibilidad de reco- que la mayora de los patgenos contienen PAMP, esta estra-
nocimiento de un amplio conjunto de patgenos al percibir tegia permite la generacin de al menos una inmunidad par-
un nmero nico o relativamente pequeo de PAMP. Se cial frente a la mayora de las infecciones.
sabe, en la actualidad, que muchos PAMP que sirven como Los PRR son expresados por muchos tipos celulares, algu-
dianas de reconocimiento para la respuesta inmunitaria in- nos de los cuales son clulas efectoras especializadas del sis-
nata se asocian con bacterias, hongos o virus. tema inmunitario (p. ej., neutrfilos, macrfagos, clulas
dendrticas, linfocitos) y algunos que no son considerados
generalmente como parte del sistema inmunitario (p. ej., c-
Receptores de reconocimiento de patrones
lulas epiteliales y endoteliales). A diferencia de los recepto-
El reconocimiento de PAMP est mediado por una colec- res de las clulas T y B empleados para el reconocimiento
cin de molculas codificadas en la lnea germinal conoci- inmunitario adaptativo, la expresin de los PRR no es clo-
das de modo colectivo como receptores de reconocimiento de pa- nal, lo que significa que todos los receptores exhibidos por
trones (PRR) (Tabla 8-2). Estos receptores son protenas del un tipo celular dado (p. ej., macrfagos) tienen una estruc-
husped que han evolucionado durante muchos millones tura y especificidad idnticas. Cuando los PRR reconocen y
TABLA 8-2
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (PRR)
Sitios de expresin
Clase de receptores Ejemplos prominentes Ligandos principales Funcin
PRR secretados Colectinas Plasma Conjuntos de Activacin del complemento

Lectina que une manano carbohidratos tpicos de Opsonizacin
Ficolinas las cpsulas bacterianas,
Protenas surfactantes hongos y otros microbios
(SP-A, SP-B) Clulas apoptticas y
Pentraxinas cortas (CRP, SAP) restos celulares, incluida
Pentraxinas largas la cromatina
PRR endocticos Receptores de la familia de lectinas Macrfagos, clulas Polisacridos de la pared Captacin de patgenos
Receptor de la manosa dendrticas, algunos celular (mananos y por los fagocitos
de macrfagos endotelios, epitelios, glucanos), LPS, LTA Liberacin de ligandos
DEC-205 y clulas musculares y clulas y partculas a los compartimentos
Dectina-1 lisas opsonizadas procesadores de antgenos
Receptor scavenger A Eliminacin de restos
MARCO celulares y extracelulares
Receptores del complemento
CD11b/CD18 (CR3)
CD21/35 (CR2/1)
PRR sealizadores Receptores semejantes a Toll Macrfagos, clulas Mltiples patrones Activacin de la inmunidad
Protenas NOD dendrticas, epitelios moleculares asociados innata inducible (pptidos
con patgenos antimicrobianos, citocinas,
conservados especies reactivas de
(LPS, LTA, dsRNA, oxgeno y nitrgeno)
lipoprotenas, flagelina, Instruccin de la respuesta
DNA bacteriano, otros) inmunitaria adaptativa
CR2/1: receptores del complemento 2 y 1; CR3: receptor del complemento 3; CRP: protena C reactiva; DEC-205: clulas dendrticas y epiteliales, 205 kdaltons; dsRNA: RNA
de doble cadena; LPS: lipopolisacrido; LTA: cido lipoteicoico; MARCO: receptor de macrfagos con estructura colagenosa; NOD: dominio de oligomerizacin de unin de
nucletidos; SAP: protena P de amiloide srica; SP-A: protena surfactante A; SP-B: protena surfactante B.
126 PORCELLI
Inmunidad innata
se unen a sus PAMP asociados, se desencadena en las clulas MBL. Por el contrario, los revestimientos de muchos micro-
efectoras portadoras de los PRR la activacin para llevar a organismos contienen un conjunto de estos azcares que
cabo sus funciones efectoras inmunitarias inmediatamente, permite una fuerte unin de la MBL. As, en este caso, el es-
sin tener que sufrir proliferacin y expansin, como en el paciamiento y orientacin de residuos de carbohidratos es-
caso de las respuestas inmunitarias adaptativas. Ello explica pecficos comprende el PAMP que desencadena la activa-
el comienzo mucho ms rpido de las respuestas inmunita- cin de la inmunidad innata por la MBL. sta funciona
rias innatas. como uno de un pequeo nmero de PRR secretados que
En los ltimos aos, se ha producido un considerable pro- pueden iniciar la va lectnica de activacin del comple-
greso en la identificacin de muchos PRR importantes impli- mento. Al menos otras dos protenas solubles con actividad
cados en la induccin de la inmunidad innata. Estos re- lectnica en el plasma humano, conocidas como ficolinas
ceptores pueden clasificarse en tres clases funcionales: PRR (ficolina/P35 y ficolina H), pueden activar tambin esta va
secretados, endocticos y sealizadores (vase Tabla 8-2). despus de su interaccin con polisacridos bacterianos15.
Adems, muchos de los PRR conocidos pueden clasificarse Se sabe tambin que varios de los PRR del tipo de lectina
en familias estructuralmente definidas atendiendo a unos soluble desempean un papel importante en la opsoniza-
pocos dominios de protenas caractersticos. Entre stos, el cin de microbios al unirse a sus superficies y dirigirlos a los
mejor conocido incluye las protenas con dominios de lecti- receptores de las clulas fagocticas. Entre stos se encuen-
na dependientes de calcio, dominios de receptores scavenger tran las protenas surfactantes del pulmn (SP), SP-A y SP-D,
y dominios repetidos ricos en leucina. que de modo similar reconocen y se unen a los cdigos de
azcares de superficie de los microbios en el aparato respi-
ratorio16-18. Estas molculas tienen una estructura similar a
PRR de la familia de las lectinas
la MBL, y ambas tienen dominios semejantes al colgeno y
Los dominios de lectinas dependientes de calcio son mdula lectina, y en conjunto comprenden una familia de PRR
los comunes de protenas secretadas y protenas a la mem- solubles conocida como colectinas17. Otra familia de PRR
brana implicadas en la unin de estructuras carbohidrata- solubles que lleva a cabo una funcin similar en el plasma es
das. Un PRR bien caracterizado que pertenece a esta clase la de las pentraxinas, as denominada porque est formada
es la lectina que une manano (MBL), conocida tambin co- por la asociacin de cinco subunidades proteicas idnti-
mo protena que une manosa soluble, que representa un cas19. Esta familia incluye los reactantes de fase aguda, pro-
PRR segregado que funciona en la iniciacin de la cascada tena C reactiva (CRP) y la protena P amiloide srica19,20
del complemento6,7 (Fig. 8-2). Esta protena es sintetizada (SAP), y tambin varias de las denominadas pentraxinas lar-
principalmente en el hgado de modo constitutivo, aunque gas, que tienen una estructura polipeptdica extendida con
su produccin puede verse aumentada como un reactante homologa con las clsicas pentraxinas cortas (p. ej., CRP y
de fase aguda por muchos tipos de infeccin. La MBL se une SAP) slo en sus dominios carboxiterminales21,22. Las pen-
a carbohidratos de las membranas externas y cpsulas de traxinas largas son expresadas en una variedad de tejidos y
muchas bacterias8-10, as como hongos11 y algunos virus12,13 y clulas diferentes, y sus funciones son, en su mayor parte,
parsitos14. Aunque los azcares manosa y fucosa unidos por desconocidas. Sin embargo, se ha demostrado que la pen-
la MBL pueden hallarse tambin en las superficies de las traxina larga PTX3 desempea un papel importante no
clulas de los mamferos normales, stos se hallan presentes redundante en la resistencia a la infeccin fngica en rato-
con una densidad muy baja o con orientacin errnea para nes, lo que indica que al menos algunas de estas protenas
unirse de modo eficiente a los dominios de lectina de la se hallan implicadas en la inmunidad innata23.
MBL
Carbohidratos
Dominio Dominio
semejante de reconocimiento Superficie bacteriana
Regin al colgeno de carbohidratos
rica
en cistena
FIGURA 8-2
Estructura y funcin de la lectina que une manano (MBL), ejemplo de un receptor soluble de reconocimiento de patrones.
Izquierda: MBL es una estructura proteica multimrica con mltiples dominios de lectina que une carbohidratos. Tres polipptidos idnticos de 32 kDa se
asocian para formar una subunidad, que a continuacin oligomeriza para formar complejos funcionales (se ilustra la forma trimrica que consta de tres
subunidades, que es uno de los diferentes tamaos oligomricos que se han observado en la MBL). Cada polipptido de la subunidad contiene un domi-
nio N-terminal rico en cistena, un dominio semejante al colgeno, una regin cervical, y un dominio C-terminal de reconocimiento de carbohidratos. Dere-
cha: Iniciacin de la va de la lectina para la activacin del complemento por MBL. Los dominios de reconocimiento de carbohidratos de MBL se unen a
los carbohidratos que son caractersticos de las superficies bacterianas. Este hecho lleva al reclutamiento de otras varias protenas sricas, como la prote-
na pequea asociada a MBL (sMAP), y las tres serinproteasas asociadas a MBL (MASP1, MASP2, MASP3). La actividad protesica de MASP2 escinde las
subunidades C4 y C2 del complemento, generando la C3 convertasa (C4bC2a). La MASP1 es capaz de escindir C3 directamente. El depsito de los pro-
ductos de escisin de C3 en la superficie bacteriana da lugar a la opsonizacin y fagocitosis de la clula bacteriana.
Adems de estas protenas solubles, se sabe que existe un PRR de la familia de receptores scavenger
gran nmero de glucoprotenas ligadas a la membrana con
dominios de lectina, y algunas de ellas participan en la inmu- La familia de receptores scavenger contiene una amplia gama
nidad innata sirviendo como PRR endocticos para la cap- de protenas de superficie celular que se expresan ms pro-
tacin de microbios o de productos microbianos (Fig. 8-3). minentemente en los macrfagos, clulas dendrticas y clu-
Uno de los mejor estudiados es el receptor de la manosa de las endoteliales29,30 (vase Fig. 8-3). Aunque fueron definidas
los macrfagos (MMR)24. A pesar de que fue identificado originalmente por su capacidad para unir y captar lipopro-
originalmente en los macrfagos alveolares y de que se sabe tenas sricas modificadas, unen tambin una amplia gama
que se expresa en subgrupos de macrfagos por todo el de otros ligandos que incluyen bacterias y algunos de sus
organismo, este receptor se expresa tambin en varios otros productos asociados. Dos miembros de esta familia que se
tipos celulares, como ciertos endotelios, epitelios y clulas han implicado como PRR para la inmunidad innata son el
musculares lisas. El MMR es una protena que contiene domi- receptor scavenger A (SR-A) y una molcula relacionada,
nios de multilectina y est anclado a la membrana, mediando denominada receptor de macrfago con estructura colage-
la unin de una amplia gama de patgenos que lleva a su nosa (MARCO)30-33. Estas dos molculas contienen un domi-
internalizacin por endocitosis y fagocitosis6,25-27. Aunque la nio rico en cistena de receptor scavenger (SRCR) en sus
principal funcin del MMR parece ser dirigir la captacin extremos distales de membrana y un tallo semejante al col-
de sus ligandos, hay tambin datos que indican que este geno con una estructura trihelicoidal. Se sabe que ambos
receptor es capaz de sealar la modificacin de las funcio- unen bacterias, y se ha demostrado que el SR-A une PAMP
nes de los macrfagos despus de la unin efectiva del bien conocidos34,35, como cidos lipoteicoicos y LPS. Los ra-
receptor28. tones convertidos en deficientes en SR-A por desestructura-
C C
C N
N d
C C C f
a
C C
C
Extracelular
Citoplsmico
N N N N N N N N N C C
SR-A I SR-A II MARCO MMR DEC-205
Familia de receptores scavenger Familia de lectinas
FIGURA 8-3
Receptores de reconocimiento de patrones endocticos de las familias de receptores scavenger y de la lectina. A la izquierda
se muestran ilustraciones esquemticas de tres miembros de la familia de receptores scavenger. Son complejos trimricos de los polipptidos transmembra-
na de tipo II que tienen sus posiciones N-terminales en el citoplasma y sus posiciones C-terminales en el espacio extracelular. Se indican tres dominios
estructurales extracelulares distintos: (a) el dominio rico en cistena del receptor scavenger (SRCR) (ausente en SR-A II), que no tiene en la actualidad una
funcin conocida; (b) dominio semejante al colgeno que se halla implicado en la unin de ligandos polianinicos; (c) dominio -helicoidal superenro-
llado (ausente en MARCO) que se cree ayuda a la trimerizacin del receptor. A la derecha figuran dos ejemplos de receptores de reconocimiento de patro-
nes endocticos del dominio multilectnico, el receptor para la manosa de los macrfagos (MMR) y DEC-205. Los distintos dominios extracelulares en estos
receptores incluyen: (d) un dominio N-terminal rico en cistena; (e) un dominio semejante a la fibronectina, y (f) mltiples dominios de lectina depen-
dientes del calcio (tipo C) que une diversos ligandos de carbohidratos. (Reproducida, en parte, de Peiser L, Mukhopadhyay S, Gordon S: Scavenger recep-
tors in innate immunity. Curr Op Immunol 14:123-128, 2002.)
128 PORCELLI
Inmunidad innata
cin gnica dirigida muestran una mayor susceptibilidad a que contienen LRR y que son protenas solubles del citosol
las infecciones causadas por varias bacterias, y proporcionan y, muy probablemente, estn implicadas en el reconocimien-
de este modo datos fiables del papel de los receptores sca- to de PAMP expresados por patgenos intracelulares39-42.
venger en la inmunidad protectora, muy probablemente por Estas molculas se hallan estrechamente relacionadas en es-
medio de la activacin de mecanismos inmunitarios inna- tructura y funcin con protenas de invertebrados y plantas
tos36-38. Aunque estos miembros de la familia de receptores que se hallan tambin implicadas en la resistencia a patge-
scavenger funcionan claramente como PRR endocticos en la nos, subrayando el origen evolutivo antiguo de estas vas
captacin de microbios, an no se ha establecido su poten- para la defensa del husped, que parecen haber sido re-
cial para servir como receptores de sealizacin. conociblemente conservadas durante, aproximadamente,
mil millones de aos de evolucin43,44.
PRR con dominios repetidos ricos en leucina
Receptores semejantes a Toll
Los dominios repetidos ricos en leucina (LRR) son mdu-
los estructurales que se encuentran en muchas protenas, El primer miembro de la familia Toll descubierto fue la pro-
como los PRR implicados en la sealizacin de la activacin tena Toll de Drosophila, que se identific como compo-
de la inmunidad innata. Las molculas de esta clase inclu- nente de una va de sealizacin que controlaba la polari-
yen muy notablemente la familia recientemente descubier- dad dorsoventral durante el desarrollo del embrin de
ta de receptores semejantes a Toll (TLR) de los mamferos, mosca45. La secuencia de Toll demostr que se trataba de
que son molculas de transduccin de seales unidas a la una protena transmembranaria con un gran dominio ex-
membrana que desempean un papel central en el recono- tracelular que contena LRR repetidos con distribucin en
cimiento de patgenos extracelulares y vacuolares. Las pro- tndem en el extremo N-terminal, seguido de un dominio
tenas del dominio de oligomerizacin de unin de nucle- rico en cistena y un dominio de sealizacin intracelular
tidos (NOD) del citoplasma son otro grupo de receptores (Fig. 8-4). Se sugiri un papel para Toll en las respuestas in-
MD-2 b Ligando
LPS
CD14 CD14
Membrana
plasmtica
TIRAP/MAL
TLR4
TLR4
TLR2
TLR6
Rac1 p85
Tollip Tollip
PI3
MyD88 Cinasa MyD88
IRAK
IRAK
p110
PKR Akt
IRAK-2 MAPK NF-B MAPK NF-B
FIGURA 8-4
Receptores semejantes a Toll y protenas asociadas. Izquierda: TLR4 es un polipptido transmembrana presente en la membrana
plasmtica como homodmero. El polipptido de TLR4 tiene tres regiones extracelulares distintas: (a) un dominio N-terminal en el flanco; (b) la regin
repetida rica en leucina (LRR), que contiene 21 motivos ricos en leucina y se cree que se halla directamente implicada en la unin al LPS y otros ligandos,
y (c) un dominio C-terminal en el flanco rico en cistena. Los dominios citoplsmicos de TLR4 y de todos los otros TLR tienen homologa con el receptor
para IL-1 humano y reciben la denominacin de dominios de receptores Toll-IL-1 (TIR). La porcin extracelular de TLR4 se asocia con, al menos, otras
dos protenas, CD14 y MD-2, que se hallan implicadas en el reconocimiento de ligandos. Los dominios TIR intracelulares se asocian con mltiples prote-
nas adaptadoras (MyD88, TIRAP/MAL, Tollip), que une el complejo receptor a cinasas que activan las cascadas de sealizacin. En relacin con TLR4, y
probablemente con la mayora de los otros TLR, la activacin de la cinasa asociada con el receptor de IL-1 (IRAK) es una etapa importante que lleva a la
liberacin de la forma activa del factor de transcripcin NF-kB. Adems, la sealizacin por medio de TLR4 lleva tambin a la transduccin de seales por
medio de proteincinasas activadas por mitgenos (MAPK), proteincinasa que une RNA de doble cadena (PKR) y otros miembros de la familia IRAK, como
IRAK-2. Derecha: TLR2 reconoce un conjunto diferente de ligandos, que funciona como parte de un complejo heterodimrico con otros TLR, como TLR6.
El complejo TLR2/6 comparte muchas caractersticas con el complejo TLR4 en trminos de sus protenas asociadas. Sin embargo, el dominio TIR de TLR2
parece tambin que recluta fosfatidil-3-OH cinasa (PI3 cinasa, subunidades p85 y p110) y la GTPasa Rac1 asociada a la membrana, lo que permite la acti-
vacin de otras molculas de sealizacin, como la serina/treonina cinasa Akt. As, aunque las principales vas de sealizacin activadas por diferentes TLR
son similares o idnticas (es decir, activacin de NF-kB y MAPK), parece probable que cada complejo TLR pueda mostrar sutiles diferencias en sus vas
secundarias de transduccin de seales. Estas diferencias pueden llevar a un solapamiento parcial pero a distintos desenlaces en respuesta a ligandos reco-
nocidos por diferentes complejos TLR. (Adaptada de Underhill DM, Ozinsky A: Toll-like receptors: key mediators of microbe detection. Curr Opin Immu-
nol 14:103-110, 2002.)
munitarias por la observacin de que su dominio intracelu- va que requiere TLR4 y MD-2. Otros ligandos extraos de
lar muestra homologa con el dominio citoplsmico del TLR4 son la protena de fusin (protena F) del virus respi-
receptor de interleucina-1 (IL-1R)46 de los mamferos. Pos- ratorio sincitial66,67 y la protena 60 del choque trmico
teriormente, se confirm esta asociacin en estudios que (HSP60) de clamidia68,69. Es interesante mencionar que
mostraron que Toll era crtico para la respuesta antifngica TLR4 puede sealar tambin en respuesta a HSP60 de ma-
en la mosca, ligando esta va por primera vez con la inmu- mferos, protena expresada en mayores niveles y, muy pro-
nidad innata47. La identificacin de Toll en Drosophila llev bablemente, liberada por clulas estresadas o daadas70.
finalmente a la bsqueda de protenas similares en mamfe- Esto representa una variacin del principio de reconoci-
ros, y este esfuerzo se ha visto recompensado, proporcio- miento de patrones en que el patrn no es un PAMP produ-
nando al menos 10 TLR, tanto en ratones como en huma- cido directamente por un patgeno, sino ms bien una ca-
nos48,49. Todas estas molculas contienen grandes dominios racterstica estructural asociada con clulas infectadas o
extracelulares con mltiples LRR, as como dominios de fsicamente daadas del husped. Otro ejemplo es el apor-
sealizacin intracelular conocidos como dominios Toll/ tado por la activacin de la sealizacin a travs de TLR4
IL-1R o TLR. Muchos de estos TLR se han asociado en la por la regin del dominio extra A (EDA) de la fibronectina,
actualidad con respuestas inmunitarias innatas frente a producida por splicing alternativo de RNA en respuesta a
diversos PAMP de diferentes microorganismos. lesin o inflamacin tisulares71.
TLR4 y respuesta al LPS. El primer TLR humano identifi- La gama de PAMP reconocidos por medio de TLR2 es,
cado fue la molcula ahora designada como TLR4, que es un probablemente, incluso mayor que por TLR4. En la actuali-
componente fundamental en la respuesta a uno de los PAMP dad se sabe que TLR2 se halla implicado en la sealizacin
ms comunes, el LPS bacteriano50. Estudios anteriores sobre en respuesta a mltiples PAMP de bacterias gramnegativas y
la respuesta al LPS haban identificado dos protenas, CD14 y grampositivas, incluidas estructuras tales como LPS, pepti-
la protena de unin del LPS (LBP), como molculas impli- doglucano, lipoprotenas bacterianas, glucolpidos deriva-
cadas en la unin del LPS a la superficie de las clulas que res- dos de parsitos, y polisacridos de la pared de las clulas
ponden al LPS. Sin embargo, estas molculas no posean fngicas54,72-75. TLR2 no funciona de modo independiente
potencial alguno para la transduccin de seales al interior en la respuesta a estos PAMP, sino que forma heterodmeros
de la clula, de modo que no estaba claro cmo la unin del con TLR1 o con TLR6. Esta capacidad para emparejarse
LPS conducira a la activacin de respuestas celulares aso- con otros TLR parece hasta el momento presente ser exclu-
ciadas con la infeccin por bacterias gramnegativas. La res- siva de TLR2 porque otros TLR que han sido estudiados cui-
puesta a este acertijo fue proporcionada por estudios de dadosamente (p. ej., TLR4 y TLR5) muy probablemente
clonacin posicional del gen lps en el ratn C3H/HeJ hipo- funcionan slo como homodmeros. Otros TLR con ligan-
rresponsivo al LPS51,52. Se puso de manifiesto la sustitucin de dos actualmente definidos son TLR5 (implicado en la res-
un nico aminocido en el dominio de sealizacin del puesta a la flagelina bacteriana)76, TLR3 (RNA de doble ca-
TLR4. La posterior supresin especfica del gen TLR4 por dena)77, y TLR9 (DNA bacteriano no metilado)78. Resulta
desestructuracin gnica dirigida en ratones confirm el evidente que la mayora de los microbios, si no todos, con-
papel esencial de esta molcula en la respuesta al LPS porque tienen mltiples PAMP que son reconocidos por diferentes
estos ratones con gen TLR4 desactivado no tienen casi res- TLR. Por ejemplo, una bacteria tpica que expresa LPS con-
puesta al LPS y son muy resistentes al choque endotxico53-55. tiene tambin DNA no metilado y peptidoglucano, y de este
Los estudios bioqumicos proporcionan un apoyo adicional modo generar seales no slo a travs de TLR4, sino pre-
para la identificacin del TLR4 como un componente del sumiblemente tambin a travs de TLR2 y TLR9. Dado que
receptor para el LPS. Estos estudios muestran que el LPS diferentes TLR son capaces de activar distintas cascadas de
unido a la superficie de las clulas se halla en ntimo contac- sealizacin (vase Fig. 8-3), la capacidad de una nica c-
to con CD14 y con TLR4, as como con otra protena deno- lula para detectar varias caractersticas diferentes de un pa-
minada MD-2, que parece llevar a cabo una funcin accesoria tgeno simultneamente con mltiples TLR puede ayudar
en la unin del LPS al complejo receptor56. Posteriores estu- a que la respuesta inmunitaria innata sea regulada ms fina-
dios han aclarado muchos de los elementos corriente abajo mente para responder a una exposicin particular79.
en las vas de sealizacin que conectan TLR4 con la acti-
vacin de genes asociados con la inmunidad innata induci-
ble57-61 (vase Fig. 8-4). Estudios de las vas de sealizacin de Mecanismos efectores de las respuestas
Toll en Drosophila identificaron el factor nuclear de transcrip- inmunitarias innatas
cin kB (NF-kB) como uno de los efectores clave de la activa-
cin gnica despus de la unin efectiva de Toll, y esta va La capacidad para reconocer patgenos por medio de los
bsica en la mosca parece hallarse muy conservada en ani- PRR permite que se activen numerosos mecanismos antimi-
males superiores, incluidos los mamferos62. crobianos efectores por la respuesta inmunitaria innata.
Otros PAMP reconocidos por TLRS. La bsqueda de li- Estas respuestas llevan a la destruccin de patgenos a
gandos que llevan a la sealizacin a travs de varios TLR ha travs de la produccin de molculas efectoras con activida-
demostrado que esta familia de PRR es responsable colecti- des microbicidas directas, incluido el complejo de ataque a
vamente de respuestas inmunitarias innatas a un conjunto la membrana del complemento, una variedad de pptidos
extraordinario de PAMP. Adems de su papel central en la antimicrobianos y las especies reactivas de oxgeno y nitr-
sealizacin de respuestas al LPS, se ha demostrado que geno generadas en el interior de las clulas fagocticas.
TLR4 se halla implicado en respuestas a mltiples ligandos En los invertebrados, estos mecanismos representan virtual-
diferentes, tanto propios como extraos. Se ha demostrado mente la totalidad de la respuesta protectora frente a los
que el agente antimittico Taxol simula la sealizacin in- invasores microbianos. Sin embargo, en la mayora de
ducida por el LPS en clulas de ratn63-65 por medio de una los vertebrados, incluidos los mamferos, el reconocimiento
130 PORCELLI
Inmunidad innata
inmunitario innato tiene tambin profundos efectos sobre la zona marginal (MZ) de las clulas B86,87. stas se hallan
el desencadenamiento y programacin de la respuesta in- implicadas en la produccin espontnea de anticuerpos na-
munitaria adaptativa que sigue poco despus. Esta capa- turales, en gran parte inmunoglobulinas codificadas por la
cidad del sistema inmunitario innato para instruir la res- lnea germinal y que son reactivas a los determinantes mi-
puesta adaptativa tiene implicaciones importantes para el crobianos expresados comnmente. Adems, ambas pobla-
desarrollo de la inmunidad protectora a largo plazo frente ciones de clulas B generan respuestas rpidas indepen-
a las infecciones, y puede desempear tambin una parte dientes de la clula T despus de las agresiones bacterianas
crtica en los mecanismos que llevan a la autoinmunidad. y contribuyen de este modo a primera lnea de la defensa in-
munitaria que precede al comienzo tardo de la inmunidad
adaptativa.
TIPOS CELULARES QUE MEDIAN
Entre las clulas T, se han identificado y caracterizado en
EN LA INMUNIDAD INNATA
detalle dos poblaciones de ILL: las clulas T y las clulas
Muchos tipos de clulas tienen la capacidad para montar al T NK. Las clulas T expresan receptores somticamente
menos una respuesta limitada a los PAMP, pero los tipos ce- reordenados que emplean un nmero limitado de genes de
lulares ms efectivos a este respecto son, probablemente, los la regin variable y se cree que reconocen un espectro estre-
fagocitos especializados, tales como macrfagos, neutrfilos cho de ligandos extraos o propios88. En los humanos se
y clulas dendrticas. Con el reconocimiento de los estmulos han definido, al menos parcialmente, las especificidades de
microbianos, estas clulas tienen la capacidad de aumentar dos subgrupos de clulas T . Una de estas, la poblacin
la NADPH oxidasa por el ensamblaje de los componentes de circulante principal que expresa el producto gnico V2,
este complejo enzimtico de las membranas fagosmicas, responde rpidamente y sin inmunizacin previa a una va-
conduciendo a la activacin de la bomba oxidativa que pro- riedad de pequeos compuestos alquilfosfatos y alquilaminas
duce iones superxido microbicidas80. Muchas clulas producidos por muchas bacterias. Otro subgrupo, carac-
fagocticas aumentan tambin su expresin de la sintasa del terizado por la expresin del producto del gen V1, res-
xido ntrico inducible (iNOS, o NOS2) al entrar en contac- ponde a las molculas propias de las familias89,90 de molcu-
to con varios PAMP81,82. Esto lleva a la produccin de es- las A y B relacionadas con la cadena MHC-clase I(MICA/B)
pecies reactivas de nitrgeno, incluido xido ntrico y pe- y de CD1. Estas molculas pueden servir como marcadores
roxinitrito, que tienen potentes actividades microbicidas del estrs celular y su expresin se incrementa en las clulas
directas. Estas respuestas son sinrgicas porque la actividad en el contexto de infeccin o inflamacin, lo que lleva a la
antimicrobiana del sistema oxidativo de los fagocitos se ve activacin de clulas T portadoras de V1.
aumentado frecuentemente por la expresin de especies Parece que un principio similar se halla implicado en el
reactivas de oxgeno. funcionamiento de las clulas T NK, as denominadas por
su coexpresin de un receptor de antgeno de clula T y
una variedad de molculas receptoras que se asocian tpica-
LINFOCITOS SEMEJANTES A INNATOS
mente con las clulas85,91 NK. Al igual que las clulas T , las
Algunos subgrupos de linfocitos distintos desempean tam- clulas T NK tienen receptores para antgenos reordenados
bin un papel importante en las respuestas inmunitarias in- somticamente que emplean un conjunto limitado de ge-
natas. Un grupo de tales linfocitos, las clulas asesinas natu- nes V y, muy probablemente, reconocen una estrecha gama
rales (NK), parecen ser miembros verdaderos del sistema de antgenos extraos o propios. Una poblacin mayor de
inmunitario innato. Estos linfocitos no expresan receptores clulas T NK es reactiva con la molcula CD1d semejante a
generados por recombinacin somtica y de este modo de- MHC de clase I, y parece que estas ILL se activan por el re-
penden de los receptores codificados por la lnea germinal conocimiento de una variedad de ligandos de lpidos o glu-
para sealizar sus respuestas frente a las clulas infectadas copptidos que pueden ser presentados por CD1d. Las
por patgenos83. Las clulas NK participan en la respuesta clulas T NK realizan importantes contribuciones a varios
innata temprana frente a clulas infectadas por virus y, pro- tipos diferentes de respuestas inmunitarias innatas y adap-
bablemente, tambin por bacterias, por medio de la expre- tativas91 y pueden desempear un papel particularmente
sin de actividad citotxica y la secrecin de citocinas84. importante en la inmunorregulacin para prevenir la
Se han identificado otros varios subgrupos de linfocitos autoinmunidad92 (vase tambin Captulo 9 sobre los linfo-
que pertenecen a las estirpes de las clulas T y B como parti- citos T).
cipantes en la respuesta rpida frente a los patgenos a los
que el husped no ha estado previamente expuesto. Aunque
PPTIDOS ANTIMICROBIANOS
estas clulas expresan receptores para antgenos clonalmente
variables y somticamente reordenados (as, receptores para Los pptidos antimicrobianos son las molculas efectoras
antgeno de clulas T o inmunoglobulinas de membrana), y clave de la inmunidad innata inducible en muchos inverte-
de este modo podran ser clasificados como componentes del brados y en la actualidad se los reconoce cada vez ms como
sistema inmunitario adaptativo, su modo de funcionamiento elementos importantes de la inmunidad innata en especies
es mucho ms caracterstico de la inmunidad innata que de animales superiores, incluidos los mamferos93. Son compo-
la adaptativa. Estos linfocitos semejantes a innatos (ILL) pue- nentes antiguos evolucionados de la defensa del husped que
den representar los vestigios de los sistemas inmunitarios se hallan ampliamente distribuidos por todos los organismos
adaptativos primitivos, y parece que han sido conservados multicelulares en los reinos animal y vegetal. En la actuali-
hasta grados diversos porque continan realizando contribu- dad, hay ms de 500 de dichos pptidos conocidos (para la
ciones especializadas a la inmunidad del husped85. lista actual, vase http://www.bbcm.univ.trieste.it/~tossi/anti-
Entre los ILL reconocidos en la actualidad hay dos pobla- mic.html), y su diversidad es tan grande que es difcil cate-
ciones de clulas B, conocidas como los subgrupos B1 y de gorizarlos. Sin embargo, a nivel estructural y mecanicista, la
mayora de estos pptidos comparten varias caractersticas PAMP

(p. ej., LPS) PRR sealizador
bsicas. Estn compuestos, generalmente, de aminocidos (p. ej., TLR4)
dispuestos para crear una estructura anfiptica con regio-
nes hidrofbicas y catinicas. Las regiones catinicas se-
leccionan como objetivo una diferencia fundamental en el Patgeno Citocinas
diseo membranario entre los microbios y los animales (IL-1, 6, 12, etc.)
multicelulares, que es la abundancia de grupos de cabeza PRR endoctico
fosfolipdica cargados negativamente sobre la hojilla exter- (p. ej., MR)
na de la bicapa lipdica. La asociacin preferencial de los
pptidos antimicrobianos con las membranas microbianas
lleva a una actividad de desestructuracin de la membrana,
muy probablemente con la implicacin de interacciones de Endo/Lyss
Clula T
las regiones hidrofbicas del pptido con los lpidos de la Procesamiento
membrana94-96. de antgeno
Los pptidos antimicrobianos producidos en respuesta a
la ocupacin por ligandos de varios PRR explican la mayor
parte de la inmunidad inducible frente a los microbios en FIGURA 8-5
Instruccin de la respuesta inmunitaria adaptativa
muchos animales invertebrados y plantas. Aunque proba- por el sistema inmunitario innato. Cuando una clula presentadora de
antgeno (APC) se pone en contacto con un patgeno portador de patro-
blemente menos central para la inmunidad del husped en nes moleculares asociados con patgenos (PAMP), se desencadenan las
la mayora de los vertebrados, hay datos de que los pptidos respuestas por medio de mecanismos inmunitarios innatos que de modo
antimicrobianos realizan importantes contribuciones a la espectacular alteran la capacidad de las APC para estimular una respuesta
inmunidad en animales ms evolucionados, incluidos los inmunitaria adaptativa (mediada por las clulas T). Por ejemplo, las sea-
mamferos97. En los humanos, los pptidos antimicrobianos les generadas por contacto con PAMP tales como el lipopolisacrido (LPS)
con TLR4 llevan a la activacin del factor de transcripcin NF-kB, que
activos, como las -defensinas, se producen de modo cons- entra en el ncleo de la APC y estimula la transcripcin de genes para cito-
titutivo o inducible en la piel y epitelios de los aparatos gas- cinas (p. ej., IL-1, IL-6, IL-12 y varias quimiocinas) y molculas coestimula-
trointestinal y respiratorio98-101. Estas molculas, muy pro- doras (p. ej., los miembros CD80 y CD86 de la familia B7). Adems, la
bablemente, actan como preservativos naturales de los unin del patgeno a los receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
epitelios que son colonizados o expuestos frecuentemente a endocticos como el receptor de la manosa conduce a la liberacin del
patgeno a los endosomas (Endo) y lisosomas (Lys). All, los antgenos
la flora microbiana. Dado lo extraordinariamente infre- proteicos del patgeno son degradados parcialmente para generar ppti-
cuente de la adquisicin de resistencia frente a estos agentes dos antignicos que pueden ser presentados por las molculas del comple-
por las cepas microbianas sensibles, los pptidos antimicro- jo principal de histocompatibilidad (MHC) de Clase II para su reconoci-
bianos son de gran inters en la actualidad como modelos miento por los receptores de antgeno de las clulas T (TCR) de clulas T
especficas. Estos efectos del reconocimiento de patrones por el sistema
para el desarrollo de nuevos productos farmacuticos102. inmunitario innato resultan en la expresin de las seales requeridas para
la activacin de clulas T especficas de antgeno quiescentes y a la poste-
rior generacin de anticuerpos especficos. (Adaptada de Medzhitov R,
Influencia de los mecanismos innatos Janeway C Jr: Innate Immunity. New Engl J Med 343:338-344, 2000.)
sobre la inmunidad adaptativa
Adems de funcionar como la primera lnea de defensa fren- quieren al menos dos seales para ser activadas a partir de
te a los patgenos invasores, otra caracterstica crtica del sis- un estado nave, o de reposo. Una seal la proporciona el re-
tema inmunitario innato en los animales superiores, tales ceptor de antgeno de la clula T por su unin a un ligando
como los mamferos, es su efecto sobre la activacin del siste- de peptdico especfico presentado por la molcula del
ma inmunitario adaptativo. En efecto, en la actualidad est MHC de clase I o II. La segunda seal la proporciona uno
claro que en la mayora de las situaciones, el sistema inmuni- de los varios ligandos coestimuladores expresados por clu-
tario adaptativo slo monta una respuesta a un patgeno des- las presentadoras de antgeno especializadas, tales como las
pus de que el patgeno haya generado seales por medio de clulas dendrticas. Las mejor estudiadas de stas son las mo-
los PRR del sistema inmunitario innato. Este principio es la lculas de la familia B7, B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), que
base de lo que se ha conocido durante muchos aos como ocupan el receptor activante CD28 sobre la superficie de la
efecto adyuvante, que es la observacin de que las respuestas clula T. La expresin de las molculas coestimuladoras de
de los anticuerpos y de las clulas T son slo eficientemente la familia B7 en la superficie de las clulas presentadoras de
generadas frente a antgenos proteicos si stos son introduci- antgeno est controlada por el sistema inmunitario innato,
dos junto con un activador inespecfico del sistema inmuni- de modo que estas molculas son inducidas para aparecer a
tario, generalmente conocido como adyuvante. La mayora niveles funcionales slo despus de que los PRR, como los
de los adyuvantes son, de hecho, extractos o productos de miembros de la familia TLR, hayan sido activados por el
bacterias, y en la actualidad est claro que los efectos adyu- reconocimiento de sus PAMP50.
vantes son el resultado, en la mayora de los casos, de la acti- Las respuestas inmunitarias innatas desencadenan tam-
vacin de la respuesta inmunitaria innata103. bin la produccin de muchas citocinas y quimiocinas que
Hay muchas vas por las que las respuestas inmunitarias aumentan el desarrollo de respuestas inmunitarias adap-
innatas pueden sensibilizar o potenciar la respuesta inmu- tativas y cambian la naturaleza de la respuesta adaptativa
nitaria adaptativa que sigue (Fig. 8-5). En el caso de las res- generada. Por ejemplo, el contacto de las clulas dendrti-
puestas de las clulas T, un mecanismo extraordinariamen- cas con PAMP, como el LPS o las lipoprotenas bacterianas,
te importante y bien reconocido implica el aumento de la conduce a la produccin de interleucina-12 como resultado
expresin de molculas coestimuladoras. Las clulas T re- de la sealizacin a travs de los TLR73,103,104. Esta citocina
132 PORCELLI
Inmunidad innata
acta sobre clulas T especficas de antgeno para promover posicin acusadamente aumentada a la enfermedad autoin-
su diferenciacin en clulas T colaboradoras de tipo 1 (Th1), munitaria. Se han propuesto varios mecanismos diferentes
que se asocian con una fuerte produccin de interfern- y para explicar esta asociacin paradjica. Los mecanismos
otros mecanismos efectores que favorecen la eliminacin de de la respuesta inmunitaria innata desempean un papel
patgenos bacterianos105. En el caso de las clulas dendrticas importante en la eliminacin de autoantgenos liberados de
de estirpe mieloide, la sealizacin a travs de los TLR, y las clulas necrticas o apoptticas, lo que da lugar a una
potencialmente otros PRR, induce un proceso conocido eliminacin no inflamatoria de autoantgenos que tiende a
como maduracin, que se asocia con un aumento de la favorecer la tolerancia ms que la estimulacin de las res-
expresin de molculas presentadoras de antgeno y coesti- puestas inmunitarias110. Un fracaso en dicha eliminacin
muladoras, lo que capacita la sensibilizacin eficiente de las puede conducir a una exposicin excesiva a autoantgenos
clulas T nave especficas de antgeno103,106. con el desencadenamiento de clones de linfocitos auto-
Este requerimiento para que la respuesta inmunitaria in- rreactivos normalmente silentes para expandirse y diferen-
nata encienda o induzca la expresin de molculas reque- ciarse en clulas efectoras. Esto puede explicar el desarrollo
ridas para la sensibilizacin y diferenciacin de las respues- de autoinmunidad semejante al lupus en ratones con supre-
tas de las clulas T ayuda a asegurar que las respuestas sin dirigida del gen para el SAP de pentraxina corto, que,
inmunitarias adaptativas proinflamatorias se den, principal- junto con otros componentes del sistema inmunitario inna-
mente, en el marco de una agresin infecciosa relevante. to, parece desempear un papel significativo en la elimina-
Despus de la activacin, las clulas T colaboradoras con- cin de complejos de DNA-cromatina111.
trolan otros componentes de la inmunidad adaptativa, co- Las deficiencias de los componentes tempranos de la va
mo la activacin de las clulas T citotxicas, clulas B y ma- clsica de activacin del complemento se han asociado fir-
crfagos. Parece, por consiguiente, que el reconocimiento memente con autoinmunidad semejante al lupus, tanto en
inmunitario innato controla todos los aspectos principales humanos como en modelos de ratones112-116. Tambin pue-
de las respuestas inmunitarias adaptativas por medio del re- de ser el resultado de alteraciones en la eliminacin de clu-
conocimiento inicial de microbios infecciosos por los PRR. las apoptticas o de otras fuentes de autoantgenos, que dan
Recientemente, se ha extendido este paradigma y reinter- lugar a una mayor estimulacin de linfocitos autorreactivos
pretado ligeramente por la observacin de que ciertas mo- normalmente silentes117-119. Un mecanismo alternativo,
lculas propias cuya expresin aumenta por el estrs o dao pero no excluyente, se relaciona con la afectacin del siste-
celulares pueden sustituir a los PAMP de los microbios inma del complemento, en especial de los componentes tem-
fecciosos en acarrear la posterior activacin de las respues- pranos C1 y C4, en la facilitacin de la induccin de la auto-
tas inmunitarias adaptativas70,71. Esta visin ms extendida, tolerancia por el sistema inmunitario adaptativo al
en ocasiones referida como modelo de peligro, ayuda a aumentar la localizacin de autoantgenos, tales como
explicar por qu ciertos ligandos propios producidos o libe- dsDNA y nucleoprotenas en el interior del compartimento
rados en el marco de infecciones o de dao tisular pueden linfoide primario113,120,121. De este modo, una deficiencia de
funcionar esencialmente del mismo modo que los PAMP C1 o C4 parece dar lugar a un fracaso en suprimir o inacti-
asociados con microorganismos107. var funcionalmente clones de clulas B autorreactivas a
medida que se originan durante la linfopoyesis en la mdu-
la sea120,122. En estudios llevados a cabo en modelos de
Asociaciones patolgicas que afectan ratn se sugiere que este mecanismo de induccin de tole-
a la inmunidad innata rancia se ve parcialmente desestructurado en animales defi-
cientes en varios otros componentes de la inmunidad inna-
Dado el claro papel de la respuesta inmunitaria innata en ta, incluido el componente SAP y los receptores para el
virtualmente todos los tipos de enfermedades infecciosas, se complemento CD21/CD35111,120.
podra esperar que los defectos en los mecanismos de la in- Tambin han empezado a surgir en estudios recientes
munidad innata se deberan producir de modo relativa- otros defectos en los mecanismos de la inmunidad innata
mente raro y en asociacin con inmunodeficiencia clnica. que predisponen a autoinmunidad. Deficiencias en, al me-
En efecto, cada vez se dispone de ms datos de que las mu- nos, dos poblaciones de linfocitos semejantes a innatos, c-
taciones que inactivan varias vas de la inmunidad innata lulas NK y clulas T NK, se han asociado con sndromes
pueden conducir a una mayor sensibilidad a los patgenos, autoinmunitarios mltiples, tanto en humanos como en ra-
tanto en ratones de laboratorio como en humanos9,37,97,108. tones91,92,123-126. Se cree que refleja un papel significativo
Dado que muchas de las vas que llevan a la inmunidad in- para estos ILL en la regulacin de las respuestas inmunita-
nata se ven amplificadas durante la activacin recurrente o rias adaptativas, aunque an no se conocen los mecanismos
prolongada del sistema inmunitario, stas deben participar precisos por los que actan127. Otro ejemplo de un defecto
tambin en la mediacin del dao tisular en las enfermeda- en la inmunidad innata que lleva a la prdida de la autoto-
des inflamatorias crnicas. Adems, ciertas molculas pro- lerancia normal lo proporcionan los estudios de mapeo ge-
pias producidas o liberadas a niveles mayores como resulta- ntico que identificaron el locus IBD1 que confiere sus -
do de la inflamacin, como las protenas del choque ceptibilidad a la enfermedad de Crohn, como el gen para
trmico y los complejos DNA-nucleoprotena, pueden NOD2, un miembro de la familia de protenas del dominio
actuar de modo anlogo a los PAMP. stos pueden emitir de oligomerizacin de unin de nucletidos (NOD), que es
seales a travs de TLR u otros PRR para estimular efectos un PRR citoplsmico de la familia LRR128-131. Esta protena
similares a adyuvantes que aumentan el potencial para que seala normalmente para inducir la produccin de citoci-
sean activados los linfocitos autorreactivos70,109. nas en respuesta al LPS bacteriano, pero los alelos mutantes
Quiz un hallazgo ms sorprendente ha sido que ciertos asociados con un mayor riesgo de enfermedad de Crohn
defectos en la inmunidad innata se asocian con una predis- son defectuosos en esta funcin128. En este caso, puede ser
un fracaso de la inmunidad innata para controlar de modo 22. Bottazzi B, Vouret-Craviari V, Bastone A, et al: Multimer formation
adecuado la colonizacin o infeccin bacteriana en el intes- and ligand recognition by the long pentraxin PTX3. Similarities
and differences with the short pentraxins C-reactive protein and
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la interaccin compleja entre la inmunidad innata y la in- 23. Garlanda C, Hirsch E, Bozza S, et al: Non-redundant role of the
munidad adaptativa, es muy probable que sigan aparecien- long pentraxin PTX3 in anti-fungal innate immune response.
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9
Linfocitos T
RALPH C. BUDD KAREN A. FORTNER
l sistema inmunitario es, ante todo, un rgano de de- (IFN-) puede inhibir la replicacin vrica, mientras que
E fensa frente a la infeccin. Las presiones evolutivas

que han moldeado las estructuras particulares de la
respuesta inmunitaria y promueven un repertorio muy
otras citocinas, como interleucina-4 (IL-4) e IL-5, son crti-
cas para el crecimiento ptimo de las clulas B y la produc-
cin de inmunoglobulinas1,2. No obstante, este mismo arse-
diverso derivan, claramente, de los agentes infecciosos. Hay nal teraputico puede precipitar tambin dao en los
dos estrategias muy diferentes. La respuesta inmunitaria tejidos del husped y causar respuestas autoinmunitarias.
innata, ms primitiva (vase Captulo 8), emplea un reper- Tal hecho se muestra de modo muy espectacular en situa-
torio limitado de receptores no polimrficos que recono- ciones en las que puede observarse histolgicamente infil-
cen motivos estructurales comunes a muchos microorganis- tracin de clulas T, como en la sinovial de las artritis infla-
mos. Comprenden pequeos glucolpidos y lipopptidos. matorias, islotes pancreticos en la diabetes de tipo I y en el
La estrategia alternativa de la respuesta inmunitaria adapta- sistema nervioso central en la esclerosis mltiple. El dao
tiva, evolutivamente ms moderna, se basa en la generacin en estos casos no necesariamente ha de ser el resultado di-
de miradas de receptores que podran reconocer el am- recto del reconocimiento de tejidos diana por las clulas T.
plio conjunto de compuestos extraos procedentes de stas pueden ser activadas en otras partes y a continuacin
agentes infecciosos. Mientras que la respuesta inmunitaria migrar al tejido y daar clulas espectadoras inocentes. Las
innata permite una respuesta rpida, la adaptativa permite clulas T pueden tambin promover una ditesis autoin-
un conjunto de respuestas ms amplio, as como la memo- munitaria por medio del aumento de las respuestas de las
ria inmunitaria. clulas B.
El desarrollo del linfocito T confronta constantemente el Al describir el desarrollo y funcin de los linfocitos T en
dilema de combatir la infeccin sin causar una respuesta del este captulo, ponemos el nfasis en las varias coyunturas en
husped. El precio por generar una poblacin cada vez ms las que pueden originarse las clulas T autorreactivas, ya sea
variada de receptores de antgenos necesarios para recono- por eliminacin ineficiente, expansin clonal accidental
cer un amplio espectro de patgenos es el riesgo progresivo por reactividad cruzada entre antgenos infecciosos y auto-
de producir linfocitos autorreactivos que puedan causar en- antgenos, o por activacin inespecfica con el resultado de
fermedad autoinmunitaria. Para reducir al mnimo la posi- una lesin circunstante.
bilidad de clulas autorreactivas, los linfocitos T se hallan
sujetos a un proceso de seleccin riguroso durante el desa-
rrollo del timo. Adems, se previene la activacin prematu- Desarrollo de las clulas T
ra de las clulas T maduras por requerir dos seales para la
activacin. Por ltimo, la enorme expansin de las clulas T Las clulas T deben superar dos obstculos rigurosos duran-
que se produce durante la respuesta a una infeccin se re- te su desarrollo. Primero, una clula T debe reordenar de
suelve por la induccin activa de la muerte celular. En quiz modo satisfactorio los genes que codifican las dos cadenas
ningn otro rgano del organismo se muestran ms din- del receptor de antgeno de la clula T (TCR). Segundo,
micamente los procesos de proliferacin y muerte celulares debe sobrevivir a la seleccin tmica durante la cual se eli-
que en los linfocitos durante una respuesta inmunitaria. Las minan las clulas T autorreactivas. La tasa de supervivencia
consecuencias de la eliminacin ineficiente de linfocitos en de estos dos procesos de seleccin independientes es infe-
cualquiera de estas coyunturas pueden ser devastadoras rior al 3%, lo que es necesario, en parte, para reducir al m-
para la salud del organismo. Se muestra de modo vvido este nimo las probabilidades de que escapen a la periferia las c-
hecho tanto en humanos como en ratones en donde las mu- lulas T autorreactivas.
taciones que se originan de modo natural en los receptores El TCR es un heterodmero con uniones disulfuro de 80
de muerte, como Fas, dan lugar a una acumulacin masi- a 90 kD compuesto de una cadena de 48 a 54 kD y una
va de linfocitos y a secuelas autoinmunitarias. stas se comen- cadena de 37 a 42 kD. En el 2 al 3% de las clulas T de la
tan con ms detalle en el Captulo 26 sobre la apoptosis. sangre perifrica se expresa un TCR alternativo compuesto
La activacin de los linfocitos T da lugar a una variedad de cadenas y , lo que se comentar ms adelante en este
de funciones efectoras cruciales para la detencin de los captulo. El TCR tiene un bolsillo extracelular de unin
procesos infecciosos. Las clulas T citolticas pueden desde ligando (ligand binding pocket) y una pequea cola cito-
truir clulas infectadas por medio de la expresin de perfo- plsmica que, por s misma, no puede sealizar. En conse-
rina, que produce agujeros en las membranas celulares, o cuencia, se asocia de modo no covalente con hasta cinco ca-
ligandos para receptores celulares apoptticos, como Fas o denas invariantes del complejo CD3. La estructura del gen
el receptor del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-). La TCR es muy similar a la que se describi por vez primera en
produccin de citocinas de clulas T tales como interfern- relacin con los genes de inmunoglobulina de las clulas B
136
(vase Captulo 10). Cada uno super el problema de cmo mocitos maduros (Fig. 9-1A). Cada da penetran en el timo
codificar, aproximadamente, 10 millones de especificidades slo de 50 a 100 clulas madre derivadas de la mdula sea3.
diferentes de clulas T o B en el genoma humano, que slo Los estadios del desarrollo del timocito pueden definirse
contiene, aproximadamente, 30.000 genes. Para empaque- por el estado de reordenamiento y expresin de los dos
tar de modo econmico esta diversidad, el proceso de reor- genes que codifican las cadenas y del TCR y la expresin
denamiento y empalme gnico evolucion empleando una de CD4 y CD8, procediendo de modo ordenado desde CD4-8
maquinaria similar a la que ya exista para promover las a CD4+8+ a CD4+8 o CD4-8+ (vase Fig. 9-1B). CD4 y CD8
translocaciones gnicas. Los genes de las cadenas y del definen, respectivamente, los subgrupos de clulas T madu-
TCR contienen cuatro segmentos conocidos como regiones ras colaboradoras y citolticas.
V (variable), D (diversidad), J (unin), y C (constante). Las Los timocitos CD4-8 pueden subdividirse an ms a te-
cadenas y son similares pero carecen del componente J. nor de su expresin de CD25 (la cadena de gran afinidad
Cada uno de los segmentos tiene varios miembros familia- del receptor de IL-2) y CD44 (el receptor de hialuronato)4.
res (aproximadamente, de 50 a 100 miembros V, 15 D, de El desarrollo procede en este orden:
6 a 60 J, y de 1 a 2 C). Se produce un proceso reglado duran-
te el reordenamiento del gen TCR en el que un segmento D CD25-CD44+ CD25+CD44+ CD25+CD44
se empalma adyacente a un segmento J, que posteriormen- CD25-CD44
te se empalma a un segmento V. Despus de la transcrip-
cin, la secuencia VDJ se empalma a un segmento C para Estas subpoblaciones corresponden a estadios discretos
producir un RNA mensajero de TCR. Aritmticamente, este de diferenciacin de los timocitos. Las clulas CD25-44+ ex-
reordenamiento aleatorio de una sola cadena del locus de presan bajos niveles de CD4, y sus genes TCR se hallan en la
TCR puede dar lugar, como mnimo, a 50V 15D 6J 2C, configuracin de la lnea germinal. Estas clulas dismi-
o aproximadamente 9.000 combinaciones posibles. En cada nuyen CD4 y aumentan CD25 para dar lugar a timocitos
uno de los sitios de empalme, que para ser funcional debe CD25+CD44+, que ahora expresan CD2 de superficie y ba-
producirse siguiendo la pauta de lectura (in frame), pueden jos niveles de CD3. En el siguiente estadio (CD25+CD44),
incorporarse otros nucletidos no codificados por el geno- hay un breve brote de proliferacin seguido de un aumento
ma (denominados nucletidos de la regin N), con lo que de expresin de los genes activadores de recombinacin,
se aade una mayor diversidad al gen que se est reorde- RAG-1 y RAG-2, y el reordenamiento concomitante de los
nando. Las variaciones a partir del reordenamiento de las genes de la cadena de TCR. Una pequea subpoblacin
dos cadenas de TCR, ms la diversidad de la regin N, pro- de clulas T se reordena y expresa un segundo par de genes
porciona al menos 108 posibles combinaciones tericas. El TCR conocidos como y . El reordenamiento productivo
corte, reordenamiento y empalme son dirigidos por enzimas de la cadena de TCR da lugar a la disminucin de RAG y a
especficas. Las mutaciones en los genes para estos procesos un segundo brote proliferativo. La prdida de CD25 da lu-
pueden dar lugar a la detencin del desarrollo linfocitario. gar a timocitos CD25-CD44.
Por ejemplo, una mutacin en el gen que codifica una pro- La cadena de TCR no puede ser expresada de modo
teincinasa dependiente de DNA requerida para la recombi- estable sin una cadena . Dado que la cadena de TCR no
nacin gnica del receptor da lugar a inmunodeficiencia se ha reordenado an, una cadena prede TCR invariante
combinada grave (SCID). sustituta se une por puentes disulfuro a la cadena . Cuan-
As, la recombinacin del gen de TCR presenta el prime- do se asocia con componentes del complejo CD3, permite
ro de los dos obstculos principales para los linfocitos en de- una expresin de superficie de bajo nivel de un pre-TCR y
sarrollo. Dado que la clula T en desarrollo tiene dos copias la progresin al siguiente estadio del desarrollo. No lograr
de cada cromosoma, hay dos posibilidades de reordena- un reordenamiento satisfactorio de la cadena de TCR da
miento satisfactorio de cada una de las dos cadenas de TCR. lugar a una detencin del desarrollo en la transicin entre
Tan pronto como se produce un reordenamiento satisfac- CD25+CD44 a CD25-CD44. Este hecho se produce en
torio, quedan suprimidos nuevos reordenamientos de la ratones deficientes en RAG, as como en ratones y en huma-
cadena , ya sea en el mismo o en el otro cromosoma, pro- nos afectos de SCID5,6.
ceso que se conoce como exclusin allica. Se limita as la Se requiere una cierta cantidad de molculas sealizado-
posibilidad de una expresin doble de TCR por una clu- ras para el desarrollo temprano de la clula T7 (Fig. 9-2). El
la T individual. El elevado porcentaje de clulas T que con- gen IKAROS codifica una familia de factores de transcrip-
tienen reordenamientos de ambos genes de cadena da tes- cin necesarios para el desarrollo de las clulas de origen
timonio de la ineficiencia de este fenmeno complejo. El linfoide. Tambin se requiere Notch-1, molcula que regula
reordenamiento de la cadena se produce posteriormente las decisiones del destino celular, en el estadio ms inicial
en el desarrollo del timocito de modo similar, aunque sin del desarrollo de estirpe de las clulas T8. Las citocinas, en-
aparente exclusin allica. Esto puede llevar a que una clu- tre ellas IL-7, promueven la supervivencia y expansin de los
la T individual exprese doble TCR. timocitos ms tempranos9. En ratones deficientes en IL-7,
El desarrollo de las clulas T se produce en un microam- sus componentes del receptor, IL-7R o c, o la molcula
biente proporcionado por la estroma epitelial tmica. El pri- sealizadora cinasa asociada a janus (JAK-3) asociada al
mordio tmico est formado por el ectodermo y endoder- receptor de citocina, el desarrollo del timocito es inhibido
mo embrionarios y a continuacin es colonizado por clulas en el estadio CD25-CD44+. En los humanos10, las mutacio-
hematopoyticas, que dan origen a clulas dendrticas, manes en c o JAK-3 dan lugar a la forma ms frecuente de
crfagos y clulas T en desarrollo2. Los componentes he- SCID. Se requiere la sealizacin pre-TCR para la transicin
matopoytico y epitelial se combinan para formar dos com- de CD25+44 a CD25-CD44. As, la prdida de componen-
partimentos histolgicamente definidos: la corteza, que tes de sealizacin, incluidos Lck, SLP-76 y LAT-1, da lugar a
contiene timocitos inmaduros, y la mdula, que contiene ti- un bloqueo en este estadio del desarrollo de las clulas T11.
138 BUDD
Linfocitos T
F I G U R A 9 - 1 Secuencia del de-

sarrollo del timocito. A, Los precurso-

res ms tempranos del timocito carecen
de la expresin de CD4 y CD8 (CD4 TCR- TCR-
CD8). A continuacin pueden subdivi- A + pre-T B
scid
dirse en cuatro subpoblaciones a tenor Rag1&2
de la expresin secuencial de CD44 y
CD25. En el estadio CD44-CD25+ se
reordena la cadena del receptor de la CD4CD8+ CD4+CD8+
CD44+CD25CD44+CD25+CD44CD25+CD44CD25
clula T (TCR). La mutacin de la in-
munodeficiencia combinada severa
(SCID) o deficiencias de los genes acti-
vadores de recombinacin, Rag-1 y Rag-2,
dan lugar a incapacidad para reordenar
la cadena y la detencin de la madu-
CD8
racin en este estadio. Los timocitos TCR-
que de modo satisfactorio reordenan
la cadena la expresan asociada con
una cadena sustituta conocida como CD4CD8 CD4+CD8+
pre-T . Simultneamente con un
brote proliferativo, el desarrollo puede
progresar a continuacin al estadio
CD4+CD8+ en la corteza en la que se CD4CD8 CD4+CD8
reordena la cadena del TCR y se CD4+
empareja con la cadena para expresar o CD8+ CD4
un complejo TCR maduro. A conti-
nuacin estas clulas sufren una se- Mdula
leccin tmica positiva y negativa (vase
Fig. 9-3B). La consumacin satisfactoria
de este proceso de seleccin rigurosa da
lugar a clulas T CD4+ o CD8+ maduras Corteza
en la mdula, que en ltimo trmino
emigran a los sitios linfoides perifricos.
B, La citometra de flujo esquemtica
en dos colores muestra subpoblacio- Timo
nes de timocitos definidos por la expre-
sin de CD4 y de CD8 en sus proporcio-
nes relativas.
Regin corticosubcapsular Corteza Unin Mdula

FIGURA 9-2 Secuencia del

C-M (10-15%)
desarrollo de clulas T en el CD4CD8 (5-8%) Seleccin
timo. Los precursores ms tempra- CD4+
nos del timocito carecen de la expre-
CD8
sin de CD4 y CD8 (CD14CD8).
Precursor CD25 CD25+ CD25+ CD25 CD4+ +
Pueden subdividirse en cuatro sub-
de linfocitos CD44+ CD44+ CD44 CD44 CD8+
poblaciones a tenor de la expresin CD4
(65-85%) CD8+
secuencial de CD25 y CD44. En el
estadio CD25+CD44, la cadena
del receptor de la clula T (TCR) se Reordenamiento (5-10%)
reordena y se asocia con una cadena de la cadena del TCR Reordenamiento
sustituta conocida como pre-T . de la cadena del TCR
Simultneamente con un brote pro- Ikaros, Notch-1
liferativo, los timocitos progresan al
estadio CD4+CD8+, se reordenan en
la cadena y expresan un complejo IL-7R, IL-7, c-kit/c
TCR maduro. Estas clulas sufren a
continuacin una seleccin tmica RAG, Ku-80, Lck/Fyn, ZAP-70/Syk
positiva y negativa. Los timocitos que
Jak 3, SLP-76, LAT-1, p38
sobreviven a este proceso de selec-
cin rigurosa se diferencian en clu-
las T CD4+ o CD8+. Se muestran Lck
tambin las diversas molculas sea-
lizadoras implicadas en los estadios CD45, ZAP-70, Vav
especficos del desarrollo tmico.
Tambin se requieren seales TCR para la diferenciacin de , la exclusin allica de la cadena no es manifiesta. Puede
las clulas CD4+8+ a CD4+ o CD8+. Los humanos deficientes producirse simultneamente el reordenamiento de la cade-
en la protena asociada a zeta (ZAP-70) tienen clulas T na en ambos cromosomas, y si un intento es infructuoso,
CD4+ pero no clulas T CD8+ en el timo y en la periferia12. es posible repetir reordenamientos a otros segmentos V. Se
Las clulas CD25-CD44 aumentan la expresin de CD4 y ha descrito la expresin doble de TCR en hasta el 30% de las
CD8 para convertirse en CD4+8+. La cadena del TCR se re- clulas T maduras, en las que una clula T expresa diferen-
ordena como timocito CD4+CD8+. A diferencia de la cadena tes cadenas pareadas13 con la misma cadena . Sin embar-
go, en la mayora de los casos de dualizacin de cadenas de rior de los surcos del MHC unen residuos particulares a lo
TCR, una es disminuida durante la seleccin positiva por largo de la secuencia del pptido de 7 a 9 aminocidos para
medio de la ubicuitinacin, endocitosis y degradacin14. la MHC de clase I y de 9 a 15 aminocidos para las molculas
Aunque las estructuras de la inmunoglobulina y TCR son de MHC de clase II. Como consecuencia, dependiendo de la
muy similares, reconocen fundamentalmente antgenos di- molcula particular del MHC, ciertos aminocidos estable-
ferentes. Las inmunoglobulinas reconocen antgenos intac- cern un fuerte contacto con la hendidura del MHC, mien-
tos de forma aislada, ya solubles o unidos a la membrana, y tras que otros se pondrn en contacto con el TCR.
con frecuencia son sensibles a la estructura terciaria. El Por el anlisis de la estructura cristalogrfica se ha puesto
TCR reconoce tramos lineales de fragmentos peptdicos de manifiesto que el contacto entre TCR y el antgeno del
antignicos unidos en los surcos de las molculas del com- MHC es acusadamente plano, ms que la estructura pro-
plejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I o funda de cerradura y llave que se podra imaginar15,16. El eje
de clase II (Fig. 9-3A). La seleccin tmica moldea el reper- del TCR se encuentra inclinado, aproximadamente, 30
torio del TCR emergente de modo que reconoce pptidos con relacin al eje mayor de la molcula del MHC de clase I
en la hendidura de unin a pptidos de las molculas del y se encuentra ligeramente ms inclinado en relacin con la
propio MHC, asegurndose la restriccin por MHC autlogo molcula del MHC de clase II. La afinidad del TCR para el
de las respuestas de las clulas T. En el Captulo 17 se descri- antgeno o MHC es del orden micromolar17, la cual es me-
be en detalle la estructura del MHC. Los bolsillos en el inte- nor que muchas afinidades antgeno-anticuerpo, y varios lo-
garitmos menos que muchas afinidades enzima-sustrato lo
que ha llevado a la nocin de que las interacciones del TCR
con el antgeno o MHC son breves, y que una activacin sa-
Clula T
tisfactoria de la clula T requiere mltiples interacciones, lo
que da lugar a una seal acumulativa.
Una vez que la clula T se ha reordenado con xito y ex-
presado un TCR en asociacin con el complejo CD3, se en-
cuentra con el segundo obstculo importante en el desa-
Superantgeno
rrollo de la clula T, la seleccin tmica. La seleccin tiene

dos fases, positiva y negativa, y el desenlace se basa, en gran
medida, en la intensidad de la sealizacin de TCR en res-
pptido
puesta a las interacciones con el MHC o autopptidos ex-
presados en el epitelio tmico y en las clulas dendrticas.
Las seales del TCR demasiado dbiles (muerte por des-
MHC cuido) o demasiado intensas (seleccin negativa) dan lu-
gar a la eliminacin por apoptosis, mientras que las que tie-
nen una intensidad intermedia sobreviven por seleccin
APC positiva (vase Fig. 9-3B). Una seleccin positiva satisfacto-
ria en el estadio CD4+8+ coincide con el aumento de expre-
sin del TCR de superficie, los marcadores de activacin
CD5 y CD69, y el factor de supervivencia Bcl-218-20. Las clu-
las T portadoras de un TCR que reconoce la molcula del
Seleccin negativa MHC de clase I mantienen la expresin de CD8, disminu-
(apoptosis) yen la de CD4, y se convierten en CD4-8+. Las clulas T que
expresan un TCR que reconoce molculas del MHC de
clase II se convierten en CD4+CD8.
Densidad de TCR
Como era de esperar, varias molculas sealizadoras ac-

Seleccin tivadas por la participacin de TCR son importantes para la
positiva seleccin tmica. Comprenden LcK, la cascada de cinasas
Ras Raf-1 MEK1 ERK, la cinasa ZAP-70, y las fosfata-
sas CD45 y calcineurina, que se hallan implicadas en la
seleccin positiva11. Entre stas, la va de Ras a ERK es parti-
Seleccin nula
(apoptosis)
cularmente importante, ya que las versiones negativas do-
minantes de estas molculas pueden desestructurar la selec-
cin positiva. A la inversa, un activador de Ras conocido
Intensidad de la seal de TCR
como GRP1 ayuda a la seleccin positiva de los timocitos
que expresan dbiles seales de seleccin21. Se comentan
FIGURA 9-3 A, Interaccin del receptor de clula T (TCR) con el

con ms detalle estas molculas en el apartado de la seali-

complejo formado por el complejo principal de histocompatibilidad
(MHC)/pptido. Los residuos polimrficos en el interior de la regin
zacin de TCR. Por contraste, aunque numerosas molculas
variable de las cadenas y del TCR establecen contacto con determi- pueden promover una seleccin negativa, incluidas las cina-
nantes de la molcula del MHC en una clula presentadora de antgeno sas de protena activadas por mitgenos (MAP) JNK y p38,
(APC), as como con el fragmento peptdico que se asienta en el surco de parece que hay suficiente redundancia de modo que slo
unin del MHC. B, El diagrama esquemtico ilustra que durante el desa- infrecuentemente afecta la eliminacin de cualquiera de
rrollo del timocito, los TCR que confieren una intensidad de seal muy
baja, seleccin nula, o alta intensidad, seleccin negativa, llevan a la apop-
estas molculas a la supresin de timocitos. Las pocas excep-
tosis. Slo los timocitos cuyos TCR pueden unir MHC/pptidos y conferir ciones incluyen CD40, CD40L, o CD30, en donde se pudo
una intensidad moderada sobreviven por seleccin positiva. observar la preservacin de al menos algunos timocitos por-
140 BUDD
Linfocitos T
tadores de TCR autorreactivos en ratones deficientes en Desarrollo de clulas T extratmicas

estas molculas22-24.
Los supervivientes de estos dos procesos rigurosos de re- En ausencia del timo, como en los ratones lampios (nu/nu),
distribucin gnica de TCR y de seleccin tmica represen- las poblaciones de clulas T de los ganglios linfticos y del
tan menos del 3% de los timocitos inmaduros totales. Se re- bazo se hallan muy reducidas y son oligoclonales, pero no
fleja este hecho por la presencia de una elevada tasa de estn ausentes. Parte de este desarrollo extratmico de clu-
muerte celular en los timocitos en desarrollo, que puede vi- las T se produce en el hgado, y tambin una cantidad sig-
sualizarse por la determinacin de degradacin de DNA, un nificativa en el epitelio intestinal.
sello distintivo de la apoptosis, como se muestra en la Figu- Los linfocitos intraepiteliales intestinales (IEL) tienen un
ra 9-4. Los supervivientes se convierten en clulas T CD4+ fenotipo muy diferente al de las clulas T derivadas del ti-
colaboradoras o en clulas T CD8+ citolticas y residen en la mo. En contraste con la predominancia de clulas T CD4+
mdula del timo durante 12 a 14 das antes de emigrar a la sobre las clulas T CD8+ en los ganglios linfticos normales,
periferia. La decisin de convertirse en clula T CD4+ o los IEL contienen grandes porciones de clulas27 T CD8+ y
CD8+ implica nuevas seales de desarrollo25, entre ellas, CD4-8. Muchos IEL CD8+ expresan slo la cadena CD8
una vez ms, Notch-1. Se requiere la sealizacin de Notch-1 como un homodmero . Las clulas T comprenden
para la progresin a timocitos CD8+ pero no a CD4+. Este tambin una porcin significativa de IEL. No se conocen los
hecho va en paralelo con la observacin de que se requie- antgenos frente a los que responden los IEL, aunque en los
ren mayores interacciones con TCR para la progresin de humanos algunos de los IEL reconocen la molcula de
CD4, mientras que la participacin de TCR es ms corta26 MHC de clase Ib MICA28. Los IEL tienen un fenotipo de c-
para la progresin a CD8. lula T CD44+ de memoria (vase a continuacin) y son
citolticos cuando se aslan recientemente.
Anomalas en el desarrollo de las clulas

T humanas
Dado el vasto nmero de fenmenos en el desarrollo de las
clulas T, no es sorprendente que las causas subyacentes de
las inmunodeficiencias de clulas T humanas sean mlti-
ples29,30. La influencia de la estroma tmica sobre la ontogenia
de los timocitos se ve subrayada en la anomala de DiGeor-
ge en la que el desarrollo de las bolsas farngeas se ve deses-
tructurado y no se llega a formar el rudimento tmico31. El
resultado es un fracaso del desarrollo de la clula T normal.
Las deficiencias de las clulas T menos graves se asocian con
un fracaso de la expresin de las molculas de MHC de
clase I, clase II o ambas (sndrome del linfocito desnudo),
que se hallan directamente implicadas en las interacciones
requeridas para inducir la seleccin positiva de las clulas T
maduras CD8+ y CD4+, respectivamente.
Los trastornos metablicos pueden afectar a los timoci-
tos de modo ms directo. La ausencia de adenosina desa-
minasa funcional (ADA) y de purina nuclesido fosforilasa
(PNP) da lugar a la formacin de productos metabli-
cos secundarios que son txicos para los linfocitos T y B en
desarrollo. En ltimo trmino, se producen las formas
del SCID.
La incapacidad para expresar numerosas molculas de su-
perficies importantes en el TCR y en la sealizacin de citoci-
nas tiene tambin el potencial de trastornar el desarrollo. Se
ha observado el fracaso en la expresin de los componentes
TCR-CD3 (de modo especfico CD3 y CD3), CD18 e IL-2R
en pacientes que exhiben diferentes grados de deficiencia o
disfuncin de las clulas T32. Todas estas molculas se hallan
FIGURA 9-4
Tcnica del marcaje trmino-terminal de fragmen- implicadas en la sealizacin del desarrollo y supervivencia
tos rotos de DNA con nucletidos marcados mediante la deoxinucle-
otidil transferasa terminal (TUNEL) en timocitos que sufren apopto- de los timocitos, y su ausencia puede alterar notablemente el
sis. Se realizaron secciones del timo a partir de ratones silvestres, fijadas y destino del desarrollo.
teidas con la tcnica TUNEL. La enzima de reparacin de DNA, desoxi-
nucleotidil transferasa terminal (TdT), inserta residuos biotinilados de
dUTP en sitios de roturas de doble cadena, y a continuacin se revela por Migracin perifrica de las clulas T
peroxidasa de rbano conjugada con avidina. Se muestran secciones a 100
y 400 . Los timocitos apoptticos son los que sufren una seleccin
negativa, ya sea a partir de una seal demasiado intensa o demasiado dbil La migracin de las clulas T nave a las estructuras linfoi-
del receptor de la clula T (TCR). (Vase Lmina a color 2.) des perifricas, o su infiltracin en otros tejidos, requiere la
regulacin coordinada de un conjunto de molculas de Activacin de las clulas T

adhesin celular. Es esencial la recirculacin de las clu-
las T para la vigilancia del husped y se encuentra cuidado- La activacin de las clulas T inicia las cascadas de sealiza-
samente regulada por un conjunto especfico de recepto- cin intracelulares, que activan los factores de transcripcin
res de asentamiento (homing receptors). La entrada a partir e inducen una nueva transcripcin gnica. sta da lugar, en
de la circulacin en los tejidos se produce a travs de dos ltimo trmino, a proliferacin, funcin efectora o muerte,
sitios anatmicos principales: el endotelio plano de los dependiendo del estadio del desarrollo de la clula. Para
vasos sanguneos o vnulas poscapilares especializadas, defenderse frente a una activacin prematura o excesiva, las
conocidas como vnulas del endotelio alto (HEV)33. Se ha clulas T requieren dos seales independientes para su ple-
propuesto un modelo de tres etapas para la migracin de na activacin. La seal 1 es especfica de antgeno, propor-
los linfocitos: rodamiento, adhesin y migracin34. La L-seleccionada por la unin del TCR al pptido antignico que se
tina expresada por clulas T nave se une por los dominios de ha unido al MHC formando un complejo. La seal 2 est
lectina a los grupos de carbohidratos de la GlyCAM-1 (mo- mediada por citocinas o por la participacin de molculas
lcula de adhesin celular) y CD34 (conocida de modo co- coestimuladoras, como B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) sobre la
lectivo como adresina ganglionar perifrica), que se expre- clula presentadora de antgeno (APC).
san en las clulas endoteliales, particularmente HEV. La
unin dbil de CD62L a su ligando media una adhesin
RECEPTORES DE LA CLULA T Y TIROSINCINASAS
dbil a la pared vascular que, combinado con la fuerza del
flujo sanguneo, da lugar al rodamiento de la clula T a lo Los TCR y tienen unos dominios citoplsmicos muy
largo del endotelio. El mayor contacto celular facilita la cortos y son incapaces de transducir seales por s solos42,43.
interaccin de una segunda molcula de adhesin en los Las molculas del complejo CD3 no asociado covalente-
linfocitos, la integrina LFA-1 (CD11a/CD18) con sus ligan- mente acoplan el TCR a la maquinaria de sealizacin in-
dos, la molcula-1 de adhesin intercelular (ICAM-1) tracelular (Fig. 9-5). El complejo CD3 contiene miembros
(CD54) e ICAM-2 (CD102). Esto da lugar a la parada del no polimrficos conocidos, como CD3, DC3, CD3, as
rodamiento y a una unin firme. La migracin a la matriz como las cadenas y que son formas alternativas del mis-
extracelular de los tejidos puede implicar otras molculas mo gen y no presentan ligamiento gentico al complejo
de superficie celular del linfocito, tales como el receptor CD3. Aunque no est completamente definida la estoiquio-
del hialuronato (CD44) o la integrina 47 (CD49d/7), metra funcional del complejo TCR, los datos actuales indi-
que une la molcula-1 de adhesin celular adresina muco- can que cada heterodmero de TCR se halla asociado con
sa (MAdCAM-1) en las placas de Peyer del endotelio y otras tres dmeros44: CD3, CD, y o . CD3, CD3-, y CD3-
clulas endoteliales. tienen un dominio extracelular semejante a inmunoglobu-
Otras citocinas conocidas como quimiocinas pueden linas, una regin transmembranaria, y un modesto dominio
contribuir al asentamiento (homing) de los linfocitos. Las citoplsmico, mientras que contiene una cola citoplsmi-
quimiocinas se hallan estructural y funcionalmente relacio- ca ms larga. Los dominios transmembranarios de y las
nadas con las protenas que tienen afinidad por proteoglu- cadenas de CD3 contienen un residuo cargado negati-
cano heparn sulfato y promueven la migracin de varios vamente que interacciona con aminocidos cargados posi-
tipos de clulas35,36. Las quimiocinas regulated on activation tivamente en el dominio transmembranario del TCR.
normal T expressed and secreted (RANTES) (agente quimiotc- Ninguna de las protenas del complejo TCR tiene activi-
tico expresado y segregado por las clulas T normales y re- dad enzimtica intrnseca. En cambio, los dominios ci-
gulado por activacin), MIP-1, MIP-1, MCP-1 e IL-8 son toplsmicos de las cadenas CD3 invariantes contienen do-
producidas por numerosos tipos celulares, incluidos las c- minios de activacin conservados que se requieren para el
lulas endoteliales, clulas T activadas, y monocitos, y se ha- acoplamiento de TCR a las molculas de sealizacin in-
llan presentes en sitios inflamatorios, como la sinovial reu- tracelulares. Estos motivos de inmunorreceptores activados
matoide (vase Captulo 24). por tirosina (ITAM) contienen una secuencia de consenso45
Una capacidad de las clulas T perifricas reconocida funcional mnima de tirosinas (Y) y leucinas (L) pareadas:
ms recientemente es la proliferacin homeosttica37,38. (D/E)XXYXXL (X)6-8YXXL45. Los ITAM son sustratos para
Este hecho refleja la capacidad de las clulas T maduras las tirosincinasas de protenas citoplsmicas (PTK) y, con la
para proliferar en ambientes linfopnicos. Se ha estudiado fosforilacin, reclutan molculas adicionales para el com-
este hecho experimentalmente por la transferencia adopti- plejo46 TCR. Cada cadena contiene tres ITAM, mientras
va de clulas T a ratones deficientes en RAG o irradiados. que hay uno en cada una de las cadenas CD3, CD3 y CD3.
No obstante, se ha demostrado que se produce un fenme- As, cada complejo TCR puede contener 10 ITAM en total.
no similar en ratones recin nacidos normales39. Los rato- La activacin de las PTK es uno de los fenmenos de se-
nes recin nacidos no alcanzan los niveles adultos de las c- alizacin ms tempranos despus de la estimulacin del
lulas T hasta el sptimo da en los ganglios linfticos y en el TCR. Se conocen cuatro familias47 de PTK implicadas en la
decimoquinto da en el bazo. Dado que esta expansin de sealizacin de TCR: Src, Csk, Tec, y Syk. Los miembros de
las clulas T requiere la presencia de MHC o de autoppti- la familia Src Lck y FynT tienen un papel central en la sea-
dos, puede convertirse en un campo de considerable lizacin de TCR y se expresan de modo exclusivo en las c-
inters en estudios futuros sobre los mecanismos autoinmu- lulas linfoides. Las PTK Src contienen mltiples dominios
nitarios. A este respecto, es interesante sealar que uno de estructurales que incluyen: 1) sitios de miristilacin y pal-
los modelos estndar de autoinmunidad es la timectoma mitilacin N-terminal que permiten la asociacin con la
del tercer da, que da lugar a linfopenia40,41. Ser de inters membrana plasmtica; 2) un dominio de Src-homologa 3
aprender la posible contribucin de la proliferacin ho- (SH3) que se asocia con secuencias ricas en prolina; 3) un
meosttica a este sndrome. dominio SH2 que une protenas que contienen fosfotirosi-
142 BUDD
Linfocitos T
TCR
CD3
CD4
Ras 1 PLC PIP2
PLC 1
LAT
LAT
SOS
ZAP-70
Itk Itk
SL
Grb2 DAG
76
P-
Gads Gads
P-
Vav Lck IP3
76
SL
Nck
PKC
Rac
Raf-1 Rho Citoesqueleto
de actina Ciclosporina
NF-B FK506 Ca2+
MKKK
MEK1 IB /
p50/p65 Calcineurina
MKK4 MKK7
FIGURA 9-5
Vas de sealizacin JNK NFAT
ERK
del receptor de la clula T (TCR). El es-
quema muestra las principales vas de se- Fos c-Jun
ales consecuencia de la activacin del
TCR y del modo en como hace efecto en la
regin reguladora del gen de interleuci- NFAT AP-1 NF-B Oct
na-2 (IL-2). Vase el texto para detalles. IL-2
na, y 4) un sitio regulador negativo carboxi-terminal. Su TCR. Al igual que las PTK de la familia Src, ZAP-70 est regu-
actividad cataltica est regulada por el equilibrio entre las lada positiva y negativamente por su fosforilacin. La fosfo-
acciones de las cinasas y de las fosfatasas. La actividad se ve rilacin de la tirosina 493 por Lck activa la actividad cinasa
reprimida por la fosforilacin de una tirosina carboxi-ter- de ZAP-70. En los timocitos murinos y en clulas T ex vivo,
minal conservada y la fosforilacin por la fosfatasa CD45 es ZAP-70 no fosforilada e inactiva est constitutivamente aso-
crtica para la iniciacin de la transduccin de seales me- ciada con la cadena TCR que, en condiciones basales, est
diada por TCR. Adems, la autofosforilacin de otras tirosi- fosforilada por medio del dominio52 SH2 de ZAP-70. Se re-
nas en el interior del dominio cinasa favorece la actividad quiere la estimulacin de TCR para la fosforilacin y activa-
cataltica. Lck se halla fsica y funcionalmente asociada con cin de ZAP-70. El reclutamiento de ZAP-70 para el complejo
CD4 y CD8. Del 50 al 90% del total de molculas Lck se aso- TCR facilita la fosforilacin y activacin de tirosina de ZAP-70
cian con CD4 y del 10 al 25% con CD8. CD4 y CD8 se aso- por Lck. Estos datos sugieren que el complejo de sealizacin
cian fsicamente con el complejo TCR/CD3 durante la esti- del receptor en estas clulas est sensibilizado, pero se requie-
mulacin antignica como resultado de su interaccin con re an un fenmeno iniciador para activar ZAP-70. ZAP-70
las molculas de MHC de clase I y II y favorecen de este mo- puede unirse a otras protenas por su dominio SH2 y tirosinas
do las seales mediadas por TCR al reclutar Lck para el com- fosforiladas. ZAP-70 interacta con Lck, Ras-GAP, Vav, la fos-
plejo TCR. Lck fosforila las cadenas CD3, TCR, ZAP-70, fosfatasa SHP-1, y Cb1, y estas protenas pueden regular la acti-
folipasa C-1 (PLC1), Vav y Shc. Fyn une TCR y CD3 y, vidad ZAP-70 o servir como sustratos. ZAP-70 fosforila resi-
aunque sus sustratos estn peor definidos, las clulas T duos de tirosina en varias molculas, como la fosfolipasa C1
carentes de Fyn tienen una menor respuesta48,49 a las seales y las protenas adaptadoras SLP-76 y LAT.
de TCR. Adems, los dominios SH2 y SH3 de los PTK Src
pueden mediar en su asociacin con las molculas que con-
PROTENAS ADAPTADORAS
tienen fosfotirosina y prolina, respectivamente.
Se sabe algo menos sobre las PTK Csk y Tec. Csk regula La fosforilacin de los residuos de tirosina en los ITAM y
negativamente la sealizacin de TCR al fosforilar la tirosi- PTK despus de la estimulacin de TCR crea sitios de aco-
na carboxi-terminal de Lck y Fyn. La defosforilacin de esta plamiento para las protenas adaptadoras. stas no contie-
tirosina reguladora negativa est mediada por la tirosinfos- nen actividades enzimticas o transcripcionales conocidas
fatasa transmembranaria CD45. La actividad de CD45 es pero, en cambio, median en las interacciones entre pro-
esencial para la sealizacin de TCR, ya que las clulas T tenas o entre protenas y lpidos53. Su funcin es poner las
deficientes en CD45 no llegan a activarse por la estimula- protenas en proximidad con sus sustratos y reguladores, as
cin50 por TCR. El miembro Itk de la familia Tec se expresa como secuestrar molculas de sealizacin a localizaciones
preferencialmente en las clulas T. Las clulas T de ratones subcelulares especficas. Los complejos proteicos formados
deficientes en Itk tienen una menor respuesta a la estimula- pueden funcionar como reguladores positivos o negativos
cin51 con TCR. No se ha determinado el mecanismo por el de la sealizacin de TCR, dependiendo de las molculas
cual Itk regula la sealizacin de TCR, aunque estudios reque contengan.
cientes han mostrado que Itk es un componente importan- Dos protenas adaptadoras crticas para la unin de los
te de la va que lleva a un aumento del Ca2+ intracelular. eventos de sealizacin proximales y distales de TCR son la
La fosforilacin de los motivos ITAM en el complejo CD3 protena leucocitaria que contiene dominios de SH2 de 76 kD
recluta el miembro ZAP-70 de la familia de cinasas Syk por (SLP-76) y conector para la activacin de las clulas T (LAT)
sus dominios SH2 en tndem. ZAP-70 se expresa exclusiva- (vase Fig. 9-5). La prdida de estas protenas adaptadoras
mente en clulas T y es necesario para la sealizacin de tiene profundas consecuencias para el desarrollo de las c-
lulas T. Los ratones deficientes en LAT o SLP-76 manifiestan une la tirosina cinasa lo que da lugar a su ubicuinacin y de-
un bloqueo en el desarrollo de las clulas T en el estadio gradacin por el complejo proteasmico. Syk y ZAP-70 se
CD4-8-CD25+44+. LAT se localiza constitutivamente en las asocian con c-CBl, mientras que Vav, ZAP-70, LCK, PLC y la
balsas de lpidos y, despus de la estimulacin de TCR, subunidad p85 de PI3K se asocian con Cbl-b.
ZAP-70 la fosforila en los residuos de tirosina. Una vez fosfo-
rilada, LAT recluta a continuacin protenas que contienen
FACTORES DE TRANSCRIPCIN CORRIENTE ABAJO
dominios de SH2, incluidas PLC1, la subunidad p85 de la
cinasa fosfoinostida-3, Itk, y las adaptadoras Grb2 y Gads. Los fenmenos de sealizacin previamente mencionados
Dado que el dominio SH3 de Gads se asocia de modo consti- acoplan la estimulacin de TCR a las vas descendentes que
tutivo con SLP-76, trae SLP-76 al complejo en donde ZAP-70 culminan en cambios de la transcripcin gnica requeridos
lo fosforila. SLP-76 contiene tres motivos fijadores de prote- para la proliferacin y la funcin efectora (vase Fig. 9-4).
nas: sitios de fosforilacin de tirosina, una regin rica en Uno de los genes mejor caracterizados inducidos despus de
prolina, y un dominio SH2. El terminal N de SLP-76 contie- la activacin de las clulas T es el factor de crecimiento de la
ne residuos de tirosina que se asocian con los dominios SH2 clula T, IL-2. La transcripcin del gen IL-2 est regulada, en
de Vav, la adaptadora Nck, e Itk. Vav es una protena de 95 kD parte, por los factores de transcripcin protena activadora 1
que acta como factor de intercambio del nucletido guani- (AP-1), factor nuclear de las clulas T activadas (NF-AT), y el
na para la familia Rho/Rac/cdc42 de protenas G pequeas. factor nuclear kappa B (NFB), todos los cuales son activa-
Por medio de su asociacin con Vav y Nck, SLP-76 conecta las dos despus de la estimulacin de TCR. Los fenmenos de
seales de TCR a las Rac/Rho guanosina trifosfatasas (GTP- sealizacin proximales llevan a la activacin54,55 de Ras y
asas) y al citoesqueleto de actina. La asociacin de LAT fos- PLC. Ras inicia una cascada de cinasas como son Raf-1,
forilada con PLC1 y Grb2 acopla la sealizacin de TCR a MEK, y la MAP cinasa ERK, que lleva a la produccin del
las dos vas Ras y fosfatidilinositol (vase a continuacin). factor de transcripcin Fos. La ligadura de la molcula coes-
Grb2 contiene un dominio SH2 central flanqueado por dos timuladora CD28 da lugar a la activacin de otro miembro
dominios SH3 y se asocia con las regiones ricas en prolina de la familia de cinasas MAP, c-Jun N-terminal cinasa (JNK),
de Sos, un factor de intercambio del nucletido guanosina y la fosforilacin del factor de transcripcin c-Jun. c-Jun y
para Ras. El reclutamiento de Grb2 al receptor trae a Sos a Fos se asocian para formar AP-1. PLC hidroliza los inositol
la membrana plasmtica en donde activa Ras. El complejo fosfolpidos membranarios para generar segundos mensa-
de LAT, SLP-76/Gads, PLC1, y molculas asociadas da lu- jeros fosfoinostidos, como 1,4,5 trifosfato (IP3) y diacilglice-
gar a la activacin plena de PLC1 y a la activacin de Ras. rol. IP3 estimula la movilizacin de calcio desde los depsi-
Adems de actuar como reguladores positivos para la se- tos intracelulares. El diacilglicerol activa la proteincinasa C
alizacin de TCR, las protenas adaptadoras pueden me- (especialmente PCK en las clulas T) y, junto con CARMA,
diar tambin en la regulacin negativa. Tal como se ha des- conecta con la va56 NFB.
crito previamente, la actividad de las cinasas de la familia El aumento del calcio intracelular es central para muchas
Src se halla regulada por la interaccin de cinasas (CsK) y formas de activacin celular. El calcio activa la calcineurina
fosfatasas (CD45) especficas de la fosfotirosina C-terminal (serina fosfatasa dependiente de calcio/calmodulina) que
inhibidora, y esto est determinado por la localizacin sub- defosforila NF-AT57. NF-AT defosforilado se transloca al
celular de estas molculas reguladoras. Slo ahora se estn ncleo y, junto con AP-1, forma un factor de transcripcin
comenzando a comprender las interacciones que controlan trimolecular para el gen IL-2. Los agentes inmunosupreso-
la localizacin de CD45. La localizacin de Csk depende de res ciclosporina A y FK-506 inhiben de modo especfico la ac-
una adaptadora conocida como fosfoprotena asociada con tivacin dependiente de calcio de la calcineurina, bloquean-
microdominios enriquecidos en glucoesfingolpidos (PAG do de este modo la activacin de NF-AT y la transcripcin de
o protena fijadora de Csk, CBP). Tomados en conjunto, los citocinas dependientes de NF-AT, como IL-2, IL-3 IL-4 y el
datos sugieren el siguiente modelo. PAG se asocia de modo factor estimulador de colonias de granulocito-macrfago
constitutivo con las balsas de lpidos de la membrana. En (GM-CSF). Recientemente se ha observado que diferencias
las clulas en reposo, PAG/CBP es fosforilada en la tirosina, en la amplitud y duracin de las seales de calcio median en
que media en la asociacin con los dominios SH2 de Csk. los diferentes desenlaces funcionales. Aunque unas puntas
Esto colocaliza Csk con las cinasas de la familia Src en las elevadas de calcio se determinan fcilmente en los linfocitos
balsas lipdicas y controla la activacin basal de PTK de la durante los primeros 10 minutos despus de la estimulacin
familia Src por medio de la fosforilacin de los residuos antignica, para una plena activacin son necesarias unas
de tirosina C terminales inhibidores. Con la estimulacin puntas mantenidas de un bajo nivel de calcio durante unas
de TCR, PAG se defosforila, lo que da lugar a la disociacin horas58. Estos flujos de calcio ms sutiles parecen estar con-
de Csk. La prdida de Csk de las balsas invierte la inhibi- trolados por los receptores para adenosina difosfato cclico
cin de la actividad PTK Src y permite la iniciacin de la (ADP)-ribosa y rianodina59. Existen inhibidores selectivos
sealizacin corriente abajo. para estas molculas, lo que abre el potencial de nuevos blo-
Un segundo mecanismo por el cual las protenas adapta- queantes especficos de la activacin de las clulas T.
doras pueden regular de modo negativo la sealizacin de
TCR es por medio de la regulacin de la estabilidad de las
COESTIMULACIN
protenas. c-Cbl y Cbl-b son miembros de una familia de
protenas conservadas que contienen una regin N-termi- La seal 2 est mediada bien por citocinas de factores de
nal muy conservada que contiene una unin tirosincinasa y crecimiento o por una molcula coestimuladora, cuyo pro-
dominios RING-dedo. El dominio c-CBL RING dedo se une totipo es CD28 que interacta con CD80 (B7-1) o CD86
a las enzimas conjugadoras de ubicuitina E2. Las enzimas (B7-2). CD28 es un homodmero unido por puentes disul-
E2 activas son puestas en proximidad con las protenas que furo que se expresa de modo constitutivo60 en la superficie
144 BUDD
Linfocitos T
de las clulas T. Virtualmente, la totalidad de las clulas T la interaccin TCR-MHC sola no es suficiente. La sinapsis
murinas expresan CD28, mientras que en las clulas T hu- supera tambin los obstculos para cerrar el contacto clu-
manas, casi todas las clulas CD4+ y el 50% de las CD8+ ex- la T/APC que implica molculas cortas (p. ej., TCR, MHC,
presan CD28. El dominio citoplsmico de CD28 no tiene CD4, CD8) causadas por interacciones que reclutan molcu-
actividad enzimtica conocida pero s contiene dos sitios de las largas (ICAM-1, LFA-1, CD45). Se han descrito dos esta-
unin de SH3 y uno de SH2. CD28 interacta con la PI3-ci- dios del ensamblaje. Durante el estadio naciente, molculas
nasa y GRB2 y promueve la activacin de JNK, como se ha de adhesin celular, como ICAM-1 en las APC y LFA-1 en las
observado previamente. La ligadura de CD28 sola no trans- clulas T, establecen contacto en una zona central, rodeada
mite una respuesta proliferativa a las clulas T, pero junto por un anillo de contacto ntimo entre MHC y TCR62. A los
con la participacin de TCR aumenta la produccin de IL-2 pocos minutos el TCR participante migra al rea central, lo
en la transcripcin y en la traduccin. Aumenta tambin la que da lugar a una sinapsis madura en la que se invierten las
produccin de otras citocinas, como IL-4, IL-5, IL-13, IFN- relaciones iniciales: el rea central (CSMAC) contiene ahora
y TNF-, as como de las quimiocinas IL-8 y RANTES61. TCR, CD2, CD28, y CD4 y est enriquecido63,64 en Lck, Fyn y
Los ligandos para CD28, CD80 y CD86 se expresan con PKC. Rodeando el dominio central se encuentra un anillo
una distribucin restringida en las clulas B, clulas dendr- perifrico (pSMAC) que contiene CD45, LFA-1 y talina aso-
ticas, monocitos y clulas T activadas. CD80 y CD86 tienen ciada. La activacin de las clulas T lleva a la compartimen-
estructuras similares pero comparten slo el 25% de homo- talizacin de TCR activado y molculas de sealizacin de
loga de aminocidos. Cada uno de ellos contiene colas ci- TCR a microdominios plasma-membrana denominados
toplsmicas ms bien cortas que pueden sealizar directa- balsas65,66 (rafts). stas estn compuestas, principalmente,
mente, y se unen a CD28 con diferentes actividades. de glucoesfingolpidos y colesterol y se hallan enriquecidas
en molculas de sealizacin, actina y protenas fijadoras de
actina67,68. Se ha demostrado que las cinasas de la familia Src,
SINAPSIS INMUNOLGICA
protenas G semejantes a Ras, LAT y protenas de membrana
La interaccin especfica de antgeno entre la clula T y las ancladas por fosfatidilinositol se localizan en los dominios
APC da lugar a la formacin de una regin de contacto espe- balsa.
cializada denominada sinapsis inmunolgica o grupo de acti- Durante la estimulacin de las clulas T, la activacin de
vacin supramolecular (SMAC)62 (Fig. 9-6). La formacin de muchas tirosincinasas precede a la formacin de la sinapsis
la sinapsis es un proceso activo y dinmico que requiere un inmunolgica69,70. Despus de la ligadura de TCR, las balsas
antgeno especfico para conducir la formacin de la sinapsis; se enriquecen66,71 en Vav, Shc, fosforilada, PLC1, y ZAP-70.
Tiempo (minutos)
250 5.000 500

Densidad MHC-pep. (m2)
Densidad ICAM-1 (m 2)
MHC-pep (molec.) total
200 4.000 400
150 3.000 300
100 2.000 200
50 1.000 100
0 0 0
Tiempo (minutos) Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)

FIGURA 9-6 Formacin de la sinapsis inmunolgica. Las clulas T en contacto con una bicapa planar que contiene el conjugado del pptido

antignico 88-103 del citocromo de ratn, con verde Oregn EK y Cy5 ICAM-1. Se muestra la formacin secuencial de la sinapsis inmunolgica durante el
perodo de tiempo indicado. (De Grakoui A, Bromley SK, Sumen C, y cols.: The immunological synapse: A molecular machine controlling T cell activation.
Science 285:221-227, 1999.) (Vase Lmina a color 3.)
La participacin de TCR induce una rpida reorganizacin La anergia que resulta de la ausencia de una seal coesti-
del citoesqueleto de las clulas T hacia la unin clula muladora CD28 se manifiesta a nivel de seal por un fracaso
T-APC72. Esto da lugar a la redistribucin de las molculas de al acoplar plenamente la seal de TCR a la va de Ras/MAP
superficie y a la liberacin de citocinas y mediadores citot- cinasa y la consiguiente actividad transcripcional AP-1. Otro
xicos hacia el sitio del estmulo de la clula T73. Entre las mo- mtodo de provocar una seal TCR incompleta e insensibili-
lculas conocidas que conectan las protenas sealizadoras y dad es hacer sustituciones de aminocidos en el antgeno
estructurales figura la protena del sndrome de Wiskott peptdico reconocido. Estos denominados ligandos peptdi-
Aldrich (WASp). sta contiene un dominio de unin GTP- cos alterados (APL) causan una fosforilacin subptima de
asa que media en la unin a cdc42 activada74. Esto promueve TCR y un posterior reclutamiento79 ineficiente de ZAP-70.
el acoplamiento de la participacin de TCR con la polimeri- Despus del descubrimiento de CD28 como molcula co-
zacin de actina. estimuladora, se observ que una estructura relacionada co-
La plena activacin de las clulas T requiere la participa- nocida como antgeno-4 asociado al linfocito citotxico
cin de un mnimo de, aproximadamente, 100 a 200 mol- (CTLA-4) se une tambin a CD80 y CD86 con una afinidad
culas de MHC/pptido en una APC, que puede estimular 20 veces mayor que CD28. A diferencia de CD28, CTL-4 se
de modo seriado de 2.000 a 8.000 TCR. Se ha calculado que expresa slo de modo transitorio despus de la activacin
las clulas T nave requieren tambin una seal sostenida de de las clulas T y confiere una seal inhibidora para la pro-
15 a 20 horas para comprometerse en la proliferacin75. Las liferacin de las clulas T80. No est claramente definido el
clulas T afrontan numerosos obstculos para lograr la ple- mecanismo por el cual sucede este hecho, aunque dos tra-
na activacin, incluido el pequeo tamao fsico de las mo- bajos77,81 han sugerido que la fosfatasa SHP-2 puede asociar-
lculas de TCR y MHC, en comparacin con otras molcu- se con la cola citoplsmica de CTL-4. Un trabajo ms recien-
las de superficie celulares, la baja afinidad del TCR para el te demostr que la sealizacin de CTLA-4 mantiene CD3
complejo MHC-pptido, y la baja cifra de molculas de fuera de la sinapsis inmunolgica y disminuye de este modo
MHC en la APC que contienen el pptido antignico76. La la densidad de TCR de superficie y su consiguiente sea-
sinapsis inmunolgica puede proporcionar el mecanismo lizacin82. En este papel, CTLA-4 funciona para limitar la
para superar estas barreras y alcanzar la duracin de la esti- expansin clonal de las clulas T inducida por CD28. Son
mulacin de TCR necesaria para que la clula est compro- sorprendentes las consecuencias de la prdida de esta regu-
metida en la proliferacin62. La organizacin espacial de la lacin negativa. La supresin gentica del gen CTLA-4 en
sinapsis yuxtapone las membranas de la APC y de la clula ratones da lugar a una enorme expansin de clulas T no
T, facilitando la interaccin del TCR y del complejo MHC- controlada y a ditesis autoinmunitaria83,84.
pptido. Los complejos MHC-pptido disponibles y los TCR La exposicin crnica a ciertas citocinas inflamatorias,
se concentran en el sitio de contacto por medio de un trans- ms notablemente TNF-, puede inducir tambin anergia.
porte mediado por el citoesqueleto de actina. El proceso Se ha apreciado durante algn tiempo que las clulas T de
constituido por mltiples pasos de la formacin de una si- la sinovial reumatoide manifiestan profundas deficiencias
napsis madura puede tambin capacitar a las clulas T a dis- de proliferacin y de produccin de citocinas85,86. Dado que
criminar entre los potenciales complejos MHC-pptido que el TNF- es una de las principales citocinas detectables en el
contienen antgeno que se encuentra en la superficie de la lquido sinovial reumatoide, pronto se observ87 que la ex-
APC. Recientemente se ha demostrado que seales coesti- posicin crnica de los clones de clulas T al TNF- duran-
muladoras pueden contribuir a la formacin de sinapsis al te 10 a 12 das suprima las respuestas proliferativa y cito-
iniciar el transporte de las balsas membranarias que contie- cnica al antgeno en hasta el 70%. Adems, una nica
nen cinasas y las molculas adaptadoras requeridas para la administracin de anticuerpo monoclonal frente al recep-
sealizacin al sitio de contacto77,78. tor del TNF- a pacientes con artritis reumatoide (RA) res-
tableca rpidamente la respuesta de las clulas T a los mit-
genos y antgenos de recuerdo87. Ha habido observaciones
Tolerancia y control de las clulas T similares en ratones TCR transgnicos despus de la expo-
autorreactivas sicin crnica88 al TNF-. La observacin de que la exposi-
cin crnica al TNF- inhiba las respuestas del calcio des-
El sistema inmunitario se halla constantemente confrontado pus de la ligadura de TCR88 apoya la opinin de que el
por el problema de cmo asegurar que las clulas T sean ac- TNF- puede desacoplar la sealizacin de TCR. Es conce-
tivadas slo bajo condiciones en las que haya una verdadera bible que otros miembros de la familia del TNF- puedan
necesidad de una respuesta a un patgeno extrao y no sim- invocar una anergia similar de las clulas T.
plemente a un componente propio. No es un aspecto trivial Otra capa de regulacin ha sido el concepto terico man-
ya que, al igual que todos los filtros biolgicos, el timo no tenido durante mucho tiempo de que podra haber un sub-
tiene una eficiencia del 100% y no todas las clulas T auto- grupo de clulas T que suprimira activamente la respuesta
rreactivas son eliminadas. De aqu que sean varios los meca- inmunitaria. En el pasado, no se encontraba una clara de-
nismos autoprotectores comprometidos en la supresin de mostracin de estas clulas como lo era su aceptacin por la
la capacidad de estas clulas T errantes a partir de la expan- comunidad de la inmunologa. Sin embargo, ms reciente-
sin clonal prematura. Parte de la solucin de la naturaleza mente se ha identificado una subpoblacin definida fenot-
a este dilema fue el diseo ingenioso de requerir dos sea- picamente de clulas T reguladoras CD4+CD25+ con capaci-
les distintas a partir de molculas distintas para producir un dad para inhibir la proliferacin inducida por antgeno89.
desencadenamiento coordinado con el fin de que prosiga la Este subgrupo se expresa en la periferia a baja frecuencia y
activacin y la proliferacin de las clulas T. Si slo se recibe parece ser dependiente del timo. Este ltimo aspecto puede
una de estas seales, la clula T no prolifera y entra en un es- ser de inters ya que sugiere que la ausencia de clulas T re-
tado de insensibilidad conocido como tolerancia o anergia. guladoras despus de la timectoma al tercer da puede estar
146 BUDD
Linfocitos T
implicada en el posterior desarrollo de enfermedad autoin- Las clulas T CD8+ son destructoras muy eficientes de las
munitaria en estos animales90. En efecto, se han observado clulas infectadas por patgenos. Dada la expresin ubicua
reducidos niveles de clulas T reguladoras CD4+CD25+ en de las molculas de clase I, las clulas T citolticas (CTL)
otros sndromes autoinmunitarios, y la transferencia de clu- maduras pueden reconocer infecciones vricas en un am-
las T reguladoras a ratones autoinmunes ha mostrado cierto plio conjunto de clulas, a diferencia de la distribucin ms
alivio de los sntomas. En el momento presente, la estirpe de restringida de las molculas de clase II en su reconocimien-
clulas CD4+CD25+ es bastante poco clara, al igual que su to por las clulas T CD4+. Las CTL inducen la lisis de las
mecanismo de supresin exacto. Recientemente se ha obser- clulas diana por medio de la produccin de perforina, que
vado que las clulas CD4+CD25+ expresan de modo selecti- induce la formacin de agujeros en las membranas celula-
vo Foxp3, un gen regulador que con la transfeccin a clu- res, y la expresin del ligando Fas (FasL) y de TNF-, que
las T nave era capaz de conferir caractersticas funcionales de inducen la apoptosis. En este papel, las CTL destruyen las
las clulas T reguladoras91. Es sta un rea de investigacin clulas diana infectadas por virus con el fin de restringir la
muy activa debido a las potenciales implicaciones teraputi- diseminacin de la infeccin. De modo similar a CD4, CD8
cas en relacin con las enfermedades autoinmunitarias. manifiesta afinidad por las molculas del MHC de clase I,
favorece la sealizacin de CTL y une tambin Lck por su
cola citoplsmica.
Subgrupos y funcin de las clulas T
perifricas LAS CLULAS T EN LA RESPUESTA
INMUNITARIA INNATA
CLULAS T CD4 COLABORADORAS Y CD8 CITOLTICAS
Adems del amplio conjunto de antgenos reconocidos por
Las clulas T pueden ser subdivididas en dos subgrupos las clulas T , cada vez se tiene una mayor apreciacin de
principales a tenor de su reconocimiento de los pptidos que el sistema inmunitario contiene tambin pequeas sub-
presentados por las molculas del MHC de clase I o II y su poblaciones de clulas T que pueden estar especializadas
expresin respectiva de CD8 o CD4. Las clulas T CD4+ y para reconocer estructuras conservadas que o bien se
CD8+ tienen diferentes funciones y reconocen antgenos expresan de modo nico por patgenos procariotas o en las
derivados de diferentes compartimentos celulares. Los pp- clulas husped estresadas. Se comentan con ms detalle en
tidos presentados por las molculas del MHC de clase I los el Captulo 8. Tales motivos antignicos comunes incluyen
produce el proteasoma92,93 y pueden derivarse de autopro- las lipoprotenas bacterianas reconocidas por el receptor
tenas o de protenas extraas intracelulares como podra semejante a Toll (TLR)-2 y TLR-4, RNA de doble cadena de
ocurrir durante la infeccin vrica. Los pptidos unidos a las virus RNA que une TLR-3, y residuos de citosina metilados
molculas de MHC de clase II derivan, en gran parte, de en las secuencias CpG bacterianas que se unen al TLR-998.
agentes infecciosos extracelulares o autoprotenas de la su- Los TLR expresados por las APC pueden desencadenar la
perficie celular que han sido sumergidas y degradadas en el liberacin de citocinas y de molculas coestimuladoras para
complejo lisosmico. las clulas T. Otra familia de molculas que probablemente
Las clulas T CD4+ expresan una variedad de citocinas y de une componentes bacterianos es CD1. sta se asemeja es-
molculas de superficie celular que son importantes para la tructuralmente a la MHC de clase I pero contiene un bolsi-
proliferacin de las clulas B, produccin de inmunoglobuli- llo de unin ms profundo y ms hidrofbico que puede
nas, y funcin de las clulas T CD8+. Despus de la estimula- acomodar ciertos lipopptidos y glucolpidos99. Empleando
cin antignica, las clulas T CD4+ se diferencian en dos clases tales estrategias moleculares para centrarse en molculas
mayores de clulas T efectoras a tenor de sus perfiles cito- comunes y no polimrficas, la respuesta inmunitaria puede
cnicos, que se denominan clulas T colaboradoras94 de tipo 1 ser capaz de responder rpidamente durante la fase tem-
(Th1) y de tipo 2 (Th2) (vase a continuacin). La molcula prana de las infecciones. Esta respuesta forma parte de la
CD4 est relacionada, desde el punto de vista estructural, con inmunidad innata. Aunque puede representar los vestigios
las inmunoglobulinas y tiene afinidad por residuos no pode una respuesta inmunitaria evolutivamente ms primitiva,
limrficos de la molcula del MHC de clase II. En este papel, proporciona, no obstante, un sistema de defensa vital muy
presumiblemente CD4 aumenta la eficiencia con la que las temprano. En las clulas T esta funcin est desempeada
clulas T CD4+ reconocen antgeno en el contexto de las por las clulas T y clulas asesinas (natural killer).
molculas de clase II, que se hallan restringidas en su expre-
sin a las clulas B, macrfagos, clulas dendrticas y otros
CLULAS T
pocos tejidos durante los estados de inflamacin. Adems, la
cola citoplsmica de CD4 se une a Lck y promueve la sealiza- La clula T se halla entre las singularidades ms curiosas
cin por el TCR, tal como se ha descrito anteriormente. Sin de la inmunologa. Su estudio surge a partir del descubri-
embargo, la ligadura de CD4 antes de la participacin del TCR miento casual de genes reordenados mientras se buscaba el
hace que la clula T sea susceptible a la apoptosis tras la subsi- gen TCR-cadena , ms que un conocimiento preexistente
guiente ocupacin o ligadura del TCR95. Este hecho tiene de su presencia y funcin biolgica100. Estructuralmente, el
importancia clnica en las infecciones causadas por el virus de locus de la cadena contiene al menos 14 genes de regin V,
la inmunodeficiencia humana (HIV) en las que la molcula de los que seis son seudogenes, cada uno de ellos capaz de
gp120 del HIV se une a CD4 y prepara la clula T para sufrir la reordenarse en cualquiera de las cinco regiones J y dos
muerte celular cuando se produzca un mecanismo desenca- regiones C. Los genes de la cadena se hallan encajados
denante posteriormente por el TCR96. Se ha demostrado una en el locus del gen de cadena entre V y J. Hay, aproxi-
apoptosis acelerada de las clulas T CD4+ en pacientes con el madamente, seis regiones V, dos D, dos regiones J, y un
sndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida)97. nico gen C. La transcripcin de los genes reordenados
y comienza antes que los genes y es manifiesta en los derivados de un animal infectado reaccionan con el orga-
das 15 a 17 del desarrollo del timo de ratn, y despus nismo causal. En infecciones humanas, las clulas T de
declina en el timo adulto. Adems de un aspecto ordenado lesiones cutneas de pacientes con lepra responden a M. le-
de TCR antes TCR, hay tambin una expresin muy prae115, y las clulas del lquido sinovial de la artritis de
ordenada de los genes de la regin V y durante el desa- Lyme responden a la espiroqueta causal, Borrelia burgdorfe-
rrollo tmico temprano. Este hecho da lugar a ondas sucesi- ri116. Esta respuesta por las clulas del lquido sinovial
vas de clulas T que migran a la periferia. Sigue sin estar requiere hexapptidos lipidados de las protenas de la
aclarada la razn de esta acusada organizacin. superficie externa de B. burgdorferi, y el grupo tripalmitato
Las clulas T manifiestan numerosas diferencias con las es tan importante para la activacin de las clulas T como
clulas T . Las primeras son, con frecuencia, secuestradas la porcin hexapeptdica.
anatmicamente en barreras epiteliales o en sitios de infla- Las clulas T se acumulan en los sitios inflamatorios en
macin101, y suelen manifestar citotoxicidad hacia un amplio trastornos autoinmunitarios117 como RA, enfermedad cela-
conjunto de dianas102. En contraste con las clulas T , las ca118 y sarcoidosis119. Sigue siendo un enigma la razn de
clulas pueden responder al antgeno directamente, sin este hecho. Sin embargo, hay datos de que las clulas
evidencia de restriccin de MHC103, o a la inversa, pueden pueden ser muy citolticas hacia una variedad de tejidos120,
reaccionar a las molculas de MHC sin pptido104. como las clulas T CD4+, debido, en parte, a su expresin
Los clones de clulas T humanos, particularmente los elevada y mantenida de FasL de superficie121. Su presencia
que expresan el gen V2 y derivados de la sangre perifrica puede producir un gran sesgo en los perfiles citocnicos de
de individuos normales o lquido sinovial de pacientes con las clulas CD4+ infiltrantes, en algunos casos122 hacia perfi-
RA, reaccionan frecuentemente a extractos micobacteria- les de Th1 y en otros123, hacia Th2.
nos105,106. Aunque unos pocos de estos clones V2 responden
a una protena del choque trmico, los principales compo-
CLULAS T ASESINAS
nentes estimuladores han sido identificados recientemente
como molculas no peptdicas que contienen fosfato, como Una subpoblacin menor de clulas T portadoras del deter-
trifosfato de nucletido107, pirofosfatos de prenilo108, y alqui- minante NK manifiestan, quiz, los repertorios de TCR ms
laminas109. Estas molculas son, respectivamente, subunida- restringidos y determinantes de reconocimiento. Las clu-
des en DNA y RNA, sustratos en el metabolismo de los lpi- las T NK se encuentran en los subgrupos de CD4+ y CD4-8
dos para la sntesis de pirofosfato de farnesilo, y productos de las clulas T y, tanto en el ratn como en el humano,
de organismos patgenos. En las clulas de los mamferos la expresan un nmero muy limitado de cadenas TCR-V y
adicin de farnesilo es una modificacin crtica para selec- una cadena invariante124. Adems, las clulas T NK tienen
cionar como objetivos ciertas molculas de sealizacin para una respuesta restringida a la molcula monomrfica de
la membrana celular, como Ras. Parece que este proceso es MHC semejante a la clase I, CD1. Un reciente anlisis cris-
crtico para la transformacin celular. Estos compuestos no talogrfico de CD1 ha demostrado que contiene un surco
peptdicos que contienen fosfato se encuentran en las clu- ms profundo que las molculas de MHC tradicionales y es
las microbianas y en las de los mamferos. Este hecho sugie- muy hidrofbico, lo que sugiere que puede unir grupos lip-
re que las clulas pueden reconocer una clase de antge- dicos99. Puede representar otro tipo de respuesta innata de
nos compartidos por numerosos patgenos, as como por clulas T por la que los lpidos o lipopptidos bacterianos
clulas de mamferos daadas o transformadas, y pueden pueden ser presentados a las clulas T NK para provocar
proporcionar pistas sobre el papel de las clulas en la una rpida respuesta inmunitaria.
infeccin y su acumulacin en los sitios de inflamacin. Se La importancia potencial de las clulas T NK en la enfer-
ha demostrado recientemente que una subpoblacin de c- medad autoinmunitaria tiene su origen en la produccin de
lulas T que habitualmente se encuentran en el intestino y elevados niveles de ciertas citocinas124, particularmente IL-4
que expresan el gen V1 (que tambin se encuentra en el l- e IFN-. En este papel, la respuesta de IL-4 puede ser impor-
quido sinovial inflamado) reacciona con las molculas de tante para la modulacin de las respuestas inflamatorias
MHC de clase I recientemente descubiertas conocidas como dominadas por infiltrados de Th1. Se ha observado este he-
MICA y MICB28. A diferencia de las molculas de MHC de cho en el modelo de diabetes del ratn obeso no diabtico
clase I clsicas que se expresan de modo ubicuo y continuo, (NOD), que carece de clulas125 T NK. La transferencia
parece que la expresin de MICA y MICB queda restringida adoptiva de las clulas T NK a ratones NOD bloquea el
al epitelio intestinal y se da slo durante los momentos de comienzo de la diabetes126. Un reciente estudio extendi
estrs, de modo similar a lo que sucede en la respuesta en el esta observacin a la diabetes de tipo I humana. Las clulas
choque trmico. T NK de individuos diabticos producan ms IFN- y me-
Se han empleado numerosos patgenos, como Listeria110, nos IL-4 que sus hermanos no afectados127. As, esta pobla-
Leishmania111, Mycobacterium112, Plasmodium113, y Salmonella57 en cin menor de clulas T puede desempear un papel cen-
ratones para examinar el papel de defensa de las clulas T tral en las respuestas innatas tempranas a ciertas infecciones
frente a la infeccin. Todos estos estudios han demostrado y tambin en la regulacin de las lesiones inflamatorias.
un papel moderadamente protector de las clulas T . En
algunos casos de crecimiento bacteriano rpido, parece que
CLULAS NAVE Y CLULAS DE MEMORIA
las clulas T son protectoras al comienzo de la infeccin
dado que reducen dicho crecimiento bacteriano110, mien- Las clulas CD4+ y CD8+ emigran desde el timo expresando
tras que en infecciones menos virulentas como en la infec- un fenotipo nave. Las clulas T nave producen IL-2 pero
cin gripal o por el virus Sendai, las clulas aparecen pos- slo bajos niveles de otras citocinas y, por lo tanto, manifies-
teriormente en las lesiones inflamatorias114. En slo unos tan escasa actividad colaboradora de las clulas B. Expresan
pocos casos, no obstante, se ha demostrado que los clones elevados niveles de Bcl-2 y pueden sobrevivir durante pero-
148 BUDD
Linfocitos T
dos prolongados sin antgeno, pero requieren la presencia citos de la sangre perifrica (PBL) de un individuo previa-
de molculas MHC. Las clulas T nave circulan desde la mente vacunado frente a un antgeno como el toxoide tet-
sangre a los tejidos linfoides del bazo y ganglios linfticos, nico. A finales de la dcada de 1980, se identific una serie
que concentran antgeno, APC, clulas T y clulas B. Tan de marcadores de la superficie celular de clulas T de me-
importantes en este ambiente como las APC son las clulas moria. El primero de stos fue CD44, el receptor del hia-
dendrticas, que derivan de progenitores, tanto linfoides luronato129. El CD44 de superficie es bajo en las clulas T
como mieloides, y se hallan particularmente capacitadas pa- maduras a medida que van surgiendo del timo, pero su ex-
ra concentrar y presentar antgeno. Las clulas dendrticas presin se ve aumentada cuando se produce el primer en-
pueden migrar desde otras reas del cuerpo, como la piel, y cuentro con la estimulacin antignica en la periferia. Se ha
transportar as antgeno a los tejidos linfoides (vase Cap- demostrado que otros varios marcadores cambian con la es-
tulo 7). Estas clulas especializadas expresan niveles eleva- timulacin antignica primaria. El ejemplo ms llamativo en
dos y constitutivos de molculas de MHC de clase II y coes- las clulas T humanas es CD45, en que una isoforma cono-
timuladoras CD80 y CD86 que son crticas para favorecer la cida como CD45RA se expresa en las clulas T nave, mien-
proliferacin de las clulas T nave. En este papel, las clulas tras que la expresin de CD45RO caracteriza las clulas T de
dendrticas son particularmente versadas en el favoreci- memoria (vase Tabla 9-1). Con el empleo de estos marca-
miento de la expansin clonal de clulas T especficas de dores se han podido identificar varias diferencias entre las
antgeno, que pueden estar presentes con una frecuencia clulas T nave y de memoria. La activacin de las clulas T
tan baja como 1 de cada 106 antes de la inmunizacin, pero de memoria parece que es ms eficiente que la de las clu-
puede aumentar hasta 1 de cada 100 o ms en una semana. las T nave y que no es absolutamente dependiente de la co-
El reciente desarrollo de tecnologa de tetrmero pptido estimulacin. Las clulas T de memoria son tambin capa-
de antgeno/MHC ha llevado a una cuantificacin ms di- ces de migrar a tejidos no linfoides como el pulmn, piel,
recta de estos valores con el empleo de citometra de flujo hgado y articulaciones130.
y sugiere que su frecuencia puede ser considerablemente
ms elevada128.
CLULAS T COLABORADORAS DE TIPO 1 FRENTE
Durante el proceso de expansin clonal de las clulas T
A CLULAS T COLABORADORAS DE TIPO 2
nave y su diferenciacin en clulas T efectoras y, finalmen-
te, de memoria, son inducidos hasta 100 genes. stos se ma- Las clulas Th1 participan en las reacciones inflamatorias
nifiestan principalmente como un aumento de la expresin celulares, activan los macrfagos y producen IL-2, TNF- e
de ciertas molculas de superficie implicadas en la adhesin IFN-. Las clulas Th2 activan las clulas B y producen IL-4,
y migracin celular (CD44, ICAM-1, LFA-1, e integrinas IL-5, IL-6 e IL-10. IL-4 e IL-5 son importantes factores de
41 y 47), activacin (cambio de CD45 a CD45RA de crecimiento de las clulas B, como lo son el ligando de
alto peso molecular al isotipo CD45RO de menor peso mo- CD40 de superficie y el recientemente descrito BAFF 131.
lecular), produccin de citocinas (aumento de la pro- Adems, IL-4 promueve la secrecin de inmunoglobulina
duccin de IFN-, IL-3, IL-4 e IL-5) y receptores de muerte (Ig)G1 e IgE de las clulas B, mientras que IFN- dirige la
(p. ej., Fas/CD95) (Tabla 9-1). De modo ms transitorio se produccin de IgG2a. Dado que las clulas Th1 y Th2 me-
inducen CD69, el factor de supervivencia Bcl-xL, y la cade- dian en diferentes funciones, el tipo de respuesta generada
na de gran afinidad del receptor IL-2 (CD25), y sta es puede influir sobre la susceptibilidad a la enfermedad.
necesaria para la proliferacin de las clulas T. En respuesta a la estimulacin antignica repetida, las c-
El concepto de memoria inmunitaria ha existido desde lulas CD4+ respondedoras pueden diferenciarse en clulas
las primeras vacunaciones satisfactorias por Jenner frente a efectoras que expresan patrones polarizados de produccin
la viruela. Durante aos las clulas T de memoria slo se de citocinas. Las clulas Th1 se caracterizan por la produc-
identificaron a nivel funcional por la demostracin de la cin de IL-2, IFN-, TNF- y TNF-, mientras que las clulas
presencia de una mayor respuesta proliferativa de los linfo- Th2 producen94 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. En la Tabla 9-2
TABLA 9-1
MARCADORES DE SUPERFICIE EN LAS CLULAS T NAVE Y DE MEMORIA
Expresin
Molcula Otra denominacin Peso molecular (kD) Caracterstica Memoria Nave
CD58 LFA-3 45-66 Ligando para CD2 ++ +

CD2 T11 50 Va de activacin alternativa +++ ++
CD11a/CD18 LFA-1 180-195 Receptor para ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 +++ ++
CD29 130 Integrinas de cadena de 1 (VLA) ++++ +
CD45RO 220 Isoforma de CD45 ++++
CD45RA 80-95 Isoforma de CD45 ++++
CD44 Pgp-1 90 Receptor para el cido hialurnico +++ ++
CD54 ICAM-1 120 Contrarreceptor para LFA-1 +
CD26 40 Dipeptidil peptidasa IV +
CD7 Complejo multicatenario Marcador del linaje de clulas T +/ ++
CD3 Parte del complejo TCR + +
CD: grupo (cluster) de diferenciacin; ICAM: molcula de adhesin intercelular; LFA: antgeno asociado a la funcin del leucocito; TCR: receptor de antgeno de la clula T;
VLA: antgeno de activacin muy tardo.

TABLA 9-2 CITOCINAS DERIVADAS DE LAS CLULAS T
Mr de Aminocidos
protena de protena
Citocina Abreviatura Otros nombres natural (kD) madura Cromosoma Receptor Actividad
Interleucina-1 IL-1 Factor de activacin de linfocitos (LAF) 17,5 159 2 Cadena nica; CDw121a; receptor Coestimula la activacin de
Pirgeno endgeno (EP); catabolina tipo I; 80 kD o p80; une IL-1, las clulas T y B y la
Factor activador de osteoclastos (OAF) IL-1 y antagonista de IL-1R secrecin de citocinas (IL-2,
Factor activador de timocitos derivados IFN-) y anticuerpo; aumenta
de clulas epidrmicas (ETAF) la destruccin por las clulas
NK; mirada de efectos sobre
las clulas no linfoides
Interleucina-2 IL-2 Factor de crecimiento de las clulas T 15-20 133 4 Baja afinidad, CD25, IL-2R, p55; Promueve el crecimiento
(TCGF) CD122, IL-2R, p75; p64 IL-2 y diferenciacin de las clulas
no fijadora de IL-2; IL-2R de T y B activadas; activa las
afinidad intermedia, IL-2R/, clulas NK, macrfagos
o IL-2R/; alta afinidad es
IL-2R//. Cadena asociada
con IL-4R, IL-7R, IL-15R
(? IL-13R e IL-9R)
Interleucina-3 IL-3 Factor estimulante de colonias 14-30 133 5 Cadena , p70; cadena , p120; Estimula la proliferacin
multipotencial (multi-CSF) IL-3R asociada con actividad y diferenciacin de
Factor de crecimiento de clulas cebadas tirosincinasa precursores de todas
(MCGF) las estirpes de clulas
Factor estimulante de colonias eritroides hematopoyticas
(ECSF)
Factor estimulante de colonias
de megacariocitos (Meg-CSF)
Factor estimulante de colonias
de eosinfilos (Eo-CSF)
Interleucina-4 IL-4 Factor I estimulador de clulas B (BSF-1) 15-20 129 5 Alta afinidad, IL-4R + cadena Promueve el crecimiento y
Factor- de diferenciacin de las clulas B IL-2R o cadena comn, c; diferenciacin de las clulas T,
(BCDF-) CD124 es IL-4R cadena , clulas B; favorece la actividad
Factor-2 de crecimiento de las clulas T p140; descrita baja afinidad tumoricida de los macrfagos,
(TCGF-2) IL-4R; IL-4R soluble es pero inhibe la produccin de
Factor-2 de crecimiento de las clulas potente antagonista de IL-4 IL-1 y del TNF-
cebadas (MCGF-2)
Interleucina-5 IL-5 Factor II de crecimiento de las clulas B 45 115 5 Baja afinidad, CD125, IL-5, p60; Promueve el crecimiento
(BCGF-II) la cadena de IL-5R no se une de clulas citotxicas
Factor de reemplazamiento de clulas T y es compartida con IL-3R y y la diferenciacin
Factor de diferenciacin de eosinfilos GM-CSFR de las clulas B
(EDF)
Factor favorecedor de IgA (IgA-EF)
Interleucina-6 IL-6 Interfern-2 (IFN-2) 26 183 7 Alta afinidad, cadena de IL-6R Favorece la produccin de IL-2
Factor-2 estimulador de clulas B (BSF-2) (p80) + gp130 no se une a partir de las clulas T
Factor II estimulador de hepatocitos (HSF-II) y forma homodmeros cuando y la produccin de Ig por las
Factor de crecimiento de hibridoma forma complejo con IL-6R, clulas B; mirada de efectos
plasmacitoma (HPGF, IL-HP1) acta para transducir seal sobre clulas no linfoides
Clulas implicadas en las enfermedades autoinmunitarias y en la inflamacin
Factor de crecimiento de clulas

de mieloma (MCGF)
(Contina)
149
150

TABLA 9-2 CITOCINAS DERIVADAS DE LAS CLULAS T (Cont.)
BUDD
Mr de Aminocidos

protena de protena
Citocina Abreviatura Otros nombres natural (kD) madura Cromosoma Receptor Actividad
Interleucina-8 IL-8 Protena activadora de neutrfilos (NAP-1) 6-8 77 4 Alta afinidad IL-8R, CDw128, Producida por muchos tipos
Linfocitos T
Protena quimiotctica de granulocitos (GCP) p58-67; baja afinidad IL-8R une celulares, principalmente
tambin GRO/MGSA, NAP-2 acta como quimioatractante
de neutrfilos y de linfocitos
y factor de activacin
Interleucina-9 IL-9 P40, actividad favorecedora del 32-39 126 5 IL-9R es de cadena nica, p64 Producida por clulas Th2
crecimiento de clulas cebadas; Factor III activadas; favorece
de crecimiento de clulas T la proliferacin de clulas T,
lneas de clulas cebadas
y precursores eritroides
Interleucina 10 IL-10 Factor de inhibicin de la sntesis de 35-40 160 1 IL-10R es de cadena nica, Estimula el crecimiento de la
citocinas (CSIF) p90-110 clula Th2 y del timocito;
Factor de crecimiento de clulas T derivado inhibe la proliferacin de la
de clulas B (B-TCGF) clula Th1, produccin de
IL-2 e IFN-; inhibe la
produccin de citocinas de
los macrfagos
Interleucina-12 IL-12 Factor estimulador de las clulas asesinas 30-33 196/306 ? Alta afinidad, IL-12R, receptor de Induce la diferenciacin de la
(NKSF) tipo I, p180 clula Th1; favorece la
Factor de maduracin de linfocitos 35-44 produccin de IFN- por las
citotxicos (CLMF) clulas T y las clulas NK;
estimula la proliferacin de
las clulas T
Interleucina-13 IL-13 Murina P600 10-17 112 5 Desconocido; puede compartir Producida por clulas T
cadena no ligadora con IL-4 activadas; inhibe la
produccin de citocinas
inflamatorias (IL-1, IL-6,
TNF-, IL8); induce CD23 en
las clulas B, promueve la
proliferacin de la clula B
humana y la secrecin de Ig
Interleucina-14 IL-14 Factor de crecimiento de clulas B de alto 60 483 ? Desconocido; une tambin el Producida por clulas T
peso molecular (HMW- BCGF) componente Bb del activadas; promueve la
complemento proliferacin de la clula B,
inhibe la secrecin de Ig;
comparte homologa con el
factor Bb del complemento
Interleucina-15 IL-15 Ninguna 14-15 114 ? Cadena de unin a IL15R Producida por muchas clulas;
desconocida; comparte IL-2R favorece la proliferacin de
y cadenas (no IL-2R) las clulas T, actividad
citotxica y actividad LAK
Factor GM-CSF Factor estimulador de colonias 22 127 5 Baja afinidad, CDw116, cadena Activa los macrfagos
estimulante Pluripoyetina , p80; cadena , p130,
de colonias de Factor 2 estimulador de colonias compartida con IL-3R e IL-5R;
granulocitos- alta afinidad cadenas +
macrfagos
Interfern- IFN- Factor activador de macrfagos (MAF) 20-25 143 12 Alta afinidad, CDw119, cadena Favorece la diferenciacin de
de unin, la segunda cadena las clulas T y B; contrarresta
transduce seal los efectos de IL-4; favorece
la destruccin por las clulas
NK; activa los macrfagos;
induce las molculas de MHC
de clase II en muchas clulas
no inmunitarias
Linfotoxina LT Factor de necrosis tumoral (TNF-) 25 171 6 Receptor de tipo I, CD120a, p55; LT y TNF- tienen las mismas
el segundo receptor es actividades; favorecen la
receptor de tipo II, CD120b, proliferacin de las clulas T y
p75; ambos miembros de la B; favorecen la diferenciacin
superfamilia NGFR/TNFR de la clula B; aumentan la
destruccin por las clulas
NK
Factor- de TNF- Caquectina 52 157 6 Igual que LT Igual que LT
necrosis
tumoral
Factor- de TGF Ninguna 25 2 112 19/14 Tres receptores; alta afinidad tipo Inhibe el crecimiento de la
crecimiento I y II, p55 y p80; baja afinidad clula T y la secrecin de
transformador tipo III, p250-300 citocinas; inhibe el
crecimiento y diferenciacin
de la clula B; contrarresta
los efectos del IFN- sobre
las clulas no inmunitarias
Clulas implicadas en las enfermedades autoinmunitarias y en la inflamacin
151
152 BUDD
Linfocitos T
se incluye una lista de las citocinas y sus propiedades. Estos ca de mielina (MBP) reconocida por clones especficos de
patrones han quedado caracterizados mejor durante las in- clulas T de pacientes con esclerosis mltiple para investi-
fecciones crnicas. En general, una respuesta Th1 ayuda a gar una base de datos de agentes infecciosos. Algunas de las
erradicar los microorganismos intracelulares, como Leish- secuencias candidatas obtenidas fueron capaces de estimu-
mania major y Brucella abortus94, mientras que la respuesta de lar clones de clulas T reactivas a MBP148, lo que sugera por
las clulas Th2 puede controlar mejor los patgenos extra- vez primera que las clulas T que responden a un agente in-
celulares, como el helminto Nippostrongylus brasiliensis132. feccioso podran manifestar reactividad cruzada frente a
Los perfiles de citocinas de las clulas Th1 y Th2 son mutua- autopptidos. Ms recientemente se ha observado que una
mente inhibidores, de modo que la citocina IFN- de Th1, o de las protenas de superficie externa de B. burgdorferi, co-
IL-12 de APC, suprime las respuestas de Th2 y aumenta la nocida como OspA, puede desencadenar una respuesta de
expresin gnica de las citocinas de Th1, mientras que las reactividad cruzada en la artritis de Lyme149. Adems, se ha
citocinas de Th2 IL-4 o IL-6 de APC, promueven el patrn identificado un pptido inmunodominante de las clulas T
opuesto133. La polarizacin del ambiente citocnico se da de la protena de superficie externa A (OspA) en un sub-
tambin en los sitios de inflamacin en muchos sndromes grupo de pacientes HLA-DR4 que son ms rebeldes al trata-
autoinmunitarios. Se ha observado un sesgo de Th2 en mo- miento antibitico y manifiestan un anticuerpo as como
delos de lupus eritematoso sistmico (SLE) en los que son una respuesta de clulas T a la OspA150. Con el empleo de
tpicos aumentos de los niveles de inmunoglobulinas y de un algoritmo de secuencias para identificar pptidos hom-
autoanticuerpos, as como en afecciones alrgicas crnicas logos que se unen al bolsillo DR4, se identific una secuen-
como el asma134. Con frecuencia, no obstante, los linfocitos cia en LFA-1 que una DR4 y estimulaba una respuesta de
infiltrantes exhiben un sesgo hacia las citocinas Th1. Se pro- clulas T de estos pacientes reactivos a la OspA149. La tecno-
duce este hecho en los linfocitos infiltrantes del cerebro en loga de tetrmeros de pptido/MHC comentada previa-
la esclerosis mltiple y en su modelo animal, la encefalo- mente capacitar a los investigadores para determinar si
mielitis alrgica experimental (EAE)135; los linfocitos de los una subpoblacin dada de clulas T en la sinovial inflama-
islotes en la diabetes136, y en los linfocitos sinoviales en las toria podra manifestar una especificidad dual, tanto a un
artritis inflamatorias137,138. A diferencia de los efectos bene- patgeno extrao como a una autoprotena con reaccin
ficiosos de la respuesta de Th1 durante las infecciones, estas cruzada.
mismas citocinas pueden resultar bastante perjudiciales en
los trastornos autoinmunitarios. As, han sido de considera-
ble inters los tratamientos basados en la inhibicin de cier- Muerte de las clulas T
tas citocinas de Th1 y con frecuencia producen una mejora,
como el tratamiento anti-TNF- de la EAE135 y en la RA139. Para la salud del organismo es tan importante la rpida eli-
Varias citocinas pueden tener efectos pleotrpicos, y puede minacin de las clulas T efectoras despus de la curacin
ser complejo predecir los efectos de la modulacin de sus de una infeccin como la expansin clonal inicial de las
niveles. Por ejemplo, a pesar de la tendencia de IL-6 a pro- clulas T repondedoras. No eliminar los linfocitos activados
mover el perfil de las citocinas Th2, se ha descrito que el blo- aumenta el riesgo de sensibilidad cruzada con autoantge-
queo de IL-6 es extraordinariamente beneficioso en la RA140. nos y una reaccin autoinmunitaria sostenida. Para asegu-
Molculas coestimuladoras y otras citocinas producidas rarse de que se produce rpidamente la resolucin de una
por las APC pueden influir tambin en la polarizacin de respuesta inmunitaria, numerosos procesos activan la muer-
las citocinas. CD80 e IL-2 promueven141,142 la aparicin de te celular activa de las clulas T expandidas clonalmente.
Th1, mientras que CD86, IL-4 e IL-6 pueden producir una Un medio para controlar la proliferacin de las clulas T es
predominancia133,142,143 de Th2. Tambin se cree, general- a travs de la disponibilidad de factores de crecimiento.
mente, que las clulas Th1 son toleradas ms fcilmente y Con la activacin, las clulas T expresan receptores para va-
que son ms susceptibles a la muerte celular inducida por rias citocinas de crecimiento durante, aproximadamente,
activacin (AICD)144,145, quizs porque expresan ms FasL 7 a 10 das, pero producen citocinas slo durante las prime-
que las clulas146,147 Th2. Un aumento de la expresin de la ras 48 horas, lo que da lugar a una situacin inestable en la
fosfatasa-1 asociada a Fas (FAP-1) por las clulas Th2 puede que las clulas T tienden a sobrepasar la disponibilidad de
contribuir tambin a la resistencia a AICD por medio de la citocinas. Las clulas T que expresan IL-2R, por ejemplo, en
inhibicin de la sealizacin144 de Fas. Sin embargo, otros in- ausencia de IL-2 sufrirn rpidamente una muerte celular
vestigadores146 han observado que las clulas Th1 y Th2 son programada. Otro mtodo es la reestimulacin de TCR so-
igualmente sensibles a la apoptosis con la ligadura de Fas. bre clulas T que se dividen activamente, lo que desencade-
na la cascada de muerte AICD.
El descubrimiento de una familia de receptores de muer-
MIMETISMO MOLECULAR
te expresados por las clulas T aclar un proceso regulador
Quiz el concepto ms antiguo en los mecanismos autoin- adicional. Estas molculas se describen ms extensamente
munitarios es el del mimetismo molecular: la nocin de que en el Captulo 26 y slo se citan aqu en la medida en que se
la respuesta del sistema inmunitario a una sustancia extraa relacionan con la funcin de las clulas T. La mejor descrita
puede causar reactividad cruzada frente a una autoprote- de stas es Fas (CD95). Tanto los ratones151 deficientes en
na. Este hecho est mejor establecido en la cardiopata reu- Fas como los humanos portadores de mutaciones en Fas
mtica, en la que una respuesta de anticuerpos de clulas B (sndrome de Canele-Smith)152 manifiestan una profunda
a un componente de la pared celular del estreptococo del linfadenopata acompaada de ditesis autoinmunitaria.
grupo A puede precipitar una reactividad cruzada a la mio- Esto subraya la importancia de eliminar de modo eficiente
sina cardaca. De modo similar a las clulas T, los investiga- las clulas T despus de su activacin. Casi todas las clulas
dores emplearon la secuencia peptdica de la protena bsi- tienen algn nivel de superficie Fas, mientras que la expre-
sin de su ligando (FasL) se restringe, principalmente, a c- ligandos159. La activacin de los linfocitos T lleva a asenta-
lulas T y clulas B activadas. En consecuencia, la regulacin miento en el hgado, y la administracin de antgeno a rato-
de la apoptosis mediada por Fas se halla, en gran medida, nes transgnicos TCR puede dar un sndrome que se ase-
bajo el gobierno del sistema inmunitario. Tambin se ha meja a la hepatitis autoinmunitaria160. As, ciertos trastornos
descrito la expresin de FasL en relacin con ciertos com- autoinmunitarios pueden ser consecuencia de la muerte o
ponentes del ojo, las clulas de Sertoli del testculo y, quizs, dao de clulas expectadoras inocentes como conse-
algunos tumores153. Se cree que la expresin de FasL por cuencia de la migracin de clulas T activadas a un rgano
estas clulas no linfoides previene las respuestas inmunita- y de dao inespecfico debido a la expresin de miembros
rias en los sitios en donde tal inflamacin podra causar de la familia FasL.
dao tisular. Durante aos los inmunlogos han sido cons- Aunque, inicialmente, se supuso que Fas regulara en
cientes de los denominados sitios con privilegio inmunita- gran medida este proceso, los ratones deficientes en Fas eli-
rio en los que las respuestas inmunitarias son difciles de minan las clulas T activadas por antgenos tradicionales o
iniciar. superantgenos casi de modo tan eficiente como los ratones
Durante la activacin de las clulas T, la expresin de de tipo silvestre. Ms bien, parece que una familia de com-
FasL en el RNA se induce rpidamente, y se demuestra fcil- puestos identificada ms recientemente, conocidos como
mente la capacidad para destruir las clulas diana sensibles Bim, Bad, y Bax, regulan AICD in vivo161. Estas molculas se
Fas. Sin embargo, ha sido difcil demostrar la expresin de hallan relacionadas con la molcula de supervivencia celu-
la protena de superficie FasL, lo cual puede ser debido a la lar, Bcl-2, pero estn ms truncadas, y contienen slo el do-
sensibilidad de FasL de superficie a ciertas proteinasas. Esto minio BH3 de Bcl-2, de ah su designacin de familia BH3-
da lugar a su rpido desdoblamiento y liberacin de la clu- only (familia BH3 sola). Funcionan como centinelas en el
la de modo similar a la liberacin de otro miembro de la fa- interior de la clula en el sentido de que se hallan fijadas a
milia Fas, TNF-. Las clulas T en reposo no son sensibles a varias protenas citoesquelticas y organelos y perciben el
la muerte inducida por Fas; deben entrar en primer lugar dao celular. Si se produce dao tisular, son liberadas a par-
en el ciclo celular durante, aproximadamente, 3 das. Du- tir de estas reas secuestradas y migran a las mitocondrias
rante este perodo, el nivel celular de un inhibidor end- para inhibir la funcin de supervivencia de Bcl-2.
geno de Fas, conocido como c-FLIP (protena inhibidora
FLICE [caspasa-8]) disminuye y as presumiblemente per-
mite la progresin de la sealizacin de Fas154. As, c-FLIP Las clulas T en los sitios de inflamacin
puede funcionar para proteger las clulas T en reposo de
una muerte innecesaria y restringir la apoptosis a las clulas La observacin de que las clulas T infiltran los rganos dia-
T activadas para limitar su expansin. La importancia de na en enfermedades autoinmunitarias como RA, diabetes
c-FLIP como inhibidor de la muerte celular se ve reforzada mellitus de tipo I y esclerosis mltiple, llev rpidamente a
por el descubrimiento de que ciertos virus herpes expresan un anlisis de los subgrupos de clulas T y, ms reciente-
un homlogo de FLIP de mamfero, denominado E8, que mente, a un estudio ms detallado del repertorio de clulas
puede prevenir la muerte de las clulas husped155. La ex- T basado en la expresin de TCR. En muchos de estos tras-
presin de E8 puede alterar el potencial tumorgeno de los tornos, la conocida asociacin HLA de clase II va en parale-
virus herpes156. Aunque generalmente est bien aceptado lo con una infiltracin predominantemente de clulas T
que Fas es un regulador mayor de AICD in vitro, est menos CD4+, aunque en absoluto exclusiva162. Muchas de estas c-
claro que Fas desempee un gran papel en la muerte y eli- lulas T CD4+ manifiestan tambin un perfil citocnico seme-
minacin de las clulas T despus de la activacin in vivo. jante a Th1, como se ha comentado anteriormente135,136,138.
La secuencia de la activacin de las clulas T seguida de La evidencia de la importancia de estas clulas CD4+ deriva
la muerte celular se expresa grficamente despus de la ad- de numerosos estudios que muestran la eficacia del agota-
ministracin a ratones de compuestos derivados de bacte- miento de CD4 en modelos animales de estos trastornos163.
rias o de virus denominados superantgenos. stos activan En los humanos se ha producido con frecuencia una situa-
las clulas T directamente por entrecruzamiento de mol- cin similar con estas enfermedades autoinmunitarias que
culas de MHC de clase II con familias V de cadena particu- de modo concomitante se infectaron con el HIV. El agota-
lar del TCR (vase Fig. 9-3A). El superantgeno enterotoxi- miento de CD4 que se produce durante el sida puede me-
na B estafiloccica (SEB) activa157 fuertemente las clulas T jorar realmente la RA164. Sin embargo, la predominancia re-
V8+ e inicia una rpida expansin de estas clulas durante sultante de CD8 durante la infeccin por el HIV tambin ha
2 a 3 das, seguido de una prdida igualmente rpida de dado frecuentemente como resultado la exacerbacin de la
estas clulas, de modo que en el sptimo da permanecen artritis psorisica y del sndrome de Sjgren, lo que sugiere
muy pocas clulas T V8+. Se produce un proceso de acti- que el subgrupo CD8+ de las clulas T puede ser importan-
vacin similar de las clulas T en la enfermedad humana te en estos trastornos164.
del sndrome del choque txico en el que una toxina estafi- La capacidad para valorar el repertorio de TCR de las c-
loccica relacionada (TSST) estimula la expansin de las lulas T infiltrantes ha aadido un mayor conocimiento so-
clulas158 T V2+. La enfermedad devastadora que resulta bre el grado de clonalidad presente en los tejidos infla-
de esta profunda activacin de una gran proporcin de mados. Muchos estudios han examinado la cadena TCR
clulas T subraya la necesidad de eliminar rpidamente las debido a su asociacin con respuestas a superantgenos, as
clulas T activadas. Al menos parte del dao en el sndrome como de cadena165 TCR. De las docenas de publicaciones,
del choque txico es el resultado, probablemente, de la ex- quizs lo ms cierto es que se observa de modo usual un
tensa expresin de FasL y TNF- por las clulas T, particu- amplio conjunto de tipos de TCR en la mayora de las enfer-
larmente en ciertos tejidos como el hgado. Los hepatocitos medades mediadas por clulas T. En los pocos estudios en
son exquisitamente sensibles al dao causado por estos los que se han analizado las lesiones ms tempranas, se ha
154 BUDD
Linfocitos T
observado oligoclonalidad de las clulas166 T. No obstante, 26. Yasutomo K, Doyle C, Miele L, et al: The duration of antigen re-
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10
Clulas B
BETTY DIAMOND CHRISTINE GRIMALDI
Estructura y funcin fragmento cristalizable (Fc) a tenor de su capacidad para cris-

de las inmunoglobulinas talizar, es incapaz de interaccionar con el antgeno pero
contiene los dominios CH2 y CH3 de la cadena H que me-
El principal papel de los linfocitos B en el sistema inmuni- dian en las funciones inmunoefectoras.
tario es la sntesis de inmunoglobulinas (tambin denomi- Dentro de la regin variable de la molcula de inmuno-
nadas anticuerpos), que son protenas globulares que unen globulina se encuentran regiones discretas, conocidas como
sustancias extraas conocidas como antgenos. Las inmu- regiones determinantes de la complementariedad, que esta-
noglobulinas existen como protenas secretadas, que cir- blecen contacto directo con el antgeno. Las secuencias de
culan por el organismo, o como receptores asociados a la aminocidos de las regiones determinantes de complemen-
membrana celular que ayudan a mediar en la activacin y tariedad son muy variables y se hallan flanqueadas por
maduracin de las clulas B. La estructura terciaria de una secuencias de aminocidos ms conservadas denominadas
molcula de anticuerpo adopta una forma en Y que contie- regiones marco. Cada una de las molculas de la cadena H
ne dos grupos funcionales: dos regiones variables idnticas y L contienen tres regiones determinantes de complemen-
y la regin constante (Fig. 10-1). Cada regin variable de tariedad y cuatro regiones marco (vase Fig. 10-1). El deter-
una molcula de anticuerpo contiene un bolsillo de unin minante antignico mnimo reconocido por las regiones
al antgeno; la regin constante dirige las funciones efecto- determinantes de complementariedad H y L se conoce
ras de la inmunoglobulina que median en la destruccin y como un eptopo, que puede ser una regin continua o dis-
eliminacin de los organismos invasivos. La composicin en continua en una protena, carbohidrato, lpido o cido
aminocidos de la regin variable de la inmunoglobulina nucleico.
muestra una gran diversidad, lo que facilita el reconoci-
miento de un amplio conjunto de antgenos. Como su nom- REGIN CONSTANTE DE LAS INMUNOGLOBULINAS
bre implica, la regin constante muestra una diversidad
muy inferior y puede subdividirse en unas pocas clases dis- Las interacciones de unin especficas que se producen en-
tintas conocidas como isotipos. tre la regin variable de la inmunoglobulina y el antgeno
Las unidades fundamentales de una inmunoglobulina pueden ser suficientes para bloquear la infectividad micro-
son el polipptido de la cadena ligera (L), que tiene una biana o neutralizar toxinas. Sin embargo, la capacidad para
masa molecular aparente de 25 kD, y el polipptido de la eliminar patgenos se halla mediada por la porcin Fc de la
cadena pesada (H), que tiene una masa molecular aparen- molcula. Las regiones Fc de los complejos antgeno-anti-
te de 50 a 65 kD. Un monmero de inmunoglobulina cons- cuerpo son accesibles a factores sricos o a clulas citotxi-
ta de dos molculas de cadena L idnticas unidas covalente- cas o fagocticas que median en la destruccin y elimina-
mente por uniones disulfuro a dos molculas de cadena H cin del patgeno. Las vas por las que la regin Fc dirige la
idnticas, que tambin se hallan unidas por uniones disul- destruccin de los patgenos son: 1) activacin de la casca-
furo (vase Fig. 10-1). Los estudios iniciales que analizaron da del complemento, y 2) unin a receptores especficos de
los fragmentos proteolticos de las molculas demostraron Fc en las clulas efectoras, como monocitos, macrfagos,
componentes funcionales distintos1. La escisin proteoltica neutrfilos y clulas NK (natural killer). En ratones y huma-
con papana genera el fragmento de unin al antgeno nos hay cinco tipos diferentes de regiones constantes de la
(Fab), cualquiera de dos fragmentos idnticos que retienen cadena H, o isotipos, denominados IgM (), IgD (), IgG
la capacidad de reconocer el antgeno. La porcin Fab est (), IgA (), e IgE (), cada uno de ellos codificado por un
compuesta de los dominios de la regin variable de las cade- segmento gnico distinto de la regin constante presente
nas H y L, el primer dominio de la regin constante de la caen el locus de la cadena H. Cada molcula de inmunoglo-
dena H (CH1) y el dominio de la regin constante de la bulina es capaz de ejercer funciones efectoras especficas,
cadena L (CL). La escisin proteoltica con pepsina se pro- dependiendo de su regin constante de la cadena H. El
duce por debajo de la unin de disulfuro de las dos cade- nmero de dominios CH, la presencia de una regin bisagra
nas H y genera una molcula que contiene dos fragmentos para aumentar la flexibilidad de la regin Fab, la semivida
Fab con uniones disulfuro denominada F(ab)2. La presen- srica, la capacidad para formar polmeros, la activacin del
cia de dos regiones Fab en un nico monmero de inmu- complemento y la unin a receptores Fc varan entre los iso-
noglobulina crea una capacidad de unin bivalente para tipos. En la Tabla 10-1 se presentan las caractersticas de los
interaccionar con determinantes repetidos presentes en isotipos diferentes de la cadena H de inmunoglobulinas2-4.
antgenos multivalentes (p. ej., polisacrido) o dos molcu- stos pueden diferir tambin en la sealizacin intracelular
las antignicas distintas que contienen el mismo determi- que inician cuando se encuentran unidos por antgeno en
nante antignico. El componente restante, denominado su forma asociada a la membrana.
157
158 DIAMOND
Clulas B
F(ab)2 por un antgeno particular (maduracin de la afinidad) du-

rante los estadios tempranos de una respuesta inmunitaria
FWR primaria. Sin embargo, la IgM exhibe una elevada avidez
por el antgeno. La presencia de mltiples regiones Fab
hace que la molcula de IgM sea adecuada para fijar gran-
VH des antgenos multimricos. La IgM se encuentra, predomi-
VL CDR nantemente, en el suero, pero tambin en las secreciones
CH1
mucosas y en la leche materna.
La regin Fc de la IgM (as como algunos de los isotipos
CL
FAB de IgG) es un potente activador de la va clsica del com-
Bisagra plemento3. La cascada del complemento est compuesta
por una serie de enzimas que, con la activacin, median en
la eliminacin y lisis de los organismos invasivos. En gene-
CH2
ral, las molculas de anticuerpos unidas a antgeno pueden
activar la va clsica de complemento. El depsito de mol-
Fc culas de anticuerpos o de componentes del complemento
sobre la superficie del antgeno facilita la fagocitosis. Las
CH3 protenas, como anticuerpo y complemento, que favorecen
la fagocitosis reciben la denominacin de opsoninas. Una
vez que se ha activado la cascada del complemento, los mo-
FIGURA 10-1
Representacin esquemtica de la molcula de nocitos, macrfagos o neutrfilos engullen partculas opso-
anticuerpo. Un monmero de anticuerpo consta de dos molculas de nizadas por medio de receptores especficos presentes en
cadena pesada (H) unidas covalentemente a dos molculas de cadena lige-
ra (L). La regin variable est compuesta por los dominios VH y VL de las
las clulas fagocticas (CD21) que reconocen fragmentos
cadenas H y L, respectivamente. En el interior de los dominios VH y VL se del componente C3 del complemento. La activacin de la
hallan cuatro regiones marco (FWR) y tres regiones determinantes de va del complemento da lugar, tambin, a la generacin del
complementariedad (CDR), que conjuntamente componen el bolsillo de complejo de ataque a la membrana, que est formado por
unin al antgeno. La digestin con papana genera la porcin Fab, que los componentes tardos del complemento y directamente
consta de los dominios VH, CH1, VL y CL, y la digestin con pepsina genera
dos Fabs unidos covalentemente conocidos como F(ab)2. La regin Fc de
lisa los patgenos opsonizados con C3.
la regin constante de la cadena H, que media en las funciones inmuno-
efectoras, consta del dominio bisagra (slo en IgG, IgA e IgD), que pro-
mueve la flexibilidad, y los dominios CH2 y CH3.
Inmunoglobulina G
La inmunoglobulina G es el isotipo ms comn que se en-
Cadenas H cuentra en el suero. Los anticuerpos IgG suelen tener una
mayor afinidad que los anticuerpos IgM y predominan en
Inmunoglobulina M
una respuesta inmunitaria secundaria, o de memoria. Hay
La IgM es el primer isotipo generado en las clulas B en de- cuatro subclases de IgG en los humanos: IgG1, IgG2, IgG3 e
sarrollo y el primer anticuerpo secretado durante una res- IgG4; todas ellas existen como monmeros. Parece que
puesta inmunitaria primaria. La forma de IgM secretada cada una de las cuatro subclases predomina en diferentes
existe, principalmente, como pentmero, y tambin como respuestas inmunitarias. Se observan anticuerpos IgG1 e
hexmero, que representa, aproximadamente, el 5% del to- IgG2 en respuesta a antgenos polisacardicos; IgG1, IgG3 e
tal de la IgM srica5. La IgM pentamrica se halla unida por IgG4 participan en las respuestas inmunitarias a los ant-
una molcula denominada cadena J, mientras que la forma genos vricos y proteicos, y la IgG4 participa en respuestas
hexamrica no lo est. Los anticuerpos IgM suelen exhibir frente a los nematodos6.
una baja afinidad por el antgeno porque an no se ha ini- La IgG1 y la IgG3 son activadores ms potentes que la
ciado el proceso que aumenta la afinidad del anticuerpo IgG2 e IgG4 de la va clsica del complemento. Varios isoti-
TABLA 10-1
PROPIEDADES DE LOS ISOTIPOS DE LAS INMUNOGLOBULINAS HUMANAS
Caractersticas IgM IgG IgA IgE IgD
Valencia pentmero, hexmero monmero dmero (IgA2), monmero monmero

monmero (IgA1)
Dominios CH 4 3 3 4 3
Valores sricos (mg/ml) 0,7-1,7 9,5-12,5 1,5-2,6 0,0003 0,04
Semivida srica (das) 5 23 6 2,5 3
Activacin del complemento (clsica) s s no no no
Activacin del complemento (alternativa) no s s no s
Unin FcR no s s s no
Fagocitosis mediada por FcR no s s no no
ADCC no s no no no
Transferencia placentaria no s no no no
Presencia en las secreciones mucosas s no s no no
ADCC: citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpos; FcR: receptor Fc.
pos de inmunoglobulinas, incluida la IgG1, son capaces de con deficiencia de IgA. Se ha identificado un FcR especfico
iniciar la va alternativa del complemento (vase tambin de IgA. No se comprende del todo el papel fisiolgico de este
Captulo 22). No se comprenden en su totalidad los meca- receptor, pero hay datos de que el FcR expresado en los
nismos por los cuales el anticuerpo activa la va clsica, pero monocitos, macrfagos, neutrfilos y eosinfilos media en la
se han identificado sitios de unin especficos para el com- fagocitosis de los patgenos recubiertos de IgA13.
ponente C3 del complemento en algunos isotipos de inmu-
noglobulinas7,8. Inmunoglobulina E
Todas las subclases de IgG se unen a receptores Fc gamma
La IgE existe como monmero. Slo una pequea cantidad
especficos (FcR) presentes en los macrfagos, neutrfilos y
de IgE es detectable en el suero. La IgE desencadena res-
clulas NK para mediar en la fagocitosis de antgenos re-
puestas inmunitarias asociadas con reacciones alrgicas6. La
cubiertos de anticuerpos y para iniciar la citotoxicidad celular
regin Fc de la IgE interacta con el receptor Fc de la IgE
dependiente de anticuerpo. El FcR en las clulas fagocticas,
de gran afinidad, FcR, que se encuentra en la superficie de
como monocitos, macrfagos y neutrfilos, media en la eli-
los mastocitos y de los basfilos4. Cuando el antgeno mul-
minacin de los inmunocomplejos4. La unin del FcR con
timrico forma enlaces cruzados con la regin variable de
los inmunocomplejos da lugar a la activacin del receptor.
las molculas de IgE unidas a los receptores de FcR, los
ste, a su vez, estimula las clulas fagocticas para ingerir ant-
mastocitos y los basfilos se desgranulan y liberan molculas
genos opsonizados y destruirlos en el compartimento fagos-
vasoactivas asociadas con la anafilaxia, como histamina,
mico. El FcR en las clulas NK media en la destruccin de las
prostaglandina D2 y leucotrienos. Se ha implicado a la IgE
clulas recubiertas de anticuerpo por la va de la citotoxici-
en la proteccin frente a las infecciones parasitarias, porque
dad mediada por clulas dependiente de anticuerpo, lo que
el enlace cruzado del FcR da lugar a la activacin de los
da lugar a la liberacin de grnulos que contienen perforina,
mastocitos, que se hallan implicados en las respuestas in-
protena formadora de poros, y enzimas conocidas como
munitarias frente a los parsitos y ayuda a sesgar las res-
granzimas que inducen la muerte celular programada (cono-
puestas de las clulas T a los parsitos a un perfil citocnico
cida tambin como apoptosis) de las clulas diana9.
de Th2 (vase Captulo 9).
Otro papel importante de la IgG es que es la nica fuen-
te de anticuerpos maternos para el feto en desarrollo du-
Inmunoglobulina D
rante el embarazo. La transcitosis de anticuerpos IgG mater-
nos a la sangre fetal se halla mediada por otro tipo de Es poco lo que se sabe sobre la funcin de la IgD. La forma
receptor Fc, el FcRn10. El FcRn expresado en las clulas de membrana de sta se coexpresa con la forma de mem-
endoteliales regula la semivida de la IgG srica al bloquear brana de la IgM. La expresin de superficie de la IgD se pro-
el catabolismo de la IgG10. duce durante los ltimos estadios del desarrollo de las clu-
las B (vase la seccin posterior Desarrollo de las clulas
B). No est claro el papel de la IgD en una respuesta inmu-
Inmunoglobulina A
nitaria humoral. A diferencia de los otros cuatro isotipos de
Hay dos subclases de IgA en humanos3, denominadas IgA1 cadena H, la IgD no se secreta a partir de las clulas B y, por
e IgA2. La IgA1 existe, principalmente, como monmero y consiguiente, es improbable que desempee un papel pro-
est presente en el suero; la IgA2 existe como dmero unido tector frente a la infeccin. En estudios llevados a cabo con
por la cadena J y es el isotipo predominante en la saliva, l- ratones transgnicos en IgD se sugiere que la IgD de super-
grimas, calostro, leche materna y secreciones respiratoria y ficie protege frente a la induccin de tolerancia porque las
vaginal. La IgA secretora (y tambin la IgM) est producida clulas B IgM+, IgD+ autorreactivas pero no las clulas IgM+,
por las clulas B de la lmina propia, que se halla por deba- IgD son resistentes a la supresin por antgeno14. La deses-
jo del revestimiento mucoso de las clulas epiteliales polari- tructuracin dirigida del gen de IgD en ratones, no obstan-
zadas. Los receptores especficos para la inmunoglobulina te, no parece que interfiera en las funciones inmunitarias
secretora, denominados receptores polimricos de inmu- normales. Aunque el nmero total de clulas B se halla lige-
noglobulina (pIgR), expresados en la superficie basolateral ramente reducido y la maduracin de la afinidad se halla
de las clulas epiteliales median en el transporte de los pol- retrasada, no hay evidencia de autorreactividad15,16.
meros de inmunoglobulina a travs del epitelio11. El pIgR
une IgA dimrica con mayor afinidad que la IgM. Durante Cadenas L
el transporte, el pIgR sufre un desdoblamiento proteoltico
Hay dos polipptidos de cadena L distintos, denominados
para generar un fragmento denominado componente se-
kappa () y lambda (). Las cadenas L contienen una re-
cretor. Antes de que se complete la transcitosis, el dmero
gin variable y un dominio de regin constante nico. Los
de IgA se asocia con el componente secretor, que la hace re-
residuos de aminocidos en la regin variable de cadena L
sistente a la degradacin enzimtica.
interactan con residuos en la regin variable de cadena H
La IgA secretora puede desempear un papel importante
para crear una hendidura de unin al antgeno. Aunque
en la proteccin frente a los organismos extraos al bloquear
hay dos isotipos de cadena L, no hay funcin asociada cono-
directamente la infeccin y neutralizar las toxinas en la
cida con las regiones constantes de cadena L. La cadena
mucosa. La IgA es incapaz de activar el complemento a travs
se emplea ms frecuentemente que la en las molculas de
de la va clsica, pero la IgA1 puede activar la va alternativa
inmunoglobulina humana (65%) y de ratn17 (95%).
del complemento8. Los pacientes con deficiencia de IgA tie-
nen menores niveles de IgA srica y secretora, y al menos la
REGIN VARIABLE DE LAS INMUNOGLOBULINAS
mitad de estos pacientes exhiben aumentos en las infec-
ciones respiratorias y diarreicas12. Tambin se ha observado Para que se produzca el reconocimiento de un nmero vir-
un aumento de los trastornos autoinmunitarios en pacientes tualmente ilimitado de antgenos, se deben generar mol-
160 DIAMOND
Clulas B
culas de inmunoglobulina que posean diferentes especifici- diferentes molculas de inmunoglobulina (Fig. 10-2). Se
dades antignicas. En la actualidad, es bien conocida la base produce la recombinacin VDJ en ausencia de estimulacin
molecular de la diversidad inmunoglobulnica. Los genes antignica. El mecanismo molecular que regula el reorde-
de las cadenas H y L de la inmunoglobulina se hallan codi- namiento VDJ se activa durante la maduracin de las clu-
ficados por distintos segmentos gnicos que residen en cro- las B en el tejido linfoide primario (vase ms adelante la
mosomas distintos; el locus de la cadena H se encuentra en seccin Desarrollo de las clulas B). Secuencias de DNA
el cromosoma 14 humano, el locus de la cadena , en el cro- especficas que flanquean los segmentos gnicos V, D y J son
mosoma 2, y el locus de la cadena , en el cromosoma 22. reconocidas por componentes de la maquinaria de recom-
Las regiones variable y constante de una molcula de inmu- binacin. Estas secuencias muy conservadas que componen
noglobulina las codifican genes individuales. Un nmero las secuencias seal de recombinacin tienen una longitud
limitado de segmentos gnicos distintos de la regin variable de siete pares de bases (heptmero) o de nueve pares de
de las cadenas H y L sufren un reordenamiento somtico bases (nonmero), seguidas de espaciadores de DNA que
para generar una multitud de molculas de inmunoglobuli- tienen una longitud de 12 o 23 pares de bases20. Enzimas
na portadoras de diferentes especificidades antignicas18. especficas denominadas gen 1 activador de recombinacin
La regin variable de la cadena H est compuesta de un gen (RAG-1) y gen 2 activador de recombinacin (RAG-2) ini-
variable (VH), un gen de diversidad (DH) y un gen de unin cian el reordenamiento del gen VDJ en los locus de la cade-
(JH). La cadena L est compuesta de genes V y J o V y J y na H o de la cadena L al generar roturas de DNA de doble
no contiene genes D. Los genes de inmunoglobulina pue- hebra en sitios de secuencia de seal de recombinacin. Los
den existir como segmentos gnicos funcionales, que son segmentos escindidos V, D y J son unidos por un complejo
capaces de ser expresados como polipptidos de cadena H de varios polipptidos que incluyen Ku70, Ku80 y protein-
o L, o como seudogenes, que son incapaces de ser expresa- cinasa dependiente de DNA21. La misma maquinaria de
dos. El locus de la cadena H humana contiene, aproxima- recombinacin media tambin en el reordenamiento som-
damente, 51 VH, 30 DH y 6 JH genes funcionales. El locus de tico de segmentos gnicos para el receptor de la clula T
la cadena contiene, aproximadamente, 32 genes V y 5 ge- (vase Captulo 9).
nes funcionales J, el locus de la cadena contiene 29 genes
V y 4 J genes funcionales19.
Diversidad de la regin variable
La recombinacin aleatoria que se produce entre los seg-
Reordenamientos gnicos de la regin variable
mentos gnicos V, D y J puede generar un repertorio inmu-
Durante los reordenamientos variable/diversidad/unin noglobulnico diverso sin necesidad de un gran nmero de
(VDJ), los diferentes segmentos gnicos VH, DH, y JH, o VL y JL genes de cadena H y L de la lnea germinal. Durante la re-
se combinan aleatoriamente para generar una gran cifra de combinacin de la cadena H, pueden aadirse nucletidos
VH1 VH2 VH3 VHn DH1 DH2 DH3 DHn JH1 JH2 JH3 JHn 3 1 1 2 4 2
VH3 DH2 JH3 3 1 1 2 4 2

DH2 D H3 JH 2 JH3
D H3 JH2
transcrito VDJ-C
VH3 DH2 JH3
DH2 JH3
DH2 JH3
FIGURA 10-2
Recombinacin V(D)J en el locus del gen (cadena H) de la inmunoglobulina. Un nico segmento gnico VH se recombina alea-
toriamente con un segmento gnico DH y JH que residen en el mismo cromosoma. Despus de la recombinacin VHDHJH se genera un transcrito que con-
tiene el gen de la regin constante de cadena H de la inmunoglobulina (C). El recuadro representa un ejemplo de recombinacin VDJ que se produce
entre un segmento gnico nico DH y JH. Los cuadrados blancos representan el heptmero, y los cuadrados negros, las secuencias de reconocimiento de recom-
binacin del nonmero (RSS). Despus del reconocimiento y escisin de estas secuencias, se ligan las uniones de codificacin de los segmentos gnicos
reordenados DH y JH. A continuacin se recombina un segmento gnico VH con el segmento DHJH reordenado. El reordenamiento de la cadena L est
mediado por el mismo mecanismo.
en las uniones VHDH y DHJH por la enzima desoxinucleotidil como clulas de memoria de vida prolongada se produce
transferasa terminal. Estas secuencias no codificadas en la en el tejido linfoide secundario o perifrico. El tejido linfoi-
lnea germinal se conocen como adiciones N. En tanto en de primario incluye el hgado fetal y la mdula sea. Uno de
cuanto estos cambios de nucletidos no desestructuren el los principales fenmenos asociados con la linfopoyesis de
marco de lectura o lleven a la incorporacin de codones de las clulas B en estos tejidos es el reordenamiento de los ge-
parada prematura, la adicin aleatoria de secuencias N nes de las inmunoglobulinas. Las clulas B nave o vrgenes
aumenta la diversidad de la secuencia de aminocidos. Ade- maduras salen de los tejidos linfoides primarios y se asien-
ms, una ligadura imprecisa en las uniones de codificacin tan en el tejido linfoide secundario, como el bazo, ganglios
puede dar lugar a la prdida de nucletidos, alterando de linfticos, amgdalas y placas de Peyer del intestino. En estos
este modo la secuencia de aminaocidos. La expresin de sitios, las clulas B interactan con antgenos extraos y se
diferentes combinaciones de las cadenas H y L contribuye activan respuestas inmunitarias humorales especficas.
tambin a la creacin de diversas especificidades de unin3.
Un proceso conocido como mutacin somtica puede
SUBPOBLACIONES DE CLULAS B
aumentar an ms la diversidad de la regin variable22. Las
mutaciones somticas son mutaciones puntuales que se pro- Hay dos subpoblaciones de linfocitos B que reciben la deno-
ducen con una elevada frecuencia (aproximadamente, 103 minacin de clulas B B1 y B B2. La subpoblacin B1 est
por par de bases por divisin celular) en la regin variable producida ms tempranamente en la ontogenia que las c-
de los genes de las cadenas H y L. A diferencia de los otros lulas B B2; la subpoblacin B2 incluye clulas B conven-
fenmenos genticos descritos previamente, que aumentan cionales que son respuestas a partir de clulas precursoras
la diversidad en las clulas B en desarrollo, se producen en la mdula sea. Estos subgrupos se distinguen por mar-
mutaciones somticas en las clulas B maduras estimuladas cadores de superficie conocidos como grupos de diferen-
por antgeno presentes en el tejido linfoide secundario en ciacin (CD).
regiones aisladas denominadas centros germinales (vase,
ms adelante, la seccin Activacin de las clulas B). Los
Clulas B B1
cambios de nucletidos que se producen en la regin deter-
minante de complementariedad pueden aumentar la afi- Las clulas B B1 pueden distinguirse de las clulas B2 aten-
nidad de la regin variable de la inmunoglobulina por un diendo a su expresin de las molculas de superficie celular
antgeno particular o, en algunos casos, cambiar la especifi- especficas y a los tipos de respuestas inmunitarias humorales
cidad de un antgeno a otro23. La seleccin antignica da en las que participan (Tabla 10-2). Las clulas B B1 se subdi-
lugar a ms mutaciones de sustitucin en las regiones deter- viden en clulas B1a y B1b. Uno de los marcadores caracte-
minantes de complementariedad y a un menor nmero en rsticos expresados en las clulas B B1a es la expresin consti-
las regiones marco. tutiva de la molcula de superficie CD5, que se halla ausente
en B1b y puede ser inducida en las clulas B B2. La molcula
CD5 es un marcador comn de la leucemia linfoctica crni-
Desarrollo de las clulas B ca, un tumor de clulas B derivado de clulas B B1a24.
An queda por resolver el origen y mantenimiento de las
El desarrollo de clulas madre hematopoyticas indiferen- poblaciones de clulas B B1. Hay dos teoras: una supone
ciadas en linfocitos B maduros se divide en dos fases; los esque las clulas B B1 son una estirpe distinta que se origina
tadios tempranos de la linfopoyesis de la clula B tienen lu- durante la gestacin en el saco vitelino y en el hgado fetal y
gar en sitios conocidos como tejido linfoide primario, tienen la propiedad infrecuente de autorrenovacin25; la
mientras que la diferenciacin en clulas B que o bien se- otra propugna que las clulas B B1 derivan de una estirpe
cretan grandes cantidades de inmunoglobulina o persisten celular B comn con clulas B B2 y son repuestas por pre-
TABLA 10-2
CARACTERSTICAS DE LOS SUBGRUPOS DE CLULAS B
B 1a B 1b Folicular Zona marginal
IgM de superficie Alta Alta Baja Alta

IgD de superficie Baja Baja Alta Baja
CD5 + _ _ _
CD21 _ _ + ++
CD23 _ _ + _
*CD11b/CD18 + + _ _
Progenitores en mdula sea _ + + +
Capacidad de autorrenovacin + + _ _
Respuesta a antgenos TI + + +/ +
Respuesta a antgenos TD +/ +/ + +/
Isotipo predominante IgM IgM IgG IgM
Localizaciones anatmicas Peritoneo, pleura, Peritoneo, Bazo, ganglios linfticos, Bazo y amgdalas
bazo pleura, bazo placas de Peyer, amgdalas,
sangre perifrica
*Las clulas B B1 del bazo no expresan CD11b/CD18.

CD: grupos de diferenciacin; TD: dependiente de clula T; TI: independiente de clula T.
162 DIAMOND
Clulas B
cursores derivados de la mdula sea despus del naci- adhesin intercelular expresada en las clulas estromales
miento26. La desoxinucleotidil transferasa terminal no se con VLA 5 expresado en progenitores de clulas B, el hialu-
expresa durante el desarrollo de las clulas B B1, lo que es ronato presente en las clulas estromales con CD44 expre-
consistente con la ausencia de adiciones de nucletido N en sado en progenitores de clulas B, y molculas de adhesin
las uniones VHDH y JHDH observadas en los genes de la cade- de la clula neural expresadas en las clulas estromales con
na H de estas clulas B. El papel de las clulas B B1 puede el proteoglucano de membrana syndecan expresado en
ser la formacin de una primera lnea de defensa frente a progenitores de clulas B19,28. Aunque an no se han identi-
bacterias, produciendo anticuerpos que muestran una reac- ficado de modo definitivo muchos de los factores solubles
tividad cruzada amplia con antgenos bacterianos, y que son importantes en la linfopoyesis de las clulas B, hay datos de
activadas antes de que la respuesta adaptativa del sistema in- que la interleucina (IL)-4, IL-7, IL-11, factor de crecimiento
munitario tenga tiempo para responder a estos antgenos27. semejante a la insulina, y hormonas sexuales desempean
un papel en el desarrollo de las clulas B humanas29,30.
A medida que las clulas B comienzan a expresar molcu-
Clulas B B2 y microambiente de la mdula sea
las de IgM de superficie, migran hacia el centro de la cavi-
En humanos y ratones, las clulas B B2 se producen a partir dad de la mdula sea y se vuelven menos dependientes de
de clulas madre hematopoyticas de la mdula sea. Las c- la interaccin directa con la estroma.
lulas precursoras hematopoyticas son clulas madre con ca-
pacidad de autorrenovacin y pluripotentes que dan lugar a
ESTADIOS DEL DESARROLLO DE LAS CLULAS B
todos los tipos celulares de la sangre. El entorno requerido
para la autorrenovacin y hematopoyesis de las clulas ma- Los estadios del desarrollo de las clulas B se definen, en
dre se halla localizado en la mdula sea. El microambiente parte, por la expresin diferencial de los marcadores de su-
de la estroma de la mdula sea consta de varios tipos celu- perficie y de los genes asociados con los reordenamientos g-
lares diferentes, como clulas endoteliales, macrfagos y teji- nicos de las inmunoglobulinas. En el laboratorio, estos mar-
do adiposo rodeados por los componentes de la matriz cadores se identifican por citometra de flujo con
extracelular. anticuerpos especficos o por transcripcin inversa (RT-
Las clulas madre hematopoyticas no logran diferen- PCR) y la reaccin en cadena de la polimerasa. Muchos de
ciarse in vitro en ausencia de clulas de la estroma cultiva- los marcadores de superficie celular empleados para definir
das. La reconstitucin de la diferenciacin de las clulas B una subpoblacin determinada de clulas B median en
in vitro empleando lneas de clulas estromales ha llevado al importantes fenmenos de transduccin de seales asocia-
descubrimiento de cierto nmero de molculas de superfi- dos con la maduracin y con la activacin, mientras que se
cie celular y de factores solubles requeridos para la linfopo- desconoce la funcin de otros marcadores. Dado que los
yesis de las clulas B. Durante los estadios tempranos de la fenmenos asociados con el desarrollo de las clulas B no
linfopoyesis, los precursores de las clulas B dependen de son estrictamente lineales, la nomenclatura y clasificacin de
interacciones directas con las clulas estromales. Algunas los estadios particulares varan ligeramente entre los dife-
de estas interacciones clula-superficie incluyen la molcu- rentes laboratorios que trabajan en este campo. Para simpli-
la de adhesin vascular 1 expresada en las clulas endotelia- ficar, hemos dividido los estadios de la linfopoyesis de las
les y macrfagos con el antgeno muy tardo (VLA) 4 ex- clulas B en estadios de clulas pro-B, pre-B, inmaduras, de
presado en los progenitores de clulas B, la molcula de transicin y maduras (Tabla 10-3).
TABLA 10-3 MARCADORES DE LA MADURACIN DE LAS CLULAS B HUMANAS DE LOS PROGENITORES

DE LAS CLULAS B
Marcadores Clula madre Clula Pro-B Clula Pre-B Clula B inmadura
CD34
CD19
CD10
CD20
CD21
CD22
CD23
CD38
CD40
CD45RB
RAG-1
RAG-2
Tdt
Ig
Ig
Cadena H (DH-JH) (VH-DH-JH)
Pre-BCR
IgM de superficie
IgD de superficie
Cadena L (V-J, V-J)
BCR: receptor de la clula B; CD: grupos de diferenciacin; H: pesada; L: ligera; RAG: gen activador de recombinacin; Tdt: desoxinucleotidil transferasa terminal.
Estadio de las clulas pro-B de superficie de pre-BCR transduce una seal a la clula
pre-B en desarrollo confirmando que el reordenamiento
En los humanos, las clulas madre hematopoyticas ms
VDJ fue satisfactorio y detiene la recombinacin del segun-
tempranas expresan el marcador de superficie CD34. La
do alelo de la cadena H. Este proceso de exclusin allica
progresin desde clulas CD34+ a progenitores de clulas B
asegura que todas las molculas de inmunoglobulina gene-
se halla regulada por factores de transcripcin especficos,
radas en cada clula B sean idnticas y tengan la misma es-
como PU.1, Ikaros, E2A, factor temprano de clulas B (EBF)
pecificidad. Si el reordenamiento del primer alelo no es
y protena de activacin especfica de la clula B (BSAP)31.
productivo (p. ej., los genes contienen un codn de parada
Las clulas pro-B continan expresando CD34, as como los
prematura y no pueden traducirse en un polipptido de
marcadores de superficie CD19, CD10, CD20, CD21, CD22,
longitud completa), la ausencia de la sealizacin pre-BCR
CD38, CD40 y CD45RB y la clase II del complejo principal
permite el reordenamiento del segundo alelo de la cadena
de histocompatibilidad (MHC). Tambin se expresan du-
H. Si el segundo reordenamiento da lugar tambin a una
rante el estadio pro-B las molculas accesorias de inmuno-
molcula de cadena H no productiva, la ausencia de seal
globulina de superficie Ig- e Ig-. Las clulas pro-B depen-
mediada por pre-BCR induce la apoptosis. Dado que se ha
den de interacciones con las clulas endoteliales presentes
estimado que, aproximadamente, dos tercios de las re-
en la estroma. El receptor de integrina VLA 4 y las molcu-
distribuciones VDJ no son productivas, la incapacidad para
las CD44, que median en la adhesin a las clulas estroma-
expresar el complejo pre-BCR asegura que las clulas B sin
les, se expresan mucho en este estadio y se cree que son im-
una cadena H productiva no sufran una posterior diferen-
portantes para el desarrollo19. Las clulas pro-B expresan
ciacin. La desestructuracin dirigida de los genes que co-
tambin elevados niveles de Bcl-2. Como se comentar ms
difican el complejo pre-BCR, como el dominio de la regin
adelante, esta molcula desempea un papel central en la
constante IgM transmembranario, 5, o las molculas acce-
proteccin frente a la apoptosis.
sorias de Ig- y de Ig-, da lugar a una profunda disminu-
Al comienzo del desarrollo de la clula pro-B, los
cin de las clulas B en desarrollo.
segmentos gnicos variables en los locus de las cadenas H y
Despus de la expresin del polipptido de la cadena H,
L se encuentran en configuracin de la lnea germinal sin
se produce el reordenamiento de la cadena L. Dado que en
reordenamiento. Antes del reordenamiento de VDJ, se
este estadio se halla reducida la expresin de la desoxinu-
expresan los genes requeridos para la recombinacin,
cleotidil transferasa terminal, las cadenas L, generalmente,
como los que codifican RAG-1, RAG-2, la desoxinucleotidil
no contienen secuencias N en la unin VJJL. Contina la ex-
transferasa terminal, y el complejo Ku. Despus de la expre-
presin de Ig- e Ig-, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22,
sin de la maquinaria de recombinacin, se reordena un
CD38, CD40, CD45RB y MHC de clase II durante el estadio
segmento gnico de DH en un cromosoma de cadena H con
de clula pre-B; la molcula antiapopttica Bcl-XL aumenta
un segmento gnico JH situado en el mismo cromosoma
su expresin en las clulas pre-B, mientras que disminuye la
(vase Fig. 10-2), con frecuencia con la inclusin de nucle-
expresin de Bcl-2.
tidos N en la zona de unin.
Estadio de las clulas pre-B Estadio de la clula B inmadura

Durante el estadio de desarrollo de clula pre-B, un gen VH se El reordenamiento del gen de la cadena L marca la transicin
reordena en el fragmento gnico DHJH. La finalizacin del re- desde el estadio de clula pre-B al estadio de clula B inma-
ordenamiento gnico VHDHJH lleva a la generacin de un dura. La transmembrana C y los polipptidos de la cadena L
transcrito de cadena H que contiene la regin constante de reordenados se ensamblan en molculas de inmunoglobuli-
IgM (C), el gen de la regin constante ms proximal a los ge- na funcionales. En este estadio, se expresa la inmunoglobu-
nes de la regin variable en el cromosoma (vase Fig. 10-2). lina de superficie, que se conoce tambin como receptor de
Cada uno de los diferentes transcritos de cadena H codifica la clula B (BCR). Se cree que la expresin de superficie del
una molcula transmembranaria o una molcula secretora, BCR en las clulas B inmaduras transduce seales que desen-
hecho determinado por splicing (proceso de corte y empal- cadenan la exclusin allica en el locus de la cadena L y re-
me) alternativo. En las clulas pre-B, no obstante, slo se pro- gulan por disminucin la expresin de los genes RAG.
duce la C transmembranaria. Como se comenta en una seccin posterior de este captulo,
Un punto de control crtico en el desarrollo en la linfopo- una de las funciones de la inmunoglobulina de superficie es
yesis de las clulas B es la expresin en la superficie celular del mediar en la seleccin negativa de las clulas B autorreacti-
complejo receptor de la clula pre-B (pre-BCR) en el estadio vas que se originan en la mdula sea.
de clula pre-B. Antes del reordenamiento gnico de la cade- A pesar de la necesidad de expresar una molcula nica
na L, la forma transmembranaria del polipptido C expresa- de cadena H y de cadena L en cada clula B, hay circuns-
da en las clulas pre-B se asocia con otros dos polipptidos, tancias que permiten el reordenamiento del segundo alelo
Vpre-B y lambda 5 (5), que forman la cadena L sustituta32,33. de la cadena H o de la cadena L. La autorreactividad gene-
Los genes para estas molculas se localizan en el cromosoma rada durante el desarrollo de la clula B en la mdula sea
humano 22, que porta tambin el locus de la cadena . Hay puede alcanzarse por la expresin aleatoria de diferentes
tres genes distintos para 5, conocidos como 14.1, 16.1 y F1; cadenas H y L. Uno de los mecanismos que previenen la
sin embargo, se ha demostrado que slo 14.1 codifica una supervivencia de las clulas B potencialmente autorreactivas
protena. Se forma un complejo con uniones disulfuro entre es un proceso denominado edicin del receptor. La reex-
C y la cadena L sustituta, que se expresa en la superficie celu- presin de los genes RAG en las clulas B inmaduras permi-
lar en asociacin con las molculas accesorias Ig- e Ig-. te el reordenamiento y expresin del segundo alelo de la ca-
Parece que el complejo pre-BCR desempea un papel dena H o L en las clulas B autorreactivas, alterando de este
importante en la maduracin de las clulas B. La expresin modo la especificidad de los anticuerpos. Se ha implicado la
164 DIAMOND
Clulas B
expresin de la molcula antiapopttica Bcl-XL en la edi- las mucosas (como las placas de Peyer, apndice y amgda-
cin del receptor34. Esta molcula puede prevenir la apop- las). Los tejidos linfoides secundarios se hallan bien adap-
tosis de las clulas B autorreactivas al extender la ventana tados para atrapar antgeno circulante. Los antgenos ex-
para que se produzca la edicin del receptor. Posteriormen- traos en la linfa son drenados a los ganglios linfticos,
te, se comenta con mayor detalle el mecanismo de la edi- mientras que los antgenos de la circulacin quedan atrapa-
cin del receptor y su papel en la regulacin de la auto- dos en el bazo. El tejido linfoide perifrico contiene clulas
rreactividad (vase posteriormente la seccin Seleccin presentadoras de antgeno especializadas, conocidas como
negativa). clulas dendrticas (vase tambin Captulo 7). Las placas de
Peyer de los intestinos recogen antgeno extrao en clulas
epiteliales especializadas conocidas como clulas M. Aunque
Clulas B transicionales
los tejidos linfoides perifricos varan en estructura y organi-
Disponemos de datos recientes que indican que los estadios zacin celular, poseen todos ellos clulas presentadoras de
tardos de la maduracin de las clulas B se producen fuera antgeno y folculos que contienen clulas B rodeados por
de la mdula sea. Estudios realizados en roedores propor- zonas ricas en clulas T. Como se pondr de manifiesto ms
cionan ahora pruebas de que las clulas B inmaduras se di- claramente en la siguiente seccin, se requiere antgeno,
ferencian en una poblacin fenotpicamente distinta co- clulas T y clulas dendrticas para la activacin de las clu-
nocida como clulas B transicionales de tipo 1 (T1) y se las B y la diferenciacin en clulas plasmticas secretoras de
localizan en el bazo antes de convertirse en clulas B madu- inmunoglobulina o clulas B de memoria.
ras35. La poblacin transicional T1 es similar a la poblacin Las clulas B B1 se asientan tpicamente en las cavidades
de clulas B inmaduras y parece tambin que se halla sujeta peritoneal y pleural, y tambin en el bazo. Las clulas B foli-
a la seleccin negativa despus de la exposicin al autoant- culares ingresan en la circulacin perifrica atravesando el
geno (vase, posteriormente, la seccin Seleccin negati- revestimiento endotelial de los sinusoides del tejido linfoide
va). Las clulas B transicionales T1 que sobreviven al pro- secundario y recirculan a travs de los folculos de los teji-
ceso de seleccin se diferencian en clulas B transicionales dos linfoides secundarios. Dado que las clulas B foliculares
de tipo 2 (T2), que son las precursoras de los subgrupos de requieren la ayuda de las clulas T especficas de antgeno
clulas B maduras. El factor de supervivencia de la clula B, para su activacin, la localizacin de esta subpoblacin en la
recientemente descrito, conocido como factor activador de zona de las clulas T de los folculos de las clulas B facilita
la clula B de la familia del factor de necrosis tumoral la probabilidad de encuentro entre clulas B especficas de
(BAFF; conocido tambin como Blys), que es secretado por antgeno y clulas T anlogas. A la inversa, las clulas B de la
las clulas mieloides, parece desempear un papel impor- zona marginal responden al antgeno sin la necesidad de
tante en el desarrollo de la clula T2 porque el bloqueo de ayuda de las clulas T anlogas. Se encuentran de modo
la unin de BAFF lleva a la detencin del desarrollo en el exclusivo en el bazo de ratones y en el bazo y amgdalas
estadio T236. Durante el estadio de clula B transicional, se de humanos, debido a interacciones entre las molculas de
coexpresa una cadena H de IgD (C) junto con la cadena H adhesin y los receptores de quimiocinas que secuestran
de C que porta la misma regin variable y se asocia con la clulas B de la zona marginal en los senos marginales. La
misma cadena L. El cambio se produce desde IgM+, IgD a localizacin de las clulas B de la zona marginal las hace muy
IgM+, IgD+ a nivel de la transcripcin durante la fase final de idneas para capturar antgenos vehiculados por la sangre.
la maduracin en la mdula sea. Un transcrito largo que
contiene los genes de C y C sufre un splicing alternativo
para generar cadenas H de IgM y de IgD. Activacin de las clulas B
Las clulas B se desarrollan sin el concurso o condiciona-
Estadio de la clula B madura
miento de una especificidad antignica particular, ase-
Las clulas B T2 transicionales dan origen a las poblaciones gurndose as que se produce un repertorio diverso de di-
de clulas B B2 maduras, clulas B foliculares y de la zona ferentes molculas de inmunoglobulina. A pesar de la
marginal. Estas subpoblaciones de clulas maduras son fe- expresin de molculas antiapoptticas como Bcl-2, las
notpica y funcionalmente distintas entre s y, por lo tanto, clulas B nave tienen una vida corta a menos que sean acti-
responden a diferentes tipos de antgenos (vase, posterior- vadas en presencia de antgeno y de clulas accesorias, co-
mente, la seccin Activacin de las clulas B). La molcu- mo las clulas dendrticas y las T. Las clulas B activadas por
la Bcl-2 aumenta su expresin en ambas poblaciones. Las antgeno sufren expansin clonal; las clulas B que no inter-
clulas B foliculares son IgM+, IgD+, CD23+ y exhiben una accionan con antgeno estn destinadas a sufrir la muerte
expresin intermedia de CD21, mientras que las clulas B celular programada en das o semanas. Las subpoblaciones
de la zona marginal son IgM+, IgD, CD23 y exhiben una al- de clulas B B1 y B2 se hallan reguladas por diferentes me-
ta expresin de CD21. A diferencia de las clulas B folicula- canismos de activacin y se hallan implicadas en distintas
res, las clulas B de la zona marginal se hallan ausentes en respuestas inmunitarias (vase Tabla 10-2).
los humanos menores de 2 aos de edad; por lo tanto, los
nios menores de 2 aos de edad son incapaces de generar
ACTIVACIN DE LAS CLULAS B B1
respuestas inmunitarias frente a ciertos antgenos.
Las clulas B B1 responden a antgenos independientes de
las clulas T, de los que hay dos clases: tipo I, que incluye el
SALIDA A LA PERIFERIA
lipopolisacrido (LPS); y el tipo II, que incluye antgenos
Existen varios tipos diferentes de tejido linfoide secundario: grandes multivalentes con eptopos repetidos que con fre-
el bazo, los ganglios linfticos y el tejido linfoide asociado a cuencia se encuentran en la superficie de las bacterias. Los
antgenos independientes de las clulas T pueden activar ACTIVACIN DE LAS CLULAS B FOLICULARES
directamente las clulas B, lo que da lugar a la secrecin de
anticuerpos. El correceptor de las clulas B contiene mol- A medida que las clulas B nave foliculares abandonan la
culas activadoras, como CD19, CD21, CD81 y Leu-13, que se circulacin y contactan con antgeno y clulas Th especfi-
asocian con el BCR y pueden aumentar el grado de reactivi- cas de antgeno, las clulas B con BCR especfico para el an-
dad de las clulas B a los antgenos independientes de las tgeno sern secuestradas y activadas. La unin entre el BCR
clulas T. Hay datos convincentes que indican que estas mo- y el antgeno seala a las clulas B para que internalicen el
lculas de superficie son importantes para la activacin de antgeno, lo procesen intracelularmente, y expresen frag-
B1 porque los ratones deficientes en los genes que codifi- mentos peptdicos unidos a molculas de MHC de clase II
can CD19 y CD21 tienen un nmero reducido de clulas37 B en la superficie de la clula B.
B1. Parece que factores solubles, como IL-5 e IL-10, se Despus de la expresin de fragmentos peptdicos unidos
hallan tambin implicados en el mantenimiento y activa- a molculas del MHC de clase II, las clulas B activadas por
cin de las clulas B B1. antgeno presentan pptido a las clulas Th sensibilizadas.
Las clulas B B1 no requieren activacin por clulas T es- Las clulas B y T interactan a travs del reconocimiento
pecficas de antgeno. Sin embargo, parece que las clulas T por el receptor de la clula T de un complejo pptido-MHC
CD4+ colaboradoras (clulas Th) aumentan la activacin de en la clula B y a travs de la unin de molculas coestimu-
las clulas B B1, favorecen la produccin de inmunoglobu- ladoras B7 y CD40 (Fig. 10-3). La molcula B7, que inte-
linas e influyen sobre el cambio de la clase de isotipos, aun- racta con CD28 en las clulas Th, no se expresa de modo
que no estn claros los mecanismos. Los principales isotipos constitutivo en las clulas B, sino que es inducida despus
de la cadena H producidos por las clulas B B1 en respues- de la captacin de antgeno por las clulas B. Las clulas Th
ta a los antgenos independientes de las clulas T son IgM, segregan citocinas, como IL-3, IL-4, IL-5 e IL-10, y propor-
IgA e IgG. cionan seales coestimuladoras que son importantes para la
maduracin y diferenciacin de las clulas B38. La activacin
de las clulas B durante una respuesta inmunitaria depen-
ACTIVACIN DE LAS CLULAS B
diente de las clulas T depende tambin de la participacin
DE LA ZONA MARGINAL
del receptor de CD40 expresado en las clulas B con el li-
Las clulas B de la zona marginal son similares a las clulas B gando de CD40 (CD40L) expresado en las clulas T39. Es
B1 en el sentido de que no requieren la ayuda de clulas T evidente la importancia de los fenmenos de transduccin
anlogas para la activacin. Las clulas B de la zona margi- de seales mediada por la unin de CD40-CD40L a partir
nal responden a los antgenos de tipo II independientes de de estudios de pacientes con un tipo de sndrome de hiper-
las clulas T y desempean un papel importante en la pro- IgM ligado al cromosoma X, enfermedad de inmunodefi-
teccin frente a los patgenos vehiculados por la sangre. ciencia como consecuencia de un defecto en CD40L. Estos
Parece que factores solubles derivados de las clulas dendr- individuos no construyen respuestas inmunitarias potentes
ticas, como BAFF, y citocinas derivadas de las clulas T, son a los antgenos dependientes de clulas T; tienen elevadas
importantes para la activacin de las clulas B de la zona concentraciones de IgM circulante, pero slo cantidades
marginal. Despus de la activacin, las clulas B de la zona mnimas de isotipos IgG, y no tienen maduracin de la afi-
marginal se diferencian rpidamente en clulas plasmticas nidad de la respuesta de anticuerpos.
secretoras de anticuerpos. Las clulas B de la zona marginal Las clulas B foliculares activadas pueden tener dos des-
secretan predominantemente anticuerpos IgM y, en menor tinos diferentes. Algunas comienzan a proliferar para for-
medida, secretan anticuerpos IgG. mar focos primarios40. Estas clulas B pueden diferenciarse
Antgeno
BCR
CD40 CD40L
CD4
Clula B nave MHCII Pptido TH activada
TCR
B7 CD28 FIGURA 10-3
Clulas B como clulas presentadoras
de antgeno. El antgeno unido a la inmunoglobulina de
superficie en las clulas B nave desencadena la endocitosis y el
procesamiento intracelular en fragmentos peptdicos. Las clu-
las B interaccionan con las clulas T colaboradoras especficas
de antgeno (TH) a travs del reconocimiento de pptido ex-
Citocinas trao por el receptor de las clulas T (TCR) y de la unin de
IL-2 una regin conservada de las molculas del complejo principal
Clula B activada IL-3 de histocompatibilidad (MHC) de clase II con CD4. La coliga-
IL-4 dura de CD40 y B7 expresada en las clulas B con CD40L y
IL-5 CD28 en las clulas T proporciona seales coestimuladoras cr-
IL-10 ticas y secrecin de citocinas requeridas para la activacin de
IFN- las clulas B.
166 DIAMOND
Clulas B
en clulas plasmticas de corta vida que secretan un aporte compuesta de clulas que se dividen rpidamente, deno-
inmediato de anticuerpo especfico de antgeno durante minadas centroblastos, que evolucionan a clulas conocidas
una respuesta inmunitaria primaria (es decir, la primera vez como centrocitos. stos migran a la zona clara, en donde se
que un antgeno particular es encontrado por el sistema in- encuentran con una densa malla de clulas dendrticas foli-
munitario). Los anticuerpos producidos por estas clulas culares (FDC) y clulas Th. Las clulas B que no expresan
plasmticas de corta vida suelen ser del isotipo IgM y tienen BCR de moderada a alta afinidad quedan excluidas de la zona
una baja afinidad debido a la ausencia de mutaciones som- clara; las clulas B que reciben seales de supervivencia vitales
ticas. Otra posibilidad es que las clulas B proliferantes se diferencian en clulas plasmticas o de memoria. Cada esta-
junto con las clulas Th especficas de antgeno activadoras, dio de maduracin se caracteriza por la expresin diferencial
puedan migrar a los folculos primarios del tejido linfoide de marcadores de superficie de clulas B (Tabla 10-4).
secundario. Durante una respuesta inmunitaria primaria, Los centroblastos de la zona oscura son clulas que proli-
las clulas B foliculares activadas por antgeno forman es- feran rpidamente derivadas de una cifra relativamente pe-
tructuras aisladas en los folculos primarios conocidas como quea de clulas B activadas por antgeno. La expresin de
centros germinales. En stos se produce el cambio de la la protena antiapopttica Bcl-2 es baja en estas clulas,
clase de isotipos, la maduracin de la afinidad y la diferen- mientras que la expresin de la protena proapopttica Fas
ciacin en clulas B de memoria o clulas plasmticas. est aumentada41. Unos bajos niveles de expresin de Bcl-2
hacen que las clulas B en desarrollo sean sensibles a la
apoptosis, pero estas clulas pueden ser rescatadas por ant-
MADURACIN EN LOS CENTROS GERMINALES
geno y por interacciones CD40-CD40L proporcionadas por
Los centros germinales pueden subdividirse en regiones se- clulas Th especficas de antgeno.
paradas en donde tienen lugar los diferentes estadios de la El proceso de la mutacin somtica se activa durante el
maduracin de las clulas B (Fig. 10-4). La zona oscura est estadio de centroblasto. Como se ha comentado con ante-
Clula B Clula B
en reposo en reposo Clula B
Clula B en reposo
en reposo
Centrocito
Centrocito
TH
Clula de
memoria FDC
Zona apical
clara
Clula Centrocito Zona basal

plasmtica clara
Centrocito
TH
FDC Centrocito
Centroblasto
Centroblasto
Centroblasto
Zona Centroblasto
Centroblasto
oscura
Centroblasto Centroblasto
FIGURA 10-4
Maduracin de la clula B en los centros germinales. Despus de la exposicin al antgeno, las clulas B de los folculos prima-
rios forman centros germinales o migran a centros germinales formados previamente. Los centroblastos localizados en la zona oscura sufren proliferacin
y adquieren mutaciones somticas. Un pequeo nmero de centroblastos proliferantes puede dar lugar a un mayor nmero de centrocitos presentes en la
zona clara basal. A medida que estas clulas pasan a travs de una densa red de clulas dendrticas foliculares (FDC) y de clulas T colaboradoras, los cen-
trocitos portadores de receptores de inmunoglobulina de superficie con alta afinidad por antgeno sufren una seleccin positiva. Los centrocitos de la zona
apical clara son clulas que no se dividen y que sufren diferenciacin en clulas B de memoria o clulas plasmticas. Se ha sugerido que los centrocitos pue-
den retornar a la zona oscura en donde pueden adquirir otras mutaciones somticas. Las clulas B en reposo que no son activadas por antgeno son empu-
jadas a un lado para formar la zona del manto folicular.
TABLA 10-4
MARCADORES DE LAS CLULAS B ACTIVADAS POR ANTGENO EN EL TEJIDO LINFOIDE SECUNDARIO
Nave Centroblasto Centrocito Memoria Plasmticas
IgD de superficie
IgM de superficie IgG, IgA, o IgE
CD10 +
CD20 +
CD38 +
CD77 +
Presencia de mutacin somtica +
Cambio de clase de isotipo
Bcl-2 */
Fas +
AID +
BLIMP-1 ?
*Bcl-2 se expresa solamente en los centrocitos despus de la interaccin con las clulas dendrticas foliculares.
AID: citidindesaminasa inducida por activacin; BLIMP: protena de maduracin inducida por el linfocito; CD: grupos de diferenciacin.
rioridad, la mutacin somtica es un proceso que introduce les de supervivencia a partir de clulas especializadas del
cambios de pares de bases de nucletidos en la secuencia de centro germinal denominadas FDC. stas FDC difieren de
DNA de los genes de inmunoglobulinas, lo que da lugar a los otros tipos de clulas presentadoras de antgeno en que
anticuerpos con una afinidad potencialmente mayor por el no procesan antgeno y presentan complejos pptido-MHC
antgeno. Los mecanismos que regulan el proceso de muta- de clase II en la superficie celular. En cambio, pueden atra-
cin somtica estn poco comprendidos. Los datos actuales par antgeno al recoger complejos antgeno-anticuerpo
muestran que: 1) las mutaciones somticas son introducidas conocidos como iccosomas (immune complex-coated bodies;
slo en genes de inmunoglobulinas reordenados; 2) los ele- cuerpos recubiertos de inmunocomplejo) en la superficie
mentos de DNA dispuestos en cis que flanquean los genes celular. Los iccosomas se unen al FcR presente en la FDC y
de inmunoglobulinas pueden ayudar a seleccionar como liberan una seal especfica de antgeno a las clulas B por
diana los genes de la regin variable para la mutacin, y 3) medio del BCR (Fig. 10-5). Los centrocitos con especifici-
se requiere la transcripcin del gen de la inmunoglobuli- dad por antgeno en las FDC son rescatados de la apoptosis
na22. Se ha demostrado que una molcula recientemente por aumento de expresin de la molcula Bcl-2. La unin
descubierta, conocida como citidina desaminasa inducida entre los receptores del complemento CR1 y CR2 (CD21
por activacin (AID) desempea un papel crtico en la y CD35, respectivamente) en las clulas B y componentes
mutacin somtica y tambin en el cambio de clase de isoti- de la protena del complemento C3 (iC3b, C3dg, y C3d)
pos (vase a continuacin) porque las regiones variables de unidas a FDC puede mediar en una segunda seal coesti-
la inmunoglobulina de los humanos y ratones con lesiones
genticas en el gen AID se hallan en gran medida sin muta-
ciones42,43. La insercin de mutaciones somticas se produ-
ce a travs de la regin codificante del segmento gnico
variable y dentro de 1 kilobase en cada direccin de la re-
gin codificante entre la regin promotora y la regin cons- Clula B
tante del gen de inmunoglobulina reordenado. Se han GC
identificado secuencias de DNA conocidas como motivos de
manchas calientes que parecen haber sido seleccionadas

como diana por la maquinaria de mutacin somtica con
una mayor frecuencia que las secuencias que no tienen BCR CD21
manchas calientes44. Los clones de clulas B que expresan
inmunoglobulina de superficie con una mayor afinidad por
antgeno sern expandidos de modo selectivo durante el Complejo CD21L
proceso de maduracin de la afinidad, mientras que las antgeno- (fragmentos C3)
anticuerpo
clulas B que expresan inmunoglobulinas mutadas somti-
camente con baja afinidad por el antgeno o afinidad alte- FcR CD21
rada por autoantgenos sern seleccionados como diana
para la apoptosis o inactivacin. La importancia de la muta- FDC
cin somtica y la maduracin de la afinidad durante una
respuesta inmunitaria se ve subrayada por el hecho de que
los pacientes con mutaciones en el gen AID tienen inmu- FIGURA 10-5
Interacciones de las clulas B con las clulas
nodeficiencias graves. dendrticas foliculares (FDC). La interaccin entre las FDC y las clulas B
Los centroblastos dan origen a centrocitos localizados en da lugar a seales que median en la seleccin positiva de las clulas B en los
centros germinales. Los complejos antgeno-anticuerpo atrapados en la
la regin basal de la zona clara del centro germinal41. Dado superficie de las FDC liberan una seal al receptor de la clula B (BCR). Se
que los centrocitos son clulas de vida corta y expresan nive- libera una segunda seal por la unin de CD21 sobre las clulas B a los
les elevados de Fas y bajos niveles de Bcl-2, requieren sea- componente C3 del complemento en la superficie de las FDC.
168 DIAMOND
Clulas B
muladora45. Si los centrocitos no reciben estas seales de mticas, mientras que la unin de CD40-CD40L bloquea
seleccin positiva, mueren rpidamente. A medida que los esta va de diferenciacin. Tambin se ha demostrado que
centrocitos seleccionados por antgeno se mueven a la zona el represor transcripcional conocido como protena de ma-
clara apical ya no se dividen, sino que continan maduran- duracin inducida por el linfocito B (BLIMP-1) desempea
do en clulas B de memoria o clulas plasmticas. un papel crtico en la diferenciacin en clulas plasmticas47.
De modo simultneo a la seleccin positiva de centrocitos stas terminan de diferenciarse y tienen una duracin vital
especficos de antgeno en los centros germinales, los fen- finita, que puede ser bastante larga48. En estudios llevados a
menos de sealizacin mediados por CD40L-CD40 y citoci- cabo con ratones inmunizados se ha demostrado que las
nas derivadas de Th promueven el cambio de la clase de iso- clulas plasmticas de vida larga generadas en los centros
tipo en las clulas B. Las clulas Th secretan IL-4, que media germinales tienen una semivida de ms de 100 das; las clu-
en el cambio de clase a IgG4 e IgE, e IL-10, que media en el las plasmticas de vida corta que se originan de las clulas B
cambio de clase a IgG1 e IgG3. El cambio se produce por un extrafoliculares tienen una semivida de menos de 10 das49.
mecanismo de supresin que pone un gen de regin cons-
tante corriente abajo en yuxtaposicin con el segmento g-
nico VDJ6. Corriente arriba de cada segmento gnico de re- Regulacin de la activacin de las clulas B
gin constante existen secuencias de recombinacin de
cambio, que contienen sitios de unin para protenas cono- La unin de la inmunoglobulina de superficie con el ant-
cidos como factores de cambio. Una posible enzima conoci- geno desencadena una serie de fenmenos celulares que re-
da como recombinasa de cambio cataliza la eliminacin de gulan la proliferacin y diferenciacin de las clulas B. El
las secuencias gnicas de la regin constante corriente arri- enlace cruzado del receptor lleva a una rpida activacin de
ba. Tambin se requiere la molcula de AID, que desempea mediadores proximales de la va de transduccin de seales
un papel crtico en la mutacin somtica, para el cambio de de BCR, lo que da lugar a la activacin de segundos mensa-
clase de isotipo, y los pacientes y ratones con mutaciones en jeros, como las vas de la fosfolipasa C, fosfatidilinositol
el gen AID exhiben un sndrome de hiper IgM debido a un 3-cinasa y Ras. La induccin de estas vas transmite en lti-
defecto en el cambio de clase43. mo trmino seales al ncleo, iniciando una nueva expre-
sin gnica. Dependiendo del tipo de seal liberada y del
estadio de maduracin, las clulas B pueden sufrir diferen-
CLULAS B DE MEMORIA
ciacin en clulas B de memoria y clulas plasmticas o
Durante los estadios finales del desarrollo de las clulas B sufrir apoptosis. Junto con la inmunoglobulina de superfi-
en el centro germinal, los centrocitos evolucionan a clulas B cie, otros varios receptores modulan la transduccin de
de memoria o a clulas plasmticas. Es tpico que estas clu- seales inducida por antgeno.
las B expresen genes de inmunoglobulina que han sufrido
un cambio de clase de isotipo y poseen mutaciones somti-
RECEPTOR DE LA CLULA B
cas. Se cree que la interaccin CD40-CD40L dirige los cen-
trocitos para sufrir maduracin en clulas B de memoria de El complejo BCR se halla compuesto de inmunoglobulina
vida larga. No se conoce el perodo vital exacto de las clu- de superficie junto con las molculas accesorias Ig- e Ig-.
las B de memoria, pero se ha postulado que estas clulas B El papel de la inmunoglobulina de superficie es reconocer
pueden persistir durante toda la vida del husped46. un antgeno extrao; las molculas de Ig- e Ig- son res-
Las clulas B de memoria circulan por todo el organismo ponsables de la induccin de las vas de transduccin de se-
en estado quiescente hasta que se reencuentran con el mis- ales requeridas para la activacin de las clulas B. Los do-
mo antgeno y desencadenan una potente respuesta inmu- minios citoplsmicos de Ig- e Ig- contienen un motivo de
nitaria secundaria. Se requiere mucho menos antgeno para sealizacin especfico conocido como motivo de activacin
activar una respuesta secundaria que una respuesta prima- del inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM). La secuen-
ria. Adems, se genera una respuesta inmunitaria secunda- cia de aminocidos del ITAM contiene dos residuos de tiro-
ria ms rpidamente que una respuesta inmunitaria prima- sina que son crticos para la sealizacin. Despus de la fos-
ria. Las clulas B de memoria ingieren antgeno y expresan forilacin de estos residuos de tirosina, el ITAM acta como
fragmentos de pptido-MHC de clase II. Despus de la pre- sitio de anclaje para reclutar otras molculas sealizadoras.
sentacin de antgeno del pptido a las clulas Th, las clu- La unin del antgeno a la inmunoglobulina de superfi-
las B de memoria son activadas para sufrir expansin y ma- cie da lugar a un agrupamiento de BCR sobre la superficie
duracin, lo que da lugar a una segunda onda de clulas celular50. Una vez establecidos enlaces cruzados entre los
plasmticas o de clulas B de memoria. receptores, las tirosincinasas asociadas a BCR, que incluyen
los miembros de la familia Src Blk, Fyn y Lyn, median en la
fosforilacin de los residuos de tirosina de ITAM de Ig- e
CLULAS PLASMTICAS
Ig- (Fig. 10-6). Posteriormente, las tirosincinasas Syk y Btk
Al final de la cascada de maduracin de las clulas B figura interactan con el ITAM fosforilado y son activadas por fos-
la generacin de las clulas plasmticas, que son fbricas forilacin de la tirosina. La fosforilacin de Syk desenca-
para la secrecin de molculas de anticuerpos solubles. Las dena la activacin de las vas de la fosfolipasa C, fosfatidil-
clulas B que sufren diferenciacin en clulas plasmticas inositol 3-cinasa, y Ras. Parece que la activacin de Syk es
salen de los folculos linfticos y migran a las regiones extra- absolutamente crtica para la transduccin de seales me-
foliculares de tejido linfoide secundario o a la mdula sea, diada por BCR, porque las lneas celulares deficientes en
en donde tiene lugar el estadio final de la maduracin de Syk exhiben una prdida de la sealizacin inducida por
las clulas plasmticas. Hay datos que sugieren que IL-5 e BCR. Parece que tambin se requiere Btk para la activacin
IL-6 ayudan a inducir la diferenciacin de las clulas plas- de las vas de segundos mensajeros. En pacientes con agam-
Activacin Inhibicin
BCR CD45 CD22 FcR

CD21 PIRB CD72 PD-1 CD5
HB-1
CD19 CD81 Leu-13
Ig Ig
I
T
I I Blk A
T T Fyn M
A A Lyn Lyn
M M I I I I I
T T T T T
Syk I I I I I SHP-1
Vav M M M M M
Fyn y
Lyn Btk SHP-1 SHP-1
SHP-1
SHP-2 SHP-1 SHP-2 SHP-2
SHP-2
SHIP SHIP
BLNK
PLC/PKC/Ras
MAPK
Ncleo Expresin gnica = P Tyr

= Tyr
FIGURA 10-6
Molculas que regulan el estado de activacin de las clulas B. La coligadura de la inmunoglobulina de superficie da lugar a la
fosforilacin de tirosina en residuos de tirosina especficos presentes en el motivo de activacin del inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM) de los
dominios citoplsmicos Ig e Ig. Esto ocurre despus de la eliminacin de los residuos de tirosina inhibidores de las cinasas citoplsmicas asociadas al
receptor de la clula B (BCR), como Blk, Fyn, y Lyn, que estn mediados por CD45. Los ITAM fosforilados reclutan y activan las cinasas Syk y Btk, las cua-
les, a su vez, activan una serie de vas de segundos mensajeros (fosfolipasa C [PLC], proteincinasa C [PKC] y Ras) que dan lugar a la regulacin por aumen-
to de los genes requeridos para la activacin y supervivencia de las clulas B. La coligadura del complejo pre-BCR (CD19, CD21, CD81 y Leu-13) da lugar a
la fosforilacin de residuos de tirosina que residen en el dominio citoplsmico de CD19. Las cinasas citoplsmicas, incluidas Vav, Fyn y Lyn, resultan activa-
das y favorecen la sealizacin mediada por el BCR. Despus de la activacin de PLC, PKC y Ras, las molculas de la va de la proteincinasa activada por mit-
genos (MAPK) resultan activadas y se translocan al ncleo para regular la expresin gnica. Las seales liberadas mediadas por CD22, el receptor PIR-B seme-
jante a inmunoglobulina pareado, CD72, PD-1, FcRIIB1 y CD5 liberan seales negativas que bloquean la activacin de BCR por las fosfatasas SH2 que
contienen tirosinfosfatasa-1 (SHP-1), SH2, que contiene tirosinfosfatasa-2 (SHP-2) y SH2, que contiene inositol 5-fosfatasa (SHIP) al motivo inhibidor del
inmunorreceptor basado en tirosina (ITIM).
maglobulinemia ligada al cromosoma X, una mutacin en EL COMPLEJO CORRECEPTOR DE LAS CLULAS B

el gen Btk da lugar a un trastorno de la sealizacin de BCR
en el estadio de clula pre-B51. Como consecuencia, estos El complejo correceptor de las clulas B est compuesto por
pacientes tienen un nmero bastante reducido de clulas B CD19, CD21, CD81 y una molcula inducible por interfe-
maduras y generan escasas respuestas de anticuerpos. No rn recientemente identificada5, denominada Leu-13. Tam-
obstante, en ratones, una mutacin en Btk lleva a una enfer- bin se ha demostrado que CD19 se asocia con inmuno-
medad conocida como inmunodeficiencia ligada al cromo- globulinas de superficie50. Despus del enlace cruzado del
soma X. El desarrollo de las clulas B se ve deteriorado en el antgeno a la inmunoglobulina de superficie, los residuos
estadio transicional T2, y las clulas B que siguen su camino de tirosina especficos contenidos en el dominio citoplsmi-
hacia la madurez son incapaces de responder a ciertos ant- co CD19 se fosforilan rpidamente. Hay datos de que la ocu-
genos independientes de las clulas T. pacin de CD19 lleva al reclutamiento y activacin de Vav,
La sealizacin a travs de BCR lleva a numerosos fenme- fosfatidilinositol 3-cinasa, Fyn, Lyn y Lck52. Hasta la fecha,
nos, como la activacin de las clulas B y la endocitosis de com- no se conoce el ligando natural para CD19. Estudios in vitro
plejos antgeno-anticuerpo, proliferacin de clulas B, dife- han demostrado que la ocupacin de CD19 con anticuerpo
renciacin de clulas B y apoptosis. Muchas molculas pueden anti-CD19 disminuye el umbral requerido para la activacin
modular la transduccin de seales de BCR, ya sea favorecien- de las clulas B mediadas por el BCR y favorece el efecto
do o disminuyendo la seal derivada por el antgeno. El com- proliferativo del tratamiento anti-IgM53 en las clulas B. Se
plejo del correceptor de la clula B (CD19/CD21/CD81/ ha definido claramente un papel para CD19 en la activacin
Leu-13), CD45, SHP-1, SHP-2, SHIP, CD22, FcRIIB1, CD5, de las clulas B en ratones que o bien son deficientes en
CD72, PIR-B, y PD-1 (vase Fig. 10-6) determinan el umbral CD19 o lo expresan en exceso 37. Se requiere la molcu -
para la activacin, as como la intensidad de la seal de BCR. la CD19 para la formacin del centro germinal y las res-
170 DIAMOND
Clulas B
puestas humorales a los antgenos dependientes de las clulas papel en el desarrollo embrionario58. Estudios en ratones qui-
T y, posiblemente, a antgenos independientes de las clulas T. mricos sugieren que SHP-2 desempea un papel en la hema-
La molcula CD21 sirve como receptor para los fragmen- topoyesis y que SHP-1 y SHP-2 actan de modo antagonista59.
tos escindidos del componente C3 del complemento, iC3b,
C3dg y C3d. Los ratones deficientes en CD21 tienen tam-
SHIP
bin unas respuestas alteradas a los antgenos dependientes
e independientes de las clulas T y un defecto en la forma- SHIP es una inositol fosfatasa que inhibe la activacin de
cin del centro germinal37,54. la clula B al hidrolizar el 5 fosfato del fosfatidilinositol
No se han caracterizado las funciones de los dos compo- 3,45-trifosfato, un componente fundamental de numerosas
nentes restantes del complejo correceptor de la clula B, vas de sealizacin. Al igual que SHP-1 y SHP-2, SHIP es
CD81 y Leu-13, aunque se ha sugerido que estas molculas reclutado a motivos ITIM despus del enlace cruzado del
pueden mediar en la adhesin celular homotpica. BCR. Se demuestra el papel de SHIP en la infrarregulacin
de las seales inducidas por el BCR por su asociacin con
FcRIIB1. Los ratones deficientes en SHIP exhiben esple-
CD45
nomegalia y niveles elevados de anticuerpo srico60.
Los receptores tirosincinasas se activan por fosforilacin de
residuos de tirosina especficos, y tambin deben inactivarse.
CD22
Su inactivacin en las clulas B en reposo se mantiene por la
fosforilacin de residuos de tirosina inhibidores especficos. El receptor de CD22 es una molcula de superficie que puede
Para que se produzca la activacin de la clula B, los grupos asociarse tambin con el BCR, presumiblemente a travs de su
fosfato han de ser eliminados en primer lugar de los residuos interaccin con azcares 2,6 sialilados presentes en la IgM61.
de tirosina inhibidores de las tirosincinasas Src asociadas al Aunque CD22 contiene un motivo ITAM y es capaz de reclu-
BCR por CD45. CD45 tiene un dominio extracelular extenso, tar tirosincinasa Scr a su dominio citoplsmico62, lo ms pro-
sin una clara especificidad de ligando conocida, y un domi- bable es que CD22 sea un regulador negativo de la activacin
nio citoplsmico que posee actividad tirosinfosfatasa. Una de de BCR. Dentro del dominio citoplsmico de CD22 hay un
las dianas de la defosforilacin de CD45 es Lyn; cuando est motivo especfico conocido como motivo de inhibicin de
activada, Lyn lleva a la activacin de Syk y Btk51. Los ratones inmunorreceptor basado en tirosina (ITIM). Como con el
deficientes en CD45 exhiben una menor respuesta al antge- ITAM, un residuo de tirosina crtico reside en el ITIM que
no y tienen un menor nmero de clulas B maduras, lo que media en los fenmenos de transduccin de seales. Despus
indica que se requiere un cierto nivel de activacin de BCR de la activacin de Lyn por CD45, se cree que el ITIM de
para la transicin de clulas B inmaduras a maduras durante CD22 es fosforilado por Lyn, lo que lleva al reclutamiento de
la linfopoyesis55. Se considera, generalmente, que CD45 es un fosfatasas intracelulares61, como SHP-1. Las clulas B de rato-
regulador positivo de la sealizacin de BCR, pero puede nes deficientes en CD2262 y Lyn63 tienen un fenotipo similar a
actuar tambin como regulador negativo por iniciacin de los ratones apolillados viables deficientes en SHP-1.
un asa de retroalimentacin para limitar la cuanta de la acti-
vacin de BCR (vase la siguiente seccin CD22).
FCRIIB1
Parece que FCRIIB1 se expresa de modo exclusivo en las
SHP-1
clulas B y, a diferencia de otros tipos de FCR, es incapaz
La SHP-1, otra tirosinfosfatasa, es un potente regulador ne- de mediar en la fagocitosis. La ligadura simultnea tanto de
gativo de la sealizacin del BCR. Es una protena citoslica BCR como de FCRIIB1 enva una seal inhibidora para
que se encuentra en asociacin con protenas transmem- prevenir la activacin antignica de clulas B nave. En pre-
branarias, como CD22, FcRIIB1, CD5, CD72 y PIR-B (vase sencia de niveles elevados de inmunocomplejos circulantes,
la siguiente seccin). SHP-1 antagoniza la sealizacin de esta seal inhibidora aporta un mecanismo de retroalimen-
BCR al inactivar las tirosincinasas asociadas con la sealiza- tacin negativo para atenuar una respuesta de anticuerpos
cin. Los candidatos posibles para la defosforilacin de inducida por antgeno. Se requiere el reclutamiento y acti-
SHP-1 incluyen Ig-, Ig-, CD19, y Syk56. Se ha estudiado vacin de SHIP por FcRIIB1 para infrarregular la sealiza-
extensamente la funcin de SHP-1 en ratones portadores cin de BCR64. Despus de la unin de FcRIIB1 y BCR, se
de una mutacin natural en el gen SHP-1. Los ratones con cree que Lyn fosforila FcRIIB163. A continuacin SHIP se
este defecto gentico son conocidos como ratones comi- asocia con FcRIIB1 y media en la defosforilacin de CD19,
dos por la polilla debido al aspecto de su pelaje. Estos rato- terminando de este modo la sealizacin de BCR65. Depen-
nes tienen un menor nmero de clulas B convencionales y diendo del background gentico, los ratones deficientes en
un aumento de clulas B B1, que se acompaa por ttulos al- FcRIIB1 exhiben un fenotipo semejante al lupus66.
tos de anticuerpos IgM autorreactivos57. Este defecto en la
regulacin de las clulas B subraya la importancia de SHP-1
CD5
en la limitacin de la cuanta de la sealizacin de BCR.
No est bien comprendido el papel de CD5 en la funcin de
las clulas B B1a. Despus del enlace cruzado del BCR, se
SHP-2
cree que CD5 media en las seales que inducen la apoptosis
La tirosinfosfatasa intracelular SHP-2 es estructuralmente y bloquean la proliferacin67. El enlace cruzado de CD5 con
similar a SHP-1. Al igual que SHP-1, SHP-2 es reclutada al un anticuerpo monoclonal anti-CD5 da lugar a apoptosis.
ITIM de receptores inhibidores. Los ratones deficientes en Hay datos de que CD5 recluta la fosfatasa inhibidora SHP-1 a
SHP-2 no son viables, lo que sugiere que SHP-2 desempea un su dominio citoplsmico. Sin embargo, a diferencia de CD22
y FcRIIB1, CD5 no contiene una secuencia de consenso desarrollado varios mecanismos para inactivar de modo
ITIM fuerte y puede reclutar SHP-1 indirectamente56. Queda selectivo las clulas B que reconocen autoantgeno, mientras
por aclarar la regin de unin al ligando de CD5, pero evi- siguen permitiendo la activacin y expansin de clulas B
dencias recientes demuestran que CD5 es un ligando para que reconocen antgeno extrao. En un sistema inmunita-
otro regulador negativo de la sealizacin de BCR, CD72. rio intacto, las clulas B autorreactivas generadas en la m-
dula sea o en la periferia pueden ser reguladas por varios
mecanismos; la eleccin de qu mecanismo de tolerancia se
CD72
utiliza depende de la intensidad de la seal de BCR liberada
CD72 es un receptor transmembranario que se expresa co- por el autoantgeno y el estadio del desarrollo de la clula B.
mo homodmero. La cola citoplsmica de CD72 contiene va- La concentracin del autoantgeno y la afinidad del anti-
rios ITIM, y se ha demostrado en experimentos que CD72 cuerpo por el autoantgeno determinan el grado de ocupa-
recluta SHP-1. Los ratones con una desestructuracin dirigi- cin del receptor de la inmunoglobulina de superficie y la
da del gen CD72 ponen de manifiesto que CD72 desempea intensidad de la seal del BCR. Si hay escaso enlace cruzado
un papel negativo en la activacin de las clulas B. Estas clu- con el receptor, ya sea porque la concentracin de antgeno
las B de ratones deficientes en CD72 son similares al fenoti- sea baja o porque la afinidad del anticuerpo sea dbil, no
po viable de ratn apolillado y tienen una expansin de hay sealizacin de BCR, y las clulas B autorreactivas no
clulas B B1, son hiperrespondedores al enlace cruzado de son tolerizadas. Si el enlace cruzado del receptor alcanza el
BCR, y ms resistentes a la apoptosis mediada68 por BCR. umbral necesario para desencadenar una cascada de seali-
Hay varios posibles ligandos para CD72, como CD5 y CD100. zacin, una clula B autorreactiva en ausencia de ayuda de
la clula T sufrir la induccin a la tolerancia. Se cree en la
actualidad que hay tres mecanismos que median en la in-
RECEPTORES SEMEJANTES
duccin a la tolerancia: edicin del receptor, anergia y su-
A INMUNOGLOBULINA EMPAREJADOS
presin. Cuando fallan los mecanismos que regulan las c-
Los receptores semejantes a inmunoglobulina emparejados lulas B autorreactivas, el fracaso en la autotolerancia puede
(PIR) A y B se expresan en parejas, como su nombre indica. llevar al desarrollo de enfermedad autoinmunitaria.
Se cree que tienen funciones opuestas, de modo que PIR-A
induce una seal de activacin y PIR-B, una seal de inhibi-
TOLERANCIA CENTRAL Y PERIFRICA
cin. Quedan por aclarar los ligandos para PIR-A y PIR-B.
Aunque se sabe menos sobre el papel de PIR-A en la activa- Hay dos estadios en el desarrollo de las clulas B durante los
cin de las clulas B, datos recientes demuestran que PIR-B que pueden generarse clulas B autorreactivas. La primera
desempea un papel en la infrarregulacin de las respues- onda de autorreactividad se origina en la mdula sea des-
tas de las clulas B. La cola citoplsmica de PIR-B posee va- pus del reordenamiento VDJ y de la expresin de inmuno-
rios ITIM que reclutan fosfatasas inhibidoras. Los ratones globulina de superficie en las clulas B inmaduras. Dado el
que albergan una desestructuracin dirigida del gen PIR-B vasto nmero de diferentes molculas de anticuerpo que
exhiben un fenotipo similar a los ratones que son deficien- pueden formarse por medio de la recombinacin aleatoria
tes en los otros receptores inhibidores portadores de ITIM, de los genes de la regin variable de las cadenas H y L, todos
como una expansin de las clulas B B1 y la hiperreactivi- los individuos tienen el potencial de generar clulas B auto-
dad en la respuesta de las clulas B69. rreactivas. El proceso que previene la salida de las clulas B
autorreactivas de la mdula sea se conoce como tolerancia
central. Las clulas B inmaduras son particularmente sensi-
PD-1
bles a la induccin de la tolerancia, probablemente debido
PD-1 es una molcula inhibidora expresada predominante- a la ausencia de expresin de Bcl-2 y de coestimulacin por
mente en las clulas B y T activadas. El dominio de unin al las clulas Th. La tolerancia perifrica hace referencia a la
ligando une PD-1L, y la cola citoplsmica de PD-1 contiene regulacin por disminucin de las clulas B autorreactivas
varios ITIM que reclutan SHP-2 para atenuar las seales de en el tejido linfoide perifrico. Las clulas B transicionales
BCR. Cuando se expresan en ciertos backgrounds genticos, pueden sufrir tolerancia perifrica si encuentran autoant-
los ratones deficientes en PD-1 muestran un fenotipo auto- geno por primera vez en la periferia. Las clulas B activadas
inmunitario70. Las clulas B de los ratones deficientes en por antgeno que han adquirido autorreactividad por mu-
PD-1 responden de modo hiperreactivo a la sealizacin de tacin somtica en los centros germinales pueden sufrir
BCR, y estos ratones exhiben una mayor respuesta a los an- tambin tolerancia perifrica. En este estadio del desarro-
tgenos de tipo II independientes de las clulas T. llo, es crucial que quede bloqueada la maduracin de las
clulas B en clulas B de memoria o clulas plasmticas.
Seleccin negativa EDICIN DEL RECEPTOR

Una caracterstica importante del sistema inmunitario es la El enlace cruzado del BCR en las clulas B autorreactivas
discriminacin entre los antgenos extraos y los propios. con alta afinidad por autoantgenos da lugar a induccin de
Los autoantgenos son molculas derivadas de componen- la tolerancia. Sin embargo, estas clulas B pueden ser resca-
tes intracelulares o extracelulares del husped. Las clulas B tadas si se modifica la autoespecificidad original a travs de
con receptores de inmunoglobulina de superficie que reco- un proceso conocido como edicin del receptor. En ste, el
nocen componentes propios se hallan sujetos a un proceso receptor de superficie de inmunoglobulina sufre una revi-
conocido como seleccin negativa, o induccin a la toleran- sin para adquirir una nueva especificidad no autorreactiva.
cia, para evitar autorreactividad. El sistema inmunitario ha Se produce por fenmenos secundarios de reordenamien-
172 DIAMOND
Clulas B
to gnico, como la supresin intracromosmica acompaa- muerte celular. La supresin de las clulas B autorreactivas
da de sustitucin de VH o VL, reordenamiento intracromos- se produce tambin en la periferia y puede ser un medio
mico nuevo de los genes VL corriente arriba y de los genes JL para controlar las clulas B que expresan autoanticuerpos
corriente abajo, o reordenamiento de los genes de la cade- de alta afinidad mutados somticamente.
na H y L en un locus no reordenado71. Las clulas B quedan suprimidas del sistema inmunitario
Los estudios realizados con ratones transgnicos sugieren por un proceso conocido como apoptosis o muerte celular
que la edicin del receptor se produce tanto en clulas B in- programada. Es un fenmeno muy regulado, distinto de la
maduras como transicionales y, posiblemente, en clulas B de muerte celular necrtica, que es consecuencia de la
los centros germinales. Las clulas B autorreactivas en ratones destruccin de la membrana plasmtica (vase Captulo
transgnicos que expresan especificidades autorreactivas, 26). La muerte celular apopttica est mediada, principal-
como anti-DNA de doble cadena72 o anti-haplotipo73 del MHC mente, por la activacin de una serie de proteasas endge-
de clase I, encuentran autoantgeno en la mdula sea. Con- nas. Una vez desencadenada la apoptosis, se producen cam-
tinan expresando RAG-1 y RAG-2 y generan productos de bios morfolgicos y celulares caractersticos que incluyen
escisin de DNA resultantes de eventos secundarios del reor- una disminucin en el volumen celular, formacin de bullas
denamiento del gen de inmunoglobulina. En estos modelos, en la membrana, movimiento de fosfatidilserina a la lmina
la supervivencia de las clulas B editadas depende de la expre- externa de la membrana plasmtica, condensacin de cro-
sin de una segunda molcula de cadena L que es capaz de matina y fragmentacin de DNA. No se comprenden en su
asociarse con la cadena H codificada transgnicamente y des- totalidad las vas que regulan la apoptosis en los diferentes
plazar la cadena L inicial. Hay datos de que puede producirse estadios de desarrollo de las clulas B, pero al menos se ha
tambin la edicin del receptor de la cadena H en la mdula demostrado que dos vas desempean un papel activo en la
sea74,75. Queda an por aclarar si las clulas B maduras de la regulacin de la muerte de las clulas B, las vas Fas y Bcl-2.
periferia pueden sufrir tambin edicin del receptor. Fas (conocida tambin como CD95 o Apo-1), miembro
de la familia gnica del receptor del factor de necrosis tu-
moral, y el ligando de Fas (FasL), son protenas transmem-
ANERGIA
branarias expresadas en varios tipos celulares. Dado que el
Algunas clulas B autorreactivas entran en un estado de hi- ligando de Fas es una molcula homotrimrica, puede unir
porreactividad conocido como anergia. Se cree que sta se tres molculas de Fas. La agregacin de Fas en la superficie
induce en las clulas B inmaduras cuando sufren un modes- celular, que se produce cuando las molculas de Fas se unen
to grado de enlaces cruzados del BCR. Las clulas B anrgi- al ligando de Fas, activa una cascada de enzimas intracelu-
cas regulan por disminucin los receptores de inmunoglo- lares, o caspasas, que median en la apoptosis80.
bulina de superficie y exhiben una desensibilizacin del Parece que cuando las clulas B se unen con CD40L ex-
BCR, bloqueando la activacin de los mediadores corriente presado en las clulas Th en ausencia de ligadura de BCR,
abajo de la sealizacin. Adems, las clulas B tienen una la sealizacin de Fas induce la apoptosis81,82. No se han
corta vida. Goodnow y colaboradores76 han llevado a cabo identificado claramente otros desencadenantes de la muer-
estudios clsicos sobre la induccin de la tolerancia de las te mediada por Fas. Mutaciones en Fas (lpr) o en el ligando
clulas B en ratones sometidos a ingeniera gentica para de Fas (gld) en ratones dan lugar a un sndrome semejante
expresar un anticuerpo frente a la lisozima de huevo de ga- al lupus eritematoso sistmico, caracterizado por la produc-
llina (HEL), junto con HEL soluble, que acta como auto- cin de autoanticuerpos patgenos y linfadenopata. En hu-
antgeno. En el modelo de ratn transgnico anti-HEL, las manos, mutaciones similares conducen a linfadenopata y
clulas B que encuentran HEL soluble monovalente son anticuerpos antieritrocticos, pero no hay en estos indivi-
anergizadas. Estas clulas B pueblan el tejido linfoide se- duos anticuerpos anti-DNA y glomerulonefritis83.
cundario pero no secretan anticuerpos anti-HEL y no pue- La familia de genes Bcl-2 est compuesta de molculas
den ser reclutadas para una respuesta del centro germinal. que o bien protegen frente a la apoptosis o la inducen en
Este fenmeno es conocido como exclusin folicular77. muchos tipos celulares. Los niveles relativos de estas mol-
Parece que puede invertirse la anergia bajo ciertas condi- culas dictan el destino celular. Por ejemplo, un exceso de
ciones. Experimentalmente, la anergia se rompe in vitro por Bcl-2 promueve la supervivencia celular, mientras que un
tratamiento con lipopolisacrido o anticuerpos anti-CD40 e exceso de Bax induce la muerte celular84.
IL-4. La exposicin de clulas B anrgicas in vivo a antgeno El patrn de expresin de las molculas antiapoptticas
multivalente en presencia de clulas Th activadas puede lle- Bcl-2 y Bcl-XL durante el desarrollo de las clulas B sugiere
var tambin a su activacin78. Se ha sugerido que las clulas que pueden desempear un papel importante en la super-
B anrgicas sirven como fuente potencial de autoanticuerpo vivencia de las clulas B. Los niveles pueden ser bajos en
y que pueden ser activadas en condiciones inflamatorias76b. momentos de seleccin del repertorio en la mdula sea o
en los centros germinales y aumentan simultneamente con
la seleccin positiva. Las clulas B de ratones deficientes en
SUPRESIN
Bcl-2 sufren apoptosis espontnea85, mientras que ciertas
Un enlace cruzado extenso del BCR en ausencia de coesti- cepas de ratn que expresan en exceso Bcl-2 en las clulas B
mulacin de Th lleva a un tipo de induccin de la toleran- producen autoanticuerpos86.
cia conocido como supresin. En el modelo transgnico
previamente descrito, cuando las clulas B anti-HEL en-
cuentran autoantgeno HEL multivalente unido a la mem- Autoinmunidad de las clulas B
brana en la mdula sea, quedan suprimidas79. Estos resul-
tados sugieren que cuando la fijacin de antgeno excede el La activacin de las clulas B debe ser regulada de modo
umbral para la induccin de la anergia, se desencadena la ajustado en mltiples niveles para prevenir el desarrollo de
enfermedades autoinmunitarias mediadas por autoanti- no; 2) coestimulacin inapropiada, y 3) umbrales alterados
cuerpos. Muchos trastornos autoinmunitarios, incluidas para la sealizacin de BCR.
varias enfermedades reumticas, implican la produccin de Gran parte de nuestra comprensin del fracaso de la auto-
autoanticuerpos. Los autoantgenos especficos y los siste- tolerancia y progresin de la autoinmunidad proviene del
mas orgnicos afectados varan entre estos diferentes tras- examen de los modelos de ratn. Los modelos de autoinmu-
tornos. Se ha especulado que las enfermedades autoinmunidad en el ratn pueden dividirse en tres grandes categoras:
nitarias asociadas con las clulas B pueden estar conectadas 1) autoinmunidad inducida; 2) autoinmunidad de produc-
a un defecto comn en la maquinaria que regula la toleran- cin espontnea, y 3) ratones manipulados genticamente.
cia de las clulas B, pero la etiologa de la mayora de las en- Aunque se cree que la progresin de la autoinmunidad en los
fermedades autoinmunitarias sigue sin estar resuelta. humanos es un proceso muy complejo que implica mltiples
factores genticos y ambientales, estos modelos animales han
aportado mucha informacin sobre los fenmenos molecu-
ORIGEN DE LAS CLULAS B AUTORREACTIVAS
lares que mantienen la autotolerancia.
Una de las cuestiones fundamentales acerca de la autoin-
munidad de las clulas B es el origen de las clulas B auto-
MIMETISMO MOLECULAR
rreactivas. Hay datos de que los dos grupos celulares B B1 y
B2 contribuyen a la autoinmunidad87. Se ha sugerido que las Un modelo propuesto para la iniciacin de la autorreacti-
clulas B B1 son una fuente de autoanticuerpos porque se vidad es que clulas B antiantgeno extrao, que reaccio-
sabe que este subgrupo secreta elevados niveles de anticuer- nan cruzadamente ante lo propio, escapan a la tolerancia
po polirreactivo y puede ser activado directamente por el central porque el autoantgeno se halla presente en una
enlace cruzado del BCR con antgenos multivalentes en concentracin demasiado baja como para desencadenar la
ausencia de ayuda de la clula T especfica de antgeno88. induccin de la tolerancia o porque la afinidad del anti-
A pesar de la produccin de anticuerpos autorreactivos por cuerpo por el autoantgeno est por debajo del umbral de
esta poblacin, no est claro si estos anticuerpos contribu- sealizacin. Estas clulas B resultan activadas en la perife-
yen a la enfermedad. Las clulas B B1 en individuos no ria por patgenos extraos semejantes al autoantgeno y
autoinmunes producen autoanticuerpos de baja afinidad producen anticuerpos que unen tanto antgeno extrao
que no son patognicos. Se ha propuesto que estos autoan- como propio. Esta reactividad cruzada se conoce con el
ticuerpos pueden realmente desempear un papel protec- nombre de mimetismo molecular. El mimetismo molecular
tor frente al dao tisular derivado de autoanticuerpos ms sigue siendo un modelo popular para explicar la induccin
patognicos88b. Hay tambin algunos datos de que las clu- de muchos trastornos autoinmunitarios91. Una vez elimina-
las B de la zona marginal pueden secretar autoanticuerpos; do el patgeno, termina la respuesta de autoanticuerpos
sin embargo, tampoco hay datos directos de que estos anti- porque la ayuda de la clula T especfica de antgeno ya no
cuerpos sean patognicos. Adems, no est claro si las clu- est presente. En el caso de los individuos proclives a la
las B B1 y las clulas B de la zona marginal pueden secretar autoinmunidad, es posible que defectos intrnsecos de las
tambin autoanticuerpos de alta afinidad en individuos clulas B prevengan la regulacin por disminucin de la
autoinmunes. Sin embargo, se ha descrito que numerosos produccin de autoanticuerpos, incluso despus de que
ratones sometidos a ingeniera gentica tienen un aumen- desaparezca el antgeno extrao.
to de las cifras de clulas B de la zona marginal, producen Los datos que apoyan el mimetismo molecular como de-
autoanticuerpos y presentan dao tisular mediado por auto- sencadenante de la autoinmunidad mediada por las clu-
anticuerpos. las B son circunstanciales; se han identificado antgenos de
La produccin de anticuerpos por la subpoblacin foli- agentes infecciosos que reaccionan de modo cruzado con
cular requiere la implicacin de las clulas T. Estas clulas B automolculas asociadas con enfermedades autoinmunita-
sufren un cambio de clase de cadena H y mutacin somti- rias especficas91-95 (Tabla 10-5). El hecho ms convincente
ca en los centros germinales. El anlisis de los autoanticuer- sobre el mimetismo molecular como desencadenante de la
pos producidos tanto en ratones F1 Nueva Zelanda negros enfermedad autoinmunitaria es la reactividad cruzada ob-
(NZB) como de ratones F1 Nueva Zelanda blancos (NZW) servada entre la protena M del estreptococo del grupo A y
y ratones MRL/lpr que espontneamente padecen lupus la miosina cardaca en la cardiopata reumtica. Hay tam-
eritematoso sistmico demuestra una extensa mutacin so- bin datos experimentales de que la fosforilcolina, compo-
mtica y cambio de clase a isotipos IgG, lo que sugiere que se nente de la pared celular encontrada en muchas cepas bac-
originan de clulas B foliculares89,90. Se est an debatiendo terianas, mimetiza la estructura del DNA de doble cadena.
la importancia relativa de cada subpoblacin de clulas B en La inmunizacin de una cepa de ratn no autoinmunitaria
la generacin de las clulas B autorreactivas. con fosforilcolina acoplada a un portador proteico genera
sistemticamente anticuerpos anti-DNA de doble cadena en
las clulas B de los centros germinales96. No obstante, estas
INICIACIN Y PROPAGACIN DE LA AUTOINMUNIDAD
clulas B se hallan normalmente reguladas por disminucin
Hay varias teoras imperantes que intentan explicar la acti- antes de contribuir a la respuesta srica.
vacin y expansin de las clulas B que deben normalmen- En general, se genera una respuesta inmunitaria inicial
te ser silenciadas. Se cree que la autoinmunidad se origina frente a un conjunto de eptopos dominantes, seguida de
por una combinacin de factores ambientales, como agen- una respuesta posterior a eptopos secundarios o crpti-
tes infecciosos que inician una respuesta autoinmunitaria, y cos, proceso conocido con el nombre de dispersin de ep-
defectos genticos que alteran la regulacin de las clulas B. topos97. La dispersin de eptopos es un aspecto importante
Los modelos propuestos para la autoinmunidad incluyen: de la respuesta inmunitaria protectora porque la capacidad
1) reactividad cruzada de antgeno extrao con autoantge- de reconocer mltiples determinantes antignicos aumen-
174 DIAMOND
Clulas B
TABLA 10-5
EVIDENCIA DE REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE ANTGENOS EXTRAOS Y PROPIOS
Antgeno extrao Autoantgeno
Yersinia, Klebsiella y Streptococcusa DNA

Antgeno nuclear 1 del virus de Epstein Barra ribonucleoprotena SmD
Protena M de Streptococcusb miosina cardaca
Protena de la cpside de Coxsackie B3c miosina cardaca
Nitrogenasa de Klebsiellad HLA B27
Lipoprotena de Yersiniad receptor de tirotropina
Protena del choque trmico de Mycobacteriaf componentes mitocondriales
Escherichia, Klebsiella y Proteusg receptor de acetilcolina
gpD derivada del virus herpes simpleg receptor de acetilcolina
Trastornos autoinmunitarios que exhiben anticuerpos de reaccin cruzada: alupus eritematoso sistmico (LES); bfiebre reumtica; cmiocarditis; despondiloartritis anquilosante;
e
enfermedad de Graves; fcirrosis biliar primaria, y gmiastenia grave.
ta la eficiencia de la neutralizacin y de la eliminacin de cin de autoanticuerpos especficos frente al antgeno re-

patgenos. Cuando se ha desencadenado una respuesta conocido por la clula T. Despus de la internalizacin del
autoinmunitaria, la dispersin de eptopos puede llevar a la autoantgeno por la clula B autorreactiva, el autoantgeno
produccin de autoanticuerpos adicionales con especifici- es procesado y se presentan nuevos eptopos crpticos del
dad para mltiples autoantgenos. Se han propuesto varios autoantgeno a las clulas T. Una clula B que se une al
mecanismos por los que la dispersin de eptopos desenca- autoantgeno internalizar no slo el autoantgeno, sino
dena una cascada de activacin de clulas T y B. Las clulas tambin cualquier complejo de molculas que lo incluyan.
presentadoras de antgeno muestran un pptido extrao Por consiguiente, la clula B puede presentar eptopos crp-
que simula un autopptido a las clulas T (Fig. 10-7A). Estas ticos de muchos autoantgenos y activar las clulas T auto-
clulas T que reaccionan cruzadamente resultan activadas y rreactivas con mltiples autoespecificidades. Hay clulas T
proporcionan coestimulacin a las clulas autorreactivas en la periferia que no han sido tolerizadas a estos eptopos
que reconocen el autoantgeno, lo que da lugar a la produc- y, por lo tanto, son activadas por el autopptido. Estas clu-
I.
APC Complejo
de autoantgeno
Anticuerpo n. 1 especfico
para el autoantgeno
MHCII II.
Pptido
extrao
TCR
Autopptido
Clula T Clula B
MHCII
MHCII
TCR
(extrao/propio) (propio)
Anticuerpo n. 2 frente
II
C
al eptopo crptico
H
os
M
MHCII
tic
p
cr
os
id
pt
TCR
P
MHCII
Clula T Clula B
TCR
(pptido crptico) (eptopo crptico)
III. IV.
FIGURA 10-7A Dispersin de eptopos por activacin de clulas T con reactividad cruzada. I. Despus de la presentacin de antgeno de un

pptido extrao que es reconocido por una clula T de reactividad cruzada, se liberan seales coestimuladoras a las clulas B con receptores de inmuno-
globulina de superficie que reconocen un eptopo que es parte de un complejo de autoantgeno. II. El complejo es internalizado por la clula B autorreac-
tiva y se generan anticuerpos especficos frente al autoantgeno. III. Las clulas B autorreactivas procesan las automolculas y presentan complejos crpti-
cos pptido-complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la superficie celular. IV. Si son reconocidos estos pptidos crpticos por clu-
las T autorreactivas no tolerizadas, se activan las clulas B especficas para estos eptopos crpticos, y la respuesta del anticuerpo se extiende a otros com-
ponentes del complejo del autoantgeno.
las T activadas, a su vez, ayudan a proporcionar coestimula- lulas B autorreactivas presentes en ratones que de modo
cin y activan otras clulas B autorreactivas. constitutivo sobreexpresan B7 no son sensibles a la destruc-
Por otra parte, las clulas B de reaccin cruzada pueden cin por Fas y muestran ttulos sricos elevados de autoanti-
ser activadas, primero, despus de la exposicin a antgeno cuerpos99. La sobreexpresin de CD40 o de CD40L puede
extrao y a la colaboracin de la clula T (vase Fig. 10-7B). activar tambin la autorreactividad. Estudios in vitro han
Estas clulas B internalizan autoantgenos y presentan pp- demostrado que la ligadura CD40-CD40L en presencia de
tidos crpticos a las clulas T que no han sido tolerizadas, tal IL-4 activa las clulas anrgicas. Se ha sugerido que CD40L
como se ha descrito anteriormente, lo que lleva a la activa- puede estar sobreexpresado en las clulas linfoides de pa-
cin de clulas T autorreactivas y a la iniciacin de la casca- cientes con lupus eritematoso sistmico100,101. Se ha demos-
da. As, el mimetismo molecular y la dispersin de eptopos trado una mayor supervivencia y activacin de clulas B
pueden conducir a la activacin de clulas T y B especficas autorreactivas en ratones que sobreexpresan BAFF102. Y un
para mltiples autoantgenos con tal de que los autoantge- aumento de los niveles sricos de BAFF en algunos pacien-
nos formen un complejo in vivo. tes con lupus, artritis reumatoide y sndrome de Sjgren103.
Tanto los individuos no autoinmunes como los proclives Hay tambin pruebas de que se favorece la activacin de c-
a la autoinmunidad tienen la capacidad de generar autoan- lulas B autorreactivas por medio del entrecruzamiento del
ticuerpos. Por consiguiente, no es probable que la reactivi- receptor Toll-like 9 (TLR9), que une CpG no metilado que
dad cruzada entre antgenos extraos y propios sea el nico contiene secuencias de cido nucleico, con el BCR104. Este
responsable del fracaso de la tolerancia que lleva a la autoin- mecanismo podra llevar a la activacin de clulas B reacti-
munidad. Una explicacin probable es que el antgeno ex- vas a la cromatina. Parece claro que perturbaciones en las
trao acte como desencadenante molecular para iniciar vas coestimuladoras alteran los umbrales para la activacin
una respuesta autoinmunitaria frente a las molculas pro- y muerte de las clulas B y podran ser responsables de la
pias, y un defecto en el mecanismo que regula la activacin progresin de la enfermedad autoinmunitaria.
de la clula B lleve a la propagacin de la respuesta autoin-
munitaria.
UMBRALES DE SEALIZACIN DE LAS CLULAS B
Se han demostrado los efectos de la alteracin del umbral
COESTIMULACIN
para la sealizacin de BCR en varios modelos de ratn. En
Es evidente que las seales coestimuladoras desempean ratones transgnicos que sobreexpresan el componente
un papel crtico en la activacin de las clulas B. Por consi- CD19 del complejo correceptor BCR, las clulas B anrgicas
guiente, es razonable prever que una coestimulacin in- son activadas y secretan autoanticuerpo105. Estos resultados
apropiada podra llevar a la propagacin de una respuesta sugieren que una disminucin en el requerimiento mnimo
inmunitaria dirigida frente a un autoantgeno. La interac- para la activacin del antgeno del BCR puede llevar a una
cin entre B7 en las clulas B y CD28 en las clulas T es cru- induccin inapropiada de clulas B autorreactivas. En los
cial para la activacin de clulas T y B especficas de antge- ratones apolillados viables se desarrolla tambin un sn-
no. Cuando se administra una protena construida por drome autoinmunitario debido a una deficiencia, de apari-
ingeniera gentica que inhibe las interacciones B7/CD28 a cin natural, en la SHP-1 fosfatasa, un potente regulador
ratones NZB/NZW F1 proclives al lupus, la progresin de la negativo de la sealizacin del BCR57. En estos ratones, las
enfermedad queda bloqueada98. De modo recproco, las c- clulas B B1 son responsables de la produccin de anticuer-
I. Complejo
de autoantgeno Anticuerpo n. 1 especfico
Antgeno
extrao de autoantgeno
Clula B
MHCII
(extrao/
propio)
Anticuerpo n. 2 especfico
II
C
del eptopo crptico

H
M
os
MHCII
tic
p
cr
F I G U R A 1 0 - 7 B Dispersin de eptopos por acti-

os
vacin de clulas B autorreactivas. I. Un antgeno ex-

id
pt
TCR trao que mimetiza un autoantgeno puede mediar en la

P
endocitosis de un complejo de autoantgeno. Las automo-

lculas del complejo son procesadas y expresadas en la su-
Clula T Clula B perficie celular de la clula B como complejos pptido crp-
MHCII
TCR
(pptido crptico) (eptopo crptico) tico-MHC de clase II. II. Si los pptidos crpticos son
reconocidos por clulas T autorreactivas no tolerizadas, III.
Estas clulas T proporcionan coestimulacin a las clulas B
que reconocen eptopos crpticos, lo que da lugar a la pro-
II. III. duccin de anticuerpos autorreactivos adicionales.
176 DIAMOND
Clulas B
pos IgM anti-DNA. Los ratones transgnicos deficientes en 8. Hiemstra PS, Biewenga J, Gorter A, et al: Activation of comple-
otras molculas de sealizacin que alteran el umbral de ac- ment by human serum IgA, secretory IgA and IgA1 fragments.
Mol Immunol 25:527, 1988.
tivacin como CD2262 y Lyn63, producen tambin autoanti- 9. Froelich CJ, Hanna WL, Poirier GG, et al: Granzyme B/perforin-
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las clulas B inducida por antgeno pueden llevar a activa- ly(ADP-ribose) polymerase to the 89-kDa apoptotic fragment
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11
Sinoviocitos
D A V I D M . L E E H A N S P. K I E N E R M I C H A E L B . B R E N N E R
Membrana sinovial normal Golgi bien desarrollado y un nmero de vacuolas muy infe-
rior. Los cientficos emitieron de modo preciso la hiptesis
MICROANATOMA Y ORGANIZACIN TISULAR de que estas diferencias morfolgicas se correspondan con
diferencias funcionales aisladas: las clulas de tipo A pare-
El mejor modo de considerar la biologa de los sinoviocitos cen fagocticas y las clulas de tipo B parecen tener, en gran
es en el contexto de su microanatoma: la sinovial, un tejido medida, una funcin sinttica y secretora (Fig. 11-1). Los
complejo compuesto de poblaciones celulares heterogneas, anlisis inmunohistoqumicos han delimitado an ms las
estroma acelular, nervios, linfticos y vasos sanguneos. El dos poblaciones celulares predominantes dentro del reves-
tejido de la membrana sinovial normal reside entre la cavi- timiento sinovial. Los sinoviocitos de tipo A (denominados
dad articular rellena de lquido y la cpsula articular fibro- tambin sinoviocitos semejantes a macrfagos) expresan
sa. Histolgicamente, en microscopia ptica, la descripcin marcadores de origen hematopoytico muy acordes con la
clsica de la membrana sinovial se centra en la caracteri- estirpe monocito/macrfago; su perfil de receptores de su-
zacin de morfologas anatmicas aisladas identificables en perficie es similar al de otras poblaciones de macrfagos re-
el revestimiento articular1,2; hay formas que difieren (areo- sidentes en otros tejidos7 (vase Fig. 11-1). Los marcadores
lar, adiposa y fibrosa) y que se hallan presentes en diferen- de expresin caractersticos de los sinoviocitos de tipo A
tes grados entremezcladas por toda la cpsula articular. Su incluyen CD14, CD16 y CD68. En modelos animales se
caracterizacin es completamente descriptiva; no se co- confirm el origen en la mdula sea de esta estirpe posna-
nocen diferencias funcionales entre estos tipos morfolgi- talmente en experimentos mixtos de radiacin en ratn. La
cos de membrana sinovial. mdula sea de ratones beige (bg), que contiene grnulos ci-
La transicin desde la membrana sinovial hasta el perios- toplsmicos de gran tamao caractersticos, fue trasplanta-
tio y cartlago es indistinguible y gradual3. Se cree que la da a ratones receptores irradiados. El anlisis de la mem-
membrana sinovial descansa sobre el periostio con escasa brana sinovial del ratn receptor puso de manifiesto la
interfase de conexin, con la excepcin del lmite de cart- contribucin de la mdula sea donante que se hallaba ex-
lago hialino en donde la membrana sinovial se halla unida clusivamente presente en la poblacin de sinoviocitos8 de
de modo ajustado y tiene un aspecto fibroso. En el hombre, tipo A. stos y otros estudios sugieren que los sinoviocitos
el tejido sinovial se extiende por la superficie del cartlago de tipo A son macrfagos tisulares que se recambian y son
slo una corta distancia y tiene el aspecto de una cua en el sustituidos por reclutamiento y maduracin a partir de las
borde articular4. reservas de monocitos de la sangre perifrica9,10. Los sino-
La membrana sinovial revela una acumulacin conden- viocitos de tipo B (tambin denominados sinoviocitos seme-
sada de clulas con un grosor de una a cuatro clulas, que jantes a fibroblastos) expresan marcadores comunes a las
forma una capa de revestimiento aparente que recubre una clulas mesenquimatosas (fibroblastos) en otras localizacio-
estroma ms laxa. La regin superior ha sido definida de nes anatmicas, como colgeno, vimentina, y CD90 (vase
modo variable como la capa de revestimiento sinovial (o n- Fig. 11-1). Sin embargo, en contraste con otras muchas po-
tima), y la regin subyacente recibe el nombre de subreves- blaciones de fibroblastos, expresan uridindifosfoglucosa
timiento (o subntima). A diferencia del endotelio y del epi- deshidrogenasa (UDPDG), CD55 (factor de aceleracin de
telio cbico o cilndrico, cuyas estructuras contienen una cada [DAF, delay acceleration factor], mAb67), y CD106 (mo-
membrana basal, uniones intercelulares hermticas y des- lcula de adhesin a la clula vascular 1 [VCAM-1, vascular
mosomas, el revestimiento sinovial es poroso, con espacios cell adhesin molecule-1])11,12. Las poblaciones semejantes a
intercelulares evidentes entre algunas de las clulas de re- fibroblastos de la membrana sinovial demuestran acusadas
vestimiento5,6. diferencias en las capas de revestimiento y subrevestimien-
to. Los fibroblastos de la capa de revestimiento de la sinovial
Composicin celular estn ms compactos que los del subrevestimiento. Adems,
las clulas semejantes a fibroblastos del subrevestimiento de
Dentro del revestimiento sinovial predominan dos tipos cela membrana sinovial carecen de la expresin de CD55,
lulares. En los anlisis de microscopa electrnica de la CD106 y UDPDG. Estos estudios de expresin inmunohis-
membrana sinovial humana se han identificado dos pobla- tolgica implican diferencias funcionales entre las subpo-
ciones celulares aisladas, los sinoviocitos de tipo A y de tipo B. blaciones de sinoviocitos semejantes a los fibroblastos (FLS,
Un gran aparato de Golgi, numerosas vacuolas de gran ta- fibroblast-like synoviocyte) en el revestimiento y subrevesti-
mao, filopodios, vesculas y mitocondrias tipifican los sino- miento sinovial13-17.
viocitos de tipo A, mientras que los sinoviocitos de tipo B se El mantenimiento posnatal y el abastecimiento de los FLS
caracterizan por un ergastoplasma (retculo endoplsmico del revestimiento sinovial puede producirse por sustitucin
granular) abundante con cisternas estrechas, un aparato de por proliferacin de clulas residentes, reclutamiento de
179
180 LEE
Sinoviocitos
Ncleo
FIGURA 11-1
Microfotografas
de transmisin electrnica de sinovio-
citos semejantes a macrfagos (tipo A)
y semejantes a fibroblastos (tipo B).
Obsrvense las vacuolas y vesculas (V)
citoplsmicas prominentes caractersti-
cas de macrfagos tisulares evidentes
en el sinoviocito de tipo A. En el sino-
viocito de tipo B se observa un retcu-
lo endoplsmico rugoso (RER, rough
endoplasmic reticulum) prominente y un G RER
gran aparato de Golgi (G). El ncleo
demuestra un patrn de cromatina
abierta. En la Tabla 11-1 figura una Ncleo
lista de marcadores seleccionados ex-
presados por los sinoviocitos seme-
jantes a macrfagos y a fibroblastos.
(Adaptada por Advanced Medical
Graphics de Henderson B, Edwards
JCW: The Synovial Lining in Health
and Disease. London, Chapman and
Hall, 1987.)
clulas progenitoras extrasinoviales o reclutamiento de FLS

TABLA 11-1 SINOVIOCITOS SEMEJANTES
a partir del subrevestimiento para la repoblacin continua
A MACRFAGOS (TIPO A) de la capa de revestimiento. No obstante, no hay datos di-
rectos que resuelvan cul de estas posibilidades predomina.
Marcador El examen histolgico de los sinoviocitos de tipo B pone de
manifiesto slo raras figuras mitticas, y los experimentos
CD16/CD64 Receptor de afinidad alta y baja para la Fc
de inmunoglobulina G
de incorporacin de DNA han puesto de manifiesto unas
CD45 Antgeno leucocitario comn, tirosinfosfatasa tasas muy bajas de divisin en los explantes de membrana
CD14 Receptor del LPS/LBP sinovial humana18,19. En contraste, se han aislado clulas
CD68 Glucoprotena lisosomal con caractersticas de progenitores mesenquimatosos a par-
CD11b/CD18 Molcula de adhesin de integrina y receptor
del complemento Mac-1
tir de tejidos sinoviales, proporcionando una fuente candi-
MHC de clase II Molcula presentadora de antgeno data para la repoblacin de la capa de revestimiento20.
En contraste con la capa ordenada y compacta del reves-
Sinoviocitos semejantes a fibroblastos (tipo B)
timiento sinovial, el subrevestimiento es ms amorfo y hete-
Marcador rogneo, y sin embargo desempea un papel crtico al in-
UDPGD Uridina difosfoglucosa deshidrogenasa fluir en el revestimiento sinovial. El subrevestimiento consta
VCAM-1 Molcula de adhesin celular vascular-1, CD106 de tejido conectivo laxo que sirve como base microanatmi-
DAF Factor del complemento acelerador ca sobre la que se inserta el revestimiento sinovial y permite
de descomposicin, CD55 la libre difusin de solutos extravasados del ultrafiltrado s-
Cadherina-11 Molcula de adhesin homoflica
Vimentina Protena filamentosa intermedia
rico capilar. Muchas poblaciones celulares son constituyen-
Thy-1 CD90 tes del subrevestimiento sinovial, como clulas vasculares,
nervios, adipocitos, linfticos, linfocitos, mastocitos, fagoci-
tos y clulas semejantes a fibroblastos. As, el subrevesti- Por debajo del revestimiento epitelial, una membrana ba-
miento sinovial proporciona un medio para la comunica- sal acelular, compuesta predominantemente de las protenas
cin de elementos moleculares y celulares desde la sangre estructurales de matriz extracelular fibronectina, lamini-
circulante hasta el revestimiento sinovial y el espacio del nas y colgenos, contribuye a la estructura epitelial propor-
lquido sinovial. Adems, proporciona una poblacin celu- cionando un andamiaje de tejido duradero, as como un si-
lar inmunolgica residente para la vigilancia infecciosa y un tio para la insercin de las clulas epiteliales. La membrana
posible reservorio de FLS para la repoblacin continua del basal contribuye tambin a la funcin epitelial al proporcio-
revestimiento sinovial. nar una barrera semipermeable para el paso de lquido y de
pequeos solutos.
En contraste con los epitelios muy organizados, la estruc-
Revestimiento sinovial
tura del revestimiento sinovial carece de uniones hermti-
La mayora de las superficies corporales y estructuras org- cas, desmosomas, y una membrana basal aislada5. Ms bien
nicas se hallan revestidas de epitelios o endotelios cuya inte- se halla compuesta de una red de clulas en el interior de
gridad estructural est mantenida por uniones intercelula- un retculo de matriz extracelular. Esta combinacin de c-
res hermticas y con un mayor apoyo estructuralmente por lulas y de componentes de la matriz forma una membrana
medio de una membrana basal subyacente. Las uniones que basal celular entre el compartimento especializado del l-
conectan las clulas entre s son, tpicamente, complejos quido sinovial y la regin del subrevestimiento con muy rica
multiproteicos compuestos de molculas de adhesin trans- inervacin y vascularizacin (Fig. 11-2).
membranarias (cadherinas clsicas) y protenas citoplsmi- Estn comenzando a aparecer los mecanismos que con-
cas (cateninas, vinculina y otras) que unen las molculas de tribuyen a la integridad estructural del revestimiento sino-
adhesin de superficie al citoesqueleto (filamentos de acti- vial. Aunque los anlisis por microscopa electrnica han
na). Estos complejos multiproteicos proporcionan tanto demostrado discontinuidad en el revestimiento sinovial con
una funcin de adhesin intercelular regulada como un evidencia de espacio significativo de la matriz intercelular,
mecanismo para transducir seales iniciadas por interac- tambin han demostrado un grado de contacto intercelular
ciones celulares que regulan la organizacin citoesquelti- con interdigitacin de prolongaciones celulares5. Las inter-
ca, la migracin, la proliferacin y la diferenciacin celula- acciones moleculares que median en las interacciones ce-
res21. Se ha demostrado in vivo la importancia crtica de las lulares de los sinoviocitos difieren de modo significativo de
interacciones intercelulares de adhesin basadas en cadhe- las habidas en los epitelios tradicionales. Se expresan pares
rina para la formacin de epitelios. En ratones hbridos, las de receptores de molculas de adhesin heteroflica-li-
clulas epiteliales que carecen de expresin de E-cadherina gandos, como CD55-CD97 y VLA4-CD106 (VCAM-1) por las
debido a una cadherina negativa dominante demuestran FLS y macrfagos sinoviales13,23, que proporcionan una
aberraciones en la diferenciacin celular, polaridad de las mediacin en las interacciones celulares heterotpicas u ho-
clulas epiteliales e integridad del epitelio22. motpicas. La reciente identificacin de la expresin sino-
Lquido sinovial
Hialuronano
Laminina
CD44
Revestimiento
Fibronectina
Cadherina-11
Colgeno
51
CD97 CD55 FLS 21
Tipo-A FLS 21
VCAM-1
Subrevestimiento
FIGURA 11-2 Microambiente del revestimiento sinovial normal. Los sinoviocitos forman contactos localizados entre clulas (denotados por las l-

neas oscuras) mientras se hallan incluidos en una matriz extracelular fibrilar. Las interacciones moleculares intercelulares comprenden la adhesin homof-
lica por la cadherina 11 (sinoviocito semejante a fibroblasto [FLS]-FLS) y la adhesin heteroflica por la molcula de adhesin celular vascular [VCAM-1]:41
(FLS-FLS y FLS-tipo A). La adhesin clula-matriz comprende las especies de integrinas celulares (p. ej., 21, 31, 61, 41, 51) y CD44, que pue-
den unirse a constituyentes de la matriz (p. ej., colgenos, laminina, fibronectina, condroitinas y hialuronano). Otras interacciones intercelulares com-
prenden las mediadas por los pares receptor-ligando, como CD55-CD97. En conjunto, estas conexiones intercelulares y las habidas entre las clulas y la
matriz proporcionan integridad estructural y organizacin anatmica del revestimiento, y permiten tambin la permeabilidad de solutos. (Advanced Medi-
cal Graphics.)
182 LEE
Sinoviocitos
vial de cadherina 11 por el tipo B de los FLS24 proporciona presan elevados niveles de UDPGD, enzima requerida para
un mejor conocimiento sobre los mecanismos de la forma- la sntesis de hialauronano11,29,30. Adems de la produccin
cin del revestimiento, organizacin estructural e integri- de cido hialurnico, los FLS fabrican tambin lubricina,
dad sinoviales. Las propiedades de adhesin homoflica de constituyente crtico del lquido sinovial por su capacidad
la cadherina 11 proporcionan un medio para especificar la lubrificante del lquido sinovial31-33.
adhesin FLS-FLS crtica para la integridad estructural del
revestimiento sinovial. Adems, la expresin de cadherina
Matriz extracelular
del revestimiento sinovial proporciona un mecanismo mo-
lecular para regular la forma y funcin de los FLS dentro de La matriz extracelular se halla en contacto con el comparti-
este compartimento microanatmico distinto. mento del lquido sinovial y est presente en el espacio in-
tercelular en toda la membrana sinovial. Los constituyentes
de la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix) incluyen
FUNCIONES DE LOS SINOVIOCITOS
las especies de colgeno (tipos I, III, IV, V y VI), glucopro-
El revestimiento sinovial duradero proporciona una arquitec- tenas estructurales (fibronectina, vitronectina, laminina),
tura tisular deformable a la cavidad articular que permite el proteoglucanos (hialuronano, sulfato de heparn, sulfato
movimiento. Es importante sealar que el revestimiento sino- de queratn, sulfato de condroitina) y elastina3,34-47. Estos
vial es, en gran medida, responsable de la homeostasis de la constituyentes no se hallan presentes de modo difuso en el
articulacin. La organizacin porosa del revestimiento sino- interior de la matriz; ms bien, su inclusin parece ser con-
vial permite el paso de pequeos solutos desde el ultrafiltrado secuencia de un proceso ordenado con subgrupos de mol-
srico en estrecha proximidad a la superficie del cartlago, culas de la matriz presentes en regiones aisladas de la sinovial.
proceso probablemente importante para el aporte de nu- Los colgenos se hallan presentes en cifras relativamente
trientes a la poblacin avascular de condrocitos25. De modo bajas en el revestimiento en comparacin con la matriz del
simultneo, al aportar una funcin de barrera selectivamente subrevestimiento, mientras que la matriz del revestimiento
permeable, el revestimiento de la matriz celular sinovial se halla relativamente enriquecida en fibronectina, laminina
media en la produccin y depuracin del lquido sinovial26. y cido hialurnico. El colgeno de tipo IV, laminina y fibro-
Los propios sinoviocitos producen y captan tambin compo- nectina, constituyentes importantes de la membrana basal
nentes del lquido sinovial (vase a continuacin). por debajo de las clulas en otros sitios anatmicos, se hallan
presentes de modo especfico en la matriz intercelular de la
regin de revestimiento sinovial17,48,49. La ausencia de enlaces
Sinoviocitos semejantes a macrfagos
cruzados de la entactina, componente de la ECM, puede ex-
(sinoviocitos de tipo A)
plicar, en parte, las diferencias estructurales entre la matriz
Los estudios de microscopa electrnica de los macrfagos del revestimiento sinovial organizada laxamente y la arqui-
sinoviales (clulas de tipo A) documentan que contienen tectura muy organizada de la membrana basal de los tejidos
numerosas vacuolas acordes con una actividad fagoctica epiteliales.
activa5. La inyeccin de materia particulada en animales de Los FLS son participantes principales en todos los aspec-
experimentacin da lugar a la captacin y depuracin por tos del proceso activo y continuo del mantenimiento de la
esta poblacin27. Una hiptesis imperante es que estas clu- ECM sinovial. Los estudios histoqumicos muestran la pro-
las fagocticas participan en la depuracin de la materia par- duccin de los componentes de la matriz (fibronectina, co-
ticulada a partir del espacio articular. En el estado de in- lgenos, laminina, tenascina y proteoglucanos) por los
flamacin, los macrfagos sinoviales se convierten en FLS40,43,46,49-52. Adems de producir constituyentes molecula-
sustitutos principales de la capa de revestimiento sinovial y res de la ECM, los FLS dirigen tambin el ensamblaje de los
producen un gran nmero de mediadores inflamatorios. componentes de la matriz a travs de la expresin en la su-
perficie celular de especies de integrina, como 51 y V3,
con fibrilognesis directa de componentes de la matriz co-
Sinoviocitos semejantes a fibroblastos
mo la fibronectina53. Los FLS sintetizan tambin enzimas
(sinoviocitos de tipo B)
degradativas necesarias para el remodelamiento de la ma-
triz y del movimiento celular. Las catepsinas, serinproteasas,
Lquido sinovial
metaloproteinasas (MMP) y las metaloproteinasas del tipo
Tanto la extensa red de organelas implicadas en la produc- de membrana (MT-MMP, membrana-type metalloproteinases)
cin y ensamblaje de protenas (aparato de Golgi y retculo son componentes expresados todos ellos por los FLS. En
endoplsmico rugoso) observada en el anlisis estructural combinacin, estas proteasas contienen actividades capaces
por microscopa electrnica como la determinacin in vitro de digerir los contenidos proteicos de la matriz sinovial54-57.
de la funcin sinttica indican que los FLS son productores Estas proteasas permiten tambin la activacin cruzada de
clave de los constituyentes moleculares del lquido y matriz proformas de zimgeno entre s, proporcionando un medio
sinoviales. Se ha demostrado la necesidad de actividad sint- para la amplificacin del proceso de degradacin de la ma-
tica por estudios del lquido y del metabolismo del hialuro- triz. Adems, muchos de los productos de escisin genera-
nano. El volumen del lquido sinovial se intercambia, apro- dos por estas proteasas tienen actividades biolgicas aparte
ximadamente, cada 60 minutos, y el cido hialurnico se de la escisin de las protenas. Por ejemplo, pueden regular
recambia diariamente26. El cido hialurnico, presente la migracin, proliferacin, apoptosis celulares y la angiog-
tanto en el lquido como en la matriz sinoviales, se fabrica nesis58. La actividad de las MMP est regulada, en parte, por
en la membrana sinovial28. Aunque no se ha demostrado protenas endgenas inhibidoras, muchas de las cuales son
formalmente la produccin del cido hialurnico por los expresadas por FLS. Estas protenas inhibidoras incluyen
FLS, stos, y no otras poblaciones celulares sinoviales, ex- macroglobulina-2 y una familia de protenas denominadas
inhibidoras tisulares de las metaloproteinasas (TIMP, tissue alto72, as como cambios en el contenido de la estroma del
inhibitors of metalloproteinases)59. Ha quedado subrayada la im- tejido conjuntivo de la ECM. Los FLS responden y contri-
portancia de las enzimas degradativas en la fisiologa articu- buyen activamente a las alteraciones observadas en la sino-
lar normal en ensayos clnicos de inhibidores de las MMP. vitis, en particular a los componentes destructivos de la
En estos ensayos oncolgicos, un efecto secundario promi- sinovitis reumatoide.
nente de los inhibidores de las MMP incluy una poliartritis
progresiva, con artralgia y rigidez articular57,60-62. Por consi-
MECANISMOS DE ACTIVACIN
guiente, el remodelamiento de la matriz sinovial es conse-
DE LOS SINOVIOCITOS E HIPERPLASIA SINOVIAL
cuencia de un delicado equilibrio entre la degradacin, la
sntesis y el ensamblaje de la matriz, fenmenos todos ellos Activacin de los sinoviocitos
que se hallan sustancialmente influidos por los FLS.
Macrfagos sinoviales
Las poblaciones de FLS producen tambin otros nume-
rosos factores bioactivos, como son factores de crecimiento Los sinoviocitos de tipo A (semejantes a macrfagos) abun-
(factor de crecimiento de fibroblastos [FGF, fibroblast growth dan en el revestimiento y subrevestimiento sinoviales infla-
factor], factor de clulas madre [SCF, stem cell factor], factor mados, as como en el pannus erosivo. Tanto su alto nivel de
de crecimiento endotelial vascular [VEGF, vascular endotelial expresin del complejo principal de histocompatibilidad
growth factor], factor estimulante de colonias de granulocito- (MHC, major histocompatibility complex) de clase II como su
macrfago [GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimula- prominente expresin de citocinas demuestran que estas
ting factor]), prostaglandinas, componentes del comple- clulas se activan en el contexto de la artritis inflamatoria.
mento, y el ligando del activador del receptor de NFB Esta activacin se produce en respuesta al contacto interce-
(RANK, receptor activator of NFB). Se han emitido hiptesis lular, as como a factores solubles73-75. La estimulacin de los
en relacin con el papel de estos mediadores en la fisiologa macrfagos mediada por el contacto celular se halla media-
articular normal, incluida la divisin celular, maduracin da, en parte, por los linfocitos y puede implicar a contrarre-
celular, angiognesis, regulacin del flujo sanguneo y otras ceptores de linfocitos que interactan con CD40, antgeno
funciones, y sigue siendo materia de investigacin63-65. As, asociado a la funcin del linfocito-1 (LFA-1, lymphocyte func-
los sinoviocitos, especialmente los de la capa de revesti- tion-associated antigen-1) y CD69 expresado en los macrfa-
miento de los FLS, participan de modo activo en la funcin gos75-78. Los macrfagos pueden ser estimulados tambin
articular diartrodial que incluye la sntesis de molculas res- por factores solubles que incluyen citocinas (p. ej., inter-
ponsables de la lubricacin articular, el mantenimiento del fern- e interleucina-17 [IL-17]), componentes de orga-
lquido sinovial, la nutricin del cartlago y la flexibilidad e nismos infecciosos (por medio de CD14, receptores Toll-like,
integridad del revestimiento sinovial. y otros receptores de reconocimiento de patrones) y hor-
monas sexuales79. Los macrfagos sinoviales participan en la
artritis inflamatoria predominantemente por medio de la
Sinovitis secrecin de molculas efectoras, como citocinas, MMP y
xido ntrico. En efecto, las poblaciones de macrfagos si-
En el contexto de la artritis inflamatoria, la membrana sino- noviales son los principales productores de IL-1 y del factor
vial sufre profundos cambios en el contenido celular y en la de necrosis tumoral alfa(TNF-)80,81. Estos mediadores au-
fisiologa. Histolgicamente, hay hiperplasia de la capa del mentan, a su vez, la expresin de las molculas de adhesin
revestimiento sinovial compuesta de macrfagos (tipo A) y endoteliales y pueden reclutar y estimular leucocitos infil-
FLS (tipo B), en donde el sinoviocito macrfago (tipo A) se trantes, inducir la angiognesis y estimular respuestas obser-
convierte en la poblacin mayoritaria7,31,66,67. Ultraestructu- vadas en los sinoviocitos de tipo B (semejantes a fibroblastos).
ralmente, y acorde con su fenotipo activado, estos macrfa-
gos tisulares exhiben un aumento en la cifra de lisosomas y
dilatacin cisternal del retculo endoplsmico rugoso31,68.
De modo similar, la poblacin de FLS (tipo B) demuestra La acumulacin de leucocitos inflamatorios que se produce
expansin, engrosamiento y dilatacin del retculo en afecciones como la artritis reumatoide (AR), sucede,
endoplsmico rugoso, con gran cantidad de polirribosomas principalmente, en la regin del subrevestimiento sinovial.
asociados, numerosas vesculas que contienen material gra- El principal medio por el cual los leucocitos que infiltran el
nular, centrolos prominentes y cambios en la organizacin subrevestimiento sinovial influyen en los FLS del revesti-
citoesqueltica69 acordes con un estado celular secretor me- miento sinovial es la secrecin de mediadores inflamatorios
tablicamente activo y estimulado. solubles, especialmente citocinas82,83. En el caso de los FLS,
Adems de los cambios observados en las poblaciones ce- los efectos de las citocinas derivadas de los leucocitos sobre
lulares residentes del revestimiento sinovial, el subrevesti- su activacin son legin. IL-1 y TNF- pueden estimular po-
miento sinovial que normalmente se halla poco poblado tentemente la proliferacin de FLS in vitro84,85; los FLS per-
sufre una infiltracin masiva de clulas inflamatorias, com- manecen reactivos a estas citocinas incluso despus de un
puesta de linfocitos T, linfocitos B, macrfagos, clulas cultivo prolongado. Estas citocinas estimulan la induccin
plasmticas, mastocitos y neutrfilos. Aunque estos infiltra- de la proliferacin de FLS, que proporciona un mecanismo
dos inflamatorios pueden variar en composicin, las pobla- para la hiperplasia sinovial prominente observada in vivo en
ciones linfoides predominan, por lo general, con formacin afecciones como la AR. Adems, IL-1 y TNF- pueden indu-
de folculos linfoides que se producen en ocasiones en la cir la expresin de enzimas degradativas como colagena-
sinovitis crnica70. En el subrevestimiento son notables los sa y estromelisina en FLS y, de este modo, contribuir a los
cambios vasculares, que incluyen la formacin de vasos nue- procesos destructivos de la matriz y del cartlago observa-
vos (angiognesis)71 y la generacin de vnulas de endotelio dos in vivo84,86-89. La estimulacin de citocinas de los FLS
184 LEE
Sinoviocitos
puede inducir tambin la secrecin de citocinas por los FLS la parte exterior de la membrana sinovial y da cuenta de la
(p. ej., el TNF- puede estimular la produccin de IL-11 por mayor parte de la hiperplasia en 4 das103. En humanos, el
los FLS), TNF- e IL-1 pueden estimular la expresin de reclutamiento de monocitos de la sangre perifrica est me-
IL-11 por los FLS) as como prostaglandinas (p. ej., pros- diado por la produccin sinovial de molculas quimioatra-
taglandina E2)84,88-91. Esta produccin de mediadores in- yentes denominadas quimiotoxinas. Se ha demostrado la
flamatorios por parte de los FLS estimulada por citocinas produccin sinovial de quimiotoxinas que atraen monoci-
proporciona un medio por el cual los FLS amplifican y per- tos, como IL-8 protena quimioatrayente de monocitos-1
petan la respuesta inflamatoria de la sinovial. En el Cap- (MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1) protena inflama-
tulo 65 se presenta una amplia descripcin de las citocinas toria de macrfagos-1 (MIP-1, macrophage inflammatory
sinoviales en la artritis inflamatoria. protein-1), MIP-1, quimiotaxina expresada y secretada por
Otros mediadores solubles observados en la sinovial infla- clulas T normales y regulada por activacin (RANTES, re-
mada tienen bioactividad sobre los FLS. Tres especies de gulated on activation normal T expressed secreted), y fractalqui-
factores de crecimiento presentes en elevadas concentra- na. Adems, los receptores de quimiocinas CCR1, CCR2,
ciones en la sinovial inflamada y que muestran una potente CCR5, CXCR1, CXCR2 y CX3CR1 son expresados por
actividad mitognica para los FLS son el factor de creci- macrfagos sinoviales104-106. En humanos, los monocitos de
miento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth la sangre perifrica demuestran un aumento de la expre-
factor), el factor transformador del crecimiento- (TGF-, sin de integrinas (CD11a/CD18 [antgeno asociado a la
transforming growth factor-beta), y el FGF. Parece que el FGF funcin del linfocito-1 o LFA-1, lymphocyte function-associated
opera de modo autocrino en los FLS. El TGF-, producido antigen-1], CD11b/CD18 [Mac-1]) y aumento de la capaci-
por los macrfagos sinoviales y otras clulas, se halla pre- dad de unin a la matriz107. Adems, el endotelio vascular
sente tanto en el tejido como en el lquido sinovial92,93. El inflamado en la RA demuestra una induccin de las mol-
TGF- estimula la proliferacin celular y la produccin de culas de adhesin leucocitarias funcionales P-selectina y E-
colgeno por FLS cultivados in vitro94. In vivo, la inyeccin selectina108. Por tanto, las seales quimiotaxnicas junto con
de TGF- directamente en las articulaciones de animales de un aumento de monocitos y de la expresin de la molcula
experimentacin induce una hiperplasia sinovial significa- de adhesin endotelial vascular facilitan la rpida entrada
tiva, que excede con mucho el grado de infiltracin infla- de macrfagos en la sinovial inflamatoria.
matoria concomitante95. El PDGF, otro factor de crecimien-
to que se encuentra en la sinovial inflamada, es uno de los
inductores ms potentes conocidos de la proliferacin de
FLS cultivados in vitro96. Lo producen macrfagos sinoviales Varios mecanismos pueden contribuir a la hiperplasia de
de la AR inflamada97 y clulas endoteliales, mientras que los FLS en la membrana sinovial inflamada: aumento de la pro-
fibroblastos sinoviales expresan el receptor de PDGF98, lo liferacin, disminucin de la apoptosis y reclutamiento de
que sugiere un mecanismo paracrino para la regulacin del poblaciones progenitoras. Queda por determinar la impor-
crecimiento de los fibroblastos sinoviales. tancia relativa de cada uno de ellos, aunque distintos proce-
Otros mediadores bioactivos de la sinovial que activan los sos podran explicar el aumento de las cifras de FLS en las
FLS incluyen proteasas de mastocitos (triptasas) y neu- fases tempranas de la artritis inflamatoria en comparacin
ropptidos como el pptido vasoactivo intestinal (VIP, vaso- con las fases posteriores de la enfermedad.
active intestinal peptide). La triptasa producida por mastocitos
residentes en la membrana sinovial activa potentemente los
Proliferacin
fibroblastos para producir colgeno e induce la quimiotaxia
de los fibroblastos99,100. La produccin sinovial de neu- Bajo condiciones inflamatorias, se encuentran FGF y TGF-
ropptidos, como la sustancia P101 y las propiedades antiin- en elevadas concentraciones en el lquido sinovial y son pro-
flamatorias del VIP102, sugieren un papel de estos mediado- ducidos abundantemente por FLS cultivados109. Estas citoci-
res en la regulacin de la funcin de los FLS. No est bien nas pueden estimular potentemente la proliferacin de FLS
comprendido el papel especfico de los neuropptidos en la y pueden desempear un papel en la hiperplasia de los
biologa de los FLS. FLS110,111. De modo similar, se produce TNF- en cantidades
En conjunto, los factores celulares, citocnicos y no citoc- sustanciales por FLS cultivados112 y puede estimular la proli-
nicos estimulan un ciclo de activacin de los sinoviocitos feracin de FLS y MMP y la produccin de prostaglandi-
tipo A y tipo B, lo que contribuye de modo importante a la nas88. Las quimiocinas producidas espontneamente por los
amplificacin y perpetuacin cclicas de la activacin e hi- FLS son capaces de estimular la produccin de citocinas in-
perplasia de la sinovial que participan en el dao articular flamatorias por FLS cultivados113. Es probable que stos y
en la artritis inflamatoria, como la AR. otros factores autocrinos contribuyan a la proliferacin y ac-
tivacin de FLS in vivo y al fenotipo inflamatorio estable
observado de los FLS obtenidos de pacientes con artritis
Hiperplasia sinovial
inflamatoria.
Sin embargo, no estn del todo comprendidos los medios
Sinoviocitos de tipo A
por los que se produce un aumento del nmero de FLS del
Tanto las poblaciones de macrfagos como de FLS contri- revestimiento sinovial en la hiperplasia sinovial inflamato-
buyen a la hiperplasia del revestimiento sinovial. El aumen- ria. Los anlisis histolgicos han observado slo raras clu-
to significativo de los macrfagos de la sinovial7 se lleva a las mitticas. Aunque otros estudios han documentado un
cabo por el reclutamiento de los progenitores monocticos modesto aumento de las clulas proliferantes, las tasas de
circulantes. En estudios llevados a cabo con animales, se proliferacin absoluta fueron muy bajas19,114. Tinciones in-
reclutan sinoviocitos semejantes a macrfagos a partir de munohistolgicas para marcadores de proliferacin celular
han observado una cierta reactividad con el antgeno nu- liferacin de las clulas residentes del revestimiento y re-
clear de las clulas proliferantes (PcNA) pero slo raras c- cuerda el proceso de un rpido reclutamiento de leucocitos
lulas positivas al antgeno Ki-67115,116. Tomados en conjunto, infiltrantes en los sitios de inflamacin. Ms an, los traba-
estos hallazgos sugieren que se produce proliferacin de jos en modelos experimentales han demostrado que las c-
FLS pero que una rpida proliferacin celular, por s mis- lulas progenitoras mesenquimatosas (o incluso clulas ma-
ma, no explica la impresionante hiperplasia sinovial obser- dre multipotentes menos diferenciadas) se hallan presentes
vada en la artritis inflamatoria. en el sistema circulatorio y pueden ser reclutadas para una
contribucin funcional en mltiples sitios anatmicos129. Se
sugiere la presencia de progenitores mesenquimatosos en la
Apoptosis
membrana sinovial inflamada por la identificacin de clu-
Las vas que alteran la apoptosis en los FLS pueden contri- las que expresan marcadores de superficie de clulas pro-
buir a la hiperplasia. La ligadura del receptor de Fas es un genitoras mesenquimatosas (p. ej., receptor de la protena
medio potente, pero regulado, de inducir la apoptosis. Los morfogentica sea [BMPR, bone morphogenetic protein recep-
FLS expresan el antgeno Fas tanto in vivo como in vitro. Bajo tor], CD44, colgeno de tipo I, vimentina) por citometra de
circunstancias especficas, la ligadura de Fas in vivo en mode- flujo y anlisis inmunohistolgico del lquido sinovial infla-
los animales e in vitro en FLS cultivados induce potentemen- matorio y de los tejidos de biopsia sinovial20. Se puede con-
te la muerte celular programada. Sin embargo, la exposicin seguir el crecimiento de estas clulas de estirpe mesenqui-
de FLS a citocinas presentes en la sinovial inflamada, como matosa con capacidad de diferenciacin multipotencial a
IL-1, los hace resistentes a la muerte por la ligadura de Fas. partir de cultivos de lquido y tejido sinoviales20,130. Se ha de-
Adems, FLIP (protena inhibidora de FLICE [Fas associated mostrado la presencia de clulas progenitoras mesenqui-
death domain-like Ii-1 converting enzyme]), un inhibidor de la matosas multipotentes que comparten inmunofenotipo con
apoptosis mediada por Fas, se expresa tanto en los FLS del poblaciones sinoviales (BMPR, CD44, colgeno de tipo I,
revestimiento como del subrevestimiento en mayores ni- vimentina) en la sangre perifrica de voluntarios humanos
veles en la AR que en la sinovial de la artrosis117. De modo normales, lo que proporciona un reservorio circulante po-
similar, puede demostrarse en los FLS sinoviales la ex- tencial de clulas observadas en la sinovial inflamatoria131.
presin de Bcl-2 y de sentrina, otros inhibidores de la apop- Adems, cada vez es ms claro que continan muchas de las
tosis mediada por Fas118,119. Es interesante sealar que la de- vas moleculares y celulares empleadas durante el desarro-
mostracin de mutaciones frecuentes en el gen supresor de llo de los miembros y de las articulaciones y son relevantes
tumores p53 en los FLS sinoviales inflamados puede afectar en estos procesos posnatales. Estudios in vitro de la expre-
tambin a la apoptosis120,121. Estudios experimentales en FLS sin de miembros de la familia wnt en la membrana sinovial
cultivados han demostrado un aumento tanto de la divisin sana y enferma han implicado a esta familia en la produc-
celular como de la inhibicin de la apoptosis mediada por cin de fibronectina, MMP y citocinas inflamatorias por los
Fas con inhibicin de p53 in vitro122 y aumento de la invasi- sinoviocitos en la AR132-133. Se ha demostrado la expresin
vidad de los FLS in vivo123. El anlisis morfolgico de los te- de los genes de TGF-, FGF, BMP y Hox en los sinovioci-
jidos AR ha puesto de manifiesto muy pocas clulas apop- tos de la AR134-139. Tomados en conjunto, estos datos sugie-
tticas, lo que sugiere que la menor muerte celular puede ren que el aumento celular de FLS observado en la mem-
contribuir a la hiperplasia sinovial. Sin embargo, la apopto- brana sinovial hiperplsica inflamada puede implicar tam-
sis tal como se valora por el ensayo de la tcnica TUNEL (ter- bin el reclutamiento y maduracin de clulas progenitoras
minal dUTP nuclear end labeling) y la fragmentacin de DNA mesenquimatosas residentes del tejido o circulantes.
son demostrables en el tejido sinovial normal, artrosis y
AR124,125, con las mayores tasas de dao del DNA en los teji-
SINOVIOCITOS SEMEJANTES A FIBROBLASTOS
dos AR. Esta aparente discrepancia puede quedar resuelta
COMO CLULAS INFLAMATORIAS EN LA SINOVITIS
ya sea por una rpida depuracin de las clulas apoptticas
por los macrfagos sinoviales, lo que hace difcil su detec-
Produccin de mediadores inflamatorios
cin por criterios morfolgicos126, o por un mayor dao del
DNA sin progresin a la apoptosis. Globalmente, las contri- Adems de responder a los mediadores inflamatorios ela-
buciones respectivas de la mayor proliferacin y menor borados por los leucocitos infiltrantes, hay evidencia cre-
apoptosis parecen contribuir a la hiperplasia de los FLS si- ciente de que la poblacin celular de FLS, al igual que fibro-
noviales en la AR y, sin embargo, no se puede confirmar que blastos de otros sitios anatmicos, desempea un papel
cualquiera de estos mecanismos sea el dominante en la pa- activo en la propagacin de la sinovitis inflamatoria140,141.
togenia de la AR. Los FLS son capaces de una produccin sustancial de cito-
cinas primarias, tanto constitutivamente142 como en res-
puesta a estmulos. Las citocinas producidas por los FLS
Reclutamiento y maduracin
comprenden IL-6, que puede activar los macrfagos sino-
No se ha demostrado el reclutamiento y diferenciacin de viales y los linfocitos, as como el TNF- e IL-1, que tienen
las clulas progenitoras mesenquimatosas en FLS del reves- efectos autocrinos y paracrinos pleiotrpicos. Adems, con-
timiento sinovial como mecanismo de la hiperplasia del re- tina amplindose la lista de otras citocinas expresadas por
vestimiento sinovial. Desde un punto de vista cintico, los FLS (IL-8, IL-11, IL-15, IL-16, factor inhibidor de la leu-
puede producirse hiperplasia sinovial de modo extraordi- cemia [LIF, leukemia inhibitory factor], TGF-, PDGF, GM-
nariamente rpido, y en los modelos animales se ha demos- CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF,
trado una hiperplasia sustancial en 4 a 5 das despus de la granulocyte colony-stimulating factor], FGF, VEGF, factor de
administracin de un estmulo artritognico127,128. Esta rpi- crecimiento epidrmico [EGF, epidermal growth factor])143.
da hiperplasia no puede ser adscrita sin problemas a la pro- Los FLS elaboran tambin quimiocinas, como IL-8, GRO-,
186 LEE
Sinoviocitos
MCP-1, MIP-1, MIP-1 y RANTES, que tienen una potente del pannus. Las clulas distintas en el pannus tienen una
capacidad de reclutamiento de leucocitos113,144-147. Secretan forma romboidal y pueden retener este fenotipo durante
el factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF, ma- perodos de tiempo prolongados en cultivo in vitro161. Los
crophage colony-stimulating factor) y el factor de clulas madre estudios inmunohistoqumicos y citoqumicos han demos-
(SCF, stem cell factor), que funcionan en el reclutamiento de trado que estas clulas distintas del pannus expresan ele-
macrfagos y de mastocitos sinoviales y en su maduracin, vados niveles de VCAM-1, as como de colgeno de tipo I.
respectivamente148-150. Adems, los FLS expresan ambas ci- No obstante, comparten tambin marcadores asociados con
clooxigenasas (COX-1 y COX-2)151,152 y elaboran prosta- condrocitos, como el antgeno linfoctico inducible (ILA,
glandinas (en especial prostaglandina E) cuyas actividades inducible lymphocyte antigen)161. Debe observarse que estas
biolgicas comprenden vasodilatacin, modulacin de la clulas de forma romboidal del pannus son prominentes, en
permeabilidad vascular y regulacin de la formacin sea especial en la interfase de erosin con el cartlago. Han sido
por medio de la estimulacin osteoblstica y de la resorcin etiquetadas de varias formas en la bibliografa mdica como
sea por la estimulacin y diferenciacin osteoclsticas153-155. pannocitos o clulas de tipo C. Sigue siendo materia de
Se ha demostrado la importancia in vivo de la COX-2 tanto disputa si estos trminos identifican la misma poblacin, al
en modelos de ratn de transferencia de anticuerpos indu- igual que su origen. Quizs sea sorprendente que la identi-
cido por colgeno como en el de transferencia de anticuer- dad precisa de sta y otras poblaciones celulares en el pan-
pos frente al colgeno de artritis inflamatoria, en los que la nus est an por definir.
deficiencia en COX-2 confiere resistencia a la artritis156. El pannus se halla con frecuencia vascularizado y contiene
matriz fibrosa laminada. A diferencia de otras porciones de la
membrana sinovial hiperplsica, no se puede distinguir una
Angiognesis
capa de clulas de revestimiento en el pannus. Ms bien se tra-
Los FLS pueden participar en la angiognesis por medio de ta de una masa continua de clulas unida al cartlago articular
la elaboracin de factores angiognicos, como el factor de y se extiende hasta ste. La reciente identificacin de la ex-
crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial presin de cadherina-11 en los FLS puede proporcionar in-
growth factor), Ang-1, Ang-2, IL-8, PDFG, EGF y factor de cre- formacin relevante sobre los mecanismos moleculares impli-
cimiento fibroblstico bsico (bFGF, basic FGF)135,157-159. En cados en la adhesin celular y en la formacin del tejido del
efecto, la produccin de VEGF por los FLS puede ser indu- pannus. Las cadherinas comprenden una familia de protenas
cida por IL-1, citocina presente en la membrana sinovial inde adhesin intercelular dependiente de calcio que tpica-
flamada159. No se ha determinado la contribucin relativa mente median en la adhesin celular homoflica por la unin
de la produccin por los FLS de los factores angiognicos in de la misma especie de cadherina sobre una clula del mismo
vivo; sin embargo, la elaboracin de estos factores angiog- tipo. Son responsables de la clasificacin celular durante el
nicos por los FLS proporciona un medio para establecer un desarrollo y de la forma e integridad tisulares en los adultos21.
aporte vascular a la membrana sinovial hiperplsica y se co- Las cadherinas han sido implicadas en la morfognesis tisular
rrelaciona con la naturaleza muy vascular de la membrana durante el desarrollo, as como en la determinacin de la ar-
sinovial inflamada. quitectura de las proyecciones titulares, al dirigir las clulas
para que se arrastren una sobre otra y alterar de este modo un
tejido para que se vuelva localmente invasivo46,162. Este proce-
SINOVIOCITOS SEMEJANTES A FIBROBLASTOS
so puede ser crtico, no slo durante el desarrollo de la extre-
COMO CLULAS DESTRUCTORAS EN LA SINOVITIS
midad, cuando la N-cadherina media en la condensacin de
las clulas mesenquimatosas durante los estadios iniciales
Formacin de pannus
de la condrognesis162, sino tambin en los procesos patolgi-
En la sinovitis reumatoide, una reaccin mesenquimatosa discos evidentes en la formacin del pannus.
tinta proporciona la formacin de una masa condensada de
clulas que engloba e invade el cartlago desde la periferia de
Invasin y destruccin del cartlago
la articulacin. Este tejido invasivo se asemeja a una tela que
se extiende sobre el cartlago y que se ha denominado pannus La poblacin de FLS en el pannus reumatoide es metabli-
(palabra latina para velo o pao). El tipo celular predomi- camente activa y sirve como la principal fuente de MMP, se-
nante encontrado en el pannus presenta caractersticas seme- rinproteasas y catepsinas, todos ellos factores que pueden
jantes a los fibroblastos y deriva, presumiblemente, de los FLS mediar en el recambio de la matriz y del cartlago, as como
sinoviales. De modo similar a los FLS activados, estas clulas en su destruccin. Los FLS producen tambin inhibidores
del pannus presentan una forma romboidal, expresan eleva- fisiolgicos de MMP, TIMP, lo que sugiere que in vivo la ex-
dos niveles de VCAM-1, producen colgeno de tipo 1 y con- tensin de la degradacin de la matriz viene determinada
tienen vimentina intracelular. La prueba ms directa de que por el cociente entre las proteasas activas y sus inhibidoras.
los FLS contribuyen a la formacin del pannus procede de Histricamente, se pensaba que las MMP degradaban
estudios in vivo. La coimplantacin de FLS reumatoides predominantemente los componentes de la matriz, facili-
humanos cultivados y de cartlago por debajo de la cpsula tando de ese modo la invasin celular. No obstante, estudios
renal de ratones con inmunodeficiencia combinada grave recientes revelan unos papeles nuevos y ms complejos de
(SCID, severe combined immunodeficiency) lleva a la formacin las MMP en la modulacin de las funciones celulares. La es-
espontnea de pannus con invasin de FLS y destruccin del cisin de los componentes de la matriz puede dar lugar a la
cartlago adyacente, incluso en ausencia de un infiltrado generacin de fragmentos bioactivos o a la liberacin de
inflamatorio160. factores de crecimiento de complejos extracelulares. Las
A pesar de la conexin con los FLS, sigue habiendo deba- MMP ejercen sus efectos no slo por la escisin de los com-
te sobre el origen y complejidad de las clulas en el interior ponentes de la matriz directamente, sino tambin por la
conversin de otros sustratos que alteran su bioactividad, cular porque datos recientes indican que esta glucoprotena
como receptores de factores de crecimiento, molculas de de la matriz puede regular la capacidad invasiva de los FLS.
adhesin, precursores de factores de crecimiento y otras En las clulas tumorales, la expresin de fibronectina se aso-
proteinasas163. Por ejemplo, MMP-9 tiene una expresin cia con un aumento de la malignidad y metstasis168. La fibro-
muy elevada en los FLS derivados de la membrana sinovial nectina ejerce sus efectos celulares por medio de las integri-
reumatoide y se la ha implicado en la liberacin y activacin nas, los receptores de adhesin de la superficie celular que se
de TGF-164,165. Es notable la demostracin de que MMP-9 unen a ella. La formacin de contactos adhesivos por la
proteolticamente activa se asocia con el receptor del hialu- unin de integrinas fijadoras de fibronectina (41, 51,
ronano CD44, y se requera la localizacin de MMP-9 en la v3) expresadas en la superficie celular de los FLS inicia el
superficie celular para que pudiera promover la invasin ensamblaje de los complejos proteicos compuestos de tiro-
celular165. Acorde con la nocin de que la localizacin regu- sincinasas sin receptor, protenas adaptadoras y protenas fija-
lada en la superficie celular de proteasas solubles es funcio- doras de actina en el lado citoplsmico de los receptores de
nal en la membrana sinovial, los FLS expresan una variedad adhesin169. Estos complejos multiproteicos no slo conectan
de receptores de acoplamiento candidatos para las protea- las integrinas adhesivas al citoesqueleto, sino que tambin
sas, como CD44, receptor del activador de plasmingeno de transducen seales a la clula que regulan las funciones celu-
tipo urinario (uPAR, urinary-type plasminogen activator recep- lares, incluida la migracin celular169. En el contexto de la
tor)166 e integrina v3167. La funcin coordinada de las pro- sinovitis destructiva, la fibronectina puede operar como fac-
tenas de superficie transmembranarias, MMP y sustratos de tor de motilidad haptotctico, guiando los FLS para invadir
MMP puede proporcionar un mecanismo molecular para ms profundamente en el cartlago. La formacin de contac-
influir en la conducta del tejido del pannus que se inserta en tos adhesivos de la matriz celular y la migracin celular son
el cartlago y hueso y los erosiona. procesos muy regulados. Los determinantes incluyen el nivel
Las clulas que forman el pannus no slo producen pro- de expresin de integrinas, avidez de integrinas y afinidad de
teasas que degradan la matriz, sino que son plantas en las que la unin ligando-receptor (sealizacin al revs)170. Adems, la
se fabrican los componentes de sta, como colgenos y fi- suprarregulacin inducida por fibronectina de las MMP
bronectina. La sntesis de fibronectina es de un inters parti- puede favorecer an ms la capacidad invasiva de los FLS171.
Sinoviocito de tipo A
Sinoviocito de tipo B
RE
VE
ST
SU
IM
BR
IE
NT
EV
CARTLAGO
O
ES
C
TI
M
Activacin de la sinovial,
IE
MMP
NT
hiperplasia y formacin de pannus

O
U S HUESO
PANN
A
Reclutamiento B MMP
de leucocitos Mediadores inflamatorios
solubles RANK-L D
Destruccin de hueso
y cartlago
STEVE MOSKOWITZ
Osteoclastos
Molculas de adhesin
FIGURA 11-3 Sinoviocitos en el contexto de la artritis inflamatoria. Se pueden agrupar los elementos de la artritis en cuatro grandes categoras:

1) reclutamiento y acumulacin de leucocitos; 2) produccin de mediadores solubles (citocinas, quimiocinas, seales angiognicas y otras molculas infla-
matorias solubles); 3) activacin de los sinoviocitos semejantes a fibroblastos (FLS), hiperplasia y formacin de pannus, y 4) destruccin sea y cartilagino-
sa (digestin, invasin y erosin). A, Las seales iniciadoras instigan la infiltracin de los leucocitos inflamatorios en el subrevestimiento sinovial por medio
del reclutamiento mediado por quimiocinas y coordinan la suprarregulacin de molculas de adhesin en el endotelio vascular. B, Estos leucocitos infil-
trantes contribuyen a la sinovitis inflamatoria al generar citocinas y otras molculas inflamatorias solubles. C, Una respuesta prominente de los FLS en la
artritis inflamatoria comprende una hiperplasia extensa en el revestimiento sinovial y la formacin de pannus sinovial. D, En el revestimiento sinovial hiper-
plsico y el pannus, los FLS producen enzimas que degradan los tejidos, citocinas inflamatorias y prostaglandinas. Este proceso da lugar a erosin cartila-
ginosa y sea mediadas por FLS activados y osteoclastos que producen resorcin sea que responden a los estmulos de RANKL, factor estimulante de colo-
nias de macrfagos (M-CSF) y otros estmulos para destruir el hueso de modo patolgico. (Advanced Medical Graphics.)
188 LEE
Sinoviocitos
Erosiones seas poblaciones celulares no clonales entremezclados, de modo

muy semejante a los observados entre poblaciones de ma-
Aunque, principalmente, se implic a los osteoclastos en el crfagos tisulares, mastocitos, linfocitos y clulas dendr-
proceso de erosin sea en la artritis inflamatoria172-174, tam- ticas141. Adems, fibroblastos aislados de otros sitios ana-
bin se encuentran FLS en sitios de erosin sea. Los FLS tmicos de inflamacin presentan alteraciones aisladas y
producen enzimas degradativas, las MMP, que son capaces fenotpicas durante prolongados perodos de cultivo in
de degradar los componentes orgnicos del hueso54. Tambin vitro140,141,182-184. As, la fuerza motriz de la conducta de los
se ha demostrado que los FLS producen M-CSF y RANKL, FLS y el pannus en la artritis inflamatoria crnica puede ser
ambos potentes inductores de la diferenciacin y funcin la consecuencia de esta estimulacin por mediadores infla-
de los osteoclastos65,149,175,176. Se cree que la elaboracin de matorios, o por su naturaleza autnomamente activada y
estos factores osteoclastognicos177 por los FLS es el princi- parcialmente transformada.
pal sistema por el que los FLS orquestan las erosiones seas
en la artritis inflamatoria. Aunque no se ha demostrado que
los FLS posean mecanismos para solubilizar la matriz Resumen
inorgnica de hidroxiapatita presente en el hueso, recientes
estudios han demostrado la capacidad de FLS de la AR cul- Los sinoviocitos en estado normal capacitan la funcin de la
tivados para erosionar en rodajas seas en ausencia de os- articulacin diartrodial. Mantienen un revestimiento ar-
teoclastos, lo que sugiere que los FLS pueden tener la ca- ticular deformable y elstico compuesto de una membrana
pacidad para degradar hueso directamente in vivo178. As, basal celular capaz de resistir el movimiento articular y las
los FLS participan en la destruccin sea a travs de la ela- fuerzas hidrulicas del lquido sinovial. Sintetizan y regulan
boracin de enzimas proteolticas y de la secrecin de fac- el lquido lubrificante sinovial muy especializado y propor-
tores estimulantes de la funcin osteoclstica. cionan una funcin fagoctica para la eliminacin de los res-
tos articulares. Permiten tambin la trasudacin del aporte
nutricional a las clulas del cartlago avascular.
ESTADO SEMEJANTE AL TRANSFORMADO El principal tejido patolgico en la artritis inflamatoria es
DE SINOVIOCITOS SEMEJANTES A FIBROBLASTOS la membrana sinovial. Los leucocitos infiltrantes, que inclu-
EN LA SINOVITIS yen linfocitos (clulas T y B), macrfagos, neutrfilos y mas-
Al igual que los fibroblastos de otros sitios anatmicos, los tocitos, en gran parte en el subrevestimiento, son abundan-
FLS se cultivan fcilmente durante muchos pases in vitro. Des- tes y producen mediadores inflamatorios que contribuyen a
pus de varios pases, las poblaciones leucocitarias se pierden la artritis. Entre stos destacan las citocinas inflamatorias (p.
y, sin embargo, los FLS continan produciendo niveles sus- ej., TNF-, IL-1 e IL-6) y quimiocinas. Sin embargo, la sino-
tanciales de citocinas. Sin embargo, y dado que se observa vitis es mucho ms que la inflamacin de la membrana si-
senescencia despus de un cultivo prolongado, los FLS no son novial. Es la respuesta de los tejidos sinoviales, incluidos los
clulas tumorales transformadas. Ms bien, muestran carac- FLS y el pannus que median, en gran parte, de la patogenia
tersticas seleccionadas que se dan en clulas transformadas. del dao tisular en la sinovitis inflamatoria. Los pa-
In vivo, cuando se implantan cerca del cartlago en ratones ralelismos entre la reaccin de los FLS sinoviales en la si-
SCID (que carecen de linfocitos), los FLS de la AR proliferan novitis y en el crecimiento tumoral son llamativos; se han
e invaden el cartlago a pesar de la ausencia de macrfagos demostrado mecanismos comunes que regulan la angio-
donantes humanos o murinos u otras poblaciones celulares gnesis, la proliferacin celular, la migracin celular, la
inflamatorias160. Adems, en ratones portadores del transgn condensacin tisular, el remodelamiento de la ECM y
TNF-, se observa una hiperplasia significativa de FLS y des- la invasin. Los FLS pueden responder a la estimulacin mi-
truccin del cartlago a pesar de la ausencia de infiltrados tognica continua proveniente de clulas de estirpe he-
inflamatorios sinoviales prominentes179. En conjunto, estos matopoytico o sufrir cambios fisiolgicos o genticos
datos sugieren que los FLS expuestos a seales inflamatorias fundamentales despus de la estimulacin inflamatoria,
y otras mitognicas pueden desarrollar un fenotipo activado permitiendo la participacin autnoma en los cambios
crnico que puede perpetuar la respuesta inflamatoria des- sinoviales. En la Figura 11-3 se resumen los mecanismos de
pus de haberse resuelto el estmulo instigador. participacin de los FLS en la artritis inflamatoria.
La conducta anormal de los FLS en la artritis inflamato-
ria podra ser el resultado de mutaciones espontneas que
llevan a la disregulacin de la funcin de los FLS180, o el B I B L I O G R A F A
resultado de FLS que sufren cambios a largo plazo (imprin-
ting) en el contexto de la estimulacin de la sinovitis infla- 1. Key JA: The synovial membrane of joints and bursae. In Cowdry, EV
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12
J O S E P H H . K O R N R O B E R T L A F YAT I S
l fibroblasto desempea un papel crtico en la repara- Otra rea en la que se ha expandido el conocimiento de
E cin tisular, es decir, en la cimentacin del colgeno y

otras protenas de la matriz en respuesta a la lesin.
Esta funcin reparadora puede ser una respuesta a la lesin
la biologa del fibroblasto es en la apreciacin de las dife-
rencias entre y dentro de las poblaciones de fibroblastos.
stos son clulas derivadas del mesnquima que tienen una
fsica una incisin quirrgica, por ejemplo o a la destruc- amplia distribucin tisular. Los fibroblastos que derivan de
cin tisular por otras causas. En ambos casos, el fibroblasto distintos sitios pueden ser morfolgicamente similares;
responde a conjuntos de seales procedentes de su micro- de hecho, han sido identificados por su aspecto fusiforme
ambiente (Fig. 12-1). Estas seales comprenden mediado- en cultivo. No obstante, es evidente que existen diferencias
res, citocinas y factores de crecimiento liberados por clulas entre los fibroblastos de la piel, el pulmn, la membrana
inmunitarias e inflamatorias, plaquetas, clulas endoteliales sinovial, el periostio, las encas, la crnea, la mdula sea y
y clulas musculares lisas, as como seales procedentes del el intersticio de diversos rganos. Adems, se ha demostra-
ambiente no celular. Las seales no celulares comprenden do que incluso entre los fibroblastos derivados de un nico
factores plasmticos y sricos, tensin de oxgeno, pH y pro- sitio hay diferencias sustanciales en la proliferacin y en
tenas de la matriz. la actividad biosinttica6. La caracterizacin de la hetero-
Una estimulacin excesiva del fibroblasto puede llevar a geneidad de los fibroblastos y de las actividades especiali-
una activacin persistente, con fibrosis como consecuen- zadas an no se ha completado pero se describe con mayor
cia1,2. Este hecho puede ser el resultado de un mayor detalle ms adelante (vase Heterogeneidad de los fibro-
depsito de matriz, especialmente colgeno, con o sin un blastos).
aumento en el nmero de fibroblastos. El proceso de re-
paracin implica tambin remodelacin tisular, que nece-
sita la degradacin de las protenas de la matriz. Los fi- Funcin de los fibroblastos normales
broblastos liberan varios tipos de enzimas que pueden
degradar los proteoglucanos del colgeno y otros compo- Los fibroblastos tienen una distribucin ubicua en el cuer-
nentes de la matriz. En algunos casos, como por ejemplo en po y llevan a cabo varias funciones, muchas especializadas
la sinovitis reumatoide, puede producirse una destruccin en relacin con el tejido u rgano en donde residen. Sin
neta de la matriz ms que fibrosis, debido a la activacin de embargo, ciertas capacidades son comunes a todos los
fibroblastos sinoviales con liberacin de enzimas que degra- fibroblastos. Son acordes con su papel como tipo celular
dan la matriz (Fig. 12-2). residente principal en los tejidos conjuntivos. stos pro-
Varias reas de la biologa de los fibroblastos han recibido porcionan un apoyo estructural, forman barreras a las
mayor atencin en los ltimos aos y tienen un protagonis- infecciones, anclan leucocitos durante la inflamacin y
mo significativo en los procesos de inflamacin y repa- reparan el tejido lesionado. La orquestacin de estas fun-
racin. Ha quedado definido un amplio repertorio de ci- ciones normales y fisiolgicas requiere varias capacidades
tocinas que influyen en la funcin de los fibroblastos3-5. La fibroblsticas distintivas. En el tejido conjuntivo normal,
delimitacin de las citocinas y de sus mecanismos de accin la poblacin fibroblstica relativamente dispersa debe
ha arrojado una considerable luz sobre el proceso de la fi- monitorizar y mantener la matriz extracelular (ECM, ex-
brosis. Tambin ha quedado claro que el fibroblasto es una tracellular matrix). Durante la lesin, los fibroblastos deben
clula implicada en la inflamacin por acciones distintas a moverse a regiones lesionadas y sintetizar o degradar
la sntesis y degradacin de la matriz. El concepto original las molculas apropiadas de la ECM. Las interacciones
era que el fibroblasto era slo un respondedor a las seales con la ECM son fundamentales en estas funciones de los
ambientales que gobernaban su nivel de actividad metab- fibroblastos.
lica. Sin embargo, el fibroblasto es capaz de interactuar con
el sistema inmunitario, con los precursores de las clulas he-
RESPUESTA DE LOS FIBROBLASTOS A LA LESIN
matopoyticas y con otros tipos celulares en vas ms com-
plejas e interdependientes (Fig. 12-3). Puede producirse En estado inalterado, in vivo, los fibroblastos se hallan relati-
esta interactuacin por medio de la liberacin por fibro- vamente quiescentes, con escaso recambio celular y bajos ni-
blastos de mediadores solubles, incluidas citocinas que, en veles de sntesis de matriz. En respuesta a la lesin, se obser-
un principio, se pensaba que derivaban slo de clulas inva un aumento en el nmero de fibroblastos y de la actividad
munitarias, o por medio de interacciones intercelulares me- metablica. Los fibroblastos sintetizan colgenos, fibronecti-
diadas por ligandos de adhesin. Estas interacciones pue- na, proteoglucanos, elastina y varias otras glucoprotenas.
den dar lugar a profundas alteraciones de la localizacin y Adems de los tipos I y III de colgeno, los tipos predomi-
funcin de las clulas inmunitarias, que a su vez pueden al- nantes sintetizados por los fibroblastos cutneos e intersti-
terar el metabolismo del fibroblasto. ciales, los fibroblastos sintetizan otros colgenos que son im-
193
194 KORN
Factores de crecimiento portantes en la organizacin de las fibrillas de colgeno.

(PDGF, TGF-, etc.) Linfocitos stos comprenden los tipos V, VI y VII (vase Captulo 2).
Citocinas (IL-1, Monocitos
IL-4, IL-6, TNF-) Neutrfilos
Interferones Herida quirrgica
El tipo ms directo de lesin es una herida quirrgica, ya sea
de la piel o de otra localizacin. La cicatrizacin de una heri-
Prostaglandinas
da normal tiene varias fases. Durante cada una, la ECM, la
expresin de integrinas y las citocinas determinan de modo
coordinado el movimiento, la proliferacin y la expresin g-
nica de los fibroblastos. Inmediatamente despus de produ-
Endotelio vascular Matriz extracelular cirse la herida, el cogulo sanguneo forma una matriz provi-
Tensin de oxgeno Colgeno sional de fibrina-fibronectina, y las plaquetas, al degranularse,
Fibronectina
liberan un conjunto de factores de crecimiento, que com-
FIGURA 12-1 Caractersticas del microambiente que influye

prenden el factor transformador del crecimiento (TGF-,
sobre el crecimiento y metabolismo de los fibroblastos. Las clulas, transforming growth factor-) y el factor de crecimiento derivado
matriz, factores nutritivos y la orientacin espacial proporcionan seales
que regulan la actividad fibroblstica. Estos factores pueden, individual-
de las plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor). En este
mente o en combinacin, transmitir seales por medio de mensajeros in- tipo de lesin, est claro que el PDGF desempea un papel
tracelulares, iniciando o inhibiendo la transcripcin gnica. central en la respuesta reparadora7. El PDGF puede ser libe-
rado tambin por otros tipos celulares, como las clulas endo-
teliales, las clulas musculares lisas, los macrfagos, las clulas
mesangiales del rin y las clulas de Langerhans. As, puede
Clulas
desempear un papel en los fenmenos fibroproliferativos,
inmunitarias
Citocinas no slo despus de la lesin mecnica en la piel, sino tambin
Factores de despus del dao producido en otros sitios tisulares.
crecimiento Los fibroblastos acumulados son activados por estos y otros
Endotelio estmulos para iniciar la reparacin. El TGF- y el PDGF esti-
Matriz mulan un aumento de la sntesis de las protenas de la matriz
pH, PO2 que forman el tejido de granulacin de la herida8. A medida
que se va formando el tejido cicatrizal, se incorporan mayores
FIBROBLASTO cantidades de colgeno de tipo I a la matriz y disminuyen los
niveles de fibronectina. Los fibroblastos producen unos eleva-
Fibrosis Inflamacin dos niveles de integrina-21, que une colgeno y promueve la
contraccin de la matriz; el PDGF estimula la expresin de
Proliferacin de las clulas Metaloproteinasas 21, y el PDGF y el TGF- estimulan la expresin del colge-
del tejido conjuntivo Prostaglandinas no9-11. En estadios posteriores de la cicatrizacin de la herida
Deposicin de matriz se produce un menor estrs mecnico sobre la ECM y se infra-
FIGURA 12-2 Productos fibroblsticos que alteran el microam-

rregula la sntesis de colgeno12. Estos procesos secuenciales
biente. Las respuestas fibroblsticas a las seales en el microambiente de sntesis del colgeno, contraccin de la matriz y a conti-
incluyen no solamente la proliferacin, sino tambin la expresin de nue- nuacin relajacin con quiescencia de la sntesis de colgeno
vas protenas de superficie, protenas de la matriz, enzimas que degradan pueden ser modelados por los fibroblastos en crecimiento in
la matriz, y molculas solubles que pueden influir sobre la actividad meta- vitro en geles de colgeno estresado y relajado11,12.
blica de otras clulas.
Depsito de matriz
Protenas de la matriz
Los fibroblastos regulan la deposicin de las macromol-
Adhesin Prostanoides culas de la matriz en mltiples etapas, que incluyen pro-
duccin, procesamiento y formacin de enlaces cruzados.
El colgeno es secretado como procolgeno soluble13. El pro-
colgeno debe ser procesado en los extremos amino y carbo-
xi terminales por proteinasas de procolgeno C y N, y des-
pus puede ensamblarse de modo espontneo en fibrillas de
colgeno13. La deposicin de colgeno se estabiliza por los
enlaces cruzados formados por la accin de la lisil oxidasa.
Proliferacin Metaloproteinasas El ensamblaje de fibronectina en polmeros fibrilares
quimiotaxia
requiere una implicacin ms activa del fibroblasto. stos
Citocinas
ensamblan la fibronectina segregada en una matriz fibrilar
Factores de crecimiento
despus de que la fibronectina dimrica se una a los recep-
FIGURA 12-3 Vas alternativas de la activacin de los fibro-

tores de integrina de la superficie celular (Fig. 12-4). Para
blastos. La mezcla de seales a las que est expuesto el fibroblasto y el tipo que siga el ensamblaje de las fibrillas y de la matriz, el recep-
de fibroblasto que responde determinan si las respuestas son, principal-
mente, fibrticas y reparadoras o de degradativas e inflamatorias. Ambos
tor de integrina debe tener una conformacin de alta afini-
tipos de procesos coexisten en la mayora de las situaciones, y la inflama- dad. Puede modularse la afinidad de la integrina por medio
cin seguida de reparacin es una secuencia comn y normal. de las seales intracelulares que impactan en los dominios
ECM Fibronectina
Fibrilognesis
Integrina
Integrina activada
no activada PDGF
Agrupamiento Ligadura
de integrinas de integrinas
PDGFr
Cdc42
Adhesin Filopodios Pi3-K Grb2-SOS PLC
focal
Rac
DAG ITP
Activacin Ras
Lamelipodios
FAK
LPA
Rho Raf
Fibras de estrs
Shc MEK1, MEK2
ERK1, ERK2
FIGURA 12-4
Seales intracelulares que median en la proliferacin celular inducida por factores de crecimiento. El factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF) y otros factores de crecimiento (factor de crecimiento fibroblstico [FGF] y factor de crecimiento epidrmico [EGF]) esti-
mulan la autofosforilacin de receptores. La tirosina fosforilada en estos receptores une y activa las protenas de sealizacin corriente abajo (Grb2-SOS,
fosfatidilinositol 3-cinasa y fosfolipasa C). Los factores de intercambio de guanina (como SOS) activan Ras y los miembros de la familia Ras, estimulando
las cascadas de proteincinasas activadas por mitgeno (MAP) corriente abajo.
citoplsmicos de las subunidades y de la integrina14. res de varias subunidades y diferentes23. La mayora de

El citoesqueleto celular contribuye tambin al ensamblaje las integrinas que median en la adhesin de los fibroblastos
de la fibronectina y de la matriz15. Las fibras de estrs ejercen a los componentes de la ECM contienen una subunidad v
tensin sobre la molcula de fibronectina, exponiendo un o una subunidad 1 (Tabla 12-1). Las integrinas que contie-
sitio requerido para la unin secuencial de dmeros de fi- nen subunidades v se hallan mejor caracterizadas para
bronectina16. As, los fibroblastos controlan la composicin interactuar con la vitronectina (v1, v3, v5), mientras
de la matriz en respuesta a mltiples seales intracelulares. que las que contienen subunidades 1 interactan con col-
geno (11 y 21), laminina (31), o fibronectina (41 y
51). Se han descrito otros receptores de integrina-1
LA ADHESIN DE LOS FIBROBLASTOS A LA MATRIZ
y, dependiendo del tipo celular, la especificidad de ligandos
EXTRACELULAR DIRIGE LA MIGRACIN
de cada uno de estos dmeros de receptores puede variar.
DE LOS FIBROBLASTOS HACIA LA HERIDA
Varias citocinas, principalmente PDGF y TGF-, regulan los
Los fibroblastos migran hacia la herida a partir de sitios ad- niveles de expresin de los receptores de integrinas11.
yacentes en respuesta a estmulos quimiotcticos, que com- La ligadura de las integrinas lleva a la formacin de un
prenden el PDGF y el TGF- de las plaquetas, trombina, y citoesqueleto basado en la actina, regula la expresin gnica
pptidos de colgeno, fibronectina, y elastina, que pueden y proporciona una segunda seal necesaria para la prolifera-
ser liberados en el curso de la lesin17-22. Las clulas se mue- cin fibroblstica24 (vase Fig. 12-4). Las fibras de estrs basa-
ven al unirse a las protenas de la ECM, que comprenden das en actina terminan en la membrana plasmtica en adhe-
colgeno, fibronectina, lamininas y vitronectina. Los recep- siones focales compuestas de protenas estructurales y de
tores de la superficie celular conocidos de modo colectivo sealizacin, como son actinina-, talina, vinculina, paxilina,
como integrinas median en la unin celular a la ECM. Las tensina y cinasa unida a integrina (ILK, integrin-linked kinase)
estructuras citoesquelticas intracelulares se unen tambin y la cinasa de adhesin focal (FAK, focal adhesin kinase)25.
a las integrinas, formando complejos de adhesin focales. Una variedad de proteincinasas median en las seales de in-
As, las integrinas hacen las veces de punto focal en la mem- tegrinas intracelularmente, como son las cinasas asociadas
brana celular entre el citoesqueleto intracelular y la ECM. a la adhesin focal, FAK e ILK, y las cinasas solubles Rho y de
la familia de protenas activadas por mitgenos (MAP, mito-
gen-activated protein)26,27. La FAK, una tirosincinasa, es fosfori-
Receptores de integrinas
lada en los enlaces cruzados del receptor por cualquiera de
Los receptores de integrinas comprenden un conjunto de los receptores de integrina 1 o v28. Media en las seales
dmeros de protenas formados por la combinacin en pa- de integrinas, tanto para la supervivencia como para el cre-
196 KORN
de la familia Ras (GTPasas, guanosine triphosphatases): Cdc42

TABLA 12-1 INTEGRINAS PRINCIPALES RELEVANTES
activa Rac, que activa Rho35 (Fig. 12-5). Esta cascada de activa-
EN LAS INTERACCIONES MEDIADAS cin causa la extensin de los filopodios mediada por Cdc42,
POR FIBROBLASTOS CON LOS COMPONENTES seguida por la formacin de lamelipodios mediada por Rac, y
DE LA MATRIZ EXTRACELULAR por la de fibras de estrs mediada por Rho. Tambin se
requiere la ligadura de integrinas por la ECM para la for-
Familia de Subunidad Ligando de la matriz macin de fibras de estrs y para estimular el movimiento
integrinas asociada extracelular retrgrado del complejo receptor citoesqueleto-ECM37. Tam-
1 1 Colgenos, lamininas bin se requiere Ras para el movimiento celular, posiblemen-
2 Colgenos, lamininas te por la regulacin del recambio de las adhesiones focales38,39.
3 Colgenos, fibronectina, epiligrina
(laminina 5)
4 Fibronectina (CS-1) LAS CITOCINAS REGULAN LA PROLIFERACIN,
5 Fibronectina (RGD) EL METABOLISMO Y LA APOPTOSIS
v 1 Vitronectina, fibronectina DE LOS FIBROBLASTOS
3 Vitronectina, fibronectina, colgeno
(otros)
5 Vitronectina El PDGF estimula la proliferacin de los fibroblastos
6 Fibronectina
El PDGF puede existir como homodmero o como hete-
rodmero de cadenas PDGF-A y PDGF-B40. Algunas clulas
liberan una isoforma de PDGF preferencialmente; otras, co-
cimiento celulares29,30. La FAK estimula varias vas de seali- mo las plaquetas, liberan mltiples isoformas. El receptor
zacin intracelulares, como la MAP cinasa, la cinasa regulada de PDGF funciona tambin ptimamente como dmero,
por seales extracelulares (ERK, extracellular signal-regulated constituido como homodmero o como heterodmero de
kinase)27,29. Tambin se ha descrito la sealizacin de la MAP cadenas y , y las diferentes clulas tienen distintas formas
cinasa independiente de FAK, por medio de Shc, una prote- de receptores41. La isoforma PDGF BB se une a todos los
na adaptadora31. La ILK es una serintreonincinasa activada dmeros de receptores posibles (, y ) con gran afi-
por integrinas. Se une a cadenas de integrinas, promueve la nidad, mientras que PDGF-AA se une con gran afinidad slo
supervivencia celular, fija los filamentos de actina a integri- al receptor 42. La unin del PDGF a los receptores
nas, y activa Akt32-34. Siguen siendo objeto de intensa investi- especficos de la superficie celular de los fibroblastos es
gacin los papeles de stas y de otras molculas de sealiza- seguida por la activacin de los receptores, autofosforila-
cin en las diversas funciones biolgicas de las integrinas. cin e iniciacin de la proliferacin fibroblstica43.
Movimiento de los fibroblastos Sealizacin intracelular

El movimiento de los fibroblastos requiere varios apndices El PDGF dimrico se une a monmeros del receptor del
celulares distintivos, como son los filopodios, lamelipodios y PDGF, induciendo la dimerizacin del receptor y la autofos-
fibras de estrs35,36. Diferentes formaciones citoesquelticas forilacin o transfosforilacin en residuos intracelulares de
sirven de apoyo a cada uno de estos apndices. Los filopodios tirosina por medio de la actividad tirosincinasa del recep-
son extensiones elongadas de la clula que pueden mediar en tor44 (Fig. 12-6). La sealizacin por medio de los receptores
la primera etapa en el movimiento celular dirigido. Las fibras
de actina corren en paralelo a las extensiones. Los lamelipo-
dios son proyecciones de base ancha de la membrana celular
que pueden representar la segunda etapa en la locomocin Cdc42
celular. Los lamelipodios se forman despus de los filopodios
en el extremo director, haciendo que la clula se extienda en
sentido antergrado. Las fibras de actina circunferenciales sir- Filopodios
ven de apoyo a los lamelipodios, y el PDGF puede estimular su
PDGF
formacin. La contraccin de las fibras de estrs en el borde
celular retrasado puede servir para completar el movimiento Rac
celular hacia delante. Las fibras de estrs son conjuntos de
actina lineales que se extienden radialmente desde adhesio-
nes focales al interior celular. Se forman durante el despliegue Lamelipodios
celular y se requieren para la contraccin de las heridas. Las
LPA
fibras de estrs se forman por estimulacin con cido lisofos-
fatdico o suero. As, los factores liberados durante la forma- Rho
cin del cogulo proporcionan estmulos para el movimiento
celular, as como para su proliferacin.
Fibras de estrs
Sealizacin intracelular para el movimiento celular por medio
de las guanosintrifosfatasas de la familia Ras FIGURA 12-5
Activacin por la guanosintrifosfatasa (GTPasa) de la
familia Ras de las estructuras citoesquelticas intracelulares. La cascada de
El movimiento celular puede ser coordinado intracelular- Cdc42 a Rac a Rho de la activacin de GTPasa contribuye al movimiento
mente por la activacin secuencial de las guanosintrifosfatasas celular.
PDGF
PDGFr
Grb2
P13-K PLC
SOS
ITP
DAG
Akt
Ras GTP
GDP
Raf
MEK PO4 FIGURA 12-6

Las protenas de la matriz extracelu-
lar (ECM) sealizan por medio de la ligadura y agrupa-
miento de los receptores de integrinas. Las integrinas esti-
mulan la fosforilacin de las cinasas de adhesin focal
ERK PO4 (FAK). La ligadura del cido lisofosfatdico (LPA) y de
integrinas activa Rho, lo que lleva a la formacin de fibras
de estrs. La polimerizacin de fibronectina requiere la
activacin de receptores de integrina y la formacin de
fibras de estrs.
de la superficie celular depende con frecuencia de la ac- Proteincinasas activadas por mitgenos
tividad cinasa: las cinasas fosforilan protenas en residuos de en las respuestas de proliferacin y al estrs
aminocidos especficos, lo que lleva a su activacin. Estas
Muchas vas de seales que median en las respuestas prolife-
protenas fosforiladas y activadas pueden tener tambin acti-
rativas y al estrs son transmitidas por las cascadas de MAP
vidad cinasa y pueden fosforilar y activar otras protenas. Los
cinasas45,47 (vase Fig. 12-6). La ms importante de estas casca-
receptores tirosincinasa de membrana para el factor de cre-
das para la proliferacin celular es iniciada por la activacin
cimiento fibroblstico (FGF, fibroblast growth factor) y para el
de Raf a travs de Ras. Raf es una MAP cinasa cinasa cinasa.
factor de crecimiento epidrmico (EGF, epidermal growth fac-
Raf es una serintreonincinasa reclutada a la membrana por
tor), aunque no dimerizados, son activados de modo similar
medio de la unin a Ras activada, en donde se activa por fos-
al PDGF45. Los residuos de tirosina fosforilada sirven como
forilacin. Raf, a su vez, fosforila las MAP cinasas MEK1 y
sitios de acoplamiento para protenas con dominios Src de
MEK2, que son ERK cinasas. Las MAP cinasa cinasas son cina-
homologa 2 (SH2), que incluyen la Src, la protena ac-
sas con especificidad dual que, con la activacin, fosforilan
tivadora de GTPasa, Grb2, fosfolipasa C y fosfatidilinositol 3
MAP cinasas. MEK1 y MEK2 fosforilan las MAP cinasas ERK1
cinasa. La unin de cada protena que contiene dominios
y ERK2. Las MAP cinasas son serintreonincinasas que, con la
SH2 genera seales secundarias, y al menos algunas de ellas
fosforilacin, se introducen en el ncleo en donde activan
son crticas para la proliferacin celular. Los aminocidos
factores de transcripcin especficos u otros mediadores.
que rodean las tirosinas fosforiladas determinan la especifi-
ERK1 y ERK2 activadas fosforilan una amplia variedad de
cidad de unin de los dominios SH2, lo que permite di-
protenas citoplsmicas y nucleares pero sobre todo Elk-1 y
ferentes respuestas a los diferentes factores de crecimiento.
Myc, protenas crticas en el crecimiento y transformacin
Los receptores tirosincinasas controlan Ras y las GTPasas
celulares. Se han descrito otras cascadas paralelas de MAP
de la familia Ras por medio de las protenas de sealizacin
cinasas. La Jun cinasa es otra MAP cinasa activada por medio
de dominio SH2 (vase Fig. 12-6). Las GTPasas de la familia
de una va paralela de la MEK cinasa (la MAP cinasa cinasa
Ras son activas cuando se hallan unidas a GTP e inactivas
cinasa), proteincinasa activada por estrs (SAPK, stress-activa-
cuando se hallan unidas a guanosindifosfato (GDP, guanosi-
ted protein kinase o SEK) o Jun N-terminal cinasa cinasa (las
ne diphosphate). Los factores de intercambio de guanina ac-
MAP cinasa cinasas) y Jun cinasa. La Jun cinasa fosforila y acti-
tivan los miembros de la familia Ras al catalizar la libera-
va Jun; se ha implicado la activacin de Jun en la regulacin
cin de GDP de Ras, que entonces une GTP intracelular. El
de las metaloproteinasas (MMP). Esta va puede desempear
PDGF activa Ras al unirse a Grb2, protena adaptadora de
un papel importante aunque incompletamente definido en
dominio SH2, que se une constitutivamente a SOS, un fac-
la inflamacin y en el remodelamiento tisular.
tor de intercambio de guanina. As, SOS activa Ras4. Otros
factores de intercambio de guanina con especificidades su-
Apoptosis de los fibroblastos
perpuestas pueden activar Ras y GTPasas relacionadas. La
activacin de Ras estimula la proliferacin celular por me- Durante los ltimos aos hemos aprendido que no slo se
dio de MAP cinasas46. halla cuidadosamente regulada la proliferacin, sino la
198 KORN
muerte celular tambin. En estudios realizados con fibro- TNF- lleva a la generacin de adenosinmonofosfato ccli-
blastos se ha demostrado que las clulas normales tienen un co que suprime la proliferacin celular52-54.
perodo vital finito y, por consiguiente, se hallan progra-
madas para morir48. El proceso de muerte celular progra-
LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA DEL FACTOR
mada, o apoptosis, es universal, y su regulacin molecular
TRANSFORMADOR DEL CRECIMIENTO- REGULAN
fue apreciada por primera vez en estudios de genes de
LA PRODUCCIN Y DEPOSICIN DE LA MATRIZ
muerte especficos en el gusano Caenorhabditis elegans. En la
apoptosis hay fragmentacin del DNA, condensacin nu- Los TGF-, TGF-1, TGF-2 y TGF-3, son parte de una
clear y formacin de bullas, y a continuacin muerte celu- gran familia de factores de crecimiento y morfognicos que
lar, un proceso diferente al de la necrosis celular o lesin en incluyen las protenas morfognicas seas (BMP, bone mor-
las membranas celulares. En los humanos, como en C. ele- phogenic proteins), activinas e inhibinas (comentadas en los
gans, un grupo especfico de protenas de la superficie celu- Captulos 1 y 89). El TGF- estimula la deposicin extrace-
lar e intracelulares son importantes en la va apopttica lular de mltiples protenas de la matriz, como colgeno,
(vase Captulo 26). Fas es una protena de la superficie ce- fibronectina y fibrilina. El TGF- estimula de modo coordi-
lular, parte de la familia del receptor de factor de necrosis nado mltiples etapas en el proceso de sntesis y deposicin
tumoral (TNF-R), cuya ligadura desencadena la apoptosis del colgeno. Promueve la sntesis de procolgeno al esti-
en linfocitos y fibroblastos49. Hay tambin otros genes de mular la transcripcin de los genes del colgeno. Estimula
muerte celular y protenas, entre ellos c-Myc y p53, cuya de modo acusado la deposicin de la matriz del colgeno al
accin lleva en ltimo trmino a la activacin de caspasas activar el procesamiento mediado por activar el procesa-
celulares (enzimas relacionadas con la enzima convertidora miento de BMP-1/procolgeno mediado por la proteinasa-C,
de la interleucina-1 [IL-1]) que inician la escisin del DNA y del procolgeno mediado por la proteinasa-N55. Por l-
y la muerte celular. C-Myc es tambin clave en la prolifera- timo, el TGF- aumenta los enlaces cruzados del colgeno
cin celular y es evidente que la proliferacin y la apoptosis por la activacin de la lisil oxidasa56.
son puntos de ramificacin alternativos despus de la acti- Mltiples tipos celulares producen los TGF- in vivo. Las
vacin celular50. plaquetas proporcionan una rica fuente de TGF- para la ci-
Adems de las molculas proapoptticas, hay tambin catrizacin de las heridas. Los fibroblastos secretan tambin
molculas como Bcl-2 que suprimen la apoptosis. Otro TGF-, y proporcionan una autorregulacin potencial de la
miembro de la familia TNF-R, CD40, media una seal anti- funcin fibroblstica. Sin embargo, el TGF- secretado es
apopttica. Los contrarreceptores naturales para Fas y inactivo. El grupo aminoterminal del propptido TGF-, co-
CD40, el ligando de Fas y el ligando de CD40, se expresan nocido como pptido asociado a latencia (LAP, latency-asso-
en los linfocitos activados51. Las seales antiapoptticas ciated peptide), mantiene el grupo carboxilo terminal activo
podran ser mediadas por CD40. En los linfocitos, en los del TGF- en estado latente por medio de una interaccin
que se emplea el trmino muerte celular inducida por acti- no covalente57. Adems, el TGF- latente puede ser almace-
vacin, la apoptosis es un fenmeno importante en la regu- nado en los tejidos conjuntivos por unin covalente a las
lacin de la respuesta inmunitaria y en la eliminacin protenas latentes fijadoras del TGF- (LTBP, latent TGF-
de las clulas autorreactivas. Aparte del mecanismo de eli- binding proteins)58,59. Varios factores pueden activar el TGF-,
minacin de las clulas senescentes, el papel de la apopto- como proteasas, el receptor de integrina v6, y la trom-
sis en los fibroblastos es menos claro. Sin embargo, la apop- bospondina60-62. No est clara la importancia relativa de
tosis puede llevar a la eliminacin de subpoblaciones estos mecanismos de activacin en los diversos papeles que
fibroblsticas particulares y a alteraciones de la expresin desempea el TGF- in vivo57.
fenotpica.
Receptores y sealizacin intracelular
Otras vas de sealizacin intracelular que regulan
El TGF- interacta con receptores serintreonincinasas63
el metabolismo de los fibroblastos
(Fig. 12-7). La unin del TGF- al TGF-RII estimula la au-
Los factores de crecimiento y las citocinas activan otras vas tofosforilacin, la unin del complejo a TGF-RI, y la fosfo-
de sealizacin intracelular que pueden afectar a una rilacin del TGF-RI. Las protenas de la familia Smad me-
variedad de procesos metablicos adems de la prolifera- dian en los efectos del TGF- sobre la transcripcin gnica.
cin y muerte celulares. Por ejemplo, la fosfolipasa C es El receptor de TGF-I fosforilado recluta y fosforila Smad2
otra protena que contiene dominios SH2 que se activa con y Smad3. A continuacin estas Smads forman complejos
la fosforilacin del receptor del factor de crecimiento con Smad4 y se translocan al interior del ncleo. Los com-
(vase Fig. 12-6). Produce la escisin de los componentes plejos Smad pueden unirse directamente al DNA o favore-
de la membrana en dos segundos mensajeros: inositol cer la unin de otras protenas al DNA, regulando la activi-
1,4,5-trifosfato y diacilglicerol. El inositol 1,4,5-trifosfato dad promotora de los genes diana. Smad6 y Smad7 inhiben
estimula un aumento de Ca2+, y el diacilglicerol activa la la sealizacin del TGF- al bloquear la fosforilacin de
proteincinasa C. Otros segundos mensajeros importantes Smad2 y Smad3. Aunque las Smad desempean un papel
incluyen los nucletidos cclicos (adenosinmonofosfato principal en la sealizacin del TGF-, otros factores de
cclico), protenas G y fosfatidilinositol 3-cinasa. El nivel de transcripcin, como la protena activadora-1 (AP-1, activator
proliferacin fibroblstica puede ser debido no slo a la protein-1) y SP1, interactan directamente con Smads o mo-
ausencia de seales on (encendido) (por ejemplo, fac- difican su efecto sobre los promotores diana. El factor de
tores de crecimiento), sino tambin a la presencia de sea- crecimiento del tejido conjuntivo, una citocina inducida
les off (apagado). La generacin de metabolitos del fuertemente por el TGF-, puede mediar tambin en cier-
cido araquidnico, como prostaglandina E2 por IL-1 o tos efectos del TGF-64.
TGF-
TRIITRI
Smad2/3
Smad6/7
P
P
P
Smad4 F I G U R A 1 2 - 7 Sealizacin intracelular por el

Promotor diana Smad factor transformador del crecimiento (TGF-). El

TGF- se une al receptor del TGF- de tipo II. A conti-
nuacin, este complejo se asocia con el receptor de
TGF- de tipo I. Estas serintreonincinasas del receptor
fosforilan Smad2 y Smad3, que se unen a Smad4, regu-
lando la actividad promotora de los genes diana.
Modulacin inmunitaria de la funcin Asentamiento

de los fibroblastos (homing) Linfocitos
RECLUTAMIENTO Y LOCALIZACIN
DE LOS LINFOCITOS
Los linfocitos residen normalmente en tejidos linfoides es-
pecializados (p. ej., ganglios linfticos y bazo) y en la circu-
lacin. Pueden conseguir entrar en la circulacin a partir Clulas
de rganos linfoides u otros tejidos, y pueden dejarla para endoteliales
recircular a travs del sistema linftico. El establecimiento
de un foco inflamatorio crnico se caracteriza por un
aumento de la emigracin de linfocitos y de monocitos
desde los vasos y la localizacin de estas clulas en el tejido
(Fig. 12-8). La recirculacin, el asentamiento y la localiza-
cin de las clulas inmunitarias se hallan controlados rigu-
Localizacin
rosamente por la expresin y ligadura de los receptores de
la superficie celular65.
Las clulas mononucleares expresan molculas

de adhesin que se unen a los fibroblastos
Los linfocitos y los monocitos expresan molculas de la su- Fibroblastos
perficie celular que interactan con ligandos de las clulas Matriz
endoteliales, fibroblastos y la ECM para promover la adhe- FIGURA 12-8
Asentamiento (homing) y localizacin de las c-
sin celular (vase Captulo 24). Como fenmeno inicial, la lulas mononucleares en el tejido conjuntivo. La localizacin de los lin-
activacin de las clulas inmunitarias lleva a un aumento de focitos y monocitos requiere la activacin celular, salida de los vasos san-
la expresin y funcin de los ligandos de adhesin. Las clu- guneos y unin a elementos celulares y de la matriz del tejido conjuntivo.
Estos procesos se hallan regulados de modo muy ajustado por la expresin
las endoteliales en sitios de inflamacin son activadas por de ligandos de adhesin especficos.
las citocinas de las clulas inmunitarias, particularmente IL-1
y TNF- de los monocitos, o por otros estmulos (p. ej.,
endotoxina) para aumentar la expresin de los contrarre- celular de adresina mucosa-1, CD34 (CD, o determinante
ceptores, o ligandos, para los receptores de linfocitos y celular [cell determinant], las designaciones son nmeros de
monocitos. Los ligandos de las clulas endoteliales incluyen catlogo de protenas identificadas), y P-selectina, as como
la molcula de adhesin de las clulas vasculares-1 (VCAM-1, las molculas de adhesin intercelular (ICAM, intercellular
vascular cell adhesin molecule-1), molcula de adhesin leu- adhesion molecule) 1, 2 y 3. Los ligandos de linfocitos y mono-
cocitaria endotelial-1 (E-selectina), molcula de adhesin citos, que incluyen L-selectina, glucoprotenas sialadas, in-
200 KORN
tegrina-2, antgeno asociado a la funcin leucocitaria-1 tos pueden unirse a ligandos no celulares expresados en el
(CD11a, CD18 o L2), antgeno muy tardo-4 (VLA-4, very la- colgeno y a la fibronectina por medio de integrinas de
te antigen-4) (CD49d, CD29, o 41), y Mac-1 (M2 o CD11b, superficie, que incluyen VLA-1 (11) y VLA-4 (41)75-77.
CD18), se unen a estos receptores de clulas endoteliales y Los linfocitos que inicialmente abandonan los vasos sangu-
modulan la salida de los linfocitos y monocitos de los vasos neos y se unen al tejido conjuntivo estn presumiblemente
sanguneos (Fig. 12-9). Puede facilitarse esta salida por es- activados; sin embargo, se produce un nuevo reclutamiento
tmulos quimiotcticos tales como las quimiocinas IL-8, de monocitos y de linfocitos en respuesta a seales de las
quimiotctico expresado y segregado por las clulas T nor- clulas inmunitarias y del tejido conjuntivo, incluidos los
males y regulado por activacin (RANTES, regulated on ac- factores quimiotcticos antes observados. La unin celular,
tivation normal T expressed secreted), protena inflamatoria per se, puede dar lugar a la activacin de las clulas inmuni-
monoctica-1 y protenas quimiotcticas monocticas, 1, 2 tarias y a las clulas del tejido conjuntivo como consecuen-
y 3 as como otros estmulos quimiotcticos entre ellos los cia de la activacin de los receptores78.
pptidos del colgeno66-69.
AMBIENTE DE LOS FIBROBLASTOS,
REDES DE CITOCINAS Y METABOLISMO
DE LA MATRIZ
Fibroblastos in vivo
Los fibroblastos in vivo existen bajo condiciones ambienta-
les acusadamente diferentes a las empleadas para estudiar
los factores de crecimiento in vitro. Tales condiciones, in-
cluida la presencia de una ECM circundante y diferente ten-
sin de oxgeno, influyen profundamente sobre la conduc-
ta de los fibroblastos en general, as como en las respuestas
a los factores de crecimiento. Por ejemplo, las respuestas in
vitro al PDGF, as como al EGF, se ven alteradas por la pre-
sencia de una ECM79-81; la sealizacin del PDGF se ve dismi-
nuida cuando se hace que las clulas crezcan en una matriz
in vitro82. Hay datos de que otras citocinas y otros factores de
crecimiento que estimulan la proliferacin de fibroblastos
pueden mediar su efecto por medio de la accin del PDGF.
La IL-1 y el TNF- estimulan la sntesis y liberacin del
PDGF-AA endgeno del fibroblasto83. Parece que el TGF-1
aumenta la expresin de los receptores del PDGF-
fibroblstico84. Algunos factores de crecimiento, como el
factor de crecimiento semejante a insulina85, no son mitog-
nicos por s mismos, sino que potencian la accin mitogni-
ca de otras sustancias. A una baja tensin de oxgeno, que
puede producirse despus de una lesin vascular, hay una
menor unin de TGF- y EGF, mientras que pueden verse
aumentadas las respuestas proliferativas al EGF86.
Las citocinas de las clulas inmunitarias regulan

las funciones de los fibroblastos
FIGURA 12-9
Los linfocitos T humanos purificados se hallan Aunque el contacto celular directo entre los fibroblastos y
unidos a los cultivos de fibroblastos drmicos humanos en creci- las clulas inmunitarias puede tener efectos recprocos so-
miento. Los fibroblastos fueron activados por interfern- (IFN-) antes
del proceso de unin; tienen un aspecto fusiforme. Los linfocitos son clu- bre el metabolismo celular, la regulacin preponderante
las pequeas, redondas y oscuras, muy adherentes y aplanadas, o brillantes del metabolismo de los fibroblastos se produce por medio
y redondas con adherencia ms laxa y redondeadas. (Vistas bajo microsco- de la liberacin desde las clulas inmunitarias de citocinas
pio de contraste de fases; aumento original 400.) solubles y de factores de crecimiento (Tabla 12-2). Con fre-
cuencia estas sustancias son activas a concentraciones nano-
molares, fcilmente logradas en los confines del espacio
Los fibroblastos y la matriz unen intersticial. Las citocinas y los factores de crecimiento libe-
las clulas mononucleares rados por los linfocitos y monocitos que regulan el metabo-
La localizacin de los linfocitos requiere la activacin de la lismo de los fibroblastos comprenden IL-1, IL-4, IL-6, IL-10,
molcula de adhesin y su expresin por los fibroblastos. IL-13, TNF-, IFN-, TGF-, PDGF y endotelinas. Como ya
ICAM-1 y el antgeno asociado a la funcin leucocitaria-3 se ha observado, IL-1, TNF- y PDGF estimulan tanto la pro-
(LFA-3, leukocyte function-associated antigen-3) median en liferacin como la sntesis de colgeno por los fibroblastos;
la unin entre los linfocitos y los fibroblastos70-72 (vase IL-4 estimula la quimiotaxis, proliferacin y sntesis de ma-
Fig. 12-9). ICAM-1 en los fibroblastos es inducida71,73,74 por el triz por los fibroblastos87-89. La IL-6 estimula la sntesis de co-
interfern- (IFN-), TNF-, IL-1 e IL-4. Adems, los linfoci- lgeno y de glucosaminoglucanos90. La IL-13 es un miem-
TABLA 12-2
CITOCINAS QUE ESTIMULAN LA FUNCIN FIBROBLSTICA
Proliferacin Biosntesis de la matriz Metaloproteinasas Expresin de molculas de adhesin Quimiotaxis
PDGF TGF- TNF- IFN- TGF-

FGF IL-1 IL-1 TNF- PDGF
IL-1 por medio de PDGF IL-4 IL-10 IL-1 IL-4
IL-4 PDGF IL-4 IFN-
CTAP FGF TNF-
Endotelina Endotelina Fibronectina
TNF- IL-6 (proteoglucano) Pptidos del colgeno
IL-13 EGF
C3a/C5
Endotelina
Leucotrieno B4
C3a/C5: componentes del complemento C3a, C5; CTAP: pptidos activadores del tejido conjuntivo; EGF: factor de crecimiento epidrmico; FGF: factor de crecimiento de los
fibroblastos; IFN-: interfern ; IL: interleucina; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF-: factor transformador del crecimiento- transformante; TNF-: fac-
tor de necrosis tumoral .
bro de la familia profibrtica de las citocinas. Estimula la ex- cuales son enzimas ligadas a la membrana101,102. Las elastasas
presin gnica de la matriz en los fibroblastos, as como la son importantes no slo en la degradacin de la elastina vas-
expresin de las molculas de adhesin91,92. El TNF- au- cular, cutnea y pulmonar, sino que tambin tienen la capa-
menta la proliferacin de los fibroblastos al estimular el cidad de degradar protenas de la matriz y de causar lesin ti-
PDGF-AA fibroblstico endgeno. Tiene efectos variables sular significativa.
sobre la sntesis de colgeno, estimula los proteoglucanos y
suprime la produccin de fibronectina93-95. El IFN-, IFN- e
Regulacin por citocinas de la degradacin de la matriz
IL-10 suprimen la sntesis de colgeno96. Las endotelinas
son una familia de polipptidos con potentes efectos sobre Las citocinas pueden tener efectos concordantes o discor-
las clulas endoteliales, clulas musculares lisas y metabolis- dantes sobre la sntesis del colgeno y las enzimas que de-
mo de los fibroblastos97. En los fibroblastos estimulan la pro- gradan el colgeno y otras macromolculas de la matriz. La
liferacin y biosntesis de la matriz98. El efecto global sobre IL-1, que estimula la produccin del colgeno, y tambin la
la sntesis del colgeno depende as del equilibrio de citoci- produccin de colagenasa (MMP-1) y estromelisina103-105. El
nas y de factores de crecimiento, del tipo de fibroblasto res- TNF- es un potente estimulador de la MMP-9 y estimula
pondiente y de otros factores ambientales. tambin la produccin de colagenasa y estromelisina106.
Tanto la IL-1 como el TNF- inducen el factor de transcrip-
cin c-jun de los fibroblastos, y el aumento en c-jun desem-
Los fibroblastos elaboran enzimas que degradan
pea, probablemente, un papel directo en la activacin de
la matriz y sus inhibidores
la transcripcin del gen de la colagenasa107,108. La IL-1 y el
La cantidad neta del colgeno acumulado y de otros compo- TNF- estimulan individual y sinrgicamente la sntesis
nentes de la matriz depende no slo de la sntesis, sino de la fibroblstica de prostaglandina E2, y la prostaglandina E2
degradacin. Los fibroblastos, as como otros tipos celulares, suprime la produccin de colagenasa52,109-111. En contraste
elaboran enzimas que degradan la matriz del tejido conjun- directo con la IL-1, el IFN- suprime tanto la sntesis del
tivo, denominadas MMP de la matriz, debido a su dependen- colgeno como la sntesis de la colagenasa y de la estromeli-
cia de los iones metlicos para su actividad. Siete de estas en- sina112,113. El TGF-, quizs el estmulo ms potente para la
zimas se hallan estructural y genticamente relacionadas, y sntesis del colgeno, suprime tambin la sntesis de la cola-
su prototipo es la colagenasa intersticial99 (vase Captulo 4). genasa y de la estromelisina112,113. Los glucocorticoides, en
Estas enzimas son secretadas como enzimas latentes y son general, suprimen la produccin de las MMP. Por ltimo, los
activadas extracelularmente. La colagenasa fibroblstica fibroblastos sintetizan autocinas (citocinas autoestimulan-
(tambin llamada intersticial) (MMP-1) y la colagenasa de tes), que aumentan la produccin de colagenasa114.
los neutrfilos (MMP-8) pueden escindir colgeno nativo Adems de elaborar la matriz y enzimas que degradan la
(no desnaturalizado)100. Una vez escindido, el colgeno matriz, los fibroblastos sintetizan inhibidores de las MMP.
resulta desnaturalizado (gelatina = colgeno desnaturaliza- El inhibidor tisular de las MMP (TIMP, tissue inhibitor of
do) y es susceptible de una posterior degradacin por gelati- MMP) inhibe la accin de la familia completa de las MMP
nasas. La MMP-2 (tambin denominada gelatinasa de 72-kD de los mamferos99. El TIMP es inducido en los fibroblas-
debido a su peso molecular) y la MMP-3 (estromelisina) son tos115-117 por IL-1, IL-6 e IL-11. Tanto la IL-6 como la IL-11
gelatinasas producidas de modo constitutivo por los fibro- son productos fibroblsticos, o autocinas, cuya produccin
blastos; la MMP-9, estromelisina-2 y bomba (pump)-1 (MMP en los fibroblastos es estimulada, a su vez, por la IL-1 y el
uterina) son gelatinasas inducibles. La MMP-3, o estromeli- TNF-118,119. La produccin de IL-11 puede ser estimula-
sina, degrada tambin proteoglucanos, fibronectina, lamini- da120 tambin por el TGF-120. As, el TGF- tiene un efecto
na y la protena de unin del cartlago, y activa la procolage- global de promocin de la matriz, aumentando la produc-
nasa latente (vase Captulo 4). Los fibroblastos producen cin de colgeno y del inhibidor de la colagenasa, supri-
tambin elastasas, catepsinas y otras enzimas, algunas de las miendo la produccin de colagenasas y desempeando
202 KORN
potencialmente un papel crtico en el desarrollo de la realizan funciones nutritivas y diferenciadoras clave; fabri-
enfermedad fibrtica. can el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF,
granulocyte colony-stimulating factor), el factor estimulante de
colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF, granulocyte-
El equilibrio de las fuerzas sobre el fibroblasto determina
monocyce colony l-stimulating factor), e IL-11, la ltima en res-
la reparacin o la degradacin tisular
puesta120,127,128 a IL-1, TNF- y TGF-. Por ltimo, los fibro-
El equilibrio de las fuerzas sobre el fibroblasto, as como el blastos fabrican factores de crecimiento que incluyen TGF-
tejido particular afecto, determina si los estmulos inflama- y PDGF, que no slo sirven como autocinas, sino que actan
torios llevan a la proliferacin y reparacin netas o a la de- tambin sobre otras clulas83,129. As, las citocinas derivadas
gradacin y destruccin tisulares. El fibroblasto cutneo es, de los fibroblastos afectan a una variedad de clulas que
normalmente, una clula relativamente quiescente que se incluyen clulas inmunitarias, mesenquimatosas y las clulas
divide de forma lenta y, en ausencia de lesin, elabora esca- madre de la mdula sea.
sa matriz. La inflamacin en la piel tiende a llevar a aumen-
tos netos en la matriz (p. ej., cicatrizacin de la herida). En
contraste, el tejido sinovial responde a la inflamacin, pre- Heterogeneidad de los fibroblastos
dominantemente con un aumento de la produccin de
MMP y destruccin del cartlago y hueso subadyacentes.
HETEROGENEIDAD DE LOS FIBROBLASTOS
Dentro de la membrana sinovial per se, no obstante, hay un
DE LA DERMIS
aumento de la proliferacin fibroblstica sinovial y la depo-
sicin de la matriz. Se da una situacin similar en relacin Adems de las claras diferencias en la expresin funcional
con el fibroblasto gingival; la proliferacin y la deposicin entre las poblaciones fibroblsticas de la dermis, membrana
de matriz en las encas se acompaan de destruccin y re- sinovial, pulmn y otras, ha quedado claro que incluso los fi-
sorcin de los tejidos seos adyacentes. broblastos derivados de una nica fuente son heterogneos.
As, entre los fibroblastos derivados de la piel humana, hay
acusadas diferencias en la proliferacin y en la sntesis de co-
lgeno, glucosaminoglucanos, prostaglandinas y MMP130-133.
Citocinas fibroblsticas
Adems, hay diferencias en respuestas a las citocinas regu-
QUIMIOCINAS Y OTROS FACTORES QUIMIOTCTICOS ladoras del crecimiento y en la expresin de las molculas
LEUCOCITARIOS de adhesin129,134. La heterogeneidad entre los fibroblastos
ha quedado comprobada por el estudio de poblaciones clo-
Tal como se acaba de observar, la estimulacin de los fibro- nadas de fibroblastos drmicos y por el de poblaciones ente-
blastos por IL-1, TNF- y otras citocinas lleva a actividades ras por citometra de flujo, inmunohistoqumica e hibrida-
proinflamatorias de los fibroblastos al estimular la degra- cin in situ. Se ha observado una heterogeneidad similar en
dacin de la matriz. Los pptidos del colgeno degradado poblaciones de fibroblastos derivadas del pulmn y de otros
y la fibronectina pueden estimular ms an el reclutamien- tejidos135.
to de linfocitos y de monocitos por sus propiedades qui- En ocasiones es difcil valorar la importancia de esta hete-
miotcticas. Los fibroblastos pueden tener tambin efectos rogeneidad. Una posibilidad es que represente un continuo
ms directos sobre el reclutamiento y activacin de los leu- de estados de diferenciacin fibroblstica, otra, que haya
cocitos. La estimulacin de los fibroblastos por el TNF- subtipos aislados de estirpe fibroblstica; cada uno de ellos
lleva a la sntesis de la quimiotaxina IL-8 y del factor inhibi- con capacidades metablicas algo diferentes. Dado que los
dor de la leucemia, que son quimiotcticos para los leuco- subtipos pueden tener respuestas diferenciales a factores
citos y los activan78,121. Los fibroblastos elaboran tambin ambientales, incluidas las citocinas moduladoras del creci-
los factores quimiotcticos linfocitarios protenas qui- miento, es posible que subpoblaciones de fibroblastos pue-
miotcticas de los monocitos 1, 2 y 3 y la protena inflama- dan volverse selectivamente aumentadas. Este proceso de
toria monoctica 166,122. La IL-16 es fabricada por los fibro- seleccin clonal puede explicar algunas anormalidades
blastos y acta como quimioatractante de los linfocitos123. del metabolismo fibroblstico observado en estados fibrti-
El TNF- estimula tambin la produccin de la IL-1 aso- cos. Los fibroblastos de la esclerodermia, por ejemplo, man-
ciada a la membrana en los fibroblastos; la IL-1 tiene mlti- tienen una mayor sntesis de colgeno in vitro en ausencia
ples influencias estimuladoras sobre los linfocitos y mono- de estimulacin continua por citocinas derivadas de clulas
citos. Tanto la IL-1 como el TNF- estimulan la produccin inmunitarias que podran haber estimulado la sntesis de
de IL-6 por los fibroblastos118,119; la IL-6 es un inductor prin- colgeno in vivo136. En fibroblastos de esclerodermia cul-
cipal de las protenas de fase aguda en los hepatocitos y un tivados, en comparacin con los normales, hay una mayor
promotor importante de la proliferacin de las clulas representacin de las subpoblaciones de clulas con una
plasmticas124-126. elevada sntesis de colgeno137. Una hiptesis que podra
explicarlo es que los procesos in vivo hayan seleccionado
clulas o clones celulares con una elevada produccin de
LOS FIBROBLASTOS DE LA MDULA SEA
colgeno, ya que se ha demostrado que la subpoblacin fi-
PRODUCEN CITOCINAS QUE CONDUCEN
broblstica con elevados niveles de receptores para el C1q
A LA DIFERENCIACIN DE LAS CLULAS
(primer componente del complemento) mantiene tambin
HEMATOPOYTICAS
elevados niveles de sntesis de colgeno138.
Los fibroblastos son tambin una fuente importante de cito- Varias tcnicas nuevas, como el differential display y, ms
cinas que regulan el desarrollo de los precursores hemato- recientemente, los gene array, prometen destacar ms las di-
poyticos. A este respecto, los fibroblastos de la mdula sea ferencias entre las poblaciones fibroblsticas, as como los
efectos de las citocinas sobre la expresin gnica. Con el HETEROGENEIDAD DE LOS FIBROBLASTOS
empleo de estas tcnicas se han identificado genes expresa- SINOVIALES
dos en exceso por los fibroblastos de la esclerodermia y ge-
Se ha demostrado la heterogeneidad de los fibroblastos en
nes nuevos139-140 regulados por el TGF-.
tejidos sinoviales normales por la caracterizacin de marca-
dores presentes en los fibroblastos del revestimiento y del
MIOFIBROBLASTOS subrevestimiento sinoviales. Los fibroblastos de la capa de
revestimiento expresan actividad uridindifosfoglucosa des-
Los miofibroblastos representan un subtipo de fibroblastos
hidrogenasa, enzima que se requiere para la sntesis de hia-
en los que se tie una isoforma especfica de actina gene-
luronano, lo que indica la funcin especializada de estas
ralmente asociada con las clulas musculares lisas: la actina
clulas en la produccin del lquido sinovial. Tanto los fi-
alfa de las clulas musculares lisas. En algunos casos, los
broblastos del revestimiento como del subrevestimiento
miofibroblastos pueden representar una estirpe celular
expresan VCAM-1. Ninguno de estos marcadores se en-
fibroblstica distinta, pero tambin puede inducirse la acti-
cuentra en otras poblaciones fibroblsticas. Tambin puede
na alfa de la clula muscular lisa a partir de fibroblastos en
haber en la piel una mayor heterogeneidad no caracteriza-
reposo por el TGF-141. Los miofibroblastos se hallan pre-
da. De modo similar a los fibroblastos normales en la escle-
sentes cuando hay una deposicin activa de la matriz o repa-
rodermia, las anomalas mostradas in vitro por las clulas
racin del tejido conjuntivo; en el tejido de granulacin y en
sinoviales reumatoides pueden reflejar un crecimiento ex-
la esclerodermia hay una mayor cifra de miofibroblastos142.
cesivo de subpoblaciones celulares sinoviales particulares.
La actina alfa de la clula muscular lisa no slo es un mar-
cador de los miofibroblastos, sino que desempea tambin
un papel crtico en la funcin especial de estas clulas. Las
fibras que contienen actina alfa de las clulas musculares Resumen
lisas se colocalizan con las fibras de estrs que contienen ac-
El fibroblasto es la clula ms implicada en las funciones de
tina beta y median en la fuerza contrctil generada por estas
reparacin, tanto en los tejidos cutneos como viscerales.
clulas143 (Fig. 12-10). Este msculo fibroblstico es im-
Los procesos reparadores dan comienzo en respuesta a est-
portante en la generacin de la fuerza contrctil a travs de
mulos lesionales o inflamatorios. El fibroblasto responde a
las heridas en cicatrizacin. Puede llevar tambin a fuerzas
las citocinas y a los factores de crecimiento liberados en
contrctiles patolgicas en la enfermedad fibrtica como la
estas circunstancias iniciando la proliferacin celular y la
esclerodermia. Los miofibroblastos pueden contribuir tam-
biosntesis de la matriz. Adems, el fibroblasto es capaz de
bin a una fibrosis patolgica por una mayor expresin de
degradar y de remodelar la matriz, un proceso que normal-
colgeno. La desestructuracin de las fibras que contienen
mente acompaa a la reparacin. Con una actividad excesi-
actina alfa de la clula muscular lisa inhibe la expresin del
va del sistema inmunitario, los procesos reparadores pue-
colgeno por los miofibroblastos. As, la formacin de fibras
den no cesar, debido a las seales estimuladoras persistentes
con actina alfa de la clula muscular lisa media en el fenoti-
o al fracaso de las seales inhibidoras para retrasar la activi-
po contrctil y fibrtico de estas clulas.
dad fibroblstica. En el ltimo caso, puede producirse co-
mo consecuencia una fibrosis excesiva y patolgica.
Adems, el fibroblasto elabora una variedad de citocinas
reguladoras que modulan la proliferacin y la actividad bio-
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13
Condrocitos
MARY B. GOLDRING
os condrocitos son el componente celular nico del Morfologa, clasificacin y funcin normal
L cartlago hialino. Se considera que los condrocitos arti-
culares son clulas plenamente diferenciadas que resi-
den en el cartlago una vez formado. Su papel aparente es
de los condrocitos
MORFOLOGA
mantener los constituyentes de la matriz en un estado de
equilibrio de bajo recambio. Los condrocitos realizan dife- El rasgo caracterstico del condrocito incluido en la matriz
rentes funciones durante el desarrollo y en la vida posnatal. cartilaginosa es su morfologa redondeada o poligonal. La
En el embrin, proporcionan las plantillas, o primordio car- excepcin se da en los lmites tisulares, como la superficie
tilaginoso, para los elementos esquelticos en desarrollo. articular de las articulaciones, en donde los condrocitos
Los condrocitos representan tambin el principal elemento pueden ser aplanados o discoides. Las caractersticas intra-
celular en la placa de crecimiento, en donde el proceso de celulares, que incluyen un retculo endoplsmico rugoso,
osificacin endocondral lleva a un rpido crecimiento pos- un aparato de Golgi yuxtanuclear, y el depsito de glucge-
natal del esqueleto. Durante el desarrollo, el condrocito se no, son tpicas de una clula sintticamente activa. Stock-
origina a partir de progenitores mesenquimatosos de diver- well1 calcula que la densidad celular del cartlago humano
sas fuentes, que incluyen la cresta neural craneal del ecto- adulto del cndilo femoral de pleno grosor se mantiene a
dermo neural, el mesodermo ceflico, el esclerotomo del 14,5 ( 3,0) 103 clulas/mm3 desde los 20 a los 30 aos de
mesodermo paraxial y la somatopleura del mesodermo de edad. Al conocerse que se produce senescencia de los con-
la placa lateral. Las seales temporales y espaciales determi- drocitos con el proceso de envejecimiento, es lgico supo-
nan los estadios de diferenciacin, que comprenden la pro- ner que los condrocitos muertos son reemplazados por mi-
liferacin, diferenciacin, maduracin y apoptosis, y que tosis. Sin embargo, no se observan figuras mitticas en el
dan lugar a la formacin de cartlago hialino, elstico y fi- cartlago articular adulto normal2.
broso. Dentro de la placa de crecimiento epifisaria, el con- La morfologa, densidad y actividad sinttica de un con-
drocito es responsable del crecimiento longitudinal del es- drocito adulto varan de acuerdo con su posicin en el inte-
queleto. En el Captulo 1 se describen los procesos que rior de las diferentes zonas del cartlago articular3,4. En la re-
controlan los diferentes estadios del desarrollo esqueltico. gin de la mxima densidad celular, la zona superficial, las
En el adulto, la distribucin anatmica del cartlago que- clulas son aplanadas y orientadas paralelamente a la super-
da restringida principalmente a las articulaciones, trquea ficie en el mismo eje que las fibras colgenas. Los condroci-
y tabique nasal, en donde la principal funcin es el soporte tos del interior de la zona media son ms anchos y ms
anatmico. En las articulaciones, el cartlago tiene la fun- redondeados y exhiben una distribucin aleatoria en el in-
cin adicional de proporcionar una articulacin de baja terior de la matriz, en donde las fibras colgenas se hallan
friccin (vase Captulo 6). En el cartlago articular adulto, tambin distribuidas ms aleatoriamente. Los condrocitos de
los condrocitos comprenden del 2 al 5% del volumen tisu- las zonas ms profundas forman columnas que, junto con las
lar; el resto est compuesto por una matriz especializada de fibras colgenas, se hallan orientadas perpendicularmente a
colgenos, proteoglucanos y otras protenas especficas e la superficie del cartlago. Los condrocitos pueden exhibir
inespecficas del cartlago (vase Captulo 1). Los con - diferentes conductas dependiendo de su posicin en el inte-
drocitos articulares adultos son, desde el punto de vista rior de las diferentes capas, y estas diferencias zonales en las
metablico, relativamente inactivos debido, en parte, a propiedades sintticas pueden persistir en los cultivos de
la ausencia de vascularizacin e inervacin en el tejido. Los condrocitos primarios5,6. El volumen del condrocito in situ
condrocitos maduros son vestigios de los condrocitos en aumenta desde las zonas superficiales hasta las profundas y
reposo, en proliferacin y prehipertrficos que deposita- con el grado de degeneracin del cartlago7. Un estudio re-
ron la matriz cartilaginosa original durante la condrogne- ciente, con microscopia confocal de barrido lser (CSLM)
sis y la formacin de la placa de crecimiento. El condrocito de cartlago vivo sin fijar ha revelado finas proyecciones
adulto no puede recapitular de modo preciso las varia - citoplsmicas que se extienden desde los cuerpos celulares
ciones zonales en la red de la matriz cartilaginosa que se de hasta el 40% de los condrocitos de todos los grados de
form originalmente, pero puede responder a estmulos cartlago8. Se proponen estas proyecciones para permitir
mecnicos, factores de crecimiento y citocinas que influyen interacciones entre los condrocitos y la matriz del cartlago
sobre la homeostasis normal de modo positivo o negativo. en sitios cercanos y remotos. Son distintas a los cilios, que se
As, la importancia clnica del condrocito tiene lugar en el observan por microscopia electrnica9, pero no por CSLM8.
interior del cartlago articular. Este captulo se centrar en Uno de los retos a los investigadores en el campo de la
el condrocito articular, sus funciones normales y sus res- biologa del cartlago es el mantenimiento de la morfologa
puestas a los insultos am bientales adversos que pueden como marcador del fenotipo del condrocito para los estu-
modificar su funcin. dios in vitro. Cuando se aslan condrocitos de su matriz y se
207
208 GOLDRING
Condrocitos
cultivan en monocapa, se adhieren a la placa de cultivo y tosis condroctica que facilita la osificacin endocondral, por
responden prontamente a los factores de crecimiento del la cual el hueso reemplaza la matriz cartilaginosa calcificada
suero, que estimulan la proliferacin de las clulas normal- del condrocito hipertrfico (vase Captulo 1). As, una fun-
mente quiescentes. Cuando se cultivan en placa con una cin importante del condrocito es el crecimiento del esquele-
alta densidad mantienen una morfologa poligonal aunque to por medio de la proliferacin y produccin de ms clulas,
aplanada. Sin embargo, cuando se cultivan en placa a baja produccin de ECM y aumento del volumen celular por me-
densidad, con el cultivo prolongado, y tras expansin en dio de su hipertrofia. Una vez cesado el crecimiento, el con-
subcultivos seriados, asumen gradualmente una morfologa drocito en reposo permanece como parte de las estructuras
ms elongada, semejante al fibroblasto. Un trabajo inicial de soporte en los cartlagos articulares, traqueales y nasales.
sugera que este cambio en la morfologa se asocia con una
prdida del fenotipo, mediante la cual disminuye o desapa-
FUNCIN NORMAL DEL CONDROCITO
rece la sntesis de molculas de matriz especficas del cart-
ARTICULAR ADULTO
lago, como colgeno de tipo II o agrecn10. Este fenotipo
desdiferenciado, que se ha descrito hasta ahora slo in vi- El condrocito articular maduro incluido en su ECM es una
tro, se ve marcado por la aparicin de sntesis de colgenos clula en reposo en la que no se detecta actividad mittica y
de tipo I y III, aunque puede detectarse el mRNA del col- que tiene una actividad sinttica muy baja. Dado que el cart-
geno de tipo I en el cartlago articular normal, sobre todo lago articular carece de vascularizacin, el condrocito debe
en la zona superficial. Se ha descrito una falta de correla- depender de la difusin a partir de la superficie articular
cin entre la forma celular y el fenotipo condroctico11,12. para el intercambio de nutrientes y de metabolitos. Como
Sin embargo, parece que la desdiferenciacin de los con- consecuencia, el metabolismo del condrocito opera a una
drocitos en cultivo en monocapa se asocia con un aumento baja tensin de oxgeno en el interior de la matriz cartilagi-
de la expresin de los genes implicados en la proliferacin nosa, que va del 10% en la superficie a menos del 1% en la
celular, como la ciclina D113. zona profunda. La mayora de los requerimientos energ-
ticos se ven satisfechos por la gluclisis y, por ello, los con-
drocitos no contienen normalmente abundantes mito-
CLASIFICACIN: ORIGEN Y DIFERENCIACIN
condrias. No obstante, cuando se cultivan en una gama de
CELULARES
tensin de oxgeno entre el 0,1 y el 20% de O2, las menores
El condrocito se origina en el embrin a partir del mesn- tensiones de oxgeno aumentan por regulacin los niveles
quima. Tal como se describe en detalle en el Captulo 1, se de genes anablicos, como el factor-transformador del cre-
produce la condrognesis como consecuencia de conden- cimiento- (TGF-) y el factor de crecimiento del tejido con-
saciones celulares en sitios en los que se van a formar ele- juntivo16. Los condrocitos son capaces de adaptarse a una
mentos esquelticos14,15. Las clulas mesenquimatosas pre- baja tensin de oxgeno, en parte por cambios en los fac-
condrocticas producen matriz extracelular (ECM) rica en tores de transcripcin, como el factor inducible por hipo-
hialuronano y colgeno de tipo I, as como colgeno de tipo xia-1 (HIF-1) y la protena activadora-1 (AP-1) 17. Sin em-
IIA que contiene el aminopropptido codificado en el exn 2 bargo, las condiciones hiperxicas (55% de O2) pueden
que se encuentra en los colgenos no cartilaginosos. Inician aumentar la escisin de colgenos del cartlago en el car-
la condensacin al aumentar la actividad hialuronidsica y tlago articular en presencia de una membrana sinovial
la sntesis de las molculas de adhesin celular, N-cadherina reumatoide vascularizada18. Los condrocitos mantienen tam-
y la molcula de adhesin de la clula neural (N-CAM), que bin unos sistemas de transporte activo a travs de la mem-
desaparecen en los condrocitos en diferenciacin y son brana para el intercambio de cationes, como Na+, K+, Ca2+ y
detectables despus slo en las clulas pericondriales. Tam- H+, cuyas concentraciones intracelulares fluctan con la car-
bin se expresan la fibronectina, sindecn, tenascina y ga y cambios en la composicin de la matriz del cartlago19.
trombospondina, as como las molculas de sealizacin in- El consumo de oxgeno por clula del cartlago es slo del
tracelulares, cinasa de adhesin focal y paxilina, en la tran- 2 al 5% del que hay en el hgado o rin, aunque las cantida-
sicin de las clulas condroprogenitoras al condrocito ple- des de lactato producidas son comparables. As, el metabo-
namente comprometido. El factor de transcripcin, Sox9, lismo energtico en los condrocitos depende, en gran medi-
junto con otros dos miembros de la familia del grupo de da, del aporte de glucosa, y los requerimientos pueden ser
movilidad alta del tipo Sry (SOX), L-Sox5 y Sox6, son mar- modulados por estrs mecnico20. La glucosa sirve como la
cadores tempranos del condrocito en diferenciacin y se principal fuente de energa para los condrocitos y como pre-
requieren para el comienzo de la expresin del colgeno de cursor esencial para la sntesis de glucosaminoglucano21-23.
tipo II (B), agrecn, y otras protenas de matriz especficas Un transporte de glucosa facilitado en los condrocitos est
del cartlago, como el colgeno de tipo IX. Sistemas comu- mediado por varias protenas transportadoras de glucosa dis-
nes de factores de crecimiento, molculas de sealizacin y tintas (GLUT) que, o son expresadas de modo constitutivo
factores de transcripcin median en las respuestas en dife- (GLUT3 y GLUT8), o son inducibles por citocinas (GLUT1
rentes estadios de la diferenciacin condroctica, aunque y GLUT6)24,25. La expresin relativa de estas protenas puede
las relaciones espaciales y temporales pueden variar de un determinar la capacidad de los condrocitos para sobrevivir
estadio a otro. As, el destino de un condrocito depende de en la matriz del cartlago y para modular la actividad
su origen y localizacin (Fig. 13-1). metablica en respuesta a cambios ambientales.
El cartlago articular persiste despus de la cavitacin arti-
cular. Los condrocitos que comprenden las placas de creci-
PRODUCTOS SINTTICOS DEL CONDROCITO
miento epifisarias continan un programa de diferenciacin
que lleva a la hipertrofia del condrocito estado diferenciado Se han cartografiado los patrones de expresin de las pro-
terminalmente marcado por el colgeno de tipo X y la apop- tenas de la matriz por los condrocitos en el interior del car-
Clula precursora Colgeno I

mesenquimatosa Hialuronano
FGF-2,4,8,10
Wnt-3A, 7A
Sonic Hh
TGF-
Condroprogenitor Colgeno IIA

Tenascina
BMP-2,4,7
IGF-I
FGF
Wnt-14
GDF-5 (BMP-14)
Condrocito
proliferador Colgeno II, IX, XI
Agrecn
FGF
BMP-6
PTHrP
TGF- BMP-2,4,7,13
Indian Hh IGF-I
VEGF
Condrocito Condrocito
hipertrfico diferenciado
Colgeno X
Colgeno II, IX, XI
Osteocalcina
Agrecn
Fosfatasa
alcalina
MMP-13
cido retinoico
F I G U R A 1 3 - 1 Representacin

Suero
esquemtica de los fenotipos celulares
FGF-2 In vitro
asociados con los destinos del desarrollo
IL-1
durante la diferenciacin condroctica.
Algunos de los factores reguladores ac-
tivos en diferentes estadios figuran lis-
Colgeno I, III tados al lado de las flechas. Los princi-
pales genes de la matriz extracelular se
hallan listados a la derecha de cada tipo
Condrocito celular en los que se hallan expresados
desdiferenciado diferencialmente.
tlago de fuentes humanas y animales por inmunohisto- noglucano en la protena central del agrecn son reempla-
qumica e hibridacin in situ para localizar los niveles de zados ms prontamente, y se ha calculado que la semivida
protenas y de mRNA, respectivamente (vase Captulo 1, de las subfracciones del agrecn se halla en la gama de 3 a
Tabla 1-1 para una lista completa de los constituyentes de la 24 aos28. El condrocito mantiene un metabolismo en esta-
matriz cartilaginosa). Los marcadores de los condrocitos ar- do de equilibrio como consecuencia del equilibrio entre los
ticulares maduros son el colgeno de tipo II (COL2A1), otros procesos anablicos y catablicos que dan lugar al recambio
colgenos especficos del cartlago, como el IX (COL9) y el normal de las molculas de la matriz. Si se produce un dao
XI (COL11), el gran proteoglucano agregador agrecn, y la intenso en la red de colgeno, es ms difcil que el condro-
protena de unin (Tabla 13-1). Se ha examinado tanto in cito replique la composicin compleja de la matriz del cart-
vivo como in vitro la sntesis de los pequeos proteogluca- lago articular. No obstante, los condrocitos in vivo respon-
nos, como el biglucano y la decorina y otras protenas de den a los cambios estructurales en la matriz del cartlago
matriz especficas e inespecficas. En el cartlago articular circundante como se produce durante los estadios iniciales
adulto normal, los condrocitos sintetizan muy lentamente de la artrosis, en los que se observa un aumento de la proli-
componentes de la matriz. Se ha calculado que el recam- feracin de los condrocitos y de la sntesis de las protenas
bio de colgeno se produce con una semivida de ms de de la matriz, proteinasas y citocinas. Tambin queda indica-
100 aos26,27, mientras que los constituyentes del glucosami- do el potencial metablico de estas clulas por su capacidad
210 GOLDRING
Condrocitos
desarrollo esqueltico fetal en las zonas profunda y calcifica-

TABLA 13-1 COMPONENTES DE LA MATRIZ DEL
da, en donde se expresa el colgeno de tipo X especfico de
CARTLAGO SINTETIZADOS POR LOS CONDROCITOS* los condrocitos hipertrficos; y en la zona media superior en
donde se detecta la expresin del colgeno de tipo III31. El
Colgenos
Tipo II
aumento en las microfibrillas pericelulares de colgeno de
Tipo IX tipo VI indica tambin que el condrocito es capaz de res-
Tipo XI ponder a los cambios en su microambiente32. La respuesta
Tipo VI temprana de los condrocitos en la lesin de la artrosis es
Tipos XII, XIV aumentar la sntesis de colgeno de tipo II y de agrecn33.
Tipo X (condrocito hipertrfico)
Proteoglucanos
Sin embargo, la capacidad del condrocito articular adulto
Agrecn para regenerar arquitectura de la matriz del cartlago nor-
Versicn mal es limitada, y el dao se convierte en irreversible a
Protena de unin menos que se interrumpa el proceso de degradacin.
Biglucano (DS-PGI)
Decorina (DS-PGII)
Epificn (DS-PGIII)
Fibromodulina Modelos de cultivo para el estudio
Lumicn del metabolismo del condrocito
Protena rica en repeticiones de prolina/arginina y de leucina (PRELP)
Condroadherina
Perlecn
Los cultivos primarios de condrocitos articulares aislados de
Lubricina (SZP) diversas fuentes animales y humanas han servido como mo-
Otras protenas no colagenosas (estructurales) delos tiles para el estudio de los mecanismos que controlan
Protena de matriz oligomrica del cartlago (COMP), las respuestas a los factores de crecimiento y a las citocinas34-36.
o trombospondina-5 En monocapa, los condrocitos mantienen una morfologa
Trombospondina-1 y 3
Protena de la matriz del cartlago (matrilina-1); matrilina-3
redondeada o poligonal en el cultivo primario (Fig- 13-2),
Fibronectina pero se produce una prdida progresiva del fenotipo del
Tenascina-c cartlago con el paso del tiempo. Los cultivos en monocapa
Protena de la capa intermedia del cartlago (CILP) de alta densidad mantienen el fenotipo especfico del cartla-
Fibrilina go hasta que se subcultivan, aunque la expresin gnica del
Elastina
Otras protenas no colagenosas (reguladoras) colgeno de tipo II es, generalmente, ms lbil que la del
Glucoprotena (gp)-39, YKL-40 agrecn. Esta prdida del fenotipo recibe la denominacin
Protena Gla de la matriz (MGP) de desdiferenciacin, durante la cual los condrocitos pierden la
Condromodulina-I (SCGP) y II morfologa redondeada o poligonal y expresan algunas, pero
Protena sensible al cido retinoico derivada del cartlago (CD-RAP) no todas, las caractersticas del fenotipo fibroblstico, como
Factores de crecimiento
Protenas asociadas a la membrana el colgeno de tipo I. Es posible expandir los cultivos duran-
Integrinas (11, 21, 31, 51, 61, 101, v3, v5) te un nmero limitado de subcultivos y rediferenciar las
Ancorina CII (anexina V) clulas en cultivos en suspensin en lquido o en gel, en el
Determinante celular 44 (CD44) que los condrocitos vuelven a adquirir la morfologa, y el cese
Sindecn-3
de la proliferacin se asocia con un aumento de la expresin
de las protenas de la matriz especficas del cartlago37. De
*Los colgenos, proteoglucanos y otras protenas no colagenosas de la matriz del
cartlago son sintetizadas por los condrocitos en diferentes estadios del desarrollo y
modo alternativo, se han empleado cultivos de explantes del
crecimiento del cartlago, y el condrocito articular maduro puede tener una capaci- cartlago articular en los que los condrocitos permanecen
dad limitada para mantener y reparar algunos de los componentes de la matriz, par- encerrados dentro de su propia ECM como modelos in vitro
ticularmente proteoglucanos. Tambin figuran en la lista las protenas asociadas con para estudiar la bioqumica y metabolismo del cartlago,
las membranas celulares del condrocito porque permiten interacciones especficas
como se describe en la siguiente seccin.
con las protenas de la matriz extracelular. En el Captulo 1 se describen las relacio-
nes especficas entre la estructura y las funciones y se enumeran en la Tabla 1-1.
DS-PG: dermatn sulfato proteoglucano; SCGP: glucoprotena pequea derivada del CONDROCITOS ARTICULARES
cartlago; SZP: protena de la zona superficial; YKL-40: glucoprotena semejante a la
quitinasa 3 de 40 KD.
Cultivos de explantes (rganos) de cartlago
Tomando como base el trabajo innovador de Fell38, quien
para proliferar en cultivo y sintetizar protenas de la matriz demostr que era posible mantener piezas de cartlago en
despus de la liberacin enzimtica del cartlago de incluso cultivo, se emple el sistema de cultivo de explantes para ca-
individuos de edad avanzada. racterizar la funcin condroctica en el cartlago a partir de
Los intentos para cartografiar la ocurrencia y distribucin varias especies, incluidos los humanos, en diferentes eda-
anormales de protenas de la matriz en el cartlago de la des. Los primeros trabajos en el cartlago bovino establecie-
artrosis y de otras afecciones del cartlago han aportado nue- ron los mecanismos de la biosntesis de los proteoglucanos
vos conocimientos sobre la patogenia de la artropata. As, se del cartlago bajo la influencia de diferentes concentracio-
han descrito alteraciones fenotpicas, como la aparicin del nes sricas y determinaron la tasa de recambio por la que el
colgeno de tipo IIA condroprogenitor, la variante por spli- condrocito poda mantener el equilibrio entre las vas
cing del colgeno de tipo IIB especfico del cartlago normal anablica y catablica39. Se emplean ampliamente mtodos
(COL2B1), as como una reactivacin del COL2A1 y la desarrollados para determinar el contenido en proteoglu-
expresin de agrecn en las zonas medias del cartlago de la canos en el cartlago y la incorporacin de35 S-sulfato en los
artrosis29,30. Tambin se produce una recapitulacin del proteoglucanos nuevamente sintetizados como ensayos es-
de tipo I53,54. Los condrocitos articulares o costales humanos

aislados recientemente expresan colgeno de tipo II especfi-
co del cartlago y continan hacindolo durante varios das a
semanas en cultivo en monocapa primario55,56. Otros marca-
dores expresados en el cultivo condroctico primario inclu-
yen la condromodulina y la protena S-10013,57,58. Durante el
cultivo prolongado y el subcultivo seriado, los cultivos en mo-
nocapa comienzan a expresar colgenos de tipo I y III. Esta
desdiferenciacin se asocia con una disminucin en la expre-
sin de uno o ms marcadores condrocticos, particularmen-
te el colgeno de tipo II55,59,60, y puede verse acelerado al cul-
tivar en placa las clulas a bajas densidades o por tratamiento
con citocinas, como interleucina-1 (IL-1)56,61 o cido retinoi-
co. El empleo de condrocitos de origen humano adulto en
estudios relacionados con la patogenia de artropatas ha sido
A problemtico porque no puede controlarse la fuente del
cartlago, no se obtienen fcilmente cifras suficientes de clu-
las por medio de procedimientos operativos aleatorios, y se
pierde la estabilidad fenotpica de los condrocitos adultos
humanos ms rpidamente con la expansin en cultivos en
monocapa seriados que en las clulas juveniles humanas55 o
de origen embrionario o posnatal de animales62,63. Dado que
la estabilidad del fenotipo de los condrocitos aislados depen-
de de modo crtico de la forma y densidad celulares53,64, son
de utilidad cultivos de una micromasa de alta densidad si se
puede obtener una cifra suficiente de condrocitos65,66, parti-
cularmente para el estudio de la biosntesis del proteogluca-
no67. Las preparaciones de matriz que contienen colgeno,
en las que se puede conseguir el crecimiento de condrocitos
en monocapa, pueden mantener tambin el fenotipo, pro-
bablemente debido a la presencia de factores de crecimiento
y de diferenciacin como el TGF- que se copurifican con las
B protenas de la matriz68. Tambin se han empleado medios
definidos sin suero de diversas composiciones, pero por lo
FIGURA 13-2
Morfologa de los condrocitos articulares huma-
nos en cultivo en monocapa sobre plstico. Los condrocitos fueron ais-
general con inclusin de insulina, frecuentemente en com-
lados del cartlago articular y cultivados en medio de crecimiento con 10% binacin con sistemas de cultivo en monocapa y de otros ti-
de suero fetal de ternera hasta lograr confluencia. Se cambiaron los culti- pos mencionados en la siguiente seccin69.
vos a medio definido sin suero, se aadi interleucina-1 (IL-1) el da
siguiente, y se continu la incubacin durante 24 horas. A, Los condrocitos
no tratados muestran una morfologa en empedrado caracterstica. B, Los Sistemas de cultivo tridimensionales
cultivos tratados con IL-1 responden con un cambio espectacular en su
morfologa. Los primeros estudios demostraron que se poda mantener
el fenotipo si se colocaban los condrocitos aislados en culti-
vos en suspensin en matraces giratorios51,70-73 o en placas re-
tndar para valorar el metabolismo del cartlago40-42. Los cubiertas con sustratos no adherentes74-76. Tambin pueden
cultivos de rgano de cartlago mantienen tambin niveles incluirse condrocitos recientemente aislados o subcultivados
constantes de colgeno de tipo II durante varias semanas de en matrices de soporte slido, como geles de colgeno77 o es-
cultivo, as como la morfologa caracterstica y el patrn en ponjas 78,79, agarosa5,6,10,59,80 o alginato81-86. En estas matrices
bandas de las fibras colgenas. As, han sido de utilidad para tridimensionales (3D), los condrocitos tienen la forma esf-
estudiar las respuestas al dao causado por proteinasas43, li- rica normal, sintetizan y segregan abundantes componentes
popolisacridos44, interleucina-141,45,46, cido retinoico47, y de la ECM asociados a la clula y mantienen la estabilidad fe-
las respuestas anablicas a los factores de crecimiento48-50. notpica durante varios meses. Dado que los condrocitos ar-
ticulares son incapaces de proliferar en cultivo en sus-
pensin en lquido o en gel, se ha empleado el cultivo de
Cultivos en monocapa
expansin en monocapa seguido de transferencia a cultivo
Se obtienen fcilmente cultivos en monocapa primarios de en alginato u otras suspensiones como estrategia para obte-
condrocitos aislados de animales jvenes que mantienen el ner una cifra suficiente de condrocitos diferenciados para
fenotipo especfico del cartlago al menos durante el cultivo estudio87. Sin embargo, despus de un cultivo prolongado
primario, y se han utilizado ampliamente para valorar las fun- en monocapa, los condrocitos desdiferenciados pueden per-
ciones condrocticas diferenciadas. Los primeros intentos der de modo irreversible su potencial condrognico88. El sis-
para cultivar condrocitos a partir de diversas fuentes animales tema de cultivo en sedimento celular (pellet), de alta densi-
y humanas quedaron frustrados por la tendencia de estas dad, originalmente desarrollado para estudiar la hipertrofia
clulas a adquirir una morfologa semejante a la del fibro- de la placa de crecimiento89, ha sido empleado tambin
blasto51,52 asociada con la aparicin de la sntesis de colgeno como modelo 3D porque permite que los condrocitos arti-
212 GOLDRING
Condrocitos
culares depositen una ECM bien organizada que contiene po del condrocito. La inmortalizacin de condrocitos avia-
colgeno de tipo II y agrecn90-92. Tambin se han empleado rios, de conejo, ratn y rata con oncogenes vricos ha gene-
condrones aislados que contienen uno o ms condrocitos rado lneas celulares con elevadas capacidades proliferativas
dentro de una cpsula de matriz pericelular para estudios in y al menos algunas propiedades del condrocito diferencia-
vitro del metabolismo del condrocito en un ambiente 3D93. do116-120. Las lneas celulares condrocticas han surgido tam-
bin de modo espontneo a partir de calvarias de rata fe-
tal98,121 o derivadas de ratones transgnicos que albergan la
CONDROCITOS PREHIPERTRFICOS
mutante termosensible del gran antgeno T (TAg) del virus
E HIPERTRFICOS: MODELOS DE LA PLACA
simio 40 (SV40)122,123. Las lneas celulares de condrosarco-
DE CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIN TERMINAL
ma humano expresan algunos aspectos del fenotipo con-
Se ha generalizado el empleo de tejidos o clulas de embrio- droctico pero son tumorgenas124,125.
nes de animales o de animales jvenes, en estadios del desa- La expresin estable de SV40-TAg con el empleo de pls-
rrollo especficos o con diferentes destinos del desarrollo, midos o vectores retrovricos ha sido un mtodo popular
para recapitular in vitro los estadios transicionales de la con- para inmortalizar condrocitos humanos. Sin embargo, la
drognesis, hipertrofia condroctica y osificacin endocon- expansin clonal suele dar lugar a lneas celulares negativas
dral62,63,94-98. Una caracterstica comn de estos modelos es el para el colgeno de tipo II que expresan colgenos de tipos I
requerimiento del depsito de una matriz de colgeno por y III en cultivo en monocapa126,127, mientras que la prdida
un nmero suficiente de clulas despus del cese de la proli- del fenotipo puede ser reversible si se mantienen los culti-
feracin de las clulas condrognicas en cultivos de alta den- vos en monocapa estabilizados como poblaciones no clona-
sidad en monocapa o su atrapamiento en un cultivo en gel o les y seleccionadas por medio de pases a travs de cultivos
en suspensin. Los condrocitos epifisarios aislados de huesos en suspensin128,129. Tambin se han establecido lneas celu-
largos de ratas y conejos posnatales inmaduros y cultivados a lares de condrocitos articulares humanos con el empleo de
gran densidad progresan por una va de diferenciacin que los genes de funcin temprana E6 y E7 del tipo 16 del virus
simula la transicin desde el fenotipo de condrocito pro- del papiloma humano (HPV-16) y de telomerasa131. Una ob-
ductor de colgeno de tipo II y proliferante hasta el fenotipo servacin general es que se pierde la estabilidad fenotpica
hipertrfico productor de colgeno X diferenciado termi- de los condrocitos inmortalizados durante el subcultivo se-
nalmente con formacin de la placa de crecimiento y osifi- riado en monocapa pero puede restablecerse por transfe-
cacin endocondral. Tambin se han empleado como mar- rencia a cultivo 3D en alginato129 o hialuronano130 o a un
cadores de la diferenciacin terminal la fosfatasa alcalina, cultivo en suspensin en placas recubiertas de poli-(2-hidro-
osteocalcina y osteopontina99. Se ha empleado ampliamente xietil metacrilato) (polyHEMA)131.
el sistema de cultivo en sedimento celular para estudiar la
diferenciacin terminal e hipertrofia, porque remeda la dis-
tribucin de las clulas en el interior de la placa de creci- Interacciones de los condrocitos
miento y est suficientemente organizado para permitir la con la matriz extracelular
calcificacin in situ89,100-103. La parada de la proliferacin celu-
lar y la activacin de la expresin del colgeno de tipo X se
INTEGRINAS
produce cuando se reduce la concentracin de suero del
10 al 2% o menos. Parece que el factor de crecimiento seme- Los condrocitos responden in vivo a cambios estructurales
jante a insulina-I (IGF-I) o insulina aadida en medio sin en la ECM. La ECM proporciona no slo un armazn a los
suero o como constituyente del suero es un requerimiento condrocitos suspendidos en ella, sino que sus constituyentes
basal universal en estos sistemas de cultivo69,104-106. Se ha em- interactan tambin con receptores de la superficie celular
pleado el cido ascrbico107-109 y el cido retinoico110,111 para y proporcionan seales que regulan numerosas funciones
promover la diferenciacin terminal in vitro. Los condroci- de los condrocitos. El ms prominente de los receptores de
tos no entran en el ltimo estadio hipertrfico observado in la ECM son las integrinas, que se unen especficamente a
vivo, que se caracteriza por la sntesis de colgeno X, el cese diferentes ligandos de la ECM y de ese modo inducen la for-
de la sntesis de colgeno de tipo II y la mineralizacin de la macin de complejos de sealizacin intracelulares que re-
matriz, a menos que se aada al medio una hormona este- gulan la proliferacin, diferenciacin y supervivencia ce-
roide, como la tiroxina, un metabolito de la vitamina D3, o lulares y la remodelacin de la matriz. Las integrinas
dexametasona105,106,112,113. La mineralizacin de la matriz pueden servir tambin como mecanorreceptores y mediar
ectpica puede requerir un donante de fosfato como el en las respuestas a la carga normal y anormal del cartlago.
-glicerofosfato (BGP)103. Sin embargo, en presencia de tiro- Los condrocitos expresan numerosas integrinas diferentes
xina, cido retinoico, o 1,25(OH)2, la vitamina D3 puede in- que interactan con ligandos de la ECM del cartlago, aun-
hibir la hipertrofia del condrocito114. En contraste, ciertas que no son especficas de este tipo celular. Comprenden la
protenas morfogenticas seas (BMP) (vase a continua- 11, que interacta con el colgeno de tipo I, II o VI; 31,
cin), solas o en presencia de cido ascrbico, pueden indu- que interacta con el colgeno de tipo II; 51, que interac-
cir la hipertrofia en ausencia de otros aditivos, si se emplea la ta con la fibronectina; y 101, otra integrina que se une
poblacin apropiada de clulas progenitoras115. al colgeno132-136. La integrina 51 es la integrina promi-
nente en el cartlago articular adulto humano132. Depen-
diendo del mtodo de anlisis, los condrocitos adultos
LNEAS CELULARES DE CONDROCITOS
expresan tambin las integrinas 11 y v5 que se acom-
INMORTALIZADOS
paan de una expresin ms dbil de 31 y v3134. Los
Se han empleado varios planteamientos diferentes con el condrocitos articulares adultos normales expresan poco o
fin de desarrollar lneas celulares que mantengan el fenoti- nada de 21, mientras que la expresin de las integrinas
21 y 61 se asocia con un fenotipo proliferativo, como nias de granulocito-macrfago (GM-CSF)156,157. Se han de-
en los condrocitos fetales, y en las lneas celulares de con- mostrado sinergias en condrocitos entre FN/51 y la ac-
drosarcoma y de condrocitos inmortalizados137-139. cin o produccin de IL-1158,159. Los condrocitos normales
Dado que 11, 21 y 101 pueden servir como recep- emplean la 51 como mecanorreceptor y, con posterio-
tores para el colgeno de tipo II especfico del cartla- ridad a la activacin de la cascada de sealizacin de integri-
go133,135,136,139,140, hay un gran inters en determinar si me- nas por estimulacin mecnica, se produce secrecin de IL-4,
dian en las respuestas diferenciales de los condrocitos a los que acta de modo autocrino por medio de la va de la cina-
cambios en la ECM debido a una carga normal o a cambios sa activadora de janus (JAK)/transductor de seales y activa-
patolgicos141-144. La 11 tiene una especificidad de ligan- dor de la transcripcin (STAT) para aumentar los niveles de
do ms amplia que las otras integrinas que unen el colge- mRNA de agrecn y disminuir el de la MMP-3143. Sin embar-
no y media tambin en la adhesin del condrocito el col- go, parece que los condrocitos de la artrosis responden a la
geno de tipo VI pericelular y a la protena de la matriz ligadura de 51 con la produccin de IL-1 y otros media-
cartilaginosa, matrilina-1142,145. La integrina 21 se une tam- dores proinflamatorios, mientras que la ligadura de la inte-
bin a la condroadherina146. Se ha observado un aumento grina v3 atena estas respuestas159. Un trabajo reciente
general en la expresin de integrinas en los condrocitos indica que fragmentos de FN o anticuerpos bloqueantes
artrsicos in situ en comparacin con los del cartlago arti- para las integrinas 21 y 51 puede estimular directa-
cular adulto normal135. Las integrinas que contienen v se mente la sealizacin por medio de la cinasa regulada por
unen a la vitronectina y a la osteopontina y pueden servir co- seales extracelulares (Erk) 1 o 2, la cinasa c-Jun N-terminal
mo receptores alternativos de fibronectina (FN)147. Dado (JNK), y la p38 MAP cinasa (MAPK) en los condrocitos, y
que 51 acta como receptor primario de fibronectina, su aumentar la produccin de MMP-13 con independencia de
modulacin por fragmentos de FN, que estimulan la degra- la produccin autocrina de IL-1150. La unin del colgeno a
dacin del cartlago por medio del aumento por regulacin las integrinas 11 y 21 da lugar tambin a la activacin
de metaloproteasas (MMP) como MMP-3 y MMP-13, pueden de vas de sealizacin distintas y puede llevar a respuestas
desempear un papel en la patogenia de la artropata148-150. celulares opuestas160. As, la especificidad de la respuesta
La unin celular a protenas inmovilizadas de la ECM o la puede depender de la expresin relativa de subunidades de
agregacin de receptores de integrina con anticuerpos pue- integrina sobre la superficie celular del condrocito.
de promover numerosos fenmenos de sealizacin intra-
celular. Como en otros tipos de clulas, la sealizacin por
ANEXINAS
integrinas est mediada por la interaccin con las protenas
tirosincinasas no receptoras, como la cinasa de adhesin fo- Las anexinas son una gran familia de protenas con diversas
cal p125 y pyk2, que interactan con la cola citoplsmica de funciones en casi todas las clulas eucariticas que incluyen
la integrina e inducen un cambio de conformacin en las protenas que unen calcio, fosfolpidos y la matriz. Se han
subunidades del receptor. La formacin de estos complejos detectado tres tipos de anexinas, II, V y VI, en condrocitos o
de sealizacin asociados a integrinas se asocia con cambios asociadas con vesculas de la matriz161-164. La anexina V, o an-
en la organizacin del citoesqueleto. Otras cinasas de sea- corina CII, fue detectada por vez primera en cartlago de
lizacin, como Src, Ras/Raf, Sos y miembros de la familia pollo y descrita como protena de unin a colgeno de tipo II
Mek pueden asociarse con complejos de sealizacin de in- que ancla los condrocitos a la ECM161,162. La expresin de
tegrinas y mediar en las cascadas de sealizacin corriente anexina V funcionalmente deficiente sobre la superficie ce-
abajo de modo especfico del tipo celular y del ligando. lular de las clulas de condrosarcoma puede explicar la in-
La cooperacin entre la sealizacin de integrinas y de capacidad de estas clulas para unirse a la ECM165. En los
factores de crecimiento parece ser un mecanismo funda- condrocitos de la placa de crecimiento se requieren anexi-
mental en la regulacin de las funciones celulares. Se ha nas para la captacin del in calcio y la posterior minerali-
demostrado que la agregacin de integrinas y la ocupacin zacin166. La expresin de la anexina V se halla aumentada
de receptores favorecen la fosforilacin de receptores de los en el cartlago artrsico, en donde puede desempear un
factores de crecimiento y de la activacin de la proteincina- papel en la apoptosis167. Los anticuerpos anti-anexina V blo-
sa activada por mitgenos (MAP) en muchos tipos celulares. quean la unin de los condrocitos al colgeno de tipo II
Se piensa que la respuesta mitognica dependiente del inmovilizado de modo ms efectivo que los anticuerpos
anclaje a los factores de crecimiento se debe a sinergia entre anti-integrinas168, pero no a la superficie de corte de un
la sealizacin de integrinas y factores de crecimiento. Por cartlago, en donde puede no estar expuesto el sitio de
ejemplo, la induccin de la proliferacin condroctica por el unin de colgeno N-terminal169.
factor de crecimiento fibroblstico (FGF) requiere la unin
de FN a la integrina 51151. La subunidad integrina 1 in-
DETERMINANTE CELULAR 44
teracta tambin con el receptor de IGF-I tras el tratamiento
de los condrocitos con IGF-I152. Adems, FN aumenta la sn- Otro receptor de superficie celular expresado en los con-
tesis de proteoglucanos estimulada por FGF e IGF-I en los drocitos es el determinante celular 44 (CD44), la protena
condrocitos, y el xido ntrico, que desestructura los com- de unin al hialuronano170,171. Por medio de interacciones
plejos de sealizacin de adhesin focal, inhibe este proce- especficas con el hialuronano, el CD44 desempea un pa-
so153. El colgeno de tipo II aumenta tambin la sntesis de pel en el ensamblaje, organizacin y mantenimiento de la
colgeno de tipo II inducida por TGF- y de agrecn por un matriz pericelular del condrocito172-175. En cultivos de con-
mecanismo que est mediado por la integrina 1154,155. drocitos puede prevenirse o invertirse el ensamblaje de la
La adhesin del condrocito a FN o la unin a fragmentos matriz pericelular de sntesis reciente por incubacin con
de FN aumenta la produccin de citocinas, como IL-1, factor hexasacridos de hialuronano o con anticuerpo monoclo-
de necrosis tumoral (TNF), IL-6 y factor estimulante de colo- nal anti-CD44174,175. Aunque el bloqueo del CD44 no tiene
214 GOLDRING
Condrocitos
efecto sobre la unin de los condrocitos a una superficie de

corte de cartlago169, los datos recientes indican que el TABLA 13-2 FACTORES ANABLICOS IMPLICADOS

CD44 media en la induccin de MMP-1, 2, 9 y 13 por el frag- EN LA DIFERENCIACIN DE LOS CONDROCITOS

mento FN de unin a la heparina en el cartlago articular176.
Condensacin y formacin del brote FGF-2, 4, 8, 10
Dado que los fragmentos FN, as como IL-1, favorecen la ex- de las extremidades Wnt-3A, Wnt-7A
presin de CD44 en los condrocitos177, las interacciones c- Sonic hedgehog
lula-matriz mediadas por tales receptores de superficie TGF-
representan mecanismos alternativos para el dao cartilagi- Condrognesis BMP-2, 4, 7
noso en la artropata. IGF-I
FGF
Wnt-14
GDF-5 (CDMP-1, BMP-14)
Factores angiognicos Hipertrofia de los condrocitos FGF
y antiangiognicos BMP-6
PTHrP
TGF-
El cartlago articular adulto se halla entre los pocos tejidos Indian hedgehog
avasculares de los mamferos, y esta propiedad lo hace resis- Noggina
tente a la angiognesis vascular y a la invasin por clulas in- Cordina
flamatorias y neoplsicas178,179. Se han purificado inhibidores VEGF
Estabilidad fenotpica del condrocito BMP-2, 7, 13
angiognicos a partir de cartlago normal180,181. No obstante, articular IGF-I
en condiciones en donde existe una extensa remodelacin
de la ECM, como en la artritis y durante el desarrollo, el car- BMP: protena morfogentica sea; CDMP: protena morfogentica derivada del
tlago se vuelve susceptible a la invasin por clulas mesen- cartlago; FGF: factor de crecimiento fibroblstico; GDF: factor de crecimiento y dife-
quimatosas vasculares. En la artrosis, los factores angiogni- renciacin; IGF: factor de crecimiento semejante a la insulina; PTHrP: protena rela-
cos pueden contribuir a la activacin de los condrocitos182 y cionada con la hormona paratiroidea; TGF-: factor transformador del crecimiento-;
VEGA: factor de crecimiento endotelial vascular; Wnt: tipo wingless (sin alas).
mineralizacin, y en la artritis reumatoide (AR) la penetra-
cin de los vasos sanguneos y del pannus sinovial hacia el
interior del cartlago contribuye a la degradacin de la ma-
FACTOR DE CRECIMIENTO SEMEJANTE
triz cartilaginosa183. Se han propuesto la troponina I, inhibi-
A LA INSULINA
dores de MMP y la condromodulina-I como inhibidores an-
giognicos derivados del cartlago184,185. Un reciente estudio El IGF-I, tambin conocido como somatomedina C, fue des-
ha demostrado que la endostatina, un fragmento proteolti- cubierto como factor srico que controlaba la incorpo-
co de 20 kD del colgeno de tipo XVIII que es un potente in- racin de sulfato por el cartlago articular in vitro198 y con
hibidor de la angiognesis186, se expresa en el cartlago y fi- posterioridad se vio que tena capacidad de estimular o
brocartlago humano187. El factor de crecimiento celular mantener de modo especfico el fenotipo del condrocito in
endotelial vascular (VEGF), que es un mediador esencial de vitro al promover la sntesis del colgeno de tipo II y del
la angiognesis durante la osificacin endocondral188,189 agrecn48,50,199-204. El IGF-I queda categorizado ms apropia-
(vase Captulo 1), se expresa en el cartlago artrsico190,191 y damente como factor de diferenciacin, ya que parece que
se induce por IL-1, TNF- y la hipoxia192. As, en la artrosis, su limitada actividad mitognica es dependiente de la pre-
en la que una biomecnica anormal y derrames articulares sencia de otros factores de crecimiento como bFGF205. IGF-I
causan una intensa hipoxia, los condrocitos pueden produ- puede servir tambin como factor de supervivencia para los
cir VEGF, con lo que se induce la angiognesis en la unin condrocitos206. Tanto el IGF-I como la insulina pueden acti-
osteocondral y se contribuye a la destruccin del cartlago. var el receptor de la tirosincinasa de IGF-I de la superficie
celular o el receptor de insulina de tipo I en concentracio-
nes proporcionales a sus afinidades de unin. Se proporcio-
Papeles del crecimiento y diferenciacin, na una mayor regulacin de la actividad de IGF-I por pro-
o factores anablicos en el metabolismo tenas que unen IGF especficas (IGFBP) que no reconocen
del cartlago normal la insulina. Los condrocitos en diferentes estadios de dife-
renciacin expresan los receptores de IGF-I e IGF, as como
Se ha implicado a los factores de crecimiento y de diferen- diferentes grupos de IGFBP207-212 proporcionando de este
ciacin, como IGF-1 y miembros de la familia TGF- o BMP modo un sistema nico por el cual el IGF-I puede ejercer
como reguladores importantes de la expresin gnica diferentes efectos reguladores sobre estas clulas. Por ejem-
especfica del cartlago durante el desarrollo, crecimiento y plo, parece que el IGFBP-2 es un regulador positivo en los
diferenciacin34,193,194 (vase Captulo 1). Al oponerse a la condrocitos porque su induccin por el TGF- o estrgeno
destruccin del cartlago por medio de la estimulacin de la se asocia con un aumento en la sntesis de proteogluca-
diferenciacin o proliferacin condrocticas y por aumento no212,213. Se piensa que la unin de IGFBP-3 a IGF-I regula
de las protenas de la matriz y de inhibidores de protea- negativamente las funciones anablicas de IGF-I206, aunque
sas195, se los considera tambin factores anablicos mayores IGFBP-3 puede inhibir directamente la proliferacin con-
para el cartlago que pueden participar en las respuestas de droctica de modo independiente del IGF214.
reparacin de la matriz (Tabla 13-2). Se han empleado dife- En el cartlago de la artrosis puede verse desestructurada
rentes combinaciones de FGF bsico (bFGF), TGF-, e insu- la funcin anablica normal del IGF-I porque los condroci-
lina o IGF-1 para promover la diferenciacin condrognica tos de animales con artritis experimental y de pacientes con
y mantener la sntesis de colgeno de tipo II y de proteoglu- artrosis son hiporreactivos al IGF-I, a pesar de unos niveles
cano por los condrocitos in vitro50,196,197. normales o aumentados del receptor de IGF-I. Se ha atri-
buido este hecho a un aumento de los niveles de IGFBP que

pueden interferir con las acciones del IGF-I215-220. Trastor- TABLA 13-3 SUPERFAMILIA DE LAS PROTENAS

nos en el equilibrio entre IGF-I e IGFBP-3, en particular, MORFOGENTICAS SEAS

que se han descrito en articulaciones de artrosis y AR211,221-
223, pueden contribuir a respuestas condrocticas defectuo-
Protena
sas al IGF-I206,224. Aunque el IGF-I puede oponerse a los efec- morfogentica
tos de las citocinas inflamatorias que promueven la sea Otros nombres Funcin potencial
degradacin del cartlago e inhiben la sntesis del proteo- BMP-2 BMP-2A Morfognesis cartilaginosa
glucano225, estas citocinas aumentan tambin la produccin y sea
de IGFBP-3 por los condrocitos226. La produccin excesiva BMP-3 Osteogenina, Formacin sea
de xido ntrico puede contribuir tambin a resistencia al GDF-10
BMP-4 BMP-2B Morfognesis cartilaginosa
IGF-I por los condrocitos227,228. Tambin se ha atribuido a y sea
un aumento del IGFBP-3 el declinar asociado con el proce- BMP-5 Morfognesis sea
so de envejecimiento de la capacidad de los condrocitos BMP-6 Relacionada con Hipertrofia cartilaginosa
para sintetizar proteoglucanos en respuesta al IGF-I224,229. vegetales-1
(Vgr-1)
BMP-7 Protena Morfognesis cartilaginosa
FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLSTICO osteognica-1 y sea
(OP-1)
La superfamilia de FGF comprende en la actualidad ms de BMP-8 Protena Morfognesis sea
20 productos gnicos distintos pero relacionados que sea- osteognica-2
(OP-2)
lizan por medio de cuatro receptores tirosincinasas relacio- BMP-9 GDF-2 Morfognesis cartilaginosa
nadas que se expresan en la mayora de los tipos celulares BMP-10 Desconocida
en cultivo de tejidos230,231. Hasta hace poco, los bilogos del BMP-11 GDF-11 Desconocida
cartlago se han centrado en el bFGF, o FGF-2, que tiene BMP-12 GDF-7, CDMP-3 Morfognesis cartilaginosa
efectos distintos sobre el colgeno de tipo II y la sntesis de BMP-13 GDF-6, CDMP-2 Morfognesis cartilaginosa
BMP-14 GDF-5, CDMP-1 Morfognesis cartilaginosa
proteoglucanos por los condrocitos, dependiendo del esta-
dio de diferenciacin y de las condiciones del cultivo232,233.
CDMP: protena morfogentica derivada del cartlago; GDF: factor de crecimiento
Identificado originalmente como factor de crecimiento deri- y diferenciacin.
vado del cartlago234, bFGF es el mitgeno ms potente para
los condrocitos235 y puede interactuar con IGF-I y TGF-, que
no son mitognicos, para promover o mantener funciones del crecimiento (GDF)251-253 incluidas las protenas morfo-
condrocticas especficas, dependiendo del estadio de dife- genticas derivadas del cartlago (CDMP)254. Adems de
renciacin de la poblacin celular196,197,205,233,236. Por s mis- regular la condensacin del cartlago y la diferenciacin
mo, bFGF puede tener efectos opuestos al IGF-I, incluida la condroctica, los miembros de esta superfamilia desem-
inhibicin de la expresin y sntesis de protenas de matriz pean tambin papeles clave en la especificacin del sitio y
especficas del cartlago por los condrocitos maduros237. Por en la cavitacin de las articulaciones sinoviales225,226 (vase
ejemplo, el bFGF estimula, mientras que el IFG-I inhibe, la Captulo 1) y pueden participar tambin en el desarrollo de
expresin de la protena Gla de la matriz238, que es un mar- otros sistemas de rganos257.
cador de estirpe condrognica durante el desarrollo239-241. Muchos de estos factores, incluidas las BMP-2, 6, 7 y 9,
En los condrocitos epifisarios proliferantes productores de TGF- y CDMP-1, son capaces de inducir la diferenciacin
colgeno de tipo II, bFGF estabiliza el fenotipo e inhibe la di- condrognica de las clulas mesenquimatosas progenitoras
ferenciacin terminal a condrocitos hipertrficos232. As, in vitro258-269. Pueden tener tambin efectos directos sobre
est claro que los FGF y los receptores de FGF tienen papeles los condrocitos articulares maduros in vivo e in vitro270-275.
importantes en la diferenciacin condroctica y en la forma-
cin del cartlago durante el desarrollo (vase Captulo 1).
Factor transformador del crecimiento
El TGF- fue denominado as atendiendo a su descubri-
SUPERFAMILIA DEL FACTOR-TRANSFORMADOR
miento como factor que poda transformar clulas para cre-
DEL CRECIMIENTO-/PROTENAS
cer en agar blando. Sin embargo, no es un potente inductor
MORFOGENTICAS SEAS
de la proliferacin condroctica; ms bien, promueve la di-
Las actividades de la superfamilia TGF-/BMP en el esque- ferenciacin de los condroprogenitores en diferentes esta-
leto fueron descubiertas como constituyentes del hueso des- dios (vase Captulo 1). In vitro se ha observado tanto la in-
mineralizado que inducan la formacin de hueso nuevo hibicin como la estimulacin de la sntesis de agrecn y de
cuando se implantaba en sitios extraesquelticos en roedo- colgeno de tipo II por el TGF-50,272,276-280. Sin embargo, el
res242. Con posterioridad, estos morfgenos bioactivos fue- TGF-, por s mismo, no puede rescatar el fenotipo de col-
ron extrados, purificados y clonados243-250 y se observ que geno de tipo II una vez que las clulas han sufrido desdife-
regulaban el compromiso profesional temprano de las clu- renciacin durante los pases seriados281.
las mesenquimatosas a las estirpes condrognica y osteog- Aunque los estudios iniciales identificaron al TGF- como
nica durante el desarrollo cartilaginoso y la formacin del inhibidor de la liberacin de proteasas e inductor de la ex-
hueso endocondral193 (Tabla 13-3). Adems de las BMP, la presin de inhibidores tisulares de MMP (TIMP), un trabajo
superfamilia TGF- incluye activinas, inhibinas, sustancia ms reciente ha demostrado que es un potente inductor de
inhibidora del conducto mlleriano, factor neurotrfico la expresin de MMP-13282. Los niveles de TGF- deter-
nodal derivado de la neuroglia, y factores de diferenciacin minados en los lquidos sinoviales de pacientes con artrosis y
216 GOLDRING
Condrocitos
AR283 pueden reflejar procesos anablicos en el cartlago y clulas C3H10T1/2303. Puede inducirse la lnea celular con-
otros tejidos articulares. Esta suposicin se ve apoyada tam- drognica, ATDC5, por las BMP-2, 4, 7, o 14 (GDF-5) para
bin por la deteccin de mRNa del TGF- en el cartlago ar- sufrir condrognesis secuencial, que puede continuar a
ticular en un modelo murino de artrosis espontnea284. stos travs de los estadios de hipertrofia y de mineralizacin de
y otros estudios en animales han implicado un papel doble la matriz260,264,304,305. Las lneas celulares que ya se hallan com-
del TGF- en la artrosis. Inyecciones nicas de TGF- en la prometidas como osteoprogenitoras, como las clulas
articulacin de la rodilla murina aumentan la sntesis de pro- ROS17/2.8306, ROB-C26307,308, MC3T-E1309 y C2C12310,311, no
teoglucano del cartlago y la produccin del antagonista del pueden ser inducidas para expresar el fenotipo condrogni-
receptor de IL-1 (IL-1Ra), protegiendo de este modo frente co con tratamiento con BMP.
al dao cartilaginoso inducido por la IL-1285,286. Sin embargo,
inyecciones repetidas de TGF- producen cambios de ar-
Protenas morfogenticas derivadas del cartlago
trosis a largo plazo asociados con deplecin profunda del
proteoglucano en las capas cartilaginosas profundas y un El aislamiento y clonacin de los primeros miembros de la
aumento en la formacin de osteofitos286. familia de BMP a partir del hueso motiv una investigacin
de las protenas morfogenticas cartilaginosas producidas
por el cartlago articular. Se han identificado y clonado254
Protenas morfogenticas seas
tres nuevas CDMP, la CDMP-1, 2, y 3 y se han clasificado
Las BMP, que incluyen al menos 13 molculas individuales, como GDF-5, 6, y 7. La CDMP-2 se encuentra en el cartla-
pueden ser divididas en cuatro subfamilias distintas aten- go articular, msculo esqueltico y placenta. La CDMP-2 se
diendo a la similitud de las secuencias de aminocidos: localiza tambin en los condrocitos hipertrficos de la pla-
1) BMP-2 y 2B (BMP-4), que tienen un porcentaje de 92 idn- ca de crecimiento epifisaria. La CDMP-1 es un estimulador
tico en la regin cistena-7; 2) BMP-3 (osteogenina) y BMP- potente de la condrognesis in vivo255,312. La CDMP-1 y la
3B (GDF-10); 3) BMP-5, 6, 7 (protena-osteognica-1, CDMP-2 mantienen la sntesis de colgeno de tipo II y de
u OP-1), 8 (OP-2), 9 (GDF-2), 10, y 11 (GDF-11), y 4) BMP-12 agrecn en los condrocitos articulares maduros274,304,313 aun-
(GDF-7 o CDMP-3), 13 (GDF-6 o CDMP-2), 14 (GDF-5, o que son iniciadores menos efectivos de la condrognesis
CDMP-1), y 15193,251. La BMP-1 no es un miembro de esta que otras BMP en las poblaciones celulares progenitoras
familia, sino que es una MMP relacionada con la astacina que tempranas in vitro268,314,315.
escinde el inhibidor de BMP cordina y acta como proteina-
sa-C de procolgeno287-289.
Receptores, molculas de sealizacin
Se ha demostrado que varias BMP, como BMP-2, 4, 6, 7,
y antagonistas que median en las respuestas
y 9, son capaces de mantener o favorecer la expresin de
condrocticas a los miembros de la familia
protenas de la matriz especficas del cartlago en los con-
del factor transformador del crecimiento-/
drocitos articulares in vitro91,261,270,272,273,275,290-292. La BMP-7 se
protenas morfogenticas seas
expresa en el cartlago articular maduro293 y es, posiblemen-
te, el estmulo anablico ms intenso para los condrocitos Los miembros de la familia TGF-/BMP, incluidas las CDMP,
adultos in vitro, porque aumenta la sntesis de agrecn y de transducen seales desde la membrana al ncleo por medio
colgeno de tipo II con ms intensidad que el IGF-I291. Tam- de dos tipos de receptores cinasas de serintreonina unidos
bin se expresa la BMP-2 en el cartlago articular normal y a la membrana, tipo I y II, y ambos son necesarios para la
de la artrosis294, y es un marcador molecular, junto con el co- transduccin de seales316-319 (Fig. 13-3). Se han identifica-
lgeno de tipo II y el receptor del FGF 3 (FGFR3), de la cado en mamferos siete tipos de receptores de tipo I, de-
pacidad de los cultivos de condrocitos articulares adultos nominados cinasas del receptor-similar al de la activina (ALK) y
para formar cartlago estable in vivo295. Las BMP-2, BMP-7 y tienen estructuras similares. El TGF- interacta con el re-
BMP-9 son capaces de oponerse a muchos de los efectos ceptor de tipo II (TRII), el cual, a su vez, recluta un recep-
perjudiciales de la IL-1 sobre el metabolismo del condroci- tor de tipo I del TGF- (principalmente TRI) para formar
to in vitro296-299 e in vivo300. BMP-7 puede prevenir la desdife- un complejo receptor heterotrimrico. La TRII cinasa
renciacin de los condrocitos articulares292 inducida por el constitucionalmente activa fosforila el TRI en los residuos
cido retinoico. Sin embargo, las BMP tienen efectos ple- serina y treonina. Tres tipos de receptores de tipo I, BMP de
otrpicos in vivo, actuando de un modo dependiente de la tipo IA (BMPR-IA o ALK-3), BMPR-IB (ALK-6) y ALK-2
concentracin. Mientras inician la condrognesis en el bro- median en la sealizacin de las BMP320. Aunque los recep-
te de la extremidad, generalmente preparan el estado para tores de tipo I de BMP son capaces de unir ligando en au-
la morfognesis sea (vase Captulo 1). Adems, varias sencia de receptores de tipo II de BMP, se ha demostrado
BMP son tambin verdaderos morfgenos para otros teji- cooperatividad en los ensayos de unin. Con la unin a li-
dos, como rin, ojo, corazn y piel193. gandos, anlogos a TRI y TRII, los receptores de tipo I de
Dado que todas las BMP inducen primero la condrogne- BMP son fosforilados por los receptores de tipo II de BMP,
sis durante la osificacin endocondral, pueden recibir la de- que incluyen activina (Act) RII, ActRIIB, y T-ALK. As, las di-
nominacin de protenas morfogenticas del cartlago. Sin em- ferencias espaciales y temporales en la distribucin de estos
bargo, que estimulen la diferenciacin condroctica, ms que receptores en diferentes tejidos pueden gobernar los patro-
la osteognesis, depende del tipo celular y de las condiciones nes de respuesta a los diferentes miembros de la familia
del cultivo301. Por ejemplo, las clulas C3H10T1/2, que son TGF-/BMP.
clulas progenitoras multipotenciales, muestran diferencia- La especificidad de las posteriores seales est determi-
cin dependiente de la dosis a clulas grasas, cartilaginosas u nada, principalmente, por receptores de tipo I. Los recep-
seas en respuesta a BMP-2 o 4260,302. La BMP-2 induce inten- tores tipo I de BMP o TGF- fosforilados fosforilan a su vez
samente la condrognesis en cultivos en micromasa de las las protenas aceptores transductoras de seales, SMAD,
descubiertas en Xenopus, actan como antagonistas al deter-

minar la biodisponibilidad de las BMP para unirse a los re-
ceptores de BMP324,325. Parece que los papeles de la noggina
BMP y de la cordina son crticos para determinar los lmites du-
Matriz extracelular Noggina
Cordina
rante la morfognesis articular. Exhiben diferentes patro-
Colgenos I y IV nes de expresin espaciales y temporales, afinidades de
Heparn sulfato Dan
unin, y susceptibilidad a proteinasas que liberan BMP326-328.
Citoplasma BMPR-1A BMPR-1B
Las BMP se unen a la cordina y noggina por medio de domi-
P P
SMAD-6
nios ricos en cistena que son similares a los dominios de los
P
propptidos N-terminales de los procolgenos fibrilares I,
P
SMAD-7
II, III, y V que tambin unen BMP y son susceptibles a la es-
cisin por enzimas MMP329,330. La BMP puede ser liberada
de la cordina por escisin con MMP o BMP-1/toloide, mien-
BMPR-II tras que la noggina une BMP con gran afinidad y no puede
SMAD-1 SMAD-5
ser escindida para liberar BMP. As, hay varios mecanismos
P P por los que se puede controlar la biodisponibilidad de las
SMAD-1 SMAD-5 BMP durante la condrognesis. Son temas de investigacin
+ + actuales si las interacciones entre las BMP y los antagonistas
SMAD-4 SMAD-4 de las BMP tienen papeles en el cartlago maduro o en la re-
generacin del cartlago195.
Ncleo
Papel del condrocito en la patologa
P
SMAD-1
P
SMAD-5
SMAD-6 cartilaginosa
SMAD-4 SMAD-4
SMAD-7 El condrocito, el nico tipo celular en el cartlago maduro,
mantiene un equilibrio estable entre la sntesis y la degra-
dacin de los componentes de la matriz. Durante el enve-
Genes de respuesta jecimiento y las artropatas, tales como AR y artrosis, este
de las BMP equilibrio se ve alterado y la tasa de prdida de colgenos y
de proteoglucanos de la matriz supera la tasa de depsito de
FIGURA 13-3
Receptores de protenas morfogenticas seas
(BMP) y cascada de sealizacin. Las BMP son ligandos dimricos con
molculas nuevamente sintetizadas. La destruccin del car-
un nico enlace disulfuro intercatenario. Las BMP interactan con los tlago en la AR se produce, principalmente, en reas conti-
receptores de tipo I y II de BMP (BMP-RI y BMP-RII). El BMP-RII fosforila guas al pannus sinovial proliferante debido a la liberacin y
el BMP-RI y activa el receptor de la serina/treonina cinasa. La protena activacin de proteasas de las clulas sinoviales y, en cierto
serina/treonina del BMP-RI fosforila los sustratos de sealizacin citopls- modo, en la superficie del cartlago expuesta a las enzimas
micos Smad 1 o Smad 5. Esta fosforilacin est modulada e inhibida por
las Smad 6 y 7 inhibidoras. Las Smad 1 y 5 fosforiladas interactan con un
degradantes de la matriz a partir de los leucocitos polimor-
co-Smad 4 comn y son translocadas al ncleo para iniciar la transcripcin fonucleares en los lquidos sinoviales. Adems de la accin
de los genes de respuesta de las BMP. Una protena interactuante Smad directa de las proteinasas, los tejidos sinoviales de la AR con-
(SIP) modula la unin del complejo Smad 1/4 al DNA. La biodisponibili- tribuyen de modo indirecto a la prdida del cartlago por li-
dad de la BMP para su interaccin con receptores afines depende crtica- beracin de citocinas y de otros mediadores que actan so-
mente de las protenas de unin a BMP y de los antagonistas, como noggi-
na y cordina, y tambin de los componentes de la matriz extracelular, bre los condrocitos para producir una disregulacin de la
como colgenos I y IV y heparn sulfato. (Reimpresa, con permiso, de funcin condroctica331. Est bien establecido el papel de las
Reddi AH: Role of morphogenetic proteins in skeletal tissue engineering citocinas en la destruccin del cartlago en la AR a tenor de
and regeneration. Nature Biotech 16:247-252, 1998.) estudios en modelos animales332. Hay datos de que los pro-
pios condrocitos pueden participar no slo respondiendo,
sino tambin produciendo varias citocinas proinflamato-
que se relacionan con las madres de Drosophila frente a las rias, inhibidoras y anablicas. Se cree que la destruccin del
molculas de sealizacin decapentapljica (MAD) y SMA cartlago en la artrosis est mediada por los condrocitos en
de nematodos193,321. Las Smad 1 y 5 son activadas por BMP y respuesta a un insulto biomecnico, que puede producirse
las Smad 2 y 3 son activadas por TGF-/activina321,322. La de modo directo o indirecto por medio de la generacin de
Smad 4, que se halla distantemente relacionada con SMAD citocinas que estimulan la produccin de proteasas que de-
especficas de ligando, acta como asociado comn para las gradan la matriz cartilaginosa. Ha sido revisada en extenso
SMAD inducidas por BMP o TGF- y forma complejos hete- la repercusin de las citocinas sobre la funcin condrocti-
romricos que se translocan al ncleo e inducen la actividad ca, sobre todo con respecto a sus diferentes papeles en la
transcripcional323. Las Smad 6 y 7 actan como inhibidores destruccin del cartlago35,36,333-337 (Fig. 13-4).
de la fosforilacin de las Smad 1 y 5. La compartimentacin
citoesqueltica de los complejos de sealizacin SMAD pue- PROTEASAS QUE DEGRADAN LA MATRIZ
de regular la diferenciacin de las clulas condroprogeni- DEL CARTLAGO
toras a condrocitos298.
Las protenas noggina, cordina y otras protenas que Numerosas investigaciones han establecido que la degrada-
unen BMP proporcionan un mecanismo adicional para de- cin del cartlago est mediada por enzimas MMP, agreca-
terminar las respuestas biolgicas a las BMP. Originalmente nasas y otras proteasas producidas por los propios condro-
218 GOLDRING
Condrocitos
CARTLAGO MEMBRANA
Factores SINOVIAL
IL-1 genticos,
mecnicos,
bioqumicos
Condrocitos Fibroblastos
sinoviales
FIGURA 13-4
Papel de las pro- Agrecanasas
teasas derivadas del condrocito en activas
la destruccin del cartlago en la ar- IL-1
trosis. Aunque en estudios in vitro e in TNF-
MMP
vivo se ha demostrado que el condroci-
activas
to puede responder directamente a la ()
carga mecnica, a las citocinas catabli- Macrfagos
cas tales como la interleucina-1 (IL-1) y TIMP sinoviales
MMP latentes Productos
al factor de necrosis tumoral- (TNF-),
y a los productos de degradacin del de degradacin
MMP-14 del cartlago
cartlago, no se han definido claramen-
te las seales iniciadoras y su importan- Plasmina
cia relativa. (Reimpresa con permiso de
Goldring MB: Osteoarthritis and carti- uPA
(-)
lage: the role of cytokines. Curr Rheu-
matol Rep 2:459-465, 2000.) Plasmingeno Inhibidores de PA
citos en la artrosis o por las clulas sinoviales a lo largo de la y entre la clula y la matriz369. Con posterioridad se clona-
unin entre el cartlago y el pannus en la AR. Las MMP se lo- ron y caracterizaron la agrecanasa-1 y 2 como ADAM, con
calizan en regiones de degradacin del cartlago338-341 y se dominios trombospondina-1 (ADAMTS)-4 y 5370-372. Poste-
detectan en los lquidos sinoviales y cartlago de pacientes riormente se observ tambin que la ADAMTS-1, original-
con artrosis y AR342-344 y en modelos animales de artritis345. mente caracterizada como protena asociada a la inflama-
En los primeros estudios, los condrocitos se hallaban entre cin373, era expresada por condrocitos en el cartlago como
las primeras fuentes identificadas de TIMP-1346,347 y se sabe una agrecanasa374,375. TIMP-3, pero no TIMP-1, 2 ni 4, es un
en la actualidad que sintetizan otras TIMP348,349. Por consi- inhibidor potente de ADAMTS-4 y 5 in vitro376,377.
guiente, se supone que los condrocitos son una fuente im- Otras proteasas que pueden desempear papeles en la
portante de TIMP, as como de MMP, detectadas en los l- degradacin de varios componentes de la matriz o partici-
quidos sinoviales de pacientes con artrosis y AR, en donde par en la cascada de activacin de proteasas incluyen las ge-
reflejan una respuesta adaptativa al desequilibrio local de- latinasas, MMP-2 y 9, las catepsinas, y el activador del plas-
bido a un aumento de la produccin de MMP activas por los mingeno. Las proteasas con cistena, catepsinas B y L y la
condrocitos y otros tejidos articulares350,351. proteasa asprtica, catepsina D, son enzimas lisosmicas
Se ha prestado la mxima atencin a las MMP de las fami- que probablemente desempean un papel secundario en la
lias de colagenasa y estromelisina porque son producidas degradacin del cartlago, por medio de la digestin intra-
por condrocitos y pueden degradar de modo especfico co- celular de productos liberados por otras proteasas378-381. La
lgenos y proteoglucanos nativos en la matriz cartilagino- catepsina B puede tener tambin un papel en la degrada-
sa352 (Tabla 13-4). Las colagenasas implicadas en la degra- cin extracelular de los telopptidos del colgeno, col-
dacin del colgeno comprenden las colagenasas 1, 2 y 3 genos IX y XI, y agrecn382,383. Los condrocitos sintetizan y
(MMP-1, 8, 13) y MMP de tipo I de membrana (MTI)-MMP, segregan MMP en formas latentes, activadas fuera de las c-
o MMP-14)353-356. La expresin de MMP-13 en el cartlago de lulas por medio de las cascadas de activacin384-386. Una cas-
la artrosis y AR y su capacidad para degradar de modo ms cada importante en el cartlago se inicia por la plasmina, el
efectivo el tipo II de colgeno sugieren un papel importan- producto de la actividad del activador del plasmingeno,
te de esta enzima en la degradacin del cartlago354,357. que puede ser producida por el condrocito; la plasmina, a
La MMP-3 (estromelisina-1), MMP-8, MMP-14, MMP-19, y su vez, activa la estromelisina latente (MMP-3), un activador
MMP-20 tienen tambin la capacidad de degradar la prote- de las colagenasas latentes. La MT1-MMP (MMP-14) puede
na central del agrecn358-363. servir tambin como activador de otras MMP producidas
Se ha atribuido la escisin en el enlace Asn341-Phe342 por los condrocitos339,387.
del agrecn a las acciones de las MMP46,358,364. Hay datos, no La identificacin de los papeles precisos de estas protea-
obstante, de que la degradacin en el sitio de escisin de la sas y de sus inhibidores endgenos en la degradacin car-
agrecanasa en Glu373-Phe342 es el fenmeno primario tilaginosa mediada por el condrocito ha proporcionado la
en el catabolismo del agrecn mediado por los condroci- oportunidad de elaborar tratamientos dirigidos que inter-
tos46,365,366. Las agrecanasas candidatas son las proteasas rela- fieren con las actividades de las agrecanasas388 o MMP389-392
cionadas con la reprolisina de la a disintegrin and metallo- sin alterar la homeostasis fisiolgica.
proteinase (ADAM) family. McKie y colaboradores fueron
los primeros en describir mRNA de ADAM en condrocitos
EQUILIBRIO DE LAS CITOCINAS
articulares humanos367. Se identificaron actividades agre-
EN LA DESTRUCCIN DEL CARTLAGO
canasa semejantes a ADAM en las membranas condrocti-
cas368, en donde se propuso que estaran implicadas en el De las citocinas que afectan al metabolismo del cartlago, la
procesamiento proteoltico de integrinas de la superficie mayora fueron identificadas originalmente de acuerdo con
celular, fusin de membranas e interacciones intercelulares las clulas de origen, los efectos biolgicos sobre las clulas
TABLA 13-4
PROTEASAS DEL CONDROCITO QUE MEDIAN EN LA DEGRADACIN DE LA MATRIZ DEL CARTLAGO
Clase de proteasas Sustratos de la matriz del cartlago Actividad
Metaloproteasas de la matriz
Colagenasas-1, 2, 3 (MMP-1, 8, 13) Colgeno II Dominio fibrilar, 3/4 del N-termino
N-telopptido (MMP-13)
Protena central del agrecn Asn341-Phe342 IGD
Estromelisinas-1 (MMP-3) Protena central del agrecn Asn341-Phe342 IGD
Colgenos IX, XI Regin telopeptdica
Protena de unin, FN
proMMP, proTNF
Gelatinasas (MMP-2, 9) Colgenos II, XI Telopptido o cadenas de colgeno desnaturalizado
Proteoglucanos, protena de unin
MT-MMP-1, 2, 3, 4 (MMP-14, 15, 16, 17) Colgeno II Telopptido
FN, agrecn, proMMP-2, 13
ProTNF
Matrilisina (MMP-7) Protena de unin
Enamelisina (MMP-20) COMP, protena de unin
Agrecanasas
(ADAM-TS1, 4, 5) Protena central del agrecn IGD Glu373-Ala374
Glu1545-Gly1546, Glu1714-Gly1715
Glu1819-Ala1820, Glu1919-Leu1920
Serina
Activadores del plasmingeno (tPA, uPA) Agrecn, FN, proMMP La activacin del plasmingeno da lugar a plasmina
Catepsina G Agrecn, colgeno II, proMMP
Cistena
Catepsinas B, L, S Colgenos IX, XI Telopptidos (pH ptimo 4,0-6,5)
Protena de unin, agrecn
Aspartato
Catepsina D Componentes fagocitados de la ECM En lisosomas (pH ptimo 3,0-6,0)
ADAM-TS1: una disintegrina y metaloproteinasa con dominios de trombospondina-1; COMP: protena oligomrica de la matriz del cartlago; ECM: matriz extracelular; FN: fibro-
nectina; IGD: dominio interglobular; MMP: metaloproteasa de la matriz; MT-MMP: MMP de tipo membranario; proMMP: forma proenzimtica de MMP; TNF: factor de necro-
sis tumoral.
diana, o ambos hechos. La clonacin molecular de los genes citocinas individuales. Por ejemplo, se han caracterizado co-
que codifican citocinas y la informacin disponible por memo citocinas catablicas con respecto a sus capacidades para
dio del Proyecto del Genoma Humano ha permitido una estimular los condrocitos para que sinteticen proteasas de-
clasificacin ms rigurosa de las citocinas individuales en fa- gradantes de la matriz cartilaginosa la IL-1, el TNF-, IL-17 e
milias atendiendo a la estructura gnica y proteica. Un exa- IL-18 (Tabla 13-5). Otras citocinas que se dan de modo natu-
men sistemtico del espectro completo de las actividades ral pueden tener efectos moduladores o inhibidores sobre
biolgicas de las citocinas individuales y de sus miembros las respuestas condrocticas a las citocinas catablicas. Inves-
familiares ha puesto de manifiesto varios principios genera- tigaciones in vitro e in vivo han comenzado a clasificar las
les en relacin con sus propiedades y actividades funciona- complejidades de las redes citocnicas y a determinar cmo
les, que son aplicables tambin a los condrocitos. Primero, puede restablecerse la homeostasis normal una vez alterada
las actividades de las citocinas individuales son pleotrpicas. (Fig. 13-5). El examen de la artritis inducida por colgeno de
Por ejemplo, se sabe en la actualidad que las citocinas que tipo II (CIA) y otros tipos de artritis inducida en animales
fueron identificadas originalmente como inmunomodula- transgnicos con genes expresados en exceso o suprimidos
dores, como la IL-1 y el TNF-, inducen la sntesis de prote- que codifican citocinas, sus receptores, o activadores, ha pro-
nas catablicas e inflamatorias, pero tambin que regulan la porcionado nuevos conocimientos sobre el papel de estos
sntesis proteica en la matriz y la proliferacin celular en los factores en la destruccin del cartlago393-396.
condrocitos. Segundo, las citocinas no actan solas, sino ms
bien en sinergia o colaboracin con o en oposicin a otras
Interleucina-1 y factor de necrosis tumoral-
citocinas por medio de redes citocnicas para regular las res-
puestas celulares y tisulares. Por ejemplo, la IL-1 sola o junto Extensos estudios in vitro e in vivo han establecido que la
con el TNF- estimula la sntesis de casi todas las proteasas IL-1 y el TNF- son los principales productos de los monoci-
previamente descritas. Las acciones de las citocinas destruc- tos-macrfagos responsables de la induccin de los condro-
tivas en el cartlago pueden verse contrarrestadas por citoci- citos para que sinteticen protenas catablicas e inflamato-
nas moduladoras o factores anablicos tambin producidos rias. La primera descripcin de la IL-1 como reguladora de
por los propios condrocitos o por otras clulas en tejidos la funcin condroctica se origina, en gran medida, del tra-
daados o inflamados. Tercero, hay una considerable re- bajo temprano de Fell y colaboradores quienes identificaron
dundancia y solapamiento en las actividades biolgicas de las un factor soluble que denominaron catabolina, en sobrena-
220 GOLDRING
Condrocitos
ciones de ratas, ratones y conejos estimula la destruccin

TABLA 13-5 CITOCINAS QUE REGULAN
del cartlago articular415,416, en algunos casos sin inflamacin
LA DESTRUCCIN DEL CARTLAGO antecedente417. Sin embargo, la inyeccin de preparaciones
recombinantes de TNF- y de IL-1, o de preparaciones pu-
Catablicas Interleucina-1 (IL-1)
Factor de necrosis tumoral- (TNF-)
rificadas que contienen ambas citocinas, produce un dao
Interleucina-17 cartilaginoso ms intenso que la inyeccin de cualquiera de
Interleucina-18 dichas citocinas solas418,419. No obstante, estudios en mode-
Moduladoras Interleucina-6 los animales de AR con empleo de anticuerpos neutralizan-
Factor inhibidor de la leucemia (LIF) tes especficos de citocinas, receptores solubles, o antago-
Oncostatina M
Interleucina-11
nistas de receptores, indican que el TNF- es suficiente para
Inhibidoras Interleucina-4 accionar la inflamacin al comienzo de la artritis, mientras
Interleucina-10 que la IL-1 tiene un papel crucial en el mantenimiento de la
Interleucina-13 inflamacin y de la erosin del cartlago336.
Antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1Ra) Tanto la IL-1 como el TNF- pueden inhibir tambin la
sntesis de proteoglucanos y del colgeno de tipo II por los
condrocitos56,409,420-422 promoviendo de ese modo la desdife-
renciacin condroctica y previniendo la reparacin del
dantes de cultivos de fragmentos sinoviales porcinos norma- cartlago. La IL-1 y el TNF- inducen tambin la sntesis de
les no inflamados que estimulaban a los condrocitos para prostaglandina E2 (PGE2) por los condrocitos debido a un
degradar la matriz cartilaginosa circundante397,398. Con pos- aumento de la actividad de la ciclooxigenasa (COX-2), xido
terioridad se atribuyeron actividades similares en sobrena- ntrico (NO) por medio de la sintetasa inducible del xi-
dantes de cultivos de clulas mononucleares y de membrana do ntrico (iNOS), fosfolipasa soluble A2 (sPLA2), y otras
sinovial399,400 a la IL-1401-403. Posteriormente se identificaron citocinas, como la IL-6, factor inhibidor de la leucemia
las isoformas de catabolina como IL-1 e IL-1404. Desde di- (LIF), IL-17 e IL-18, y la quimiocina IL-8. Es interesante
chos estudios iniciales se ha establecido la capacidad de la sealar que la respuesta de la COX-2 inducida por la IL-1
IL-1 para estimular la produccin de la mayora, si no todas, depende del fenotipo diferenciado de los condrocitos423, y la
las proteasas implicadas en la destruccin del cartlago PGE2 se opone a los efectos de la IL-1 sobre la sntesis de la
en muchos estudios in vitro e in vivo. Los condrocitos pueden matriz cartilaginosa al inhibir el colgeno de tipo I y al esti-
producir IL-1 a concentraciones que inducen la expre- mular la expresin gnica del colgeno de tipo II56,61,422,424.
sin de MMP y de otros genes proinflamatorios y catabli- Recientes estudios indican que los ligandos que activan
cos405-407. IL-1 y TNF- se colocalizan con las MMP en las el receptor activado por el proliferador de peroxisomas
regiones superficiales del cartlago de la artrosis340. Sin em- (PPAR-), como el metabolito de la prostaglandina D2,
bargo, no han sido identificados los inductores iniciales del 15d-PGJ2, y ciertos frmacos antiinflamatorios no esteroides
catabolismo del cartlago en la artrosis. Los estmulos poten- (AINE) son capaces de oponerse a muchas de las acciones
ciales incluyen estrs mecnico408 y productos de degrada- de la IL-1 sobre los condrocitos, como la estimulacin de
cin de los componentes de la ECM, incluidos fragmentos iNOS, MMP-1 y MMP-13 e inhibicin de la sntesis de pro-
de FN, que estimulan la produccin de proteasas que degra- teoglucano425-428.
dan la matriz en los condrocitos por mecanismos depen- Despus de los primeros trabajos que afirmaban que la IL-1
dientes e independientes de la IL-1149,156. y el TNF- inducen el NO en los condrocitos429,430, se ha suge-
Originalmente conocido como caquectina, el TNF- tie- rido434 el papel del NO como mediador de otras respuestas
ne efectos in vitro similares a los de la IL-1 sobre las funcio- inducidas por la IL-1, incluida la inhibicin de la sntesis del
nes de los condrocitos, como la estimulacin de la produc- agrecn431, favorecimiento de la actividad432 de las MMP y re-
cin de proteasas que degradan la matriz409-413. Aunque la duccin de la sntesis del antagonista del receptor433 de la IL-1
IL-1 tiene una potencia de 100 a 1.000 veces superior al (IL-1Ra). El NO puede aumentar tambin la susceptibilidad
TNF- sobre una base molecular, se pueden demostrar fuer- de los condrocitos a la lesin por otros oxidantes como H2O2
tes sinergias tanto in vitro como in vivo336,414. As, la inyeccin y contribuir a la resistencia a los efectos anablicos227,228,435,436
intraarticular de IL-1 recombinante sola en las articula- del IGF-I. Tambin se ha implicado al NO como mediador
F I G U R A 1 3 - 5 Equilibrio de citoci-

nas en el metabolismo del cartlago. Los Sntesis

mediadores solubles hacia la izquierda de de la matriz
IGF-I del cartlago
la balanza promueven la prdida de matriz BMP
cartilaginosa. Los mediadores del lado de- IL-4 IL-1ra PGE2
recho previenen la sntesis o acciones de las IL-10 sTNF-R
citocinas catablicas y de ese modo previe-
IL-6 IL-13
nen la prdida de la matriz cartilaginosa.
Los factores anablicos, incluidos el factor LIF IL-8
de crecimiento semejante a la insulina-1 IL-17 OSM
IL-1 IL-18
(IGF-I) y las protenas morfogenticas TNF-
seas (BMP), as como la prostaglandina E2
(PGE2) mantienen o promueven la sntesis
de la matriz del cartlago. (Adaptada, con
permiso, de Goldring MB: Osteoarthritis Degradacin
and cartilage: the role of cytokines. Curr de la matriz
Rheumatol Rep 2:459-465, 2000.) del cartlago
importante en la apoptosis condroctica y se ha propuesto las T. La IL-17 es producida por linfocitos T colaboradores
una asociacin entre la produccin de NO y la apoptosis en de tipo 1 (Th1), o CD4+, en el lquido y tejido sinoviales. El
el cartlago437,438 de la OA. Datos recientes indican que la PGE2 receptor de IL-17 es nico en el sentido de que no guarda re-
media directamente en la induccin de la apoptosis439 por el lacin con cualquier otra familia de receptores conocida,
NO, o que la PGE2 sensibiliza a los condrocitos a la apoptosis mientras que el receptor de IL-18 comparte homologa con
inducida440 por el NO. Se ha propuesto la inhibicin de la IL-1RI y tiene un dominio de sealizacin de la familia de re-
apoptosis condroctica por medio del iNOS o inhibidores de ceptores Toll-like. Tanto la IL-17 como la IL-18 aumentan la
caspasas como estrategia teraputica441,442 para la OA. No obs- expresin de IL-1 por los condrocitos humanos, y estimulan
tante, hay datos de que el NO puede inhibir la produccin de tambin muchas de las mismas respuestas, como la produc-
citocinas o la actividad de los condrocitos443. Adems, parece cin de IL-6, iNOS, COX-2 y MMP458-463. Tanto in vitro como
que la IL-1 protege a los condrocitos de la apoptosis inducida in vivo, la IL-17 aumenta la degradacin y suprime la sntesis
por CD-95 por un mecanismo que es independiente del NO de los proteoglucanos con independencia de IL-1464,465, y las
inducido444 por IL-1. As, el equilibrio de los mediadores que agrecanasas, ms que las MMP, son responsables de la des-
determinan la homeostasis normal es complejo, y la modula- truccin cartilaginosa inducida por IL-17466. La expresin
cin de sus actividades puede producir efectos positivos o excesiva de IL-17 por adenovirus induce la prdida de pro-
negativos sobre la funcin de los condrocitos. teoglucanos del cartlago en la articulacin con una erosin
cartilaginosa menor en ausencia de CIA y favorecimiento de
las erosiones cartilaginosas inducidas por CIA464. Aunque el
Familia de citocinas IL-6
bloqueo con IL-17 suprime de modo significativo la destruc-
De las citocinas inducidas por la IL-1 y el TNF-, parece que la cin articular inducida por artritis por CIA y antgeno (AIA),
IL-6 desempea un papel doble al aumentar IL-1Ra, el recep- el favorecimiento de este efecto por el bloqueo concomitan-
tor de TNF soluble (sTNFR), y TIMP, mientras que favorece te con TNF demuestra el requerimiento de sinergia con
tambin la funcin de la clula inmunitaria y la inflamacin. otras citocinas464,467. En modelos animales, la deficiencia de
Aunque IL-1 induce la sntesis y liberacin de IL-6, e IL-6 anti- IL-18, el bloqueo con anticuerpo neutralizante de IL-18, o la
sentido bloquea la inhibicin de la sntesis de los proteoglu- protena de unin a IL-18, reduce la destruccin del cartla-
canos en los condrocitos445 inducida por IL-1, son difciles de go, as como la inflamacin468.
observar los efectos directos de IL-6 sobre las respuestas de los
condrocitos446. Estudios recientes muestran que se requiere el
Citocinas inhibidoras
receptor de IL-6 soluble (sIL-6R) para unas plenas respues-
tas a IL-6 en los condrocitos in vitro447,448 y permite la estimula- La IL-4, la IL-10 y la IL-13, as como la IL-1Ra que se da de mo-
cin sinrgica de la actividad colagensica449 por IL-1 e IL-6. do natural, son clasificadas como citocinas inhibidoras porque
Otros miembros de la familia IL-6, que actan todos ellos disminuyen la produccin y actividades de las citocinas catab-
a travs de receptores asociados con el dominio gp130, pue- licas y proinflamatorias en los condrocitos in vitro y suprimen
den tener tambin papeles moduladores (Tabla 13-5). La la destruccin del cartlago in vivo35,334,336,457,469 (Tabla 13-5)
IL-11 comparte varias acciones de la IL-6, como la estimula- IL-4 e IL-10 inhiben las proteasas que degradan el cartlago
cin de la produccin de TIMP sin afectar a la produccin e invierten algunos efectos de las citocinas catablicas in
de MMP por los condrocitos449,450. El LIF puede participar vitro470-475, y juntas producen una supresin sinrgica de la des-
en una asa de retroalimentacin positiva en el sentido de truccin del cartlago in vivo476-478. IL-1Ra es capaz de bloquear
aumentar la produccin de IL-6 por los condrocitos, y el tra- las acciones de IL-1 si se aade a concentraciones suficiente-
tamiento con IL-1, IL-6 o TNF- estimula su produc- mente elevadas in vitro y se encuentra entre los primeros agen-
cin451,452. La oncostatina M (OSM) es otro producto de los tes a desarrollar para el tratamiento con anticitocinas479,480. La
macrfagos y de las clulas T activadas que es un miembro IL-1Ra puede ser producida por las mismas clulas que segre-
de la familia citocnica IL-6. La OSM es un potente estimu- gan IL-1 y existe en al menos tres isoformas, entre ellas una
lador de la produccin por los condrocitos de MMP y agre- forma intracelular481. Se ha demostrado que IL-4, IL-10 e IL-13
canasas y puede actuar sinrgicamente453 con IL-1. La ex- aumentan la produccin de IL-1Ra y disminuyen la produc-
presin excesiva de OSM a travs de un adenovirus en las cin y las acciones de las citocinas proinflamatorias482,483. As,
articulaciones de la rodilla de ratn aumenta el dao carti- las citocinas inhibidoras pueden tener efectos directos sobre
laginoso debido a inflamacin e hiperplasia sinoviales454. el metabolismo del cartlago y efectos indirectos al mediar en
Adems, un estudio en el que se emplearon anticuerpos la produccin y acciones de las citocinas catablicas.
neutralizantes de la OSM para demostrar una mejora del
dao cartilaginoso en CIA y artritis inducida por pristano,
Quimiocinas
indica que la OSM producida endgenamente puede tener
un papel distinto del de la IL-1 y del TNF-455. La OSM es- Est bien establecido el papel de las quimiocinas en los teji-
timula la expresin de MMP en los condrocitos por la va dos de la AR; su induccin por citocinas proinflamatorias,
JAK/STAT, ms que por las vas de activacin por estrs, p38 como IL-1, TNF-, IL-17, IL-18 y OSM, se asocia con el re-
y JNK que median en los efectos de IL-1 y TNF-456. clutamiento de leucocitos en sitios de inflamacin y la mo-
dulacin de las respuestas y acciones del fibroblasto sinovial.
Un trabajo reciente indica que las quimiocinas son capaces
Interleucina-17 e interleucina-18
de modular las funciones condrocticas asociadas con la de-
Dos citocinas descubiertas recientemente, IL-17 e IL-18, son gradacin cartilaginosa. Los condrocitos, cuando son activa-
potentes inductores de respuestas catablicas en los condro- dos por IL-1 y TNF-, expresan varias quimiocinas presentes
citos457. La IL-18, producida por macrfagos, induce IL-1 y en elevados niveles en las articulaciones artrticas y tienen
TNF-, y promueve la artritis y la diferenciacin de las clu- tambin receptores que posibilitan las respuestas a algunas
222 GOLDRING
Condrocitos
de estas quimiocinas (Tabla 13-6). El primer informe de TES), y el oncogn relacionado con gro (GRO), da lugar
expresin de receptores funcionales de quimiocina CC y al aumento por regulacin de MMP-3. Yuan y colaborado-
CXC (CCR y CXCR), incluidos CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, res485 demostraron que tanto los condrocitos normales co-
CXCR1, y CXCR2, sobre los condrocitos fue por Borzi y cola- mo los de la artrosis expresan las quimiocinas C-C, MCP-1,
boradores484, quienes demostraron que la interaccin de factor inhibidor de macrfagos (MIF)-1, MIP-1, y RAN-
estos receptores con sus correspondientes ligandos, protena TES, cuyos niveles aumentan por IL-1 o TNF-, y que
quimiotaxina de monocitos (MCP)-1, expresada y segregada RANTES aumenta la expresin de su propio receptor, CCR5.
por las clulas T normales y regulada por activacin (RAN- Tambin demostraron que MCP-1 y RANTES aumentan la
expresin de MMP-3, inhiben la sntesis de proteoglucanos y
favorecen la liberacin de proteoglucano de los condroci-
tos485. Los receptores de RANTES, CCR3 y CCR5, pero no
TABLA 13-6 QUIMIOCINAS Y RECEPTORES

CCR1, son expresados en el cartlago normal, mientras que
EN LOS CONDROCITOS los tres receptores son expresados en el cartlago artrosis o
despus de la estimulacin de los condrocitos normales486
Nombre Nombre Receptor por la IL-1. Adems, RANTES induce la expresin486 de
funcional sistemtico quimiocnico
iNOS, IL-6 y MMP-1. Un trabajo ms reciente ha demostrado
Gro CXCL1 CXCR1, CXCR2 la expresin de otro receptor quimiocnico, CXCR4, por los
IL-8 CXCL8 CXCR1, CXCR2 condrocitos pero no por los fibroblastos de la sinovial, y que
MCP-1 CCL2 CCR2 su ligando, el factor derivado de las clulas estromales-1
MIP-1 CCL3 CCR1, CCR5
MIP-1 CCL4 CCR5
(SDF-1), aumenta la sntesis de MMP-3 pero no de487 MMP-1.
RANTES CCL5 CCR1, CCR3, CCR5
SDF-1 CXCL12 CXCR4 VAS DE SEALIZACIN Y FACTORES
DE TRANSCRIPCIN IMPLICADOS
Gro: oncogn relacionado con el crecimiento; IL-8: interleucina-8; MCP-1: prote- EN EL METABOLISMO DEL CARTLAGO
na quimiotaxina monocito-1; MIP-1: protena inhibidora de macrfagos-1; RANTES:
quimiotctico expresado y segregado por las clulas T normales y regulado por acti- Aunque los receptores de IL-1 y TNF- y molculas adapta-
vacin; SDF-1: factor de crecimiento derivado del estroma-1. Las quimiocinas se cla- doras asociadas son distintos, comparten la capacidad de ac-
sifican de acuerdo con las posiciones de las dos primeras cistenas (C) de las 4 cis- tivar algunas de las mismas vas de sealizacin (Fig. 13-6).
tenas N-terminales conservadas: ligando de quimiocina CC (CCL), las dos primeras
cistenas se hallan adyacentes; ligando de quimiocina CXC (CXCL), las dos prime-
Estas vas incluyen la va de la proteincinasa activada por es-
ras cistenas estn separadas por el aminocido X, que es distinto a la cistena. trs (SAPK), tambin denominada C-jun N-terminal cina-
CXCR: receptor de quimiocina CXC; CCR: receptor de quimiocina CC. sa (JNK) y la proteincinasa activada por mitgenos p38
IL-1 gp130
FIGURA 13-6
Vas de sealizacin intracelula- IL-1RAcP IL-1R1
res activadas por la interleucina-1 (IL-1) en los con-
drocitos. La unin de IL-1 al receptor de tipo I de IL-1 JAK JAK
(IL-1R1) lleva al reclutamiento de la protena IL-1R acce- PI3K
soria (IL-1RacP). Los dominios del receptor citoplsmico TIR TIR
Toll/IL-1 (TIR) reclutan a continuacin MyD88 por me- P
dio de TIR, y el dominio de muerte (DD) MyD88 recluta, MYD88 MYD88 P
St
3
a su vez, las cinasas asociadas al receptor de IL-1 (IRAK e
at
at
DD DD
St
3
IRAK2) al complejo del receptor antes de ser rpidamen- IRAK IRAK2

te fosforilado y degradado. Las IRAK median la oligome-
rizacin del factor asociado al receptor TNF 6 (TRAF)-6,
iniciando varias cascadas de proteincinasas, y las principa- TRAF 6
les de ellas implican: 1) las proteincinasas activadas por es- MEKKI RIP
trs, p38 proteincinasa activada por mitgenos (MAPK), y
c-Jun N-terminal cinasa (JNK), que lleva a la activacin de AKT
los factores protena activadora-1 (AP-1) (c-Fos/c-Jun), MKK3/6 MKK4/7 NIK
factor activador de la transcripcin-1 (ATF-2) y factor E
Twenty Six (ETS), entre otros factores de transcripcin, y p38 MAPK SAPK/JNK IKK1/2
2) inhibidor de las cinasas de kappa b (IB) (IKK)-1 y 2,
P
que llevan a la activacin del factor nuclear kappa B IB
(NFB). El factor de necrosis tumoral estimula tambin IB
estas vas, pero por medio de TRAF2 y 5. Otras vas de
sealizacin pueden influir tambin sobre las respuestas P P P
Fos ATF-2
Stat3
Jun
Stat3
de los genes diana, como la fosfatidilinositol 3-cinasa P

P P NFB
inducida por el factor de crecimiento o por quimiocina P ET S P
(PI3K) por medio de la serina/treonina cinasa, Akt/pro-
teincinasa B, y la cinasa activadora de janus inducido por
citocinas gp130 (JAK)/transductor de seales y activador Translocacin nuclear
de la va de transcripcin (STAT). Las respuestas de los CBP
genes diana dependen de la presencia de secuencias de Sp1 B Unin de DNA B
DNA en los promotores respectivos que se unen a los
diversos factores de transcripcin. Transcripcin basal Transactivacin del gen diana
(MAPK)488; la va de IB cinasa489,490; y la va de la fosfatidil-

inositol-3-cinasa (PI-3K)491-493, y hay intercomunicacin entre TABLA 13-7 FACTORES DE TRANSCRIPCIN

estas vas494,495. Las molculas adaptadoras especficas impli- IMPLICADOS EN LA REGULACIN

cadas en las vas inducidas por los receptores de TNF-, que DE LAS RESPUESTAS DE LOS CONDROCITOS
son miembros de la superfamilia de receptores de TNF, son
diferentes de las empleadas por las vas de sealizacin de Inducidos por citocinas Modulados por diferenciacin
IL-1496. La va del receptor de TNF utiliza el factor HMG (Sox9, L-Sox5, Sox6)
NFB
asociado al receptor de TNF (TRAF2), TRAF6 y la protein- Familia AP-1 (c-Fos/c-Jun) Runx2 (Cbfa1)
cinasa que interacciona con el receptor (RIP), mientras que C/EBP, C/EBP bHLH (scleraxis, twist, EF1)
la va del receptor de IL-1 emplea TRAF6, cinasa asociada al ETS (Ets-1, PEA-3, ESE-1) Homeobox (Hox-C8, Msx2, Dlx-2)
receptor de IL-1 (IRAK) e intermediario de sealizacin Egr-1 Receptores del cido retinoico
(RAR/RXR)
conservado evolucionariamente en las vas Toll (ECSIT) STAT SMAD
como molculas adaptadoras491,497,498. La sealizacin por Protenas del dedo de cinc (cKrox, AP2,
medio de TNF-RI asociado con el receptor de dominios de Sp1/3, CRYBP1)
muerte asociados con el receptor de TNF (TRADD) activa ETS (Erg, C-1-1)
la apoptosis, mientras que la sealizacin de TNF-RII por NFATp(c2)
medio de TRAF2 activa JNK y el factor nuclear kappa B
AP-1: protena activadora-1; AP2: protena activadora-2; BHLH: hlice-bucle-hlice
(NFB)499.
bsica; Cbfa1: factor de unin a la parte central a1; C/EBP: protena de unin favore-
Las SAPK son una subfamilia de la familia de cinasas re- cedora de CCAAT; CRYBP1: protena de unin cristalina-1 A; EF-1: factor de unin
gulada por seales extracelulares (ERK) de serina/treonina a E2-box; Dlx: distal-less; Egr-1: gen de respuesta de crecimiento temprano; ETS: E
cinasas, pero a diferencia de las MAPK, Erk-1 y Erk-2, son twenty-six; ESE-1: factor ETS especfico del epitelio; HMG: protenas del grupo de
activadas dbilmente por factores de crecimiento. En los alta movilidad; homlogos de mamfero de madres de Drosophila frente al gen deca-
pentapljico (Mad); NFAT: factor nuclear de clulas T activadas; NFB: factor nucle-
condrocitos est implicada la cascada p38 MAPK en las vas ar kappa B; PEA: protena de unin A favorecedora de polioma; Runx: protena de
de sealizacin que median en la induccin de la expresin unin con dominio runt; SMAD: protena aceptora transductora de seal; SOX: pro-
de varios genes diferentes por IL-1 y TNF-423,500-504 as como tena HMG-box relacionada con SRY; STAT: transductor de seales y activador de
por IL-17458,505. En un modelo de cultivo de degradacin del transcripcin.
cartlago, la degradacin a corto plazo inducida por IL-1 de
glucosaminoglucanos (GAG) y la inhibicin de la sntesis de
proteoglucanos no se ve afectada por el inhibidor de p38 sempea un papel clave en la formacin y mantenimiento
MAPK, SB203580, en incubaciones de 24 horas de dura- del cartlago al permitir la transcripcin de los genes espec-
cin, aunque se previene la degradacin del colgeno des- ficos del cartlago, como los colgenos de tipo II y IX, agre-
pus de 2 semanas506. Sin embargo, se ha demostrado que cn, y protena sensible al cido retinoico derivada del cart-
un inhibidor ms selectivo de p38 MAPK protege en cierto lago (CD-RAP)515-518. La protena Sox9 activa la
modo frente a la destruccin del cartlago en el modelo de transcripcin del colgeno de tipo II al unirse al primer
rata AIA507. La inhibicin de p38 MAPK invierte tambin favorecedor intrnico por medio de su dominio de unin al
parcialmente la supresin mediada por IL-1 de la expresin DNA HMG y acta de modo cooperativo con L-Sox5 y Sox6
gnica del colgeno de tipo II en los condrocitos129. Cam- para regular la condrognesis in vivo519,520. Parece que los
bios en los perfiles de integrinas en la superficie celular y la efectos anablicos de IGF-I, BMP-2 y bFGF estn mediados,
regulacin de las protenas que se unen a la matriz pueden al menos en parte519,521-524, por Sox9.
influir tambin en las interacciones condrocito-matriz que La protena homeobox, distal-less (Dlx)-2, que es estimulada
regulan vas de sealizacin alternas508. por BMP-2, acta tambin por medio del favorecedor intr-
En los condrocitos articulares, las regiones promotoras o nico para aumentar la expresin del colgeno de tipo II525.
favorecedoras de los genes especficos de los condrocitos, Se ha demostrado que la activacin corriente abajo de los
como colgeno de tipo II y agrecn, interactan con facto- factores de transcripcin NFB, de la protena de unin al
res de transcripcin positivos o negativos que determinan la favorecedor CCAAT (C/EBP), STAT, ETS, y familias Jun/
expresin especfica del estadio del desarrollo y del tejido Fos es importante para la expresin de los genes inducibles
durante la condrognesis (Tabla 13-7). Los motivos de por IL-1 y TNF-, como MMPS, COX-2 e iNOS504,526-530. Los
unin para el factor de transcripcin Sp1 ubicuo se halla- factores de transcripcin inducidos por IL-1 pueden supri-
ban entre los primeros identificados en los genes del col- mir tambin la expresin de COL2A1 y de otros genes
geno de tipo II509-511 y un trabajo reciente ha demostrado especficos de los condrocitos531,532 (Tabla 13-7). En estudios
que Sp3 reprime la transactivacin mediada por Sp1 de la en los que se ha demostrado que las deleciones gnicas o la
actividad promotora512. Los sitios E-casete, que son de unin expresin en exceso de IL-1 o de TNF- no lleva a un desa-
de consenso para las protenas bsicas hlice-bucle-hlice rrollo esqueltico anormal se sugiere que estas citocinas no
(helix-loop-helix) (HLH), se hallan presentes tanto en las re- se hallan implicadas en la formacin del cartlago articular.
giones promotora como favorecedora, y el sitio E-casete Sin embargo, la remodelacin del cartlago iniciada en res-
conservado (CAGGTG) en el promotor interacta tambin puesta a un traumatismo o inflamacin puede implicar la
con la protena homeodominio del dedo de cinc, factor de inactivacin de algunos de los factores de transcripcin con-
unin a E2-casete (EF1), que reprime la actividad consti- drognicos. La regulacin por los factores de transcripcin
tutiva del promotor del colgeno de tipo II en la rata513. La inducidos por citocinas puede implicar interacciones direc-
protena del dedo de cinc, cKrox, activa la transcripcin del tas o indirectas con otros factores reguladores que promue-
colgeno de tipo II en los condrocitos diferenciados pero ven el fenotipo condrognico, como los miembros de la
inhibe la actividad constitutiva en clulas subcultivadas514. protena HMG-box relacionada con SRY (SOX)533,534 y fami-
La protena Sox9 del grupo de alta movilidad (HMG) de- lias HLH513,535-537 y los que suprimen la diferenciacin con-
224 GOLDRING
Condrocitos
droctica, como c-Fos538,539, el factor nuclear de las clulas T blemente debida a una mayor sntesis de IGFBP-3, que es
activadas p(c2) (NFATp[c2])540, el receptor del cido reti- antiproliferativa214. En efecto, los condrocitos de donantes
noico541, los factores de transcripcin del dedo de cinc, la de edad avanzada dependen mucho de IGF-I y de IGF-II
protena 60 del dedo de cinc (Zfp60)542 y la protena de para su supervivencia206. La reduccin de la cifra de con-
unin cristalina A-1 (CRYBP1)543 y la protena activadora-2 drocitos puede atribuirse tambin a un aumento de la
(AP-2)544,545. Diferentes factores ETS pueden tener efectos muerte celular con la edad. Aunque la muerte celular pro-
positivos o negativos sobre la transcripcin de genes espec- gramada, o apoptosis, aumenta con la edad en ratas y rato-
ficos del cartlago546. Se ha propuesto que la inhibicin de la nes adultos, sta puede deberse al crecimiento esqueltico
expresin de Sox9 por IL-1 determina la regulacin de la que se produce durante la vida en estos animales563. Sin em-
transcripcin del gen COL2A1 por estas citocinas523,534,547, bargo, en el cartlago adulto humano, la eliminacin de las
aunque no siempre se correlaciona523,539,548 la disminucin clulas apoptticas no parece constituir un fenmeno ge-
por regulacin de Sox9 y la expresin COL2A1523,539,548. Da- neralizado564. Un trabajo reciente sugiere que los condroci-
tos recientes indican que la expresin excesiva de Sox9 en tos en proceso de envejecimiento, de modo similar a lo que
los condrocitos puede aumentar o disminuir la transcrip- sucede en otras clulas, sufren una senescencia replicativa
cin de COL2A1, dependiendo de su concentracin y del progresiva, detectada como actividad -galactosidasa y una
estado de diferenciacin de las clulas549. disminucin de la longitud telomrica565. En estudios epi-
La observacin de que Cbfa1/Runx2, EF-1, C/EBP y demiolgicos en los que se demuestra una fuerte asociacin
AP-2 se hallan muy expresadas en el cartlago hipertrfico550 entre la edad y la artrosis se sugiere que la reduccin en la
sugiere que es necesaria la disminucin por regulacin de capacidad de los condrocitos en proceso de envejecimiento
los genes especficos de los condrocitos antes de que se pue- para mantener y restablecer el cartlago articular contribu-
da producir la mineralizacin. Por ejemplo, Cbfa1/Runx2, ye al desarrollo y progresin de esta artropata566.
el denominado gen especfico osteoblstico, estimula la
diferenciacin terminal de los condrocitos551,552 y aumen-
ESTRATEGIAS TERAPUTICAS DIRIGIDAS
ta la expresin del colgeno de tipo X y de MMP-13 en los
A LOS CONDROCITOS
condrocitos hipertrficos553-555. Igualmente, se requiere
Cbfa1/Runx2 para la induccin por IL-1 de la transcripcin Los factores de crecimiento y diferenciacin son herra-
del gen MMP-13 en los condrocitos articulares527 y se asocia mientas obvias para favorecer la reparacin del cartlago567.
con SMAD para regular el gen del colgeno de tipo X en Por ejemplo, la inyeccin de BMP-2 en las articulaciones de
respuesta a las BMP556. Se produce una intercomunicacin la rodilla murinas estimula la sntesis de proteoglucano sin
entre Smad2 y las vas Erk1/2 y p38 MAPK durante la expre- contrarrestar los efectos perjudiciales de IL-1 sobre la snte-
sin del gen del agrecn inducida por el TGF- en la lnea sis y contenido de proteoglucanos300. De modo similar, el
celular condroprogenitora ATDC5557. El factor de transcrip- IGF-1 es un inductor efectivo de la reparacin del cartlago
cin T-box, Brachyuri, otro factor que se halla aumentado en un modelo de artrosis canino si se administra con el inhi-
por regulacin por BMP-2 durante la diferenciacin indu- bidor catablico polisulfato de pentosn568. Aunque la in-
cida por FGFR3 de la lnea celular C3H10T1/2 a condroci- yeccin de TGF- libre o la liberacin mediada por adeno-
tos558. En conjunto, stos y otros hallazgos sugieren la com- virus de TGF- en las cavidades articulares puede tener
plejidad de las vas de sealizacin y de los factores de efectos perjudiciales286,569, la introduccin de TGF- encap-
transcripcin corriente abajo implicados en la regulacin sulado en liposomas en una matriz de fibrina directamente
de la expresin gnica en los condrocitos. en defectos de grosor parcial produce cicatrizacin en el
cartlago articular adulto570.
Se ha empleado el trasplante autlogo de condrocitos con
Papel del condrocito en la reparacin un cierto xito para reparar lesiones cartilaginosas pequeas
del cartlago en adultos jvenes con lesiones de causa deportiva571. Sin em-
bargo, la intervencin quirrgica requerida para retirar el
cartlago puede producir un mayor dao, y la expansin de
CONDROCITO EN PROCESO DE ENVEJECIMIENTO
los condrocitos aislados causa desdiferenciacin. As, se ha
La funcin del condrocito, incluidas las actividades mittica propuesto la transferencia gnica ex vivo como estrategia
y sinttica, se deteriora con la edad559. Los cambios en la sn- para favorecer este procedimiento. Se han desarrollado plan-
tesis de la matriz llevan a unos agregados pequeos e irre- teamientos para la liberacin de BMP y otros factores en ar-
gulares del proteoglucano debido a un menor tamao de mazones sintticos o de portadores naturales572-574. La BMP-2
las molculas de agrecn y a unas protenas de unin menos implantada en un portador de colgeno promueve la repara-
funcionales560. Se produce tambin una rigidez de la red de cin de defectos de grosor total del cartlago articular en un
colgeno debido a entrecruzamiento de la pentosidina no modelo animal575. Se ha propuesto la transferencia de genes
mediado por enzimas561. Los cambios degenerativos suelen que codifican factores anablicos para los condrocitos antes
deberse, generalmente, a acciones de las proteasas y son, al del trasplante como estrategia adicional para promover la sn-
menos parcialmente, las consecuencias acumuladas de con- tesis de matriz especfica del cartlago576. En efecto, la induc-
diciones adversas, como insultos mecnicos o inflamacin, cin de la sntesis de IGF-I, TGF-, BMP-2 y BMP-7 por trans-
a las cuales el condrocito se halla expuesto durante toda la ferencia gnica aumenta la sntesis de proteoglucanos del
vida. Las deficiencias en las protenas de la matriz cartilagi- cartlago y de colgenos en condrocitos cultivados281,574,577-579.
nosa desestructuran tambin las interacciones condrocito- Se han seleccionado como dianas la IL-1 y el TNF- para el
matriz que son importantes para la supervivencia celular562. tratamiento gnico en la AR. Los ensayos clnicos iniciales
Los condrocitos muestran tambin una reduccin relacio- probaron la liberacin ex vivo de IL-1Ra empleando vec-
nada con la edad en la respuesta anablica al IGF-I224, posi- tores retrovricos580,581. Sin embargo, la liberacin ex vivo por
medio de sinoviocitos selecciona como diana los sinovioci- desarrollo de estrategias racionales con el fin de proteger el
tos de tipo B, mientras que la liberacin ex vivo por medio cartlago del dao resultante de la artropata.
de los condrocitos da lugar a una expresin gnica transito-
ria. La liberacin gnica in vivo es una estrategia ms pro-
metedora para inhibir la destruccin del cartlago582. Se han B I B L I O G R A F A
obtenido resultados prometedores por medio de la libera-
cin intraarticular de vectores adenovricos que expresan 1. Stockwell RA, Meachim G: The chondrocytes. In Freeman MAR
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importantes en pacientes con AR o artrosis avanzada y pre- 4. Poole AR, Kojima T, Yasuda T, et al: Composition and structure
venir igualmente un dao posterior573,582. El empleo de clu- of articular cartilage: A template for tissue repair. Clin Orthop
las condroprogenitoras derivadas de la mdula sea como (391 suppl):S26-S33, 2001.
vehculos de liberacin gnica en el sitio del dao cartilagi- 5. Aydelotte MB, Kuettner KE: Differences between sub-popula-
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las macromolculas de la matriz, que son exclusivas de este 9. Poole CA, Jensen CG, Snyder JA, et al: Confocal analysis of pri-
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Los condrocitos adultos existen en un ambiente hipxico 10. Benya PD, Shaffer JD: Dedifferentiated chondrocytes reexpress
en el interior del cartlago articular, son relativamente inac- the differentiated collagen phenotype when cultured in agarose
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rrollado modelos de cultivo de condrocitos con la finalidad 12. Mallein-Gerin F, Ruggiero F, Garrone R: Proteoglycan core pro-
de mantener fenotipos diferenciados, caracterizados por los tein and type II collagen gene expressions are not correlated
constituyentes principales de colgeno y proteoglucano, with cell shape changes during low density chondrocyte cul-
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colgeno de tipo II y agrecn. Los condrocitos interactan 13. Schnabel M, Marlovits S, Eckhoff G, et al: Dedifferentiation-
con componentes especficos de la ECM por medio de inte- associated changes in morphology and gene expression in pri-
grinas, anexinas y CD44 en la superficie celular. Los estu- mary human articular chondrocytes in cell culture. Osteoarthri-
dios in vitro e in vivo han demostrado que los condrocitos ar- tis Cartilage 10:62-70, 2002.
ticulares adultos son capaces de responder a los estmulos 14. Hall BK, Miyake T: All for one and one for all: condensations and
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Los factores anablicos incluyen miembros de la familia ling in cartilage development. Osteoarthritis Cartilage 8:309-
TGF-/BMP e IGF-I. Los factores catablicos incluyen cito- 334, 2000.
cinas proinflamatorias, como IL-1, TNF-, IL-17 e IL-18, 16. Grimshaw MJ, Mason RM: Modulation of bovine articular chon-
drocyte gene expression in vitro by oxygen tension. Osteoarthritis
que estimulan la sntesis de proteasas que degradan la ma- Cartilage 9:357-364, 2001.
triz, como las MMP y agrecanasas, e inhiben la sntesis de 17. Rajpurohit R, Koch CJ, Tao Z, et al: Adaptation of chondrocytes
protenas de la matriz. Miembros de la familia de citocinas to low oxygen tension: relationship between hypoxia and cellu-
IL-6, como la propia IL-6, OSM y LIF, y quimiocinas, inclui- lar metabolism. J Cell Physiol 168:424-432, 1996.
da la IL-8, actan sinrgicamente con las citocinas catabli- 18. Jubb RW: Effect of hyperoxia on articular tissues in organ cul-
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cas o modulan las respuestas condrocticas. Las citocinas 19. Wilkins RJ, Browning JA, Ellory JC: Surviving in a matrix: mem-
inhibidoras, como IL-4, IL-10, IL-13 e IL1Ra, atenan las ac- brane transport in articular chondrocytes. J Membr Biol 177:95-
ciones de las citocinas catablicas. Se han aclarado muchas 108, 2000.
de las vas de sealizacin y de los factores de transcripcin 20. Lee RB, Wilkins RJ, Razaq S, Urban JP: The effect of mechanical
que median en las respuestas de los condrocitos a estas cito- stress on cartilage energy metabolism. Biorheology 39:133-143,
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cinas, pero el modo en que se orquestan las funciones con- 21. Stockwell RA: Metabolism of cartilage. In Hall BK (ed): Cartila-
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de responder tanto a los factores catablicos como anabli- 22. Kim JJ, Conrad HE: Kinetics of mucopolysaccharide and glyco-
cos, no son capaces de mediar en una reparacin efectiva de protein synthesis by chick embryo chondrocytes. Effect of D-glu-
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226 GOLDRING
Condrocitos
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238 GOLDRING
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14
N AT H A L I E B U R G M I C H A E L H . P I L L I N G E R S T E V E N B . A B R A M S O N
os leucocitos polimorfonucleares constituyen una fa- MIELOPOYESIS Y ELIMINACIN
L milia de clulas de origen hematopoytico que com-

parten la caracterstica de un ncleo multilobulado.
Tambin comparten la propiedad de poseer poblaciones
DE LOS NEUTRFILOS
La mayora de neutrfilos en la sangre se halla tambin pre-
sente en la mdula sea, en donde hasta el 60% de la capa-
muy desarrolladas de grnulos intracitoplsmicos, que son
cidad hematopoytica puede estar dedicada a la produccin
divisibles en subgrupos y distintos entre los tipos celulares.
de neutrfilos. Hasta 1011 neutrfilos por da pueden ser
La presencia de estos grnulos permite la posterior desig-
liberados al torrente sanguneo. El desarrollo de los neutr-
nacin de leucocitos polimorfonucleares como granuloci-
filos en la mdula sea requiere unos 14 das, y toma su ori-
tos. A tenor de las propiedades de tincin histocitoqumica
gen en la clula madre hematopoytica. Las clulas madre
de sus respectivos grnulos, se han identificado tres clases
destinadas a convertirse en neutrfilos se diferencian, pri-
de leucocitos polimorfonucleares: neutrfilos, eosinfilos y
mero, en mieloblastos, que retienen la capacidad para con-
basfilos. Mientras que los grnulos del neutrfilo, conoci-
vertirse en eosinfilos y basfilos, as como neutrfilos. La
do tambin como neutrfilo polimorfonuclear (PMN), se
posterior diferenciacin lleva al promielocito neutroflico,
tien con colorantes neutros, los grnulos de los eosinfilos
precursor dedicado del neutrfilo, y contina por los esta-
se tien de modo ms efectivo con colorantes cidos, como
dios de los mielocitos neutrfilos, metamielocito, clula en
la eosina, y los basfilos con colorantes bsicos. En una tin-
cayado, y neutrfilo maduro. En el estadio de metamielocito
cin policromtica estndar de Wright de una extensin de
cesa la mitosis del neutrfilo, mientras que contina el desa-
sangre perifrica, el citoplasma de los neutrfilos, eosinfi-
rrollo del neutrfilo y la organizacin de los grnulos. Los
los y basfilos se muestra de color azul-rosa, rosa y azul, res-
neutrfilos se hallan diferenciados terminalmente; ni se divi-
pectivamente. Estas clases de leucocitos polimorfonucleares
den, ni maduran despus de su liberacin de la mdula.
difieren no slo con respecto a su aspecto, sino tambin a su
Dado el origen de los neutrfilos en una clula madre
bioqumica y funcin. Los leucocitos polimorfonucleares
pluripotente y las fases precisas de su desarrollo, los meca-
comprenden una parte importante del sistema de la inmu-
nismos que regulan la diferenciacin del neutrfilo son de
nidad innata del organismo: sus respuestas a organismos ex-
considerable inters. Aunque incompletamente compren-
traos, antgenos, o ambos, se hallan preprogramadas y no
dido, los estudios han subrayado el papel de un comple-
dependen de una exposicin previa a la partcula. Este cap-
mento particular de citocinas que parece dirigir las clulas
tulo revisa las caractersticas ms destacadas de los neutrfi-
iniciales hacia el desarrollo del neutrfilo. Entre los descri-
los y eosinfilos.
tos hasta la fecha, los principales son el factor estimulante
de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulan-
te de colonias de granulocito-macrfago (GM-CSF)1.
Neutrfilos Los neutrfilos liberados de la mdula tienen una semivi-
da en la sangre de, aproximadamente, 6 horas, con una se-
Los neutrfilos son la primera lnea de defensa del cuerpo
mivida tisular slo marginalmente algo mayor. La elevada
frente a los invasores extraos y constituyen el principal tipo
produccin y corta semivida de los neutrfilos implica que
celular implicado en la enfermedad inflamatoria aguda, as
deben existir mecanismos de eliminacin de los neutrfilos.
como en algunas formas de la enfermedad inflamatoria cr-
stos, cuando se hallan expuestos a estmulos apropiados,
nica. La importancia de los neutrfilos en la defensa bacte-
como el factor de necrosis tumoral (TNF-) y ligando de
riana se demuestra por los pacientes que tienen defectos he-
Fas (CD95), sufren apoptosis, o muerte celular programa-
reditarios en la funcin neutrfila y se muestran proclives a
da2,3. Los neutrfilos senescentes o apoptticos son elimina-
infecciones repetidas y con frecuencia graves. Los neutrfi-
dos en gran medida por los macrfagos del hgado y del
los son los leucocitos ms prevalentes en el torrente circula-
bazo (sistema reticuloendotelial). Sigue siendo materia de
torio, y constituyen tpicamente ms del 50% de todos los
especulacin si los neutrfilos tisulares son eliminados prin-
leucocitos de la sangre. Durante la infeccin bacteriana, el
cipalmente por medio de macrfagos locales.
porcentaje de neutrfilos puede aumentar hasta el 80% o
ms. Por el contrario, las concentraciones tisulares de
MORFOLOGA Y CONTENIDO DE LOS NEUTRFILOS
neutrfilos en reposo (inactivos) parecen ser bastante bajas.
As, se puede pensar que los neutrfilos son clulas de vigi- Los ncleos de los neutrfilos tienden a tener un mayor n-
lancia, que barren por la sangre y escudrian en busca de mero de lbulos que los de otros polimorfos, tpicamente
infecciones u otros fenmenos inflamatorios. Sin embargo, de tres a cinco. La naturaleza multilobulada de este ncleo
la capacidad de los neutrfilos para destruir organismos refleja una condensacin de cromatina, que sugiere que los
extraos va acompaada, en algunas circunstancias, por neutrfilos podran ser incapaces de transcripcin. Sin em-
una capacidad para la destruccin del tejido del husped. bargo, hoy da se sabe que los neutrfilos retienen la capa-
239
240 BURG
cidad para una sntesis constitutiva y estimulada de prote- nulos azurfilos, se encuentran en concentraciones de mili-
nas, aunque a una velocidad limitada. gramos por mililitro en la vacuola fagoctica (vase a conti-
Los grnulos de los neutrfilos identificables por las tin- nuacin) y permeabilizan las membranas celulares diana.
ciones histoqumicas clsicas constituyen dos clases. Los gr- La protena bactericida inductora de permeabilidad (BPI),
nulos primarios de los neutrfilos se forman primero y, en tambin localizada en los grnulos azurfilos, acta de mo-
virtud de sus tendencias tintoriales, son denominados tam- do concertado con las defensinas; neutraliza potentemente
bin grnulos azurfilos. Estos grnulos son ovales o redon- la endotoxina y es citotxica a las bacterias gramnegativas9.
dos y varan en tamao. Son similares, y funcionalmente La BPI favorece tambin la actividad de la fosfolipasa A2 se-
equivalentes, a los lisosomas de otras clulas. Por el contra- cretora (sPLA2), que tiene actividad frente a las bacterias
rio, los grnulos secundarios de los neutrfilos constituyen gramnegativas y grampositivas. La lactoferrina (que se en-
una poblacin nica de los neutrfilos, hecho reflejado en cuentra en los grnulos especficos) priva a los microorga-
la nomenclatura alternativa de grnulos especficos empleada nismos de hierro y tiene efectos antivricos y antibacterianos.
con frecuencia para describir estas estructuras. Es caracte- Las proteasas de los neutrfilos desempean papeles
rstica de los grnulos azurfilos la presencia de mielopero- importantes que van ms all de sus efectos antimicrobianos:
xidasa, enzima que cataliza la formacin de cido hipoclo- pueden tambin amplificar o amortiguar la respuesta inmu-
roso a partir de cloruro en presencia del anin superxido nitaria innata, as como la adaptativa. Por ejemplo, la lacto-
(O2)4. En efecto, la presencia de grandes cantidades de esta ferrina liberada durante la fagocitosis puede inhibir la proli-
enzima en los grnulos azurfilos presta a las colecciones de feracin de los cultivos linfocticos mixtos al disminuir la
neutrfilos (pus) su tpico color amarillo-verdoso. En lnea liberacin de interleucina-2 (IL-2), as como del TNF- y de
con su papel como lisosomas, los grnulos azurfilos contie- la IL-19a. Se ha observado que la proteinasa 3 (PR3) aumen-
nen tambin una variedad de proteasas y de otras enzimas, ta la liberacin de TNF- activo y de IL-1 en cocultivos de
como elastasa, lisozima, fosfatasa cida y catepsinas, as co- monocitos/neutrfilos al liberar las formas unidas a la mem-
mo enzimas dirigidas a los cidos nucleicos y azcares. Una brana de estas citocinas10. Se ha demostrado que la gelatina-
familia de proteasas particularmente importante que se ensa B convierte la IL-1 latente en su forma activa11, y que
cuentra en los neutrfilos es la de las metaloproteasas de la potencia la actividad de IL-8 al truncar este quimioatractan-
matriz (MMP), que incluye la colagenasa-2 de neutrfilos te y aumentar su liberacin, amplificando de este modo la
(MMP-8), gelatinasa-B (MMP-9) y estromelisina (MMP-3). afluencia de neutrfilos12. En una serie de estudios intere-
En contraste con los grnulos azurfilos, los grnulos santes y elocuentes, Fadok y colaboradores han propuesto
especficos poseen un conjunto amplio de protenas asocia- recientemente que la elastasa de los neutrfilos puede
das a la membrana que incluyen citocromos, molculas de desempear un papel proinflamatorio en virtud de su capa-
sealizacin y receptores. As, los grnulos especficos cons- cidad para escindir y desestructurar los receptores de fosfa-
tituyen un reservorio de protenas destinadas a las superfi- tidilserina de los macrfagos. Las clulas apoptticas sufren
cies topolgicamente externas, tanto de las propias vacuolas alteraciones en la membrana que llevan a la expresin de
fagocticas como de la membrana plasmtica4. fosfatidilserina en la superficie externa de la membrana, y la
Un estudio posterior ha confirmado la existencia de dos interaccin de la fosfatidilserina con su receptor lleva a res-
clases adicionales de vesculas5. Los grnulos de gelatinasa puestas de los macrfagos que disminuyen por regulacin la
son casi idnticos en tamao a los grnulos especficos y inflamacin por medio de la generacin de TGF-13. Al alte-
comparten algunas protenas en comn con ellos. Como su rar estas interacciones, la presencia de la elastasa de los
nombre implica, no obstante, los grnulos de gelatinasa son neutrfilos puede permitir que contine la inflamacin14.
notables por sus elevadas concentraciones de gelatinasa,
una enzima latente con capacidad para la destruccin tisu-
ACTIVACIN Y FUNCIN DE LOS NEUTRFILOS
lar6. Las vesculas secretorias son ms pequeas y ms ligeras
que las de otras clases y no parece que contengan enzimas Para que los neutrfilos del torrente circulatorio destruyan
proteolticas4. Ms bien, son notables por una extensa serie las dianas extraas en la periferia, tienen que sentir la pre-
de protenas asociadas a la membrana, que incluyen recep- sencia de tales dianas a distancia. A continuacin deben
tores por lo dems identificados en la membrana plasmti- adherirse al endotelio y pasar a su travs en las vnulas pos-
ca7. stos y otros datos sugieren que la vescula secretoria es capilares (diapdesis) y migrar a la fuente de la seal (qui-
un reservorio de protenas de la membrana plasmtica de miotaxia). Por ltimo, los neutrfilos tienen que encontrar
los neutrfilos. una diana, incorporarla y destruirla. De modo colectivo,
Tanto los grnulos azurfilos como los especficos contie- estos procesos reciben la denominacin de activacin de los
nen tambin protenas y pptidos antimicrobianos que son neutrfilos. Debido al potencial de destruccin tisular, la acti-
la piedra angular de la inmunidad innata. Queda fuera del vacin de los neutrfilos debe ser regulada de modo muy
mbito de esta revisin realizar una descripcin detallada cuidadoso. Las respuestas internas por medio de las que una
del arsenal del neutrfilo frente a los invasores extraos, clula traduce un encuentro con un estmulo en una res-
pero merecen mencin algunos de los mecanismos de ac- puesta fenotpica particular han recibido la denominacin
cin aclarados ms recientemente. La elastasa, mencionada de transduccin de seal. En los neutrfilos, como en otras
previamente, ayuda a la destruccin de las bacterias gram- clulas, el estudio de la transduccin de seales ha permiti-
negativas por medio de la degradacin de la protena A de do lograr avances extraordinarios en la ltima dcada15,16.
la membrana externa (OMP-A), como han demostrado Be-
laaouaj y colaboradores8. Los ratones deficientes en elastasa
Estmulos y receptores
son ms susceptibles a la infeccin por organismos gram-
negativos (pero no grampositivos) que los ratones de tipo Los quimioatractantes clsicos incluyen mediadores lipdi-
natural. Las defensinas, normalmente localizadas en los gr- cos, como el leucotrieno B4 (LTB4) y el factor activador de
plaquetas, y protenas/pptidos, como los pptidos formi- hallan unidas al GTP, pero son inactivas en la forma unida
lados, el producto de degradacin del complemento C5a, e al GDP. La ocupacin del receptor apropiado de los siete
IL-8. Los quimioatractantes in vivo se forman en sitios de in- dominios transmembranarios da lugar a la unin del GTP
flamacin; son producidos bien en el sitio por clulas infla- sobre una subunidad. Como consecuencia de la unin al
matorias (LTB4, IL-8) o liberados a partir de protenas ya GTP, las protenas G heterotrimricas se disocian en los
sintetizadas, como en el caso de C5a. La capacidad de los componentes , y /, cada uno de ellos con funciones
pptidos formilados, como la formil-metionil-leucil-fenila- efectoras especficas18.
lanina (FMLP) para estimular los neutrfilos representa, Tambin se ha descrito una clase monomrica de prote-
probablemente, una rama particularmente antigua de la nas de unin al GTP de bajo peso molecular (de 20 a 25 kD)
respuesta inmunitaria innata, porque las clulas procari- (LMW-GBP). Dado que la primera LMW-GBP prototpica en
ticas, pero no las eucariticas, sintetizan protenas cuyo ser descria fue el protooncogn ras, tambin reciben la de-
primer aminocido es una metionina formilada. Los qui- nominacin de protenas relacionadas con ras. Las LMW-
mioatractantes tienen tambin la capacidad de estimular GBP combinan en una molcula, las modificaciones prenilo
muchos otros aspectos de la activacin de los neutrfilos. y metilo de la subunidad de la protena G con la capacidad
No obstante, sus potencias individuales para unas respues- de unin al GTP de la . Se han descrito al menos cuatro
tas particulares pueden diferir, lo que sugiere que pueden familias de LMW-GBP: la familia ras, cuyos miembros desem-
realizar distintas funciones, superpuestas, en la activacin pean papeles en el crecimiento y divisin celulares; la fami-
de los neutrfilos17. lia rho, que funciona en los reordenamientos citoesquelti-
La activacin de los neutrfilos del torrente circulatorio cos, y las familias rab y arf, que son crticas para el trfico
depende de la presencia de receptores de superficie espec- vesicular y endomembranario. Parece que las cuatro clases
ficos. Los receptores de los quimioatractantes pertenecen a de LMW-GBP se hallan representadas en los neutrfilos19.
la clase conocida como receptores de siete dominios trans-
membranarios, o receptores serpentine seven, que estn
Segundos mensajeros
compuestos de una cadena proteica cuyos siete dominios
hidrofbicos se extienden sobre la membrana plasmtica. Los segundos mensajeros son molculas pequeas y difusi-
La unin de un quimioatractante particular se produce en bles generadas en respuesta a estmulos que transmiten se-
un bolsillo de la cara citoplsmica, prximo o por debajo ales desde los receptores de membrana a las protenas efec-
del nivel de la membrana plasmtica. toras corriente abajo. En el modelo clsico de activacin de
Tambin se han identificado en los neutrfilos recepto- los neutrfilos, la ocupacin de los receptores da lugar a la
res para ligandos solubles distintos a los quimioatractantes, activacin de la fosfolipasa C (PLC), que escinde el fosfo-
como son receptores para los factores de crecimiento, fac- inositol-trifosfato (PIP3) en diacil glicerol (DAG) e inositol-
tores estimulantes de colonias y citocinas. Estos receptores trifosfato (IP3). DAG e IP3 median a continuacin en la
se clasifican en siete familias distintas a los siete dominios de entrada de calcio citoslico y en la activacin de la protein-
la estructura en serpentina. Por ejemplo, los receptores de cinasa C. Otras fosfolipasas presentes en el neutrfilo inclu-
factores de crecimiento son miembros de la familia del re- yen la PLA2, que escinde la fosfatidilcolina, etanolamina o
ceptor de la protein-tirosincinasa (PTKR), en la que la inter- ambos, y es responsable de la generacin de cido araquid-
accin del ligando con dos receptores idnticos o relacio- nico, y fosfolipasa D, que escinde la fosfatidilcolina en cido
nados los pone en proximidad, lo que causa su fosforilacin fosfatdico y colina17. Mientras que todos los segundos men-
y activacin. Algunos ligandos no quimioatractantes no acti- sajeros previamente descritos han sido implicados en la acti-
van directamente los neutrfilos, sino que pueden modular vacin de los neutrfilos, otros mediadores lipdicos pueden
su funcin. Por ejemplo, el pretratamiento de los neutrfi- tener efectos reguladores negativos. Por ejemplo, la esfingo-
los con insulina o con GM-CSF da lugar a la amplificacin sina y la ceramida inhiben la fagocitosis de los neutrfilos20.
de las posteriores respuestas neutrfilas a los quimioatrac- Adems de los lpidos, se han caracterizado otras mo -
tantes, proceso que recibe la denominacin de sensibiliza- lculas mensajeras orgnicas e inorgnicas. Las concen-
cin (priming). traciones intracelulares del adenosn-monofosfato cclico
(cAMP), un segundo mensajero clsico, se elevan rpida-
mente en los neutrfilos expuestos a estmulos e inhibido-
Protenas de unin al guanosn-trifosfato
res. Es probable que el cAMP en este contexto proporcione
La ligadura de los receptores de los siete dominios trans- una seal reguladora negativa (desconexin), porque la ex-
membranarios da lugar a la interaccin de elementos cito- posicin directa al cAMP inhibe las respuestas de los neut -
plsmicos del receptor con una clase de efectores conocidos rfilos, probablemente por medio de la activacin de la
como protenas heterotrimricas de unin al guanosn-tri- proteincinasa A21,22. Por el contrario, unos niveles ascen-
fosfato (GTP) (protenas G). Las protenas G estn com- dentes de guanosn 3,5 monofosfato (cGMP) tienen un
puestas de subunidades , y , y los tipos de protena G modesto efecto favorecedor sobre algunas respuestas de los
individuales se distinguen por sus combinaciones particula- neutrfilos. El xido ntrico (NO), una importante molcu-
res de subunidades. En los neutrfilos, las protenas G pre- la en la regulacin de la defensa del husped, est produci-
dominantes son de la familia Gi15. Las subunidades g de la do tambin en los neutrfilos, aunque a bajos niveles23. Es
protena G son modificadas por la adicin de prenilo (poli- probable que el NO producido endgenamente en los neu-
isopreno) y grupos metilo carboxiterminales, que sirven trfilos desempee un papel importante en la transduccin
para anclarlos a la membrana plasmtica. Todas las prote- de seales, ya que varios estudios han demostrado la capaci-
nas G comparten la capacidad, localizada en sus subunida- dad del NO aadido exgenamente de ejercer una variedad
des , de unir GTP y, posteriormente, hidrolizarlo a guani- de efectos, como es la inhibicin de la NADPH oxidasa, la
na-difosfato (GDP). Las protenas G son activas cuando se polimerizacin de actina, y quimiotaxia (vase a continua-
242 BURG
cin). Adems, se ha implicado una excesiva produccin de Rodamiento Adhesin firme Diapdesis
NO en ciertas enfermedades reumticas24. Selectina
Selectina Clula
Cinasas y cascadas de cinasas Integrina
(activa) endotelial
Integrina Glucoprotena
En la ltima dcada ha aumentado notablemente nuestra
(inactiva) sialilada ICAM
comprensin del modo en que las cinasas protenas capa-
ces de aadir enzimticamente grupos fosfato a las mol-
culas diana contribuyen a la sealizacin en las clulas mie-
loides y no mieloides. No obstante, es probable que los
estudios hasta la fecha solamente hayan aclarado una pe- Membrana
quea porcin de las molculas implicadas. La proteincina- basal Citocinas Quimioatrayentes
sa C (PKC), la cinasa mejor caracterizada (realmente una FIGURA 14-1
Modelo de la adhesin y diapdesis del neutrfilo.
familia de cinasas) en la activacin de los neutrfilos, se acti- Izquierda, rodamiento. Un neutrfilo no estimulado se adhiere con baja afi-
va en respuesta a quimioatractantes. La capacidad del forbol nidad al endotelio no estimulado de una vnula poscapilar, proceso media-
do por la interaccin de selectinas (tanto en el neutrfilo como en el endo-
miristato acetato activador sinttico de la PKC para esti- telio) con glucoprotenas sialiladas, lo que da lugar al rodamiento de los
mular las respuestas de los neutrfilos, incluida la adhesin neutrfilos a lo largo de la pared vascular. Centro, adhesin firme. La expo-
y generacin de O2, apoya un papel de la PKC en la activa- sicin de los neutrfilos a los quimioatrayentes da lugar a la activacin de
cin de los neutrfilos25. Adems, los inhibidores de la PKC integrinas (CD11a/CD18, CD11b/CD18); la exposicin del endotelio a las
bloquean la estimulacin de las funciones de los neutrfilos. citocinas da lugar a la expresin de molculas de ICAM. Estas molculas in-
teraccionan a continuacin, lo que da lugar a una adhesin firme. Derecha,
Las proteincinasas activadas por mitgenos (MAPK) diapdesis. Un neutrfilo sufre un proceso de diapdesis, pasando a travs
constituyen una familia de sern-treonincinasas que inclu- del endotelio y labrndose su camino a travs de la membrana basal. As,
yen p38, jun cinasa (JNK) y la MAPK prototpica, la cinasa los neutrfilos del torrente circulatorio tienen la capacidad de adherirse a
extracelular regulada por seales (ERK). La activacin de los vasos y de salir de ellos en respuesta a seales de inflamacin tisulares.
ERK ha sido mejor estudiada en clulas mitticas, en donde
desempea un papel en el crecimiento y divisin celulares.
Sorprendentemente, se ha apreciado recientemente que en molculas de adhesin intercelulares (ICAM), as como glu-
los neutrfilos, los quimioatractantes y otros estmulos son coprotenas sialiladas.
capaces de activar p38, JNK y ERK en unos tiempos en lnea Las selectinas constan de tres molculas relacionadas
con la activacin de los neutrfilos26,27. Se ha propuesto un (L-selectina en los leucocitos, E-selectina en las clulas en-
papel de la activacin de la ERK en la sealizacin del O2 doteliales, y P-selectina en las plaquetas activadas y en las c-
del neutrfilo pero sigue siendo controvertido; parece me- lulas endoteliales) que comparten una estructura comn de
jor establecido un papel en la adhesin y fagocitosis de los dos o ms dominios reguladores del complemento (CR), un
neutrfilos22,28. dominio semejante al factor de crecimiento epidrmico, y
La fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3k) es un conjunto de en- un dominio de lectinas. Cada uno de ellos se une a una glu-
zimas relacionadas que se encuentran en abundancia en los coprotena sialilada en la superficie de su clula interac-
neutrfilos y que, principalmente, catalizan la fosforilacin, tuante. As, la E-selectina se une al antgeno sialil de Lewisx
no de protenas, sino de la posicin-3 de los fosfolpidos del en los neutrfilos, la P-selectina une glucoprotena de
fosfatidilinositol. El principal producto activo de las PI3k P-selectina-1 (PSGL-1) en los neutrfilos, y la L-selectina
parece ser el fosfatidilinositol-trifosfato (PIP3). Los quimio- une tanto PSGL-1 en los neutrfilos como la molcula de
atractantes activan rpidamente la PI3k en los neutrfilos, adhesin celular dependiente de la glucosilacin-1 (Gly-
en donde parece desempear un papel en las diversas fun- CAM-1) en el endotelio. La expresin de selectinas es, en
ciones de los neutrfilos, incluida la generacin de O2, ad- gran medida, constitutiva, pero las interacciones selecti-
hesin y desgranulacin29. La PI3k puede regular tambin na/glucoprotenas sialiladas son transitorias. El resultado
la supervivencia y la apoptosis de los neutrfilos30. de estas interacciones es que un conjunto de neutrfilos del
torrente circulatorio se halla, en cualquier momento, laxa-
mente marginado a la superficie vascular y movindose a lo
Adhesin de los neutrfilos
largo de ella lentamente con un movimiento rodante, pare-
Uno de los aspectos crticos ms tempranos de la respuesta in- cido a un planta rodadora. La exposicin de los neutrfilos
flamatoria es la capacidad de los neutrfilos del torrente cir- y del endotelio a unos estmulos apropiados lleva al des-
culatorio para adherirse al endotelio vascular y as prepararse prendimiento de selectinas y a la liberacin de neutrfilos
para el movimiento hacia el interior de los tejidos (Fig. 14-1). (desmarginacin por estrs), con aumentos manifiestos en
Los neutrfilos estimulados poseen tambin la capacidad el recuento de neutrfilos perifricos.
de adherirse entre s, proceso que recibe la denominacin Las integrinas son una gran familia de molculas hetero-
de agregacin homotpica, que puede in vivo poner los neutr- dimricas generadas por varias combinaciones de cadenas
filos del torrente circulatorio en proximidad con los neutr- y . Al igual que las selectinas, requieren cationes divalentes
filos ya adherentes al vaso o concentrarlos en un sitio de in- (Ca2+ o Mg2+) para acoplarse con sus ligandos. Los neutrfi-
flamacin. Un extenso trabajo ha proporcionado un los expresan tres integrinas de tipo 2, cada una de ellas
conocimiento significativo sobre los mecanismos implica- construida a partir de un subcomponente distinto (CD11a,
dos en la adhesin de los neutrfilos. Se ha demostrado que CD11b, o CD11c) y una cadena 2 comn (CD18). Las in-
existen varias familias de molculas de adhesin interac- tegrinas emplean las ICAM como sus contraligandos. El
tuantes tanto en los neutrfilos como en las clulas endo- CD11b/CD18 (tambin denominado Mac-1 o CR3) se une
teliales. Comprenden stas las selectinas, integrinas y las al fibringeno, factor X, heparina y al componente del com-
plemento iC3b, adems de a ICAM, y se halla muy fuer- vascular). Los anticuerpos dirigidos contra 61 bloquean
temente implicado en las interacciones neutrfilo-endote- generalmente la transmigracin, pero no logran hacerlo en
lio y neutrfilo-neutrfilo. Al contrario que las selectinas, el un ratn knockout para PECAM, lo que supone que 61/
CD11b/CD18 del neutrfilo se halla constitutivamente ex- PECAM es un factor crtico para el paso de los neutrfilos
presado pero es inactivo; la estimulacin de los neutrfilos fuera de la vasculatura36.
por quimioatrayentes y otros agentes da lugar a cambios en La CD47, conocida tambin como protena asociada a
el estado de activacin de CD11b/CD18, y aumenta su afi- integrina (IAP), ha sido tambin implicada en la transmi-
nidad por las ICAM y otros ligandos. Por otra parte, la esti- gracin neutroflica a travs del endotelio y del epitelio37.
mulacin del endotelio con citocinas tales como IL-1 da lu- La CD99, una protena muy expresada en las uniones endo-
gar a un aumento de la expresin de ICAM-1 e ICAM-2, teliales, ha sido implicada directamente en el paso de los
proporcionando un mecanismo coordinado para la regula- monocitos a travs del endotelio, una vez se han producido
cin de la adhesin. En contraste con la adhesin mediada interacciones PECAM homotpicas. An queda por definir
por selectinas, las interacciones integrina-ICAM son de alta un papel de CD99 en la transmigracin neutroflica38. Una
afinidad y persistentes. As, la estimulacin de los neutrfi- vez atravesado el endotelio, la mayora de los neutrfilos ha-
los rodantes da lugar a su firme adhesin a las paredes vas- cen una pausa durante un tiempo antes de intentar atra-
culares y constituye la primera etapa en el movimiento de vesar la membrana basal (lmina basal). Estudios in vitro
los neutrfilos hacia el interior de los tejidos. Adems, el realizados por Weiss y colaboradores sugieren que los
acoplamiento de las integrinas con sus contraligandos enva neutrfilos pasan a travs de la membrana basal al alterar su
seales a la clula (sealizacin centrpeta [outside-in]), permeabilidad, sin elucidacin de proteasas conocidas o
regulando las respuestas celulares selectivas, como la reor- radicales de oxgeno. Las desestructuraciones se reparan a
ganizacin citoesqueltica, la produccin de oxidantes y la continuacin rpidamente por un mecanismo desconoci-
desgranulacin. La sealizacin centrpeta por medio de do, que probablemente implica al endotelio39 (Fig. 14-2).
CD11b/CD18 se coordina tambin con la sealizacin por Se logra la quimiotaxis en la direccin de un gradiente
medio del FcRIII (vase a continuacin) para mediar en la por extensin de pliegues membranarios (lamelipodios),
fagocitosis de partculas opsonizadas por la inmunoglobuli- que se sigue del anclaje de los pliegues al sustrato y la retrac-
na G (IgG) y el componente iC3b del complemento. Tam- cin del borde arrastrado de la clula en la direccin del
bin se ha demostrado que la intercomunicacin entre movimiento. Estos cambios se logran, principalmente, por
neutrfilos y clulas endoteliales es un fenmeno que medio del reordenamiento del citoesqueleto de actina. sta
depende de CD11b/CD18: el enlace cruzado de CD18 es una protena de 41 kD que existe en forma monomrica
sobre los neutrfilos lleva a una mayor permeabilidad de las globular soluble (g-actina) y como polmero lineal insolu-
clulas endoteliales, probablemente por liberacin de proble (f-actina). La f-actina puede ser ensamblada (extendi-
teasas de los neutrfilos31. da) en un extremo (extremo barbado) y desensamblada en
Aunque ha sido ms controvertida la funcin de CD11a/ el otro, bajo el control de molculas reguladoras. Durante la
CD18 en los neutrfilos, algunos estudios sugieren que esta quimiotaxis, la formacin y extensin de f-actina se concen-
molcula puede ser necesaria y suficiente en la mediacin tra en el borde anterior de los neutrfilos, permitiendo la
de la emigracin de los neutrfilos32,33. Otros autores indi- extensin de la membrana celular. Los receptores de qui-
can que tanto CD11b/CD18 como CD11a/CD18 son im- mioatractantes se concentran tambin en el borde anterior,
portantes en la adhesin de los neutrfilos, y CD11a/CD18 definiendo la respuesta direccional de la clula al gradiente
desempea un papel ms temprano pero ms transitorio34. (fenmeno de faro delantero). A medida que el neutrfilo
Adems, CD11b/CD18 puede ser crtico para la destruc- se mueve longitudinalmente, los receptores que se hallaban
cin bacteriana. La funcin de CD11c/CD18 sigue siendo previamente en el borde anterior son barridos a la cola e
oscura, aunque puede contribuir a la activacin de los internalizados40.
neutrfilos por medio de la sealizacin centrpeta.
Fagocitosis y desgranulacin
Diapdesis y quimiotaxis
La fagocitosis por los neutrfilos de una bacteria encontra-
El mecanismo por el cual los neutrfilos atraviesan la barre- da o de otra partcula requiere un contacto directo. Los
ra endotelial no est del todo claro. Un trabajo apoya un neutrfilos son poco efectivos en la fagocitosis de dianas no
modelo en el cual los neutrfilos pasan directamente a tra- modificadas, sobre todo bacterias encapsuladas. La fagoci-
vs de poros generados en el interior de las propias clulas tosis ptima depende de la opsonizacin (del griego, que
endoteliales, ms que alrededor de stas por desestructura- significa preparar para la mesa), la modificacin de una
cin de las uniones intercelulares35. Otros estudios han mos- diana por medio de su recubrimiento con inmunoglobuli-
trado claramente que se produce diapdesis por medio de na, componentes del complemento, o ambos. Los neutrfi-
interacciones homotpicas entre molculas de adhesin que los expresan dos familias de receptores para la porcin cris-
se encuentran en los neutrfilos y en las clulas endotelia- talizable (Fc) de la IgG en complejo o agregada: FcRIIa de
les, conocidas como molculas de adhesin plaqueta-clula baja afinidad y FcRIIIb de alta afinidad. Durante algunas
endotelial (PECAM). Estas molculas se hallan concentra- infecciones, o despus de la estimulacin in vitro con inter-
das en las uniones de las clulas endoteliales, y los anticuer- fern o G-CSF, los neutrfilos expresan tambin el receptor
pos que bloquean las PECAM inhiben la transmigracin in FcRI de alta afinidad, que une IgG monomrica.
vitro al limitar los neutrfilos a la superficie apical del endo- El FcRIIa une subclases de IgG con una eficiencia varia-
telio. Los neutrfilos transmigrantes sufren un aumento ble, dependiendo de un polimorfismo en la posicin del
por regulacin de 61, integrina que media en la unin a la aminocido 131. De modo confuso, el alotipo bajo respon-
laminina (componente clave de la membrana basal peri- dedor (as denominado debido a su dbil interaccin con
244 BURG
FIGURA 14-2 Esta microfotografa

muestra la adhesin y la diapdesis de neu-

trfilos en una vnula despus de la expo-
sicin del tejido a un pptido formilado. Se
pueden observar los neutrfilos en diver-
sos estadios de extravasacin. El neutrfilo
indicado por una flecha larga se ha adheri-
do a una clula endotelial subyacente y ha
comenzado a proyectar una extensin cito- L
plsmica hacia el interior de dicha clula.
Las flechas juntas indican un neutrfilo que
ha atravesado en parte el endotelio pero se
halla simultneamente adherido a un se-
gundo neutrfilo an en el interior de la
luz vascular, L (es decir, agregacin homo-
tpica de dos neutrfilos). Las puntas de fle-
cha indican mltiples neutrfilos que han eos
atravesado el endotelio pero an no han
penetrado la membrana basal. La flecha en
blanco indica un neutrfilo que ha atrave-
p
sado el endotelio y se halla extendiendo
una proyeccin hacia la membrana basal.
Hay an ms neutrfilos (marcados con la
letra n con flechas) que se han movido
completamente a travs de la membrana
basal y han alcanzado los tejidos conjunti-
vos circundantes. Por ltimo, un eosinfilo
(marcado con las letras eos) ha atravesado n
el endotelio pero no an la membrana
basal. P: pericito. (De Feng D, Nagy JA, n
n
Pyne K, et al: Neutrophils emigrate from
venules by a transendothelial cell pathway
in response to FMLP. J Exp Med 187:903-
915, 1998.)
IgG1 de ratn), une IgG2 humana de modo eficiente, y el alo- Con la activacin, los neutrfilos se desgranulan, trmino
tipo alto respondedor (que une de modo eficiente IgG1 que refleja realmente dos procesos distintos. Las vesculas
de ratn) no lo hace. Los polimorfismos del FcRIIIb de los pueden fusionarse con la membrana plasmtica, derra-
antgenos neutroflicos (NA)1 y NA2 determinan tambin mando de ese modo sus contenidos al espacio extracelular,
la unin a subclases de IgG. Los individuos monocigotos o pueden fusionarse con la vacuola fagoctica para formar
para el alelo NA2 tienen una menor capacidad para mediar un fagolisosoma. El primer tipo de desgranulacin se halla
en la fagocitosis que los homocigotos para el NA1. Estas di- regulado de modo diferente al ltimo y favorece la movili-
ferencias tienen importantes implicaciones en las enferme- zacin de grnulos ms ligeros en respuesta a los estmulos.
dades reumticas, en las que los inmunocomplejos desem- Los grnulos secretorios se movilizan primero, seguidos de
pean un papel importante (vase a continuacin). los grnulos de gelatinasa, los especficos y los azurfilos;
La fagocitosis es un proceso activo que implica tanto la (vesculas secretorias > grnulos de gelatinasa > grnulos
extensin de la membrana del neutrfilo (filopodios y for- especficos > grnulos azurfilos). En el ltimo tipo de des-
macin de pliegues) como la invaginacin del neutrfilo en granulacin (formacin de fagolisosomas), la fusin de
el locus de la diana. El acoplamiento del FcR y de los re- grnulos azurfilos con la vacuola fagoctica da lugar a la
ceptores del complemento da lugar a la activacin de diversas liberacin de enzimas proteolticas, mieloperoxidasa y pro-
vas de sealizacin. Unos elegantes estudios llevados a cabo tenas antibacterianas en el sitio de la bacteria ingerida. La
por Caron y Hall indican que el FcR y los receptores del fusin de los grnulos especficos con la vacuola fagoctica
complemento desempean papeles distintos en la fagocito- permite la liberacin de colagenasa, as como la localiza-
sis40a. Mientras que el acoplamiento de CR3 (CD11b/CD18) cin apropiada de citocromo-b558, requisito para la NADPH
da lugar a la formacin de fibras por estrs de actina e inva- oxidasa (vase a continuacin). La contencin de sustratos
ginacin, el acoplamiento de FcRII da lugar, principalmen- potencialmente txicos en el interior del fagolisosoma
te, a la extensin de membranas hacia fuera y alrededor de la evita el dao tisular del husped y la autodestruccin del
diana (formacin de filopodios y lamelipodios). La seali- neutrfilo41. Sin embargo, como se comentar ms adelan-
zacin por estos receptores depende de la activacin de te en este captulo, en varias de las enfermedades reumti-
miembros distintos de la familia Rho de las LMW-GBP. Sin cas la activacin neutroflica desempea un papel impor-
embargo, estas observaciones quedan por ser confirmadas tante en la induccin de la inflamacin y el dao del tejido
especficamente en relacin con los neutrfilos. del husped.
Sistema NADPH oxidasa

Adems de la coleccin de proteasas y de otras protenas an-
tibacterianas contenidas en sus grnulos, los neutrfilos tie- p22phox gp91phox
nen tambin la capacidad de destruir bacterias por medio
de la generacin de metabolitos de oxgeno txicos. Este
proceso, con frecuencia denominado bomba respirato-
GDP
ria, es extraordinariamente potente y requiere una regula-
cin ajustada para prevenir la autodestruccin de los neu- p21rac
trfilos. En estudios llevados a cabo en preparaciones de
p67phox
clulas rotas y en sistemas acelulares que constan de prote- p47phox
nas recombinantes se ha establecido el as llamado sistema
mnimo requerido para la generacin de O2: la NADPH
oxidasa42,43. El componente central de la NADPH oxidasa es p40phox
el citocromo, b558, que se localiza en las membranas de los rho
grnulos especficos y consta de dos subunidades: un com- GDI Activacin
ponente de 22 kDa (gp22phox), por phagocyte (fagocito) oxi-
_
dasa y un componente de 91 kDa (gp91phox). Sin embargo, 2O2
este citocromo carece de actividad independiente. Se re-
quieren tres protenas citoslicas: un componente de 47 kD
y un componente de 67 kD (p47phox y p67phox), y una protena
de unin a GTP de bajo peso molecular, p21rac. Con la esti- p22phox gp91phox
mulacin neutroflica, los componentes p47phox y p67phox se
translocan a la membrana para formar un complejo activo
con el citocromo44. Aunque p21rac se transloca tambin en
respuesta a estmulos, la significacin de su translocacin es p21rac p67phox 2O2
ms controvertida45. Tambin se ha descrito recientemente p47phox +
GTP
que una quinta protena, p40phox, se asocia con p47/p67 en NADPH
el citosol. Queda por aclarar si la p40phox regula de modo p40phox
positivo o negativo la bomba respiratoria46 (Fig. 14-3). NADP+ + H+
Una vez ensamblada y activada, la NADPH oxidasa trans-
fiere electrones desde la NADPH para generar O2:
rho
2O2 + NADPHNNADPH Oxidasa O2 + NADP+ + H+ GDI
Una reaccin posterior y espontnea de dismutasa pro-
duce rpidamente perxido de hidrgeno: F I G U R A 1 4 - 3 Ensamblaje del sistema NADPH oxidasa del

neutrfilo. Arriba, componentes bsicos de la NADPH oxidasa tal como se

O2 + 2 H+ H2O2 + O2 hallan distribuidos en un estado de reposo. Las dos subunidades del cito-
cromo-b558, gp91phox y p22phox, se hallan asociadas a la membrana, mientras
Aunque tanto O2 como H2O2 pueden destruir organis- que p47phox, p67phox y la recientemente identificada p40phox existen como
mos in vitro, su accin es de corta duracin y, probablemen- complejo en el citoplasma. p21rac en una forma inactiva unida a GDP reside
te, no explica la mayor parte de la capacidad destructiva de tambin en el citoplasma, en asociacin con una chaperona (Rho-GDI) que
bacterias del sistema en circunstancias normales. (En efec- envaina su cola hidrofbica para permitir la solubilidad. Fondo, la activacin
to, muchas bacterias tienen catalasa, enzima que degrada el del neutrfilo lleva a la translocacin de los componentes citoslicos de la
oxidasa a la membrana del neutrfilo, en donde forman un complejo acti-
H2O2). Ms bien, la produccin de H2O2 en el interior del vo con el citocromo, lo que da lugar a la generacin de O2. As, el sistema
mismo espacio en el que se ha liberado mieloperoxida- oxidasa potencialmente lesionante se halla regulado cuidadosamente por
sa (MPO) permite la generacin de grandes cantidades medio de la segregacin y ensamblaje de sus partes componentes.
de cido hipocloroso (HOCl, que es leja de cloro), un oxi-
dante poderoso con potente capacidad destructiva. El
HOCl puede interactuar posteriormente con protenas El aumento resultante en la ionicidad libera proteasas cati-
para formar cloraminas, que son oxidantes menos potentes nicas de la matriz proteoglucnica aninica, liberndolas
pero con una accin ms prolongada41. para destruir bacterias. As, en este nuevo modelo, los oxi-
La produccin oxidante de los neutrfilos desempea un dantes no destruyen directamente los microbios pero son
papel clave en la defensa del organismo. Sin embargo, la opi- necesarios para facilitar el dao proteoltico47. En apoyo de
nin actual de que la produccin de oxidante, por medio de este modelo figura el hecho de que la deficiencia en MPO es
la produccin de HOCl por la MPO, es la herramienta ms comn (1 por cada 2.000), y sorprendentemente benigna.
poderosa del neutrfilo frente a los microbios ha sido recien-
temente puesta en duda. Los ratones que carecen de NADPH PRODUCCIN DE MEDIADORES
oxidasa o elastasa y catepsina G son igualmente susceptibles a PROINFLAMATORIOS POR LOS NEUTRFILOS
la infeccin, lo que implica que ambas ramas de la defensa, la
Metabolitos del cido araquidnico
produccin de oxidante y la destruccin microbiana media-
da por proteasas, son igualmente crticas. La produccin de La capacidad de los neutrfilos estimulados para liberar ci-
superxido en las vacuolas fagocticas causa una elevacin del do araquidnico de las membranas tiene implicaciones para
pH (elevacin secundaria al consumo de protones necesarios la propagacin de la inflamacin aguda. Aunque el propio
para generar H2O2) que, a su vez, causa una afluencia de K+. cido araquidnico tiene propiedades quimioatrayentes y
246 BURG
estimuladoras de los neutrfilos28,48,49, sus metabolitos son entre ellas enfermedades malignas (leucemias mieloides),
ms crticos para la regulacin de la inflamacin. Los leuco- anomalas metablicas (diabetes), y frmacos (corticosteroi-
trienos (LT) son los mejor reconocidos entre stos. Los neu- des, quimioterapia). Adems, se han identificado algunos tras-
trfilos48 tienen la capacidad de producir LTB4, un mediador tornos congnitos infrecuentes de los neutrfilos. En general,
lpido muy potente para la quimioatraccin de otros neu- los pacientes con trastornos de la funcin de los neutrfilos
trfilos. Los neutrfilos tambin producen compuestos inter- son proclives a infeccin por bacterias (predominantemente
medios de la produccin de leucotrienos, como el cido Staphylococcus aureus, especies de Pseudomonas, Burkholderia) y
5-hidroxieicosatetranoico, y pueden tener propiedades esti- hongos (Aspergillus, Candida)64,65, pero no por virus, ni parsi-
muladoras28,50. Es interesante sealar que tambin se ha iden- tos. Los principales sitios de infeccin son la piel, membranas
tificado una clase alternativa de productos de la lipoxigenasa, mucosas y pulmones, pero cualquier sitio puede quedar afec-
las lipoxinas. La sntesis de lipoxinas requiere la actividad tado, y es comn la diseminacin de los abscesos. La mayora
coordinada de la 5-lipooxigenasa del neutrfilo y de una ende estas enfermedades son potencialmente muy graves en
zima relacionada (ya sea la 12-lipooxigenasa o la 15-lipo- ausencia de un tratamiento efectivo disponible (Tabla 14-1).
oxigenasa) en otro tipo celular, ya sean plaquetas o clulas
endoteliales. En contraste con los leucotrienos, las lipoxinas Enfermedades con reduccin del nmero
inhiben la funcin de los neutrfilos y pueden ser antiinfla- de neutrfilos
matorias51,52. La capacidad del cido acetilsaliclico para esti- La neutropenia congnita grave (sndrome de Kostmann)
mular la generacin de lipoxina sugiere un mecanismo pre- es un trastorno autosmico recesivo que da lugar a parada
viamente no reconocido para su accin antiinflamatoria53. de la maduracin medular de la mielopoyesis y lleva a unos
La va de la ciclooxigenasa (COX), o endoperxido sintasa, recuentos de neutrfilos persistentemente por debajo de
es la otra va mayor del metabolismo del cido araquidnico. 0,5 109 clulas/litro. Los pacientes son proclives, desde la
El cido araquidnico metabolizado por la COX es converti- temprana infancia, a padecer infecciones bacterianas gra-
do a prostaglandina H (PGH)54, que sufre una conversin pos- ves, como onfalitis, neumona, otitis, gingivitis e infecciones
terior, especfica del tipo celular, a una variedad de otras pros- perirrectales. Dado que no exisite inflamacin aguda, las
taglandinas. Las prostaglandinas de la mxima relevancia en infecciones tienden a diseminarse extensamente antes de
la inflamacin son las de la serie E, en especial la PGE2. Las llamar la atencin. La mortalidad ha sido elevada. El trata-
PGE tienen numerosos efectos proinflamatorios, como vaso- miento constaba antiguamente de antibiticos, pero recien-
dilatacin, permeabilidad vascular y dolor. Es interesante temente se ha reconocido que el tratamiento a largo plazo
sealar que los efectos directos de las PGE sobre los neutrfi- con el factor estimulante de colonias de granulocito huma-
los parecen ser inhibidores, probablemente por medio de ele- no recombinante (RhG-CSF) puede ayudar a mantener
vaciones del cAMP intracelular55,56. Aunque los neutrfilos en unos recuentos de neutrfilos normales o casi normales66.
reposo exhiben una escasa actividad de la ciclooxigenasa, la Tambin se ha observado una forma ms leve de neutro-
activacin neutroflica persistente da lugar a aumento por penia (neutropenia congnita benigna) con recuentos de
regulacin57 de la COX-2, lo que sugiere que los neutrfilos neutrfilos algo ms elevados y un menor nmero de infec-
pueden contribuir con la PGE2 a la preparacin proinflama- ciones. Otra variante es la neutropenia cclica, que causa neu-
toria y disminucin por regulacin de su propia actividad. tropenia transitoria y recurrente con un ciclo de 21 das67.
Estudios recientes sugieren que un defecto en la elastasa
Produccin de citocinas neutroflica afecta a la supervivencia del neutrfilo en la
Aunque la cantidad relativa de produccin de citocinas por mdula y es responsable de la neutropenia cclica68.
los neutrfilos es pequea, las grandes cifras de neutrfilos
presentes en los sitios infectados o inflamatorios sugiere Deficiencias de la adhesin leucocitaria
que la produccin global de citocinas por los neutrfilos La deficiencia de la adhesin leucocitaria de tipo 1 (LAD1)
puede desempear un papel en el reclutamiento de nuevos es el resultado de un defecto autosmico recesivo en la pro-
neutrfilos hacia la zona diana. Entre las citocinas produci- duccin de la cadena CD18 de las integrinas 2 del neutrfi-
das por los neutrfilos figuran la IL-1, IL-8, IL-12, TNF-, lo. En consecuencia, no llegan a formarse69 las integrinas 2,
TNF-, protena inhibidora de macrfagos-1 (MIP-1), oncos- y los neutrfilos del torrente circulatorio son incapaces de
tatina M, protena quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), adherirse firmemente al endotelio vascular y transmigrar a
y factor transformador del crecimiento- (TGF-)58,59. El los sitios de infeccin. La fagocitosis se halla tambin altera-
TGF- es un poderoso quimioatrayente neutroflico60, y su da. El cuadro clnico es similar al de las neutropenias, con
reclutamiento de los neutrfilos hacia el espacio inflamatorio infecciones graves recurrentes. La LAD1 completa se mani-
puede llevar a una produccin adicional de citocinas neu- fiesta en la infancia64,65. La deficiencia de adhesin leucoci-
troflicas, incluida una mayor produccin de TGF-61. Sin taria 2 (LAD2) es el resultado de un defecto autosmico
embargo, el TGF- tiene tambin potentes efectos antiin- recesivo en la glucosilacin del sialil Lewisx, el contraligan-
flamatorios13, lo que sugiere que los neutrfilos pueden pardo neutroflico para las selectinas endoteliales. Los pacientes
ticipar tambin en la resolucin de la inflamacin. Adems, con LAD2 tienen unos neutrfilos incapaces de rodar a lo
los neutrfilos activados producen tambin un antagonista largo del endotelio y tienen sntomas similares a los de la
de la IL-1, el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra)62,63. LAD1, pero pueden tener tambin retraso mental, corta esta-
tura, facies distintiva, y el tipo de sangre de Bombay (hh)64,70.
TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA FUNCIN
DE LOS NEUTRFILOS Defectos en los grnulos de los neutrfilos
Una amplia variedad de afecciones adquiridas dan lugar a dis- El defecto mejor conocido de la formacin de los grnulos
funcin, agotamiento, o ambos fenmenos, de los neutrfilos, de los neutrfilos es el sndrome de Chediak-Higashi. Este
TABLA 14-1
TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA FUNCIN DE LOS NEUTRFILOS
Trastorno Defecto Herencia Forma de presentacin Tratamiento Pronstico tpico

Neutropenia
Neutropenia congnita Parada de la maduracin AR Infecciones bacterianas RhG-CSF Mejora con tratamiento
grave (sndrome (< 0,5 109 PMN/l) (onfalitis, abscesos,
de Kostmann) gingivitis, UTI)
Neutropenia benigna crnica (0,2-2 109 PMN/l) ? Infecciones leves Ninguno Bueno
Neutropenia cclica Defecto de la clula ? Infeccin durante RhG-CSF Mejora con tratamiento
madre (nadir cada 21 los nadires
das)
Deficiencia en la adhesin
Deficiencia de la adhesin CD18 ausente AR Leucocitosis; infecciones Trasplante de Bueno-malo
leucocitaria tipo 1 o anormal; defectos recurrentes (piel, mdula sea
de la adhesin del membranas mucosas,
PMN/eosinfilo aparato gastrointestinal)
Deficiencia de la adhesin Ausencia de sialil Lewisx AR Neutrofilia; infeccin; Malo
leucocitaria tipo 2 retraso mental; estatura
corta
Trastornos de los grnulos
Sndrome de Chdiak- Transporte lisosmico AR Albinismo, infeccin Trasplante de Malo
Higashi defectuoso mdula sea
Deficiencia de los grnulos Grnulos especficos AR? Infeccin cutnea, Antibiticos Bueno-malo
especficos y azurfilos membranas mucosas,
anormales/reducidos pulmones
Deficiencia en Ausencia de ? Ninguna Ninguno Excelente
mieloperoxidasa mieloperoxidasa
Defectos en la oxidasa
Enfermedad granulomatosa Ausencia de gp91phox Ligado a X Infecciones en la infancia Interfern- Mejora con tratamiento
crnica (mltiples tipos) Ausencia de p22phox (50%) temprana, especialmente
Ausencia de p47phox AR (5%) en piel y membranas
Ausencia de p67phox AR (35%) mucosas, abscesos
AR (5%)
AR: autosmica recesiva; PMN: neutrfilo polimorfonuclear; RhG-CSF: factor estimulante de colonias de granulocito humano recombinante; UTI: infeccin del tracto urinario.
sndrome es un trastorno autosmico recesivo en el que los para destruir organismos, la acumulacin de neutrfilos en
subtipos de grnulos en los neutrfilos, pero tambin en un sitio de infeccin da lugar, generalmente, a la formacin
los linfocitos, melanocitos, clulas de Schwann, y otras su- de granulomas ms que a una rpida depuracin de la dia-
fren una fusin alterada, lo que da lugar a unos grnulos gi- na. Las infecciones cutneas tienden a demostrar una secre-
gantes disfuncionales64. Parece que la causa se debe a un cin persistente y cicatrizacin. Por otra parte, la presencia
defecto en el gen de la protena de transporte lisosmica de neutrfilos incluso parcialmente reactivos da lugar a una
(Lyst)71. Los pacientes con sndrome de Chediak-Higashi menor frecuencia de sepsis en estos pacientes, en compara-
tienen albinismo oculocutneo parcial, neutropenia, infeccin con los que tienen una neutropenia absoluta. La CGD
ciones frecuentes, ditesis hemorrgica leve y anomalas es, tpicamente, una enfermedad de la infancia temprana,
neurolgicas65. Aproximadamente, el 85% de los que sobre- aunque algunos casos ms leves pueden ser reconocidos en
viven a la infancia entran en una denominada fase acelera- fases ms tardas de la vida64,65.
da, una infiltracin de linfocitos e histiocitos por todo el or- La CGD es realmente un grupo de enfermedades. En
ganismo semejante a la que se produce en el linfoma, que cada una de ellas un defecto gentico en un componente
es, generalmente, fatal. Otras enfermedades de los grnulos diferente de la NADPH oxidasa da lugar al fracaso de los
de los neutrfilos tienen pronsticos menos malos. neutrfilos (as como otros fagocitos) en la generacin de
O2. Previamente, el tratamiento de la CGD constaba
de profilaxis y tratamiento antibitico enrgico. Reciente-
Deficiencias en la oxidasa: enfermedad
mente, la adicin de tratamiento crnico con interfern-
granulomatosa crnica
humano recombinante ha mejorado de modo significativo
La enfermedad granulomatosa crnica (CGD) semeja a el desenlace de los pacientes con esta enfermedad72.
otras enfermedades de disfuncin neutroflica en el sentido
de que da lugar a infecciones recurrentes graves de la piel y NEUTRFILOS EN LA ENFERMEDAD REUMTICA
de las membranas mucosas. Son comunes las osteomielitis y
los abscesos intraabdominales. En contraste con otros de- Destruccin tisular mediada por neutrfilos
fectos, la infeccin en los pacientes con CGD suele dar lu- A pesar de unos mecanismos reguladores sofisticados, es ha-
gar a una respuesta del neutrfilo retrasada pero cuantitati- bitual la destruccin tisular por los neutrfilos. Varios meca-
vamente normal. No obstante, y debido a la incapacidad nismos pueden permitir la liberacin de proteasas de los
248 BURG
neutrfilos y de radicales de oxgeno al medio extracelular. lo que da lugar a una posterior activacin de los neutrfilos
Primero, la necrosis o destruccin de neutrfilos puede li- y a la produccin de LTB4, IL-8 y otros mediadores. As, la
berar contenidos celulares de modo indiscriminado. Segun- activacin de los neutrfilos da lugar al ingreso de ms de
do, hay estudios que han puesto de manifiesto que la des- stos. Los neutrfilos en la articulacin gotosa pueden
granulacin y la generacin de O2 puede comenzar antes daar las estructuras articulares por medio de la descarga
del cierre completo de la vacuola fagoctica, liberando pro- de sus contenidos directamente en el lquido articular du-
ductos al medio externo o contra la superficie de una diana. rante la fagocitosis de cristales o directamente contra el
As, los neutrfilos pueden destruir los tejidos del husped cartlago durante el intento de fagocitosis de cristales de
a los que han sido dirigidos de modo errneo para atacarlo. urato embebidos en el cartlago o adheridos a ste. Adems,
Aunque tanto el suero como el lquido articular contienen la interaccin de los cristales de urato fagocitados con las
antiproteasas y antioxidantes, el espacio protegido entre membranas lisosmicas da lugar a la disolucin de stas, al
un neutrfilo y una superficie (como el cartlago) puede ex- vertido de proteasas lisosmicas en el citoplasma y, por lti-
cluir estos factores. Adems, la liberacin de HOCl, mie- mo, en el espacio extracelular78.
loperoxidasa y proteasas al medio extracelular puede inac-
tivar los compuestos protectores y actuar como escudo
Artritis reumatoide
frente a las proteasas41.
Aunque el foco de atencin en la artritis reumatoide duran-
te la ltima dcada ha sido el papel de las clulas T, los fibro-
Polimorfismos del receptor Fc del neutrfilo
blastos sinoviales y las clulas mononucleares, el primer tipo
y enfermedades reumticas
de clula inflamatoria en ser reconocido en la artritis reu-
Dado que los polimorfismos del FcR determinan la capaci- matoide fue el neutrfilo. La artritis reumatoide en la arti-
dad fagoctica de los isotipos de IgG, no es sorprendente culacin puede ser conceptualizada como una enfermedad
que determinen susceptibilidad a las enfermedades en las que bicompartimental: en la membrana sinovial predominan
los autoanticuerpos desempean un papel clave. Los fago- linfocitos, fibroblastos y macrfagos, pero los neutrfilos
citos de individuos con alelos del polimorfismo FcRIIa suelen predominar en el espacio articular. Aunque las cifras
(H131) son capaces de unir y fagocitar IgG2; los fagocitos de de neutrfilos en las articulaciones reumatoides suelen ser
individuos con un polimorfismo diferente (R131) no pue- inferiores a las que se encuentran en la gota, hasta 10 mil
den. En poblaciones blancas de origen europeo y afroame- millones de clulas por da pueden producirse en un ciclo
ricano, respectivamente, los pacientes con nefritis lpica tie- por un derrame de 30 ml. El modelo clsico sugiere que los
nen una mayor frecuencia del alelo FcRIIa-R131 que los inmunocomplejos basados en el factor reumatoide, produ-
del grupo control; su incapacidad relativa para depurar cidos en el pannus y presentes en el espacio articular en ele-
inmunocomplejos puede hacerlos ms susceptibles a la vadas concentraciones, pueden fijar el complemento y
nefropata73,74. De modo no sorprendente, la significacin arrastrar neutrfilos al interior del espacio articular en
de los diferentes polimorfismos del receptor Fc puede va- cifras elevadas.
riar entre las enfermedades reumticas: Tse y colaboradores Los estudios in vitro han demostrado que una vez en el
no observaron asociacin alguna entre los polimorfismos interior de la cavidad articular, los neutrfilos son capaces
del FcRIIa y la probabilidad de desarrollo de vasculitis aso- de unirse a las superficies cartilaginosas en las que hay em-
ciada con anticuerpos citoplsmicos frente a los neutrfilos bebidos inmunocomplejos y daarlos por medio de una
(ANCA), pero observaron una representacin excesiva de fagocitosis incompleta. No obstante, hasta ahora no se ha
homocigosidad del alelo FcRIIIb NA1 en pacientes con ofrecido una demostracin in situ adecuada de ataque
anticuerpos anti-MPO75,76. Es sorprendente que haya pocos neutrfilo directo sobre el cartlago. Adems, el hecho de
estudios publicados sobre los polimorfismos del Fc y la sus- que artritis seronegativas, como la artritis psorisica, carez-
ceptibilidad a la artritis reumatoide o su gravedad. Un can del factor reumatoide pero, no obstante, compartan
reciente estudio no observ asociacin alguna entre el tipo con la artritis reumatoide la presencia tanto de pannus
FcRIIa y la susceptibilidad a la artritis reumatoide, pero s como de un gran infiltrado con neutrfilos en el espacio
una correlacin entre los pacientes con enfermedad extraarticular, sugiere que la formacin de inmunocomplejos
articular y el genotipo R131 homocigoto77. puede ser importante, pero no absolutamente necesaria,
para la afluencia de neutrfilos. La capacidad de los leuco-
citos monocticos en la sinovial reumatoide para segregar
Gota
IL-1 e IL-8, as como otras citocinas, indica que el propio
La gota puede ser la quintaesencia de la enfermedad pannus puede desempear un papel importante en la atrac-
reumtica neutrfila. Aunque el comienzo del ataque goto- cin de neutrfilos desde el torrente circulatorio al interior
so agudo parece implicar la fagocitosis de cristales de urato de la articulacin. Debe observarse tambin que, aunque en
por los macrfagos sinoviales y la generacin de citocinas, escasas cifras, se ha documentado que los neutrfilos en el
como IL-1 e IL-8, el sello distintivo de la gota aguda es la interior del pannus se concentran en el lmite entre el pan-
presencia de una cifra muy elevada de neutrfilos, en oca- nus y el cartlago, lo que sugiere un posible papel en la ero-
siones ms de 100.000/mm3 en el espacio articular afecta- sin marginal accionada por el pannus18.
do. Los cristales de urato en la gota son capaces de unir de Adems de promover la destruccin articular, los neutr-
modo inespecfico inmunoglobulina, as como de fijar com- filos en la articulacin reumatoide pueden contribuir tam-
plemento por las vas clsica y alternativa. El C5a liberado bin a la propagacin del pannus y de la inflamacin reuma-
del proceso de fijacin del complemento atrae neutrfilos toide. Como se ha observado previamente, los neutrfilos
al espacio articular, en donde fagocitan cristales opsoniza- producen citocinas proinflamatorias; varias de tales citoci-
dos por medio de mecanismos dependientes de receptores, nas, incluida la oncostatina M, se hallan expresadas en los
neutrfilos reumatoides pero no en los no reumatoides. La cin del complemento en el interior de estos vasos o en la
inyeccin de lisados de grnulos de neutrfilos en las articu- fase soluble86.
laciones en modelos animales produce una sinovitis indis- La induccin de molculas de adhesin en las clulas en-
tinguible histolgicamente de la sinovitis reumatoide, efecto doteliales o en los propios neutrfilos es un mecanismo
que puede ser reproducido por la inyeccin con mielopero- alternativo por el cual se puede propagar la acumulacin de
xidasa purificada activa o inactiva79,80. Las protenas de los neutrfilos en los vasos. El fenmeno de Schwartzmann, en
neutrfilos pueden regular tambin la proliferacin sinovial el que la reinyeccin de material celular conduce a infla-
por medio de efectos sobre otras poblaciones de clulas resi- macin vascular por medio de un mecanismo dependiente
dentes o inmigrantes. La proteinasa 3 del neutrfilo puede de citocinas pero independiente de inmunocomplejos, es
realzar los efectos proinflamatorios de los monocitos al un modelo para esta ruta a la vasculitis. El aumento por re-
escindir y liberar IL-1 y TNF- de la superficie de stos. Las gulacin de las molculas de adhesin puede ser particu-
defensinas de los neutrfilos estimulan la fagocitosis por larmente importante en las vasculitis en las que la forma-
macrfagos y la activacin y degradacin de los mastocitos, cin de inmunocomplejos no es un sello distintivo, como en
observacin interesante a la luz de un reciente trabajo en el la arteritis de clulas gigantes (arteritis temporal). En efecto,
que los ratones deficientes en mastocitos son resistentes a la un anlisis detallado de las clulas inflamatorias implicadas
iniciacin de la artritis inflamatoria en un modelo81. Las pro- en la arteritis de clulas gigantes ha demostrado la presen-
teasas de los neutrfilos realzan tambin la adherencia de los cia de clulas T, productoras de IL-1 e IL-6, que pueden ac-
fibroblastos sinoviales reumatoides al cartlago articular82, y tuar sobre el endotelio vascular87. Es probable que muchas
los neutrfilos pueden regular la vascularizacin sinovial por enfermedades reumticas empleen ambos mecanismos, de-
la produccin del factor de crecimiento endotelial vascular, pendientes e independientes de inmunocomplejos, en la
que lleva a la proliferacin endotelial83. Por ltimo, varios patogenia del ingreso de neutrfilos en el interior de las
estudios recientes han suscitado la posibilidad fascinante de estructuras vasculares. Por ejemplo, adems del papel de los
que, bajo ciertas condiciones de estimulacin, los neutrfi- inmunocomplejos, en los pacientes afectos de lupus se pro-
los pueden realmente expresar el complejo principal de his- duce una mayor expresin de las molculas de adhesin88.
tocompatibilidad (MHC) de clase II y servir como clulas Varias vascultides son notables por la presencia en el
presentadoras de antgeno84. La importancia de los neutr- suero de los pacientes afectos de anticuerpos dirigidos fren-
filos en el proceso reumatoide puede verse subrayada por un te a los componentes citoplsmicos de los neutrfilos, o
modelo animal de artritis reumatoide en el que ratones defi- ANCA89. Las vasculitis ANCA-positivas se comentan en deta-
cientes en neutrfilos fueron completamente resistentes a la lle en otra parte de este libro.
artritis85.
Dermatosis neutrfila
Vasculitis
El sndrome de Sweet, en honor del mdico que lo descri-
En las lesiones de virtualmente todos los tipos de vasculitis bi por primera vez en 1964, se caracteriza por fiebre, neu-
se pueden identificar neutrfilos en mayor o menor grado. trofilia y ppulas, ndulos y placas eritematosas dolorosas.
Los mecanismos de la acumulacin de neutrfilos pueden Puede subdividirse en cinco grupos: idioptico, parainfla-
variar, no obstante, con los diferentes mecanismos que pre- matorio (asociado con enfermedad inflamatoria intestinal
dominan en las diferentes afecciones. La temprana ob- o infeccin), paraneoplsico (ms comnmente en el mar-
servacin de que las infusiones de suero de aloespecies co de leucemia), relacionado con el embarazo, y asociado
produca inflamacin aguda en la piel y articulaciones (encon frmacos (por lo general despus del tratamiento con
fermedad del suero), junto con el reconocimiento de que la G-CSF). El sndrome de Sweet es, principalmente, un
reestimulacin subcutnea con antgeno administrado pre- diagnstico de exclusin. Aparece frecuentemente despus
viamente lleva a inflamacin local intensa (reaccin de Ar- de una infeccin de las vas altas respiratorias y tiene pro-
thus), llev al desarrollo de un modelo en el que el depsito pensin a afectar a la cara, cuello y extremidades superio-
de inmunocomplejos en los vasos sanguneos da lugar a la res. Cuando se encuentra en las piernas, las lesiones pueden
activacin del complemento y a la afluencia de neutrfilos ser confundidas con las del eritema nudoso. La histopato-
al sitio afectado. Dado que la formacin de inmunocomple- loga se caracteriza por un denso infiltrado de neutrfilos
jos constituye un sello distintivo de numerosas vascultides en la dermis superficial y edema de las papilas drmicas y
reumticas primarias (crioglobulinemia mixta esencial, dermis papilar. La leucocitoclasia puede sugerir vasculitis
vasculitis por hipersensibilidad, prpura de Henoch-Schn- leucocitoclstica, aunque el dao vascular est ausente. Es
lein, y otras), es probable que el depsito de inmunocom- tpico que se acompae de neutrofilia perifrica. El trata-
plejos sea determinante en la gnesis de estas enfermeda- miento con corticosteroides sistmicos suele inducir una
des. En varias de estas vascultides, la desestructuracin y resolucin espectacular de las lesiones y de los sntomas
fragmentacin clasis de los neutrfilos es un hallazgo ana- sistmicos. Aunque no est clara la etiologa de la enferme-
tomopatolgico prominente, lo que lleva a su designacin dad, muchos creen que el sndrome de Sweet puede repre-
bajo la rbrica de vasculitis leucocitoclstica. En algunas en- sentar una forma de reaccin de hipersensibilidad a antge-
fermedades reumticas en las que la vasculitis es un fen- nos microbianos o tumorales. Merece la pena mencionar
meno secundario, como la artritis reumatoide y el lupus eri- que los antibiticos no influyen en el curso de la enferme-
tematoso sistmico, queda tambin implcito el papel del dad en la mayora de los pacientes.
depsito de inmunocomplejos. Los pacientes con lupus El pioderma gangrenoso se caracteriza por lesiones cut-
pueden experimentar acumulaciones de neutrfilos transi- neas ulceradas dolorosas sobre las extremidades inferiores,
torias (leucoagregacin) en los pequeos vasos de los pul- por lo general en pacientes con una enfermedad inflama-
mones y de otros tejidos, como consecuencia de la activa- toria de base. La enfermedad inflamatoria intestinal, artritis
250 BURG
reumatoide y la artritis seronegativa son las asociaciones compuestos con efectos antiinflamatorios sobre los neutr-
ms comunes, aunque tambin se ha descrito una asocia- filos. Aunque es improbable que la capacidad de los gluco-
cin con enfermedades malignas. El 15% de los pacientes corticoides para interactuar con receptores citoslicos y re-
tienen una gammapata monoclonal benigna, por lo gene- gular la transcripcin sea directamente relevante a la
ral de IgA. Al igual que el sndrome de Sweet, el pioderma funcin de los neutrfilos, estos efectos a ms largo plazo
gangrenoso es un diagnstico de exclusin, se caracteriza pueden tener relevancia indirecta en el sentido de que los
en la biopsia por un infiltrado de neutrfilos, y suele remitir esteroides poseen la capacidad de reducir la produccin de
con corticosteroides sistmicos, aunque tambin pueden IL-1 y otras citocinas en sitios inflamatorios.
ser beneficiosas las inyecciones tpicas e intralesionales de Otros agentes antiinflamatorios/inmunomoduladores
corticosteroides. Otras raras dermatosis por neutrfilos tienen tambin efectos bien establecidos sobre los neutrfi-
incluyen la dermatitis reumatoide neutrfila, descrita como los. El metotrexato, ampliamente utilizado en la artritis reu-
ndulos eritematosos simtricos en las superficies de exten- matoide, no tiene un efecto directo sobre el neutrfilo,
sin de las articulaciones; el sndrome dermatosis-artritis pero es capaz de producir efectos indirectos, posiblemente
asociado al intestino, que se produce despus de una inter- en virtud de su capacidad para estimular la liberacin de
vencin quirrgica de derivacin intestinal por obesidad; y adenosina de las clulas circundantes. La liberacin de ade-
la hidradenitis ecrina neutrfila, asociada a la leucemia nosina inducida por metotrexato puede inhibir la fagocito-
mielgena aguda. sis y la produccin de O2 y la adhesin, y el tratamiento de
pacientes con metotrexato inhibe la capacidad de los
neutrfilos de generar LTB4.
EFECTOS DE LOS FRMACOS ANTIRREUMTICOS
La colchicina, agente estndar en el tratamiento de la gota,
SOBRE LAS FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS
inhibe la formacin de microtbulos y tiene efectos pleotr-
Aunque las investigaciones recientes en el tratamiento anti- picos sobre los neutrfilos, como la inhibicin de la adhesin
inflamatorio e inmunosupresor han tendido a subrayar las por medio de decrementos en la expresin de selectinas92. Es
intervenciones sobre las clulas T o las citocinas, se ha des- interesante sealar que la colchicina estimula tambin la
crito que muchos tratamientos antirreumticos actualmen- expresin de pirina en los neutrfilos. Dado que la pirina es
te empleados actan, al menos en parte, sobre el neutrfilo. la protena cuyas anomalas se hallan implicadas en la fiebre
La clase de agentes antirreumticos empleada ms frecuen- mediterrnea familiar, y porque se presume que tiene efectos
temente es la de los frmacos antiinflamatorios no esteroi- antiinflamatorios sobre los neutrfilos, esta observacin
des (AINE). En virtud de su capacidad para inhibir la activi- sugiere que la colchicina podra tener un mecanismo de
dad de la COX y la produccin de prostaglandinas, las dosis accin singular en casos de enfermedad neutroflica93.
moderadas de AINE tienen diversos efectos sobre la infla- La sulfasalazina inhibe tambin la reactividad de los
macin, incluida la inhibicin de la permeabilidad vascular neutrfilos a los quimioatrayentes y suprime la quimiotaxia,
y la modulacin del dolor. A concentraciones ms elevadas, la desgranulacin y la produccin de O2 y de LTB4. Al igual
clnicamente antiinflamatorias, los AINE inhiben la adhe- que la sulfasalazina, las sales de oro pueden limpiar los me-
sin del neutrfilo dependiente de CD11b/CD18 estimula- tabolitos txicos. Las sales de oro disminuyen tambin la
da por quimioatrayentes, as como la desgranulacin y la actividad colagensica de los neutrfilos y la expresin de
actividad NADPH oxidasa18,90,91. Sin embargo, es improba- E-selectina sobre el endotelio18.
ble que estos efectos se deban slo a la inhibicin de la COX La era actual de tratamientos biolgicos ha sido anuncia-
porque: 1) tal como se ha mencionado anteriormente, los da por la introduccin de agentes diseados para bloquear
neutrfilos exhiben escasa actividad COX en circunstancias los efectos de la IL-1 o del TNF-. Tal como se ha observado
normales, y 2) las concentraciones de AINE requeridas para anteriormente, tanto la IL-1 como el TNF- afectan directa-
inhibir la funcin de los neutrfilos superan la dosis reque- mente a la funcin neutroflica, incluida la sensibilizacin
rida para inhibir la COX. Adems, parece que los AINE a para las respuestas inducidas por estmulos, como la pro-
dosis elevadas tienen otros efectos pleotrpicos sobre la duccin de O2, la destruccin del cartlago y la produccin
sealizacin de los neutrfilos. Se ha demostrado reciente- de citocinas94 como IL-8 y LTB4. No obstante, un estudio no
mente que tanto el cido acetilsaliclico como el salicilato ha mostrado diferencias en la funcin neutroflica estimu-
de sodio, con escasa actividad inhibidora sobre la COX, blo- lada probada ex vivo en pacientes tratados con el agente
quean la activacin ERK en un modo acorde con la inhibi- anti-TNF etanercept durante 6 meses en comparacin con
cin de la adhesin. Queda por determinar si se observarn los controles95. As, el tratamiento con bloqueo citocnico
efectos similares con los inhibidores selectivos de la COX-2 puede reducir la estimulacin, la proliferacin, o ambos
que actualmente estn llegando al empleo clnico. fenmenos, de los neutrfilos in vivo, ms que alterar intrn-
Al igual que los AINE, los glucocorticoides ejercen tam- secamente los propios neutrfilos. De modo acorde con
bin efectos potentes sobre los neutrfilos, incluida la inhi- esta sugerencia, los pacientes que reciben infliximab, anti-
bicin de la actividad fagoctica y la funcin de adhesin de cuerpo anti-TNF, muestran disminuciones en los neutr-
los neutrfilos. La capacidad de los esteroides para aumen- filos de la sangre perifrica, pero no de otras poblaciones
tar los recuentos de neutrfilos en la sangre perifrica de leucocitarias96.
modo agudo efecto conocido como desmarginacin pue-
de ser atribuible directamente a la liberacin de neutrfilos
adherentes a las paredes vasculares. Adems, los glucocorti- Eosinfilos
coides inhiben la fosfolipasa A2 y, por consiguiente, la pro-
duccin de leucotrienos y de prostaglandinas. Los glu- La lnea de eosinfilos comparte muchas caractersticas con
cocorticoides pueden regular tambin la expresin de la las otras familias de granulocitos polimorfonucleares. En
COX-2 y estimular la liberacin de lipocortinas, que son contraste con el neutrfilo, no obstante, el eosinfilo es,
principalmente, una clula localizada en el tejido. Los Los grandes grnulos visibles en los eosinfilos maduros
eosinfilos se producen en menores cifras que los neutrfi- son grnulos especficos, que se forman en, aproximada-
los y su semivida en la sangre es ms corta (de 3 a 8 horas), mente, el estadio de mielocito. Cuando se observan a mi-
debido a sus mayores tasas de diapdesis. As, los niveles croscopia electrnica de barrido, los grnulos especficos
normales de eosinfilos en el torrente circulatorio tienden a demuestran un aspecto singular que consta de un centro
ser bajos tpicamente, menos del 5% de los leucocitos de la cristalino denso rodeado por una matriz de densidad inter-
sangre. Una vez en los tejidos, los eosinfilos tienen una vida media. Debido a su mayor tamao y nmero, los grnulos
ms prolongada que sus primos, los neutrfilos, y los clcu- especficos de los eosinfilos han sucumbido tanto al aisla-
los de su vida varan entre 2 y 14 das. Los eosinfilos tisula- miento como al examen inmunocitoqumico, y sus conte-
res se encuentran en las mximas concentraciones en la nidos estn evaluados al menos parcialmente. Entre los
mucosa gastrointestinal, lo que sugiere que participan en la contenidos localizados en los grnulos especficos se en-
vigilancia de barrera ms que del torrente circulatorio97-100. cuentran enzimas lisosmicas (hidrolasas cidas y neutras,
colagenasa, catepsina y gelatinasa) y lectinas, as como com-
ponentes del sistema oxidasa.
DESARROLLO Y MORFOLOGA DE LOS EOSINFILOS
Una caracterstica distintiva de los eosinfilos es la pre-
Al igual que los neutrfilos, los eosinfilos siguen un patrn sencia de cuatro protenas muy bsicas que prestan sus ca-
clsico de diferenciacin granuloctica, pasando a travs de ractersticas tintoriales al grnulo. La ms prevalente es la
los estadios de blasto, promielocito, mielocito, metamielo- protena bsica (MBP), de 11.000 kD con un punto isoelc-
cito y cayado antes de alcanzar la madurez99. En todo es- trico (pI) mayor que o igual a 10. La MBP da cuenta de ms
te trayecto, los eosinfilos adquieren satisfactoriamente cla- del 50% de la protena total del grnulo y es el componente
ses morfolgicamente distintas de grnulos. Los factores principal, o posiblemente el nico, del centro cristalino.
requeridos para la diferenciacin eosinfila incluyen el Tambin pueden observarse cantidades mnimas de MBP
GM-CSF e IL-3, que tambin son necesarios para la diferen- (menos del 0,1% de las que se encuentran en eosinfilos)
ciacin neutrfila y, por consiguiente, no pueden explicar en los basfilos. La protena catinica del eosinfilo (ECP),
la profesionalidad eosinfila. Ms recientemente, se ha des- realmente un grupo heterogneo de varias protenas rela-
crito un papel esencial para la IL-5 en el desarrollo del cionadas (con pesos moleculares de 18 a 21 kD), se halla
eosinfilo, respaldado por la observacin de que la admi- tambin presente en grandes cantidades, pero en menores
nistracin intravenosa de IL-5 da lugar rpidamente a eosi- que la MBP (menos que o igual al 10% peso/peso). La ECP
nofilia perifrica. No obstante, la IL-5 puede no ser y el resto de las protenas catinicas del eosinfilo se locali-
completamente especfica del eosinfilo; estudios llevados a zan en la matriz del grnulo. La neurotoxina derivada del
cabo en modelos animales sugieren que es tambin trfica eosinfilo (EDN)kD, la tercera de las protenas granulares
para las clulas B. Al igual que la IL-5, la IL-2 (empleada en bsicas, tiene un peso molecular de 18 kD, es ligeramente
el tratamiento de algunas enfermedades malignas) puede menos bsica (pI 8,9) que las protenas anteriormente men-
estimular tambin la eosinofilia. Sin embargo, parece que el cionadas, y se halla presente en cantidades ms pequeas.
efecto de la IL-2 est mediado por la produccin de IL-5. En contraste con la MBP y la ECP, que probablemente de-
Cuando se observa con tincin de hematoxilina y eosina, sempean papeles en la defensa del husped, la EDN se
el eosinfilo se muestra ligeramente ms ancho que el reconoce, principalmente, por su funcin como neurotoxi-
neutrfilo (de 12 a 17 m). Su ncleo es tpicamente bilo- na para las neuronas mielinizadas, y su ventaja evoluciona-
bulado. Lo ms sorprendente es la presencia de grnulos ria permanece sin aclarar. El fenmeno de Gordon, en el
grandes que se tien de color rosa. Adems, se observan en que la inyeccin de tejido cargado de eosinfilos en un ani-
ocasiones cuerpos lipdicos acumulaciones no vesiculares mal produce deficiencias neurolgicas, se debe, probable-
de cido araquidnico y de otros lpidos, presumiblemente mente, a la EDN. Por ltimo, los grnulos especficos del
liberados de la membrana plasmtica. Sin embargo, stas eosinfilo contienen grandes cantidades de peroxidasa del
no son singulares y pueden ser detectados en ocasiones tam- eosinfilo, enzima claramente diferente de la mieloperoxi-
bin en los neutrfilos. dasa del neutrfilo pero, probablemente, subsume la mis-
Al igual que los neutrfilos, los eosinfilos contienen al ma funcin de generar hipohaluros para la destruccin ce-
menos cuatro clases distinguibles de grnulos. Los grnulos lular y la activacin de proteasas latentes102.
primarios se forman primero y son anlogos a los grnulos Se ha identificado una tercera poblacin de grnulos
primarios (azurfilos) de los neutrfilos. Dado que no se eosinfilos ms pequeos en virtud de su contenido en fos-
han aislado grnulos primarios de los eosinfilos, su reper- fatasa cida arilsulfatasa B, y se ha identificado una cuarta
torio de protenas no est bien aclarado. En contraste con poblacin distinta de pequeos grnulos por morfologa
los neutrfilos, no obstante, los eosinfilos carecen de mie- sola.
loperoxidasa. Los grnulos primarios de los eosinfilos son
ms numerosos en los promielocitos eosinfilos y persisten
ACTIVACIN Y DISTRIBUCIN DE LOS EOSINFILOS
en menores cifras en las formas maduras. En los eosinfilos
maduros se ha localizado de modo tentativo una lisofosfoli- Al igual que los neutrfilos, los eosinfilos son sometidos a
pasa, que se halla presente en grandes cantidades (del 7 a activacin en respuesta a estmulos y son capaces de adhe-
10% del contenido proteico total del eosinfilo), en los gr- sin, quimiotaxia y fagocitosis, as como desgranulacin y
nulos especficos, y cuando es liberada extracelularmente se generacin de O2. Los eosinfilos responden a muchos de
precipita en estructuras bipiramidaldes conocidas como los estmulos quimioatrayentes como los neutrfilos, aun-
cristales de Charcot-Leyden101. El depsito de estos cristales que quizs con sensibilidades diferentes. Adems, los eosi-
en los tejidos se toma con frecuencia como prueba de eosinfilos responden a numerosos estmulos que no afectan a
nofilia presente o pasada. los neutrfilos, como son IL-3, IL-5, RANTES y MIP-1. No
252 BURG
est claro si la distribucin de estos factores es suficiente ratones. Posiblemente este hecho refleja la presencia de
para explicar la distribucin tisular de los eosinfilos en defensas antiparasitarias redundantes100.
comparacin con la de otros granulocitos; sin embargo,
tanto los eosinfilos como los mastocitos segregan IL-3 e
EOSINFILOS EN LA ENFERMEDAD
IL-5, lo que sugiere su capacidad para atraer a otros eosin-
filos a sitios de atopia. Los eosinfilos expresan molculas Aunque la presencia de eosinofilia en la sangre y en los pul-
de adhesin identificadas en los neutrfilos CD11a/CD18, mones en el asma ha sido reconocida desde hace un siglo97,
CD11b/CD18, y L-selectina pero tambin otras no com- el papel de los eosinfilos en la patogenia de esta enferme-
partidas por los neutrfilos, como la del antgeno muy dad sigue siendo materia de intenso estudio. La eosinofilia
tardo de la integrina 41 (VLA-4). En efecto, aunque la IL- asmtica se ve presumiblemente estimulada por unos nive-
4 no tiene efecto directo sobre los eosinfilos, la produc- les elevados de IL-5 y por la produccin de otras citocinas, y
cin local de esta citocina lleva a la afluencia de eosinfilos, la capacidad de los eosinfilos de unir IgE casi con toda se-
probablemente por el aumento por regulacin endotelial guridad contribuye a su especificidad en esta enfermedad.
del contraligando de VLA-4, molcula de adhesin celular Adems, los eosinfilos poseen mltiples mecanismos por
vascular-1 (CVAM-1). Por ltimo, los eosinfilos difieren los cuales pueden, al menos potencialmente, realzar la res-
tambin de los neutrfilos en su repertorio de receptores puesta asmtica. Al igual que los neutrfilos, los eosinfilos
de inmunoglobulinas. Aunque los eosinfilos s poseen estimulados sintetizan LTA4, leucotrieno A4 a partir del ci-
receptores para la IgG, son relativamente escasos. En cam- do araquidnico. En contraste con los neutrfilos, no obs-
bio, los receptores de Ig predominantes en la superficie del tante, el metabolismo por los eosinfilos del LTA4 lleva a la
eosinfilo tienen una elevada afinidad por la IgA y por la produccin, no de LTB4, sino de LTC4 y LTD4, ambos poten-
IgE, acorde con los papeles de los eosinfilos en la defensa tes broncoconstrictores105. Los propios eosinfilos son ex-
de barrera y en la atopia103. quisitamente sensibles a los efectos de estos cisteinil leuco-
trienos que, como se ha demostrado, estimulan la adhesin,
migracin y desgranulacin del eosinfilo, as como la pro-
FUNCIN NORMAL DEL EOSINFILO
liferacin de las clulas progenitoras del eosinfilo106-108. Los
Aunque numerosos estudios han demostrado la capacidad antagonistas del receptor de leucotrieno, recientemente
de los eosinfilos para fagocitar bacterias, otros han indi- desarrollados (lukasts), son efectivos en el tratamiento del
cado que estas clulas realizan mal dicha fagocitosis, y es asma y se ha demostrado que tienen efectos directos sobre
probable que la defensa antibacteriana no sea una funcin los eosinfilos in vivo e in vitro, incluida una reduccin de la
primaria del eosinfilo. La MBP tiene la capacidad de esti- transmigracin eosinfila y una reduccin de la eosinofilia
mular los neutrfilos, pero no est clara la relevancia de esta pulmonar y perifrica109-111. En efecto, parece que los lukasts
observacin. Ms bien, parece que los eosinfilos son parti- tienen efectos beneficiosos sobre otras enfermedades carac-
cularmente aptos en la defensa del husped frente a los pa- terizadas por eosinfila, como son la fibrosis qustica, gas-
rsitos helmnticos multicelulares. La eosinofilia del hus- troenteritis eosinoflica y la dermatitis atrfica112-114.
ped en respuesta a la infeccin por parsitos, pero no a la El factor activador de plaquetas est tambin producido
infeccin por bacterias, apoya dicha interpretacin. Aun- por los eosinfilos estimulados y tiene actividades bronco-
que los eosinfilos pueden fagocitar pequeas formas de constrictoras. La liberacin de protenas de los grnulos es-
parsitos, es ms tpico que se unan, de modo polarizado, a pecficos per se tiene mltiples efectos proasmticos, como es
la superficie de los grandes parsitos y descarguen su conte- el dao epitelial debido a perturbaciones de la membrana
nido granular en el interior del espacio protegido entre el similares a las observadas en las infecciones por parsitos y
parsito y el eosinfilo. La generacin de O2 y la liberacin activacin de mastocitos con la posterior produccin de his-
de proteinasas podran desempear un papel en este ata- tamina y leucotrienos97. Es interesante sealar que la MBP
que, pero las protenas especficas bsicas asociadas a gr- puede actuar tambin de modo especfico como antagonis-
nulos son la principal arma en el arsenal antiparasitario del ta de los receptores muscarnicos M2, lo que da lugar a un
eosinfilo. En estudios in vitro se han demostrado las capa- aumento del tono vagal y al aumento del broncoespasmo115.
cidades de estas protenas en especial la ECP y la MBP Aunque ocasionalmente puede observarse hipereosinofi-
para destruir protozoos. Mientras que la ECP es, aproxima- lia en la prctica totalidad de las enfermedades reumticas,
damente, 10 veces ms potente, la mayor concentracin de es caracterstica de solamente unas pocas. En la vasculitis de
MBP presente en los grnulos ha llevado al consenso de que Churg-Strauss, la hipereosinofilia es la clsica anomala de
es la toxina predominante frente al parsito. La destruccin laboratorio que acompaa a una constelacin de vasculitis
del parsito por cada una de las protenas parece depender pulmonar y renal y asma. En algunos casos, los recuentos de
de su capacidad para desestructurar la membrana plasmti- eosinfilos en el sndrome de Churg-Strauss superan el 50%
ca; en el caso de la ECP, la desestructuracin de la membra- del total de leucocitos. El conjunto de asma y eosinofilia que
na se produce por la formacin de poros o canales97,98. Es in- acompaa a la vasculitis de Churg-Strauss sugiere que este
teresante mencionar la descripcin de que los eosinfilos sndrome puede representar una respuesta atpica a un an-
presentan antgenos a las clulas T; no se ha establecido si la tgeno extrao. No obstante, la respuesta de la IgE es varia-
presentacin de antgeno desempea algn papel en el ble, y el asma puede preceder al resto de la enfermedad en
efecto antiparasitario104. Por ltimo, debe observarse que, a aos. Adems, la presencia de anticuerpos antimieloperoxi-
pesar de un gran volumen bibliogrfico en contra, varios dasa (pANCA) anticuerpos de clase IgG es comn, lo que
estudios recientes han cuestionado el papel central de los sugiere una respuesta inmunitaria ms amplia.
eosinfilos en la defensa del parsito. En particular, la abla- El sndrome mialgia-eosinofilia (EMS) fue observado por
cin de la eosinofilia por medio de la deplecin de IL-5 no vez primera en 1989 en Nuevo Mxico y fue definido por los
tuvo efecto sobre el curso de las infecciones parasitarias en Centers for Disease Control (CDC) para fines de vigilancia
como eosinofilia perifrica y mialgia no explicadas por otras como reguladores clave en la disminucin por regulacin
enfermedades. Son hallazgos comunes la presencia de de las cifras de eosinfilos. En efecto, los glucocorticoides
erupcin y edema cutneo. El seguimiento de los casos du- reducen rpidamente las cifras de eosinfilos en la mayora
rante un tiempo puso de manifiesto la frecuente aparicin de los pacientes hipereosinfilos, as como en los no hiper-
de fascitis fibrosante que, en la enfermedad ms grave, da eosinfilos, hecho venerado en la mxima clnica de que
lugar a retraccin de la piel, particularmente sobre las ve- unos niveles detectables de eosinfilos en un paciente con
nas, en donde da lugar al aspecto de vas de ferrocarril. In- tratamiento crnico con glucocorticoides pueden ser evi-
tensas investigaciones epidemiolgicas han identificado dencia de incumplimiento de la medicacin. Queda por
con precisin la probable causa de la epidemia: el consumo determinar si los glucocorticoides tienen su efecto sobre la
de suplementos de L-triptfano producidos por una nica produccin, liberacin o supervivencia de los eosinfilos.
casa fabricante, probablemente debido a contaminantes en Con independencia del mecanismo de su efecto, el empleo
cantidades mnimas. La suspensin de las ventas del suple- de glucocorticoides para reducir el recuento de eosinfilos
mento ha llevado a la resolucin de la epidemia aunque se es una estrategia importante para la reduccin de la morbi-
siguen notificando casos espordicos de casos que no guar- lidad derivada de las enfermedades hipereosinoflicas.
dan relacin con el consumo de triptfano116.
La fascitis eosinfila, afeccin descrita por vez primera en
1975, se asemeja al EMS en el sentido de que implica fascitis A G R A D E C I M I E N T O S
y eosinofilia, pero difiere en que las mialgias no son un
rasgo prominente y la afectacin de rganos no es frecuen- Los autores desean expresar su gratitud al Dr. Gerald Weissmann
te. Clnicamente, la piel de los pacientes con fascitis eosin- y al Dr. Harold Ballard por compartir con generosidad sus
fila tiene algn parecido con la de los que presentan escle- imgenes para las figuras. Los autores agradecen tambin
rosis sistmica, pero la distribucin es tpicamente en las a Ms. Madeline Rios su excelente juicio e incansable ayuda
extremidades distales, con preservacin de manos y pies. En editorial. Por ltimo, los autores expresan su gratitud a la
Espaa se observ en 1981 una epidemia de un sndrome si- Arthritis Foundation, New York Chapter, por su apoyo continuado
milar a la eosinofilia-mialgia, relacionada con el consumo en nuestras actividades de investigacin y acadmicas.
de aceite de colza adulterado (sndrome del aceite txico).
Aunque en estos sndromes no est claro si los eosinfilos
actan como mediadores de la fascitis o simplemente como B I B L I O G R A F A
reporteros de exposicin a un antgeno atpico, la capaci-
dad de los eosinfilos para producir TGF- sugiere un papel 1. Bainton DF: Phagocytic cells: developmental biology of neu-
potencial de estas clulas en la generacin de tejido fibroso. trophils and eosinophils. In Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman
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No obstante, la presencia de eosinfilos en los tejidos afec- New York: Raven Press, 1988, pp 265-280.
tados es variable, y la mayora de los infiltrados estn forma- 2. Barbara MJ, Dunkley SA, Lopez AF, et al: Regulation of neu-
dos por otros leucocitos117. Un estudio ha demostrado datos trophil apoptosis by tumor necrosis factor-alpha:requirement for
indirectos de la presencia de cifras mayores de eosinfilos TNFR55 and TNFR75 for the induction of apoptosis in vitro.
(depsitos de cristales de Charcot-Leyden) en la esclerosis Blood 90(7):2772-2783, 1997.
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5. Borregaard N, Miller LJ, Springer TA: Chemoattractant-regulat-
rsitos, alergia u otra causa de eosinofilia, y 3) signos y sn- ed mobilization of a novel intracellular compartment in human
tomas de afectacin de rganos relacionada directamente neutrophils. Science 237:1204-1206, 1987.
con los eosinfilos o con la acumulacin de stos. La mor- 6. Dewald B, Bretz U, Baggiolini M: Release of gelatinase from a
bilidad deriva, en gran medida, de la infiltracin tisular por novel secretory compartment of human neutrophils. J Clin
eosinfilos, y puede producirse la formacin de granulo- Invest 70:518-525, 1982.
7. Calafat J, Kuijpers TW, Janssen H, et al: Evidence for small intra-
mas118. El sndrome de Lffler es una neumonitis eosinfila cellular vesicles in human blood phagocytes containing cytochro-
autolimitada con eosinofilia perifrica, presumiblemente me b558 and the adhesion molecule cd11b/cd18. Blood 81:
una reaccin de hipersensibilidad. La aspergilosis bronco- 3122-3129, 1993.
pulmonar alrgica representa tambin una reaccin de hi- 8. Belaaouaj A, Kim KS, Shapiro SD: Degradation of outer mem-
brane protein A in Escherichia coli killing by neutrophil elastase.
persensibilidad y puede ser indistinguible de la del sndrome Science 289:1185-1188, 2000.
de Lffler119. Recientemente se ha descrito un nuevo sndro- 9. Elsbach P: The bactericidal/permeability-increasing protein
me eosinfilo, que consta de ndulos, eosinofilia, reumatis- (BPI) in antibacterial host defense. J Leukoc Biol 64:14-18, 1998.
mo, dermatitis y edema (NERDS); dado que slo se han des- 9a. Crouch SP, Slater KJ, Fletcher J: Regulation of cytokine release
crito unos pocos casos hasta la fecha, la identidad clnica de from mononuclear cells by the iron-binding protein lactoferrin.
Blood 80:235-240, 1992.
esta enfermedad se halla a la espera de su validacin120. 10. Coeshott C, Ohnemus C, Pilyavskaya A, et al: Converting enzyme-
La enfermedad de Addison es un trastorno de insuficien- independent release of tumor necrosis factor alpha and IL-1beta
cia suprarrenal que da lugar a la produccin deficitaria de from a stimulated human monocytic cell line in the presence of
hormonas esteroides. Se acompaa frecuentemente de activated neutrophils or purified proteinase 3. Proc Natl Acad Sci
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15
FEDERICO DAZ-GONZLEZ MARK H. GINSBERG
as plaquetas son pequeos fragmentos citoplsmicos A2, un potente vasoconstrictor y agente agregante de plaque-
L circulantes que desempean un papel crtico en la

hemostasia. Son producidas en la mdula sea por los
megacariocitos. Las plaquetas aisladas circulan libremente
tas, y leucotrienos, que pueden amplificar la respuesta infla-
matoria. Las GP de la superficie plaquetaria son receptores
que median en la adhesin al tejido subendotelial y en la pos-
en el torrente circulatorio; despus de una lesin vascular, se terior agregacin para formar el trombo hemostsico4-6. La
adhieren al subendotelio, desencadenando respuestas que GP de mayor tamao recibe la denominacin de GP I y la de
contribuyen a la formacin del trombo hemostsico, que menor tamao, GP IX. Las letras a y b distinguen entre dos
comprenden la agregacin, la secrecin de agonistas pla- bandas electroforticas separadas que, inicialmente, fueron
quetarios y la produccin de actividad procoagulante. Las consideradas una (p. ej., GP I se convirti en GP Ia y Ib). La
plaquetas secretan tambin factores solubles que contribu- GPIb-IX-V plaquetaria es un importante receptor que se une
yen a la reparacin de la herida al alterar el tono y permea- al factor de von Willebrand (vWf) expuesto en la matriz
bilidad vasculares, promover el crecimiento celular y esti- subendotelial, y causante de la unin de las plaquetas7. La
mular las clulas fagocticas, como los monocitos. Durante la deficiencia de los componentes del complejo GPIb-IX-V o del
respuesta inflamatoria, muchas de las mismas actividades vWf lleva al trastorno hemorrgico congnito de la enferme-
que llevan a la hemostasia contribuyen a la inflamacin. As, dad de Bernard-Soulier6 y a la enfermedad de von Wille-
las plaquetas liberan factores quimiotcticos que promueven brand8, respectivamente. La ADAMTS-13 es una proteasa
la adhesin leucocitaria, lo que facilita su extravasacin a los plasmtica que escinde el vWf en multmeros ms pequeos,
focos inflamatorios. Ms an, las plaquetas secretan una reduciendo de este modo su potencia hemostsica9. La defi-
variedad de factores que pueden alterar el tono y la permea- ciencia de la A-Disintegrin-like and Metalloprotease with Thrombo
bilidad vasculares. Por ltimo, las plaquetas son una fuente Spoudin type I motif (ADAMTS-13) o anticuerpos dirigidos con-
importante del factor transformador del crecimiento , un tra ste llevan a la agregacin plaquetaria intravascular y, de
potente estmulo de la fibrosis. En conjunto, estas activida- este modo, al sndrome de prpura trombocitopnica
des hacen que las plaquetas contribuyan a la respuesta infla- trombtica10. Otras interacciones que contribuyen a la adhe-
matoria y, por ende, a la patogenia de las enfermedades sin plaquetaria inicial se hallan mediadas por los receptores
reumticas sistmicas1. Este captulo se centra en las funcio- de colgeno GPIa-IIa (integrina 2 1) y GPVI, que se une al
nes plaquetarias, en especial en la medida en que ataen a la colgeno en la matriz subendotelial11. El receptor de superfi-
respuesta inflamatoria y a las enfermedades reumticas. cie ms abundante, GPIIb-IIIa (integrina IIb3), se activa
por adhesin al colgeno o al vWf, o por agonistas solubles
como la trombina. Despus de la activacin, GPIIb-IIIa une
Caractersticas generales de las plaquetas fibringeno, lo que lleva a la agregacin plaquetaria4. La defi-
ciencia de esta GP da lugar a la trombastenia de Glanzmann,
Las plaquetas son las clulas sanguneas ms pequeas y son trastorno que se caracteriza por hemorragias petequiales y la
fragmentos citoplsmicos derivados de su precursor en la ausencia de agregacin plaquetaria y retraccin del cogulo12.
mdula sea, el megacariocito. Las plaquetas en reposo tie- El citoplasma de las plaquetas es rico en actina y miosina,
nen forma de disco liso y un dimetro de 3,6 ( 0,7) m. que proporcionan a las plaquetas la capacidad para cambiar
Con la activacin, sufren un cambio de forma, convirtin- de forma y retraer los cogulos. El citoplasma plaquetario
dose en una esfera compacta con numerosas extensiones contiene mitocondrias, lisosomas, depsitos de glucgeno y
dendrticas largas, lo que aumenta notablemente su super- tres tipos de grnulos que contienen una gran cantidad de
ficie. En los humanos, los recuentos plaquetarios normales molculas biolgicamente activas (Tabla 15-1). Estos grnu-
varan entre 150.000 y 450.000 por l. La principal funcin los se clasifican de acuerdo con su ultraestuctura, densidad
de las plaquetas es mantener la integridad vascular, desem- y contenido en grnulos- (alfa), lisosomas y grnulos den-
peando un papel crtico en la hemostasia. sos. Aunque la mayor parte del contenido de estos grnulos
La membrana plasmtica de las plaquetas es una tpica bica- est fabricado en los megacariocitos, algunos de ellos son
pa lipdica, y tiene una serie extensa de invaginaciones com- captados a partir del plasma, tanto por los megacariocitos
plejas denominadas sistema canalicular. El papel de este sistema como por las plaquetas.
tubular conectado a la superficie parece ser el de facilitar una Los grnulos- contienen numerosas protenas y factores
rpida liberacin de sustancias segregadas al ambiente extra- de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las
celular. La membrana plaquetaria tiene numerosos recepto- plaquetas (PDGF), factor transformador del crecimiento-
res de glucoprotenas (GP)2. Los fosfolpidos de la superficie (TGF-), factor plaquetario-4 y vWf, que son sintetizados en el
plaquetaria desempean un papel importante en la coagula- megacariocito13. Sin embargo, otras protenas, como el fibri-
cin3 y son una fuente de cido araquidnico, un precursor ngeno, ingresan en los grnulos-alfa a partir del plasma por
de sustancias vasoactivas importantes, como el tromboxano medio de una endocitosis mediada por el receptor de GPIIb-
257
258 DAZ-GONZLEZ
TABLA 15-1 COMPUESTOS DE LOS GRNULOS PLAQUETARIOS Y COMPONENTES DE LAS MEMBRANAS

GRANULARES CON PAPEL EN LA RESPUESTA HEMOSTSICA/INFLAMATORIA
Grnulos plaquetarios Acciones Contenidos
Grnulos densos Factores proagregantes Serotonina, histamina, ADP, ATP, Ca2+, Mg2+
Grnulos alfa Glucoprotenas adhesivas P-selectina, CD31, GPIIb-IIIa, fibronectina, vitronectina, trombospondina
Factores de crecimiento TGF-
PDGF
Agregacin y quimiotaxia plaquetarias -tromboglobulina, PF4
Factores hemostsicos Fibringeno, vWf
Lisosoma Destruccin tisular Hidrolasas, colagenasa, catepsinas D, E
ADP: adenosindifosfato; ATP: adenosintrifosfato; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PF4: factor plaquetario-4; TGF-: factor transformador del creci-
miento-; vWf: factor de von Willebrand.
Modificada de Rendu F, Brohard-Bohn B: The platelet release reaction: granules, secretion and functions. Platelets 12:261, 2001.
IIIa14,15. La P-selectina (CD62P), una molcula de adhesin, se constante a la circulacin. La trombopoyetina acta a travs
localiza tambin en la membrana de los grnulos-16,17 y se de su receptor, el receptor de trombopoyetina, conocido tam-
redistribuye en la superficie celular durante la activacin pla- bin como c-Mpl, que se halla presente en las plaquetas,
quetaria. Se ha implicado a la P-selectina plaquetaria en la megacariocitos y, en menor cuanta, en la mayora de otras
estabilizacin de los agregados plaquetarios18. El contrarre- clulas hematopoyticas precursoras. La trombopoyetina pre-
ceptor de alta afinidad mejor documentado para la P-selecti- viene la apoptosis de los megacariocitos, mientras aumentan
na es el ligando de la glucoprotena P-selectina (PSGL-1), una su nmero, tamao y ploida26,27, pero no parece que aumen-
sialomucina transmembranaria que se encuentra en leucoci- te la tasa de liberacin de las plaquetas a la circulacin29. En
tos y en clulas linfoides19, por cuya interaccin las plaquetas las plaquetas circulantes la trombopoyetina ejerce un efecto
participan en la respuesta inflamatoria20. funcional moderado, reduciendo el umbral de activacin por
Los grnulos densos contienen serotonina, adenosindi- otros agonistas como el ADP. No obstante, la unin al recep-
fosfato (ADP), adenosintrifosfato (ATP) y calcio. Los cuer- tor plaquetario de trombopoyetina es la principal ruta del
catabolismo de la trombopoyetina circulante. Cuando dismi-
pos membranarios de los grnulos densos son fabricados en
nuye la tasa de produccin plaquetaria, la masa de plaquetas y
los megacariocitos, pero no adquieren su contenido de
la cantidad del receptor de trombopoyetina disminuyen tam-
serotonina y calcio hasta que las plaquetas son liberadas a la bin, las concentraciones de trombopoyetina aumentan, y se
circulacin21. Otra serie de vesculas membranarias intrace- ve estimulado el crecimiento de los megacariocitos. En condi-
lulares sirve como reserva para aumentar la superficie ciones de elevada masa plaquetaria (p. ej., hipertransfusin de
membranaria con la activacin plaquetaria. plaquetas), aumenta la cifra de receptores de trombopoyeti-
Tal como se ha afirmado anteriormente, las plaquetas son na, las concentraciones de trombopoyetina disminuyen y se
pequeos fragmentos citoplsmicos derivados de los megaca- reduce el crecimiento de los megacariocitos. Adems de la
riocitos. Aunque stos son raros en la mdula sea (aproxi- trombopoyetina, otros factores solubles, como la interleucina-
madamente, el 0,1% de todas las clulas nucleadas), son f- 3 (IL-3) y la IL-11, parecen promover la maduracin megaca-
cilmente reconocidos por su tamao gigante (de 50 a 100 m rioctica, y estas citocinas pueden desempear un importante
de dimetro) y un ncleo grande y multilobulado. Los mega- papel en condiciones de trombocitosis30,31.
cariocitos tienen dos caractersticas singulares: sufren un pro- La duracin de la vida de las plaquetas en la circulacin
ceso conocido como endomitosis en el cual el ncleo acu- es de 7 a 10 das. En condiciones normales, el bazo almace-
mula muchas veces el nmero normal de cromosomas, y na, aproximadamente, un tercio de las plaquetas circulan-
tienen estructuras especializadas en el citoplasma que permi- tes. Las circunstancias que aumentan el volumen esplnico,
ten que los fragmentos sean liberados como plaquetas, al como la cirrosis heptica e hipertensin portal, causan una
torrente circulatorio22. reduccin en el recuento de plaquetas circulantes por
En los humanos, como en otras especies, hay una relacin secuestro en el interior de los sinusoides esplnicos32. No
inversa entre el recuento plaquetario y el volumen plaqueta- obstante, el hiperesplenismo no reduce la vida media de las
rio medio23. Esto sugiere que la produccin plaquetaria en plaquetas, sino ms bien las plaquetas circulantes disponi-
los megacariocitos de la mdula sea se halla regulada para bles para una hemostasia efectiva. Despus de la senescen-
mantener una masa plaquetaria total constante. La tendencia, las plaquetas son retiradas de la circulacin por el siste-
cia hacia una masa plaquetaria estable explica la amplia ma reticuloendotelial. Adems, una pequea fraccin de
variacin en el recuento plaquetario en donantes sanos (de plaquetas circulantes es consumida en la formacin de
trombos hemostsicos para mantener la integridad vascular.
150.000 a 450.000/l)24. Los megacariocitos normalmente
reemplazan, aproximadamente, el 10% de la masa plaqueta-
ria diariamente25. En respuesta a una mayor necesidad de Funcin de las plaquetas
plaquetas, los megacariocitos alteran su nmero, tamao y
ploida26,27. Los cambios en los niveles de trombopoyetina En respuesta a la lesin vascular, las plaquetas se adhieren al
libre, el principal regulador fisiolgico de la produccin pla- subendotelio, secretando una variedad de potentes agonistas
quetaria, son responsables de estas adaptaciones morfolgi- y agregantes para formar un trombo hemostsico. Durante la
cas y funcionales en los megacariocitos. respuesta inflamatoria, estas respuestas fisiolgicas de las pla-
La trombopoyetina es una glucoprotena de 80 a 90 kD pro- quetas pueden promover y exacerbar la inflamacin. En este
ducida, principalmente, por el hgado28 y liberada a una tasa sentido, las plaquetas son autnticas clulas inflamatorias.
HEMOSTASIA
Cuando se lesiona un vaso sanguneo, tiene lugar un proce-
so complejo que implica reacciones bioqumicas e interac- P
ciones clula-clula y clula-matriz, que se conoce con el P

nombre de hemostasia. La respuesta hemostsica inicial
est mediada por las plaquetas que forman el trombo pla- F
quetario (Fig. 15-1).
En condiciones fisiolgicas, el endotelio no daado pre-
viene la adherencia de las plaquetas por varios mecanismos. P
Comprenden stos una ecto-ADPasa asociada a las clulas d
P
(CD39) y la produccin de xido ntrico y de prostaciclina33.
EC
Cuando se altera la integridad del vaso sanguneo, la primera
reaccin es la vasoconstriccin, que reduce la prdida de san- P
gre. Simultneamente, los elementos de la matriz subendote-
lial quedan expuestos, y las plaquetas se transforman rpida-
mente en elementos celulares pegajosos capaces de adherirse FIGURA 15-2
Anatoma del trombo plaquetario. Imagen al
microscopio electrnico de un grupo de plaquetas (P) fijadas a una clula
a la superficie subyacente. La adhesin plaquetaria se ve endotelial (EC) en la formacin inicial del trombo plaquetario. Resultan
mediada inicialmente por la interaccin del complejo recep- visibles varios grnulos densos (d) y grnulos-. La plaqueta central mues-
tor de GPIb-IX-V al vWf en la matriz subendotelial7. Esta inte- tra una larga extensin dendrtica, o filopodio (F).
raccin transduce seales por medio del complejo GPIb-IX-
V que activa las integrinas plaquetarias34,35. La activacin de
normal39. Los aumentos en las micropartculas circulantes
las integrinas GPIa-IIa y GPIIb-IIIa permite la unin al col-
se han asociado con varias enfermedades reuemticas40-42.
geno y al vWf, respectivamente, mediando en la adhesin
Sin embargo, queda por aclararse plenamente la relevancia
estable de las plaquetas a la superficie subendotelial. Adems
de las micropartculas derivadas de las plaquetas en la fisio-
del vWf, la forma activa de GPIIb-IIIa une fibringeno36. La
patologa de dichos trastornos.
asociacin de fibringeno soluble con GPIIb-IIIa crea puen-
tes entre las plaquetas, lo que da lugar a la agregacin pla-
quetaria y al crecimiento del trombo. En concierto con la GPIIb-IIIa
agregacin, las plaquetas liberan sus grnulos intracelulares,
amplificando la respuesta hemostsica37,38 (vase Tabla 15-1). GPIIb-IIIa es un miembro de una familia de los receptores
El desenlace final es la formacin de un trombo plaquetario de adhesin celular denominadas integrinas. Recibe tambin
y el desencadenamiento de la cascada de la coagulacin, que la denominacin de integrina IIb3. Aunque las integrinas
lleva a la activacin de trombina y a la formacin del cogulo se expresan en la prctica totalidad de las clulas nucleadas,
de fibrina (Fig. 15-2). la GPIIb-IIIa se restringe a los megacariocitos y plaquetas. Es
Una respuesta de las plaquetas a la activacin por estmu- el receptor ms abundante en la superficie plaquetaria, con
los tales como el estrs por cizallamiento o el colgeno es el un promedio de 80.0000 complejos por plaqueta. GPIIb-IIIa
vertido de micropartculas, fragmentos de 0,1 a 0,2 m de reconoce al menos cinco ligandos adhesivos diferentes43:
dimetro, que portan algunos antgenos presentes en las fibronectina, fibringeno, vWf, trombospondina y vitronec-
plaquetas intactas. Estas micropartculas derivadas de las tina. Las integrinas pueden modificar su adhesin por
plaquetas pueden desempear un papel en la hemostasia medio de una modulacin dinmica de la afinidad del
Amplificacin
FIGURA 15-1
Formacin del trombo plaquetario. Adhesin Secrecin
Agregacin
Puede comenzar la activacin plaquetaria por diversos estmu-
los mecnicos (lesin de la pared vascular, desestructuracin
de las placas aterosclerticas) o qumicos (adenosindifosfato
[ADP], epinefrina, tromboxano A2, trombina). En respuesta a
la lesin de la pared vascular, las plaquetas se fijan a la matriz
subendotelial (adhesin), que se sigue de interaccin plaque-
ta-plaqueta mediada por el fibringeno (agregacin). Simul-
tneamente, las plaquetas liberan los contenidos de sus grnu-
los intracelulares (secrecin), lo que lleva al reclutamiento de Exposicin de la matriz subendotelial
plaquetas circulantes adicionales (amplificacin).
260 DAZ-GONZLEZ
receptor43. En las plaquetas en reposo, GPIIb-IIIa no une cos en donde las plaquetas han sido previamente depositadas
fibringeno soluble. Sin embargo, despus de la estimula- en respuesta a la lesin vascular50,51. Lneas de investigacin
cin plaquetaria (p. ej., por trombina, colgeno, o ADP), paralelas han demostrado que las plaquetas en reposo son
GPIIb-IIIa sufre un cambio de conformacin y se convierte capaces de rodar sobre las clulas endoteliales activadas52,
desde un receptor de fibringeno de baja a alta afinidad, aparentemente por medio de una interaccin entre PSGL-1
proceso conocido como sealizacin de dentro afuera expresado en las plaquetas y la P-selectina endotelial53.
(inside-out). En esta situacin, el fibringeno forma puen- Queda por aclarar la funcin fisiolgica del rodamiento pla-
tes con las plaquetas activadas y tiene lugar la agregacin plaquetario sobre las clulas endoteliales estimuladas. Sin
quetaria. Simultneamente, la porcin citoslica de la embargo, si este contacto da lugar a activacin de las plaque-
GPIIb-IIIa activada se une a las protenas del citoesqueleto tas, stas pueden liberar mediadores proinflamatorios como
plaquetario y media en el despliegue plaquetario y retrac- citocinas, quimiocinas54,55 y precursores eicosanoides56-58 o
cin del cogulo, en lo que se denomina sealizacin factores de crecimiento que estimulan la cicatrizacin tisular.
integrnica de fuera adentro. As, la GPIIb-IIIa integra las Adems de las molculas de adhesin, las plaquetas acti-
interacciones receptor-ligando sobre la cara externa de la vadas expresan en su superficie dos mediadores proinflama-
membrana con fenmenos citoslicos en un modo bidirec- torios principales: el factor activador de plaquetas (PAF) y el
cional4. sta es la va final comn de la agregacin plaqueta- ligando CD40 (CD154). El PAF es un potente fosfolpido
ria, con independencia del modo de estimulacin plaqueta- agregante plaquetario producido por los macrfagos, mas-
ria. La importancia de la integrina GPIIb-IIIa queda tocitos, plaquetas, clulas endoteliales, neutrfilos y mono-
ilustrada por la trombastenia de Glanzmann, trastorno citos. Con la activacin plaquetaria, el PAF es sintetizado
hemorrgico causado por mutaciones en el gen de la subu- rpidamente y translocado a la membrana plasmtica de las
nidad IIb o de la subunidad 312, y por la utilidad clnica de clulas endoteliales en donde, por un mecanismo yuxtacri-
los antagonistas de la GPIIb-IIIa como agentes antitrombti- no, reconoce su receptor en los neutrfilos, lo que da lugar
cos en el tratamiento de las enfermedades trombticas. a la adhesin leucocitaria mediada por la integrina 2 a la
superficie endotelial59. Del mismo modo, el PAF puede sea-
lizar a los neutrfilos cuando se exhibe en la superficie de las
PAPEL DE LAS PLAQUETAS
plaquetas adherentes activadas en cooperacin con la
EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA
P-selectina para anclar los neutrfilos59. La accin biolgica
La acumulacin de leucocitos en el tejido es un fenmeno del PAF es inactivada fisiolgicamente por una acetilhidrola-
esencial en la respuesta inflamatoria. El paradigma actual sa celular y del plasma60. Se ha propuesto un papel del PAF
de la extravasacin leucocitaria requiere una cascada en en la patogenia de la artritis inflamatoria crnica61,62; sin
mltiples etapas de interacciones secuenciales entre el leu- embargo, un estudio clnico bien controlado no pudo
cocito y la clula endotelial, en la que participan miembros demostrar efecto beneficioso alguno de un antagonista del
de tres familias diferentes de receptores de adhesin: selec- PAF en pacientes con artritis reumatoide activa (AR)63.
tinas, integrinas y la superfamilia de inmunoglobulinas44. El CD40 es un miembro de las protenas transmembrana-
Las plaquetas contribuyen de muchos modos a la acumula- rias de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral
cin de leucocitos (Tabla 15-2). (TNF). CD40 se halla presente en muchas clulas, como son
En la sangre en movimiento, los leucocitos ruedan sobre las clulas B, monocitos, macrfagos, clulas dendrticas, y
las plaquetas adherentes activadas, principalmente por clulas endoteliales vasculares64. Las plaquetas son la princi-
medio de la interaccin de la P-selectina plaquetaria con su pal fuente en la sangre perifrica de CD154, el ligando de
principal ligando leucocitario, PSGL-145-47. Este rodamiento CD40, y lo expresan en su superficie a los pocos segundos de
inicial de los leucocitos sobre la P-selectina plaquetaria se la exposicin a un agonista65. La interaccin de CD154 sobre
sigue de su firme adhesin y la posterior migracin, procesos las plaquetas activadas con CD40 sobre las clulas endotelia-
que dependen de la integrina Mac-leucocitaria-1 (M2, les causa una reaccin inflamatoria en el endotelio que se
CD11b/CD18)47,48. Adems, Mac-1 se adhiere firmemente a caracteriza por la expresin de molculas de adhesin infla-
las plaquetas por medio de una unin directa49 con la GPIb. matorias como E-selectina, molcula de adhesin de la clu-
Estas interacciones proporcionan mecanismos moleculares la vascular (VCAM)-1, y molcula de adhesin intercelular
para el reclutamiento leucocitario a los trombos hemostsi- (ICAM)-1, y la secrecin de las quimiocinas IL-8 y la prote-
TABLA 15-2
COMPONENTES PLAQUETARIOS IMPLICADOS EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA
Componente plaquetario Acciones
Molculas de superficie P-selectina (CD62-P), PECAM (CD31), GPIb Dianas adhesivas para los leucocitos
PAF Activacin de los neutrfilos
CD154 (ligando de CD40) Agonista de las clulas endoteliales
Factores solubles Serotonina, histamina Reguladores de la permeabilidad vascular
-tromboglobulina, PF4 Quimiotaxia
Hidrolasas cidas Digestin tisular
PDGF, TGF- Mitgenos celulares, quimioatrayente
Productos finales de la actividad Trombina, fibrina Promueven la acumulacin leucocitaria
procoagulante plaquetaria
GPI: glucosilfosfatidilinositol; PAF: factor activador de plaquetas; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PECAM: molcula de adhesin de la plaqueta a la
clula endotelial; PF4: factor de las plaquetas-4; TGF-: factor transformador del crecimiento-.
na quimioatrayente de monocitos65 (MCP)-1. As, CD154 produccin fisiolgica de las plaquetas, como IL-6, IL-1, o
expresado en las plaquetas activadas puede proporcionar un TNF-85-87,pueden ser mediadores activos en la regulacin
potente estmulo a la respuesta inflamatoria. Datos clnicos de la trombopoyesis durante la trombocitosis reactiva que se
recientes sugieren que el bloqueo de CD154 puede inducir produce en el proceso inflamatorio.
un estado protrombtico en pacientes con lupus66 por Una reduccin del recuento plaquetario, o trombocito-
medio de un mecanismo que necesita ser aclarado. penia, es frecuente en las enfermedades reumticas. Los
Cuando las plaquetas se adhieren, liberan numerosos fac- mecanismos implicados en los estados trombocitopnicos
tores de crecimiento, como el PDGF, TGF- y otros factores son la reduccin en la produccin, secuestro y destruccin
que son quimiotcticos para los monocitos, macrfagos y rpida plaquetarias. Varios frmacos empleados en las
fibroblastos. stos pueden desempear un importante enfermedades reumticas son capaces de suprimir la mdu-
papel en la respuesta inflamatoria crnica al mediar en una la sea. Entre los que pueden producir trombocitopenia
respuesta fibroproliferativa. El PDGF es una molcula como resultado de una hipoplasia megacarioctica figuran
homodmera o heterodmera de cadenas67 A y B producida el oro, la ciclofosfamida, el metotrexato, la penicilamina y la
por plaquetas, monocitos y macrfagos, clulas endoteliales azatioprina. El efecto de estos compuestos en la supresin
y clulas musculares lisas vasculares (bajo algunas condicio- de la replicacin megacarioctica depende del tiempo y de
nes). Esta molcula desempea un papel esencial en la la dosis de exposicin; as, una menor eliminacin de estos
reparacin tisular y en la cicatrizacin de las heridas68. El frmacos sita a los pacientes en mayor riesgo de esta com-
PDGF es un potente mitgeno y quimioatrayente para las plicacin88.
clulas musculares lisas, clulas del tejido conjuntivo, y ma- El bazo normal contiene, aproximadamente, el 30% de la
crfagos69-72, que contribuye a la formacin de lesiones de masa plaquetaria, y la esplenomegalia puede dar lugar a un
aterosclerosis72,73, trastorno muy relacionado con la respues- bajo recuento de plaquetas circulantes sin reduccin de la
ta inflamatoria74. El TGF- tiene tres isoformas (TGF-1, vida plaquetaria89. Varias enfermedades reumticas pueden
TGF-2, y TGF-3) secretadas por la prctica totalidad de llevar a este tipo de trombocitopenia. La ms caracterstica
tipos celulares como complejos latentes que necesitan ser es el sndrome de Felty, subgrupo infrecuente pero grave de
procesados para exhibir actividad biolgica75. Varios efectos la AR seropositiva complicada por granulocitopenia y esple-
han sido asociados con el TGF-: 1) es quimiotctico para nomegalia. En este trastorno, la trombocitopenia no suele
varios tipos celulares, incluidos los leucocitos; 2) inhibe la poner en peligro la vida del paciente.
proliferacin de la mayora de las clulas; 3) induce la sn- Otra enfermedad relacionada es la destruccin plaqueta-
tesis y depsito de la matriz extracelular, y 4) estimula la for- ria medida por el sistema inmunitario90, trastorno denomi-
macin del tejido de granulacin76. El resultado neto es que nado prpura trombocitopnica idioptica (ITP). Los auto-
el TGF- es, principalmente, un inhibidor de la respuesta anticuerpos causan la ITP, y las protenas de la superficie
inflamatoria77,78. A este respecto, la administracin sistmi- plaquetaria, incluidas la GPIIb/IIIa, Ib/IX, Ia/IIa, IV, y V,
ca de TGF-1 antagoniza el desarrollo de poliartritis en pueden ser dianas antignicas de tales autoanticuerpos91,92.
ratas susceptibles79. As, la expresin cuidadosamente regu- Las plaquetas circulantes recubiertas de autoanticuerpos de
lada del TGF- es esencial para la resolucin de la inflama- inmunoglobulina G (IgG) sufren una depuracin acelerada
cin y reparacin. La produccin excesiva de esta citocina por medio de los receptores gamma del fragmento cristali-
puede asociarse con fibrosis80-82 zable (Fc) expresados por los macrfagos en el bazo y en el
hgado. En algunos casos de ITP, parece que la produccin
plaquetaria se halla reducida, ya sea por destruccin intra-
Plaquetas y enfermedades reumticas medular de las plaquetas recubiertas de anticuerpos o por
la inhibicin de la megacariocitopoyesis93. El nivel de trom-
bopoyetina no se halla aumentado 94, lo que sugiere una
ALTERACIONES EN LAS CIFRAS DE PLAQUETAS
masa megacarioctica normal. La ITP se halla presente en el
EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
15 al 25% de los pacientes con lupus eritematoso sistmico95
Los aumentos en las cifras de plaquetas tienen tres causas y en, aproximadamente, el 25% de los pacientes con sn-
principales: 1) trombocitosis reactiva o secundaria; 2) trom- drome antifosfolpido96. El desenlace en estos casos rara vez
bocitosis familiar, y 3) trombocitosis clonal, incluida la es grave. En contraste, la trombopenia que se produce
trombocitemia esencial y los trastornos mieloproliferativos durante los episodios de vasculitis sistmica tiene una pato-
relacionados. El recuento plaquetario se halla con frecuen- genia ms compleja, peor curso clnico, y an peor desenla-
cia elevado en pacientes con AR activa y AR juvenil debido a ce97,98. La trombocitopenia mediada por el sistema inmuni-
trombocitosis reactiva. El nivel de trombocitosis se relacio- tario es infrecuente en la AR, a excepcin de cuando se
na con los parmetros clnicos y de laboratorio de actividad relaciona con el tratamiento. Entre los frmacos que pue-
de la enfermedad. Las recidivas de la AR se acompaan con den producir trombocitopenia en la AR, las sales de oro
frecuencia de aumentos en el recuento plaquetario, mien- intramusculares son las que se asocian ms claramente con
tras que las remisiones se asocian con su reduccin a lmites trombocitopenia inmunitaria inducida por frmacos. En,
normales83. Esto indica que la trombocitosis observada en aproximadamente, del 1 al 3% de los pacientes que reciben
pacientes con enfermedad reumtica es reactiva o secunda- sales de oro por va intramuscular para el tratamiento de la
ria al proceso inflamatorio crnico. Aunque es incierto el AR se desarrolla trombocitopenia, que puede poner en peli-
mecanismo implicado en esta trombocitosis, se ha sugerido gro la vida del paciente. Aunque puede producirse la supre-
como causa posible un aumento de la coagulacin intravas- sin de la mdula sea en los pacientes sometidos a trata-
cular con un aumento compensador en la produccin plamiento con oro, la trombocitopenia suele deberse a la
quetaria84. Ms recientemente, varios estudios han sugerido destruccin mediada por el sistema inmunitario de las pla-
que las citocinas inflamatorias con un papel menor en la quetas asociada con una mdula activa99,100.
262 DAZ-GONZLEZ
PAPEL DE LAS PLAQUETAS EN LA PATOGENIA

DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS A G R A D E C I M I E N T O S
El papel desempeado por las plaquetas en la amplificacin sta es la publicacin 15953-CB del The Scripps Research Institu-
de la respuesta inflamatoria proporciona una base para su te, subvencionada por las becas AR27214, HL48728, y FIS
implicacin en las enfermedades reumticas. No obstante, 01/1024 del Instituto de Salud Carlos III de Espaa.
la mayor parte de los datos existentes que implican a las pla- Los autores se hallan en deuda con el Dr. Juan C. Quevedo por
quetas en la patogenia de los trastornos reumticos son su trabajo artstico y con el Dr. Lucio Daz-Flores por la microfoto-
indirectos y circunstanciales. grafa electrnica de la plaqueta.
Se ha implicado a las plaquetas en la patogenia de la AR1,
a tenor, principalmente, de la observacin de que plaquetas
marcadas se localizan slo en las articulaciones con infla-
macin clnica activa101. Se ha descrito una relacin directa B I B L I O G R A F A
entre los niveles de micropartculas derivados de las pla-
1. Ginsberg MH: Role of platelets in inflammation and rheumatic
quetas y la actividad de la enfermedad en pacientes con AR, disease. Adv Inflamm Res 2:53, 1986.
lo que sugiere que la generacin de micropartculas pla- 2. Isenberg WH, Bainton DF: Megakaryocyte and platelet structure.
quetarias42 contribuye a la patogenia de la AR. Los pacientes In Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al (eds): Hematology: Basic
con trombocitopenia esencial tienen una mayor prevalen- Principles and Practice. New York, Churchill Livingstone, 1994,
p 1516.
cia de anticuerpos antifosfolpido, que puede asociarse con 3. Shattil SJ, Bennett JS: Platelets and their membranes in hemostasis:
un mayor riesgo de trombosis102. Varios estudios se han cen- physiology and pathophysiology. Ann Intern Med 94:108, 1981.
trado en la presencia de plaquetas activadas en pacientes 4. Shattil SJ, Kashiwagi H, Pampori N: Integrin signaling: the platelet
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INHIBICIN DE LA FUNCIN PLAQUETARIA
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Los frmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) son 8. Schneppenheim R, Budde U, Ruggeri ZM: A molecular approach
un pilar del tratamiento en muchas enfermedades reum- to the classification of von Willebrand disease. Best Pract Res Clin
ticas. Estos agentes inhiben la sntesis de prostaglandinas106 Haematol 14:281, 2001.
por medio del bloqueo de la ciclooxigenasa (COX), y pue- 9. Chung DW, Fujikawa K: Processing of von Willebrand factor by
ADAMTS-13. Biochemistry 41:11065, 2002.
den interferir con la agregacin y secrecin plaqueta- 10. Ashida A, Nakamura H, Yoden A, et al: Successful treatment of a
rias107,108 por medio de la inactivacin de la COX plaqueta- young infant who developed high-titer inhibitors against VWF-
ria. Esta enzima es una etapa limitadora de la velocidad en cleaving protease (ADAMTS-13): important discrimination from
la transformacin del cido araquidnico en tromboxano Upshaw-Schulman syndrome. Am J Hematol 71:318, 2002.
A2, un potente agente agregante plaquetario. Adems, 11. Sixma JJ, van Zanten GH, Huizinga EG, et al: Platelet adhesion to
collagen: an update. Thromb Haemost 78:434, 1997.
algunos AINE son capaces de reducir la agregacin pla- 12. Tomiyama Y: Glanzmann thrombasthenia: integrin alpha IIb beta
quetaria al interferir en la activacin de GPIIb-IIIa por 3 deficiency. Int J Hematol 72:448, 2000.
medio de un mecanismo independiente de la COX109. As, 13. Greenberg SM, Kuter DJ, Rosenberg RD: In vitro stimulation of
los AINE inhiben la funcin plaquetaria y pueden llevar a megakaryocyte maturation by megakaryocyte stimulatory factor. J
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complicaciones hemorrgicas en pacientes con enferme- 14. Handagama PJ, Amrani DL, Shuman MA: Endocytosis of fibrino-
dades reumticas. gen into hamster megakaryocyte alpha granules is dependent on
El reciente desarrollo de nuevos y potentes agentes anti- a dimeric gamma A configuration. Blood 85:1790, 1995.
trombticos puede proporcionar tambin nuevas armas 15. Harrison P, Wilbourn B, Debili N, et al: Uptake of plasma fibrino-
para el tratamiento de las enfermedades reumticas. Entre gen into the alpha granules of human megakaryocytes and
platelets. J Clin Invest 84:1320, 1989.
stos figuran la ticlopidina y su anlogo, clopidrogrel, dos 16. Stenberg PE, McEver RP, Shuman MA, et al: A platelet alpha-gran-
inhibidores del receptor de ADP P2Y12. Estos agentes tienen ule membrane protein (GMP-140) is expressed on the plasma
una mayor eficacia que el cido acetilsaliclico para la pre- membrane after activation. J Cell Biol 101:880, 1985.
vencin del accidente cerebrovascular recurrente110 y pue- 17. Berman CL, Yeo EL, Wencel-Drake JD, et al: A platelet alpha gran-
den encontrar un lugar en el arsenal teraputico anti- ule membrane protein that is associated with the plasma membrane
after activation: characterization and subcellular localization of
rreumtico. Los agentes que interfieren directamente con la platelet activation-dependent granule-external membrane protein.
funcin de adhesin de la integrina GPIIb-IIIa111 tambin J Clin Invest 78:130, 1986.
han entrado en el uso teraputico. Este nuevo grupo de 18. Smyth SS, Reis ED, Zhang W, et al: Beta(3)-integrin-deficient mice
agentes incluye anticuerpos monoclonales, pptidos y otras but not P-selectin-deficient mice develop intimal hyperplasia after
pequeas molculas que han sido aprobadas para los proce- vascular injury: correlation with leukocyte recruitment to adherent
platelets 1 hour after injury. Circulation 103:2501, 2001.
dimientos de angioplastia coronaria intravenosa y de endo- 19. Norman KE, Moore KL, McEver RP, Ley K: Leukocyte rolling in
prtesis. Los bloqueantes oralmente activos de la GPIIb-IIIa vivo is mediated by P-selectin glycoprotein ligand-1. Blood
han sido desarrollados para el tratamiento crnico, que 86:4417, 1995.
incluye la prevencin secundaria e incluso primaria de las 20. McEver RP: Adhesive interactions of leukocytes, platelets, and the
enfermedades trombticas. Sin embargo, los datos disponi- vessel wall during hemostasis and inflammation. Thromb Haemost
86:746, 2001.
bles de los estudios clnicos de estos agentes orales no han 21. Schick PK, Weinstein M: A marker for megakaryocytes: serotonin
llegado a demostrar beneficios clnicos, y en cambio, han accumulation in guinea pig megakaryocytes. J Lab Clin Med
demostrado un aumento inexplicado de la mortalidad112. 98:607, 1981.
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S E C C I N
III
Mecanismos efectores en autoinmunidad

e inflamacin
16
Autoinmunidad
BRIAN L. KOTZIN
Visin de conjunto de la patognesis la valvulopata reumtica, pueden ser inicialmente desenca-

de las enfermedades autoinmunitarias denadas por la respuesta inmunitaria a un microorganismo
infeccioso, pero la respuesta patolgica es de naturaleza
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defen- autoinmunitaria. En otras situaciones, no est claro si el
dernos de las infecciones por microorganismos potencial- proceso de la enfermedad es autoinmunitaria. En la artritis
mente dainos. Un componente fundamental de esta res- de Lyme crnica, por ejemplo, la progresin de la enferme-
puesta depende del reconocimiento especfico de antgenos dad puede ser resistente a los antibiticos y los antgenos de
extraos por linfocitos T y B. Las clulas T (vase Captulo 9) Borrelia burgdorferi pueden ser indetectables, pero las clulas
se distinguen por la presencia del receptor de clula T para T aisladas de las articulaciones continan mostrando reacti-
el antgeno (TCR), y reconocen antgenos presentados por vidad a los antgenos de la protena A de la superficie exter-
las molculas del complejo principal de histocompatibilidad na de esta bacteria1. Un subgrupo de estos linfocitos T
(MHC) en las clulas presentadoras de antgenos. Los linfo- puede tener una reaccin cruzada con una protena linfo-
citos B (vase Captulo 10) se identifican por la expresin de citaria normal, la protena 1 asociada a la funcin linfocita-
inmunoglobulina de superficie (Ig), que funciona como el ria2. Todava no se ha determinado si la artritis de Lyme cr-
receptor especfico de la clula B (BCR) para el antgeno. nica depende de linfocitos T dirigidos contra antgenos
Los repertorios de BCR y de TCR son muy variados, y las c- bacterianos indetectables, aunque presentes, o si depende
lulas inmunes de una persona pueden responder colectiva- de respuestas autoinmunitarias. La artritis reumatoide
mente a un nmero casi ilimitado de antgenos extraos. Es (AR), la esclerosis sistmica, el sndrome de Sjgren y la
importante sealar que estos linfocitos no responden nor- polimiositis se caracterizan por la produccin de distintos
malmente frente a los tejidos del propio individuo. La falta autoanticuerpos. No obstante, los antgenos reconocidos
de respuesta selectiva a los propios antgenos, llamada auto- por las clulas T en los lugares patolgicos no se han defini-
tolerancia, se ha reconocido hace mucho tiempo como un do claramente todava como propios o extraos.
rasgo fundamental del sistema inmunitario normal. Cuando
falla la autotolerancia, la reaccin autoinmunitaria resultan- CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES
te puede ser la base de determinadas enfermedades, inclu- AUTOINMUNITARIAS: LAS ORGANOESPECFICAS
yendo algunas reumatolgicas sistmicas. FRENTE A LAS SISTMICAS Y LAS MEDIADAS
POR AUTOANTICUERPOS FRENTE
REQUISITOS PARA EL AUTORRECONOCIMIENTO A LAS MEDIADAS POR LINFOCITOS T
Y EL DAO TISULAR Las enfermedades autoinmunitarias se pueden dividir en dos
Las enfermedades autoinmunes son un grupo heterogneo grandes categoras: organoespecficas y sistmicas. Ejemplos
de trastornos en los que el reconocimiento de los autoant- de enfermedades organoespecficas relativamente frecuentes
genos por los linfocitos tiene un papel central en el dao son la tiroiditis, en la que el dao a las clulas del tiroides pue-
patolgico de los rganos. No toda la destruccin de los de producir hipotiroidismo; la diabetes tipo 1, en la que las
propios rganos mediada por el sistema inmunitario tiene clulas secretoras de insulina de los islotes pancreticos son
una naturaleza autoinmunitaria. Por ejemplo, el dao hep- destruidas, y la esclerosis mltiple, en la que se daa la mie-
tico que se produce en la hepatitis B est relacionado fun- lina del sistema nervioso central. Hay una enfermedad
damentalmente con las respuestas inmunitarias dirigidas autoinmunitaria organoespecfica para casi todos los rganos
contra el virus y no contra los autoantgenos hepticos. Por del cuerpo (Tabla 16-1). Las enfermedades autoinmunitarias
el contrario, algunas enfermedades autoinmunitarias, como se dividen tambin segn su patologa se produzca funda-
265
266 KOTZIN
Autoinmunidad
TABLA 16-1
EJEMPLOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS ORGANOESPECFICAS
Principal mecanismo
rganos Enfermedades Autoantgeno (ejemplo) autoinmunitario
Clulas adrenales Enfermedad de Addison Antgenos del citocromo P450 Autoanticuerpos

Cerebro/mdula espinal Esclerosis mltiple Protenas de la mielina (protena bsica Clulas T
de la mielina)
Ojo Uvetis Antgenos uveales Clulas T
Tracto gastrointestinal
Estmago Anemia perniciosa Antgenos de la clula gstrica parietal Autoanticuerpos/clulas T
(H+/ATPasa, factor intrnseco)
Intestino delgado Enfermedad celaca (enteropata por Transglutaminasa Autoanticuerpos/clulas T
gluten)
Intestino grueso Colitis ulcerosa o enfermedad Desconocido Clulas T
de Crohn
Corazn Miocarditis Protenas de la clula miocrdica (miosina) Autoanticuerpos/clulas T
Fiebre reumtica (afectacin cardaca) Antgenos miocrdicos Autoanticuerpos
Sistema hematopoytico
Plaquetas Prpura trombocitopnica Antgenos plaquetarios (GP IIb/IIIa) Autoanticuerpos
idioptica
Hemates Anemia hemoltica autoinmunitaria Protenas de membrana de los hemates Autoanticuerpos
Neutrfilos Neutropenia autoinmune Protenas de membrana de los neutrfilos Autoanticuerpos
Rin/pulmn Enfermedad de Goodpasture Antgenos de la membrana basal (cadena 3 Autoanticuerpos
del colgeno tipo IV)
Hgado
Clulas del conducto biliar Cirrosis biliar primaria Antgenos mitocondriales/del conducto biliar Autoanticuerpos/clulas T
intraheptico/complejos de la 2-oxocido
deshidrogenasa (protenas del complejo
de la piruvato deshidrogenasa)
Hepatocitos Hepatitis autoinmunitaria Antgenos de los hepatocitos (citocromo Clulas T/autoanticuerpos
P450IID6)
Msculo Miastenia gravis Receptores de la acetilcolina Autoanticuerpos
Islotes pancreticos Diabetes tipo 1 Antgenos de la clula beta (descarboxilasa Clulas T (existen
del cido glutmico, insulina) autoanticuerpos)
Piel Pnfigo/otras enfermedades Desmoglenas Autoanticuerpos
bullosas
Testculos/ovarios Orquitis/ooforitis Desconocidos/mltiples Autoanticuerpos
Tiroides Tiroiditis de Hashimoto Antgenos de la clula tiroidea Clulas T/autoanticuerpos
(p. ej., tiroglobulina)
Enfermedad de Graves Receptor de la hormona tiroidea estimulante Autoanticuerpos
ATPasa: adenosn trifosfatasa; GP: glucoprotena.
mentalmente mediante anticuerpos o mediante clulas T tintos autoantgenos son los principales responsables de las
autorreactivas (vase Tabla 16-1). Por ejemplo, en la miaste- mltiples manifestaciones clnicas posibles (vase Captu-
nia gravis, los autoanticuerpos frente al receptor de la acetil- lo 74). Aunque los linfocitos T CD4+ no pueden producir
colina del msculo son los principales responsables de la de- directamente el dao tisular en el LES, ayudan claramente
gradacin del receptor y de la disfuncin que lleva a la a los autoanticuerpos patognicos. La AR se caracteriza por
debilidad muscular. En la enfermedad de Graves, los autoan- ser un proceso patolgico selectivo de rganos o de ar-
ticuerpos se unen al receptor de la hormona estimulante del ticulaciones, pero es sistmica porque generalmente existen
tiroides (TSH) y producen hipertiroidismo. Por el contrario, autoanticuerpos contra autoantgenos no selectivos de
las clulas T parecen ser las principales responsables del dao rgano, como el factor reumatoide y las protenas que con-
de la mielina y de los dficit neurolgicos de la esclerosis ml- tienen citrulina. La artritis grave de la AR se acompaa con
tiple. La presencia de autoanticuerpos no implica necesaria- frecuencia de manifestaciones extraarticulares. El modelo
mente un papel en la patognesis, porque los autoanticuer- prevaleciente de la patognesis de la AR ha sido que los lin-
pos pueden ser solamente un marcador de la respuesta focitos T CD4+ sinoviales especficos para autoantgenos son
subyacente de los linfocitos T colaboradores. Esta situacin se fundamentales en producir el proceso patolgico articular
puede ver en la diabetes tipo 1, en la que se generan autoan- (vase Captulo 65). Estudios recientes tambin han centra-
ticuerpos IgG frente a la insulina y otros antgenos de los islo- do la atencin en las clulas B y en los autoanticuerpos
tes pancreticos, pero la destruccin de las clulas del islote patognicos, incluyendo los que se dirigen contra antgenos
est mediada por linfocitos3 T CD4+ y CD8+. sistmicos (ampliamente expresados)4.
Los mejores ejemplos de enfermedades autoinmunitarias
sistmicas son ciertas enfermedades reumatolgicas como el
MODELO DE LA PATOGNESIS
lupus eritematoso sistmico (LES), la esclerosis sistmica,
DE LA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
el sndrome de Sjgren, y la polimiositis o dermatomiositis. El
LES se considera el prototipo de enfermedad autoinmunita- El desarrollo de la enfermedad autoinmunitaria en humanos
ria sistmica, y los autoanticuerpos IgG dirigidos contra dis- parece ser un proceso con mltiples etapas. La Figura 16-1
Mecanismos efectores en autoinmunidad e inflamacin 267
PREDISPOSICIN GENTICA
den funcionar efectivamente como parte de la respuesta in-
munitaria normal. En los modelos animales experimentales,
Genes del MHC de clase II existen evidencias de que los linfocitos T CD4+ (especialmen-
Otros genes del MHC
Mltiples genes no pertenecientes al MHC
te CD4+CD25+), CD8+ y pueden estar implicados en la re-
gulacin, por disminucin, de determinadas respuestas
Factores inmunes, y su ausencia se puede asociar con respuestas auto-
ambientales inmunitarias patolgicas. Aunque la especificidad de la mayor
Fuerza conductora parte de las poblaciones de linfocitos T reguladores no se ha
Clulas T de las clulas T CD4+ Clulas B definido, se ha demostrado que algunas clulas reguladoras
CD8+ (autorreactiva) autorreactivas
CD4+ CD25+ son especficas de autoantgenos, y que algunas
clulas reguladoras T CD8+ reconocen pptidos derivados
de TCR6-9. Estas clulas T autorreactivas protectoras no se
deben confundir con las que desencadenan la respuesta auto-
inmunitaria.
Clulas efectoras Autoanticuerpos
distintas a las clulas T IgG
Se pueden formular incluso argumentos ms fuertes sobre
la presencia de linfocitos B autorreactivos no patognicos en
el sistema inmunitario normal, ya que se pueden identificar
ms fcilmente por los anticuerpos que secretan. Una frac-
cin relativamente grande de Ig sricas en animales y en hu-
Dao orgnico Dao orgnico mediado
mediado por clulas
manos sanos se une a autoantgenos, y un subgrupo im-
por autoanticuerpos
portante de estos autoanticuerpos se ha considerado como
FIGURA 16-1
Etapas implicadas en la patognesis de la enfer- autoanticuerpos naturales10,11 (vase Captulo 10). La mayor
medad autoinmunitaria. Aunque no se muestra aqu, la contribucin de parte de estos autoanticuerpos son IgM, se unen a autoant-
los genes de susceptibilidad se puede producir a varios niveles, desde la
rotura de la tolerancia hasta el dao orgnico final por mecanismo inmune.
genos con una afinidad relativamente baja, reaccionan con
frecuencia con mltiples antgenos, y son independientes de
presenta una estructura conceptual de la patognesis de la la ayuda de las clulas T para su produccin. Los autoanti-
enfermedad autoinmunitaria. Existen numerosas evidencias cuerpos naturales parecen ser un componente importante del
provenientes de estudios de epidemiologa gentica, estudios sistema inmunitario normal, y las clulas B con estas autoes-
asociacin y ligamiento, que indican que el desarrollo de la pecificidades son seleccionadas positivamente durante el
mayor parte de las enfermedades autoinmunitarias tiene una desarrollo11. Su reactividad cruzada con glucoprotenas y glu-
slida base gentica5 (vase Captulo 17). Los estudios en colpidos bacterianos puede formar parte de la respuesta
pacientes y en modelos animales han puesto de manifiesto inmunitaria precoz a los patgenos. Los autoanticuerpos na-
que estas enfermedades son genticamente complejas, gene- turales funcionan tambin para ayudar en la eliminacin de
ralmente con la contribucin de genes del MHC y de otros las clulas viejas o de los constituyentes celulares tras la muer-
muchos genes que no pertenecen al MHC. Las evidencias te celular, o en la eliminacin de inmunocomplejos12. Los
tambin apoyan que determinadas influencias ambientales estudios en humanos y en ratones tambin sugieren que una
pueden interaccionar con esta predisposicin gentica para proporcin importante de estos autoanticuerpos es secretada
producir la enfermedad, aunque el desencadenante am- por la estirpe celular B B-1, incluyendo linfocitos10,11 B CD5+
biental no se ha definido en la mayor parte de las enferme- (vase Captulo 10). El origen gentico y las caractersticas de
dades autoinmunitarias. La clave de la patognesis de la malos autoanticuerpos patognicos, como ocurre en el LES, son
yor parte de enfermedades autoinmunitarias parece ser la muy diferentes de los autoanticuerpos naturales. Las clulas B
aparicin de clulas T CD4+ autorreactivas funcionales (va- que producen autoanticuerpos naturales se deben considerar
se Fig. 16-1). En el LES y en otras enfermedades mediadas como otro componente del sistema inmunitario normal y dis-
por autoanticuerpos, el desarrollo de la enfermedad implica tinguirse de los linfocitos B potencialmente patolgicos.
tambin la aparicin y la activacin de linfocitos B autorreac-
tivos. La produccin patognica de autoanticuerpos en
estas enfermedades depende de los linfocitos T CD4+. En Modelos experimentales animales
otras enfermedades autoinmunitarias como la esclerosis ml-
tiple, los linfocitos T CD4+ autorreactivos y los macrfagos Los estudios con modelos animales han contribuido mucho
reclutados parecen mediar el dao final del rgano de forma a nuestra comprensin de la inmunopatognesis de las en-
directa, o de forma indirecta con los linfocitos T CD8+. La fermedades autoinmunitarias. Los modelos de enfermeda-
contribucin de los genes de susceptibilidad se puede pro- des se pueden dividir en tres grandes categoras, segn el
ducir en varios estadios, desde la eliminacin de la tolerancia cmo o el por qu se desarrolla la enfermedad: las que se
hasta el dao final del rgano por mecanismos inmunitarios5. producen de forma espontnea y que dependen de la com-
binacin de genes en una cepa endocriada; las producidas
por inmunizacin, transferencia celular, timectoma, infec-
ENFERMEDAD AUTOINMUNE FRENTE cin vrica o exposicin qumica, y las que se desarrollan tras
A CLULAS AUTOINMUNITARIAS la manipulacin gentica, generalmente mediante expre-
Los linfocitos autorreactivos T y B son componentes del siste- sin transgnica o la eliminacin de determinados genes.
ma inmunitario normal. Un subgrupo de estas clulas son po- Adems de estos modelos de enfermedad, los ratones con
tencialmente patgenas, y se deben eliminar o mantener en TCR manipulados genticamente o los ratones transgnicos
un estado inactivado para impedir una respuesta patolgica BCR han tenido tambin un valor incalculable en los estu-
contra los propios tejidos. Otras clulas autorreactivas pue- dios de autorreactividad de las clulas T y de las clulas B.
268 KOTZIN
Autoinmunidad
MODELOS ANIMALES CON ENFERMEDAD mayor parte de estos modelos de inmunizacin usan ant-
ESPONTNEA genos organoespecficos (p. ej., protena bsica de la mieli-
na, receptor de la acetilcolina, tiroglobulina, antgenos re-
Los modelos animales ms parecidos a la enfermedad auto-
tinianos, colgeno tipo II), algunos modelos han usado
inmunitaria humana son las cepas que desarrollan una ele-
antgenos nucleares ubicuos para inducir autoanticuerpos
vada incidencia de la enfermedad espontneamente. Ejem-
de tipo lupus y enfermedad21-23. Uno de los modelos orga-
plos de los mismos son el ratn diabtico no obeso (NOD)13,
noespecficos mejor caracterizado es la encefalomielitis
que desarrolla una enfermedad similar a la diabetes tipo I,
autoinmune experimental (EAE), en la que la desmielini-
y varios modelos de enfermedad parecida al lupus14-17. Las
zacin del sistema nervioso central y la parlisis se inducen
cepas con tendencia a padecer lupus mejor caracterizadas
en animales tras la inmunizacin con protenas de la mieli-
son los ratones hbridos de Nueva Zelanda, en los que cru-
na (p. ej., protena bsica de la mielina) o con pptidos de-
ces o endocrecimientos recombinantes de ratones de Nueva
rivados de estos antgenos24,25. La EAE se estudia como un
Zelanda negros (NZB) y ratones de Nueva Zelanda blancos
modelo de esclerosis mltiple. Una inmunizacin efectiva
(NZW) desarrollan una enfermedad parecida al lupus; la
requiere con frecuencia que el antgeno se administre en
cepa MRL, y la cepa BXSB. Los ratones MRL-lpr/lpr (tam-
presencia de adyuvante, generalmente el adyuvante de
bin conocidos como MRL-Faslpr, que son homocigotos para
Freund, que es una mezcla de aceite vegetal y de protena
la mutacin de la linfoproliferacin (lpr) en el gen que codifi-
de micobacteria. La EAE ha proporcionado importantes re-
ca Fas, muestran una forma acelerada de la enfermedad en
velaciones sobre los mecanismos por los que las clulas T es-
comparacin con las camadas no-lpr18. Lpr y las mutaciones
pecficas de la mielina, los macrfagos reclutados y sus dife-
relacionadas que afectan a la apoptosis se discuten en el Ca-
rentes citocinas median la destruccin de la mielina. Los
ptulo 26. Todos estos modelos murinos de lupus desarro-
estudios en pacientes con esclerosis mltiple han indicado
llan una glomerulonefritis inmune progresiva mediada por
tambin que los antgenos usados para inducir la EAE son
complejos y asociada con niveles elevados de autoanticuer-
probables dianas en la enfermedad humana25. Sin embargo,
pos IgG frente a antgenos nucleares, incluyendo el DNA de
no est claro si representan una respuesta inmunitaria ini-
doble cadena (dsDNA, double-stranded DNA). Las manifesta-
ciales o una reaccin inmune tarda en la respuesta a la li-
ciones extrarrenales se producen de forma variable en estos
beracin de los antgenos de la mielina. Un modelo bien
modelos, e incluyen linfoproliferacin con esplenomegalia
estudiado y, probablemente, relevante para la artritis infla-
y linfadenopatas, anemia hemoltica, trombopenia auto-
matoria en humanos es la artritis inducida por colgeno, en
inmune, vasculitis y trombosis. Un subgrupo de ratones
la que los ratones o las ratas son generalmente inmunizados
MRL-lpr/lpr desarrollan tambin una artritis asociada con la
con colgeno tipo II aislado de cartlago bovino, humano o
produccin de factor reumatoide. Todas estas cepas con
de pollo26,27. En las cepas murinas susceptibles, la reactivi-
predisposicin a padecer lupus muestran una atrofia tmica
dad cruzada de las respuestas inmunitarias al colgeno mu-
prematura, cuyo significado se desconoce. Distintas cepas
rino tipo II, que implica linfocitos T autorreactivos y auto-
autoinmunes (NOD, NZB, MRL-lpr/lpr) muestran tambin
anticuerpos, resulta en el desarrollo de artritis perifrica.
patologa de las glndulas salivales y lagrimales que es carac-
Este modelo ha proporcionado conocimientos sobre los
terstica del sndrome de Sjgren.
mecanismos efectores que llevan a la inflamacin en los pa-
Los modelos animales espontneos de enfermedad auto-
cientes con artritis28. Se pueden usar tambin otras prote-
inmune humana han proporcionado sistemas para disec-
nas del cartlago en la induccin de artritis en ratones sus-
cionar las contribuciones genticas a la enfermedad15,16,19,20.
ceptibles29. A pesar de la similitud de la patologa sinovial,
La capacidad para estudiar a muchos de los descendientes
no est claro si estos modelos de artritis inducida en roedo-
relacionados, con manifestaciones similares de la enferme-
res reflejan las respuestas inmunes especficas de la AR. Nin-
dad, tras la cra dirigida de cepas autoinmunes y no autoin-
guno de ellos resulta en la produccin de factor reumatoi-
munes, es una gran ventaja en comparacin con los estu-
de. Una modificacin en los estudios de la artritis inducida
dios genticos de la enfermedad humana. Los estudios en
por colgeno implic el uso de ratones que expresaban
estos modelos animales, a diferencia de lo que ocurre con
transgenes que codificaban molculas del MHC clase II
los pacientes, ofrecen tambin la oportunidad de controlar
relevantes para la AR humana, incluyendo HLA-DRB1*
las exposiciones ambientales. La expresin de la enferme-
0401 y *010127. Si estos ratones transgnicos proporciona-
dad en los cruces experimentales se puede hacer para ser
rn una mejor comprensin del reconocimiento de la clu-
solamente un reflejo de los genes heredados, su penetran-
la T en la AR depender de si los eptopos del colgeno son
cia, y cmo interaccionan los productos de dichos genes.
verdaderamente reconocidos por los linfocitos T CD4+ sino-
Los modelos animales espontneos tambin permiten la ca-
viales en la AR, lo que sigue siendo un tema sin resolver30.
racterizacin de los cambios inmunolgicos antes, durante
Se han desarrollado otros diversos modelos de enferme-
y despus del desarrollo de la enfermedad. Las alteraciones
dad inducidos. Varios de ellos implican la transferencia de
inmunolgicas precoces, que son fundamentales en el desa-
poblaciones de linfocitos T CD4+ en roedores. Por ejemplo,
rrollo de la enfermedad, se pueden distinguir de los defec-
la induccin de enfermedad del injerto contra el husped
tos tardos que son secundarios a la enfermedad.
crnica en roedores se ha empleado para estudiar la pobla-
cin de autoanticuerpos de tipo lupus y la glomerulonefritis
MODELOS ANIMALES EN LOS QUE LA ENFERMEDAD
por inmunocomplejos31. Otro ejemplo de autoinmunidad
EST INDUCIDA MEDIANTE MANIPULACIN
inducida es el desarrollo de autoinmunidad multiorgnica
INMUNOLGICA
(p. ej., gastritis, ooforitis/orquitis y tiroiditis) cuando se prac-
Una segunda categora de modelos experimentales depen- tica una timectoma en los primeros das de vida. Los estu-
de de la induccin de la enfermedad en cepas susceptibles, dios han indicado que la timectoma elimina una poblacin
como tras la inmunizacin con un autoantgeno. Aunque la de linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ que previenen nor-
malmente el desarrollo de la autoinmunidad6,7. En resumen, bovina) en el contexto de un alelo del MHC clase II, murino
la relevancia de los modelos animales inducidos para las I-Ak. Al igual que ocurre en otros transgnicos TCR, casi
enfermedades autoinmunitarias humanas espontneas todas las clulas T en estos ratones expresan un tipo de
todava no se ha demostrado. No obstante, los modelos indu- TCR. Es importante destacar que, cuando estos ratones
cidos de enfermedad han proporcionado importantes lec- transgnicos se cruzan con ratones que expresan una mol-
ciones en lo que respecta a los mecanismos inmunitarios que cula diferente de MHC clase II (I-Ag7 de la cepa NOD), la
conducen a las lesiones patolgicas autoinmunitarias. Un progenie desarrolla una artritis grave y destructiva con ras-
principio recurrente es que los linfocitos T y B autorreactivos gos histolgicos que recuerdan a la AR38. Estos investigado-
potencialmente patgenos son componentes del repertorio res mostraron posteriormente que en el contexto de I-Ag7 el
de linfocitos perifricos normales. Por tanto, la clave del TCR transgnico reconoce un pptido derivado de una en-
mantenimiento de la autotolerancia debe ser evitar que las zima glucoltica propia (glucosa-6 fosfato isomerasa [GPI]),
clulas autorreactivas, que normalmente existen en los rga- y esta inesperada reactividad cruzada permite una respues-
nos linfoides perifricos, respondan ante los propios tejidos. ta por autoanticuerpos IgG dependiente de clulas T frente
a este antgeno citoplsmico ubicuo39. La artritis en estos ra-
tones est mediada por autoanticuerpos, y la transferencia
MODELOS ANIMALES CON ENFERMEDAD
de una pequea cantidad de autoanticuerpos anti-GPI pro-
AUTOINMUNITARIA DESPUS
duce una artritis grave en los receptores. Estudios recientes
DE UNA MANIPULACIN GENTICA
han puesto de manifiesto que los anticuerpos artritognicos
Una tercera categora de modelo de enfermedad experi- forman complejos inmunitarios que producen lesin a
mental implica la induccin mediante ingeniera gentica travs de la activacin de la va alternativa del complemento
del dficit de un solo gen (gen knockout) o de la sobreexpre- en la superficie articular40. La produccin del dao tisular
sin de un nico gen (por transgn). Es importante destacar requiere tambin la participacin de mastocitos y de otras
cuntas alteraciones genticas han resultado en el desarrollo clulas con receptores tipo III de baja afinidad para la IgG
de un sndrome autoinmune. Por ejemplo, la enfermedad (FcRIII), neutrfilos, y la produccin de citocinas inflamato-
de tipo lupus se ha producido por deficiencias genticas que rias, como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF-)41.
ocasionan defectos en la apoptosis de los linfocitos, la activa- Estudios recientes han proporcionado tambin conoci-
cin no regulada de los linfocitos T y B, los defectos en la eli- mientos sobre cmo una respuesta inmunitaria frente a un
minacin de las clulas apoptticas o de los restos celulares, antgeno ampliamente expresado convierte una enferme-
y la produccin alterada de citocinas5. Se ha demostrado que dad limitada en una artritis destructiva progresiva40. Aun-
la eliminacin (knockout) de los genes de interleucina 2 (IL- que la GPI puede no ser un autoantgeno relevante en la
2), del receptor de la interleucina 2 (IL-2R) de la IL-10, de AR, este modelo puede tener importantes implicaciones
distintos subgrupos de linfocitos T, y de determinados compara mecanismos patognicos en la enfermedad humana.
plejos gnicos del TCR causa una colitis inflamatoria5,32. En Los ratones genticamente manipulados han sido tiles
algunos casos, el origen de la cepa en la que se induce la eli- tambin para el estudio de los mecanismos de tolerancia, el
minacin del gen (knockout) puede alterar mucho la for-ma inicio de las respuestas autoinmunitarias, y las molculas
de la inmunopatologa. Por ejemplo, la eliminacin del gen necesarias para el desarrollo de la enfermedad autoinmu-
de la IL-2 puede producir una colitis inflamatoria o una ane- nitaria42. Los descubrimientos han sido enormes y no se po-
mia hemoltica autoinmune, dependiendo del origen (back- dran haber llevado a cabo en estudios humanos. Los siste-
ground) gentico de la cepa en que se produce la mutacin32. mas experimentales han empleado con frecuencia ratones
La eliminacin de un gen que codifica el receptor de tipo que expresaban transgenes que codificaban un TCR o un
IIB de baja afinidad para la IgG (FcRIIB) produce un sn- BCR especfico para un autoantgeno o para un antgeno
drome de tipo lupus grave cuando se lleva a cabo en un tipo exgeno introducido genticamente de forma que se con-
de cepa de background (C57BL/6) no autoinmune, pero casi virtiera en un autoantgeno. En estos ratones un gran n-
no provoca patologa en una cepa de BALB/c no autoinmu- mero de clulas T o B con el mismo receptor autorreactivo
ne distinto33. Esta deficiencia gentica produce una activa- se pueden identificar y seguirles la pista fcilmente, lo que
cin no regulada de la clula B, y la razn para la expresin facilita mucho su caracterizacin. Los transgenes que codi-
diferente en los dos background genticos no est clara en el fican los transgenes de TCR y de BCR autorreactivos tam-
momento actual. Los modelos de gen nico no reflejan la bin se han introducido en un background autoinmunitario
complejidad gentica de la enfermedad autoinmunitaria hu- para ayudar a aclarar los mecanismos por los cuales puede
mana, pero son tiles para reconocer genes o mecanismos fallar la autotolerancia en las enfermedades autoinmunita-
relevantes para el estudio de la enfermedad humana. Por rias. Los resultados de estos sistemas han proporcionado
ejemplo, los ratones knockout han proporcionado al menos una comprensin importante de los numerosos puntos de
una base parcial para los estudios genticos en humanos que control implicados en la tolerancia de los linfocitos T y B.
han identificado a pacientes con LES con deficientes genes
DNAsa I34,35, y con variantes allicas del gen que codifica la
muerte programada-1 (PD-1), que regula negativamente a Base gentica de la enfermedad
las clulas T y B tras la activacin36,37. autoinmunitaria
Las manipulaciones genticas han producido sistemas sor-
prendentes para el estudio del desarrollo de la enfermedad Numerosas evidencias indican que todas las enfermedades
autoinmune, incluyendo la artritis. Por ejemplo, un modelo autoinmunitarias frecuentes (p. ej., LES, AR, diabetes tipo
que ha generado gran inters (conocido como el modelo I, esclerosis mltiple) tienen una fuerte predisposicin
K/B N)38,39, implica a ratones con transgenes que codifican gentica5,15-16,19-20,43-45. La mayor parte de estas evidencias pro-
un TCR que reconoce un antgeno extrao (ribonucleasa ceden de estudios epidemiolgicos genticos que determi-
270 KOTZIN
Autoinmunidad
nan la prevalencia de la enfermedad en las familias con un fica bien en el paciente con LES o con miositis cuyos fami-
miembro afectado en comparacin con la prevalencia en liares tienen otras enfermedades reumticas sistmicas o
la poblacin general, y de los anlisis de prevalencia de la enfermedades autoinmunitarias organoespecficas. Es cierto
enfermedad en los gemelos idnticos frente a los no idnti- tambin que la diabetes autoinmunitaria tipo I, la tiroiditis
cos (vase Captulo 17). Las enfermedades autoinmunitarias autoinmunitaria, la enfermedad de Addison, los sndromes
son rasgos genticos complejos, que, por definicin, no se poliendocrinos autoinmunitarios, el vitligo y la enfermedad
heredan de forma mendeliana simple. Numerosos genes celaca son ms frecuentes en algunas familias. Estas obser-
determinan la susceptibilidad a las enfermedades autoinmu- vaciones han dado lugar a la pregunta de si existen genes
nitarias, y no hay ningn gen que sea necesario o suficiente de autoinmunidad que pueden contribuir a enfermedades
para la expresin de la enfermedad. La baja penetrancia de autoinmunitarias diferentes en distintas personas. Un poli-
cada gen contribuyente (es decir, el pequeo aumento en la morfismo del gen regulador autoinmunitario (AIRE) pro-
probabilidad de la expresin de la enfermedad dado por un duce un sndrome autoinmune poliendocrino (APS-1), en el
alelo en particular) es la principal razn de por qu las que los pacientes pueden mostrar enfermedades autoinmu-
enfermedades autoinmunitarias son tan complejas gentica- nitarias que afectan a distintos rganos endocrinos48. Ade-
mente. La enfermedad autoinmunitaria clnica no se produ- ms, los estudios sugieren que una variacin allica del gen
ce con frecuencia ni en presencia del grupo completo de que codifica al antgeno-4 asociado al linfocito T citotxico
alelos susceptibles, como es el caso del gemelo idntico de (CTLA-4) contribuye a la diabetes tipo I, la enfermedad de
un paciente afecto. La complejidad gentica de la autoin- Graves, y la tiroiditis autoinmunitaria49. La idea de que la
munidad viene determinada tambin por la heterogeneidad variacin de un gen pueda producir distintas enfermedades
gentica, en la que el mismo fenotipo (p. ej., produccin de autoinmunitarias se ha visto apoyada tambin por los estu-
autoanticuerpos dsDNA o nefritis lpica) es consecuencia dios en modelos animales5,50.
de un grupo de genes diferente. Los alelos gnicos que
aumentan el riesgo de enfermedades autoinmunitarias tam-
ASOCIACIN DE LOS GENES DEL COMPLEJO
bin pueden ser frecuentes en la poblacin general, lo que
PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
hace difcil su identificacin como alelos de enfermedad.
CON LA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
La mayor parte de los estudios genticos en humanos se
han centrado en la asociacin de determinados alelos con la Las molculas codificadas por los genes del MHC tienen una
enfermedad. Los genes del MHC y otros genes inmunolgi- poderosa influencia sobre la respuesta inmunitaria, y la aso-
camente relevantes han sido las principales dianas de este ciacin entre determinados haplotipos del MHC y las distin-
intenso escrutinio (vase Captulo 17). Los estudios de asocia- tas enfermedades autoinmunitarias se ha confirmado en
cin estn, no obstante, potencialmente sujetos a sesgos in- repetidas ocasiones (vase Captulo 17). En humanos, la re-
herentes, como las asociaciones falsas que se ven por la falta gin del antgeno leucocitario humano (HLA) incluye alre-
de controles adecuados. La interpretacin de la asociacin dedor de unas 3,6 megabases y tiene ms de 200 genes. El
puede complicarse adems por la presencia de un desequili- estrecho ligamiento de los genes de esta regin ha dificulta-
brio de asociacin con el gen causal verdadero. El intento de do la identificacin de los genes especficos del HLA (y de los
identificacin de los genes responsables de la asociacin de la alelos) que explican la asociacin de un haplotipo particular
diabetes tipo I, la AR y el LES con determinados haplotipos (generalmente identificado por sus genes HLA-DR y DQ) con
del MHC ejemplifica esta dificultad (vase la discusin ms la enfermedad autoinmunitaria. Dentro de un determinado
adelante)43,46. Los estudios de asociacin requieren tambin grupo tnico, ciertos alelos HLA-DR se heredan con frecuen-
una hiptesis a priori de que un determinado gen candidato cia junto a un grupo similar de alelos DQ. Una enfermedad
est implicado en el proceso patolgico y, por ello, no son id- asociada con un DR puede estar relacionada con el gen DRB1
neos para investigar muchas contribuciones genticas no rela- que codifica la cadena DR o con otros genes MHC hereda-
cionadas con el MHC a la enfermedad que son desconocidas. dos con l. En los blancos, por ejemplo, la diabetes tipo 1 y la
Un avance significativo en los ltimos aos ha sido el desa- AR se han asociado con DR4, pero la base molecular de esta
rrollo de tcnicas para mapear la posicin de los loci de sus- asociacin es diferente en cada enfermedad.
ceptibilidad a la enfermedad en bsquedas sistemticas en Aunque la diabetes tipo I es claramente polignica en su
todo el genoma sin considerar genes candidatos5,15,19-20,43. La herencia, se ha estimado que las molculas MHC de clase II
disponibilidad de mapas de marcadores fciles de usar que (p. ej., HLA-DR y DQ) contribuyen a ms del 50% de esta
cubren todo el genoma murino y humano, ha revolucionado herencia3. Alrededor del 95% de los pacientes diabticos
el estudio de los genes no MHC que predisponen a la autoin- poseen el HLA-DR3 o el DR4, en comparacin con el 45 al
munidad. Estos marcadores se pueden utilizar en anlisis de 55% de la poblacin normal. El aumento de riesgo de en-
ligamiento para mapear las posiciones cromosmicas de los fermedad en relacin con cada uno de estos DR es de unas
loci genticos ligados con la enfermedad, y por tanto identifi- cinco veces. Las personas que poseen tanto DR3 como DR4
car las regiones del genoma que contienen genes de suscep- son las que tienen un mayor riesgo (riesgo relativo mayor
tibilidad a la enfermedad. Los estudios de mapeo gentico se de 20), mientras que las personas con DR2 estn protegidas
han descrito en muchas enfermedades autoinmunitarias fre- para desarrollar esta enfermedad. Los estudios que inves-
cuentes, incluyendo la diabetes tipo I, la esclerosis mltiple, tigan las asociaciones de la enfermedad mostraron que
el LES y la AR, as como en los modelos murinos de estas slo aquellos individuos con DR4 con un alelo asociado
enfermedades5,15-16,19-20,38,43-45,47 (vase Captulo 17). DQB1*0302 (HLA-DQ8) estn predispuestos a desarrollar
En los estudios de pacientes con enfermedades autoin- la enfermedad. Otros estudios, incluyendo los realizados en
munitarias, algunos investigadores han observado que dis- distintos grupos tnicos, han apoyado la conclusin de que
tintas enfermedades autoinmunitarias parecen tener una las asociaciones positivas y negativas de los tipos de DR con
frecuencia aumentada en la misma familia5. Esto se ejempli- la enfermedad se explican fundamentalmente por el alelo
DQ, especialmente el alelo DQB1, heredado en un desequi- citocinas como la IL-10 y el TNF-, y de los segmentos gnicos
librio de ligamiento con DR. de los complejos de genes del TCR y de la inmunoglobulina
La principal contribucin gentica a la AR implica a de- (Ig). Hacer una revisin de estos estudios y sus implicaciones
terminados alelos DRB143,45 (vanse Captulos 17 y 65). no es posible en este captulo (vase Captulo 74).
DRB1*0401 y *0404 predominan en pacientes blancos, Los alelos que determinan las deficiencias de la va clsica
pero otros subtipos de DR4 (*0405, *0408), as como del complemento han demostrado una fuerte asociacin con
DRB1*0101, *1402 y *1001, se han implicado tambin en la el LES52 (vase Captulo 22). Por ejemplo, la mayor parte de
susceptibilidad de la enfermedad. A diferencia de la diabe- las personas con deficiencias completas del complemento
tes tipo I, el ligamiento de los alelos DQ no explica estas aso- C1q o C1r/C1s genticamente determinadas desarrollan un
ciaciones con la enfermedad. En su lugar, todos los alelos sndrome que se parece al LES. C2 y C4, codificados en el
DR asociados con la enfermedad comparten una secuencia MHC, tambin tienen alelos que producen deficiencias, y las
en las posiciones 67 a 74 (L-L-E-Q-R/K-R-A-A) en la tercera deficiencias completas de estas molculas ocasionan un
regin hipervariable del gen DRB1. Este segmento compar- importante aumento del riesgo de la enfermedad. La asocia-
tido se ha llamado eptopo compartido43. El aumento del cin de estos estados de deficiencia con el LES es probable
riesgo de desarrollo de la enfermedad se ha estimado que es que sea etiolgica, pero el mecanismo de influencia de las
entre cinco y seis veces mayor con DRB1*0404 y con *0401, deficiencias del complemento genticas en el LES no se
con unos riesgos absolutos de 1 en 20 y de 1 en 35, res- conoce. Los estudios han sugerido que las deficiencias del
pectivamente. En las personas portadoras de ambos alelos complemento pueden producir un lupus por los defectos en
(p. ej., *0401/*0404), el aumento de riesgo de desarrollar la eliminacin de clulas apoptticas y de restos celulares
AR se ha calculado que es unas 30 veces mayor, con un ries- (como en humanos y en ratones con dficit de DNasa I)34,35 o
go absoluto51 de 1 en 7. Parece que los pacientes con dos alternativamente por defectos en la eliminacin de inmuno-
alelos *04 presentan tambin un riesgo aumentado de tener complejos52. Estas contribuciones genticas pueden permitir
una enfermedad articular destructiva ms grave y afectacin un aumento de los depsitos o de la formacin de inmuno-
extraarticular. La asociacin de determinados alelos DR con complejos en el rin, o afectar posiblemente a la respuesta
la AR se cita con frecuencia como la evidencia ms clara del inflamatoria o a la respuesta final del rgano a los complejos.
importante papel de las clulas CD4+ en esta enfermedad. Se han demostrado tambin asociaciones entre el LES y los
Hasta hace poco haba sido difcil establecer una asocia- alelos de los genes que codifican los receptores de baja afini-
cin clara entre determinados haplotipos MHC y el desa- dad de la superficie celular para IgG (es decir, los receptores
rrollo de LES en general. Por ejemplo, se han demostrado Fc)53,54. Por ejemplo, los investigadores han demostrado una
asociaciones modestas de HLA-DR3 (DRB1*0301) y DR2 asociacin entre el LES y los alelos de los genes que codifican
(DRB1*1501) en pacientes blancos con LES. El aumento de FcRIIA (CD32), expresado en monocitos o macrfagos y
riesgo por haplotipos con estos alelos HLA-DR se ha confir- neutrfilos53. Los alelos de este gen difieren mucho en su
mado recientemente en los estudios de desequilibrio de capacidad de unirse a la IgG2 humana, y los estudios han
transmisin en familias con LES46. Aunque se ha sugerido encontrado una disminucin en la prevalencia del alelo de
que la asociacin de determinados haplotipos con el LES ligamiento de alta afinidad en el LES, especialmente en
tiene que ver con genes alejados de los genes DR y DQ, co- pacientes con nefritis lpica. Por lo tanto, y posiblemente
mo los genes que codifican el componente del complemen- similar a lo que ocurre con las deficiencias del complemento,
to C4A y el factor de necrosis tumoral (TNF-), los estu- la contribucin gentica de la deficiencia de este receptor
dios que utilizan un denso mapa de marcadores gnicos a lo Fc puede reflejar un hecho relativamente tardo en el esque-
largo de la regin del HLA sugieren que son los genes de ma fisiopatolgico del dao por inmunocomplejos relacio-
clase II (p. ej., DR y DQ) los responsables del aumento nado con el LES, como la nefritis lpica. En consonancia con
del riesgo de enfermedad para determinados haplotipos esta hiptesis, otros estudios han notado una representacin
del HLA46. Se ha demostrado tambin una estrecha asocia- disminuida del alelo de alta afinidad del FcRIIIA (expresado
cin del LES con alelos particulares de clase II, cuando los en las clulas asesinas naturales [natural killer, NK] y en los
pacientes se agrupan segn los tipos especficos de autoan- monocitos) en pacientes con LES, especialmente con nefritis
ticuerpos producidos. Los autoanticuepos frente a Ro/SS-A lpica54. Las molculas del receptor Fc y las vas relacionadas
(ms La/SS-B), U1RNP, Sm, fosfolpidos (es decir, anticuer- parecen ser muy importantes en la glomerulonefritis media-
pos anticardiolipina o anticoagulante lpico), y dsDNA, se da por inmunocomplejos y en la generacin de la enferme-
han asociado con determinados alelos DQ. Estos datos dad de tipo lupus. En los estudios del modelo de ratn (NZB
sugieren que la contribucin de las molculas MHC tipo II NZW)F1, la eliminacin de la funcin del FcRIII no tiene
en el LES es predominantemente sobre la produccin de un efecto aparente en los depsitos de inmunocomplejos en
autoanticuerpos especficos, consistente con un efecto los glomrulos, pero produce una marcada reduccin en el
sobre la colaboracin de los linfocitos T CD4+. desarrollo de nefritis lpica55. Por el contrario, la eliminacin
del gen que codifica el FcRIIB, que regula negativamente la
activacin de la clula B, produce una enfermedad tipo lupus
ASOCIACIN DE GENES NO PERTENECIENTES
en los ratones normales33.
AL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
CON LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
ANLISIS DE LIGAMIENTO Y LA IDENTIFICACIN
Se han estudiado numerosos genes no pertenecientes al
DE OTROS GENES EN LA ENFERMEDAD
MHC para ver si existe asociacin con enfermedades autoin-
AUTOINMUNITARIA
munitarias. Por ejemplo, los estudios del LES se han dirigido
a genes que codificaban los genes del complemento, los ale- Las posiciones cromosmicas de varios loci de susceptibili-
los del receptor Fc, la protena de unin a la manosa, distintas dad se han mapeado en los anlisis de backcross o intercross de
272 KOTZIN
Autoinmunidad
los ratones NOD, los modelos murinos de LES, y los mo- hiptesis ms slida es que las clulas T y B autorreactivas
delos inducidos de enfermedad autoinmunitaria (p. ej., aparecen cuando no sufren la apoptosis normal. Los distin-
artritis inducida por colgeno y EAE)5,15-16,19-20,26. Los anlisis tos estudios han puesto de manifiesto que las clulas T y B
de ligamiento de familias con hermanos afectados tambin deben tener una mutacin lpr para que se genere la mxima
se han descrito en humanos, en la diabetes tipo I, los sndro- produccin de autoanticuerpos. Fas puede no ser tan
mes poliendocrinos autoinmunitarios, las enfermedades importante en la tolerancia central (tmica) durante el
tiroideas autoinmunitarias, la esclerosis mltiple, el LES y la desarrollo de la clula T. En vez de esto, los estudios apoyan
AR5,15-16,19-20,43-49. Aunque los genes de susceptibilidad subya- el hecho de que los mecanismos de tolerancia de las clulas
cen a la mayora de loci mapeados no se han identificado, T perifricos se ven afectados principalmente por la muta-
los estudios recientes sugieren que variantes interesantes de cin lpr. Los estudios sugieren tambin que la tolerancia
molculas implicadas en la funcin inmune sern la base central de la clula B puede ser relativamente independien-
de la contribucin de determinados loci, y que la identifica- te de Fas, y que la expresin de superficie de Fas sobre las
cin de estos alelos proporcionar un nuevo conocimiento clulas B puede ser ms importante en prevenir una ina-
del funcionamiento inmune normal y del desarrollo de propiada expansin de clulas autorreactivas B en la perife-
enfermedad autoinmunitaria. Por ejemplo, el locus cro- ria dependiente de clulas T CD461. Las mutaciones de Fas
mosmico en 2q33 mapeado en familias humanas con dia- se han identificado en algunos nios con sndromes linfo-
betes tipo 1 y enfermedad tiroidea autoinmune ha llevado a proliferativos y evidencia de autoinmunidad62 (vase Cap-
la identificacin de una variante del alelo del gen que codifi- tulo 26). No obstante, no existe equivalente al genotipo lpr
ca CTLA-4, y seala un importante papel para las formas o gld en el LES humano, y los estudios han encontrado
generadas por splicing alternativo de este gen49,50. Adems, los defectos en estos genes en los pacientes con LES. Se cree
estudios de un locus de susceptibilidad en los ratones NOD, que otros genes implicados slo en casos muy raros de
mapeado a la regin anloga en el genoma del ratn (cro- apoptosis o relacionados con vas de sealizacin celular
mosoma-1 proximal), han conducido al descubrimiento de pueden estar implicados en la susceptibilidad gentica y en
una nueva forma de la molcula CTLA-449. Los estudios del la patognesis de la enfermedad humana.
gen AIRE, que es responsable de la enfermedad autoinmuni- En conclusin, hay un gran optimismo en que muchos
taria de distintos rganos endocrinos, sugieren que los defec- ms genes de los no relacionados con el MHC que contribu-
tos en este gen pueden producir autoinmunidad al afectar a yen a la autoinmunidad, se puedan definir en los prximos
la tolerancia central de los antgenos organoespecficos48,56,57. aos. Debido a que los genes que predisponen a la autoin-
En la diabetes tipo 1, otros genes de susceptibilidad identifi- munidad estn casi seguro relacionados con fenmenos pri-
cados segn los anlisis de ligamiento incluyen el gen de la marios de la patognesis, su identificacin aportar un
insulina en la enfermedad humana y probablemente el gen conocimiento adicional sobre el desarrollo de la autoinmu-
que codifica IL-2 en el modelo murino de NOD5. nidad y la causa de la enfermedad autoinmune.
La identificacin del gen que sigue a los estudios de liga-
miento en el LES humano y en los modelos animales de lupus
tambin ha comenzado a proporcionar nuevos conocimien- Desencadenantes e influencias
tos de la inmunopatognesis de la enfermedad. Por ejemplo, ambientales
un estudio de familias humanas ha sugerido que un locus del
cromosoma 2 est relacionado con un polimorfismo en el gen Parece probable que los desencadenantes o influencias am-
que codifica PD-1 (gen PDCD1), que proporciona seal de bientales interaccionen con los genes de la susceptibilidad
regulacin a la baja tras la activacin de la clula T37. En el para producir una enfermedad autoinmunitaria (vase
lupus murino, el gen inducible por interfern Ifi202 se ha Fig. 16-1). No obstante, el efecto del ambiente en la enfer-
propuesto como el principal gen candidato para un locus de medad autoinmunitaria ha sido muy difcil de definir. En
susceptibilidad al lupus en NZB en el cromosoma 1 distal del algunas enfermedades, esto puede reflejar el hecho de que
ratn58. Los estudios sugieren que el aumento de la expresin no exista dicho desencadenante o que sea ubicuo en distintas
de este factor de transcripcin produce un lupus a travs de la poblaciones. Importante en relacin a las enfermedades
inhibicin de la apoptosis de los linfocitos B (vase ms ade- reumticas, un ejemplo de esto ltimo puede ser la infeccin
lante). La identificacin de un gen inducible por interfern por el virus de Epstein-Barr (VEB), que es muy prevalente en
en la susceptibilidad al lupus puede tener tambin relacin la mayora de poblaciones de adultos de todo el mundo.
con estudios recientes en LES humano y modelos animales de Los agrupamientos geogrficos no explicados por la va-
lupus que han destacado el papel potencial de los interfero- riacin gentica son muy sugestivos de un efecto ambiental.
nes tipo 1 (IFN-/) en la patognesis de la enfermedad59,60. Los agrupamientos se han documentado en la esclerosis
Un importante paso adelante en la comprensin de las mltiple y en la diabetes tipo 1, pero no en el LES o en la
contribuciones genticas en el lupus tambin tiene relacin AR3,5,25,63. Los casos publicados y los estudios epidemiolgi-
con la identificacin de lpr y de gld en los estudios murinos cos sugieren que la infeccin con determinados virus tales
como mutaciones en Fas y Fas ligando, respectivamente. Es- como la rubola congnita o enterovirus se asocia con un
tos genes estn implicados en la muerte celular programada aumento del riesgo de desarrollar diabetes tipo I en perso-
(es decir, apoptosis), y los rasgos resultantes de estas muta- nas susceptibles.
ciones se han descrito extensamente (vase Captulo 26). Los estudios en modelos animales han puesto tambin de
La homocigosidad para estas mutaciones resulta en la ace- manifiesto que los acontecimientos azarosos son importan-
laracin de la autoinmunidad tipo lupus y en la acumula- tes en el desarrollo de la autoinmunidad y en la expresin
cin masiva de clulas T CD4 y CD8 (doblemente negati- de la enfermedad autoinmunitaria. El hecho de que alrede-
vas)18. Aunque el mecanismo por el que las mutaciones en dor del 75% de los gemelos monocigotos sean discordantes
Fas llevan a una autoinmunidad acelerada no se conoce, la para el LES se ha usado como evidencia para apoyar la exis-
tencia de un desencadenante ambiental en esta enfer- de los interferones sobre la actividad de la enfermedad en el
medad. No obstante, tambin se pueden crear cepas de LES59,60. Se han observado tambin cambios en la actividad
ratones que muestran un 25% de reproducibilidad en el de- de la enfermedad tras la administracin de hormonas ex-
sarrollo de la enfermedad o en la produccin de unos genas. Los datos epidemiolgicos y los estudios en modelos
determinados autoanticuerpos, y el examen cuidadoso de animales tambin apoyan que los estrgenos pueden au-
los ratones positivos ha excluido los efectos ambientales mentar el riesgo de desarrollar LES o de exacerbar la enfer-
como el principal factor de la expresin variable5,15. En estos medad. Se desconoce el mecanismo de cmo la enfermedad
ratones, la probabilidad de la enfermedad parece estar se ve afectada en estas situaciones.
totalmente determinada genticamente, y unos hechos des- El tratamiento prolongado de los pacientes con determi-
conocidos que se han producido al azar parecen determinados frmacos (p. ej., procainamida, hidralazina) puede
nar qu ratones desarrollarn la enfermedad. El mecanis- inducir la produccin de anticuerpos antinucleares y una
mo de esta expresin estocstica de la enfermedad sigue enfermedad de tipo lupus. La comprensin de cmo se pro-
siendo desconocido. duce este cuadro quiz mediante estudios con animales a
Los agentes ambientales ms importantes que se consi- los que se les administran estos frmacos, podra propor-
deran desencadenantes en las enfermedades autoinmunita- cionar conocimientos sobre el desarrollo de la autoinmuni-
rias son los microorganismos infecciosos5. Las infecciones dad en el LES. No obstante, el lupus inducido por frmacos
de los tejidos diana pueden dar lugar a la liberacin o a la no es lo mismo que la induccin del LES en pacientes con
expresin de los antgenos normalmente secuestrados o a predisposicin para desarrollar esta enfermedad. Parece ser
la capacidad de presentar a los autoantgenos que normal- que se trata de una enfermedad diferente en un subgrupo
mente no son presentados al sistema inmunitario64. Estre- distinto de la poblacin que tienen diferentes predispo-
chamente ligado con este efecto puede estar la liberacin siciones genticas.
de citocinas en el lugar infectado y en los tejidos linfoides
que le rodean, lo que moviliza y activa a las clulas inflama-
torias para permitirles una presentacin efectiva tanto del Mecanismos celulares de la enfermedad
antgeno extrao como del autoantgeno. La liberacin de autoinmunitaria
IL-12, IFN- e IFN-/, por ejemplo, puede favorecer el
desarrollo de una respuesta patolgica del linfocito T cola-
borador tipo 1 (Th1) con el consiguiente dao tisular (va- ENFERMEDAD DEPENDIENTE DE LA CLULA T
se ms adelante). Las infecciones pueden inducir tambin Un gran nmero de evidencias sugieren que las clulas T
una respuesta inmunitaria al patgeno que produzca una CD4+ son necesarias para la expresin completa de la mayo-
reaccin cruzada con algn antgeno del husped5. Ejem- ra de las enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo,
plos de este mimetismo molecular que provoca enfermeda- prcticamente todos los modelos murinos espontneos de
des autoinmunitarias en humanos se describen ms adelan- lupus, los modelos de diabetes tipo I, y los modelos de en-
te. Es posible tambin que una respuesta inmunitaria a un fermedad autoinmunitaria inducida, han puesto de mani-
patgeno infeccioso pueda afectar al sistema inmunitario fiesto la importancia de las clulas68 T CD4+. El tratamiento
de una forma general, inclinando la balanza hacia la autoin- de estos animales con autoanticuerpos monoclonales fren-
munidad patgena. Esto puede implicar la liberacin sist- te a las molculas de superficie CD4 resulta en la delecin o
mica de distintas citocinas inflamatorias, un desplazamien- en el bloqueo de estas clulas y previenen la enfermedad.
to de la respuesta celular de Th2 a Th1 (vase Captulo 9), En humanos ha sido difcil llevar a cabo estudios similares,
o la interferencia con las vas reguladoras normales. pero parece que es probable alcanzar la misma conclusin
La posible causa viral de la AR y del LES se ha estudiado basndose en las asociaciones de la enfermedad con los
con insistencia. Sin embargo, no se han hallado datos con- genes de clase II del MHC, la presencia de clulas T CD4+
sistentes que demuestren la presencia de un agente etiol- infiltrantes en las zonas afectadas de varias enfermedades
gico viral en las articulaciones de los pacientes. Un agente autoinmunitarias organoespecficas, y el patrn de produc-
que sigue despertando inters en la AR y en el LES es el cin de autoanticuerpos IgG en las enfermedades mediadas
VEB65,66. Los estudios han puesto de manifiesto que los pa- por autoanticuerpos. Los autoanticuerpos patgenos en el
cientes con AR generan unas respuestas de autoanticuerpos LES, por ejemplo, reflejan el cambio de isotipo y la muta-
aumentadas y cualitativamente diferentes, as como unas cin somtica68. Estos acontecimientos de diferenciacin de
respuestas diferentes de las clulas T al virus y sus efectos. las clulas B necesitan la presencia de ayuda de las clulas T
Diversos estudios han demostrado tambin que un subgru- CD4+ (vase Captulo 10). La Tabla 16-2 presenta las eviden-
po de clulas T CD8+ clonalmente expandidas en las articu- cias que se citan con ms frecuencia para apoyar el papel
laciones de los pacientes se dirigen contra las protenas del fundamental de los linfocitos T CD4+ en la AR. La impor-
VEB. Un estudio demostr que los nios con LES tienen tancia de los linfocitos T CD4+ en la iniciacin y la perpe-
una mayor prevalencia de infeccin por el VEB que los gru- tuacin de la AR ha sido un tema controvertido, ya que la
pos controles67. Todava no se ha aclarado qu situacin mayor parte de los estudios han mostrado que las citocinas
predispone a la otra. derivadas de las clulas T son escasas en el tejido sinovial en
Tambin se han visto influencias ambientales sobre la ex- comparacin con las derivadas de los macrfagos o de los
presin de las manifestaciones de la enfermedad. En el LES, fibroblastos, y han sido incapaces de definir a qu antgenos
por ejemplo, la exacerbacin del exantema o de los sntomas estn respondiendo los linfocitos T sinoviales69. Aunque los
sistmicos tras la exposicin al sol, y las exacerbaciones de la tratamientos dirigidos contra las clulas T y los productos
enfermedad tras las infecciones vricas y bacterianas, se puede las clulas T han mostrado cierta eficacia en la AR, los
den observar en los pacientes. Es posible que estas ltimas efectos han sido dbiles en comparacin con los tratamien-
asociaciones tengan relacin con la influencia exacerbante tos dirigidos contra el TNF- (vanse Captulos 61 y 67).
274 KOTZIN
Autoinmunidad
se pensaba que eran organoespecficos y que estaban se-

TABLA 16-2 EVIDENCIAS DEL PAPEL CENTRAL
cuestrados por los rganos, estn en realidad expresados y
DE LAS CLULAS T CD4+ EN LA PATOGNESIS DE presentados en el timo, presumiblemente con el propsito
LA ARTRITIS REUMATOIDE de la autotolerancia56,57.
Un nmero de antgenos secuestrados por los rganos
1. Asociacin de la susceptibilidad a la enfermedad, gravedad
de la enfermedad, o ambas con un determinado alelo del no se presentan nunca secuestrados adecuadamente en el
complejo principal de histocompatibilidad de clase II timo, y la tolerancia intratmica es inadecuada para los ant-
(p. ej., el eptopo compartido del HLA-DRB1) genos modificados en los rganos perifricos. Las clulas T
2. Infiltracin del tejido sinovial con clulas T, incluyendo clulas T especficas para dichos autoantgenos pueden alcanzar las
CD4+ activadas adenopatas perifricas y el bazo, y los mecanismos perifri-
3. Estudios del repertorio del receptor de la clula T (TCR) que
muestran expansiones de subgrupos TCR V+, expansiones cos de autotolerancia deben evitar la activacin de estas
oligoclonales y acumulaciones de clones de clulas T clulas T autorreactivas. Cualquier autoantgeno necesita
relacionados ser procesado y presentado con molculas del MHC para
4. Asociacin de la enfermedad con alelos del complejo gnico permitir la seleccin negativa en el timo. Los determinantes
del TCR
5. Papel de las clulas T en la produccin de citocinas por clulas no T
dominantes de un antgeno se presentan de forma eficaz.
6. Mejora de la enfermedad con tratamientos dirigidos contra Por el contrario, otros determinantes no son reconocidos
las clulas T o sus productos de forma adecuada, y las clulas capaces de reconocer estos
7. Papel de las clulas T en los modelos experimentales de artritis pptidos pueden escapar a la tolerancia central y ser parte
inflamatoria del repertorio normal de clulas T perifricas. Esto incluira
los determinantes que son creados slo en la periferia por
protelisis durante la inflamacin y tambin por las modifi-
caciones postraduccin de los pptidos, como la glucosila-
ORIGEN DE LAS CLULAS AUTORREACTIVAS
cin o la citrulinacin71,72. Varios estudios han puesto de
EN LA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
manifiesto que las clulas T con TCR autorreactivos estn
El repertorio del TCR en las clulas T inmaduras precoces presentes en los rganos linfoides perifricos y en la circu-
parece depender solamente del reordenamiento al azar de lacin de personas sanas, pero que no son suficientes como
los genes del TCR. Posteriormente, dos procesos funda- para desarrollar una enfermedad autoinmunitaria. Como
mentales que se producen en el timo modifican este reper- se discuti previamente, se han generado varios modelos
torio (vase Captulo 9). Un proceso selecciona positiva- animales mediante la inmunizacin de los animales con
mente las clulas que tienen alguna afinidad del TCR para antgenos de rganos perifricos, como el colgeno tipo II
el auto-MHC/pptidos, y permite que las clulas maduras en la artritis inducida por colgeno y las protenas de la mie-
reconozcan finalmente a los antgenos en el contexto del lina en la EAE. Adems, la inmunizacin de ratones norma-
auto-MHC (p. ej., restriccin del auto-MHC). Las clulas les con antgenos nucleares ha provocado una produccin
que no se seleccionan positivamente sufren una muerte cede autoanticuerpos de tipo lupus21-23,73-75.
lular programada dentro del timo. El otro proceso intrat- Distintos mecanismos parecen ayudar a prevenir que los
mico destruye a las clulas T con un alto grado de auto- linfocitos T perifricos autorreactivos intervengan en las
rreactividad (es decir, seleccin negativa). En el modelo respuestas autoinmunes42 (Tabla 16-3). Quizs el ms im-
ms prevalente, las clulas que se seleccionan positivamen- portante es el mantenimiento de las clulas T autorreacti-
te por la interaccin con las molculas de clase II de MHC vas en un estado de ignorancia. Este proceso de autotole-
maduran en la poblacin CD4+, mientras que las clulas que rancia parece evitar que las clulas T reconozcan a sus
son seleccionadas positivamente en las molculas de clase I autoantgenos o que los autoantgenos sean presentados de
del MHC se convierten en la poblacin CD8+. Los timocitos una forma eficaz a las clulas T autorreactivas. Por ejem-
maduros migran posteriormente a los tejidos linfoides peri- plo, las clulas T en reposo con potencial de autorreactivi-
fricos, donde mantienen estas caractersticas de superficie. dad pueden no ser capaces de migrar a determinados teji-
Hay escasas evidencias que apoyen el argumento de que dos o de encontrar sus antgenos diana presentados por el
los defectos a nivel de la tolerancia central (intratmica) tipo de clulas presentadoras de antgenos necesarias para
producen una enfermedad autoinmune sistmica como el la activacin de las clulas T. Las clulas T infiltrantes tam-
LES68. Los estudios que utilizan ratones con lupus han pues- bin pueden ser silenciadas o inducidas a morir en un lu-
to de manifiesto en repetidas ocasiones que las respuestas gar de privilegio inmune, como el ojo. Cuando se eluden
de alta afinidad a autoantgenos son toleradas normalmen- estos mecanismos protectores se puede producir una en-
te en el timo. Por el contrario, cada vez un mayor nmero fermedad autoinmunitaria. Ejemplos de ello pueden ser la
de datos sugieren que los defectos en la tolerancia central liberacin de antgenos secuestrados por rganos, la expre-
pueden producir la enfermedad en algunas personas con sin aberrante de antgenos de clase II, y la activacin de
autoinmunidad organoespecfica, como los pacientes con en- clulas T autorreactivas desencadenadas por un agente
fermedades endocrinas autoinmunitarias56,57. Adems, estu- infeccioso. En este ltimo caso, las clulas T autorreactivas
dios en el modelo NOD de ratn de la diabetes tipo 1 sugie- pueden ser capaces de migrar a los tejidos y ser activadas de
ren que puede haber un componente gentico no MHC a forma inapropiada por autoantgenos presentados por
nivel de la tolerancia central70. macrfagos o clulas B.
La delecin clonal en el timo puede ser el principal pro- Distintos mecanismos participan en el proceso de tole-
ceso de eliminacin de las clulas T reactivas a autoantge- rancia perifrica (vase Tabla 16-3). Para presentar de for-
nos con alta afinidad, mientras el antgeno est presente o ma eficaz pptidos antignicos, las clulas presentadoras de
se exprese en el timo durante el desarrollo de las clulas T. antgenos deben ser capaces de realizar al menos dos fun-
Diversos estudios han indicado que distintos antgenos que ciones: procesar y presentar pptidos junto con molculas
PAPEL DE LAS MOLCULAS DE CLASE II

TABLA 16-3 MECANISMOS PROPUESTOS DE
DEL COMPLEJO PRINCIPAL
TOLERANCIA PERIFRICA Y DE ACTIVACIN DE HISTOCOMPATIBILIDAD
DE LAS CLULAS AUTORREACTIVAS
Las clulas CD4+ reconocen pptidos que forman complejos
Tolerancia Activacin con las molculas de clase II del MHC sobre las clulas pre-
sentadoras de antgenos, y la estimulacin de las clulas T en
Ignorancia inmune Liberacin de antgenos secuestrados
Destruccin del privilegio inmune las enfermedades autoinmunitarias puede verse potenciada
Expresin aberrante de MHC de clase II por un aumento o por una alteracin de la expresin de clase
Aumento de la expresin de II o de autoantgenos en los rganos diana o en los tejidos lin-
autoantgenos/MHC clase II foides. Varias enfermedades autoinmunitarias se han asocia-
Mimetismo molecular
Diseminacin de eptopos
do tambin con determinados alelos de clase II del MHC. La
Delecin Defectos en la apoptosis explicacin ms sencilla de esta asociacin es que las mol-
Anergia (inactivacin Liberacin de los mediadores culas MHC asociadas con la enfermedad (frente a las no aso-
funcional) inflamatorios (p. ej., tras la infeccin) ciadas) pueden unir y presentar determinados pptidos pro-
Tolerancia inadecuada que favorece pios a las clulas T autorreactivas. En el anlisis de las
la coestimulacin
Falta de coestimulacin Aumento de la expresin o de la funcin
molculas DRB1 asociadas con la AR, las estructuras de cris-
de las molculas coestimuladoras tal han confirmado que el eptopo compartido codifica un
Clulas T reguladoras Disminucin del nmero de clulas segmento de la hlice de la cadena de DR contiguo al
o de su funcin lugar de unin del antgeno, y que la variacin en esta regin
Patrn de citocinas Liberacin de mediadores inflamatorios puede influenciar profundamente la unin del pptido y el
reguladoras (p.ej., tras la infeccin)
(desviacin inmune) Alteracin del patrn Th1/Th2 reconocimiento por la clula T del complejo MHC/ppti-
en la produccin de citocinas do5,51 (vase Captulo 9). Un modelo de patognesis de la
Regulacin a la baja enfermedad que supone la unin selectiva y presentacin de
del TCR o de los pptidos posiblemente artritognicos se ha utilizado como
correceptores marco conceptual para la comprensin de la asociacin del
eptopo compartido con la AR51,69. No obstante, debido a que
MHC: complejo principal de histocompatibilidad; TCR: receptor de la clula T.
los antgenos (pptidos) reconocidos por las clulas T CD4+
sinoviales en la AR son desconocidos, la relevancia de las dife-
rencias en los motivos de unin al pptido para la patogne-
de MHC sobre su superficie celular para la interaccin con sis de la enfermedad no deja de ser terica.
TCR (seal 1) y proporcionar otras seales accesorias (coes- Se ha propuesto tambin que las molculas de clase II
timulacin) necesarias para la activacin de la clula T (se- asociadas con la enfermedad pueden contribuir a la
al 2)76-78 (vase Captulo 9). Las clulas T autorreactivas patognesis de la enfermedad a travs de un efecto en el
que reconocen autoantgenos sin clulas presentadoras de desarrollo de las clulas 5T (vase Captulo 9). Determina-
antgenos y la coestimulacin efectivas pueden ser funcio- dos alelos de clase II pueden predisponer a la autoinmuni-
nalmente desactivadas (o anergizadas) e incapacitadas para dad al aumentar la seleccin positiva o al disminuir la selec-
cualquier subsiguiente estimulacin por dicho autoant- cin negativa de las clulas T autorreactivas en el timo.
geno. Estas clulas continan presentes en el repertorio Pueden actuar tambin inhibiendo la seleccin en el timo
de clulas T perifricas, pero su contacto previo con el de las clulas T CD4+ reguladoras que se cree que evitan las
autoantgeno evita cualquier respuesta posterior. Existen respuestas especficas a los autoantgenos. Por ltimo, los
tambin evidencias de que el encuentro de las clulas T alelos de clase II pueden inhibir la autoinmunidad al dele-
autorreactivas con antgenos pero sin que exista una coesti- cionar clulas T potencialmente autorreactivas. Algunas
mulacin efectiva produce en ocasiones la muerte de las veces un MHC individual podra actuar de varias de estas
clulas autorreactivas, en vez de anergia. Estudios recientes maneras5.
han mostrado tambin que es necesario un grupo distinto Las evidencias apoyan con fuerza que los efectos de la
de seales coestimuladoras para la induccin de la autoto- clase II de MHC en las enfermedades autoinmunitarias son
lerancia50,76-78. La ausencia de estas seales tolerognicas de naturaleza antgeno-especficas5. Como se discuti en
podra, de esta forma, dejar la clula T disponible para ge- una seccin anterior, los alelos de clase II que predisponen
nerar autoinmunidad. Otro mecanismo que evitara la acti- a la autoinmunidad varan de una enfermedad humana a
vacin de las clulas T autorreactivas implica a las clulas T otra, lo que sugiere que los alelos de clase II actan en
supresoras o reguladoras que controlan a las clulas T con autoinmunidad a travs de antgenos especficos ms que
potencial autorreactivo. Existen numerosas evidencias que de forma global. Algunos investigadores50 han propuesto
indican que uno de estos subgrupos se puede reconocer que I-Ag7, debido a sus escasas propiedades para unirse a los
por el fenotipo de superficie6-8 CD4+ CD25+. En algunos pptidos, aumenta la autoinmunidad en los ratones NOD
sistemas, las clulas T CD4+ reguladoras parecen liberar de una forma global. No obstante, se ha demostrado que un
citocinas, como el factor transformador de crecimiento defecto en la tolerancia central de los ratones NOD 70 es
(TGF-) o IL-10, que suprimen una posible respuesta de independiente de I-Ag7, y la autoinmunidad de las clulas de
clulas T autorreactiva y lesiva6-8,79. Los estudios de ratones los islotes pancreticos en esta cepa cambia a tiroiditis cuan-
transgnicos para el TCR han sugerido que una regulacin do una molcula diferente50 de clase II sin estas propieda-
a la baja de la expresin del TCR o del correceptor (CD4 o des se cambia por I-Ag7 . La explicacin ms sencilla para los
CD8) puede ser otro mecanismo para ayudar a prevenir las efectos de I-Ag7 es que predispone a la autoinmunidad islo-
respuestas autoinmunitarias. te-especfica y no a una reactividad sistmica.
276 KOTZIN
Autoinmunidad
PAPEL DEL AUTOANTGENO propuesto tambin que respuestas inflamatorias inducidas

por virus que provoquen la liberacin de autoantge-
Existen numerosas evidencias que indican que las clulas T nos pueden activar a clulas T autorreactivas5. Un ejemplo
y B patognicas en las enfermedades autoinmunitarias son podra ser la miocarditis autoinmunitaria inducida en ani-
especficas para determinados autoantgenos, y que son males o incluso en humanos por la infeccin por el virus
conducidas por estos autoantgenos en el proceso de la coxsackie B3. La liberacin de antgenos secuestrados tam-
enfermedad5. En el modelo de ratn NOD de la diabetes bin puede ser importante en la expansin de las respuestas
tipo 1, la induccin de la tolerancia de la clula T en el autoinmunitarias a determinantes adicionales despus de
nacimiento o en los primeros momentos de la vida a deter- que se ha producido el dao inicial.
minados antgenos de los islotes, como la descarboxilasa del
cido glutmico (GAD) o la insulina, evita el desarrollo de
MIMETISMO MOLECULAR Y ACTIVACIN
la enfermedad. Por ejemplo, la inyeccin o la expresin
DE CLULAS AUTORREACTIVAS POR ANTGENOS
intratmica de GAD previene la aparicin de clulas T reac-
EXGENOS
tivas para GAD y sus respuestas, el desarrollo de otras res-
puestas antiislote, y el desarrollo de la enfermedad80. Ade- Un mecanismo propuesto para explicar cmo la infeccin
ms, la supresin de la expresin de GAD en las clulas de puede iniciar una enfermedad autoinmunitaria es que de-
los islotes o la eliminacin de la insulina autoantignica terminantes de un agente infeccioso mimeticen a un ant-
mediante manipulacin gentica evitaba las respuestas anti- geno del husped y desencadenen clones autorreactivos de
clulas del islote y el desarrollo de la enfermedad en ratones clulas T para atacar a los tejidos del husped. Esto se cono-
NOD. En estudios de otras enfermedades organoespecficas ce como mimetismo molecular5,82. En los estudios animales,
se ha visto que se necesitaban los autoantgenos diana para determinados pptidos virales que tienen reactividad cru-
el desarrollo y la perpetuacin de la enfermedad81. zada con autopptidos se pueden usar para inmunizar ani-
Diversos estudios han mostrado tambin que la produc- males, estimular a clulas T autorreactivas y producir enfer-
cin de autoanticuerpos IgG patognicos en el LES es selec- medad. Se ha visto que los ratones modificados
tiva para slo ciertos autoantgenos, y es dirigida por un genticamente para expresar protenas virales como auto-
autoantgeno a nivel de la clula B5,68. En el LES y en el ra- antgenos pueden desarrollar respuestas autoinmunes y
tn con lupus, los estudios han demostrado de forma repe- dao tisular tras la infeccin por el virus relevante42. Se ha
tida que un subgrupo de clulas B productoras de anti-DNA presentado una evidencia ms directa del papel del mime-
son guiadas por un proceso que imita a la respuesta normal tismo molecular en las enfermedades autoinmunitarias de
dependiente de las clulas T ante un antgeno extrao, im- animales y humanos. La queratitis herptica estromal es un
plicando a mecanismos comunes de mutacin somtica, trastorno inducido por el herpes simple tipo 1, que se carac-
maduracin de afinidad, y cambio de clase de IgM a IgG teriza por una destruccin del tejido corneal por T clulas
(vase Captulo 10). La implicacin de este autoantgeno autorreactivas. En un modelo animal de este trastorno, se
en la produccin de ANA en el lupus se ve apoyada adems ha demostrado que un eptopo de la protena de la cpside
por estudios que muestran que mltiples eptopos sobre la viral es reconocido por clulas T autorreactivas, y necesario
misma partcula del autoantgeno (p. ej., cromatina, Sm/ para la enfermedad inducida por la infeccin83. El mimetis-
U1RNP), son la diana de la respuesta del autoanticuerpo. mo molecular est tambin implicado en el modelo murino
Las especificidades de las clulas autorreactivas en el LES de dao cardaco inducido por Chlamydia, mediado por una
han sido mucho ms difciles de caracterizar, y la naturaleza reaccin cruzada a la miosina especfica del msculo
de la ayuda de la clula T en el LES puede ser distinta de las cardaco84. De relevancia para las enfermedades reumticas,
respuestas convencionales. En la respuesta anti-DNA, pare- el mimetismo molecular se ha visto implicado como meca-
ce improbable que las clulas T dirigidas contra determi- nismo de perpetuacin de la artritis en los pacientes con
nantes del DNA sean operativas, y los estudios en lupus enfermedad de Lyme crnica1,2. El mimetismo molecular
murino han sugerido que las clulas T dirigidas contra otros tambin se ha empleado para explicar cmo el coxsackie
componentes de la cromatina pueden ser importantes. Por virus podra inducir autoinmunidad a GAD en la diabetes
lo tanto, una clula B especfica del DNA puede unir e inter- tipo 1, cmo el VEB podra estimular una respuesta autoin-
nalizar los nucleosomas, con la subsiguiente presentacin munitaria al antgeno nuclear Sm, y cmo el eptopo com-
por molculas clase II de MHC de histona o de otros ppti- partido DR4 se puede asociar con el desarrollo de la enfer-
dos cromosmicos a las clulas T. Las clulas apoptticas medad en la AR5,69,75,82. Aunque se ha sugerido que muchas
son importantes candidatos como fuente de autoantgenos reacciones cruzadas producen enfermedades autoinmunita-
que dirijan la respuesta de autoanticuerpos en el LES. Dis- rias, muchos estudios no han sido capaces de confirmar las
tintos estudios sugieren que los defectos de los mecanismos reacciones cruzadas descritas5.
fisiolgicos implicados en la eliminacin de las clulas que
estn muriendo y de los detritos celulares pueden favorecer
DISEMINACIN DE LOS EPTOPOS
la susceptibilidad de la enfermedad en el LES5,34,35,52.
La liberacin anormal del antgeno secuestrado con la Sera improbable que el mimetismo molecular desencadena-
posterior presentacin a clulas T autorreactivas en los teji- ra una respuesta autoinmunitaria a no ser que una respuesta
dos linfoides limtrofes puede ser un mecanismo que supe- inicial a un determinante propio (un pptido) se pudiera
re la ignorancia inmunolgica. ste puede ser el mecanis- expandir para implicar a determinantes adicionales en la
mo de la autoinmunidad en la oftalma simptica, en la que misma molcula y a protenas propias adicionales85. Este pro-
una lesin penetrante en un ojo puede producir la libera- ceso de diseminacin de eptopos ha sido bien estudiado en
cin de antgenos uveales, activacin de las clulas T, y el modelos animales inducidos, como la EAE85,86. Se ha demos-
ataque del otro ojo por mecanismos inmunitarios. Se ha trado que la inmunizacin inicial a un pptido de la prote-
na bsica de la mielina se extiende a otros determinantes son importantes para la persistencia de la actividad de la en-
en la misma protena y a otras protenas de la mielina, como fermedad en la AR. El proceso de la diseminacin de los
la protena proteolipdica. En los modelos relevantes de eptopos parece depender tambin de las clulas B87. Una
LES, la inmunizacin de animales normales a un eptopo vez que han sido activadas las clulas T en reposo, lo que re-
crptico sobre un complejo nuclear demuestra una disemi- quiere con frecuencia clulas presentadoras de antgenos
nacin a otros determinantes en la misma molcula o a especializadas como clulas dendrticas, las clulas B espec-
otras molculas en el mismo complejo (p. ej., anti-Sm a anti- ficas de antgeno pueden ser las presentadoras ms eficaces
U1RNP, anti-Ro/SS-A a anti-La/SS-B), y puede provocar de los determinantes de estos antgenos. Los estudios en
una enfermedad de tipo lupus21-23,73-75,87. La diseminacin de lupus murino han sugerido tambin que, incluso aunque la
eptopos explica cmo una respuesta a un eptopo puede produccin de autoanticuerpos es especfica para determi-
madurar a una respuesta autoinmunitaria completa. Los nados autoantgenos, la activacin de clulas B policlonales
distintos estudios han hecho tambin hincapi en el im- puede predisponer al desarrollo de la enfermedad.
portante papel de las clulas B en la diseminacin de los
eptopos, probablemente debido a la eficacia de las clulas
IMPORTANCIA DE LA COESTIMULACIN
B especficas de antgenos para presentar determinantes
adicionales tras unir e internalizar complejos antignicos87-89. Las clulas T autorreactivas, como las clulas T especficas
para antgenos extraos, deben recibir varias seales para ac-
tivarse76-78. Una seal es antgeno-especfica y es propor-
PAPEL DE LAS CLULAS B
cionada por el reconocimiento del TCR (seal 1). Las otras
La formacin del repertorio de las clulas B en el hgado fe- seales proceden de molculas coestimuladoras y de sus in-
tal y en la mdula sea adulta se produce al azar, y se gene- teracciones (seal 2). Con frecuencia, las clulas presentado-
ran clulas B con autorreactividad. La seleccin negativa de ras de antgeno, como las clulas B en reposo, no expresan
algunas clulas B autorreactivas, implicando tanto delecin niveles significativos de molculas coestimuladoras, y la inte-
como anergia, es una parte normal del desarrollo de las c- raccin con las clulas T no conduce a la activacin de las mis-
lulas B (vase Captulo 10). Se ha descrito un mecanismo se- mas. Para ser inmunognico, el antgeno puede necesitar ser
parado en el que las clulas B inmaduras con especificidad presentado por clulas presentadoras de antgeno activadas
para autoantgenos pueden modificar sus receptores a en un contexto inflamatorio, y esto puede ser un mecanismo
travs de un proceso llamado edicin del receptor88. Al con- que una la infeccin con la autoinmunidad. Adems, las se-
trario de lo que ocurre con las clulas T, las clulas B madu- ales coestimuladoras parecen estar implicadas en la genera-
ras tambin tienen la capacidad de modificar sus BRC en los cin activa de autotolerancia, y los defectos de estas interac-
tejidos linfoides perifricos a travs de un proceso de mutaciones tambin pueden producir autoinmunidad50,76-78.
cin somtica (vase Captulo 10). Esto permite una res- En la respuesta a los determinantes propios y extraos, dos
puesta inmunitaria secundaria que genere autoanticuerpos de las ms importantes interacciones coestimuladoras im-
con una mayor afinidad por los antgenos estimulantes, plican al CD28 y al ligando CD40 sobre la clula T, que se une
pero ofrece una oportunidad adicional para la generacin a B7 (B7-1 [CD80] y B7-2 [CD86]) y CD40, respectivamente,
de linfocitos B autorreactivos. Numerosos pasos de control en las clulas presentadoras de antgeno y en las clulas B76-78.
estn implicados en la prevencin de la activacin de las La interaccin del ligando CD 40 con CD40 es bidireccional,
clulas B autorreactivas en los tejidos linfoides perifricos61. proporcionando seales importantes para la activacin de las
Las clulas B autorreactivas son parte del repertorio nor- clulas T y B. El acoplamiento del TCR sobre una clula T
mal de clulas B perifricas, y no parecen necesarios defec- nave autorreactiva en ausencia de coestimulacin puede pro-
tos en la tolerancia central de las clulas B para permitir la ducir distintos resultados. En algunas situaciones, la clula
produccin patolgica de autoanticuerpos68. Por ejemplo, sigue ignorante de su autoantgeno. Otras veces, el reconoci-
el escape de las clulas T autorreactivas secundario a la defi- miento puede inducir apoptosis de las clulas T respondedo-
ciencia intratmica de Aire es suficiente para el posterior de- ras o anergia, en cuyo caso las clulas T son incapaces de res-
sarrollo de autoanticuerpos frente a numerosos rganos56. ponder a un encuentro posterior con el mismo antgeno. La
La transferencia de clulas T CD4+ alorreactivas y la genera- activacin de las clulas T de memoria parece depender
cin de una enfermedad del injerto contra el husped cr- menos de la coestimulacin de CD28-B7, aunque los antago-
nica produce autoanticuerpos patognicos de tipo lupus en nistas que interrumpen estas interacciones celulares tienen
animales receptores normales31. La capacidad de los anima- importantes efectos incluso en fases tardas de una respuesta
les normales para generar respuestas diseminadas de auto- autoinmune establecida90. Por ejemplo, el bloqueo de la inte-
anticuerpos antinucleares tras la inmunizacin con un pp- raccin CD28-B7 o de CD40 ligando CD40 separadamente, y
tido apoya an ms esta conclusin21-23,73-75,87. De forma en especial juntos, suprime la actividad de la enfermedad en
similar a lo que ocurre con la regulacin de las clulas T el lupus murino90 y en otros modelos de enfermedad autoin-
autorreactivas, los estudios sugieren que la regulacin de las munitaria, y se est desarrollando para tratar las enfermeda-
clulas B en los tejidos linfoides perifricos puede ser im- des autoinmunitarias humanas. Otras vas coestimuladoras
portante para la prevencin de la autoinmunidad de las relevantes en la autoinmunidad incluyen la interaccin
clulas B. CTLA-4 con B7 y la interaccin PD-1 con su ligando76-78. Las
Las clulas B, no obstante, parecen ser ms importantes alteraciones en el gen que codifica CTLA-4 se han asociado
en el desarrollo de la enfermedad autoinmunitaria que slo con enfermedades endocrinas autoinmunitarias49, y las defi-
como fuente de autoanticuerpos89. Los estudios en el lupus ciencias de PD-1 se han implicado en la enfermedad de tipo
murino han indicado que la activacin de clulas T CD4+ lupus en animales36, y como posible contribucin gentica al
depende probablemente de la presencia de clulas B. Esto LES37. Ambas vas producen unas seales de regulacin nega-
puede ser uno de los mecanismos por los que las clulas B tiva para las clulas T76-78.
278 KOTZIN
Autoinmunidad
DEPENDENCIA DE LAS ENFERMEDADES Las citocinas producidas por los subgrupos Th1 y Th2 re-
AUTOINMUNITARIAS DE SUBGRUPOS gulan de forma cruzada el desarrollo y la funcin del otro
DE CLULAS T COLABORADORAS Y DE CITOCINAS subgrupo. Por ejemplo, el IFN- producido por las clulas
Th1 inhibe el desarrollo de las clulas Th2, as como deter-
Aunque mejor definido en ratones que en humanos, est minadas respuestas humorales. De una forma similar, aun-
claro que las clulas T, tras su activacin, pueden evolucio- que contraria, la IL-4 y la IL-10 producidas por las clulas
nar a dos grandes subgrupos de clulas T colaboradoras, Th2 inhiben el desarrollo y la activacin de Th1, as como la
que se distinguen por las citocinas que producen79 (vase activacin de los macrfagos por las citocinas Th1. Estas
Captulo 9). Las clulas Th1 sintetizan fundamentalmente consideraciones son la base de cmo el cambio de un pa-
IL-2 e IFN-, as como otras citocinas inflamatorias como lin- trn de produccin de citocinas de Th1 a Th2, especial-
fotoxina y TNF. Las clulas Th2 se distinguen fundamentalmente al inicio de la respuesta inmunitaria, puede alterar
mente por su secrecin de IL-4, IL5, IL-10 e IL-13. Las c- una respuesta autoinmunitaria Th1 daina. El cambio en el
lulas Th1 aumentan fundamentalmente las respuestas patrn de citocinas, que puede implicar clulas T regulado-
inmunoinflamatorias mediadas por clulas, como las reac- ras, se conoce como desviacin inmune.
ciones de hipersensibilidad retardada, que implican fre-
cuentemente la activacin de macrfagos y de las clulas T
CLULAS REGULADORAS
efectoras. La capacidad de mediar una respuesta inmunita-
ria efectiva contra determinados patgenos intracelulares En los modelos animales experimentales, hay evidencias de
parece depender mucho de la generacin de una respuesta que las clulas T CD4+, CD8+ y (vase Captulo 9) pueden
Th1. Por el contrario, las clulas Th2 proporcionan funda- estar implicadas en la regulacin a la baja de determinadas
mentalmente ayuda a las clulas B para facilitar el cambio respuestas inmunitarias, y que su ausencia se puede asociar
de clase y el aumento de la produccin de determinados con respuestas autoinmunitarias patolgicas. Ejemplos de
isotipos de IgG y la produccin de IgE, incluyendo las enfer- este fenmeno son el desarrollo de autoinmunidad organo-
medades alrgicas. especfica tras la timectoma al inicio de la vida, que impide la
Los estudios con animales han demostrado que las clulas aparicin de clulas reguladoras CD4+CD25+, y el empeora-
Th1 tienen un potencial mucho mayor de mediar el dao miento de la autoinmunidad organoespecfica con la elimi-
orgnico en distintas enfermedades autoinmunitarias organo- nacin deliberada de este subgrupo6-8. Tambin, ha descrito
especficas como la EAE (esclerosis mltiple), el ratn NOD el empeoramiento de la enfermedad autoinmunitaria en
(diabetes tipo I) y otras enfermedades inducidas25,79,91-95. Los modelos animales tras la eliminacin de clulas T CD8+ o .
estudios en pacientes con AR han apoyado tambin la idea de En la mayor parte de las situaciones, la especificidad de las
que las clulas Th1 estn principalmente implicadas en su clulas reguladoras no se ha definido. Se ha demostrado que
patognesis, una conclusin consistente con el importante las clulas NK, restringidas por CD1, suprimen la autoinmu-
papel del TNF- en esta enfermedad28,96. La enfermedad de nidad organoespecfica tras la activacin con la -galactosil-
Crohn es otro proceso en el que las citocinas de tipo Th1 pa- ceramida, y la deficiencia de este subgrupo puede contribuir
recen ser fundamentales. En el LES, las respuestas de tipo a una autoinmunidad organoespecfica en algunos mode-
Th2 pueden ser ms importantes en el desarrollo de la enfer- los98,99. Los subgrupos de clulas T CD4+ reguladoras inhiben
medad en comparacin con lo que ocurre en otras enfer- con frecuencia las respuestas inmunitarias mediadas por c-
medades ms organoespecficas. No obstante, en modelos lulas y las patologas inflamatorias basadas en las citocinas
murinos espontneos, los isotipos IgG ms importantes para que producen. Algunos subgrupos liberan IL-10, regulando
la patogenicidad sugieren una influencia adicional de las a la baja el desarrollo y la posterior activacin de las clulas de
citocinas de tipo Th1 y la importancia del IFN-. El IFN- tipo Th1 implicadas en el proceso autoinmunitario. Tambin
parece ser necesario para la expresin completa de la enfer- se han descrito clulas reguladoras T CD4+ y CD8+ que libe-
medad en los modelos murinos de lupus97, y se sabe que esta ran TGF-. El TGF- es capaz de suprimir tanto las respuestas
citocina exacerba la enfermedad en los pacientes con LES. El Th1 como Th279. La produccin tisular de TGF- con in-
mecanismo preciso de esta influencia no se conoce. munosupresin local puede ser uno de los varios mecanis-
Las citocinas presentes cuando la clula T es activada ini- mos que producen un privilegio inmunitario y previenen las
cialmente influyen mucho en si la respuesta se polarizar a respuestas autoinmunitarias en un determinado rgano. Los
una diferenciacin Th1 o Th279. Se ha demostrado que IL-12 ratones deficientes en TGF- obtenidos mediante tcnicas ge-
e IFN- son ms importantes a la hora de dirigir el desarro- nticas de knockout muestran evidencias de inflamacin pro-
llo de las clulas Th1 que despus producirn IFN-. Las in- gresiva y de autoinmunidad que afecta a mltiples rganos, y
fecciones pueden conducir a la produccin de IL-12 por los las clulas T (reguladoras) con receptor para TGF- parecen
macrfagos o por las clulas dendrticas, y pueden hacer ser necesarias para prevenir la autoinmunidad sistmica.
que las clulas NK liberen IFN-, que puede ser un mecanis-
mo por el cual la infeccin produzca enfermedad autoin-
mune. De una forma similar aunque contraria, la presencia Conclusiones
de IL-4 al inicio de la respuesta inmune dirige el desarro-
llo de clulas Th2 desde los precursores nave. Si los niveles El desarrollo de una enfermedad autoinmunitaria es un
de IL-4 superan un umbral, se produce el desarrollo de Th2, proceso complejo. Aunque nuestro conocimiento en lo que
lo que lleva a una produccin adicional de IL-4. Las eviden- respecta a los distintos aspectos de la inmunopatognesis de
cias sugieren tambin que las diferencias en el tipo de clula enfermedad, especialmente en relacin con los estudios
las dendrticas que estn presentando a unas clulas T nave en modelos animales, parece mucho mayor de lo que era
pueden controlar el desarrollo de Th1 y de Th2, y que tam- hace unos pocos aos, persisten muchos puntos oscuros.
bin son operativas diferentes vas de coestimulacin. Quiz lo que se comprende menos son los mecanismos
implicados en la rotura inicial de la autotolerancia. Las alte- 16. Theofilopoulos AN: The basis of autoimmunity: Part II. Genetic
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tratan estos aspectos de la enfermedad de una forma mucho 23. Mamula MJ: Epitope spreading: The role of self peptides and
ms detallada, pero muchos de los aspectos crticos siguen autoantigen processing by B lymphocytes. Immunol Rev 164:231,
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siendo desconocidos. Cul es el papel de las clulas T CD4+ 24. Wekerle H, Kojima K, Lannes-Vieira J, et al: Animal models. Ann
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17
Gentica de las enfermedades reumticas
PETER K. GREGERSEN
l anlisis gentico se est aplicando cada vez ms en las concordancia en otras enfermedades autoinmunitarias, co-
E enfermedades humanas, incluyendo la patologa reu-

mtica, lo que constituye un reflejo de los avances sin
precedentes de la tecnologa, as como un abordaje ms so-
mo la esclerosis mltiple y la diabetes tipo I (juvenil)4,5. Los
estudios iniciales de concordancia de gemelos en la artritis
reumatoide (AR) sugeran tambin que alrededor del 30%
fisticado en la interpretacin del papel de la variacin gen- de los gemelos MZ eran concordantes para la AR6. Sin em-
tica en el origen de la enfermedad. La terminacin del Pro- bargo, grandes estudios de gemelos en poblaciones britni-
yecto del Genoma Humano1,2, ha acelerado este proceso, y cas y finlandesas han mostrado unas tasas de concordancia
los reumatlogos necesitan comprender los principios y los del 12 al 15%7,8. En la mayor parte de los casos, slo un
conceptos bsicos del abordaje gentico de las enfermeda- miembro de una pareja de gemelos MZ est afectado por
des reumticas. La comprensin de estos principios debera estas enfermedades reumticas, a pesar de una herencia ge-
permitir a los mdicos y a los investigadores interpretar los ntica idntica. Otros factores deben desempear un papel
numerosos datos genticos nuevos que, probablemente, en el desarrollo de la autoinmunidad. Estos factores se pue-
aparecern en los prximos aos. den atribuir a otras dos fuentes generales de variacin entre
Hasta hace poco tiempo, la mayor parte de la investiga- las personas: las diferencias en la exposicin a factores am-
cin sobre la predisposicin gentica para las enfermedades bientales relacionados con la enfermedad9 y diferencias de-
reumticas implicaba a familias de genes que controlaban la rivadas de los procesos de desarrollo, muchos de los cuales
respuesta inmunitaria. El complejo principal de histocom- tienen un componente de azar10,11.
patibilidad (MHC), que codifica los antgenos leucocitarios La enfermedad es un fenmeno que se produce en po-
humanos (HLA), es, con diferencia, la ms estudiada de blaciones, as como en individuos, y los factores histricos y
estas familias de genes. Hay un gran nmero de genes HLA evolutivos que han modelado dichas poblaciones se debe-
en el MHC, que muestran un importante grado de variabi- ran tener en cuenta cuando se trata de comprender la cau-
lidad estructural (polimofismo). Muchos de estos polimor- sa final de la enfermedad. La expresin clnica de la enfer-
fismos influyen en los patrones de respuestas inmunitarias y medad es el resultado de un complejo proceso interactivo
se asocian con una susceptibilidad a padecer un amplio esque se produce a lo largo del tiempo en individuos y pobla-
pectro de enfermedades autoinmunitarias, aunque los me- ciones. Cuando se buscan factores genticos que puedan
canismos exactos que se esconden tras estas asociaciones no predisponer a las enfermedades autoinmunitarias, se debe
estn claros. Por lo tanto, es la gentica del MHC humano la tener en cuenta que estos efectos pueden verse enmasca-
que se desarrolla de forma detallada en este captulo. rados por la naturaleza multifactorial de la etiologa de la
enfermedad.
Naturaleza multifactorial
de las enfermedades reumticas Predisposicin gentica
En el caso de una herencia mendeliana simple recesiva o do- Las influencias genticas sobre las enfermedades reumticas
minante, la correlacin entre la herencia de los genes rele- se suelen describir en trminos de que confieren una pre-
vantes para la enfermedad y la presencia del fenotipo de di- disposicin gentica a, o un riesgo para la enfermedad. El
cha enfermedad en la persona afectada suele ser clara. Por grado de riesgo que confiere un determinado polimorfismo
ejemplo, la homocigosidad para el alelo de la hemoglobina gentico se puede calcular como el riesgo relativo estimado,
falciforme se suele asociar con el sndrome clnico de la ane- que se describe en una seccin posterior. El patrn que con-
mia de clulas falciforme. Por el contrario, la herencia de ge- fiere una predisposicin gentica de la enfermedad es tpico
nes que predisponen a la autoinmunidad no produce el sn- de las asociaciones entre los genes HLA y la enfermedad
drome clnico de autoinmunidad en la mayor parte de los reumtica, y se muestra por una frecuencia ms elevada de
casos. Esto se demuestra ms directamente con los datos de tales genes en las poblaciones de pacientes en comparacin
las tasas de concordancia de la enfermedad en los gemelos con las de sujetos normales. No obstante, la concordancia
monocigotos (MZ) con enfermedades autoinmunitarias. relativamente baja en gemelos MZ sugiere que incluso los
Cuando un gemelo MZ est afectado por una enferme- genes directamente implicados en producir autoinmunidad se
dad autoinmunitaria, la probabilidad de que el otro gemelo encontrarn en un nmero importante de personas norma-
desarrolle la misma enfermedad es de alrededor de 1 de ca- les que nunca desarrollarn la enfermedad.
da 4 (25%), aunque las tasas de concordancia exactas varan A primera vista, la relacin relativamente dbil entre he-
segn las distintas enfermedades reumticas. La tasa de con- rencia y autoinmunidad parece tener una utilidad limitada.
cordancia que se ha descrito para el lupus en gemelos idn- No obstante, el anlisis de las asociaciones HLA con enfer-
ticos3 es del 24%. Se han observado unas tasas similares de medades autoinmunitarias ha puesto de manifiesto el poder
281
282 GREGERSEN
de los estudios genticos detallados para sugerir nuevas hi- MOLCULAS DEL ANTGENO LEUCOCITARIO
ptesis sobre las causas de la autoinmunidad. Incluso si HUMANO DE CLASE I Y II
determinados factores genticos desempean un papel so-
Los estudios originales serolgicos y bioqumicos de las mo-
lamente en un pequeo grupo de pacientes, o slo en de-
lculas del HLA mostraron la presencia de dos isotipos fun-
terminadas circunstancias ambientales, estos estudios pue-
damentales: HLA de clase I y HLA de clase II. Las caracters-
den proporcionar importantes conocimientos sobre la
ticas estructurales bsicas de estas molculas clsicas del HLA
patogenia de la enfermedad y aportar especificidad diagns-
se resumen en la Figura 17-1. Las molculas HLA de clase I
tica y teraputica. Esto es una razn fundamental para conti-
consisten en una cadena de 45 kD codificada dentro del
nuar con la bsqueda de factores genticos adicionales res-
MHC, que se asocia de forma no covalente con una cadena de
ponsables de la autoinmunidad.
2-microglobulina (codificada en el cromosoma 15). Las
molculas HLA de clase II consisten en la asociacin no cova-
Complejo principal lente de cadenas -(32 kD) y -(28 kD), que estn codificadas
en el MHC. Las molculas del HLA de clase I y II son gluco-
de histocompatibilidad protenas de superficie celular, ancladas a la membrana por
segmentos transmembrana hidrofbicos.
La regin cromosmica que contiene el MHC se identific
inicialmente por la capacidad de los genes de esta regin de
regular el rechazo del trasplante12 y de controlar las res-
puestas inmunitarias de los ratones y de los cobayas a los an- MHC MHC
tgenos sencillos13, una serie de observaciones que mere- clase I clase II
cieron el premio Nobel de 1980. El MHC codifica los HLA. 1 1
Posteriormente, se vio que las molculas del HLA y de sus 2 1
S S
S S
equivalentes en ratones eran las responsables directas de las
diferencias en la respuesta inmunitaria entre individuos, y 3 S S S S
las responsables en la determinacin de la probabilidad de S S
2m 2 S S 2
rechazo del injerto12-15. Un gran nmero de estudios indi-
can que las variantes genticas de las molculas del HLA se
asocian con una gran variedad de trastornos, muchos de los Membrana
Membrane
cuales parecen tener un origen autoinmunitario16.
Se ha obtenido la secuencia de la regin completa de
MHC en el cromosoma 6, que ha mostrado la presencia de Citoplasma
muchos nuevos genes en esta regin17. Esta informacin ha
promovido una revaluacin del significado de las asociacio- FIGURA 17-1
Comparacin de las caractersticas estructurales
nes del HLA con la enfermedad. Aunque las molculas cl- de las molculas de clase I y II del complejo principal de histocom-
sicas del MHC tienen, sin duda, una gran importancia en patibilidad (MHC). Las molculas de clase I estn ancladas en la membra-
la regulacin de la respuesta inmunitaria, otros genes den- na por un nico segmento transmembrana contenido en la cadena de
45 kD. La cadena de clase I del MHC se asocia de forma no covalente con
tro de MHC son tambin importantes en la funcin inmu- la microglobulina 2. Hay cuatro dominios externos, tres de los cuales con-
nitaria y es probable que tambin lo sean en la predisposi- tienen enlaces disulfuro intramoleculares, como se indica. Por el contra-
cin a la enfermedad. rio, las molculas de clase II del MHC consisten en cadenas (32 kD) y
(28 kD) no asociadas covalentemente, estando ambas ancladas dentro de
la membrana por un segmento transmembrana. No obstante, la organiza-
MOLCULAS DEL ANTGENO LEUCOCITARIO cin global del dominio de las dos molculas es muy similar. Se indican los
HUMANO Y RECONOCIMIENTO DE CLULAS T lugares de glucosilacin de las dos molculas ().
ESPECFICO DE ANTGENO
La funcin fundamental de las molculas de HLA es la pre-
sentacin de pptidos antignicos a las clulas T. En el caso En 1987 se produjo un avance decisivo en la compren-
de los linfocitos T /, la mayor parte de los acontecimien- sin de las molculas del HLA, cuando Bjorkman y colabo-
tos del reconocimiento de los antgenos implica la forma- radores describieron la estructura cristalina de la molcula
cin de un complejo trimolecular que consiste en la mol- del HLA de clase I, HLA-A218,19. Este trabajo fue seguido del
cula de HLA, su pptido unido, y el receptor de la clula T conocimiento de las estructuras de otras molculas HLA cla-
/ (vanse Captulos 7 y 9). Cuando este reconocimiento se I y II importantes para las enfermedades reumticas20,21.
se produce en el contexto adecuado, puede resultar en una En la Figura 17-2A se muestra una visin lateral de la mo-
transduccin de seal y en la activacin de la clula T. La ne- lcula de clase I tomada del artculo original de Bjorkman.
cesidad de molculas de MHC para presentar pptidos an- La base de la molcula (directamente adyacente a la membra-
tignicos a las clulas T se conoce con frecuencia como na celular) est formada por 2-microglobulina y por el domi-
reconocimiento de clulas T restringido al MHC. En cada nio de tipo inmunoglobulina 3. Los dominios 1 y 2 forman
persona, las clulas T suelen estar restringidas para recono- una hendidura o un surco en la parte superior de la molcu-
cer determinados antgenos presentados por las molculas la. La funcin de esta hendidura es unir pptidos antignicos
de HLA de la propia persona. Las diferencias allicas entre para su presentacin a las clulas T. Una vista desde arriba de
las distintas molculas HLA pueden provocar diferencias en esta hendidura se puede ver en la Figura 17-2B. El suelo de
los tipos de pptidos antignicos a los que una persona res- la hendidura de unin de los pptidos lo forman lminas ,
ponde o en los tipos de clulas T que se usan en la respues- mientras que las paredes de la hendidura estn rodeadas
ta inmunitaria. por regiones extensas de estructura helicoidal. El tamao
de la membrana, en la parte superior de una base formada

por los dominios de tipo inmunoglobulina 2 y 2. El
tamao y la forma globales de la hendidura en las dos clases
de las molculas del HLA son casi superponibles. No obs-
tante, existen diferencias sutiles, especialmente en los extre-
mos de la hendidura, y esto permite que existan algunas
diferencias en los tamaos de los pptidos antignicos que
son presentados por las molculas de clase II en compara-
cin con las de clase I. El anlisis directo de los pptidos uni-
dos a las molculas de clase II ha mostrado que su tamao
vara generalmente de 12 a 19 aminocidos23. Por lo tanto,
se encuentran pptidos relativamente ms largos en la
hendidura de las molculas de clase II, que posiblemente se
extienden ms all de los extremos de la hendidura, mien-
tras que las molculas de clase I contienen unos pptidos
mucho ms cortos que estn enterrados dentro de la hen-
didura en ambos extremos.
Por ltimo, los anlisis cristalogrficos con rayos X del
complejo trimolecular completo han puesto de manifiesto
que consiste en una molcula de HLA, su pptido unido, y
el receptor de la clula T. La Figura 17-3 muestra un ejem-
plo de esta estructura para un alelo HLA-DRB1*0401 que
presenta el pptido de la hemaglutinina de la gripe a su
receptor afn / de la clula T24. Estas estructuras estn
ahora disponibles libremente en htpp://www.rsch.org/pdb as
como en htpp://www.imtech.res in/raghava/mhcbn/tsmhc.html.
Estas pginas web permiten a los usuarios ver y comprender
estas estructuras que rotan en tres dimensiones usando un
software que se puede descargar.
Isotipos de los antgenos leucocitarios humanos

de clase I y II: correlaciones funcionales
Las molculas HLA de clase II tienen una distribucin tisu-
lar restringida, generalmente limitada a las clulas presen-
tadoras de antgenos del sistema inmunitario, como las c-
lulas B, los macrfagos, las clulas dendrticas y algunos
subgrupos de clulas T. Esto refleja el hecho de que las mo-
lculas de clase II estn, fundamentalmente, implicadas en
la presentacin de antgenos extraos a los linfocitos T
CD4+ durante el inicio y la propagacin de la respuesta in-
munitaria. No obstante, la expresin de las molculas de
clase II del HLA puede verse inducida tambin en otros ti-
FIGURA 17-2
Estructura tridimensional de una molcula del pos celulares por citocinas inflamatorias como el interfe-
HLA de clase I, segn el anlisis cristalogrfico por rayos X de Bjork-
man19. A, Vista lateral. Se forma una hendidura para la unin de pptidos rn , haciendo que estas clulas sean capaces de participar
por los dominios 1 y 2 en la parte superior de la molcula. Los dominios en la presentacin a las clulas T CD4+. Por el contrario, las
3 y 2 microglobulina son similares en estructura a los dominios de las molculas de clase I estn ampliamente distribuidas en
inmunoglobulinas; esencialmente, actan como plataforma sobre la que todas las clulas somticas, con la excepcin de los hema-
descansa la hendidura de unin de los pptidos, a la vez que proporcionan
lugares de contacto para la molcula de CD8 durante el reconocimiento
tes. Esta distribucin refleja su papel predominante en la
de la clula T CD8+. B, Vista superior de la hendidura para la unin de presentacin de antgenos a las clulas T CD8+ efectoras o
pptidos vaca. Esta vista de la clula T de la molcula del complejo prin- clulas T citotxicas.
cipal de histocompatibilidad (MHC) debera normalmente incluir un pp- Otra importante diferencia funcional entre las molculas
tido unido en la hendidura. de clase I y II est en relacin con el origen de los antgenos
peptdicos encontrados en la hendidura de unin de los an-
tgenos. En general, las molculas de clase I presenta ant-
genos peptdicos derivados de protenas que se sintetizan
de la hendidura de HLA de clase I es de alrededor de 10 a activamente en el retculo endoplsmico, mientras que las
20 angstroms y, generalmente, puede acomodar ppti- molculas HLA de clase II presentan antgenos que son cap-
dos antignicos que tienen una longitud de nueve amino- tados fuera de la clula por endocitosis. Estas diferencias se
cidos22,23. reflejan en la maquinaria del procesamiento de antgenos y
Las molculas del HLA de clase II tienen una estructura en los diferentes patrones de trfico de las molculas HLA
que es muy similar a las de clase I, con una hendidura pro- de clase I y II dentro de la clula. Este complejo proceso se
minente para la unin de los pptidos en la porcin distal describe en detalle en el Captulo 7.
284 GREGERSEN
se asocian tradicionalmente con la funcin inmunitaria se

muestran en esta figura. Ms de 200 genes se han identifi-
cado en el MHC, una de las regiones ms ricas en genes del
genoma humano17. En http://www.sanger.ac.uk/HGP/Chr6/
MHC.shtml se pueden encontrar mapas genticos detalla-
dos con la secuencia de DNA completa del MHC y una lista
completa de los genes de la regin.
Los genes de cadena de HLA clase I se encuentran en
el extremo telomrico del MHC, incluyendo los genes clsi-
cos de clase I, HLA-A, HLA-B y HLA-C; estos tres genes se
conocen tambin como los genes de clase Ia. Se han identi-
ficado varios otros genes de clase I, entre los que se incluyen
los locus de HLA-G, HLA-E y HLA-F, conocidos tambin co-
mo genes de clase Ib. Inicialmente, se pens que estos ge-
nes de clase Ib no eran funcionales porque mostraban un
polimorfismo limitado. No obstante, algunos de estos genes
tienen funciones inmunitarias significativas. Por ejemplo,
HLA-G y HLA-E pueden actuar como ligandos para los re-
ceptores inhibidores de las clulas asesinas naturales (NK
cells)25. En un giro sorprendente, las molculas de HLA-E
unen y presentan pptidos que derivan de un pptido lder
de los genes de clase Ia y HLA-G26.
Los genes HLA de clase II se sitan centromricos a la re-
gin de clase I y tienen una organizacin algo ms compli-
cada. Las tres principales subregiones del grupo de clase II
se designan como DR, DQ y DP. Cada una de estas subregio-
nes contiene un nmero variable de genes de cadena y .
Especialmente en el caso de la subregin DR, esta variabili-
dad ha llevado a confusin en relacin a la nomenclatura
de estos genes. No obstante, se ha formalizado un estndar
internacional para esta nomenclatura27.
La subregin DR contiene un nico gen de cadena , de-
nominado DRA, que no muestra una variacin allica signifi-
cativa. Por el contrario, los genes que codifican las cadenas
DR (DRB) son muy polimrficos y varan en nmero entre
diferentes individuos de una poblacin. Esto se refleja en el
recuadro de la parte inferior derecha de la Figura 17-4, en la
que se muestran varios ejemplos de haplotipos DR comunes.
(Un haplotipo se refiere a un grupo de alelos de locus estrecha-
mente unidos que generalmente se heredan juntos.) Muchos
de estos genes DRB son seudogenes no funcionales (indicados
con el smbolo ), aunque todos los haplotipos contienen al
menos un gen funcional DRB1, y muchos haplotipos contie-
nen un segundo gen funcional DRB (DRB3, DRB4 o DRB5).
La subregin DQ contiene un par de genes de cadenas
FIGURA 17-3
Diagrama de cintas derivado de la estructura cristali-
y , denominados DQA1 y DQB1. Estos dos genes codifican
na en tres dimensiones del complejo trimolecular de un receptor de clu- todas las molculas HLA-DQ conocidas. No se han descrito
la T / (arriba, verde), el pptido antignico de la hemaglutinina de la productos protenicos de los locus DQA2 y DQB2. Existe
gripe (Ha), y la molcula de clase II de MHC, DRB1*040124. Ntese que el una situacin similar en la subregin DP, en la que slo los
pptido est contenido en la hendidura de unin del pptido de la mol- genes DPA1 y DPB1 dan lugar a productos protenicos co-
cula HLA-DR. Los polimorfismos asociados con el eptopo compartido
se localizan en el borde de la hlice (cadena DRB1) de la hendidura de nocidos, las molculas HLA-DP.
unin del pptido, donde pueden interaccionar con el antgeno peptdico Adems de las molculas de clase II, otros genes que se
unido o con el receptor de la clula T. (Vase Lmina a color 4.) distribuyen dentro de la regin de clase II estn implicados
en el procesamiento de antgenos peptdicos. El transporte
asociado con los genes del procesamiento de antgenos
(TAP)1 y TAP2 ha sido de especial inters debido a que
ORGANIZACIN GENTICA DEL COMPLEJO
muestra un pequeo grado de polimorfismo y a que estn
PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD HUMANO
implicados en la distribucin de pptidos para cargar las
El MHC humano comprende alrededor de 4 millones de molculas de clase I28. Otras protenas codificadas en esta
pares de bases en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). regin estn implicadas en la carga de pptidos en las mol-
Los grupos de genes de HLA clase I y II se encuentran en dis- culas de clase II, como la molcula DM (codificada por los
tintas localizaciones, como se indica en el mapa gentico genes DMA y DMB), y el heterodmero DO/DN (codificado
reducido que se muestra en la Figura 17-4. Slo los genes que por DOB y DNA).
Regin HLA de clase II Regin HLA de clase I
DP DQ DR
Cromosoma 6p21 Telmero
Hsp70 B C E A GF
TNF /
C4A C4B fB C2
DPB2 DPB1 DQB2 DQB1
DPA2 DPA1 DQA2 DQA1 DRB1 Organizacin gnica de subregin DRB

DRA
DRB1 DRB
DR1, 10
DMA/DMB Genes del procesamiento DRB1 DRB DRB5
y transporte de pptidos DR15, 16
DRB1 DRB DRB3
TAP 1 TAP 2
DR3, 5
DRB1 DRB DRB DRB4
DR4, 7, 9
LMP 2 LMP 7 DRB1
DR8
FIGURA 17-4
Mapa del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Las molculas HLA de clase I y II estn codificadas en distintas regio-
nes del MHC. La regin HLA de clase II contiene tres subregiones, DR, DQ y DP. Cada una de ellas contiene un nmero variable de genes de cadena y .
Los loci de clase II con productos de protenas funcionales conocidos estn resaltados. En el caso de DR, existen distintos nmeros de genes DRB en dis-
tintos haplotipos. Un resumen de los ms frecuentes se encuentra en el recuadro. Las subregiones DQ y DP contienen cada una un par de genes funcio-
nales de cadena y . Varios genes implicados en el procesamiento de antgenos y en la presentacin de stos por molculas de clase I estn situados entre
las subregiones DP y DQ. La regin HLA de clase I contiene los tres genes clsicos (HLA-A, HLA-B y HLA-C) as como otras molculas relacionadas de
clase I (vase el texto). El MHC central contiene tambin distintos genes relacionados con la funcin inmunitaria, incluyendo componentes del comple-
mento (C4A, C4B, C2 y el factor B), factores de necrosis tumoral (TNF)- y TNF- y distintas protenas del choque por calor, como HSP70.
El MHC central est localizado entre las regiones de cla- mos del HLA. Originalmente, los alelos de clase I se detec-
se I y II del MHC. Contiene varios genes implicados en la fun- taban mediante el uso de aloantisueros (vase Tabla 17-1);
cin inmunitaria, incluyendo los del factor de necrosis tu- el prefijo alo se refiere a las diferencias genticas que exis-
moral (TNF) y el TNF, as como los de los componentes ten entre individuos de la misma especie. Los aloantisueros
del complemento C4A, C4B, C2 y el factor B. Esta regin con- dirigidos contra las molculas del HLA se observan con fre-
tiene tambin otros genes con potencial importancia en la cuencia en el embarazo, en el que la madre desarrolla una
funcin inmunitaria y la predisposicin a la enfermedad29. respuesta inmunitaria frente a molculas del HLA extra-
as que porta el feto (derivadas del padre). Las respuestas
anti-HLA se ven tambin tras una transfusin de sangre por-
NATURALEZA POLIMRFICA DE LAS MOLCULAS
que las molculas HLA de las clulas del donante son muy
DEL ANTGENO LEUCOCITARIO HUMANO
inmunognicas. En el caso de los alelos de HLA clase II, las
Uno de los aspectos ms impresionantes del sistema HLA es diferencias se detectaron originalmente usando respuestas
el extremo grado de polimorfismo en casi todos los locus. linfocticas mixtas. Cuando las clulas T de un respondedor
La definicin formal de polimorfismo (Tabla 17-1) suele nese mezclan con los linfocitos de otra persona, las diferencias
cesitar que el alelo ms frecuente del locus no exceda una en los alelos de HLA de clase II hacen que las clulas T del
frecuencia del 98%. Por el contrario, en muchos locus HLA respondedor proliferen. Los datos de los cultivos de linfoci-
es raro que un nico alelo HLA exceda una frecuencia del tos mixtos (MLC) dominaron las primeras referencias en la
50% en la poblacin. El nmero de distintos alelos presen- bibliografa del HLA, y fue el primer mtodo que se us
tes en la poblacin es mucho mayor que en ningn otro para detectar las asociaciones de HLA de clase II con la
locus conocido que codifique genes funcionales. Por ejem- AR30. Posteriormente, se emplearon tambin mtodos
plo, en el locus HLA-A, se han descrito ms de 100 alelos di- serolgicos para determinar los polimorfismos de clase II.
ferentes; en HLA-B, el nmero de alelos descritos supera los Los nombres actuales de los alelos de HLA de clase I y II
200. Se observa un grado similar de diversidad allica en el estn ligados a la secuencia especfica de DNA y al locus de
locus DRB1, y en menor extensin, en DQA y DQB. cada alelo, y son definitivos27. No obstante, muchas publica-
La nomenclatura de estos diversos alelos HLA ha sido ciones antiguas han usado los nombres derivados serolgi-
una fuente importante de confusin en la bibliografa. La camente para los alelos. Es, por tanto, importante conocer
dificultad con la nomenclatura nace, en parte, de los distin- la relacin entre las distintas convenciones de nomenclatu-
tos mtodos que se han usado para definir los polimorfis- ra. Los nombres modernos y definitivos de los alelos (basa-
286 GREGERSEN
TABLA 17-1
GLOSARIO DE TRMINOS
Alelo Forma alternativa, o variante, de un gen en un determinado locus
Aloantisuero Antisuero que detecta diferencias antignicas entre personas de una poblacin. El trmino se usa con ms frecuencia
para referirse a los sueros que detectan diferencias antignicas (p. ej., estructurales) entre las molculas del antgeno
leucocitario humano (HLA) de distintas personas
Haplotipo Un grupo de alelos en locus adyacentes o muy ligados en el mismo cromosoma que se suelen heredar juntos como
una unidad
Heterocigoto Una persona que hereda dos alelos diferentes de un determinado locus en dos cromosomas homlogos
Heterocigosidad Una medicin, en un locus determinado, de la frecuencia de los heterocigotos en la poblacin
Ligamiento La tendencia hacia la herencia conjunta dentro de una familia de dos genes que se encuentran cerca el uno del otro
en el genoma. El ligamiento completo se produce cuando los padres que son heterocigotos en cada locus son
incapaces de producir gametos recombinantes
Desequilibrio La asociacin preferente en una poblacin de dos o ms alelos o mutaciones que surgen juntos con ms frecuencia
de ligamiento (LD) de lo que explicara el azar. El desequilibrio de ligamiento se detecta estadsticamente y, excepto en circunstancias
inusuales, implica que los alelos asociados se encuentran los unos cerca de los otros en el genoma
Polimorfismo El grado de variacin allica en un locus dentro de una poblacin. Los criterios especficos difieren, pero se dice que
el locus es polimrfico si el alelo ms frecuente no aparece en ms del 98% de la poblacin. En ocasiones, el trmino
polimorfismo se puede usar como sinnimo de alelo para referirse a una determinada variante gentica
Penetrancia La probabilidad condicional de enfermedad (o fenotipo) determinada por la presencia de un genotipo de riesgo
dos en secuencias) derivan de los nombres serolgicos ms nes blancas (hasta el 10% en algunas poblaciones), y a menu-
antiguos porque las tcnicas serolgicas detectaban con do se denomina, simplemente, DR3, por su denominacin
frecuencia grupos completos de alelos relacionados. Dos serolgica original. Hay, al menos, 16 alelos distintos detecta-
ejemplos de esto se ven en la Tabla 17-2. La designacin dos por este aloantisuero DR3 y, por lo tanto, el trmino DR3
HLA-B27 se desarroll para las personas que tenan un es impreciso. No obstante, cuando se usa en el contexto de
alelo HLA-B reconocido por el aloantisuero especfico B27. una exposicin sobre la poblacin blanca, se asume que el
No obstante, la secuenciacin de los alelos HLA-B de estos DR3 se refiere al alelo predominante DRB1*03011.
individuos revel la existencia de, al menos, 17 alelos dife-
rentes, 5 de los cuales se recogen en la Tabla 17-2. Una situa-
DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO DE LOS ALELOS
cin similar existe para las familias de los alelos HLA de
DEL ANTGENO LEUCOCITARIO HUMANO
clase II, como HLA-DR4, que se muestra tambin en la
Tabla 17-2. En este caso, se saba que la aloespecificidad Adems de su naturaleza altamente polimrfica, un rasgo
DR4 detectaba distintos alelos que se podan discriminar caracterstico de los genes del HLA es la tendencia a que de-
posteriormente con la tipificacin del MLC31. stos se han terminados alelos del HLA se encuentren juntos en el
definido y se han nombrado por su secuencia, como se mismo haplotipo. Este fenmeno se conoce como desequi-
muestra en la Tabla 17-2. Una lista completa de todos los librio de ligamiento (LD), y es fundamental para compren-
alelos del HLA en los principales locus se puede encontrar der el significado de las asociaciones del HLA con la enfer-
en Internet en: http://www.ebi.ac.uk/impt/hla/. medad. El LD existe cuando la frecuencia de dos alelos que
A pesar de la precisin de la definicin molecular de los aparecen juntos en el mismo haplotipo excede la predicha
alelos HLA, los antiguos nombres serolgicos se usan con fre- por el azar. Por ejemplo, un haplotipo comn que exhibe
cuencia en la forma oral porque son menos farragosos. Por LD en la poblacin blanca lleva una determinada combina-
ejemplo, el alelo DRB1*03011 es frecuente en las poblacio- cin de alelos, A*0101-B*0801-DRB1*03011, que se conoce
TABLA 17-2 COMPARACIN ENTRE LA NOMENCLATURA MODERNA BASADA EN LAS SECUENCIAS DE DNA

Y LAS CONVENCIONES DE NOMENCLATURA ANTIGUAS DE LOS ALELOS DE CLASE I Y II QUE PERTENECEN

A LOS GRUPOS SEROLGICOS HLA-B27 Y HLA-DR4
HLA-B Locus HLA-DRB1 Locus
HLA-B27 Alelosa HLA-DRB4 Alelosa
Nomenclatura definitiva Denominacin Nomenclatura definitiva Denominacin

basada en la secuencia serolgica (definida basada en la secuencia serolgica (definida Tipificacin celular
del DNA por los aloantisueros) del DNA por los aloantisueros) (basada en el MLC)
B*2701 B27 DRB1*0401 DR4 Dw4

B*2702 B27 DRB1*0402 DR4 Dw10
B*2703 B27 DRB1*0403 DR4 Dw13
B*2704 B27 DRB1*0404 DR4 Dw14
B*2705 B27 DRB1*0405 DR4 Dw15
a
Esta lista de alelos es incompleta. La familia de alelos B27 contiene al menos 17 miembros, y la familia de alelos HLA-DR4 contiene al menos 35 miembros. Consulte la pgi-
na http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/ para un lista completa de los alelos HLA.
HLA: antgeno leucocitario humano; MLC: cultivo linfocitario mixto.
con frecuencia como el haplotipo A1-B8-DR3. Este haploti-

po est presente en alrededor del 9% de la poblacin dane- TABLA 17-3A TABLA DE CONTINGENCIA

sa, un tpico grupo caucasiano del norte de Europa. Para PARA UN ESTUDIO DE COHORTES*
comprender por qu esto refleja la presencia de LD, se
debe considerar el hecho de que el alelo A1 est presente Enfermedad No enfermedad
en el 17% de los daneses, y que el alelo B8 lo est en el
Expuestos a b
12,7% . Estadsticamente, se podra esperar encontrar No expuestos c d
un 12,7% 17%: 2,1% de las veces, que es muy inferior a
lo que se ha observado (9%). Una forma sencilla de expre-
sar la extensin del LD es el valor :
= 0,09 (valor observado) 0,021 (valor esperado) = 0,069 TABLA 17-3B TABLA DE CONTINGENCIA

PARA UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES*

Hay tres explicaciones posibles para el LD. En primer
lugar, la poblacin se puede haber originado de una mezcla Expuestos No expuestos
de dos poblaciones, una de las cuales tena una frecuencia
muy elevada de un determinado haplotipo (en este caso, Enfermedad a b
A1-B8-DR3). Si esto se ha producido recientemente, no ha- No enfermedad c d
bra habido tiempo (es decir, suficiente nmero de genera-
ciones) para distribuir aleatoriamente los alelos de unos lo- *a, b, c, d: nmero de personas observadas en cada categora.
cus estrechamente ligados por recombinacin en la meiosis.

Dado que la historia de la humanidad est marcada por
RR = [a (a b)] [c (c d)]= ( ac ad) (ac bc)
grandes migraciones poblacionales32, es probable que la
mezcla de poblaciones explique muchos ejemplos de LD. Si la enfermedad es rara en la poblacin, ac es muy pe-
Una segunda explicacin, relacionada con la primera, se queo, y el RR es parecido a (a d) (b c), lo que se co-
apoya en la observacin de que determinadas regiones del noce tambin como producto cruzado.
genoma tienden a mostrar niveles relativamente bajos de re- En la realidad, estos estudios de cohortes prospectivos
combinacin meitica. Por lo tanto, las variantes genticas suelen ser impracticables; por lo tanto, se usa el diseo re-
de estas regiones tienden a permanecer juntas en el mismo trospectivo de casos y controles. En este tipo de estudio, los
haplotipo durante muchas generaciones, incluso si los ha- sujetos son inicialmente idnticos en lo que se refiere a la
plotipos fueron introducidos en la poblacin en el pasado enfermedad, y los pacientes sin enfermedad son los contro-
lejano. La importancia de este concepto para la compren- les. Los datos se pueden tabular como en la parte inferior
sin del LD est todava en debate en la comunidad genti- de la Tabla 17-3. En este caso, el producto cruzado, o (a d)
ca y se trata en una seccin posterior. (b c), se conoce como odds ratio (OR, cociente de pro-
La tercera explicacin para el LD afirma que los alelos en babilidades). En la prctica, esta cantidad se describe con
LD se pueden mantener juntos por una ventaja selectiva. Por frecuencia como el RR estimado, debido a que el producto
ejemplo, A1 y B8 (y otros genes ligados estrechamente a cruzado es parecido al RR cuando la enfermedad es rara.
ellos), podran conferir una ventaja para la defensa inmuni- Un OR de 1 indica que el factor gentico no confiere riesgo
taria cuando se presentan juntos en la misma persona. Aun- de padecer la enfermedad. Si es menor que 1 sugiere que el
que plausible, esta hiptesis es difcil de probar en un deter- factor gentico que se est estudiando tiene una asociacin
minado haplotipo, y no existen pruebas directas de ello. negativa con la enfermedad. Odds ratios inferiores a 1 se des-
criben con frecuencia como el valor inverso negativo; un
OR de 0,5 se puede describir tambin como 2,0. Con la ex-
Asociaciones del antgeno leucocitario cepcin de las enfermedades asociadas a HLA-B27, la mayor
humano con enfermedades reumticas parte de las asociaciones con enfermedades reumatolgicas
tienen OR de menos de 10. En la Tabla 17-4 se muestran
ESTUDIOS DE ASOCIACIN DE POBLACIN varios ejemplos de asociaciones tpicas de HLA con enfer-
Y CLCULO DE ODDS RATIO medades reumticas o autoinmunitarias.
La forma cientficamente ideal de establecer si un gen (ale-

ASOCIACIONES DE ANTGENOS LEUCOCITARIOS
lo) confiere riesgo para una enfermedad es llevar a cabo un
HUMANOS DE CLASE I
estudio prospectivo de cohortes. En esta clase de estudio,
un grupo de personas que portan el alelo (expuestas a) se Una de las asociaciones ms fuertes y ms precozmente des-
comparan con un grupo control equivalente que no posee critas del HLA33 con las enfermedades reumticas es la aso-
este alelo. Los dos grupos son seguidos a lo largo del tiempo ciacin de HLA-B27 con espondilitis anquilosante (AS). En
(preferiblemente, durante toda la vida) para ver si la enfer- la poblacin blanca, ms del 90% de los pacientes con AS
medad se desarrolla con ms frecuencia en el grupo expues- son portadores del HLA-B27, en contraste con el 8% de in-
to. Los resultados pueden exponerse en una tabla de con- dividuos normales, lo que da un RR estimado de 50 a 100 o
tingencia (Tabla 17-3). Al examinar la parte superior de esta superior. La consistencia de este hallazgo en la mayor parte
tabla, es evidente que la fraccin de personas expuestas que de los grupos tnicos apoya el argumento de que los alelos
padecen la enfermedad es a (ab), mientras que la frac- HLA-B27 estn directamente implicados en la patognesis
cin de las personas no expuestas que desarrollan la enfer- de la AS34. El HLA-B27 se asocia tambin con artritis reacti-
medad es c (c + d). La razn de estas dos fracciones se co- vas, incluyendo el sndrome de Reiter, y con la artritis asocia-
noce como el riesgo relativo (RR). da a la enfermedad inflamatoria intestinal. Como se muestra
288 GREGERSEN
TABLA 17-4 ALGUNAS ASOCIACIONES FRECUENTES DE HLA CON ENFERMEDADES REUMTICAS

Y CON ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
Alelo HLA Frecuencia aproximada Frecuencia aproximada Riesgo

(definido del alelo en pacientes del alelo en controles relativo
Enfermedad serolgicamente) caucsicos (%) caucsicos (%) aproximado
Espondilitis anquilosante B27 90 8 90

Sndrome de Reiter B27 70 8 40
Enpondilitis asociada a la enfermedad B27 50 8 10
inflamatoria intestinal
Artritis reumatoide DR4 70 30 6
Lupus eritematoso sistmico DR3 45 20 3
Esclerosis mltiple DR2 60 20 4
Diabetes juvenil (tipo 1) DR4 75 30 6
HLA: antgeno leucocitario humano.
en la Tabla 17-4, la fuerza de estas asociaciones es menor en Asociaciones de los antgenos

trminos de RR estimado en comparacin con la AS. leucocitarios humanos de clase II
La especificidad serolgica de HLA-B27 agrupa actual-
mente a muchos alelos distintos HLA de clase I, que difieren con enfermedades autoinmunitarias
uno del otro en el nmero de posiciones de los aminocidos Se han descrito un gran nmero de asociaciones del HLA de
y afectan la mayor parte a sustituciones de aminocidos en y clase II con enfermedades autoinmunitarias14. Generalmen-
alrededor de la hendidura que une a los pptidos. Este te, las asociaciones de enfermedades con los alelos de clase II
hecho lleva, naturalmente, a la pregunta de si hay diferen- son ms dbiles y ms complejas que las que se observan con
cias entre estos alelos del HLA-B27 en lo que se refiere a aso- el HLA-B27. La AR ha sido estudiada exhaustivamente, pe-
ciacin con la enfermedad. La mayor parte de los datos indi- ro el mecanismo subyacente preciso de las asociaciones del
can que ste no es el caso, aunque puede haber excepciones HLA con esta enfermedad sigue siendo desconocido. En el
en algunas poblaciones34. stas pueden proporcionar pistas caso del lupus eritematoso sistmico (LES) y otras enferme-
sobre el papel de la molcula del HLA-B27 en la patogenia. dades relacionadas, muchos de los alelos de HLA de clase II
En conjunto, no obstante, parece que la mayora de las dife- se asocian con la presencia de autoanticuerpos especficos o
rencias estructurales entre los alelos B27 no afectan al riesgo de fenotipos clnicos. Estas diferencias sugieren que puede
de la enfermedad. haber mecanismos diferentes implicados en la asociaciones
Algunas hiptesis se pueden derivar de combinar la infor- del HLA con estas enfermedades.
macin de la secuencia de los varios alelos B27 con la in-
formacin estructural sobre la molcula HLA-B27 y los pp-
ARTRITIS REUMATOIDE: ASOCIACIONES
tidos que sta une20,35. La estructura del alelo B*2705 (el
DEL HLA-DRB1 Y EL EPTOPO COMPARTIDO
ms frecuente en las poblaciones blancas) se ha resuelto
mediante cristalografa de rayos X, y muestra la presencia Las primeras asociaciones de la AR con los HLA las descri-
de un bolsillo caracterstico en el suelo de la hendidu- bi Stastny30 en la dcada de 1970 usando reactivos celula-
ra de unin del pptido, conocido como el bosillo 45 por- res36 y anticuerpos37 que no se siguen usando de forma habi-
que la posicin 45 de los aminocidos est situada en la base tual en la tipificacin; sin embargo, como se describi
de este bolsillo, y, en el caso de los alelos B27, contiene un previamente, la nomenclatura de los alelos HLA sigue deri-
cido glutmico cargado negativamente35. Los pptidos que vando de estos mtodos de tipificacin iniciales. El alelo
se unen a los alelos B27 tienen una longitud de 9 aminoci- DRB1*0401 (que se corresponde con el tipo Dw4 en la
dos y contienen siempre una arginina cargada positivamen- descripcin original de Stastny36), fue el primer polimorfis-
te en la segunda posicin del extremo N-terminal35. La argi- mo HLA que se asoci con la AR. Numerosos estudios han
nina parece estar situada dentro del bolsillo 45 cuando un confirmado que este alelo es el que se asocia con ms fuer-
pptido est unido a la molcula HLA-B27. Esta secuencia za con la AR, al menos en poblaciones caucsicas38-40. No
motivo es distinta a la de los pptidos que se unen a otros obstante, otros alelos distintos al HLA-DRB1 tambin se han
alelos de clase I del HLA, como el HLA-A2, que carece de asociado con la AR, aunque la fuerza de esta asociacin va-
cido glutmico en el bosillo 45. Tambin se han descrito ra39,41,42. En algunos grupos tnicos, la AR no se asocia con
otras secuencias motivo de pptidos asociados con B27. los alelos HLA-DR4, sino que lo hace con HLA-DR143 o
Estos datos sugieren que la razn de la asociacin del HLA-DR1044. Se acepta ahora de forma unnime que los si-
HLA-B27 con la EA puede estar en relacin con la unin de guientes alelos son los principales contribuyentes al riesgo
pptidos especficos y su presentacin a los linfocitos T CD8 de AR en el locus DRB1: DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*
por estas molculas. No obstante, debido a que un bolsillo 0405, DRB1*0101 y DRB1*1001. Adems, variantes meno-
45 cargado negativamente no slo est presente en los ale- res de estos alelos, as como otros alelos (DRB1*1402)45,
los B27, sino que tambin se encuentra en molculas de cla- pueden contribuir tambin a la susceptibilidad. Todos estos
se I no asociadas con las espondiloartropatas, este rasgo no alelos de riesgo comparten una secuencia de aminocidos
puede ser la explicacin completa para la asociacin de B27 comn como se muestra en la Tabla 17-5. Esta secuencia
y la AS. previsible de aminocidos70. Q-K o R-R-A-A74, se ha denomi-
Ms recientemente, la propia hiptesis del SE ha sido nue-

TABLA 17-5 SUSTITUCIONES DE AMINOCIDOS
vamente valorada, y algunos investigadores han propuesto
QUE COMPRENDEN EL EPTOPO COMPARTIDO un papel directo de los polimorfismos del HLA-DQ55,56, en
EN POSICIONES 70-74 DE ALELOS DRB1 ASOCIADOS parte basados en estudios con ratones transgnicos57. Como
CON LA ARTRITIS REUMATOIDE se puede ver en la Figura 17-4, las cadenas y del HLA-DQ
Posicin de aminocidos
estn codificadas justo centromricas a DRB1, y los alelos de
este locus estn en un fuerte LD con los alelos DRB1. El gran
Alelos 70 71 72 73 74 LD entre los loci DR y DQ hace difcil separar los efectos de
DR frente a DQ, basndonos solamente en los estudios de
0101 Gln Arg Arg Ala Ala
0401 Lys poblaciones genticas; los argumentos para un efecto DQ
0404 dependen, en general, de mostrar un enriquecimiento de
0405 genotipos relativamente raros en el grupo de pacientes con
0408 AR en comparacin con los controles. En resumen, que
1402
1001 Arg
grandes estudios de asociaciones de HLA que han examina-
do este tema58 no han podido demostrar de forma conclu-
yente un papel fundamental de los alelos DQ.
Independientemente de si los alelos de HLA-DQ estn im-
nado eptopo compartido (SE)46. (En el caso del alelo de plicados en la susceptibilidad a la AR, est bastante claro que
riesgo DRB1*1001, vara un aminocido de este consenso la hiptesis del SE no proporciona una explicacin comple-
por un cambio conservador, con una R en posicin 70.) ta de las asociaciones del HLA con la AR. Esto se ha demos-
Este rasgo estructural se localiza en la porcin helicoidal trado mediante un anlisis formal59, pero tambin por el he-
de la cadena DR , en una posicin donde puede influir cho de que no todos los alelos SE+ comportan el mismo
tanto en la unin del pptido como en las interacciones del riesgo gentico, y la fuerza de la asociacin vara en distintas
receptor de la clula T con la molcula de DRB1. poblaciones. En general, los alelos DRB1*0101 compor-
Se han propuesto distintas hiptesis para explicar las aso- tan menores niveles de RR para la AR que DRB1*0401 o
ciaciones del SE con la AR47,48. Dos de stas provienen direc- DRB1*040440, e incluso el DRB1*0101 es el principal alelo
tamente de los conocimientos sobre el papel de las molculas de riesgo en algunos grupos tnicos60,61. Por el contrario, el
del HLA en la presentacin de antgenos y la regulacin in- SE en s mismo no parece asociarse con la AR en los afro-
munitaria. As, se ha sugerido que un determinado antgeno americanos y en algunas poblaciones hispanas62,63. Adems,
peptdico, o un grupo de antgenos relacionados, pueden algunas combinaciones de alelos DRB1 tienen un riesgo
estar implicados en la iniciacin o en la propagacin de la especialmente elevado, como observaron inicialmente Ne-
AR, y que los alelos DRB1 positivos para el SE poseen una ca- pom y colaboradores64. Por lo tanto, la combinacin de
pacidad nica o aumentada de unirse o de presentar estos DRB1*0401 con DRB*0401 conlleva un riesgo relativo de
pptidos al sistema inmunitario47. Ha sido difcil estudiar ms de 30 en las poblaciones blancas40. Esto se compara con
directamente esta hiptesis porque la identidad de estos ant- los valores de RR en el rango de 4 o de 5 para cada alelo por
genos peptdicos posibles causantes de la enfermedad no se separado. Algunas de estas relaciones se resumen en la Ta-
conocen. Una segunda hiptesis afirma que estos alelos de bla 17-6. No est claro si estos efectos interactivos estn me-
riesgo regulan la formacin del repertorio de clulas T diados por las mismas molculas HLA-DR o si reflejan la
perifricas al actuar mediante la seleccin de determinados accin de otros genes sobre los haplotipos.
receptores de las clulas T (TCR) durante la seleccin tmi-
ca48. Hay datos experimentales en humanos que apoyan un
papel de los alelos DR4 en moldear el repertorio de clulas T
perifricas49. No obstante, no est claro si este efecto sobre el TABLA 17-6 RIESGOS RELATIVOS GENOTPICOS

repertorio de los TCR es responsable del riesgo de la enfer- DE LOS GENOTIPOS DE DRB1 PARA LA ARTRITIS
medad. En general, los intentos para definir el repertorio de REUMATOIDE
clulas T implicado en la patogenia de la AR ha producido
resultados muy complejos que son difciles de interpretar. DRB1 Genotipo Riesgo relativo Valor de P
Se han propuesto varias hiptesis alternativas para ex-
0101/DRX 2,3 103
plicar la asociacin del SE con la AR. Roudier y colabo- 0401/DRX 4,7 1012
radores50 notaron la similitud de la secuencia del SE con 0404/DRX 5,0 109
antgenos virales, lo que llev a proponer que exista un mi- 0101/0401 6,4 104
metismo molecular como mecanismo de la asociacin de la 0401/0404 31,3 1033
enfermedad con el SE51. Los estudios en murinos y en hu-
manos han proporcionado datos de que los pptidos deri- De Hall FC, Weeks DE, Camilleri JP et al: Influence of the HLA-DRB1 locus on sus-
ceptibility and severity in rheumatoid arthritis. QJM 89: 821-829, 1996.
vados de las molculas MHC pueden actuar como un ant-
geno nominal y que pueden desempear un papel en la
seleccin tmica y en la induccin de la tolerancia52,53. Exis-
ASOCIACIONES DE HLA-DQ
ten tambin pruebas de que el SE puede influir en patrones
CON ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
de trfico intracelular de molculas del HLA-DR54. Sin em-
bargo, estas intrigantes observaciones no han sido respalda- Muchas de las primeras asociaciones del HLA de clase II
das an mediante una experimentacin definitiva que de- con enfermedades autoinmunitarias se detectaron usando
muestre que el SE est implicado verdaderamente en la aloantisueros para los alelos HLA-DR, como se indica en la
susceptibilidad a la AR. Tabla 17-4. Sin embargo, conforme ha aumentado el cono-
290 GREGERSEN
cimiento en lo que se refiere a la organizacin gentica de dan un haplotipo DR2-DQ1 y un haplotipo DR3-DQ2 tien-
la regin de clase II, se ha demostrado que, para determina- den a tener unos ttulos muy elevados de anti-Ro en el marco
das enfermedades, las asociaciones genticas son ms fuer- del lupus o del sndrome de Sjgren68. Las asociaciones ms
tes con los alelos HLA-DQ. Por ejemplo, aunque la diabetes fuertes implican un haplotipo DQA1*0501DQB1*0201 (fre-
juvenil muestra asociaciones del HLA tanto con HLA-DR4 cuentemente observado en desequilibrio de ligamiento con
como con HLA-DR3, es probable que el grupo de alelos DR3) y el haplotipo DQA1*06-DQB1*06 (que se encuentra
HLA-DQ asociados sean los responsables de estas observa- con frecuencia en desequilibrio de ligamiento con DR2).
ciones65. Como se describe en los siguientes prrafos, las Reveille y colaboradores69 intentaron definir mejor estas
asociaciones del HLA con determinados autoanticuerpos asociaciones estudiando alelos de DQ en los pacientes con
en el lupus sistmico probablemente reflejan tambin los anticuerpos positivos para Ro que no heredan uno de estos
efectos de los alelos HLA-DQ. dos haplotipos asociados. Estos datos llevaron a la hiptesis
La subregin DQ presenta especiales desafos para los re- de que sustituciones de determinados aminocidos en la
cin llegados al HLA porque la antigua nomenclatura cadena de DQ (glutamina en la posicin 34) y en la cade-
serolgica no suele tener una correlacin sencilla con un na de DQ (leucina en la posicin 26) pueden estar im-
grupo de alelos en un nico locus. Debido a que la mayor plicadas en el riesgo de desarrollar una respuesta de anti-
parte de las correlaciones del HLA con los autoanticuerpos cuerpos anti-Ro. Es improbable que la verificacin de esta
en el lupus implican los locus DQ, es importante compren- hiptesis proceda slo de estudios genticos adicionales,
der esto desde el principio. El problema surge porque tanto sino que tambin deba proceder de experimentos que exa-
las cadenas como son polimrficas en las molculas DQ. minen directamente la influencia de estos polimorfismos
La especificidad serolgica de DQ2 puede detectar uno de DQ en la respuesta inmunitaria a autoantgenos especfi-
los alelos DQB1 que estn estrechamente relacionados: cos70,71. Las asociaciones HLA-DQ se han descrito tambin
DQB1*0201, DQB1*0202 o DQB1*0203. Esto es parecido a para otros sistemas de autoanticuerpos, como los anticuer-
la especificidad serolgica de DR que detecta un grupo de pos antifosfolpidos72 y las respuestas anti-Sm73. El patrn
alelos DRB1 relacionados (vase Tabla 17-2). No obstante, global de las asociaciones de HLA-DQ con estas respuestas
en el caso de DQ, la especificidad serolgica DQ2 detecta de anticuerpos es parecida a la que se observa en las res-
tambin estos alelos en distintos haplotipos diferentes que puestas anti-Ro, aunque los alelos implicados son bastante
pueden codificar cadenas DQ muy distintas. (Esto es una diferentes.
diferencia con respecto a las molculas de HLA-DR, en las
que la estructura de la cadena DR es constante y no vara
ESTUDIOS DE ASOCIACIONES DE POBLACIN:
entre los haplotipos.) En las poblaciones blancas, el alelo
QU SIGNIFICAN?
DQB1*0201 se suele encontrar en los haplotipos DR3 (aso-
ciados con DQA1*0501) y en los haplotipos DR7 (asociados Casi todos los estudios de HLA y enfermedad implican aso-
con DQA1*0201), pero ambos haplotipos sern serolgica- ciaciones de poblacin que se detectan mediante estudios
mente DQ2 (Fig. 17-5). Especialmente al leer bibliografa retrospectivos de casos y controles. Es fundamental com-
antigua que trata sobre los polimorfismos DQ, es importan- prender los puntos fuertes y los puntos dbiles de este abor-
te distinguir los polimorfismos definidos serolgicamente, daje del anlisis gentico para juzgar el significado de estas
que pueden variar dentro de un grupo de alelos en las cade- asociaciones del HLA. En general, hay tres posibles razones
nas y , de los polimorfismos definidos por la secuencia para detectar una asociacin entre un alelo determinado y
en un locus determinado (DQA1 o DQB1). una enfermedad.
Las asociaciones con los sistemas de anticuerpos Ro (SS-A) En primer lugar, los alelos que estn siendo investigados
y con La (SS-B) se han estudiado de forma concienzuda. La pueden estar directamente implicados en la patognesis de
respuesta anti-Ro est presente en el 25 al 50% de los pacien- la enfermedad. Esta suposicin est detrs de la mayor parte
tes con lupus66, e incluso con ms frecuencia en el sndrome de las siguientes descripciones sobre el HLA y las enferme-
de Sjgren primario67. Aunque los estudios serolgicos ini- dades reumticas. Los estudios descritos reflejan la bsque-
ciales indicaban una asociacin con HLA-DR3 y HLA-DR2, da de unas definiciones cada vez ms precisas de determi-
un anlisis molecular detallado de estos haplotipos HLA ha nadas sustituciones de aminocidos o de las caractersticas
proporcionado pruebas de que los alelos HLA-DQ, en LD estructurales de los alelos asociados con la enfermedad.
con DR2 y DR3, son los responsables de controlar esta res- Este esfuerzo deriva de la creencia de que los alelos del HLA
puesta de anticuerpos; las personas heterocigotas que here- predisponen directamente a la enfermedad por su capa-
FIGURA 17-5
Diversidad combinatoria de las
molculas HLA-DQ. La molcula DQ2 serolgicamente
definida puede contener la misma cadena DQ empare-
jada con distintos alelos de la cadena DQ. Esto es distin-
to de las molculas HLA-DR, en las que la cadena DR no
vara entre los distintos haplotipos del MHC.
cidad de controlar la respuesta inmunitaria15. Como se ha

descrito previamente, esto puede implicar distintos meca-
nismos, incluyendo la unin peptdica preferente y la in- DR2 DR3
fluencia del MHC en la seleccin tmica del repertorio de DR4 DR5
los linfocitos T perifricos.
La segunda razn posible para observar una asociacin
DR3
HLA es que un gen en LD con el HLA puede ser el gen de
DR4
la enfermedad. EL LD sobre grandes distancias es un rasgo
especialmente importante de la regin HLA. Hay distintos FIGURA 17-6
Estructura familiar utilizada para la determina-
genes con funcin inmunolgica dentro del complejo MHC cin del riesgo relativo de un haplotipo. El nio afecto es portador de
que pueden estar implicados en la predisposicin a la auto- los alelos DR3 y DR4. Un individuo control ficticio se podra construir
con los alelos no heredados DR2 y DR5 y usarse para el clculo del riesgo
inmunidad. Como se muestra en la Figura 17-4, genes im- relativo (RR). Estas familias se pueden usar tambin para las pruebas de
plicados en el procesamiento de antgenos (TAP1 y TAP2), desequilibrio de transmisin (TDT), como se describe en el texto.
la activacin del complemento (C4, C2 y factor B), y citoci-
nas como el TNF estn codificados en esta regin y podran
ser los responsables del riesgo de enfermedad. Como se des- haplotipos DR de cada padre no es heredado por un deter-
cribe en una seccin posterior, es probable que en muchas minado hijo, en este ejemplo, DR2 en el padre y DR5 en la
enfermedades autoinmunitarias, los genes del MHC, dife- madre. Se puede pensar que estos dos haplotipos no here-
rentes que, o adems de los alelos clsicos del HLA, estn dados forman un genotipo para un individuo control. De
implicados en la susceptibilidad a la enfermedad. esta manera, los problemas de la estratificacin de la pobla-
Una tercera razn que hay que considerar con cualquier cin se eliminan porque los pacientes y los controles son
asociacin de HLA es la posibilidad de que el resultado sea ejemplos de un grupo de genes idnticos (de los padres).
un artefacto de la estratificacin de la poblacin de los pa- Este abordaje de la asociacin de la enfermedad fue pro-
cientes y controles. El potencial de estratificacin de la po- puesto inicialmente por Falk y Rubinstein74, y se denomin
blacin puede ser un problema significativo para los estu- mtodo del riesgo relativo de haplotipo. Su validez de-
dios de asociacin de poblacin. El problema es que el pende de asumir varias premisas, incluyendo que el marca-
grupo control puede no ser genticamente equiparable al dor gentico en estudio no influye en la preferencia de un
grupo de pacientes en locus no relacionados con la enfer- miembro de la pareja o en la produccin de gametos.
medad. Esto puede ser consecuencia de un fallo al estudiar Una extensin popular de este abordaje se denomina la
un grupo control tnicamente emparejado con el grupo de prueba del desequilibrio de transmisin (TDT)75. Usando la
pacientes. Para tomar un ejemplo extremo, cuando se estu- familia de la Figura 17-6, para un determinado progenitor he-
dia la frecuencia de ojos azules en pacientes escandinavos terocigoto (como el padre, que tiene DR2 y DR4), hay una
con AR, sera inadecuado usar una muestra al azar de neo- probabilidad del 0,5 de que un determinado alelo, como
yorquinos como poblacin control, porque los ojos azules DR4, se transmita al hijo. Si el alelo DR4 no est asociado a
son mucho menos frecuentes en esa poblacin. Este fallo dicha enfermedad, la probabilidad de transmisin (T) a un
metodolgico llevara a la conclusin incorrecta de que el nio afecto es igual a la probabilidad de no transmisin (NT).
color azul de los ojos est asociado con la AR. Debido a este Esto se puede escribir, simplemente, como P (T/D) = P
problema, el uso retrospectivo de frecuencias publicadas de (NT/D), en la que D indica la presencia de la enfermedad (di-
controles para los alelos HLA no es una metodologa acep- sease) en el hijo. No obstante, si el alelo que se examina est
table, y todos los estudios fiables de asociaciones del HLA asociado con el riesgo de enfermedad, entonces P (T/D) > P
hacen grandes esfuerzos para emparejar a pacientes y con- (NT/D). Si se examina a un nmero mayor de padres hetero-
troles en lo que se refiere a la etnia. No obstante, es difcil cigotos con hijos afectos, la TDT puede establecer una asocia-
estar seguro de que dos poblaciones no estn estratificadas cin entre la enfermedad y el alelo, en comparacin con los
de alguna forma sutil, especialmente en la poblacin norte- alelos controles (no heredados).
americana, en la que es frecuente la mezcla tnica. Una La TDT se ha usado para confirmar las asociaciones del
solucin a esta dificultad es apoyarse en estudios repetidos HLA y para investigar el papel de otros genes ligados con el
en un nuevo grupo de pacientes y de controles y buscar aso- MHC, como el TNF, en las enfermedades reumticas76. Las
ciaciones del HLA en distintos grupos tnicos. No obstante, ventajas de este abordaje al evitar el problema de la estrati-
se han desarrollado varios abordajes que dejan a un lado el ficacin de la poblacin son atractivas. No obstante, se nece-
problema de la estratificacin, y que se describen en la si- sita de la disponibilidad de los padres, y los estudios de casos
guiente seccin. y controles todava siguen teniendo un papel importante en
los anlisis genticos77.
ALTERNATIVAS AL MTODO DE LOS CASOS
Y CONTROLES PARA DETECTAR LA ASOCIACIN COMPLEJIDAD DE LAS ASOCIACIONES DEL HLA
DE LA ENFERMEDAD CON LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
Para evitar los efectos de confusin de la estratificacin de La descripcin previa ha recalcado la premisa de que para
la poblacin en los estudios de casos y controles, los contro- una determinada enfermedad o fenotipo autoimunitario,
les basados en las familias se pueden emplear tambin para es probable que un grupo de alelos de un determinado
estudios de asociacin. Considere la familia que se muestra locus HLA explique esta asociacin. Sin embargo, al menos
en la Figura 17-6. El nio afectado porta DR4 y DR3, cada para algunas enfermedades autoinmunitarias, parece pro-
uno de los cuales los ha heredado de uno de sus padres. Las bable que diversos genes dentro del complejo MHC pueden
leyes de la herencia mendeliana especifican que uno de los contribuir de forma independiente al riesgo de la enferme-
292 GREGERSEN
dad. En el caso de la AR, varios estudios han indicado que otras formas de poliartritis. Se pueden observar problemas
un locus separado en el MHC se puede asociar con la enfer- similares en las estimaciones de la prevalencia de poblacin
medad, independientemente del locus HLA-DRB176,78-80. del lupus, en la que la enfermedad leve puede pasar des-
Adems, existen pruebas de que genes en la regin de clase apercibida, o la variabilidad de expresin fenotpica puede
I pueden influir en el riesgo que confieren determinados confundir el tema. Una deteccin precisa y una valoracin
haplotipos HLA-DRB1*0404 o pueden interaccionar con del fenotipo de la enfermedad estn implicados tambin en
otros genes que no pertenecen al MHC81. Anlisis similares la determinacin de las tasas de afectacin de los hermanos.
en el lupus82, la artritis juvenil83 y la esclerosis mltiple84 se- A pesar de estas dificultades, se ha establecido un rango
alan la posibilidad de la existencia de mltiples genes den- de valores para s en muchos trastornos autoinmunitarios86.
tro del MHC que pueden contribuir a la susceptibilidad de En la Tabla 17-7 se muestran ejemplos representativos. Con
la enfermedad. Este tema centrar, probablemente, las in- la excepcin de la AR, la mayor parte de las enfermedades
vestigaciones futuras en la regin HLA en las enfermedades autoinmunitarias tienen un s en el rango de 10 a 20. La Ta-
reumticas. bla 17-7 muestra tambin la estimacin de MZ. Anlogo a
los clculos de s, MZ se calcula de la siguiente manera:
Otros abordajes para el anlisis MZ = prevalencia de la enfermedad en gemelos

monocigotos (MZ, en ingls) de las personas afectadas
de las enfermedades genticamente prevalencia de la enfermedad en la poblacin general
complejas
Aunque el MHC es importante en la susceptibilidad de las
enfermedades reumticas, tambin deben estar implicados TABLA 17-7 AGREGACIONES FAMILIARES

genes no-ligados al MHC. Cmo sabemos esto? En ausen- DE DETERMINADAS ENFERMEDADES

cia de conocimiento sobre genes especficos, las pruebas de AUTOINMUNITARIAS, MEDIDAS MEDIANTE EL RIESGO
la contribucin gentica a un fenotipo complejo como la RELATIVO PARA HERMANOS (S) Y GEMELOS (MZ)
autoinmunidad dependen, casi completamente, de datos
epidemiolgicos. stos implican la comparacin de la pre- Enfermedad s MZ
valencia de la enfermedad en grupos de personas con dis- Diabetes tipo 1 15 60
tintos grados de relacin gentica. Los tipos ms frecuentes Artritis reumatoide 3-10 20-60
de grupos utilizados para estos estudios son los individuos Esclerosis mltiple 20 250
genticamente idnticos (gemelos MZ), los individuos que Lupus eritematoso sistmico 20 250
comparten alrededor del 50% de sus genes en comn (ge- Espondilitis anquilosante 54 500
melos DZ o hermanos), y las personas no emparentadas en
De Vyse TJ, Todd JA: Genetic analysis of autoimmune disease. Cell 85: 311-318,
la poblacin cuyo grado de similitud gentica (en los locus 1996.
polimrficos) es relativamente baja, con alrededor de un
0,1% de diferencia sobre el genoma completo. (Un 0,1% de
diferencia entre personas no emparentadas implica alrede- El valor de MZ se puede interpretar como una estimacin
dor de 3 millones de pares de bases diferentes sobre un ge- del riesgo gentico mximo para la enfermedad. Esto asu-
noma completo de 3,2 mil millones de pares de bases, asume que todo el aumento del riesgo de un gemelo MZ de
miendo slo polimorfismos de nucletidos nicos.) una persona afectada resulta del hecho de que los dos com-
El uso de los datos de prevalencia familiar y de la pobla- parten los mismos polimorfismos genticos. Esto, claramen-
cin de referencia para calcular los cocientes de los riesgos te, no es as, porque al menos algunos factores ambientales
se ha convertido en una forma popular de estimar el tamao que comparten contribuyen al riesgo. No obstante, es im-
y el componente gentico de las enfermedades complejas85. portante destacar que el valor estimado de MZ es bastante
Este mtodo usa unas tasas de prevalencia para calcular el alto para muchas enfermedades autoinmunitarias, y esto re-
riesgo relativo de la enfermedad entre dos poblaciones que calca el hecho de que las tasas de concordancia de gemelos
se comparan, la mayor parte de las veces hermanos de indi- MZ deben ser interpretadas a la luz de la prevalencia de la
viduos afectos comparados con la poblacin general. Esto enfermedad en la poblacin de referencia. Una tasa de con-
lleva a un valor llamado s, o riesgo relativo de los hermanos, cordancia de gemelos MZ relativamente baja no implica ne-
que se calcula de la siguiente manera: cesariamente un componente gentico bajo para este tras-
torno. Para la mayor parte de las enfermedades, slo una
s = prevalencia de la enfermedad en los hermanos fraccin del riesgo gentico total se puede atribuir a genes
de los individuos afectados prevalencia ligados al MHC. Otros genes deben estar implicados.
de la enfermedad en la poblacin general
La obtencin de un valor fiable de s depende de tener BSQUEDA DE GENES NO RELACIONADOS
unas estimaciones precisas de la prevalencia de la enferme- CON LOS ANTGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS
dad en los dos grupos que se comparan. Esto no es un asun-
t balad. En el caso de la AR, la estimacin de la prevalen- Los estudios de asociacin de poblacin han sido los princi-
cia de la poblacin est dificultada por potenciales fuentes pales medios de detectar la implicacin del HLA o de otros
de error. Un diagnstico en firme de AR es difcil de hacer locus genticos en las enfermedades reumticas. Otros dos
en grandes estudios, con posibles errores en ambas direc- mtodos de anlisis genticos ofrecen alternativas podero-
ciones. La infraestimacin se puede producir por la falta de sas a este abordaje: los anlisis de ligamiento clsico de ml-
comunicacin de la enfermedad si ya no est activa; la so- tiples familias y los anlisis de los alelos compartidos entre
breestimacin, por la distincin inadecuada de la AR de los individuos afectos (generalmente, hermanos) de una
misma familia. Los mtodos de alelos compartidos estn La situacin en la Figura 17-7B es ligeramente distinta.
siendo muy utilizados para la bsqueda de genes de suscep- En este caso, los locus D y M estn muy juntos en el mismo
tibilidad fuera del MHC. Es importante que los reumatlo- brazo del cromosoma. La probabilidad de que se produzca
gos comprendan los conceptos que subyacen a estos mto- una recombinacin es muy baja, pero no es nula. Se pueden
dos, incluyendo sus ventajas y limitaciones. producir los mismos cuatro productos meiticos, pero a fre-
El propsito bsico del anlisis de ligamiento es estable- cuencias diferentes. Dos de los productos meiticos son re-
cer si un determinado marcador gentico y una enferme- combinantes, y en este caso constituyen el 10% del total.
dad (o un fenotipo) tienden a heredarse juntos en las fami- Esta cantidad se llama fraccin de recombinacin, . Cuan-
lias. El poder de este abordaje depende de la aparicin de do el 10% de los productos meiticos son recombinantes,
recombinacin durante la primera divisin meitica. La pri- = 0,1. Si el marcador gentico est muy cerca o es idntico
mera divisin meitica lleva a la produccin de gametos al gen de la enfermedad, = 0; no se observan recombinan-
que contienen diferentes combinaciones de los genes de la tes en los productos meiticos.
enfermedad y de cualquier locus marcador. La frecuencia Estos principios se pueden aplicar a las dos familias con
de estas combinaciones depende de las localizaciones rela- una enfermedad autosmica dominante como la que se
tivas de los genes de la enfermedad y del marcador gentico muestra en la Figura 17-8. En la familia A, dos de los cuatro
que se est examinando. nios con la enfermedad heredan el alelo marcador, M, de
La Figura 17-7 ilustra el posible resultado de la meiosis de su padre afecto (a travs de la abuela), mientras que los
dos genes situados a distintas distancias uno del otro en el nios no afectos no heredan el alelo M. En esta familia, el
mismo cromosoma. Uno de los genes puede portar un alelo marcador M se segrega con la enfermedad. Podemos con-
de la enfermedad, D, o el correspondiente alelo natural cluir que el marcador M est ligado con el locus de la enfer-
(normal), d, en el locus del gen de la enfermedad, desig- medad? No sabemos en principio si el locus M est cerca o
nado como D. Un segundo gen marcador puede portar no del locus de la enfermedad. Podra ser que D y M estn
tambin uno de los dos alelos, M y m, en el locus M. En la muy apartados ( = 0,5). Si se es el caso, cul es la proba-
Figura 17-7A, los dos locus estn muy separados el uno del bilidad de que la cosegregacin de la enfermedad con el
otro en extremos opuestos del cromosoma. En este caso, los marcador M aparezca por casualidad en la familia A? En la
cuatro productos meiticos posibles se pueden producir Figura 17-7A, la mitad de los productos meiticos del padre
con la misma frecuencia porque la probabilidad de entre- que porten el alelo de la enfermedad (D) se espera tambin
cruzamiento (recombinacin) entre los dos locus es muy que porten M, si D y M no estn ligados ( = 0,5). La proba-
alta, producindose combinaciones al azar de los marcado- bilidad de que D se segregue siempre con M (y d con m) en
res y de los alelos de la enfermedad en los productos mei- los cuatro hijos es de (1/2)4 = 1/16, incluso si los locus M y D
ticos. (Al menos una recombinacin se produce en cada estn en cromosomas diferentes. No podemos concluir na-
cromosoma en cada meiosis. De media, alrededor de da con certeza slo con la familia A. No obstante, si hubiera
66 recombinaciones se producen en cada meiosis distribui- 10 hijos disponibles para el anlisis, como es el caso de la
das en los 23 cromosomas. Este nmero es ligeramente familia B, con el mismo patrn de cosegregacin completa
superior en las mujeres que en los hombres.) entre la enfermedad y el alelo marcador M, sera improba-
Genotipo de los padres Genotipo de los padres
D d D d
M m
M m
D D d d D D d d
M m M m
M m M m
25% 25% 25% 25% 45% 5% 5% 45%
Recombinantes ( = 0,5) Recombinantes ( = 0,1)
A Cuatro posibles productos meiticos (gametos) B Cuatro posibles productos meiticos (gametos)
F I G U R A 1 7 - 7 La segregacin de los alelos en los locus M y D depende de sus localizaciones relativas. A, Los locus M y D estn muy alejados

entre s en el mismo cromosoma; por lo tanto, la recombinacin durante la primera divisin meitica dar lugar a una distribucin igual de los cuatro pro-
ductos meiticos. B, Los locus M y D estn localizados muy cerca uno del otro en la misma regin cromosmica, lo que hace que la recombinacin entre ellos
tenga lugar infrecuentemente durante la meiosis. La frecuencia de recombinacin, en este caso del 10%, se expresa como fraccin de recombinacin = 0,1.
294 GREGERSEN
Familia A Familia B
d d D d d d D d
| | | | | | | |
mm Mm mm Mm
D d d d D d d d
| | | | | | | |
Mm mm Mm mm
d d D d D d d d d d D d d d D d D d d d d d D d D d d d
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
mm Mm Mm mm mm Mm mm Mm Mm mm mm Mm Mm mm
FIGURA 17-8
Se muestran dos familias en las que un alelo marcador (M) y el alelo de la enfermedad (D) se heredan del padre en un haplotipo deri-
vado de la abuela paterna. En ambas familias, la enfermedad se segrega siempre con el alelo M en los nios. En la familia A, la probabilidad de que esto se
produzca por azar es de 1/16 si los locus M y D no estn ligados ( = 0,5). No obstante, cuando se dispone de ms meiosis para la inspeccin (p. ej., her-
manos de fenotipo conocido), como en la familia B, la probabilidad de que este patrn de segregacin se produzca por azar (en ausencia de ligamiento)
es mucho menor, con una probabilidad estimada de 1/1.024 (vase el texto).
ble que se pudiera explicar por el azar. En este caso, la pro- detallada de cmo se hacen estos clculos, pero se puede
babilidad sera de (1/2)10 = 1/1.024, y el ligamiento entre M encontrar en los textos clsicos sobre esta materia87.
y la enfermedad sera muy probable, aunque no seguro. Varios descubrimientos importantes en las enfermedades
En la prctica, el clculo de la relacin de probabilidades reumticas han resultado del uso del anlisis de ligamiento
se usa para extraer conclusiones de los datos de dicha fami- clsico. En 1992, la fiebre mediterrnea familiar se mape
lia. En el caso de la familia B (vase Fig. 17-8), la mejor en el cromosoma 1688, y esto llev a la identificacin del gen
comprobacin de los datos es que el locus de la enferme- de esta enfermedad en 199789. Adems, se han localizado
dad y el marcador M estn muy cerca o son idnticos el uno unos enteramente nueva clase de sndromes de fiebres pe-
y el otro ( = 0). Si ste es el caso, la probabilidad de obser- ridicas familiares con mutaciones en el gen del receptor 1
var el resultado que se muestra en la familia B es de 1. Si el del TNF en el cromosoma 1290,91. As, para trastornos men-
gen de la enfermedad y el alelo marcador M no estn cerca delianos con alta penetrancia, el anlisis de ligamiento es
el uno del otro ( = 0,5), la probabilidad de observar el pa- un medio poderoso de identificar la base molecular de la
trn de segregacin en la familia B es de 1/1.024. La razn enfermedad.
de estas dos probabilidades se llama relacin de probabili-
dades, Z ( ).
MTODOS DE ALELOS COMPARTIDOS
Z ( ) = L ( ) L(1/2) = probabilidad de los datos si = 0
Uno de los problemas del anlisis de ligamiento clsico es
probabilidad de los datos si = 0,5
que, para ser ms til, se debera aplicar a trastornos con
alta penetrancia y un modelo gentico conocido (p. ej., do-
= 1/ (1/1.024) = 1.024
minante o recesivo). El anlisis de ligamiento clsico es de
El log decimal de esta relacin se conoce como la puntua- una utilidad limitada para la investigacin de las enferme-
cin (score) LOD. En este caso, la puntuacin LOD es ligera- dades reumticas ms frecuentes, en las que la penetrancia
mente superior a 3. Para el propsito del anlisis de ligamien- es baja y los modelos genticos no estn establecidos. Un
to, la puntuacin de LOD de 3 se considera estadsticamente abordaje alternativo basado en el ligamiento, llamado de
significativa y se usa como punto de corte. La familia B pro- manera amplia de alelos compartidos, es el preferible para
porciona suficiente informacin para concluir que el locus el estudio de las enfermedades autoinmunitarias de base ge-
marcador est muy cerca del locus de la enfermedad. ntica compleja92.
Cuando se realizan estudios de ligamiento, un marcador El abordaje ms frecuente de deteccin de alelos compar-
gentico candidato suele estar cerca pero no inmediata- tidos es el mtodo de la pareja de hermanos afectos (ASP),
mente pegado al gen de la enfermedad (0 < < 0,5). Su- que se basa en una pregunta muy sencilla: cuando dos her-
ponga, por ejemplo, que uno de los 10 hijos de la familia B manos estn afectados por la enfermedad, comparten ale-
estaba afectado en ausencia del alelo marcador M. Asu- los en determinados marcadores genticos con ms fre-
miendo que los locus M y D estn ligados, esto implicara cuencia de lo que se esperara por el azar? Este abordaje
que la recombinacin entre el locus marcador y el locus de bsico se ilustra en la Figura 17-9. En esta familia, dos her-
la enfermedad se produce en el 10% de los casos. En este manos estn afectados, y el hermano que naci primero (her
caso, la mxima puntuacin LOD se calculara sobre la base 1) ha heredado los alelos 1 y 3 en el locus marcador, X. Por
de utilizar la probabilidad de los datos si = 0,1 en el nume- las leyes de la herencia mendeliana, el hermano 2 tiene un
rador de la razn de probabilidad, Z (). En la prctica, los 25% de probabilidad de heredar estos mismos dos alelos y
clculos para una gran cantidad de datos de familias se ha- un 25% de probabilidad de no heredar ninguno de estos dos
cen con varios valores de para determinar que se adapta alelos (es decir, el her 2 hereda 2, 4 y no comparte nada con
mejor a los datos y, por tanto, a la puntuacin de LOD ms el hermano 1 en el locus X). Por un razonamiento similar,
alta. Excede al propsito de este captulo una descripcin hay un 50% de probabilidad de que los dos hermanos com-
morfismos que se sabe que tienen un significado funcional,

Marcadores como las sustituciones de aminocidos que se observan en
en el locus X 1, 2 3, 4 las molculas del HLA. De forma alternativa, el marcador
en s mismo puede no tener relevancia biolgica pero usar-
#1 #2 se por su localizacin cerca de un gen candidato de inters.
Cuando se busca por todo el genoma para ver si hay li-
1, 3 1, 3 Posibles
1, 4 combinaciones
gamiento mediante el anlisis ASP, son necesarios marcado-
2, 3 de alelos heredados res que estn dispersos regularmente por todo el genoma y
2, 4 de ambos padres que sean suficientemente informativos (polimrficos) para
valorar el grado de herencia compartida entre hermanos.
Haplotipos compartidos En general, son necesarios entre 300 y 400 marcadores para
por los hermanos: 0 1 2 explorar el genoma completo.
Frecuencia esperada: 25% 50% 25%
FIGURA 17-9
Una familia nuclear con dos hijos afectos (par de
hermanos afectos). Se muestra la posible distribucin de los alelos en un
Marcadores microsatlites y el clculo
locus autosmico, X, para el hermano 2, as como la frecuencia prevista de de la heterocigosidad
haplotipos compartidos entre los hermanos. Estas familias se pueden usar
para detectar ligamiento empleando un anlisis de pares de hermanos
El tipo ms frecuente de marcador utilizado para los estu-
afectos (vase el texto). dios de ligamiento se llama microsatlite103. Los microsa-
tlites son secuencias cortas que contienen un nmero
variable de secuencias repetidas en tndem (VNTR), que
partan uno de los dos alelos. Esta distribucin 25:50:25 de generalmente consisten en dinucletidos, trinucletidos o
compartir 0, 1 o 2 haplotipos es la que se espera si no hay li- repeticiones de tetranucletidos. Estos elementos repetidos
gamiento entre la enfermedad y el locus marcador. Sin em- estn flanqueados por secuencias nicas que definen la
bargo, si un gen que se encuentra muy cerca del locus mar- localizacin del microsatlite. Esto permite al investigador
cador est implicado en el riesgo de enfermedad, se disear unos primers para la reaccin en cadena de la poli-
produce una desviacin significativa hacia un aumento de la merasa (PCR) que amplifiquen de forma especfica un de-
herencia compartida de este marcador entre los hermanos terminado microsatlite en una determinada localizacin
afectos. Cuanto ms cerca est el alelo marcador al locus de del genoma, como se muestra en la Figura 17-10A. Se han
la enfermedad ( cerca de 0), mayor ser la desviacin de la definido muchos miles de estos marcadores microsatlites
distribucin 25:50:25. Al examinar un nmero grande de que se usan ampliamente en el mapeo gentico.
hermanos afectos de esta manera, los investigadores pueden Adems de sus localizaciones definidas nicas, la utilidad
desarrollar un estudio estadstico de que ste es el caso usan- de los marcadores microsatlites depende de su variabilidad
do un anlisis estndar de 2, siendo la hiptesis nula que no (longitud de los polimorfismos), lo que permite al investi-
hay un aumento de herencia compartida del locus marcador. gador seguir la segregacin de regiones cromosmicas par-
El anlisis ASP tiene varias ventajas e inconvenientes. En ticulares en las familias. El grado por el que un marcador es
contraposicin con el anlisis de ligamiento, slo se usan informativo por esta variabilidad se refleja en un parmetro
individuos afectos, y se elimina el problema de asignar err- denominado heterocigosidad (H). La heterocigosidad se
neamente a un miembro de la familia como no afecto. puede valorar de dos maneras. Una estimacin emprica se
Esto es un tema importante para enfermedades como la AR, puede determinar a partir de la medicin de la frecuencia
porque la enfermedad puede no expresarse de forma com- de individuos heterocigotos en la poblacin. No obstante,
pleta hasta la edad adulta. El anlisis ASP se puede hacer sin para muchos marcadores y poblaciones, esta informacin
asignar un modelo especfico de herencia (p. ej., recesiva o no est disponible. De forma alternativa, la heterocigosidad
dominante). Los mtodos ASP presentan el inconveniente se puede estimar mediante el clculo de la frecuencia esti-
de tener un poder relativamente bajo para detectar genes mada de cada alelo en el locus marcador:
que confieran slo un riesgo modesto. Esto significa que es
H = 1 pi2
necesario estudiar a muchas familias (cientos o miles) para
obtener resultados estadsticamente significativos. En la que pi es la frecuencia de ier alelo en el locus marca-
Los mtodos ASP se han vuelto cada vez ms populares y dor. Por ejemplo, si hay tres alelos en el locus con una fre-
se estn aplicando para estudiar distintas enfermedades cuencia de 0,1, 0,4 y 0,5, la heterocigosidad sera de 1
autoinmunitarias y reumticas, como el lupus93-95, la AR96-99 y (0,01 0,16 0,25) = 0,58. Es decir, que el 58% de la
la AS100. Este abordaje tambin se ha utilizado con xito en poblacin sera heterocigota, y el 42% sera homocigota
la enfermedad de Crohn y ha llevado a la identificacin de para uno de estos tres alelos. La probabilidad de ser homo-
un gen en el cromosoma 16, NOD2, implicado en la suscep- cigoto para un alelo determinado es el cuadrado de la fre-
tibilidad a la enfermedad inflamatoria intestinal101,102. Por lo cuencia de ese alelo en todos los cromosomas presentes en
tanto, no es descabellado esperar que la identificacin gela poblacin en estudio. El nivel de heterocigosidad depen-
ntica estar disponible en algunas de las principales enfer- de, fundamentalmente, de dos factores: el nmero de alelos
medades reumticas. diferentes y su patrn de distribucin. Cuanto mayor es el
nmero de alelos y cuanto ms distribuidos estn, mayor es
el nivel de heterocigosidad. Para un locus con cinco alelos,
NATURALEZA DE LOS MARCADORES GENTICOS
igualmente frecuentes, H = 1 5 (0,2 2) = 0,8. Muchos locus
Un anlisis de los marcadores genticos no estara comple- microsatlites tienen valores de H de 0,8 o superiores, y
to sin algunos detalles sobre stos. Los marcadores pueden estos marcadores muy informativos son los preferidos para
seleccionarse por distintas razones. Pueden constituir poli- los estudios de mapeo gentico.
296 GREGERSEN
Repeticin de dinucletido Polimorfismo de un nico nucletido

(VNTR) (SNP)
Primer de PCR Primer de PCR Primer de PCR Primer de PCR

(CA)n A/T
A Secuencia nica que flanquea al DNA B Secuencia nica que flanquea al DNA
FIGURA 17-10
Comparaciones de marcadores de microsatlites y de marcadores SNP. A, Los marcadores de microsatlites consisten en
nmeros variables de repeticiones en tndem (VNTR), conocidas tambin como repeticiones cortas en tndem (STR) en este caso una repeticin de un
dinucletido (CA)n. Las secuencia de DNA que lo flanquean son nicas para una localizacin especfica en el genoma, y estas secuencias se pueden usar
para analizar mediante la PCR el nmero de repeticiones de un determinado individuo. B, Los polimorfismos de un nico nucletido (SNP) consisten en
cambios de un nico par de bases en posiciones determinadas de pares de bases. En este caso, puede estar presente A o T. Parecida a la situacin de los
VNTR, el polimorfismo SNP est flanqueado por secuencias nicas que pueden ser amplificadas mediante PCR.
Polimorfismos de un nico nucletido enfermedades reumticas en la ltima dcada. Aunque los

y bloques de haplotipos conceptos de base no cambien, es probable que las estrate-
gias de mapeo, los mtodos estadsticos y los abordajes para
En los ltimos aos, la comunidad gentica ha centrado una
la identificacin de los genes sufran una rpida evolucin
gran atencin en la utilidad de los marcadores denominados
en los prximos aos. La aparicin de nuevas tecnologas
polimorfimos de un nico nucletido (single nucleotide poly-
como los chips de DNA108 ha abierto ya nuevas posibilida-
morphism, SNP). Al igual que los microsatlites, estos marca-
des para la exploracin masiva eficaz de variaciones genti-
dores de DNA se producen en posiciones nicas en el ge-
cas en poblaciones humanas. Especialmente para las enfer-
noma, pero consisten en el cambio de un nico par de bases,
medades reumticas genticamente complejas, uno de los
generalmente variaciones A/T o G/C (vase Fig. 17-10B).
principales desafos ser definir e integrar los mltiples fac-
Debido a que un determinado SNP slo tiene dos alelos, el
tores genticos y ambientales en una comprensin global
valor mximo de heterocigosidad ser slo de 0,5. Sin em-
de la patogenia de la enfermedad. Esto llevar, probable-
bargo, al contrario de lo que ocurre con los microsatlites,
mente, a una nueva apreciacin de la heterogenicidad sub-
hay millones de SNP en el genoma, alrededor de 1 cada
yacente de muchas enfermedades reumticas y proporcio-
1.000 pares de bases. Los SNP se pueden producir en regio-
nar oportunidades de abordajes nuevos y ms especficos
nes codificadoras y producir cambios de aminocidos, o pue-
para el diagnstico y tratamiento.
den tener efectos funcionales al cambiar la funcin del pro-
motor. La mayor parte de los SNP se encuentran fuera de los
genes y, probablemente, no tienen un significado funcional.
No obstante, pueden ser tiles para mapear enfermedades, B I B L I O G R A F A
especialmente usando mtodos de asociacin. 1. Lander ES, Linton LM, Birren B, et al: Initial sequencing and
Los SNP se han utilizado con frecuencia en el contexto analysis of the human genome. Nature 409:860-921, 2001.
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marcadores SNP adyacentes104,105. Los datos actuales sugie- 4. Olmos P, AHern R, Heaton DA, et al: The significance of the con-
ren que una gran proporcin de la variacin de la secuencia cordance rate for type 1 (insulin-dependent) diabetes in identical
en el genoma humano consiste en un tejido entrelazado twins. Diabetologia 31:747-750, 1988.
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Transduccin de seal
18
en las enfermedades reumticas
E D WA R D M . S C H WA R Z
os procesos biolgicos de activacin, supresin, repli- haca mucho tiempo que se haba reconocido la importan-
L cacin, diferenciacin y apoptosis se producen en res-

puesta a seales extracelulares. Los acontecimientos bio-
qumicos por los que la clula internaliza estas seales para
cia de esta va en las respuestas inflamatorias e inmunita-
rias2. La importancia de esta va en la inmunidad innata
viene destacada tambin por su extraordinaria conserva-
orquestar la respuesta adecuada se conocen como trans- cin durante la evolucin, ya que se han identificado hom-
duccin de seal. En la ltima dcada, investigaciones logos de los cinco componentes, desde drosfila hasta los
exhaustivas han aclarado muchas de las vas de transduccin humanos. Es importante tambin mencionar la resolucin
de seal crticas en las enfermedades reumticas1. Es impor- de nuestro conocimiento sobre las seales del TNF, en que
tante destacar que esta informacin se ha traducido en in- se han definido tanto la estructura tridimensional como la
tervenciones teraputicas, tanto en pequeas molculas, co- funcin in vivo de la mayor parte de las molculas de esta va
mo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX2), mediante cristalografa radiogrfica y alteracin del gen
como en terapias biolgicas, como los antagonistas del factor diana (knockout) en ratones, respectivamente.
de necrosis tumoral (TNF), que han transformado completa- El TNF se descubri, originalmente, por su actividad anti-
mente la reumatologa y nuestra capacidad de tratar la artritis cancerosa en 19693. Ahora se sabe que hay una gran familia
de forma eficaz. Este captulo revisar las bases fundamenta- de ligandos del TNF, que se caracterizan por unos dominios
les de la transduccin de seal usando las vas de sealizacin C terminales homlogos. Los receptores del TNF son pro-
del TNF, interleucina (IL), interfern (IFN), el receptor de tenas de membrana tipo I que se caracterizan por dominios
clula T (TCR) y los esteroides y el factor transformador extracelulares ricos en cistena. Tres rasgos caractersticos
de crecimiento beta (TGF-) como ejemplos (Tabla 18-1). distinguen la sealizacin de los receptores del TNF de to-
El objetivo de la transduccin de seal es la alteracin de das las otras vas. En primer lugar, la unin del ligando me-
la expresin gnica que permite a la clula responder a las dia la activacin por oligomerizacin de tres receptores
seales del ambiente. Hay cinco componentes fundamenta- idnticos para que formen un homotrmero. En segundo
les de cada va de transduccin de seal, que las clulas usan lugar, los receptores del TNF carecen de actividad cataltica.
para modular los cambios tanto inmediatos como a largo La seal de transduccin del TNF se produce a travs del re-
plazo que se producen en la expresin de los genes. Son los clutamiento de protenas adaptadoras, llamadas factores
siguientes: 1) el ligando, 2) el receptor, 3) la o las molculas asociados al receptor del TNF (TRAF), que se unen a sitios
de transduccin citoplsmica, 4) el/los factor/es de trans- en los receptores del TNF creados mediante homotrimeri-
cripcin, y 5) el/los regulador/es negativos. Estas protenas zacin4. La unin del TRAF permite el reclutamiento y la
pueden ser enzimas (p. ej., cinasas, fosfatasas, ligasas de la activacin de las cinasas activadas por mitgenos (MAPK),
ubiquitina), o pueden funcionar slo por asociacin fsica que desencadenan la transcripcin mediada por el factor
para activar un factor de transcripcin de forma que se una nuclear kappa B (NFB) y la protena activadora-1 (AP-1)5.
a su secuencia especfica de reconocimiento del DNA en el Por ltimo, la sealizacin del TNF es la nica va mediada
promotor del gen diana y facilite la transcripcin por la po- por receptor que se sabe que desencadena una muerte ce-
limerasa II del RNA. En las respuestas inflamatorias, estos lular programada, conocida como apoptosis. Este rasgo de
genes diana incluyen las citocinas, las molculas de adhe- la sealizacin del TNF es el ms dominante y se ha de-
sin, las oxigenasas y las proteasas que precipitan la des- mostrado que tiene un papel fundamental en la patogenia
truccin tisular. Por lo tanto, otro gen diana crtico es el re- de la enfermedad en muchos sistemas orgnicos diferentes
gulador negativo, que funciona para autorregular la va que (Tabla 18-2).
inhibe la activacin constitucional y la respuesta crnica.
Debido a que un paradigma cada vez ms importante para
explicar enfermedades crnicas como la artritis reumatoide Sealizacin del receptor de muerte
(AR) afirma que el mecanismo etiolgico central es la inca- a travs de las caspasas
pacidad de infrarregulacin de las vas de transduccin de
seal proinflamatorias, este captulo prestar una atencin Aunque todos los receptores del TNF pueden influir sobre
especial a estos reguladores negativos. la apoptosis, slo un subgrupo, conocido como receptores
de muerte (DR), puede activar directamente este proceso6.
Esta propiedad viene determinada por un motivo de ami-
Va de transduccin de seal del factor nocidos nico en la cola citoplasmtica denominado do-
de necrosis tumoral minio de muerte (DD). Los receptores del TNF contienen
un DD que desencadena la apoptosis al reclutar protenas
Aunque el xito clnico del tratamiento anti-TNF ha llama- de adaptacin (dominio de muerte asociado al receptor del
do notablemente la atencin desde su aparicin en 1995, TNF [TRADD] y dominio de muerte asociado con FAS
299
300 SCHWARZ
Transduccin de seal en las enfermedades reumticas
TABLA 18-1
VAS DE TRANSDUCCIN DE SEAL CRTICAS PARA LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
Va de sealizacin Molculas de transduccin citoplsmica Factores de transcripcin Reguladores negativos
TNF TRAF, MAPK NFB, AP-1 IkB, Fra-1, Fra-2

DR TRADD, FADD, caspasa Ninguno IAP
IL IFN JAK, STAT STAT SOCS, PIAS
TCR PKC, calmodulina, calcineurina NF-AT, AP-1 JNK
SR SR SR SR
TGF- BMP Smads comunes Smads especficos de receptores Smads inhibidores, Smurfs
AP-1: protena 1 activadora; BMP: protena morfogentica sea; DR: receptor de muerte; FADD: dominio de muerte asociado a Fas; Fra-1: antgeno 1 relacionado con Fos;
Fra-2: antgeno 2 relacionado con Fos; IAP: inhibidores de la apoptosis; IFN: interfern; IB: inhibidor de NFB; IL: interleucina; JAK: cinasas Janus; JNK: cinasa Jun; MAPK:
proteincinasas activadas por mitgenos; NF-AT: factor nuclear de clulas T activadas; NFB: factor nuclear kappa B; PIAS: inhibidores de protenas de STAT activados;
PKC: proteincinasa C; SOCS: supresores de la sealizacin de las citocinas; SR: receptor de los esteroides; STAT: transductor de seal y activador de la transcripcin; TGF-:
factor transformador del crecimiento ; TCR: receptor de la clula T; TNF: factor de necrosis tumoral; TRADD: dominio de muerte asociado con el receptor del TNF; TRAF: fac-
tores asociados con el receptor TNF.
tal como Ras, directamente o mediante una cinasa interme-

TABLA 18-2 RECEPTORES DEL TNF ASOCIADOS
dia, como consecuencia directa de la activacin del receptor
CON ENFERMEDADES ORGANOESPECFICAS de membrana (Fig. 18-1).
Un rea de investigacin activa es el esfuerzo para com-
Receptor prender cmo idnticas seales MAPK en la misma clula,
del TNF Sistema orgnico Proceso de enfermedad derivadas de diferentes receptores, pueden producir resul-
TNFRI Linfocitos T CD8+ Autoinmunidad30
tados biolgicos opuestos7. Un ejemplo es la respuesta de c-
FAS Linfocitos T CD4+ Autoinmunidad30 lulas neuroendocrinas al factor de crecimiento epidrmico
CD30 Timocitos Autoinmunidad31 (EGF) y al factor de crecimiento nervioso (NGF)7. Aunque
CD40 Linfocitos B Sndrome de hiper-IgM ambas seales necesitan Raf (MAPKKK), MEK (MAPKK) y la
ligado al cromosoma X32 cinasa regulada por seal extracelular (ERK) (MAPK), el
RANK Osteoclastos Osteopetrosis33
NGFR Neuronas Neuropata34 EGF sealiza para la proliferacin, mientras NGF sealiza
NOD2 Mucosa intestinal Enfermedad de Crohn35,36 para la diferenciacin. Hay dos teoras para explicar este
Estmulo inflamatorio
[FADD]) que se asocian con el receptor mediante una unin

DD mutua. En lugar de reclutar MAPK como los TRAF, las
protenas adaptadoras de DD reclutan proteasas de cistena MAPKKK
llamadas caspasas. La unin de las caspasas-8 y 10 resulta en
el procesamiento autoproteoltico y la liberacin de la enzi-
ma activa, que media una cascada de escisin de los miem- NIK MAPKK1/2 MAPKK4/7 MAPKK3/6
bros de la familia y culmina en el procesamiento de la caspa-
sa-3. Una vez que la caspasa-3 est procesada, la apoptosis
es irreversible, ya que esta enzima activa directamente las IKK1,2 ERK-1,2 JNK-1,2,3 p38 ,,
DNasas, lipasas, y las proteasas que destruyen la clula. Antes
de la escisin de la caspasa-3, se puede evitar la apoptosis
mediante la sntesis de un inhibidor de las protenas de la IB Elk1, Ets1 Jun ATF-2
apoptosis (IAP) a travs de las seales dependientes de NFB.
NFB AP-1
Transduccin de seal de MAPK

Cox-2, iNOS, MMP TNF, MMP, Hsp27, CREB
La fosforilacin de las protenas es el mecanismo ms utili- IAP, IL-6, IL-8 IL-2 Estabilizacin
zado por las clulas para responder a las seales extracelula- del mRNA
res. La familia MAPK es responsable de la transduccin de la
FIGURA 18-1 Representacin esquemtica de la va de transduc-

mayora de las seales inflamatorias que llevan, finalmente, cin de seal de la proteincinasa activada por mitgeno (MAPK), respon-
a la transcripcin mediada por NFB, AP-1, y el transductor sable de la transduccin de la mayora de las seales inflamatorias que con-
de seal y activador de la transcripcin (STAT)1. La cas- ducen finalmente a la transcripcin mediada por NF-B, AP-1. y STAT. Se
cada de fosforilacin consiste en entre tres y cuatro mdulos trata de una cascada de fosforilacin que se indica con un estmulo infla-
de sealizacin dispuestos en pisos en los que MAPK es acti- matorio extracelular, y consiste en tres o cuatro mdulos de sealizacin
dispuestos en pisos en los que MAPK es activada por una cinasa cinasa de
vado por una cinasa cinasa de MAPK (MAPKK), que a su vez MAPK, que a su vez es activada por una cinasa cinasa cinasa de MAPK. Ade-
es activada por una MAP cinasa cinasa cinasa (MAPKKK). La ms de intervenir sobre los genes proinflamatorios, el NF-B interviene en
MAPKKK es, a su vez, activada por una pequea protena G, la transcripcin de su regulador negativo (IB).
fenmeno. La primera es el concepto de charla-cruzada, para la asociacin eficiente con el coactivador transcripcio-
que afirma que diferentes vas de sealizacin, como MAPK nal CBP/p300 y la actividad transcripcional elevada.
y adenosn monofosfato cclico (cAMP), que estn activas de La sealizacin del NFB est negativamente autorregu-
forma simultnea, pueden interaccionar entre s en algn lada por la induccin de tres genes diana diferentes del
punto para producir un efecto que es diferente del que pro- NFB, IB, IAP y A20. Uno de los primeros genes transcri-
duciran cada uno por separado. El otro mecanismo es la tos por NFB tras la translocacin nuclear es el IB12. Este
duracin de la seal. La actividad MAPK est regulada nega- IB resintetizado entra en el ncleo, se une al NFB, y lo
tivamente por las proteinfosfatasas que desfosforilan las cina- recoloca nuevamente en el citoplasma, extinguiendo as la
sas. Por lo tanto, el intervalo de tiempo desde que los MAPK actividad NFB13. Como se describi previamente, la trans-
se fosforilan hasta que se desfosforilan puede controlar la cripcin mediada por NFB de los genes IAP es necesaria
fuerza de la seal y, finalmente, la respuesta biolgica. para proteger las clulas de la apoptosis inducida por el
TNF a travs de la inhibicin de las caspasas14. De manera
similar, la transcripcin de A20 mediada por el NFB tam-
Transduccin de la seal del NFB bin es necesaria para la infrarregulacin de las respuestas
del TNF, incluyendo la apoptosis15. Aunque el mecanismo
El NFB es un factor de transcripcin que, inicialmente, se de la actividad A20 no est claro, existen datos de que
describi como una protena especfica de la clula B que se desempea un papel en la inactivacin del complejo IKK.
une a un motivo corto de la secuencia de DNA localizado en La prdida in vivo de estas vas de retroalimentacin nega-
el potenciador de la cadena ligera de las inmunoglobuli- tivas tiene consecuencias graves, como se observa en el fe-
nas8. Posteriormente, se descubri que se expresaba prcti- notipo embrionario letal de los ratones knockout ReIA16 y de
camente en todos los tipos de clulas y que est implicado IKK-217 y del enanismo y la emaciacin posnatal observada
en la transcripcin de un amplio grupo de genes9. NFB en los ratones knockout RIP18 y A2015. Se ha observado tam-
consta de una familia de protenas (llamada Rel) que com- bin que la inflamacin crnica de la sinovial de la AR se
parte un dominio de homologa Rel. Esta regin interviene asocia con una actividad del NFB constitucional19.
en la dimerizacin y en la unin al DNA del factor de trans-
cripcin. La forma ms ubicua de NFB es un heterodme-
ro de RelA (p65) y NFB1 (p50), pero se sabe que existen Transduccin de seal de AP-1
casi todas las combinaciones de hetero y de homodmeros.
Se cree que a travs de estas distintas combinaciones, se de- Aunque AP-1 es una va de seal distinta a NFB, se activa
riva la especificidad de gen diana. Entre stos se encuentran por muchas de las mismas seales e interviene en un perfil
genes que se sabe que desempean un papel fundamental de expresin gnica similar. As, AP-1 es tambin un regula-
en las enfermedades reumticas, incluyendo citocinas como dor fundamental en las respuestas inflamatorias que con-
el TNF, IL-1, IL-6; molculas de adhesin como las mo- trolan las enfermedades reumticas. El factor de transcrip-
lculas de adhesin intercelular-1 (ICAM-1), la molcula cin de AP-1 se compone tambin de familia de protenas
de adhesin vascular 1 (VCAM-1), y la E-selectina; oxigena- que se subdivide en dos grupos: Jun (c-Jun, Jun B, Jun D) y
sas, como la sintetasa inducible del xido ntrico (iNOS) y Fos (c-Fos, Fos B, Fra-1, Fra-2)20. Estructuralmente, las pro-
COX2; y metaloproteasas de matriz (MMP). Adems, la efi- tenas AP-1 tienen dos dominios caractersticos, un dominio
cacia del cido acetilsaliclico, los compuestos de oro, la sul- bsico para la transactivacin, y un dominio de cremallera
fasalazina, y los corticoides en el tratamiento de la AR se ha de leucina para la dimerizacin y la unin del DNA, lo que se
atribuido a sus efectos inhibidores sobre el NFB. conoce como bZIP. Estos motivos son compartidos tambin
La regulacin fundamental del NFB se produce me- por el factor-2 de la activacin de la transcripcin (ATF-2),
diante modificaciones postraduccionales por fosforilacin y que puede heterodimerizar con Jun. Aunque los complejos
protelisis. En las clulas en reposo, el NFB est secuestra- AP-1 se pueden unir al DNA como homodmeros de Jun, los
do en el citoplasma por protenas denominadas inhibidor heterodmeros Jun-Jun, y Jun-Fos, el AP-1 prototpico es un
del NFB (IB). Esta familia de protenas se caracteriza por heterodmero c-Jun/c-Fos. Tres vas MAPK distintas, la ERK,
dominios repetidos de tipo anquirina comunes, que se cinasas N-terminales Jun (JNK) y las cinasas p38, activan
unen al NFB de una manera que enmascara la localizacin AP-1. Las ERK son activadas por mitgenos y por factores de
nuclear (NLS). Tras la seal apropiada (p. ej., TNF), se pro- crecimiento a travs de una va dependiente de Ras, y las
duce la activacin del factor de transcripcin a travs de una cinasas JNK y p38 son activadas en respuesta a las citocinas
degradacin proteoltica inducida por seal del IB en el proinflamatorias y al estrs celular (p. ej., metabolitos de ox-
citoplasma, lo que libera NFB para que se transloque al geno reactivos, luz ultravioleta, calor, y shock osmtico).
ncleo. Las protenas crticas de tipo MAPKKK en esta va Basndose en estos estmulos, las cinasas JNK y p38 se han
son las cinasas IB (IKK1,2), que fosforilan directamente al denominado proteincinasas activadas por estrs (SAPK).
IB para desencadenar la ubicuitinacin y degradacin por Los MAPK activan la va del AP-1 por dos mecanismos dis-
el proteosoma10. Aunque la verdadera MAPKK que fosforila tintos. En primer lugar, fosforilan directamente c-Jun y ATF-2,
las IKK en respuesta al TNF todava no se ha determinado, que aumentan mucho su actividad transcripcional al permi-
se han identificado varias cinasas de la parte superior de la tir una asociacin eficiente con CBP/p300 y el complejo de
va, incluyendo la protena de interaccin con el receptor la polimerasa II del RNA. Tambin sealizan para la sntesis
(RIP), la cinasa de induccin del NFB (NIK) y la MEKK-1. de novo de c-Fos. Este c-Fos se une con el c-Jun fosforilado
La fosforilacin del NFB es tambin importante en la regu- para generar el factor de transcripcin AP-1 que es el res-
lacin de esta va. La actividad transcripcional de NFB es ponsable de la induccin de los genes de respuesta inflama-
estimulada tras la fosforilazin de la subunidad p65 por la toria. La regulacin negativa de la va AP-1 es tripartita, lo
proteincinasa A (PKA)11. Esta fosforilacin en necesaria que implica la desfosforilacin de las MAPK, la protelisis
302 SCHWARZ
de c-Fos, y la sntesis de novo de antgenos relacionados con nas de sealizacin del receptor de citocinas y cataliza la fos-
Fos (Fra-1 y 2). Despus de su sntesis, Fra-1 y 2 se unen a forilacin inducida por un ligando de stas y del receptor,
Jun para hacer un complejo del AP-1 unido a DNA, pero de- generando los lugares de unin de STAT. Depus, la fosfo-
bido a que carecen del potente dominio de transactivacin rilacin de STAT sobre los residuos de tirosina activadores
de c-Fos, actan como inhibidores de la transcripcin. lleva a la formacin de homo y heterodmeros de STAT, que
rpidamente se translocan al ncleo para intervenir en la
transcripcin de los genes diana.
Transduccin de seal del factor nuclear La regulacin negativa de la va de STAT est mediada
de la clula T activada por mecanismos comunes, como internalizacin y desfosfo-
rilacin del receptor. Tambin est regulada por disminu-
El descubrimiento de la va de sealizacin del factor nuclear cin de forma especfica mediante la sntesis de novo de inhi-
de la clula T activada (NF-AT) fue la culminacin de una bidores de la va: supresores de las seales de las citocinas
intensa investigacin para comprender el mecanismo mo- (SOCS) e inhibidores de las protenas de los STAT activados
lecular de la actividad de la ciclosporina/FK506 y las seales (PIAS). La familia SOCS consiste en ocho protenas: SOCS1
derivadas del receptor de la clula T independientes del a SOCS7 y CIS, cada una de las cuales contiene un dominio
Ca2+ y de la proteincinasa C (PKC)21. Estos estudios revela- SH2 central y una caja C-terminal SOCS25. Los SOCS son ge-
ron que la activacin de PKC lleva a la expresin de c-Fos y nes diana de STAT que funcionan en una asa de retroali-
a la actividad AP-1 inducible. La movilizacin de Ca2+ activa mentacin negativa al ocupar un sitio de unin de STAT en
la fosfatasa de la calcineurina dependiente de calmodulina, el receptor de la citocina y evitar que contine la activacin.
que funciona para desfosforilar NF-AT en el citoplasma de las Las protenas SOCS funcionan tambin para dirigir una res-
clulas en reposo. Este paso sensible a ciclosporina/FK506 puesta a una citocina particular cuando la clula est en
permite al factor de transcripcin activo translocarse al n- presencia de otras citocinas. Por ejemplo, las respuestas T
cleo, donde se une con su sitio de unin afn del DNA, que colaboradoras tipo 1 (Th1) estn mediadas, en parte, por la
suele estar adyacente a un sitio de unin de AP-1. Como un induccin del IFN- de SOCS-1 mediante la va de STAT-1,
complejo, NF-AT y AP-1 cooperan para mediar la transcrip- que se une al receptor de IL-4 inhibiendo la seal a travs
cin de una gran cantidad de genes diana que son crticos de STAT-6 y evitando las respuestas Th226. Los PIAS funcio-
para la respuesta mediada por el antgeno y el receptor de nan mediante la asociacin con los dmeros STAT fosforila-
los fragmentos cristalizables (Fc). Esta activacin est auto- dos y evitan la unin del DNA24.
rregulada por la protelisis de c-Fos, como se describi pre-
viamente, y la actividad nuclear de JNK, que fosforila
NF-AT, recolocndolo de nuevo en el citoplasma22. Transduccin de seal del receptor
Estudios posteriores han observado que NF-AT es una fa- de esteroides
milia de factores de transcripcin que estn codificados al
menos por cuatro genes (NF-AT 1-4). Aunque hay isofor- La familia de los factores de transcripcin del receptor de
mas especficas de clulas inmunitarias, NF-AT se expresa esteroides, que incluye a los receptores de las hormonas se-
tambin de forma ubicua para activar un gran grupo de xuales (p. ej., estrgenos y andrgenos) y los receptores de
genes. Es interesante destacar que tambin se ha visto que los glucocorticoides (las dianas del tratamiento esteroideo),
NF-AT es un represor del crecimiento del cartlago celular y media una seal de transduccin muy sencilla que carece
de su diferenciacin, y que puede ser un regulador crtico completamente de molculas intermedias. Debido a que los
de los cambios que se observan en la artrosis23. esteroides son hidrofbicos y pueden difundir con facilidad
a travs de las membranas, el ligamiento del receptor se pue-
de producir en el ncleo, lo que desencadena una unin in-
Transduccin de seal de STAT mediata al DNA y la transactivacin. En el caso de las en-
fermedades inflamatorias, las funciones inhibitorias de los
Los interferones y las interleucinas son citocinas crticas receptores de esteroides quizs son ms importantes que su
producidas para orquestar una respuesta inmunitaria pro- actividad transcripcional. Esta inhibicin se produce a
tectora contra los patgenos virulentos y los tumores. Como travs de dos mecanismos. En primer lugar, tras la unin del
estos factores se unen a distintos tipos de receptores, se apo- ligando, los receptores de esteroides pueden inhibir otros
yan mucho en las vas de los transductores de seal y acti- factores de transcripcin (p. ej., NFB) a travs de una inter-
vadores de la transcripcin (STAT) para mediar sus res- accin directa27. Inhiben tambin la transcripcin a travs
puestas24. Los STAT son una familia muy conservada de de un proceso conocido como aplastamiento, por el que
protenas de las que se conocen siete homlogos en mam- los receptores de esteroides ocupan una gran proporcin
feros, y la familia contiene tres dominios funcionales. El de los coactivadores disponibles, los complejos CBP/p300 y
C-terminal contiene el dominio de transactivacin, y el que RNA polII, creando as una escasez para otros factores de
se une al DNA est en el centro de la molcula. El rasgo transcripcin.
caracterstico de STAT es su dominio de homologa Src 2 La seal de los receptores de esteroides est regulada por
(SH2), que es un motivo de protena que se une especfica- disminucin fundamentalmente, por la protelisis de los
mente a los residuos fosforilados de la tirosina. El dominio receptores y por la sntesis de novo de receptores de los este-
STAT SH2 funciona al unirse al receptor activado tras el roides con un potencial de transactivacin limitado. Como
ligamiento a la citocina. Esta activacin se produce median- ejemplo, los efectos de los estrgenos se manifiestan casi
te la fosforilacin por una nueva familia de tirosincinasas completamente por el receptor alfa de los estrgenos
citoplasmticas, llamadas cinasas Janus (JAK). JAK se une (ER). Un gen diana de ER es ER, que acta como un
especficamente a los dominios intracelulares de las cade- inhibidor dominante eficiente de la actividad transcripcio-
nal de ER en las clulas en las que se expresan ambos re- mesenquimales, la seal de TGF- para la proliferacin
ceptores28. Por lo tanto, esta va est tambin estrechamen- evita una posterior seal de BMP para la diferenciacin al
te controlada en un bucle autorregulador. consumir el Smad 4 citoplasmtico en los complejos Smad
especficos del receptor de TGF-, y viceversa.
Transduccin de seal
por la superfamilia de TGF- Conclusiones
Tras el establecimiento de un conocimiento concreto de la El conocimiento de las vas de transduccin de seal impli-
transduccin de seal proinflamatoria/catablica, que se pro- cadas en la inflamacin y en la inmunidad ha proporciona-
dujo en la dcada de 1990, una nueva corriente de investigado una base bioqumica para la etiologa de las enfermeda-
cin se ha centrado en entender los acontecimientos de la des reumticas. Con esta informacin comprendemos ahora
transduccin de seal que intervienen en la regeneracin cmo se produce la sobreactivacin o la inhibicin defec-
tisular y en su reparacin. Basndose en las citocinas y en las tuosa de receptores selectivos, cinasas, y de factores de trans-
vas de transduccin de seal implicadas, ha quedado claro cripcin que pueden convertir una respuesta inmunitaria o
que los procesos de regeneracin y de reparacin son, funda- inflamatoria normal en un estado de enfermedad crnica.
mentalmente, una recapitulacin del desarrollo embrionario Adems, se han identificado las dianas de intervencin, y la
a nivel tisular. En lo que respecta a las clulas mesenquimales promesa de un diseo racional de frmacos ha dado sus fru-
y a la reparacin del tejido esqueltico, la superfamilia del fac- tos. Conforme se sigan llenado las lagunas en nuestro cono-
tor de transformacin del crecimiento (TGF-) protena cimiento de la transduccin de seales, y se hagan nuevos
morfognica del hueso (BMP) se ha definido como fun- avances en el desarrollo de frmacos, es probable que nues-
damental en este proceso. Dos de sus miembros (BMP-2 y tra capacidad para tratar a los pacientes tambin mejore de
BMP-7) tienen ya uso clnico para facilitar la curacin de las forma significativa. Desde este abordaje podremos ver tam-
fracturas y la fusin de la columna. bin el desarrollo de los primeros tratamientos diseados
El primer miembro de la superfamilia, TGF-1, se descu- para la reparacin y la regeneracin tisular.
bri a principios de la dcada de 198029. Actualmente, hay
ms de 30 miembros de vertebrados conocidos, y muchos B I B L I O G R A F A
de ellos tienen sus homlogos invertebrados. La sealiza-
cin TGF- desempea un papel crtico en el desarrollo y la 1. Firestein GS, Manning AM: Signal transduction and transcrip-
homeostasis. Los ligandos de TGF- y de BMP desencade- tion factors in rheumatic disease. Arthritis Rheum 42:609, 1999.
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8 para BMP). Esta seal permite que los Smads asociados al 6. Wajant H: The Fas signaling pathway: more than a paradigm. Sci-
receptor se disocien para unirse al Smad comn (Smad 4), ence 296:1635, 2002.
que desencadena entonces que el complejo heteromrico 7. Vaudry D, Stork PJ, Lazarovici P, Eiden LE: Signaling pathways for
PC12 cell differentiation: making the right connections. Science
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mediada, casi siempre, por la cooperacin con otros facto- munoglobulin enhancer sequences. Cell 46:705, 1986.
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kappa B family: intimate tales of association and dissociation. Ge-
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bivalent interaction with the coactivator CBP/p300. Mol Cell
Smad-7. Estas protenas contienen el dominio de unin del 1:661, 1998.
receptor pero carecen del dominio de fosforilacin de los 12. Chiao PJ, Miyamoto S, Verma IM: Autoregulation of I kappa B al-
Smads asociados al receptor. Por lo tanto, actan como pha activity. Proc Nat Acad Sci U S A 91:28, 1994.
dominantes negativos al unirse al receptor independiente- 13. Arenzana-Seisdedos F, Turpin P, Rodriguez M, et al: Nuclear local-
mente de su estado de activacin, y evitan la fosforilacin de ization of I kappa B alpha promotes active transport of NF-kappa
B from the nucleus to the cytoplasm. Cell Sci 110:369, 1997.
los Smads asociados al receptor. Tambin son regulados ne- 14. Wang CY, Mayo MW, Korneluk RG, et al: NF-kappaB antiapopto-
gativamente por la induccin de las ligasas de la E3-ubicui- sis: induction of TRAF1 and TRAF2 and c-IAP1 and c-IAP2 to sup-
tina, Jab-1, Roc-1 y los factores reguladores de la ubicuitina press caspase-8 activation. Science 281:1680, 1998.
Smad (Smad Ubiquitin Regulatory Factors Smurfs), que inter- 15. Lee EG, Boone DL, Chai S, et al: Failure to regulate TNF-induced
vienen en su protelisis. NF-kappaB and cell death responses in A20-deficient mice. Sci-
ence 289:2350, 2000.
Otro componente elegante de esta va es el mecanismo 16. Beg AA, Sha WC, Bronson RT, et al: Embryonic lethality and li-
por el que seales opuestas en las clulas se evitan por la ver degeneration in mice lacking the RelA component of NF-kap-
competicin directa del Smad 4. As, en las clulas madre pa B. Nature 376:167, 1995.
304 SCHWARZ
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monocytes by inducing SOCS-1 gene expression. Proc Natl Acad
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19
Factor reumatoide
HELEN TIGHE DENNIS A. CARSON
os factores reumatoides (RF) son autoanticuerpos diri- caen dentro del rango normal. Algunos de estos ltimos
L gidos contra determinantes antignicos sobre el frag-

mento cristalizable (Fc) de las molculas de inmunoglo-
bulinas G (IgG) (Fig. 19-1). Aunque los RF, generalmente, se
sueros, especialmente en pacientes con artritis reumatoide
juvenil, pueden contener RF IgM8,11,12, que son RF IgM cuya
deteccin viene enmascarada por IgG agregada de forma
han asociado con la artritis reumatoide (AR), pueden estar no especfica en sueros tratados de forma inadecuada o por
presentes en personas normales (especialmente, tras una inmunocomplejos especficos. Unos pocos tienen RF IgG
exposicin antignica) y estn elevados en una proporcin en ausencia de IgM. Algunos pacientes seronegativos, en
de pacientes con otras enfermedades, incluyendo enfer- pruebas repetidas, se convierten en seropositivos. Aunque
medades reumticas, infecciones virales, enfermedades los ttulos elevados de RF se suelen asociar con la AR, la ele-
inflamatorias agudas y crnicas, y enfermedades linfoproli- vacin de ms de un isotipo de RF, especialmente en la arti-
ferativas, como la leucemia linfoctica crnica, la macroglo- culacin, se considera muy especfica de AR y rara vez se ob-
bulinemia de Waldenstrm y la crioglobulinemia mixta1-7. serva en otras enfermedades reumticas10. Los RF IgG son
Muchas de estas patologas se asocian tambin con hiper- abundantes en el suero, y especialmente en los lquidos si-
gammaglobulinemia, lo que es indicativo de una activacin noviales, de muchos pacientes con AR grave13-15. Adems, la
policlonal de los linfocitos B, o de la presencia de inmuno- presencia de FR IgA en pacientes con AR se asocia con una
complejos circulantes. Los RF asociados con AR son, gene- enfermedad rpidamente progresiva, ms grave y con ero-
ralmente, especficos para la IgG humana y son de mayor afi- sin sea, y tanto el RF IgG como IgA se asocian con mani-
nidad. Incluyen no slo RF IgM, sino tambin RF IgG, IgA e festaciones sistmicas como vasculitis9,16-19. La presencia de
IgE. Por el contrario, los RF asociados con otras enfermeda- RF IgE, medido con ELISA, se correlaciona tambin con
des son, con frecuencia, de menor afinidad, generalmente manifestaciones extraarticulares de la AR9,10,20. En general,
del isotipo IgM, y son poliespecficos (Tabla 19-1). la especificidad del RF para el diagnstico de la AR est
aumentada si se demuestra una prueba positiva para RF en
dos o ms veces consecutivas, un ttulo elevado, la reactivi-
Incidencia de factor reumatoide dad tanto para IgG humana como de conejo, y la asociacin
con isotipos IgM, IgG e IgA. Las determinaciones seriadas
La Tabla 19-2 es una lista parcial de enfermedades en las de RF IgM se correlacionan modestamente con la activi-
que se ha descrito una incidencia aumentada de RF. La dad de la enfermedad, pero son menos tiles que la velo-
incidencia exacta de RF en una poblacin depende del sis- cidad de sedimentacin globular (ESR, erythrocyte sedimenta-
tema de anlisis y del ttulo elegido para separar los recep- tion rate) o la determinacin de la protena C reactiva en
tores negativos de los positivos. Los ttulos de RF en una este respecto21.
poblacin, si se miden por una prueba de aglutinacin con Un porcentaje variable de pacientes adultos con AR, que
clulas de carnero sensibilizadas o por una prueba de fija- en la experiencia del autor no representan ms del 10% del
cin con ltex, generalmente se comportan como una varia- total, siguen siendo seronegativos por los criterios habitua-
ble continua, pero son distintos entre diferentes grupos les. Estos pacientes suelen tener una sinovitis ms leve que
tnicos2,3,8. Con la edad, aumenta tanto el porcentaje de los pacientes seropositivos y rara vez desarrollan una artritis
personas con un ttulo determinado como el ttulo medio reumatoide extraarticular, lo que puede implicar un papel
de la poblacin9. Algunos estudios han demostrado que la del RF en la patogenia12. Adems, los pacientes asintomti-
prevalencia de RF y de otros autoanticuerpos en la pobla- cos con ttulos elevados de forma mantenida de RF tienen
cin general tiende a disminuir despus de los 70 a 80 un riesgo aumentado de desarrollar AR, lo que sugiere que
aos8. Este descenso puede tener relacin con un aumento una disregulacin de la produccin de RF es un factor pre-
de la mortalidad entre los pacientes con autoanticuerpos disponente en el desarrollo de la AR22. No obstante, aunque
positivos. la expresin elevada del RF puede tener efectos significati-
En la mayor parte, pero no en todas las patologas reum- vos sobre la regulacin inmunitaria a travs de la produc-
ticas, los ttulos de RF son ms bajos que en la AR. Por cin de inmunocomplejos y de la activacin del comple-
lo tanto, la especificidad de la reaccin del RF para la AR mento, su ausencia en pacientes con AR seronegativa va en
aumenta con el ttulo en suero3. En la dilucin del suero en contra de que sea un factor causal de la enfermedad articu-
la que el 95% de la poblacin ser RF negativa, el 70% de lar. Esto viene apoyado tambin por el hallazgo de ttulos
los pacientes con AR (diagnosticados por otros criterios) elevados de RF en otras enfermedades, por ejemplo, la in-
sern positivos para el RF por la aglutinacin con ltex. Este feccin congnita por el virus de la inmunodeficiencia hu-
nmero aumenta al 90% cuando se usa una prueba ms mana (HIV) en el que los nios no manifiestan una enfer-
sensible como ELISA10. El resto de los pacientes se conside- medad reumtica clnica a pesar de la presencia de RF IgA
ran seronegativos, es decir, que tienen ttulos de RF que circulante en el 50% de los casos6.
305
306 TIGHE
Factor reumatoide
TABLA 19-1 COMPARACIN DE LOS FACTORES REUMATOIDES DE LAS CLASES DE INMUNOGLOBULINAS M

Y DE LAS INMUNOGLOBULINAS G
Propiedad Factor reumatoide IgM Factor reumatoide IgG
Valencia efectiva para IgG 5 2

Afinidad intrnseca para antgeno (l/mol) 104-106 104-106
Aglutinacin de partculas de ltex recubiertas de IgG Fuerte Dbil
Potenciacin de la unin a los agregados de IgG Marcada Moderada
Constantes de sedimentacin habituales con ultracentrfuga 19S-22S 10S-18S
Autoasociacin No S
Unin a IgG tras el tratamiento con agentes reductores Disminuida Igual
Unin a IgG tras el tratamiento con pepsina Disminuida Igual o aumentada
TABLA 19-2
ENFERMEDADES FRECUENTEMENTE ASOCIADAS CON EL FACTOR REUMATOIDE
Enfermedades reumticas Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conjuntivo,
sndrome de Sjgren
Infecciones virales Sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), mononucleosis, hepatitis, gripe, y muchos otros; tras
la vacunacin (puede producir ttulos falsamente elevados de anticuerpos antivirales)
Infecciones parasitarias Tripanosomiasis, kala-azar, malaria, esquistosomiasis, filariasis, etc.
Infecciones bacterianas crnicas Tuberculosis, lepra, frambesia, sfilis, brucelosis, endocarditis bacteriana subaguda, salmonelosis
Neoplasias Enfermedades linfoproliferativas
Otros estados hiperglobulinmicos Prpura hipergammaglobulinmica, crioglobulinemia, enfermedad heptica crnica, sarcoidosis, otras
enfermedades pulmonares crnicas
Propiedades inmunoqumicas Fab Fc

H+3N
del factor reumatoide +H3N
V
ESPECIFICIDAD ANTIGNICA
Varios estudios han analizado la especificidad antignica de VH
los RF derivados de pacientes con AR y la han comparado C
con la de voluntarios normales inmunizados y con RF IgM
monoclonales de pacientes con macroglobulinemia de Wal- CH2 CH3
CH1
denstrm. La especificidad para las subclases IgG/2/4 (lla- COO
Cadena H
mada especificidad Ga) se asociaba con RF derivados de to- COO
das las fuentes. En comparacin, los RF de los pacientes con
AR estaban relativamente enriquecidos para la reactividad Pepsina
con IgG37,23. Adems, los RF derivados de la sinovial reuma- Papana
toide muestran una mayor actividad de unin con IgG3 que
los RF sricos, que reaccionan, fundamentalmente, con las
subclases IgG1/2/417. En consecuencia, la especificidad de
unin a IgG3 de los RF parece estar relativamente asociada
+H3N
con la enfermedad. El determinante antignico reconocido +H3N
por los RF IgM parece localizarse, fundamentalmente, en la
porcin Fc de la molcula de IgG, tanto en los dominios FIGURA 19-1
Estructura de una molcula de la inmunoglobuli-
CH2 como CH322-25 (vase Fig. 19-1). Los anlisis de la estruc- na G (IgG) de la subclase G1 conteniendo cadenas ligeras . Los antgenos
tura cristalina de un complejo de un RF sinovial de AR con que reaccionan con el factor reumatoide (RF) estn en la regin del frag-
la porcin Fc de la IgG confirma los contactos con la hendi- mento cristalizable (Fc).
dura CH2/CH3. Este estudio demuestra tambin que la pro-
porcin de fragmentos Fab con respecto a Fc dentro del
cristal es de 2:1, lo que implica que la IgG monomrica pue- co30. No obstante, en distintos casos, las diferencias de gluco-
de tener una unin cruzada con dos molculas de RF26,27. silacin en las IgG no han tenido efecto en la unin de los
Hace unos aos se descubri que los pacientes con AR RF IgM, pueden aumentar la unin de los RF (especialmen-
tenan un nmero de residuos de galactosa significativa- te los de alta afinidad), o reducir la solubilidad del complejo
mente menor en su Fc de IgG en comparacin con contro- inmunitario31-33. Los pacientes con AR se diferencian de for-
les sanos de la misma edad28, como consecuencia de una dis- ma significativa de los controles en lo que respecta a la galac-
minucin de la actividad de la galactosiltransferasa de las tosilacin de los anticuerpos IgG2, menos en los anticuerpos
clulas B29. La falta de residuos terminales de galactosa al IgG1 e IgG4, y en nada en los IgG334. El defecto en las sub-
principio de la enfermedad se asocia con un peor pronsti- clases IgG1/2/4 es intrigante, ya que la especificidad an-
tignica Ga para el RF se asocia tambin con las mismas sub- que es dominante en el complejo antgeno-anticuerpo.
clases35. Debido a que algunos RF secretados por las clulas Estos resultados son explicables por la capacidad de las clu-
sinoviales reaccionan preferentemente con IgG37,36, es posi- las B que expresan RF de presentar antgenos inmunocom-
ble que la IgG3 deficiente en galactosa sea producida por los plejos a los linfocitos T colaboradores especficos de antge-
pacientes con AR, pero eliminada de forma preferente de la no. Durante las respuestas inmunitarias secundarias, los
circulacin en complejos con el RF. Los RF IgG del lquido complejos antgeno-anticuerpo son captados y procesados
sinovial muestran una unin elevada a los fragmentos Fc des- por los linfocitos B precursores del RF, as como por clu-
galactosidados37. Por el contrario, se ha descrito que los RF las B antgeno-especficas57,58. Posteriormente, aparecen
IgG sricos y determinados RF IgG monoclonales necesitan pptidos derivados de los antgenos sobre la superficie celu-
hidratos de carbono intactos para la unin37,38. lar en asociacin con las molculas de histocompatibilidad
de clase II. Al contrario que los anticuerpos, los receptores
antignicos de los linfocitos T (p. ej., los receptores de la
CINTICA DE LA INTERACCIN DEL FACTOR
clula T [TCR]) reconocen a los pptidos pequeos linea-
REUMATOIDE CON IgG
les asociados con las molculas del complejo principal de
La afinidad del RF por la IgG depende del origen del RF. histocompatibilidad (MHC) de la superficie celular. Cuan-
Los RF IgM monoclonales aislados de pacientes con crio- do las clulas B que expresan RF presentan los pptidos an-
globulinemia mixta o con trastornos linfoproliferativos, o tignicos derivados de los complejos inmunitarios, los linfo-
de donantes normales inmunizados, tienden a tener unas citos T especficos de antgeno pueden desencadenar la
afinidades bajas en el rango de kD = 104 a 105 M39-41. Por el produccin de RF. Este fenmeno es una forma de recono-
contrario, los pacientes con AR producen una mayor pro- cimiento ligado, en tanto en cuanto el linfocito T colabora-
porcin de RF IgM que reaccionan con mayor avidez con la dor y el linfocito B que expresa el RF reconocen diferentes
IgG humana (kD = 107 M)39,42,43. No obstante, incluso los RF antgenos. La frecuencia de clulas precursoras del RF en el
de menor afinidad pueden producir complejos estables con bazo del ratn es muy alta y se puede acercar a la frecuencia
IgG en condiciones adecuadas. En los RF IgM multivalen- de clulas que producen anticuerpos especficos49.
tes, esto se produce cuando el antgeno IgG se agrega. Aun- La produccin de RF est inducida durante el curso de
que cada antgeno-anticuerpo individual ligado en forma muchas enfermedades inflamatorias agudas y crnicas59,60.
de agregado IgM-IgG, probablemente, tiene una energa Los RF IgM predominan en la mayor parte de estas patolo-
insuficiente para proporcionar un complejo de larga dura- gas, pero los RF IgG se producen en ocasiones. Al igual que
cin, la suma total de mltiples interacciones produce una en los modelos experimentales, la produccin sostenida de
estructura estable44. RF suele depender de la presencia continua de estmulos in-
Los RF IgG tienen unas propiedades cinticas nicas que munolgicos. Un ejemplo bien estudiado es la endocarditis
los distinguen de todos los dems anticuerpos. Los determi- bacteriana subaguda, en la que la eliminacin de las bacte-
nantes antignicos contra los que se dirigen se encuentran rias por los antibiticos lleva al posterior descenso del ttulo
en la propia molcula del anticuerpo. De hecho, los RF IgG de RF59,60. Con unas pocas excepciones, las enfermedades
se pueden autoasociar y formar complejos inmunitarios en no reumticas y los modelos animales asociados con la in-
ausencia de un antgeno exgeno45-47. La capacidad del RF duccin de RF se caracterizan por niveles elevados de com-
IgG para formar complejos de alto peso molecular depen- plejos inmunitarios que no contienen RF, por una elevacin
de, probablemente, de la concentracin y de la afinidad del difusa de las inmunoglobulinas sricas, o ambos, lo que in-
autoanticuerpo y de la proporcin de RF IgG con respecto dica una activacin policlonal de los linfocitos.
a la IgG normal. El RF IgM puede, adems, aumentar la for- La induccin experimental de la enfermedad injerto
macin de complejos que contienen RF IgG por unin cru- contra husped se ha observado que estimula la produccin
zada de los IgG agregados de forma reversible. de distintos autoanticuerpos, incluyendo RF, por parte de
las clulas B del husped61,62. En este modelo, las clulas T
del donante que reaccionan con las molculas MHC de cla-
Estmulos para la sntesis se II del husped proporcionan una ayuda de clulas T a
del factor reumatoide una poblacin de linfocitos B autorreactivos. Los estudios
de ratones transgnicos que expresan autoanticuerpos po-
Hay, al menos, tres tipos de estmulos que, potencialmente, lirreactivos de baja afinidad muestran de forma similar que
pueden desencadenar las sntesis activa de RF en los adultos dichas clulas B son hiperrespondedoras a la ayuda de clu-
normales. Son: 1) la inmunizacin con complejos de ant- las T alognicas, lo que da lugar a la secrecin de autoanti-
geno-anticuerpo durante las respuestas inmunitarias cuerpos en ausencia de antgeno exgeno aadido63.
anamnsicas48-50; 2) la activacin de clulas B policlona- Se ha enfatizado la importancia potencial de la activacin
les51,52, y 3) la infeccin viral crnica53-55. de los linfocitos B policlonales en la induccin de la pro-
Los experimentos de transferencia adoptiva han puesto duccin de RF en humanos51,52. Los activadores de los linfo-
de manifiesto las necesidades celulares para la induccin de citos B policlonales son mitgenos que estimulan los lin-
la sntesis de RF durante las respuestas inmunitarias secun- focitos para que secreten inmunoglobulinas en ausencia de
darias murinas48,56. La produccin ptima de RF necesita de una estimulacin antignica especfica. Estn ampliamente
la presencia de clulas T sensibilizadas a los antgenos espe- distribuidos, e incluyen protenas y lipopolisacridos bacte-
cficos que se administran, as como anticuerpos frente al rianos, componentes de los micoplasmas y determinados
antgeno. Las clulas B precursoras de RF pueden proceder virus como el de Epstein-Barr (EBV). Los linfocitos de mu-
de ratones no inmunizados o deficientes en clulas T. Es im- chos adultos humanos normales liberarn RF IgM de baja
portante destacar que el RF producido durante las respues- afinidad tras la estimulacin mitognica por el EBV51. Estos
tas inmunitarias secundarias se dirige contra el isotipo IgG RF expresan, generalmente, los principales idiotipos con
308 TIGHE
Factor reumatoide
reactividad cruzada que se encuentran en la macroglobuli- Las clulas B capaces de producir RF IgM estn presentes
nemia de Waldenstrm con actividad de autoanticuerpo en la periferia de las personas normales. Estos RF pueden
IgG, y pueden derivar tambin del subgrupo menor de lin- estar codificados por la lnea germinal y tienden a ser
focitos B que expresan el antgeno CD564. poliespecficos, con reactividad cruzada con una gran varie-
Los RF podran ser inducidos por los eptopos de reacti- dad de otros antgenos79,82. El RF se produce tras la inmuni-
vidad cruzada sobre los antgenos extraos, aunque esto zacin secundaria o infeccin, y necesita de la presencia
nunca se ha demostrado experimentalmente. El virus del tanto del antgeno que forma inmunocomplejos como de
herpes simple y el citomegalovirus codifican receptores del clulas T especficas para el antgeno presente en el com-
Fc sobre las clulas infectadas. Por consiguiente, la produc- plejo inmunitario48,49,56,83. No obstante, en contraste con los
cin de RF puede ser parte de una respuesta antiidiotpica pacientes con AR, la produccin de RF en las personas nor-
contra el anticuerpo del receptor viral Fc53. Son cada vez males es transitoria y est regulada. Estos RF fisiolgicos
ms los datos que apoyan un papel de la infeccin por el estn codificados, predominantemente, por las cadenas
virus de la hepatitis C (HCV), tanto en la crioglobulinemia ligeras V3 y por las regiones de los genes VH1, VH3 o VH4,
mixta tipo II (MC) como en determinados subtipos de lin- de forma similar a lo que ocurre en los RF IgM derivados de
fomas no hodgkinianos de clulas B (NHL)54,65-67. La MC es los pacientes con MC84. Las lneas secretoras de RF IgM de
una vasculitis sistmica que se caracteriza por la presencia los pacientes que sufren una inmunizacin secundaria han
en el suero de una Ig monoclonal crioprecipitable con acti- sufrido una extensa mutacin somtica, pero no existen
vidad RF. La MC evoluciona con frecuencia en un NHL67a. pruebas de maduracin por afinidad y s de una aparente
El uso de cadena pesada variable/diversidad/unin (VDJ) y seleccin contra las mutaciones de sustitucin de aminoci-
el emparejamiento de la cadena ligera y pesada tanto en la dos en el lugar de combinacin del anticuerpo41,85. Estos
MC como en el NHL muestra similitudes importantes a las datos implican que, en circunstancias normales, hay meca-
que usan los RF, as como los anticuerpos anti-HCV E265,66,68. nismos perifricos eficientes que evitan la expresin de RF
Esto, junto con la demostracin de que el HCV se une a de mayor afinidad, potencialmente patolgicos.
CD81, una molcula que puede interaccionar con las mol- Muchos estudios han analizado los RF derivados bien de
culas de sealizacin de las clulas B, CD19 y CD21, puede la sangre perifrica o de la sinovial de los pacientes con AR.
ser una pista importante para las anormalidades de las clu- En estos pacientes con AR se han observado RF poliespecfi-
las B asociadas con esta infeccin55. cos de baja afinidad (kD = 10-4 a 5 10-5 M)39,42. No obstante,
en comparacin con las personas normales, estos pacientes
producen una gran proporcin de RF IgM que reaccionan
Base gentica con avidez con la IgG humana (kD = 10-7 M)39,42,43. Los RF
IgM monorreactivos pueden formar grandes agregados in-
La pregunta de qu genes particulares heredados de la munitarios y activar el complemento de forma ms eficiente
regin variable de la inmunoglobulina (V) codifican los que los RF poliespecficos de baja afinidad86. Esta activacin
anticuerpos en situaciones de enfermedad y en personas del complemento contribuye de forma indudable a la infla-
normales, y de si tienen una configuracin de lnea germi- macin articular, y existen datos del enriquecimiento selec-
nal o si estn somticamente mutados, ha preocupado a los tivo de estos clones de alta afinidad en la sinovial87. Las lneas
investigadores durante un gran nmero de aos. Se ha asu- secretoras de RF IgM usan muchos genes de regiones varia-
mido que una relativa escasez de mutaciones puntuales bles de cadena ligera y pesada diferentes y muchas combina-
somticas es el reflejo de la activacin no especfica de los ciones de genes42,43,78,88-94. Un tipo frecuentemente expresa-
linfocitos B policlonales, mientras que las mutaciones som- do de RF usa una cadena ligera V325 emparejada con una
ticas suelen indicar la seccin por el antgeno. cadena pesada de la familia VH1 con un CDR3 especfico
Hasta hace poco, nuestro conocimiento sobre la estruc- creado somticamente95. Estos autoanticuerpos se producen
tura y las especificidades de los RF se basaban, fundamen- en personas sanas, en las crioglobulinas, y en los pacientes
talmente, en los RF IgM monoclonales aislados de pacientes con AR, pero generalmente con una mayor frecuencia de
con MC o con otras enfermedades linfoproliferativas des- mutaciones somticas de sustitucin en los RF de la AR41. No
critas previamente6,69-75. Casi el 10% de la IgM monoclonal obstante, en la AR, suele haber una tendencia que se aleja de
de pacientes no emparentados con MC o con macroglobu- los genes VH1/4 y V3, frecuentes en los anticuerpos natura-
linemia de Waldenstrm tienen actividad de anticuerpos les, a favor del uso predominante de los genes VH3 y de una
anti-IgG76. Estos RF suelen estar codificados por un grupo gran variedad de cadenas ligeras, incluyendo los subgrupos
restringido de genes de la regin V en la lnea germinal o V-lambda41,43,89,92,93,96-99. Cuando los genes VH3 son utilizados
cerca de la configuracin de sta, y como tales, tienen espe- por los RF de baja afinidad de personas normales, parecen
cificidades idiotpicas restringidas con un alto porcentaje estar codificados por miembros distintos de la familia VH3 en
que expresa bien los idiotipos 17.109 o 6B6.6, que son mar- comparacin con los RF asociados con la AR41. La relevancia
cadores del subgrupo de genes humanos V325 o V328, de muchas de las lneas de clulas B de RF ha sido puesta en
respectivamente40,76-78. Los genes de cadena ligera se asocian entredicho, ya que derivaban de la sangre perifrica y po-
preferentemente con los miembros de las familias de los dan no ser representativas de la enfermedad, pero se ha su-
genes de cadena pesada VH1 y de VH4, respectivamente76,78a. gerido que los RF codificados por la VH3 predominan en la
Estos autoanticuerpos naturales tienen una baja afinidad sinovial de la artritis reumatoide, y que son los principales
por la IgG humana (kD = 10-4 a 10-5 M)39,40, tienden a ser contribuyentes a la patogenia41.
producidos por una subpoblacin de linfocitos B CD5+, que Juntos, estos datos indican que los RF en la AR han sufri-
generalmente son poliespecficos, y que reaccionan con do una expansin inducida por antgenos y una madura-
una gran variedad tanto de autoantgenos como de antge- cin de afinidad, junto con el reclutamiento de nuevos clo-
nos extraos39,40,79-81. nes de clulas B. Los estudios de los RF IgG derivados de los
pacientes con AR apoyan esta conclusin. Algunos de los RF son de baja afinidad y tienen pocas mutaciones de sustitucin
IgG usan los mismos genes V que los RF IgM, pero muestran en el lugar de combinacin de antgeno-anticuerpo, lo que
un grado mucho mayor de mutacin somtica que los RF indica un proceso eficiente para la prevencin de la expresin
IgM, lo que indica una mayor maduracin de afinidad de la y la expansin a largo plazo de los RF de alta afinidad41,85.
respuesta de los anticuerpos100,101. La secuenciacin de los Los estudios de ratones transgnicos que expresan RF
RF de la sinovial indica que se produce un cambio de clase asociados con la enfermedad de alta afinidad han mostrado
y una posterior mutacin somtica en la sinovial, lo que que el encuentro con la IgG soluble lleva a la delecin de las
apoya la visin de que el tejido sinovial se convierte en un clulas B del RF107-109. sta se produce mediante la apoptosis
tipo de tejido linfoide secundario que contiene agregados a travs de una va independiente del Fas/ligando Fas como
linfoides del tipo del centro germinal102. consecuencia de la falta de seales de supervivencia ade-
El anlisis estructural del fragmento Fab de un RF IgM cuadas proporcionadas por la la clula T colaboradora108,110.
derivado de una sinovial de AR unido con la IgG humana La capacidad de la IgG para unirse al FcRII sobre la super-
sugiere que una respuesta dirigida por antgeno frente a Fc ficie de la clula B parece desempear tambin un papel en
de IgG estaba implicada en la produccin de este RF patol- el proceso de delecin111. De hecho, conforme el antgeno
gico, ya que uno de los residuos de contacto importantes en especfico es eliminado y la clula T colaboradora se con-
la unin de IgG est somticamente mutado26. Adems, los vierte en limitante, el encuentro de las clulas B del RF so-
residuos de los anticuerpos implicados en el reconocimien- mticamente mutadas de alta afinidad con la IgG soluble
to de IgG propia estn todos localizados en el extremo de la llevara a la apoptosis de los clones de clulas B con afinida-
superficie convencional de combinacin con el antgeno, lo des de unin por encima de determinados umbrales. Esto
que deja mucha parte de esta ltima disponible para la dejara slo a los clones de las clulas B del RF cuyas muta-
unin potencial con otro ligando. Estos datos han llevado a ciones somticas no hayan dado lugar a un aumento impor-
la proposicin de que este autoanticuerpo puede haberse tante de las afinidades, lo que representa el tipo de RF de-
producido en respuesta a un antgeno completamente dife- tectados en los donantes sanos inmunizados41,85.
rente y que la unin a la IgG propia sea una desafortunada El aspecto comn de los RF IgM durante las infecciones
reaccin cruzada26. agudas sugiere tambin que los autoanticuerpos secretados,
as como los unidos a la superficie, tienen una importante
funcin fisiolgica. Los RF producidos por la activacin de
Papel fisiolgico de los factores linfocitos B policlonales puede potencialmente amplificar
reumatoides la respuesta precoz del sistema inmunitario humoral a la
exposicin de bacterias o de parsitos. Los RF IgM tienen la
La mayora de los linfocitos B de RF en los tejidos linfoides capacidad de formar enlaces cruzados con los anticuerpos
normales estn en las regiones del manto103. En los animales IgG de baja afinidad alineados sobre la superficie de una
de experimentacin, los complejos antgeno-anticuerpo que partcula vrica o bacteriana. El resultado neto es la forma-
alcanzan los tejidos linfoides a travs de los vasos linfticos cin de un complejo relativamente estable, multivalente y
aferentes se localizan con frecuencia en la zona del manto y multiespecfico.
en la zona marginal104. Los estudios de ratones transgnicos Cuando se unen a IgG agregada, los RF de clase IgM acti-
que expresan RF de baja afinidad han mostrado que dichas van el complemento de una forma muy eficaz112. Si la IgG se
clulas B de RF permanecen ignorantes de la presencia de la une a una bacteria o a un parsito, el final es, probablemen-
IgG monomrica en circunstancias normales105. Pueden, no te, la lisis del microorganismo invasivo o su eliminacin de la
obstante, servir como excelentes clulas presentadoras de circulacin a travs de los numerosos receptores del com-
antgenos para el antgeno formando inmunocomplejos, lo plemento del sistema reticuloendotelial. Por este motivo, la
que provoca la expansin de clulas T antgeno-reactivas57,58. sntesis de RF IgM puede representar un componente esen-
Es probable que al inicio de la respuesta inmunitaria secun- cial de una respuesta de anticuerpos policlonal efectiva.
daria, cuando se dispone de muy pequeas cantidades de En determinadas condiciones, los complejos de IgG y
antgeno, la mayor parte del antgeno llegue a la adenopata antgeno potencialmente inhiben las respuestas inmunita-
de drenaje en forma de inmunocomplejo. Los niveles ba- rias113. Los complejos inmunitarios se pueden unir al FcRII
jos de antgeno formando inmunocomplejos pueden no de los receptores de membrana para el fragmento Fc de la
unirse de forma eficiente a las clulas convencionales pre- IgG, que se expresan en la mayor parte de los linfocitos B.
sentadoras de antgenos. Adems, la interaccin de la IgG Esta interaccin inhibe la activacin del linfocito B por el
con los receptores Fc sobre las clulas B puede inhibir la pre- antgeno, e impide, por tanto, la produccin de anticuer-
sentacin de antgenos106. En estas circunstancias, las clulas pos. Los RF IgM pueden evitar que los inmunocomplejos se
B que expresan RF IgM pueden actuar como clulas presen- unan a los receptores Fc y ampliar as sustancialmente la res-
tadoras de antgeno muy eficientes para el antgeno en puesta de anticuerpos IgG114.
forma de inmunocomplejo, capaz de potenciar una expan- Las funciones fisiolgicas del RF IgM se resumen en la
sin de clulas T especfica de antgeno en las fases tempra- Tabla 19-3.
nas de una respuesta inmunitaria secundaria. Uno esperara
que esto llevase, a su vez, a una expansin, mutacin somti-
ca y maduracin de afinidad del receptor Ig de la clula B del Papel del factor reumatoide
RF de forma que ahora fuera capaz de unirse tanto al IgG en la artritis reumatoide
soluble como al que forma parte del inmunocomplejo. De
hecho, este aumento de clulas B precursoras de RF acom- En los pacientes con AR, sndrome de Sjgren y MC, los RF
paa, normalmente, a una respuesta inmunitaria secundaria83. persisten en la circulacin en ausencia de estmulos exge-
No obstante, los derivados de voluntarios sanos inmunizados nos conocidos. La comprensin de la regulacin de la pro-
310 TIGHE
Factor reumatoide
rosos clones de linfocitos B, cuyos genes de inmunoglobuli-

TABLA 19-3 FUNCIONES FISIOLGICAS DEL FACTOR
nas contienen mutaciones somticas41-43,78,87-91,93,96,100. Los RF
REUMATOIDE IgM asociados con la AR pueden derivar de los genes de las
inmunoglobulinas que codifican los RF de baja afinidad, as
1. Factor reumatoide asociado a clulas
a. Procesamiento y presentacin de antgenos
como otros genes de Ig. Es posible que el proceso normal
2. Factor reumatoide secretado de mutacin somtica en los genes adicionales de las inmu-
a. Estabilizacin de los complejos antignicos IgG de baja afinidad noglobulinas pueda generar anticuerpos, que tengan una
b. Eliminacin de inmunocomplejos reactividad cruzada con la IgG humana. La interpretacin
c. Potenciacin de la opsonizacin ms simple de estos resultados, no obstante, es que la pro-
duccin de RF en la AR es parte de una respuesta especfica
de antgeno, y est conducida por linfocitos T colaborado-
duccin de RF puede producir pistas sobre la patogenia in- res reactivos con un antgeno extrao atrapado en un inmu-
munitaria de estas enfermedades. nocomplejo. No obstante, los inmunocomplejos que con-
Como se ha descrito previamente, los RF producidos en tienen antgenos exgenos nunca se han detectado en la
las enfermedades linfoproliferativas y en las autoinmunita- AR. Adems, aunque algunos pacientes han demostrado
rias son estructuralmente diferentes (Tabla 19-4). En las en- tener reactividad de la clula T a la IgG, ste no suele ser el
fermedades linfoproliferativas, como la leucemia linfoctica caso118. Los estudios de ratones transgnicos que expresan
crnica, la macroglobulinemia de Waldenstrm y la MC, as RF de alta afinidad han mostrado que el encuentro con la
como en algunos casos de sndrome de Sjgren, los RF son IgG soluble da lugar a la delecin de la clula B autorreac-
monoclonales u oligoclonales y ponen al descubierto ant- tiva en ausencia de ayuda de las clulas T107-110. Sin embargo,
genos idiotpicos con reactividad cruzada73,75,115,116. La na- en presencia de ayuda de clulas T aloespecficas, las clulas
turaleza restringida de estos RF es infrecuente para las B de alta afinidad se diferencian y secretan RF en respuesta
respuestas inmunitarias producidas por antgenos, que pro- a la IgG soluble, y no necesitan de un antgeno formando
ducen tpicamente una diversificacin dependiente del inmunocomplejos108. La presencia de dos lugares de unin
tiempo. La acumulacin de mutaciones somticas, el cam- para el RF sobre la porcin Fc de la IgG probablemente es
bio de clase de inmunoglobulinas y el reclutamiento de clo- suficiente para el entrecruzamiento del RF27. En conse-
nes secretores de nuevos anticuerpos contribuyen a la hete- cuencia, es interesante que se describiese hace unos aos
rogeneidad de los anticuerpos. que los pacientes con AR tenan clulas T respondedoras a
los macrfagos autlogos y a otras clulas presentadoras de
antgenos119-121. Potencialmente, esta dbil capacidad de res-
puesta de las clulas T puede ser suficiente para favorecer la
TABLA 19-4 COMPARACIN DE LOS FACTORES

REUMATOIDES EN LAS ENFERMEDADES supervivencia de la clula B del RF dentro del ambiente de

LINFOPROLIFERATIVAS Y EN LAS AUTOINMUNITARIAS la articulacin reumatoide, donde las molculas de adhe-
sin son abundantes y la sedimentacin de clulas retrasa la
Linfoproliferativas: 1. Uso del gen de la regin variable migracin.
restringido, idiotipos de reactividad cruzada Adems, en el ambiente confinado de la articulacin reu-
2. Mutaciones somticas limitadas o ausencia
de stas matoide, la proporcin relativa de IgG en complejo frente a
3. Baja afinidad soluble est aumentada. En esta situacin nica, la clula T
4. Predominantemente inmunoglobulina IgM colaboradora puede verse ampliamente proporcionada por
(IgM) una reaccin localizada dbil de injerto contra husped. De
forma alternativa, se ha observado que el CD40L (CD154) o
Autoinmunitarias: 1. Muchos genes, idiotipos privados
2. Mltiples mutaciones somticas los anticuerpos anti-CD40 sustituyen a las clulas T colabo-
3. Mayor afinidad radoras en la induccin de la sntesis de RF en ratones trans-
4. Todas las clases de Ig gnicos. Las citocinas de las clulas T no son necesarias. El
CD40L est expresado de forma no especfica por los linfo-
citos T de la sinovial, as como por las plaquetas activadas y
Estos procesos estn controlados por linfocitos T colabo- el endotelio122-124. De hecho, la sinovial reumatoide inflama-
radores. Por el contrario, la sntesis del RF en las enfermeda contiene todos los requisitos previos para la sntesis man-
dades linfoproliferativas puede ser consecuencia de una tenida de RF, y no es sorprendente que sta se produzca,
proliferacin incontrolada de clones de linfocitos B inma- fundamentalmente, en las articulaciones. El dato reciente
duros. En este marco, estudios clnicos han mostrado que de que las clulas B del RF pueden ser activadas para proli-
una fraccin significativa de pacientes con MC desarrollan ferar mediante una unin dual tanto a la Ig de superficie
finalmente un linfoma116. La transformacin neoplsica de como a los receptores tipo Toll por los inmunocomplejos de
los linfocitos B es una complicacin conocida del sndrome la cromatina-IgG proporciona una va alternativa para la ex-
de Sjgren117. El posible papel del HCV en la patogenia de pansin de la clula B del RF125,126. El receptor tipo Toll 9
algunos casos de sndrome de Sjgren54,117a, y en el desarro- (TLR9) reconoce, fundamentalmente, las secuencias CpG
llo del linfoma no hodgkiniano, es un tema de investigacin no metiladas, frecuentes en el DNA patgeno127. Sin embar-
en la actualidad66-68. go, estas secuencias se pueden producir tambin en deter-
Los RF en el suero de los pacientes con AR son heterog- minadas regiones del DNA de mamferos. En consecuencia,
neos79,93,115. Los autoanticuerpos contienen cadenas ligeras la necesidad de ayuda de la clula T se evita y se sustituye
y pesadas distribuidas entre todos los subgrupos de regin por la estimulacin del TLR9 y por la activacin simultnea
variable y entre las clases de IgM, IgG e IgA. Los anlisis de del RF de superficie por los complejos IgG-DNA. Estos datos
secuencia indican que estos RF son los productos de nume- pueden proporcionar tambin una explicacin alternativa
para la produccin de RF durante las infecciones bacteria- minares de estudios clnicos tanto en AR como en lupus eri-
nas agudas59,60. tematoso sistmico (LES) usando anticuerpos anti-CD20
Los niveles elevados de RF srico se asocian con un peor para disminuir el nmero de clulas B apoya esta afir-
pronstico en la AR12. Los ttulos elevados de RF, especial- macin136-139. Adems, proporcionan un argumento para
mente de RF IgG, son un factor de riesgo para el desarrollo estrategias futuras ms dirigidas. Los estudios clnicos que
de vasculitis16,18, y unos RF IgA elevados se pueden correla- se dirigen hacia la interaccin de CD40-CD40 L han fallado
cionar con erosiones seas, vasculitis, y un curso ms grave por la presencia de efectos secundarios, pero existen otras
de la enfermedad9,10,17,19. Aunque es improbable que la pro- potenciales dianas para futuros estudios, BAFF-R, TACI y
duccin prolongada de RF de alta afinidad sea responsable BCMA.
de la afectacin articular en la AR, probablemente exacerba
la inflamacin articular y favorece la disregulacin inmuni-
taria. Durante la enfermedad establecida, la sinovial puede B I B L I O G R A F A
convertirse en tejido de granulacin linfoide. Los linfoci-
tos B con especificidad RF, especialmente RF IgG, son abun- 1. Kunkel HG, Simon HJ, Fudenberg H: Observations concerning
dantes en la sinovial reumatoide128, donde pueden llevar a positive serologic reactions for rheumatoid factor in certain
la activacin del complemento y contribuir al proceso infla- patients with sarcoidosis and other hyperglobulinemic states.
matorio129. Los lquidos sinoviales de los pacientes con AR, Arthritis Rheum 1:289, 1958.
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al contrario que sus sueros, tienen con frecuencia un des- diseases in the population of Tecumseh, Michigan, 1959-60.
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de la artritis reumatoide ha producido RF IgG, algunas ve- munol 67(2):236-244, 1987.
ces formando complejos con RF IgM, en ausencia de otros 5. Jarvis JN, et al: Rheumatoid factor expression and complement
antgenos conocidos14,130,131. En consecuencia, la sinovial se activation in children congenitally infected with human immuno-
convierte en una fuente importante de los RF, que aparecen deficiency virus. Clin Immunol Immunopathol 67(1):50-54,
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en grandes cantidades en la circulacin de los pacientes con 6. Chen PP, Carson DA: New insights on the physiological and patho-
AR, aunque tejidos linfoides como la mdula sea tambin logical rheumatoid factors in humans. In Coutinho A, Kazatchkinc
producen autoanticuerpos132. Distintas publicaciones que M (eds): Autoimmunity: Physiology and Disease. New York, Wiley-
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los que algunos RF pueden afectar a la regulacin inmuni- factors from immunized controls identifies disease-specific rheu-
taria. Por ejemplo, los RF monoclonales y policlonales pue- matoid factors produced by patients with rheumatoid arthritis.
den tener una reaccin cruzada dbil con la microglobuli- J Immunol 160(5):2496-2505, 1998.
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ga de secuencia y estructura tridimensional con los domi- 10. Jonsson T, et al: Combined elevation of IgM and IgA rheumatoid
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En consecuencia, las clulas B de RF pueden estar impli- Rheumatol Int 18(3):119-122, 1998.
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zo aferente de la sinovitis inmunitaria, funcionando como 12. Masi AT, et al: Prospective study of the early course of rheumatoid
clulas presentadoras de antgenos57,58 y tambin en el brazo arthritis in young adults: comparison of patients with and without
eferente de la respuesta. Como clulas presentadoras de an- rheumatoid factor positivity at entry and identification of varia-
tgenos eficientes, los linfocitos B del RF pueden aumentar bles correlating with outcome. Semin Arthritis Rheum 4(4):299-
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ms la oportunidad de la autosensibilizacin de las clulas T 13. Winchester RJ, Kunkel HG, Agnello V: Occurrence of -globulin
frente a los autocomponentes que son liberados del tejido complexes in serum and joint fluid of rheumatoid arthritis pa-
necrtico, como el colgeno, los proteoglucanos y las pro- tients: use of monoclonal rheumatoid factors as reagents for their
tenas del shock por calor. De esta forma, el conglomerado demonstration. J Exp Med 134(3 Suppl):286S, 1971.
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20
Anticuerpos antinucleares
S TA N F O R D L . P E N G J O E C R A F T
n el sentido ms estricto, los anticuerpos antinucleares con mayor sensibilidad para la autoinmunidad en el LES, as
E (ANA) son autoanticuerpos dirigidos contra especi-

ficidades nucleares, como el cido desoxirribonuclei-
co (DNA) o las ribonucleoprotenas nucleares pequeas
como en otras enfermedades, y que por lo tanto proporcio-
naba un nuevo mtodo de eleccin para la deteccin siste-
mtica de las enfermedades autoinmunitarias11. La introduc-
(snRNP); pero desde el advenimiento de la prueba de anti- cin de la inmunodifusin permiti una distincin ms
cuerpos antinucleares fluorescente (FANA), ahora muy uti- precisa de las especificidades de los autoanticuerpos a los
lizada, que detecta los autoantgenos de toda la clula, el es- componentes solubles de las clulas completas12 y, poste-
pectro de los ANA se ha extendido mucho para incluir una riormente, llev a la identificacin de nuevas especificidades
amplia variedad tanto de especificidades nucleares como de los ANA, incluyendo Smith (Sm)13, ribonucleoprotena
citoplasmticas1. Las enfermedades con ANA (Tabla 20-1) nuclear (nRNP)14, y sndrome de Ro/Sjgren (SS-A) y
consisten en varios sndromes cuyos pacientes se caracteri- La/SS-B15. Estudios posteriores arrojaron nuevos significados
zan por una prevalencia inusualmente elevada de actividad biolgicos a estos hallazgos al demostrar que estos autoant-
de anticuerpos antinucleares: lupus eritematoso sistmico genos desempeaban papeles importantes en la homeostasis
(LES), esclerosis sistmica (SSc) y enfermedad mixta del te- celular: snRNP, por ejemplo, dianas de los anticuerpos anti-
jido conjuntivo (MCTD). La prevalencia de los ANA en la Sm y anti-RNP, desempean papeles esenciales en la escisin
dermatomiositis y en el sndrome de Sjgren (SS) se ha ob- del cido ribonucleico premensajero16. Estos descubrimien-
servado que es algo ms baja que en las otras enfermedades tos llevaron posteriormente a la identificacin de muchos
con ANA2,3, pero se agrupan juntas porque comparten es- autoantgenos (Tabla 20-2), muchos de los cuales todava no
tructuras de antgenos diana similares y, por lo tanto, com- estn complemente caracterizados. Como consecuencia de
parten, presumiblemente, las mismas etiologas. Durante d- estas concordancias clnico-bioqumicas, los ANA han servi-
cadas, los ANA han sido importantes armas diagnsticas y do no slo de marcadores diagnsticos tiles en las enferme-
pronsticas de estas conectivopatas y se han convertido en dades autoinmunitarias, sino que han sido de gran ayuda en
pruebas casi habituales en la valoracin de pacientes con sos- los estudios biolgicos del metabolismo intracelular.
pecha de enfermedades reumticas. No obstante, estos auto-
anticuepos aparecen en distintas infecciones, inflamaciones
y patologas neoplsicas, as como en personas sanas. Por lo Mtodos de deteccin
tanto, este captulo describe las especificidades ms frecuen-
INMUNOFLUORESCENCIA
tes de los ANA, y subraya la evolucin, los mtodos de detec-
cin, las asociaciones clnicas y la biologa molecular de los La prueba de ANA con inmunofluorescencia indirecta
autoantgenos diana, en un esfuerzo por delinear claramen- (FANA) proporciona un mtodo de deteccin sistemtica
te la eficacia clnica de las pruebas para estas especificidades. rpido y muy sensible para la deteccin de los ANA. Se incu-
ban los sueros de la prueba a varias diluciones (tpicamente
aumentado del doble de forma secuencial) con las clulas
Evolucin sustrato, y los anticuerpos unidos se detectan mediante una
inmunoglobulina G (IgG) antihumana conjugada con fluo-
En las pasadas seis dcadas, los ANA han cultivado una cada rescena, seguida de la visualizacin mediante un microsco-
vez mayor colaboracin entre la inmunologa clnica y la bio- pio de fluorescencia. Los resultados se describen tpicamen-
loga molecular. En 1948, se vio que las muestras de concen- te con dos parmetros: patrn y ttulo, con cualquier patrn
trado de mdula sea de pacientes con LES contenan clu- de reactividad con un ttulo de 1:40 o mayor siendo con-
las del lupus eritematoso (LE), la primera descripcin siderado como positivo2. El patrn incluye uno o ms
formal de un fenmeno relacionado con los ANA4,5. La descriptores morfolgicos que reflejan la localizacin del
clula LE se us posteriormente como herramienta com- autoantgeno o autoantgenos respectivos: patrn nuclear
plementaria en el diagnstico del LES y del lupus inducido homogneo y en anillo o anular, por ejemplo, reflejan con
por frmacos, as como del SS y de la artritis reumatoide frecuencia autoanticuerpos anti-DNA, mientras que los pa-
(AR)6. Se descubri pronto que las clulas LE se deban a un trones moteados suelen reflejar autoanticuerpos frente a ri-
factor del plasma7,8, un autoanticuerpo contra la desoxirri- bonucleoprotenas (vanse Tabla 20-2, Figs. 20-1 y 20-2).
bonucleoprotena9, que opsonizado, induca la apoptosis, o Otros patrones fcilmente identificables son nucleolar,
ambos fenmenos en los ncleos libres de clulas, que membrana nuclear, citoplsmico, aparato del huso mitti-
entonces eran sensibilizados a los anticuerpos y posterior- co, y centrmero. Los sueros que contienen anticuerpos
mente fagocitados por los neutrfilos polimorfonucleares10. frente a DNA y snRNP, por ejemplo, pueden producir un
En 1957, la nueva tcnica de inmunofluorescencia indirecta patrn homogneo de anticuerpos anti-DNA a diluciones
permiti el desarrollo de la FANA, que ofreca una prueba ms bajas pero producir un patrn moteado de anticuerpos
315
316 PENG
No es sorprendente por lo tanto, que aunque la FANA

TABLA 20-1 ENFERMEDADES DEL ANTICUERPO
sigue siendo una importante prueba diagnstica, sus resul-
ANTINUCLEAR (ANA) Y PATOLOGAS RELACIONADAS tados se deban interpretar siempre a la luz del mtodo parti-
cular usado por cada laboratorio clnico2. De hecho, el sus-
Patologa Pacientes con ANA (%)
trato utilizado para la valoracin puede variar de secciones
Enfermedades en las que la prueba de los ANA es til congeladas de hgado o rin de ratn a lneas celulares pro-
para el diagnstico liferantes, con ms frecuencia la lnea de tumor epitelial
LES 99-100 humano HEp-2. Aunque las secciones tisulares poseen la
Esclerosis sistmica 97 ventaja de la eliminacin de interferencias de los anticuer-
Polimiositis /dermatomiositis 40-80 pos antigrupos sanguneos, anticuerpos heterfilos, o virus
Sndrome de Sjgren 48-96
pasajeros, las lneas celulares en cultivo siguen siendo un sus-
Enfermedades en las que los ANA son necesarios trato frecuente debido a su alta concentracin de antgenos
para el diagnstico
nucleares y citoplasmticos y la estandarizacin de su uso3,23.
Lupus inducido por frmacos 100 Los distintos sustratos de las pruebas de ANA suelen ser com-
MCTD 100 parables en cuanto a capacidad de detectar los ANA fre-
Hepatitis autoinmunitaria 100
cuentes, pero difieren mucho en la cuantificacin del ttulo
Enfermedades en las que los ANA pueden ser tiles de anticuerpos20, de forma que los sustratos Hep-2 tienen
en el pronstico
con frecuencia una mayor sensibilidad en la deteccin de las
Artritis reumatoide juvenil 20-50 enfermedades asociadas con ANA a costa de una menor
Sndrome antifosfolpido primario 40-50 especificidad3. Otras fuentes de variabilidad son la na-
Fenmeno de Raynaud 20-60
turaleza subjetiva de la prueba, la calidad de los reactivos
Algunas enfermedades en las que los ANA no suelen ser tiles (p. ej., la IgG antihumana conjugada con fluorescena) usa-
Fiebre reumtica dos, y el microscopio usado para la visualizacin. As, varias
Lupus eritematoso discoide 5-25 organizaciones, incluyendo el College of American Patholo-
Fibromialgia 15-25 gists y el National Commitee for Clinical Laboratory Stan-
Artritis reumatoide 30-50 dards, recomiendan varias prcticas de laboratorio2,24: 1) lle-
Familiares de pacientes con enfermedades 5-25
autoinmunitarias var a cabo la prueba en suero, que se puede almacenar a 4 C
Esclerosis mltiple 25 durante un mximo de 72 horas o a 20 C o menos durante
Prpura trombocitopnica idioptica 10-30 un tiempo indefinido; 2) usar clulas de Hep-2 fijadas con
Enfermedad tiroidea 30-50 acetona como sustrato, porque la fijacin con metanol o con
Pacientes con implantes mamarios de silicona 15-25
Enfermedades infecciosas Muy variable
etanol puede eliminar el antgeno Ro/SS-A, y los tejidos de
Neoplasias malignas Muy variable rata o de ratn contienen poco Ro/SS-A y no muestran anti-
cuerpos frente a distintas organelas, como el centrmero;
Personas sanas
3) usar conjugados de IgG-especfica anti-Ig FITC con una
1:40 20-30 proporcin de FITC a protena de alrededor de 3,0, una pro-
1:80 10-12 porcin de anticuerpo a protena 0,1, un contenido de anti-
1:160 5
1:320 3 cuerpo especfico de 30 a 60 g/ml, y una dilucin de traba-
jo determinada por la titulacin de los sueros de referencia
LES: lupus eritematoso sistmico; MCTD: enfermedad mixta del tejido conjuntivo. con patrones conocidos y ttulos finales conocidos, y 4) usar
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tienen unas FANA positivas con una frecuencia25 de hasta el
anti-snRNP a diluciones mayores. Por otra parte, la utilidad 30% (vase Tabla 20-1). Estos pacientes poseen con frecuen-
clnica de estos patrones ha sido sustituida, en gran medida, cia ttulos de menos de 1:320 con patrones de tincin
por las especifidades de anticuerpos antinucleares especfi- homognea, aunque varios pacientes tienen ttulos ms altos
cos, como las pruebas de inmunoabsorcin ligada a enzima y permanecen clnicamente asintomticos durante aos26.
especficas de autoantgenos (vase ms adelante). Por el contrario, raros casos de LES pueden demostrar unas
La mayor parte de los laboratorios dan el ttulo de la lti- FANA negativas, por ejemplo, si tienen anticuerpos anti-Ro
ma dilucin en la que es detectable un patrn de ANA2. Esta aislados, la prueba usa tejidos de rata o ratn, o ambos, por-
tcnica se ha considerado algo imprecisa y variable debido que contienen concentraciones muy bajas de antgeno
a su subjetividad17, de forma que varios laboratorios han tra- Ro27,28. Otros falsos negativos se producen para los sueros con
tado de estandarizarla a travs de un protocolo de cuantifi- especificidades aisladas de anti-DNA de cadena simple o cito-
cacin de imgenes de fluorescencia computarizadas18,19. plasmticas27,29. Estos fenmenos necesitan una mayor pre-
Alternativamente, algunos laboratorios han sugerido el uso caucin en la interpretacin del ttulo de FANA y de su
de una escala ptica subjetiva20 de 0, 1+, 2+, 3+, 4+, mien- patrn, y sugieren que la FANA, aunque es una prueba de
tras que otros, como la Organizacin Mundial de la Salud deteccin sistemtica eficaz, necesita una correlacin clnica.
(OMS) y los centros para el control y la prevencin de la en-
fermedad (CDC), han recomendado el uso de sueros es- INMUNODIFUSIN
tandarizados para definir la actividad ANA en trminos de
unidades internacionales (UI/ml)21,22. No obstante, la es- La tcnica de doble inmunodifusin de Ouchterlony pro-
tandarizacin entre laboratorios de los resultados de FANA porciona un mtodo bruto para la deteccin, la confirma-
an no est ampliamente establecida. cin, o ambos, de la especificidad srica autoinmunitaria a
TABLA 20-2
CARACTERSTICAS DIAGNSTICAS DE LOS ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANA)
Asociaciones con enfermedades

Especificidad Patrn(es) de ANA Otras pruebas fundamentalmente reumticas
Nuclear
Antgenos asociados a la cromatina
ds-DNA En anillo, homogneo RIA, ELISA, CIF, Farr LES
ss, ds-DNA En anillo, homogneo RIA, ELISA, CIF LES
ss-DNA Indetectable ELISA LES , DIL, AR
Histonas IB, RIA, ELISA
H1, H2A, H2B, H3, H4 Homogneo, en anillo LES , DIL, AR, PBC, Scl
H3 Moteado grande LES , UCTD
Cinetocoro (centrmero) Scl, LES, SS
CENP-A Moteado* IF, ELISA
CENP-B
CENP-C
CENP-D
Ku Nuclear/nucleolar difuso con manchas* ID, IPP, IB LES , PM/Scl, mixtos
PCNA/Ga/LE-4 Moteado nuclear/nucleolar* ELISA, ID, IB, IPP LES
Componentes spliceosomales Moteado ID, ELISA, IB, IPP
del aparato de splicing
Sm LES
U1 snRNP LES , MCTD
U2 snRNP LES , MCTD, mixtos
U4/U6 snRNP SS, Scl
U5 snRNP LES , MCTD
U7 snRNP LES
U11 snRNP Scl
SR ELISA, IB, IPP LES
Otras ribonucleoprotenas
Ro/SS-A Moteado o negativo** ID, ELISA, IB, IPP SS, LECS, LEN, LES, PBC, Scl
La/SS-B/Ha Moteado ID, ELISA, IB, IPP SS, LECS, LEN, LES
Mi-2 Homogneo ID, IPP DM
p80-coilin Moteado SS
MA-I Moteado* SS, Scl
Nucleolares
Polimerasas del RNA Punteado IPP, IB
RNAP I Nucleolar Scl
RNAP II Nuclear/nucleolar*** Scl, LES, mixtos
RNAP III Nuclear/nucleolar*** Scl
RNP ribosomal Nucleolar, citoplsmico ID, IB, IPP, ELISA LES
Topoisomerasa I (Scl-70) Difuso, nuclear/nucleolar granulado ID, IB, ELISA Scl
Topoisomerasa II ? ELISA Scl
U3 snoRNP (fribrilarina) En acmulos IB, IPP Scl
Th snoRNP (RNAsa MRP) Difuso con nuclear escaso IPP Scl
NOR 90 (hUBF) 10-20 manchas discretas, nuclear* IB, IPP Scl
PM-Scl (PM-1) Homogneo nuclear/nucleolar ID, IPP, IB PM, DM, Scl, mixtos
Nucleobindina-2 ? ELISA Scl, LES, PM/DM
Citoplsmicas
tRNA sintetasas
tRNAHis (Jo-1) Difuso ID, IPP, IB, ELISA, AAI PM, DM
tRNAThr (PL-7) Difuso ID, IPP, IB, ELISA, AAI PM, DM
tRNAAla (PL-12) Difuso ID, IPP, IB, ELISA, AAI PM, DM
tRNAGly (EJ) Difuso ID, IPP, IB, ELISA, AAI PM, DM
tRNAIIe (OJ) Difuso ID, IPP, IB, ELISA, AAI PM, DM
tRNAAsn (KS) Difuso ID, IPP, IB, ELISA, AAI UCTD, ?
Fodrin Difuso subplasmalemal ELISA SS
Partcula de reconocimiento ? IPP, IB PM
de seal (SRP)
KJ ? ID, IB Miositis
Factor de alargamiento 1 (Fer) ? IPP Miositis
tRNASer (Mas) ? IPP Miositis
*Dependiente del ciclo celular.

**En estudios con clulas, Ro RNP se asocia con fracciones citoplasmticas (OBrien Ca, Wolin SL: A possible role for 60-kD Ro autoantigen in a discard pathway for defec-
tive 5S rRNA precursors. Genes Dev 8: 2891, 1994).
***Puede teir tambin los nucleolos por una asociacin con anticuerpos frente a la RNA polimerasa.
Adaptada de Fritzler MJ: Immunofluorescent antinuclear antibody test. En Rose NR, de Macario EC, Fakey JL et al (eds.): Manual of clinical laboratory immunology. Was-
hington DC, American Society for Microbiology, 1992, p 724.
AAI: inhibicin de la aminoacilacin; CIF: inmunofluorescencia de Crithidia luciliae; DIL: lupus eritematoso inducido por frmacos; DM: dermatomiositis; ELISA: prueba de
inmunoabsorcin ligada a enzima; Farr: radioinmunoensayo de Farr; IB: inmunotransferencia; ID: inmunodifusin; IPP: inmunoprecipitacin; MCTD: enfermedad mixta del teji-
do conjuntivo; LEN: lupus eritematoso neonatal; solapamiento: sndromes de solapamiento; PBC: cirrosis biliar primaria; PM: polimiositis; AR: artritis reumatoide; RIA: radioin-
munoensayo; Scl: esclerosis sistmica; LECS: lupus eritematoso cutneo subagudo; LES: lupus eritematoso sistmico; SS: sndrome de Sjgren; tRNA: transferencia de RNA;
UCTD: enfermedad del tejido conjuntivo indiferenciada.
318 PENG
contienen antgenos nucleares extrables (ENA), pero que

siguen tiendo muy poca cantidad de DNA o de protenas
asociadas a ste, debido a la insolubilidad de la cromatina.
En las siguientes 24 a 48 horas, los anticuerpos y los antge-
nos difunden hacia fuera de los pocillos, y forman lneas de
precipitacin al unirse los autoanticuerpos con sus eptopos
y formar un enrejado insoluble. Los sueros que comparten
especificidades con los sueros prototipo o control producen
unas lneas de precipitacin que se fusionan con las del pro-
totipo; las especificidades heterlogas se cruzan las unas
con las otras o forman lneas de no fusin (Fig. 20-3). Es-
A B te mtodo sigue siendo insensible en comparacin con
otros mtodos, necesitando grandes cantidades (0,1 mg) de
IgG y de IgM para formar lneas de precipitacin visibles.
Adems, la inmunodifusin no es capaz de detectar anti-
cuerpos dirigidos contra antgenos raros o inestables, como
el Th nucleolar o U3 RNP, as como contra antgenos insolu-
bles, como el DNA o las histonas. Al mismo tiempo, la inmu-
nodifusin puede detectar autoanticuerpos frente a todos
los ENA solubles, como snRNP, Ro y La; los componentes de
la cromatina que se disocian del DNA en un tampn salino,
como la topoisomerasa I, el antgeno nuclear de la clula
C D
proliferante, y Ku; y los componentes nucleolares solubles,
FIGURA 20-1 La prueba del anticuerpo antinuclear fluorescen-

como polimiositis-esclerodermia (Pm-Scl) (Tabla 20-3). De
te: especificidades del lupus eritematoso sistmico. A, Patrn nuclear esta forma, aunque la inmunodifusin proporciona un
moteado de anticuerpos anti-Sm. B, Patrn en halo de anticuerpos anti- mtodo sencillo para la deteccin de los autoanticuerpos
DNA. C, Patrn nuclear homogneo de anticuerpos anti-DNA. D, Patrn
discreto citoplsmico y nucleolar de anticuerpos antirribosoma.
especficos, su repertorio, larga duracin y baja sensibilidad
en comparacin con los mtodos ms nuevos, ha limitado la
extensin de su uso. No obstante, debido a que no necesita
de una instrumentacin especial o de antgenos altamente
purificados, la inmunodifusin tuvo una gran aceptacin en
estudios clnicos de hace unos aos, de los que se han ex-
trado muchas correlaciones clnicas de los anticuerpos.
CONTRAINMUNOELECTROFORESIS
La contrainmunoelectroforesis (CIE) modifica la tcnica de
la inmunodifusin para generar una mayor sensibilidad30.
A B Los antgenos cidos, como el DNA o el RNA, son someti-
dos a electroforesis desde un pocillo ctodo (), mientras
que los anticuerpos lo son desde un pocillo nodo (+). Se
forma una lnea de precipitacin cuando el autoanticuerpo
especfico encuentra al antgeno, similar a la de la inmuno-
difusin. La CIE necesita de menos anticuerpo (de 0,01 a
0,05 mg), pero no puede medir las protenas o los anticuer-
pos bsicos que se mueven catdicamente mediante en-
dosmosis, como la IgM o la IgA. Debido a que esta tcnica
proporciona tambin una sensibilidad limitada con un re-
C D pertorio limitado de deteccin de autoanticuerpos, ha sido
sustituida en gran medida por otros mtodos de deteccin
F I G U R A 2 0 - 2 La prueba del anticuerpo antinuclear fluorescente:

especificidades de la esclerosis sistmica. A, Patrn nuclear ligeramente de ANA.

moteado de anticuerpos anticinetocoro (centrmero). B, Patrn nuclear y
nucleolar granulado de anticuerpos antitopoisomerasa I (Scl-70). C, Patrn
nucleolar difuso y escaso patrn nucleoplsmico de anticuerpos anti-Th ENSAYO DE INMUNOABSORCIN LIGADO A ENZIMA
(RNAsa MRP, 7-2). D, Tincin nucleolar punteada de anticuerpos antipoli-
merasa del RNA. (A, Reproducido de la coleccin de diapositivas clnicas de
El ensayo de inmunoabsorcin ligado a enzima (ELISA)
enfermedades reumticas, copyright 1991: usada con autorizacin del Ame- proporciona una tcnica muy sensible y rpida para la de-
rican College of Rheumatology.) teccin de los ANA y para la determinacin de la especifici-
dad de los autoanticuerpos. Los sueros problema se incu-
ban en pocillos previamente recubiertos con los antgenos
travs de la comparacin de la actividad de precipitina con diana purificados; los anticuerpos unidos se detectan a tra-
unos antisueros prototipo. Consiste en la colocacin de sue- vs de un anticuerpo antiinmunoglobulina humana conju-
ros control y problema en pocillos de agarosa adyacentes a gado con enzima, seguido de la visualizacin en color con el
extractos alterados de tejido de conejo o de ternera, que sustrato enzimtico apropiado. Aunque estos ensayos nece-
Sospecha de enfermedad con ANA:

obtener FANA
NEGATIVO TTULO BAJO POSITIVO
Baja sospecha clnica Alta sospecha clnica
LES
Anti-ds-DNA
Considerar: Anti-U1 snRNP Afectacin de
Anti-Sm piel articular
Anti-Ro/SS-A
Lupus
Anti-Ro/SS-A inducido
por frmacos Antihistonas Exposicin a frmacos
Esclerosis
Anti-tRNA sintetasas sistmica
(anti-Jo, etc.)
Anti-scl 70 Esclerodactilia
Anti-polimerasa del RNA de Raynaud
MCTD
Antifosfolpido Anticentrmero Miositis
Anti-U1 snRNP Telangiectasias
Anti-tRNA sintetasa Disfuncin
(anti-Jo, etc.) esofgica
FIGURA 20-3
Algoritmo para
Polimiositis/ Enfermedad
el uso de los anticuerpos antinuclea-
dermatomiositis pulmonar res (ANA) en el diagnstico de las
conectivopatas. Vase el texto para
los detalles. (Modificada de Craft J,
Sndrome anti-Ro/SS-A Hardin JA: Antinuclear antibodies.
de Sjgren anti-La/SS-B Sndrome seco
En Kelly WN, Harris ED, Ruddy S,
Sledge CB [eds.]: Textbook of Rheu-
Estado de matology, 4th ed., Filadelfia, WB
hipercoagulabilidad Saunders, 1993, p. 164).
hace ms fcil el desarrollo de ensayos ELISA determinan-

TABLA 20-3 DETECCIN DE LOS PRINCIPALES
tes de varias especificidades. Por desgracia, los ELISA tien-
AUTOANTGENOS MEDIANTE INMUNODIFUSIN den a producir algunos resultados falsos positivos, y la con-
firmacin requiere a veces de otras pruebas. An as,
Detectable Indetectable continan desempeando un papel importante en la iden-
tificacin de los ANA.
SnRNP DNA de doble cadena
Ro DNA de cadena simple
La Histonas INMUNOPRECIPITACIN
Ku Desoxirribonucleoprotena
PCNA Centrmero/cinetocoro Los ensayos de radioinmunoprecipitacin proporcionan un
Ribosomas Polimerasa del RNA mtodo sensible y especfico para determinar la especifici-
Topoisomerasa I Th snoRNP (Rnasa MPR, 7-2 RNA)
PM/Scl U3 snoRNP (fibrilarina) dad de los autoanticuerpos. En estas tcnicas, los extractos
tRNA sintetasas NOR 90 (hUBF) celulares marcados radiactivamente se incuban con los
Ki/SL Partcula de reconocimiento de seal sueros problema, y los complejos autoantgenos-autoanti-
Mi-2 MA-I cuerpos resultantes se precipitan por un transportador inso-
Ma P80-coilina luble, como la sefarosa conjugada con protena A. La poste-
rior resolucin por electroforesis y la visualizacin por
hUBF: factor de unin humano en direccin 5'; NOR: regin del organizador nucleo-
lar; PCNA: antgeno nuclear de proliferacin celular; snoRNP: ribonucleoprotena
autorradiografa permiten la deteccin de protenas o de
nucleolar pequea; snRNP: ribonucleoprotenas nucleares pequeas; tRNA: RNA de cidos nucleicos marcados unidos por el suero autoinmuni-
transferencia. tario31. Esta tcnica, a travs del uso de extractos marcados
radiactivamente, aumenta la sensibilidad de la deteccin de
sitan de un antgeno con un alto nivel de pureza, muchos la- los anticuerpos contra los componentes celulares menores,
boratorios clnicos han comenzado a utilizar ensayos ELISA como el autoantgeno Ro, as como para los antgenos ms
para la determinacin sistemtica de la especificidad de los abundantes, como snRNP U1. Adems, con el uso de extrac-
ANA tras un resultado positivo de FANA. De hecho, su po- tos celulares completos, se comprueban especificidades si-
pularidad ha aumentado por los equipos comerciales de multneas de una sola vez. La inmunoprecipitacin requiere
ELISA disponibles para la deteccin de autoanticuerpos es- todava del uso de radiactividad y supone un procedimiento
pecficos, as como con la clonacin y la sobreexpresin ms laborioso que el ELISA o la inmunodifusin. Por ello,
bacteriana de autoantgenos recombinantes, como Sm, U1, su uso se ha restringido fundamentalmente a la investiga-
snRNP, Ro, La, tRNA sintetasas y topoisomerasa I, lo que cin, aunque en ocasiones ofrece una informacin impor-
320 PENG
tante para determinar o confirmar la especificidad del sue- la ms rara, la forma Z helicoidal levgira dependiente de la
ro que no se define con otras pruebas. conformacin. Con estas diferencias en los eptopos y en las
asociaciones con las enfermedades, las pruebas anti-DNA
deben distinguir claramente sobre todo entre los sustratos
INMUNOTRANSFERENCIA
ss-Dna y ds-DNA. Dos mtodos que aseguran el uso de
Las tcnicas de inmunotransferencia proporcionan una in- ds-DNA nativos son la digestin con nucleasa S1, que elimi-
formacin especialmente eficaz en lo que respecta a la espe- na los extremos de ss-DNA que sobresalen, o la cromato-
cificidad de los anticuerpos. Estos ensayos usan suero grafa sobre columna de hidroxiapatita, que separa los
autoinmunitario como sonda contra las membranas que segmentos grandes de cadena simple del ds-DNA. Por des-
contienen antgenos purificados o en bruto resueltos elec- gracia, el DNA nativo se puede desnaturalizar espontnea-
troforticamente. Los antgenos ligados se detectan a travs mente, especialmente cuando se une al plstico de las pla-
de un anticuerpo antiinmunoglobulina humana ligado a cas de ELISA; esto puede explicar los resultados publicados
enzima y del desarrollo de color dependiente del sustrato. de varios trabajos que muestran una falta relativa de especi-
La resolucin de varios autoantgenos permite la determi- ficidad de los anticuerpos anti-ds-DNA para el LES. Las
nacin de todos los polipptidos relevantes que son diana pruebas fiables deben, por lo tanto, asegurar la integridad
para un determinado suero. Por desgracia, las tcnicas de del sustrato de ds-DNA.
inmunotransferencia siguen siendo menos sensibles que el Dos pruebas ofrecen una mayor seguridad para la deter-
ELISA, y ms laboriosas. Adems, algunos autoantgenos minacin de anti-ds-DNA. El radioinmunoensayo Farr, que
poseen eptopos conformacionales alterados por la electro- se parece a la inmunoprecipitacin, implica la unin de los
foresis en gel, como es el caso del autoantgeno Ro32. Por lo autoanticuepos a ds-DNA marcado radiactivamente en solu-
tanto, al igual que las pruebas de inmunoprecipitacin, las cin. La precipitacin de los complejos anticuerpo-DNA
tcnicas de inmunotransferencia siguen estando confina- mediante sulfato de amonio permite una cuantificacin del
das, fundamentalmente, al marco de la investigacin, pero porcentaje de ds-RNA radiactivo incorporado (unido a an-
algunas veces son tiles para determinar o confirmar la es- ticuerpo). Los sueros normales se unen tpicamente a una
pecificidad de los sueros difciles. pequea fraccin de DNA aadido (generalmente, menos
del 20%), mientras que los sueros del LES se unen con fre-
cuencia a casi el 100% del DNA aadido. La especificidad
ENSAYOS DE INHIBICIN DE ENZIMAS
de esta prueba, no obstante, depende de la calidad del
Los ensayos de inhibicin enzimtica son bastante especfi- ds-DNA y de la eliminacin del ss-DNA contaminante, pero
cos para la caracterizacin de los ANA individuales. Al con- debido a que dicha prueba requiere que los autoanticuer-
trario que la mayora de las otras pruebas de autoanticuerpos se unan al antgeno en solucin, el ensayo de Farr se
pos, stas requieren que el autoanticuerpo estudiado suele considerar como el mtodo de referencia del anlisis
inhiba la funcin de la protena nativa, frente al reconoci- del anti-ds-DNA.
miento del simple autoantgeno desnaturalizado, como en Una alternativa al ensayo de Farr es la prueba de Crithidia
el caso de la placa de ELISA o de la inmunotransferencia. luciliae, que proporciona un sustrato de ds-DNA inherente-
Por ejemplo, la actividad antitopoisomerasa I (Scl-70) en la mente fiable. En esta prueba, el hemoflagelado C. luciliae
esclerosis sistmica puede inhibir espectacularmente la sirve como sustrato para la inmunofluorescencia indirecta.
relajacin del DNA in vitro, proporcionando probablemen- Su cinetoplasto, una mitocondria gigante modificada, con-
te un predictor clnico ms especfico que los que se obtie- tiene un foco concentrado de ds-DNA estable y circular, sin
nen con ELISA o inmunotransferencia33,34. De forma simi- RNA o protenas del ncleo contaminantes, lo que propor-
lar, los anticuerpos antisintetasa en la miositis pueden ciona un sustrato de fluorescencia sensible y especfico con
inhibir la actividad tRNA sintetasa35, y los anticuerpos anti- el que establecer la actividad anti-ds-DNA. Por estos moti-
snRNP en el lupus pueden inhibir el splicing in vitro36. No vos, muchos laboratorios han adoptado la prueba de inmu-
obstante, al igual que las tcnicas de inmunotransferencia noflurescencia con Crithidia como de uso sistemtico. Los
y de inmunoprecipitacin, los mtodos de inhibicin en- radioinmunoensayos y las pruebas de inmunofluorescencia
zimtica necesitan de un aprendizaje especializado, de con Crithidia luciliae proporcionan, por lo tanto, mecanis-
forma que con frecuencia se limitan a laboratorios de in- mos eficaces y complementarios para distinguir la actividad
vestigacin con intereses bioqumicos especficos en los del anti-ss-DNA de la del anti-ds-DNA.
autoantgenos.
ASPECTOS PRCTICOS DE LAS PRUEBAS
PRUEBAS DE ANTICUERPOS ANTI-DNA DE ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
Los anticuerpos anti-DNA necesitan de una consideracin En la mayor parte de los laboratorios clnicos, las muestras
diagnstica especial debido a su amplio rango de eptopos de suero se estudian en primer lugar mediante un micros-
autoantignicos y las dificultades concomitantes de la prue- copio de inmunofluorescencia indirecta en las clulas epi-
ba37. Los anticuerpos que reconocen el DNA de cadena sim- teliales humanas-2 (Hep-2), en donde un resultado positivo
ple, desnaturalizado (ss) se unen a las secuencias de bases da lugar a menudo a una cascada de pruebas por parte
de purina y de pirimidina libres, y se ven en distintas enfer- del laboratorio, el mdico que lo solicita, o ambos, que con-
medades, incluyendo el LES, el lupus inducido por frma- sisten en un ELISA o en otros ensayos para las especificida-
cos, la hepatitis crnica activa, la mononucleosis infecciosa des de los autoanticuerpos, como el anti-ds-DNA, anti-Ro,
y la AR. Por otra parte, los anticuerpos anti-DNA especficos anti-La, anti-RNP y anti-Sm2,3. Por el contrario, una prueba
del LES reconocen el DNA de doble cadena (ds) nativo, negativa no suele conllevar pruebas adicionales38. No obs-
unindose a la columna de fosfato desoxirribonucleico, o a tante, debido a que los estudios clnicos y de investigacin,
sobre los que se han desarrollado la mayor parte de las Antgenos asociados con la cromatina
asociaciones entre enfermedades y autoanticuerpos, usan
Aunque los anticuerpos anti-DNA siguen siendo una de las
con frecuencia mtodos de deteccin ms refinados, como
especificidades mejor reconocidas en el LES, los estudios
inmunoprecipitacin o inmunotransferencia, y a que los di-
recientes sugieren que sus formas ms fisiolgicas, nucleo-
ferentes laboratorios varan algo en las tcnicas y en la re-
somas, cromatina o ambas, proporcionan una informacin
productibilidad de los ensayos, la relevancia de muchas
ms importante en lo que respecta a la patognesis y a la res-
pruebas de anticuerpos en contextos clnicos especficos
puesta de los anticuerpos37. Los sueros del LES pueden di-
contina requiriendo una interpretacin cuidadosa e indi-
rigirse contra distintas molculas asociadas al DNA, inclu-
vidualizada por parte del mdico solicitante.
yendo histonas y, de hecho, se encuentra una prevalencia
mayor de anticuerpos que reconocen nucleosomas y sub-
nucleosomas, que contienen tanto DNA como protenas de
Enfermedades asociadas con anticuerpos histonas, entre los pacientes con LES que los que recono-
antinuclerares cen slo DNA40. De hecho, los anticuerpos anticromatina,
reactivos frente a la cromatina nativa, parecen ser los que se
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO describen con ms frecuencia en el LES (88%), lo que apo-
ya an ms el papel de las estructuras originales en la gne-
Los anticuerpos antinucleares son un sello del LES: el
sis de la respuesta de autoanticuerpos. La mayora de la
FANA es, probablemente, positivo en ms del 99% de los
bibliografa en lo que respecta a anticuerpos anticromatn
pacientes usando los mtodos actuales39. Los estudios pre-
sigue estando ligada a los anticuerpos clsicos anti-DNA, los
vios haban descrito una frecuencia tan baja como del 90%,
anticuerpos antihistona, o ambos, por lo que se detallan aqu.
probablemente debido a las diferencias en el sustrato y en la
tcnica27. La mayor parte de los autoantgenos residen en el
Anti-DNA
ncleo, pero el LES produce con frecuencia autoanticuer-
pos contra un grupo que parece infinito de antgenos en Los anticuerpos anti-DNA incluyen anticuerpos anti-ss-
muchas localizaciones celulares. No obstante, estos auto- DNA, que se dirigen contra las bases de purina y pirimidina
antgenos se pueden clasificar de forma amplia en antge- del DNA desnaturalizado; anticuerpos anti-ds-DNA, que se
nos asociados a cromatina frente a los asociados a ribonu- dirigen contra la columna de ribosa fosfato del DNA origi-
cleoprotenas (Tabla 20-4). Las especificidades individuales nal; los anticuerpos anti-Z-DNA, que se dirigen contra la
significativas se describen en las siguientes secciones. forma Z helicoidal levgira del DNA. Es interesante desta-
car que estos anticuerpos se unen de forma preferente a las
regiones de unin de la matriz41 o a los telmeros42 de los
cromosomas, o a los otros anticuerpos anti-DNA mismos
(antiidiotipo)43. La deteccin de los anticuerpos anti-ds-
TABLA 20-4 ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANA)
DNA suele implicar a FANA, en la que estos anticuerpos
EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES) producen una tincin nuclear en un patrn homogneo o
anular, seguido de la confirmacin mediante ELISA, inmu-
Especificidad del anticuerpo Prevalencia (%) nofluorescencia con C. luciliae, radioinmunoensayo Farr o
Antgenos asociados a la cromatina
alguna combinacin de estas pruebas. Los anticuerpos anti-
ss-DNA, por otra parte, no producen un FANA positivo y,
ds-DNA 73 por lo tanto, necesitan unas pruebas separadas para la de-
Histona 50-70
Cromatina 88
teccin, como es el ELISA27,29.
Ku 20-40 Aunque distintas enfermedades producen actividad anti-
PCNA 3-6 ss-DNA, slo los sueros del LES poseen un ttulo elevado de
Polimerasa II del RNA 9-14 actividad anti-ds-DNA, actividad anti-Z-DNA, o ambas. Los
Cinetocoro 6 anticuerpos anti-ds-DNA aparecen en alrededor del 73% de
Ribonucleoprotenas los pacientes con LES, mientras que ttulos bajos aparecen
snRNP con mucha menor frecuencia en pacientes con SS, AR u
otras patologas, o en personas normales. En el LES, los an-
Sm core 20-30
U1 snRNP 30-40
ticuerpos anti-DNA se relacionan estrechamente con la ne-
U2 snRNP 15 fritis y con la actividad de la enfermedad, en contraposicin
U5 snRNP ? con las especificidades de todos los otros autoanticuerpos
U7 snRNP ? antinucleares estudiados en la actualidad; parecen contri-
Ro/SS-A 40 buir a la patologa de la enfermedad a travs de una gran
La/SS-B 10-15
avidez por el DNA, la formacin de inmunocomplejos, la
Ribosomas fijacin del complemento, la reactividad cruzada de los ant-
PO, P1, P2 protena 10-20 genos renales, la toxicidad celular directa sobre la penetra-
28S rRNA ? cin intracelular, o alguna combinacin de stas37. Es inte-
S10 protena ? resante destacar que algunos anticuerpos anti-DNA pueden
L5 protena ?
L12 protena ?
tener una reactividad cruzada con antgenos no renales,
Proteasoma 58 como el receptor neuronal N-metil-D-aspartato (NMDA) o
los antgenos ribosmicos P, que potencialmente intervie-
ds-DNA: DNA de doble cadena; PCNA: antgeno nuclear de la clula proliferante; nen en efectos patolgicos, como ocurre en el sistema
snRNP: ribonucleoprotena nuclear pequea. nervioso central44,45. Al mismo tiempo, varias publicaciones
322 PENG
describen nefritis lpica en ausencia de anticuerpos anti- zs reclutando, activando, o ambos, otras protenas de repa-
DNA, y otros describen una persistencia de ttulos elevados racin, incluyendo la regulacin dependiente de cinasa de
de anticuerpos anti-DNA en ausencia de lesin renal, lo que los factores de transcripcin y de las polimerasas del RNA I
sugiere que otras especificidades de autoanticuepos pueden y II62. Incluye dos subunidades, p70 y p80, que cada una es
contribuir al dao final del rgano. De hecho, algunos estu- la diana de varias enfermedades. En FANA, los anticuerpos
dios sugieren que las actividades anti-DNA de estos anti- anti-Ku demuestran una tincin nuclear difusa dependien-
cuerpos son artefactos experimentales, y que estos anti- te del ciclo celular, una tincin nucleolar, o ambas, lo que
cuerpos reconocen a antgenos distintos al DNA46. Adems, refleja su actividad biolgica63. Originalmente descrito en el
otros investigadores han visto que estos anticuerpos tienen sndrome de solapamiento esclerodermia-polimiositis64, an-
reactividad cruzada con otros antgenos, como snRNP, o ti-Ku se ha encontrado en un porcentaje variable (entre el 0
con protenas extraas, lo que sugiere que el antgeno inmu- y el 40%) de los sueros del LES (quizs en asociacin con
nolgicamente relevante para el anticuerpo anti-DNA no es, anticuerpos anti-RNA polimerasa II65),66, en ms del 20% de
de hecho, el DNA47. Por tanto, aunque la mayor parte de los los sueros de pacientes con hipertensin pulmonar pri-
clnicos y de los investigadores estn de acuerdo en que maria67, y en ms del 50% de los sueros de enfermedad de
los anticuerpos reactivos con el DNA se relacionan con fre- Graves49, as como en otras conectivopatas como la AR68. La
cuencia con la nefritis lpica, no coinciden en su ontogenia significacin de estos anticuerpos sigue sin haber sido in-
o en su filogenia37. vestigada en profundidad, aunque un estudio sugiere una
asociacin con el fenmeno de Raynaud, las artralgias, el
engrosamiento de la piel y el reflujo esofgico68, mientras
ANTIHISTONA (NUCLEOSOMA)
que otros sugieren que los anticuerpos anti-p70 se relacio-
Los anticuerpos antihistona se dirigen contra los com- nan con caractersticas del sndrome de solapamiento escle-
ponentes proteicos de los nucleosomas, los complejos de rodermia-polimiositis, y los anticuerpos anti-p80, con carac-
DNA-protena que forman la subestructura de la cromatina tersticas de la esclerodermia o del LES69.
transcripcional inactiva. Cada nucleosoma consiste en alre-
dedor de 200 bp de DNA de la cromatina, envueltas alre-
Antiantgeno nuclear de la clula proliferante
dedor de un ncleo central de protenas de histona H2A,
H2B, H3 y H4, en asociacin con el linker histona H148. Estos El antgeno nuclear de la clula proliferante (PCNA) es una
anticuerpos se pueden detectar por FANA, ELISA o in- protena de cepo deslizante en forma de anillo de 36 kD
munotransferencia; los anticuerpos antihistona no H3 pro- que participa en un armazn DNA para facilitar la unin de
ducen un patrn de anticuerpos nuclear homogneo o anu- las nucleasas del DNA, las polimerasas, las ligasas y otras
lar por FANA, mientras que los anticuerpos antihistona H3 protenas implicadas en la replicacin, recombinacin, y re-
producen patrn moteado, de gran tamao23. En el 50 al paracin, regulando as no slo la replicacin del DNA, sino
70% de los pacientes con LES con anticuerpos antihistona, tambin la progresin del ciclo celular, la reparacin del
stos se dirigen predominantemente contra las protenas DNA, y la apoptosis celular70. Los autoanticuerpos anti-
H1 y H2B, seguidas de H2A, H3 y H4, generalmente asocia- PCNA aparecen en alrededor el 3 al 6% de los pacientes con
das con anti-ds-DNA. Estos anticuerpos aparecen en el LES71. stos se han considerado especficos de esta enferme-
lupus inducido por frmacos, donde se asocian con anti- dad hasta que investigaciones recientes han demostrado que
cuerpos anti-ss-DNA, y con una frecuencia menor en otras tambin existen en otras patologas, como la hepatitis vri-
enfermedades como AR o artritis juvenil, cirrosis biliar pri- ca72. Estos anticuerpos se pueden detectar mediante FANA,
maria49, miositis inflamatoria50, hepatitis autoinmunitaria51, que muestra unos patrones nucleoplsmicos y nucleolares
esclerodermia52-54, infeccin por el virus de Epstein-Barr55, moteados variables, dependiendo del estado del ciclo celular
enfermedad de Chagas56, esquizofrenia57, neuropata sensi- de la clula teida, lo que refleja su expresin en masa du-
tiva58, gammapatas monoclonales59 y cncer60. Algunos con- rante el final de G1 y el inicio de la fase S del ciclo celular,
sideran que los autoanticuerpos antihistonas son marca- justo antes de la sntesis de DNA73. La significacin clnica de
dores sensibles para la deteccin del lupus inducido por estos anticuerpos sigue sin aclarar en este momento.
frmacos y que los autoanticuerpos frente a las estructuras
nativas de cromatina son especficos del LES; sin embargo,
Anti-RNA polimerasa
debido al amplio espectro clnico en el que se producen los
anticuerpos antihistonas, los estudios no han logrado unas Los anticuerpos anti-RNA polimerasa (RNAP) se dirigen
correlaciones clnicas significativas de los anticuerpos an- contra las polimerasas del RNA eucariotas, que consisten en
tihistonas, como por ejemplo con la actividad de la enfer- tres clases de enzimas sintticas que contienen dos polipp-
medad61, en contraposicin con lo que ocurre con los anti- tidos distintos de alto peso molecular, as como al menos
cuerpos anti-DNA. seis subunidades ms pequeas. La polimerasa I del RNA
sintetiza los precursores ribosomales del RNA en el nucleo-
lo; la RNA polimerasa II transcribe algunos genes pequeos
Anti-Ku
del RNA nuclear, as como los que codifican las protenas; y
Los anticuerpos frente al antgeno Ku se dirigen contra un la RNA polimerasa III sintetiza algunos RNA nucleares de
heterodmero asociado a la cromatina que incluye la sub- pequeo tamao, as como los 5S rRNA y los tRNA. Median-
unidad cataltica de una proteincinasa dependiente de te FANA, estos anticuerpos producen una tincin nucleolar
DNA de 470 kD implicada en la reparacin del DNA y en la punteada en las clulas en reposo, y puntos en zonas de cro-
recombinacin de V(D)J. Ku controla estos procesos a mosomas condensados en clulas en metafase74. Aunque los
travs del reconocimiento y de la proteccin de las termina- anticuerpos anti-RNA polimerasa I se describieron original-
ciones del ds-DNA, los telmeros, nicks, hairpins y gaps, qui- mente en el LES, la MCTD y la AR, estudios posteriores su-
gieren que estos anticuerpos son ms especficos de la escle- de enfermedades con otras especificidades anti-snRNP, cuya
rodermia75. Los anticuerpos anti-RNAP II, no obstante, apa- significacin an est por establecer.
recen entre el 9 y el 14% de los pacientes con LES y sndro-
mes de solapamiento, donde suelen ir acompaados de
Anti-Ro/SS-A y La/SS-B
anticuerpos anti-Ku o antirribonucleoprotena65. Debido a
la escasez de informacin en lo que respecta a estos anti- Estas dos especificidades de anticuerpos se dirigen contra
cuerpos, su significado en el LES sigue siendo puramente distintas partculas de ribonucleoprotenas. Ro est com-
observacional. puesto por un componente proteico de 60 kD y de 52 kD,
as como de pequeos RNA conocidos como RNA hY1, hY3,
hY4 y hY5. Extensos estudios de biologa molecular siguen
Ribonucleoprotenas
definiendo el papel biolgico de las ribonucleoprotenas
Ro: la protena de 60 kD contiene una secuencia de dedo de
Antirribonucleoprotenas nucleares pequeas
cinc, y la protena de 52 kD se parece a la protena rfp, un
En el LES, los autoanticuerpos contra las snRNP general- homlogo de la protena transformadora ret, y a rpt-1, un
mente se dirigen contra los RNA o las protenas del spliceso- factor de transcripcin murina83. La protena de 60 kD pue-
ma, un complejo de partculas de RNP implicadas en la es- de tomar parte en una va de descarte para los precursores
cisin (splicing) del premensajero del RNA. Estas partculas del 5S rRNA84, en una va de lanzadera nucleocitoplsmica
incluyen snRNP U1, U2, U4/U6, U5, U7, U11 y U12, cada para los transcritos de la RNA polimerasa III, o en ambas85.
uno de ellos formado por su respectivo RNA nuclear La, un RNP de 43 a 52 kD, toma parte en la regulacin
pequeo rico en uridina (y por tanto, U), y un grupo de po- transcripcional de la RNA polimerasa III as como en la de
lipptidos, incluyendo un ncleo comn de polipptidos algunos RNA mensajeros86. Junto con otras nucleoprote-
Sm (B/B; D1, D2, D3, E, F y G), as como polipptidos es- nas, como la protena de unin al cido nucleoico nuclear
pecficos de partculas76. Todos los anticuerpos snRNP (CNBP), estas dos partculas probablemente existen en un
producen un patrn nuclear moteado caracterstico en el complejo macromolecular, donde el autoantgeno de 60 kD
FANA, lo que refleja la distribucin focal de las snRNP spli- proporciona una funcin de estabilizacin o de muelle de
cesomales en el nucleoplasma77; los eptopos de las protenas anclaje para La cuando reconoce las secuencias de RNA ri-
o las partculas individuales se pueden determinar mediante bosomal87. Los anticuerpos anti-Ro han sido difciles de
inmunoprecipitacin o inmunotransferencia76. Los anti- detectar en el pasado, algunas veces porque son negativos
cuerpos anti-Sm se dirigen contra las protenas del core Sm, en el FANA debido a las bajas concentraciones de Ro en las
el B/By uno de los polipptidos D, as como frente a la pro- clulas del sustrato2,3,27,28.
tena de tipo Sm LSm478; se consideran anticuerpos espe- Aunque asociados con ms frecuencia con SS, alrededor
cficos en el diagnstico del LES, aunque aparecen en slo el del 40% de los pacientes con LES poseen actividad anti-Ro,
20 al 30% de los pacientes. Su presencia se ha asociado con y entre el 10 y el 15%, anti-La. En el LES, anti-La se relacio-
una enfermedad renal o del sistema nervioso central ms na con un LES de inicio tardo, un SS secundario, el sndro-
leve, o con ambas, un sndrome cerebral orgnico, brotes de me del LES neonatal, e indica proteccin de la nefritis aso-
la enfermedad o, paradjicamente, una enfermedad ms ciada a anti-Ro88,89. Anti-Ro se asocia con rash cutneo
activa, pero otros estudios no han respaldado estos hallazgos fotosensible y lupus eritematoso cutneo90, enfermedad
por la falta de correlacin con las manifestaciones clnicas76. pulmonar, linfopenia91, sndrome de lupus neonatal y fibro-
Otros anticuerpos anti-snRNP especficos se dirigen con- elastosis cardaca92,93; son menos discutidas las asociaciones
tra polipptidos o contra RNA particulares de sus respec- con los sabaones del lupus eritematoso94, la presencia de
tivos U snRNP. El anti-U1 snRNP (anti-nRNP [RNP nuclear] factor reumatoide, nefritis, trombocitopenia, y anti-La, y de-
o anti-U1 RNP, histricamente), por ejemplo, se dirige con- ficiencias del complemento (especialmente de C4)95,96. La
tra los polipptidos 70 K, A o C especficos para el U1 snRNP. presencia de anticuerpos anti-52 kD sin anti-60 kD se ha
Estos anticuerpos se producen en el 30 al 40% de los pa- relacionado con el sndrome de Sjgren, mientras que la
cientes con LES y se asocian con actividad de la enfer- presencia tanto de anticuerpos anti-52 kD como anti-60 kD,
medad, miositis, hipomotilidad esofgica, fenmeno de o de slo anti-60 kD, lo ha hecho con LES, AR u otras enfer-
Raynaud, ausencia de nefritis, artralgias o artritis, esclero- medades del tejido conjuntivo; no obstante, no han sido
dactilia y cambios intersticiales en las placas de trax79. hallazgos consistentes97-101. Otras asociaciones clnicamente
Otros anticuerpos anti-snRNP, que se dirigen contra las pro- significativas de los anticuerpos anti-Ro incluyen el sndro-
tenas especficas U2-, U5- o U7- snRNP, tambin se han des- me de lupus neonatal, as como el de solapamiento SS-LES,
crito en el LES, pero con una frecuencia menor y a menudo el lupus eritematoso cutneo subagudo, la esclerosis mlti-
en los sndromes de solapamiento76. Del mismo modo, algu- ple y la cirrosis biliar primaria102,103. Otras asociaciones me-
nos estudios han sugerido asociaciones de enfermedades nos descritas son infeccin del virus de la inmunodeficien-
no reumticas con los anticuerpos anti-snRNP, como las cia humana (VIH)104, glaucoma105, mieloma mltiple, AR,
gammapatas monoclonales80, o las enfermedades psiqui- polimiositis y esclerodermia95.
tricas81, pero estos hallazgos estn pendientes de confir-
macin. Adems, varios investigadores han descrito una im-
Antirribosoma
portante reactividad cruzada de algunos anticuerpos
anti-snRNP con otras especificidades, como anti-DNA o an- Los anticuerpos antirribosoma en el LES se dirigen contra
tirribosoma P47,82. Por lo tanto, aunque anti-Sm se han con- protenas o contra componentes del RNA de los ribosomas
siderado generalmente como un marcador especfico de eucariotas 80S, el complejo de ribonucleoprotena implica-
LES, y anti-U1 snRNP mantiene una fuerte asociacin con do en la traduccin del mRNA en protena. El ribosoma de
el LES, muchos estudios siguen describiendo asociaciones los mamferos incluye dos subunidades de 40 y 60 S, forma-
324 PENG
das de RNA ribosmicos (r) de 28, 18, 5,8 y 5 S, adems de al sin establecerse. Entre stos se incluyen especificidades co-
menos 80 protenas diferentes106. Los anticuerpos antipro- mo Ki-67, una protena escindida alternativamente, asociada
tena P ribosomal (anti-P) se dirigen contra las protenas a la proliferacin celular de 395 kD y de 320 kD, cuyos auto-
ribosmicas ricas en alanina P0, P1 y P2 (de 38, 19 y 17 kD, anticuerpos se asocian con lupus y sndrome seco121,122, la
respectivamente), que son parte de la subunidad grande de matriz nuclear123, el cinetocoro124, las protenas del shock
60S. Los anticuerpos contra estos antgenos producen una por calor de 90 y 70 kD125-127, p-ANCA, c-ANCA128,129, anhidra-
tincin con FANA tanto en el citoplasma, donde se produce sa carbnica130, proteasoma131,132, ciclofilina133, hn-RNP A1134,
la traduccin de la protena, como en el nucleolo, donde fimbrina135, microfilamentos136, lmina nuclear137, factor de
tiene lugar la biognesis del ribosoma. stas se producen en transcripcin TFIIF138, el supresor tumoral p53139, protenas
el 10 al 20% de los pacientes con LES, y se ha observado que de reparacin de la rotura de la doble hlice del DNA no-Ku
son muy especficos para el LES entre los pacientes con co- como XRCC4 y DNA ligasa IV140, topoisomerasa I141, y Su142.
nectivopatas, aunque estas especificidades se han visto tam-
bin en personas aparentemente normales107. Aunque los
ESCLERODERMIA O ESCLEROSIS SISTMICA
anlisis de las poblaciones de LES no han sido capaces de
mostrar asociaciones clnicas definitivas con los anticuerpos Los anticuerpos antinucleares contra los antgenos nucleo-
anti-P, la mayor parte de los investigadores consideran estas lares caracterizan la respuesta de autoanticuerpos en la es-
especificidades asociadas significativamente con lupus neu- clerosis sistmica. Los FANA positivos, algunas veces de
ropsiquitrico, incluyendo psicosis108-111. Tambin se ha suge- aspecto moteado, se ven en hasta el 97% de los sueros143,
rido una correlacin con actividad de la enfermedad (hep- aunque los porcentajes varan dependiendo del sustrato
tica, renal), as como con anti-Sm, anti-DNA, y anticuerpos que se use para la deteccin. Al contrario que los sueros del
anticardiolipina112, aunque algunas de estas asociaciones LES, no obstante, los sueros de la esclerosis sistmica suelen
aparentes pueden ser el resultado de la reactividad cruzada contener especificidades de autoanticuerpos monoespecfi-
de anticuerpos cuya significacin sigue sin estar clara45,82,113. cos, que se dirigen a estructuras como el cinetocore, la to-
Otros anticuerpos antirribosomas menos prevalentes se diri- poisomerasa I, o las polimerasas del RNA144,145 (Tabla 20-5).
gen contra el rRNA, como el 28S rRNA u otras protenas
ribosmicas, como las protenas de las subunidades S10, L5
o L12112. El significado clnico de estos ltimos anticuerpos
sigue sin estar claro, aunque estudios recientes sugieren que TABLA 20-5 ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANA)

todos los anticuerpos antirribosmicos se asocian unos con EN LA ESCLEROSIS SISTMICA

otros y, por lo tanto, pueden representar una agrupacin de
autoanticuerpos de la enfermedad114. Especificidad del anticuerpo Prevalencia %
Cinetocoro (centrmero) 22-36

Anti-SR Topoisomerasa I 22-40
Topoisomerasa II 22
Las protenas SR abarcan una gran familia de factor de esci- Wa (NEFA/nucleobindina-2) 33
sin del pre-mRNA rico en arginina/serina que toman par- Polimerasas del RNA 4-23
U3 snoRNP (fibrilarina) 6-8
te en el ensamblaje del splicesoma y en la seleccin de lu- Th snoRNP (RNAasa MRP, 7-2 RNA) 4-11
gares de escisin alternativos115. Un estudio ha descrito una PM-Scl 3
prevalencia de un 50 a un 52% de autoanticuerpos frente a NOR 90 (hUBF) ?
los miembros de la familia SR tambin en el LES116, en la
que se ha especulado que regulan la escisin alternativa de hUBF: factor humano de unin en direccin 5'; NOR: regin del organizador nucleo-
las molculas efectoras apoptticas117. No obstante, debido lar; snoRNP: ribonucleoprotena nucleolar pequea.
a que estas especificidades no se han estudiado de forma ex-
tensa en el LES o en otras enfermedades con ANA, sus aso-
Anticinetocoro (centrmero)
ciaciones clnicas y las especificidades de la enfermedad
siguen sin establecer. Los anticuerpos anticinetocoro se dirigen contra los compo-
nentes integrales del huso mittico, que promueve la se-
paracin de los cromosomas durante la mitosis. Aunque
Anti-RNA
estas especificidades se denominaron inicialmente anticuer-
Los autoanticuerpos que se unen al RNA desproteinizado se pos anticentrmero (ACA)146, los estudios ultraestructurales
han descrito para los anti-U snRNA y los anti-RNA ribos- ms finos han definido al centrmero como la principal
mico118, as como frente a los RNA de transferencia119 tanto constriccin de los cromosomas mitticos que contiene el
en el LES como en la miositis. Debido a que su prevalencia locus gentico para la particin, y definieron el cinetocoro,
y las asociaciones con las patologas no estn bien caracte- cuyos componentes son el objetivo de estos anticuerpos,
rizadas, su significado sigue sin conocerse. Un estudio, no como la estructura trilaminar especializada a la que se unen
obstante, sugiere que estos anticuerpos se asocian con LES los microtbulos del huso147. Estos autoanticuerpos se diri-
y con sndromes de solapamiento120. gen contra, al menos, cuatro antgenos constitutivos del cen-
trmero (cinetocoro) (CENP): CENP-B (el autoantgeno
del cinetocoro predominante reconocido por todos los sue-
Otros autoanticuerpos
ros de ACA), CENP-A, CENP-C y CENP-D, que desempean
En el LES se han descrito un gran nmero de otras especifi- papeles fundamentales en el empaquetamiento del DNA del
cidades de autoanticuerpos, pero debido a que no se han lle- centrmero a travs de varias interacciones protena-prote-
vado a cabo estudios completos, su significado clnico sigue na y protena-cido nucleico75,144,147. Estos autoanticuerpos
producen patrones moteados con una fluorescencia dbil LES: anti-RNA polimerasa). Estos anticuerpos aparecen
con ttulos inferiores a 1:32 cuando se usan como sustratos, entre el 4 y el 23% de los pacientes con esclerodermia y se
clulas metablicamente inactivas, como los tejidos de roe- asocian con afectacin cutnea difusa160. Aunque los anti-
dores; los laboratorios que usan estos sustratos FANA como cuerpos anti-RNAP II aparecen en otras enfermedades, como
prueba de deteccin sistemtica pueden dar estos sueros el LES o el sndrome de solapamiento, y se pueden asociar
como negativos75,144. Por lo tanto, la tcnica para la deteccin con otras especificidades de autoanticuerpos contra Ku o
sistemtica de ACA implica la inmunofluorescencia de clu- contra ribonucleoprotenas, los anticuerpos anti-RNAP I y III
las mitticamente activas, como las Hep-2, o ELISA. siguen siendo especficos de la esclerodermia65,160, y pueden
Los ACA se producen en el 22 al 36% de los pacientes con ser tiles en el diagnstico de crisis renal161.
esclerosis sistmica. Su presencia se correlaciona con el fen-
meno de Raynaud; el sndrome de CREST (calcinosis, fen-
Antifibrilarina
meno de Raynaud, dismotilidad esofgica, esclerodactilia y
telangiectasias), con hasta un 98% de los pacientes con Los anticuerpos antifibrilarina se dirigen, predominan-
ACA148; y afectacin limitada de la piel, as como el desarro- temente, contra la protena rica en NG, NG-dimetilarginina,
llo de telangiectasias de tipo esterilla; los signos de esclerosis de 34 kD, de la ribonucleoprotena nucleolar pequea U3
sistmica, incluyendo enfermedad pulmonar y vascular149; y (snoRNP), que participa en el procesamiento del RNA pre-
los ACA pueden estar asociados con un aumento del riesgo rribosmico162. Esta protena se ha denominado fibrilarina
de neoplasias malignas150. De hecho, varios estudios han des- por su asociacin con el componente fibrilar nucleolar.
crito una prevalencia significativa de ACA en la escleroder- FANA muestra una tincin nucleolar granular gruesa en las
mia difusa (del 22 al 36%) y en la esclerodermia con afecta- clulas en reposo y una tincin de los cromosomas conden-
cin cutnea proximal (26%)151, as como en la tiroiditis de sados significativa en las clulas en metafase. Los an-
Hashimoto con sndrome de Raynaud152, la cirrosis biliar pri- ticuerpos antifibrilarina aparecen en el 6 al 8% de los
maria asociada con esclerosis sistmica progresiva153, el SS154, pacientes con esclerodermia. Aunque su significado clnico
y la AR151. La mayor parte de los investigadores consideran sigue sin estar claro, parece que, generalmente, se asocian
los ACA especficos de esclerosis sistmica y de CREST, as con enfermedad difusa, incluyendo afectacin de rganos
como del fenmeno de Raynaud primario y secundario, internos163,164.
aunque no todos estn de acuerdo75,151,154.
Antitopoisomerasa II
Antitopoisomerasa I
La DNA topoisomerasa II, tanto enzima como componen-
Los autoanticuerpos antitopoisomerasa I (Scl-70) se diri- te estructural de la matriz nuclear, regula los estados
gen, predominantemente, contra la regin cataltica carbo- topolgicos del DNA, as como la replicacin del DNA165.
xiterminal de la topoisomerasa I del DNA, una helicasa de Los anticuerpos antitopoisomerasa II se ven en alrede-
100 kD que relaja una cadena superhelicoidal durante la dor del 22% de los pacientes con SSc, donde se asocian con
transcripcin o la replicacin del DNA155. Aunque los estu- hipertensin pulmonar, en contraposicin con la fibrosis
dios para mostrar su verdadero peso molecular han produ- pulmonar166.
cido muchas disputas en el pasado, la mayor parte de los in-
vestigadores estn ahora de acuerdo en que la protena
Anti-Wa
inicial de 70 kD reconocida por los sueros representa un pro-
ducto proteoltico de la helicasa intacta1. Esta especificidad Los anticuerpos anti-Wa se unen a la nucleobindina-2, una
produce un patrn de tincin nuclear y nucleoplsmico en protena que une calcio implicada en la apoptosis, la
granulado difuso en FANA; las pruebas tpicas de se- homeostasis del calcio, y la funcin del aparato de Golgi.
guimiento incluyen inmunofijacin, inmunotransferencia o Los estudios preliminares indican que estas especificidades
ELISA156. Los anticuerpos antitopoisomerasa I aparecen se producen en el 33% de los pacientes con SSC y en una
entre el 22 y el 40% de los pacientes con esclerodermia y, ge- menor proporcin de pacientes con LES, polimiositis/der-
neralmente, predicen una enfermedad cutnea difusa y una matomiositis(PM/DM), y AR, asociado con hipocomple-
afectacin cutnea proximal75,144,157, una mayor duracin de mentemia e hipergammaglobulinemia167.
la enfermedad, asociacin con cncer, o ambas151, fibrosis
pulmonar, cicatrices digitales en piqueteado y afectacin
Anti-ribonucleoprotena nucleolar pequea Th
cardaca158. En unin con los anticuerpos anticinetocoro, los
anticuerpos antitopoisomerasa constituyen un arma Los anticuerpos anti-Th se unen a la Th snoRNP, que ahora
diagnstica fundamental en la subclasificacin de la esclero- se sabe que es idntica a la RNAsa procesadora del RNA
dermia difusa frente a la limitada; no obstante, alrededor del mitocondrial (MRP), que contiene el RNA 7-2168. Esta RNP
40% de todos los pacientes con esclerosis sistmica pueden se encuentra, fundamentalmente, en el ncleo y est impli-
no tener este anticuerpo151, y una minora (menos del 1%) cada en el procesamiento de los tRNA precursores, as co-
de los pacientes con SC pueden tener ambos anticuerpos159. mo en la biognesis del ribosoma y de la replicacin del
Por ltimo, como los ACA, los anticuerpos antitopoisomera- DNA mitocondrial144. Esta especificidad, que aparece en el
sa pueden verse en ocasiones en otras conectivopatas. 4 al 16% de los pacientes con esclerodermia, puede prede-
cir una enfermedad cutnea limitada, dedos hinchados,
afectacin del intestino delgado, hipotiroidismo, y reduc-
Anti-RNA polimerasas
cin de artritis o de artralgias, o quizs una enfermedad di-
Los anticuerpos anti-RNA polimerasa (RNAP) se dirigen seminada similar a la esclerosis sistmica con anticuerpos
contra las polimerasas del RNA eucariotas (vase seccin del anticentrmero positivos169-171.
326 PENG
Antirregiones organizadoras nucleolares 90 ENFERMEDADES MUSCULARES INFLAMATORIAS

Los anticuerpos antirregiones organizadoras nucleolares Las enfermedades musculares inflamatorias comprenden
90 (NOR) se denominaron, originalmente, por su inmu- un grupo variado de patologas que se suelen caracterizar
notransferencia de doblete de una protena de 90 kD y por por respuestas de anticuerpos frente a antgenos cito-
la inmunofluorescencia de los NOR, que comprende sitios plasmticos. Aunque entre el 40 y el 80% de los pacientes
de constricciones secundarias en los cromosomas 13, 14, con PM/DM tienen ANA positivos198, hasta el 90% de los
15, 21 y 22. Estos sitios constan de mltiples agrupaciones pacientes con todo tipo de enfermedades musculares infla-
de genes de rRNA alrededor de los cuales los nucleolos se matorias tienen anticuerpos frente a antgenos celulares199.
vuelven a formar tras la mitosis172. Ms recientemente, la Los autoanticuerpos en la miositis se suelen clasificar en
diana molecular de estos anticuerpos se ha demostrado autoanticuerpos especficos de la miositis (MSA), que se
como el factor de transcripcin de la RNA polimerasa encuentran casi exclusivamente en la miositis inflamatoria,
hUBF (human upstream binding transcription factor), que exis- y los que se asocian con los sndromes de solapamiento que
te como variantes escindidas de 97 y de 94 kD173,174. Estos incluyen miositis. Los MSA incluyen anticuerpos antisinte-
sueros producen de 10 a 20 puntos bien definidos por tasa, anticuerpos antipartculas de reconocimiento de seal
nucleolo por FANA, cambiando a una tincin nucleopls- y los anti-Mi-2; los anticuerpos de solapamiento incluyen
mica de forma dependiente de ciclo celular. Aunque gene- anti-snRNP y anti-PM-SCL200,201 (Tabla 20-6).
ralmente asociado con la esclerodermia, los anticuerpos
anti-hUBF se han demostrado en pacientes con LES, SS,
AR y cncer175. Su significado clnico global y su prevalen-

cia siguen siendo especialmente desconocidas, debido a EN LAS ENFERMEDADES MUSCULARES

que potencialmente se pueden confundir con anticuerpos INFLAMATORIAS
contra una protena NOR fibrilar, mal caracterizada, ASE-1
(antisentido frente a ERCC-1)176. Especificidad del anticuerpo Prevalencia (%)
Anticuerpos especficos de miositis
Antipolimiositis-esclerodermia (PM-Scl) Anti-tRNA sintetasas
Los anticuerpos anti-PM-Scl, tpicamente identificados Histidil (Jo-1) 20-30
mediante inmunodifusin o ELISA, se dirigen contra el Treonil (PL-7) 1-5
Alanil (PL-12) 1-5
exosoma, un complejo de 11 a 16 protenas nucleolares, Glicil (EJ) 1-5
de las que predominan las protenas de 100, de 70 a 75 y de Isoleucil (OJ) 1-5
37 kD, que poseen una actividad 3 a 5 exorribonucleasa y Mi-2 8 (15-20% de DM)
que participan en el procesamiento y en la degradacin del Partcula de reconocimiento de seal 4
KJ <1
RNA ribosmico177. El 3% de los pacientes con escleroder-
mia poseen este anticuerpo, lo que produce una tincin Otros anticuerpos asociados
nucleolar homognea por FANA. Su presencia se asocia con Proteasoma 62
el sndrome de solapamiento de miositis-esclerodermia sin Histona 17
rasgos de LES: el 50% de los pacientes con anti-PM-Scl tie- snRNP:
nen solapamiento, y el 25% de los pacientes con solapa- U1 snRNP 12
U2 snRNP 3
miento tienen este anticuerpo178,179. Tambin parece que el Ro 10
anticuerpo anti-PM-Scl se asocia con la artritis y con las PM-Scl 8
lesiones de la piel de dermatomiositis, calcinosis, manos de Factor de elongacin 1 (Fer) 1
mecnico, y eccema178,180; en comparacin con otros pacien- RNA[Ser]Sec (Mas) 1-2
tes con anticuerpos antinucleolares positivos, los pacientes Descritos slo en los sndromes de solapamiento
con anti-PM-Scl tienen una mayor incidencia de enferme- Ku ?
dad muscular, tendinosa y renal181. U3 snoRNP ?
DM: dermatomiositis; snoRNP: ribonucleoprotena nucleolar pequea; snRNP: ribo-

Otros autoanticuerpos nucleoprotena nuclear pequea; tRNA: transferencia de RNA.
Otros autoanticuerpos que a veces se encuentran en la
esclerodermia son los antihistona51,182, antinucleolar B23183,
Anti-tRNA sintetasa
antianhidrasa carbnica130, antiantgenos del grupo de
alta motilidad184, antilaminina185, anti-hsp90126, anti-Ku144, Los MSA antisintetasa comprenden un grupo de reactivida-
anti-Ro186, anti-centriolo187, anti-Ki-67122, anticuerpos an- des asociadas con la enfermedad con una gran especificidad
ticitoplasma de neutrfilo (ANCA)188, anti-tRNA189, anti- antignica que producen FANA citoplsmico. Al menos
microfilamento136, antilmina nuclear137, antitrimetilgua- cinco actividades antisintetasa diferentes se dirigen contra
nosina190, anti-U1 snRNP191-193, anti-U4/U6 snRNP distintas sintetasas aminoacil-tRNA, que son enzimas cito-
(anti-Mas)194, anti-U11 snRNP195, anti-Su142, y anti-NuMA196. plsmicas que catalizan la unin de los aminocidos con sus
El activador de la transcripcin S1 de RNAP II se ha descri- respectivos tRNA. stos incluyen anti-Jo-1, PL7, PL-12, EJ y
to recientemente como un autoantgeno. Su presencia OJ, que se dirigen contra las sintetasas de la histidina, treo-
parece correlacionarse con el fenmeno de Raynaud y con nina, alanina, glicina e isoleucina, respectivamente, y pro-
otros signos de enfermedad indiferenciada del tejido ducen unos patrones de inmunoprecipitacin del tRNA ca-
conectivo197. ractersticos202. Anti-OJ representa la nica especificidad
que se dirige contra una sintetasa de tRNA clase I (isoleu- anticuerpo se produce en el 15 al 20% de los pacientes con
cil); los otros anticuerpos antisintetasa se dirigen contra las DM; pero ms del 95% de los pacientes con anti-Mi-2 tie-
sintetasas del tRNA de clase II203. Algunos de estos anticuer- nen DM en vez de PM. Adems, anti-Mi-2 se ha asociado con
pos se dirigen contra el bucle del anticodn del tRNA, lo los signos habituales del chal y de la V de la dermato-
que explica su habilidad para inhibir de forma especfica la miositis198,211. Por lo tanto, anti-Mi-2 se suele asociar con una
actividad enzimtica sintetasa; pero otros eptopos pueden mayor afectacin dermatolgica.
ser conformacionales. Estos anticuerpos pueden, de hecho,
identificarse mediante FANA, ELISA, inmunoprecipitacin, Anti-Mas
inmunotransferencia y tambin mediante inhibicin de la
Anti-Mas se ha visto que se dirige contra un tRNA serina supre-
aminoacialin in vitro200.
sor de UGA que transporta una selenocistena (tRNA[Ser] Sec),
Aunque las prevalencias individuales de estos anticuerpos
que es distinta de la sintetasa seril-tRNA. Entre las conectivo-
varan, las asociaciones clnicas siguen siendo similales. An-
patas, se considera una MSA a pesar de la asociacin con la
ti-Jo-1, el ms frecuente, aparece en el 20 al 30% de los pa-
hepatitis autoinmunitaria212. Sin embargo, dado que aparece
cientes con PM/DM, mientras que los anticuerpos no Jo-1
slo en el 1 al 2% de los pacientes con miositis, su utilidad
varan en prevalencias de hasta un 5%, dependiendo de la
pronstica est por establecer198,213.
localizacin geogrfica198,200. La PM aparece con ms fre-
cuencia con anti-Jo-1, y la DM lo hace con otras sintetasas,
Anti-snRNP
pero estas especificidades juntas se correlacionan con el
sndrome antisintetasa, que incluye enfermedad pulmo- Generalmente presentes en los sndromes de solapamiento,
nar intersticial, artriris, fenmeno de Raynaud, manos de los anticuerpos anti-snRNP en las enfermedades inflamato-
mecnico, lneas hiperqueratsicas, esclerodactilia, telan- rias musculares consisten, fundamentalmente, en anticuer-
giectasias faciales, calcinosis y sndrome seco. Un estudio ha pos especficos anti-U1 snRNP, aunque se han descrito unos
asociado los anticuerpos antitreonil-tRNA sintetasa con las pocos anticuerpos especficos anti-Sm y anti-U2 snRNP (vase
prdidas fetales, la miositis grave recidivante y el embara- SLE: anti-snRNP). Los anticuerpos anti-U1 snRNP se sue-
zo204, y una actividad rara y recientemente descubierta, la len asociar con caractersticas de la MCTD (p. ej., PM/DM,
actividad antisintetasas anti-KS, que se ha descrito contra esclerodermia, y LES). El sndrome de solapamiento LES-
la sintetasa asparagimil-tRNA en algunos pacientes con miositis, el de solapamiento miositis-esclerodermia, y los
enfermedad pulmonar intersticial y artritis inflamatoria o rasgos indiferenciados que posteriormente progresan a
conectivopata indiferenciada205. A pesar de estas frecuentes miositis (fenmeno de Raynaud, dedos hinchados, artritis)
asociaciones, no se ha observado que distintos anticuerpos y posiblemente la respuesta a corticoides214. Los anticuerpos
antisintetasa coexistan en un mismo paciente. De hecho, anti-U2 snRNP se asocian con miositis y con esclerodactilia,
las antisintetasas presentan un fenmeno inmunolgico algunas veces con LES y, generalmente, con ausencia de en-
nico: sus autoantgenos se asocian cada uno de ellos con el fermedad pulmonar intersticial76. Estos anticuerpos pueden
mismo sndrome y llevan a cabo funciones celulares simila- coexistir con los MSA198.
res, si bien estas especificidades nunca tienen reactividad
cruzada o aparecen simultneamente en el mismo paciente. Anti-PM-Scl
Los anticuerpos anti-PM-Scl se dirigen contra el exosoma
Antipartcula de reconocimiento de seal
(vase Esclerosis sistmica: anti-PM-Scl) y se encuentran
Los MSA antipartcula de reconocimiento de seal (SRP) se en alrededor del 8% de los pacientes con PM. Como se ha
dirigen contra el SRP, que es una ribonucleoprotena cito- descrito previamente, su presencia se asocia con el sndro-
plsmica implicada en la translocacin de las protenas que me de solapamiento miositis-esclerodermia sin rasgos de
se estn formando a lo largo del retculo endoplsmico206. LES. El 50% de los pacientes con anticuerpos anti-PM-Scl
Se producen en un 4% de los pacientes con miositis, en au- tienen un sndrome de solapamiento, y el 25% de los pa-
sencia de otras MSA, y se asocian con enfermedad de inicio cientes con sndrome de solapamiento tienen este anticuer-
agudo, grave, resistente al tratamiento, con afectacin po178. Los anti-PM-Scl se encuentran tambin asociados con
cardaca, y una mayor mortalidad, pero con una menor fre- la artritis, las lesiones cutneas de la DM, la calcinosis, las
cuencia de enfermedad pulmonar intersticial y de artritis198. manos de mecnico, y el eccema178,180. Al contrario que los
anti-snRNP en el sndrome de solapamiento de la miositis,
Anti-Mi-2 se ha observado que los autoanticuerpos PM-Scl y MSA son
mutuamente excluyentes178,180.
Los MSA anti-Mi-2 se dirigen contra un componente nu-
clear de 240 kD de un complejo responsable del control de
Otros anticuerpos de solapamiento
la proliferacin celular a travs de la remodelacin de la
cromatina207. Mi-2 puede desempear un papel crtico en Otros anticuerpos asociados con la miositis en los sndromes
este complejo, porque se asocia funcionalmente con los de solapamiento incluyen distintas especificidades que se
miembros de la familia de genes Ikaros, que son protenas observan en otras enfermedades. Los anticuerpos anti-Ku,
de dedos de cinc esenciales para la determinacin y la pro- que se ven con ms frecuencia en el LES y en la escleroder-
liferacin de la estirpe linfoide208, as como protenas trans- mia, se han descrito en japoneses pero no en americanos
formadoras como el virus del papiloma humano E7209. con sndrome de solapamiento miositis-esclerodermia215.
Otras protenas de 150, 72, 65, 63, 50 y 34 kD, que se descri- Los anticuerpos anti-U3 RNP (fibrilarina) se asocian con un
bieron inicialmente como parte del autoantgeno, pueden aumento de la incidencia de miositis inflamatoria entre los
ser miembros de este complejo de multisubunidades210. pacientes con esclerodermia, especialmente de tipo difu-
FANA muestra una fluorescencia nuclear homognea. El so216. Los anticuerpos anti-Ro y anti-La, tpicamente asocia-
328 PENG
dos con LES y SS, pueden aparecer en ocasiones, pero su con manifestaciones extraganglionares como afectacin
asociacin con la miositis sigue sin estar clara198. neurolgica224, vasculitis225, disfuncin glandular226,227, ane-
mia, linfopenia, trombocitopenia, anti-La, factor reumatoi-
de e hipergammaglobulinemia223. Es interesante destacar
Otros anticuerpos
que pueden ser consecuencia de un procesamiento alter-
Otros autoanticuerpos que se observan raras veces o en al- nativo genticamente ligado de Ro mRNA228. Los anticuer-
gunas ocasiones en las enfermedades inflamatorias mus- pos anti-La se encuentran en hasta el 87% de los pacientes
culares son anti-KJ, que bloquea in vitro la traduccin217; con SS y se asocian con manifestaciones extraglandulares
anti-Fer, que se dirige contra el factor de elongacin de la como afectacin neurolgica y vasculitis225, disfuncin glan-
traduccin 1218; antihistiona50; anticuerpo contra una nu- dular227, prpura, leucopenia, linfopenia, hipergammaglo-
cleoprotena de 56 kD del hmster de Siria, que sigue sin ca- bulinemia y factor reumatoide223.
racterizarse en lo que se refiere a biologa molecular y sig-
nificado clnico; antianhidrasa carbnica130; anti-Ro101,219;
Antifodrina
anti-U3 snRNP (Myo 22/25)220; anti-hsp60, anti-hsp73 y
anti-hsp90, cuyos antgenos incluyen tres protenas del La fodrina (espectrina no eritroide), un heterodmero del ci-
shock por calor implicadas en la respuesta de estrs ce- toesqueleto compuesto por subunidades y estructural y
lular127,221,222; antifactor de transcripcin128; antiproteaso- funcionalmente similares a la espectrina eritroide, contribu-
ma131,132; y antilaminina y antimicrofilamento, que se di- ye al soporte mecnico de la clula, y a la reorganizacin de
rigen contra las protenas esquelticas del ncleo y del la membrana, incluyendo la exocitosis229. En las clulas se-
citoplasma136,185. cretoras, la estimulacin celular produce su reorganizacin
desde una localizacin subplasmtica uniforme a parches dis-
cretos230, y una apoptosis citotxica de los linfocitos inducida
SNDROME DE SJGREN
por grnulos provoca su fragmentacin231. En el SS, los anti-
Los anticuerpos antinucleares son un hallazgo frecuente en cuerpos contra la -fodrina se han detectado en el 64 al 67%
los pacientes con SS. Las incidencias descritas de FANA pode los pacientes232-234, y en hasta el 100% de los pacientes en
sitivos varan mucho, lo que refleja las diferencias entre las las series peditricas pequeas235,236, pero son relativamente
poblaciones estudiadas y en los criterios de la enfermedad, raros en otras conectivopatas como el LES. Los anlisis pre-
y depende mucho de los criterios de inclusin o de exclu- liminares sugieren que se asocian con pernio, hipergam-
sin de enfermedad secundaria relacionada con una conec- maglobulinemia, factor reumatoide positivo y anticuerpo
tivopata, lo que aumenta la probabilidad y la amplitud de la anti-SS-B (La), pero no con eritema anular, fotosensibilidad,
prueba positiva3. Por lo tanto, aunque se ha descrito un por- vasculitis o enfermedad renal. Los anticuerpos contra la
centaje tan bajo como del 40% en positividad de los ANA, -fodrina se han descrito tambin en hasta el 70% de los pa-
muchos estudios encuentran unas frecuencias del 90 al cientes, pero no se han descrito asociaciones clnicas237.
96%223, con un rango variado de autoanticuerpos que inclu-
yen tanto reactividades especficas de tejidos como ubicuos,
Anti-Ma-I
como antitiroideos, anticlula parietal gstrica y antirrecep-
tores muscarnicos. En este captulo nos centramos en las Los anticuerpos anti-Ma-I se dirigen contra una protena de
dianas nucleares autoinmunitarias, de las que los autoant- 200 kD localizada en el huso mittico de las clulas en divi-
genos Ro (SS-A) y La (SS-B) siguen siendo los que se inves- sin. Durante la interfase, se produce una tincin nucle-
tigan con ms inters (Tabla 20-7). oplsmica fina en manchas que respeta el nucleolo, que
cambia a una tincin brillante del halo de centrosoma y los
husos proximales durante la metafase. Se encuentra en el
8% de los pacientes con SS, pero su significado clnico sigue

sin saberse. Esta especificidad puede ser parecida o idntica
EN EL SNDROME DE SJGREN (SS) a la de anti-NuMA, que se dirige contra una protena enro-
llada de 240 kD que se localiza en el huso mittico, pero
Especificidad del anticuerpo Prevalencia (%) estas conclusiones estn a la espera de una mejor caracteri-
Ro/SS-A 40-95
zacin bioqumica83,238.
La/SS-B 87
Fodrina 64-100
Proteasoma 39
Anti-p80-coilina
MA-I 8 Los anticuerpos anti-p80-coilina se dirigen contra una pro-
pp75 (protena asociada a Ro) 6
Cinetocoro 4 tena nuclear de 80 kD asociada con cuerpos enrollados,
P80-coilina 4 que son unos cuerpos nucleares no capsulares de 0,3 a
1 micra que participan en las biognesis de la snRNP239,240.
SS-A, SS-B: sndrome de Sjgren A-B. Se encuentran en el 4% de los pacientes con SS y rara vez en
la esclerodermia o en otras enfermedades cutneas241,242,
pero su significado clnico sigue sin estar claro.
Anti-Ro y anti-La
Estos dos anticuerpos se dirigen contra dos RNP nucleares
Otros anticuerpos
implicados en el metabolismo del RNA (vase LES: anti-
Ro/SS-A y anti-La/SS-B). Los anticuerpos anti-Ro se en- Otros ANA descritos en los pacientes con SS incluyen anti-
cuentran en el 40 al 95% de los pacientes con SS y se asocian cinetocoro, tpicamente asociado con la esclerodermia pero
que rara vez se ve en el SS154,243; los anticuerpos perinuclea- tis intersticial270, y enfermedad tiroidea271; enfermedades in-
res anticitoplasma de neutrfilo (p-ANCA), clsicamente fecciosas, como hepatitis vrica272,273 o lepra274; enfermeda-
asociados con la poliarteritis nudosa pero que se encuen- des psiquitricas, como esquizofrenia275, sndrome de Tou-
tran en el 11 al 40% de los pacientes con SS244-246; los anti- rette276, o demencia277; enfermedades dermatolgicas,
cuerpos antimitocondriales y antipiruvato deshidrogenasa, como erupcin polimorfa278, liquen plano279 y dermatitis
tpicamente asociados con la cirrosis biliar primaria pero atpica280; y muchas patologas miscelneas, como hepato-
que se observan en el 6,6 al 27% de los pacientes con SS, pata281, ateroesclerosis coronaria grave282, epilepsia283, neu-
respectivamente247; anti-U4/U6 snRNP, descritos en un tropenia crnica284, implantes de gel de silicona285, intoxica-
nico paciente con SS248; antimicrofilamento236; antianhi- cin por mercurio286, sndrome de eosinofilia-mialgia287, y
drasa carbnica130; antilmina nuclear137; antifactor de embarazo288. Incluso con el gran nmero de comunicacio-
transcripcin TFIIF138; anti- aparato de Golgi249; antiprotea- nes tan diversas de anticuerpos antinucleares en situaciones
soma132,250, y anticuerpo antiprotena pp 75 asociada a Ro251. inesperadas, estos estudios carecen de anlisis completos en
lo que se refiere al significado de estos anticuerpos en estas
situaciones clnicas. El papel de cada ANA en la valoracin
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO
clnica de estos pacientes sigue estando sin estudiar.
Y SNDROMES DE SOLAPAMIENTO
Aunque los sndromes de solapamiento de las conectivo-
patas han sido tema de debate nosolgico durante dcadas, Valoracin clnica de los anticuerpos
casi todos los investigadores estn de acuerdo en que la pre- antinucleares
sencia de anticuerpos antinucleares es universal en estas pa-
tologas252,253. De hecho, desde la descripcin formal inicial La Figura 20-3 describe un algoritmo para la valoracin reu-
de la MCTD en 1972, la presencia de anticuerpos anti-U1 matolgica de un paciente con ANA. En general, el FANA
snRNP se ha considerado necesaria para su clasificacin, sirve como prueba de deteccin sistemtica, con la poste-
diagnstico o ambos, y los ttulos de ANA suelen ser superior prueba del autoantgeno especfico que depende de la
riores al 1:1.000 y a menudo superiores a 1:10.000252,253. situacin clnica. Un FANA negativo, o un ttulo bajo de
Sin embargo, varias investigaciones han observado que FANA, en el marco de una baja sospecha clnica de enfer-
una proporcin significativa de estos pacientes desarrollan medad reumtica suele indicar la ausencia de ANA y va en
manifestaciones que permiten el diagnstico de conectivo- contra el diagnstico de una de las enfermedades asociadas
patas definidas, como LES, AR, SSc o PM/DM254,255 y, por lo a ANA (vase Tabla 20-1). Si el cuadro clnico es muy suges-
tanto, la precisin de las asociaciones clnicas especficas tivo de conectivopata, investigaciones posteriores deben in-
de ANA especficos en este contexto estn dificultadas por cluir pruebas especficas para autoantgenos que suelen ser
asuntos de clasificacin de la enfermedad. Como conse- negativos en los FANA, como Ro, Jo-1 o fosfolpidos. Por
cuencia, en la MCTD y en los sndromes de solapamiento, otra parte, debido a que algunos ANA especficos tienen sig-
los clnicos suelen basar la importancia de las especificida- nificacin diagnstica, el FANA positivo suele necesitar de
des individuales de los anticuerpos en su asociacin con la posteriores pruebas especializadas. Por lo tanto, si se sospe-
enfermedad primaria (p. ej., antitopoisomerasa I como pre- cha un LES, se deben hacer pruebas para anti-DNA, anti-
dictor de una enfermedad cutnea de tipo esclerodermia Sm, Anti-U1 snRNP y anti-Ro. De la misma forma, si se sos-
difusa o de una fibrosis pulmonar, o los anti-ds-DNA como pecha una MCTD, SS, esclerodermia, o polimiositis, el
predictores de una glomerulonefritis de tipo lpico, a pesar suero se debe estudiar, respectivamente, para anti-U1
de la falta de pruebas definitivas y bien codificadas). snRNP, anti-Ro o anti-La, antitopoisomerasa I, anticentr-
mero o antinucleolo, o sintetasas anti-RNA. Los resultados
positivos de estas pruebas ms especializadas no significan
OTRAS ENFERMEDADES
por s solas el diagnstico de la enfermedad, sino que aa-
En contraposicin con las enfermedades tradicionales con den peso al diagnstico que se debe hacer mediante una
ANA, la presencia de ANA positivo en el fenmeno de Ray- valoracin cuidadosa que se apoye en otras informaciones
naud, la artritis reumatoide juvenil (ARJ) y el sndrome anti- clnicas289.
fosfolpido primario (APS) no es de utilidad para el diagns-
tico, pero puede serlo para el pronstico (vase Tabla 20-1).
En el fenmeno de Raynaud, un resultado positivo aumen- Conclusin
ta la probabilidad, del 19 al 30%, de desarrollar una enfer-
medad reumtica sistmica, incluyendo LES, AR y SSc. Por Los ANA siguen formando un rango cada vez mayor de es-
el contrario, un resultado negativo disminuye la probabili- pecificidades de autoantgenos nucleares, nucleolares y
dad a alrededor de un 7%, lo que a menudo es til para citoplsmicos. Entre las enfermedades con ANA, incluyendo
tranquilizar al paciente256,257. En la ARJ, la positividad de los LES, SSc, PM/DM, SS y MCTD, cada autoanticuerpo posee
ANA puede predecir el desarrollo de uvetis258-260, y en el sus propias asociaciones reumatolgicas, pero la especificidad
APS, el desarrollo o la presencia de un LES subyacente261. de estas asociaciones ha disminuido conforme la sensibili-
Los ANA se han encontrado tambin en otras patologas, dad de los estudios clnicos ha aumentado en la deteccin
tanto relacionadas como no relacionadas con enfermeda- de estas especificidades. En consecuencia, las pruebas de
des reumticas. Entre stas se encuentran la prpura de los ANA pueden ser de ayuda en la valoracin clnica de los
Henoch-Schnlein262, ARJ263; policondritis recidivante264; pacientes en el marco de determinadas asociaciones de su
sarcoidosis265; otras enfermedades autoinmunitarias, como enfermedad, pero estos estudios desempean slo un papel
la esclerosis mltiple266, miastenia grave267, enfermedad complementario en el diagnstico reumatolgico. Estudios
inflamatoria intestinal268, hepatitis autoinmunitaria269, cisti- futuros aclararn mejor los matices clnicos y bioqumicos
330 PENG
que han hecho que estas pruebas hayan sido ampliamente 23. Fritzler MJ: Immunofluorescent antinuclear antibody test. In
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21
Inmunocomplejos
URS E. NYDEGGER
a estrecha relacin entre antgeno y anticuerpo ha sido geno y el anticuerpo sea un proceso de equilibrio dinmico,
L estudiada durante muchas dcadas, pero los cientficos

no han logrado un conocimiento completo de ella, y
quizs nunca la tendrn. Por un lado, aparecern nuevos
que sigue la constante de unin:
K=
[AbAg]
[Ab] [Ag]
antgenos, algunos cambiarn, y no todos los que se cono-
cen actualmente, y que son clnicamente importantes, se- donde Ab representa los sitios de anticuerpo libres, Ag el an-
guirn siendo iguales. Por otra parte, la sntesis de antgeno libre, y AbAg el complejo antgeno-anticuerpo. La
ticuerpos policlonales destinados a interaccionar con el temperatura, las concentraciones de Ab y Ag, y el pH influ-
antgeno est sujeta a una diversidad interindividual y de- yen en la afinidad global. Una constante de asociacin se
pendiente del antgeno. Adems de las inmunoglobulinas, puede medir usando dos cmaras a cada lado de una mem-
tanto el receptor de la clula T como el complejo principal brana semipermeable con un antgeno marcado en una con-
de histocompatibilidad (MHC) son ejemplos de molculas centracin conocida en un lado y el anticuerpo con una con-
especficas de unin con el antgeno que se unen slo a centracin conocida en el otro, permitindoles interaccionar
pptidos, mientras que los anticuerpos se unen con fre- en unas determinadas condiciones. Un abordaje tan simple
cuencia a estructuras tridimensionales que han sido instrui- no es adecuado para el estudio de la reaccin entre un anti-
das por los antgenos inmunizantes, incluyendo protenas, cuerpo y un antgeno multivalente. Una molcula de anti-
lpidos y polisacridos. Todas las molculas de los anticuer- cuerpo monoclonal, inmunoglobulina G (IgG), tiene dos
pos comparten las mismas caractersticas estructurales bsi- sitios de combinacin idnticos y se puede combinar con dos
cas pero tienen un marcada variabilidad en las regiones que molculas de hapteno homlogas separadas (Fig. 21-1). Pro-
se unen a los antgenos, debido a las vas cada vez mejor com- cedimientos recientes incluyen sistemas flujo-enzimticos
prendidas en las reacciones de modificacin especficas de con antgenos biotinilados inmovilizados sobre chips con
las inmunoglobulinas, como la hipermutacin somtica, la sensores recubiertos de estreptavidina3. La cantidad de com-
recombinacin con cambio de clase y la conversin gnica1,2. plejo sobre la superficie de la clula de flujo se monitoriza
El modelo clsico de enfermedad del suero, que se ha es- mediante la medicin de la intensidad de la quimioluminis-
tudiado extensamente en el ltimo siglo en laboratorios ani- cencia. Este abordaje es atractivo, con el potencial de estimar
males, establece el escenario para dilucidar las enfermedades de forma ms precisa la interaccin del anticuerpo de la su-
humanas por inmunocomplejos, que abarcan un gran espec- perficie celular especfico con el antgeno en las clulas
tro de entidades clnicas diferentes. Actualmente sabemos que transportadoras. Otros abordajes se centran en la multiva-
niveles bajos de inmunocomplejos circulantes transitorios lencia de las reacciones de unin usando electroforesis
representan una reaccin saludable del organismo frente a los de inmunoafinidad, lo que permite el estudio de la valen-
antgenos exgenos, y que las concentraciones ms elevadas cia4. El tamao del complejo va desde un punto de partida
de inmunocomplejos circulantes de forma crnica llevan al de150 kD a complejos de macromolculas que se disponen
desbordamiento de la capacidad de eliminacin y, por lo en una retcula tridimensional y que casi son visibles a simple
tanto, favorecen los depsitos tisulares. Estos tipos de enfer- vista. La estructura tridimensional de este entramado o ret-
medades por inmunocomplejos, debido a la formacin local cula depende del antgeno, el istopo del anticuerpo, de la
de dichos complejos, necesitan un tratamiento adecuado. El proporcin antgeno/anticuerpo, y de la clonalidad de
acoplamiento de los receptores humorales y celulares y del la respuesta inmunitaria, y puede representarse como un pa-
complemento determina la gravedad de la enfermedad por trn de repeticin de tipo fractal, como se ha propuesto re-
inmunocomplejos, y el conocimiento de su capacidad fun- cientemente en el contexto de la teora del caos5. Con fre-
cional permite la adaptacin de una estrategia teraputica. cuencia, la valencia del antgeno es tan grande que varios
miles de eptopos se unen en un nico transportador celu-
lar, bacteria o virus. Estos complejos adquieren entonces la
Propiedades fisicoqumicas dimensin de aglutininas/conglomerados multicelulares
visibles in vivo o in vitro durante las pruebas analticas. En el
La unin de cualquier antgeno a los anticuerpos se basa en sistema de hemaglutinacin, este fenmeno se conoce como
fuerzas electrostticas que excluyen los cationes del sitio de fenmeno y poszona. Igualmente importante, el tamao del
la interfase. En el antgeno, este sitio es el eptopo, y en el complejo viene determinado por la proporcin de antge-
anticuerpo, la hendidura del extremo N-terminal de las por- no/anticuerpo (Fig. 21-2). Para cada sistema antgeno/anti-
ciones variables de las cadenas ligeras y pesadas. Las atrac- cuerpo, esta proporcin determina tambin la capacidad de
ciones intermoleculares de naturaleza elctrica (fuerzas de activacin del complemento y las propiedades de elimina-
van der Waals) hacen que los dos se mantengan juntos, y la cin de los inmunocomplejos circulantes. En cualquier caso,
ausencia de enlaces covalentes hace que la unin del ant- la adicin in vitro de anticuerpo a una cantidad fija de ant-
336
RESPUESTA INMUNITARIA POLICLONAL

Anticuerpos policlonales teraputicos
Exceso Equivalencia Exceso

de antgeno de anticuerpo
Precipitacin
5
Proporcin antgeno/anticuerpo
SISTEMAS EXPERIMENTALES AG/AB Clic para continuar

Anticuerpos monoclonales teraputicos
F I G U R A 2 1 - 2 La importancia de la proporcin antgeno/anti-

cuerpo en los inmunocomplejos. La adicin de cantidades cada vez mayo-

res de anticuerpo a cantidades iguales de antgeno lleva a un desplazamien-
to de la proporcin antgeno/anticuerpo de un exceso de antgeno a uno de
anticuerpo, pasando por la equivalencia. Durante los experimentos in vitro,
tras 1 hora a 37 C y una noche entre 2 y 6 C, estas muestras precipitan con
cido tricloroactico, y la estimacin cuantitativa de las protenas en el pre-
cipitado sigue el patrn de una curva de campana. (De Macromedia Flash en
1 4 www.immune-complez.unibe.ch y www.immunecomplex.cu.)
temperaturas ms fras en el suero y en el plasma almacena-

do entre 2 y 6 C. La propiedad fisicoqumica que est de-
trs de este fenmeno sigue sin comprenderse bien. Una
situacin similar se produce tambin con el criofibringe-
no, pero parte de la pregunta se puede contestar al cono-
cerse mejor la composicin de hidratos de carbono de las
protenas implicadas; ahora se sabe que la glucosilacin de
las molculas de anticuerpo influye decisivamente en su
comportamiento fisicoqumico. Los factores reumatoides
muestran una glucosilacin atpica, una propiedad que de-
2 3 termina de forma decisiva algunas propiedades funcionales
F I G U R A 2 1 - 1 La interaccin antgeno-anticuerpo a nivel mole-

de las molculas de anticuerpos8,9.
cular. La interaccin de los anticuerpos monoclonales (1-4) y policlonales
(5) con los haptenos o los eptopos. 1, Ambas porciones Fab del anticuerpo
monoclonal se unen a un pequeo antgeno soluble con una relacin ACTIVIDAD ANTICUERPO DE LAS SUBCLASES
Ag2Ab. 2, El mismo tipo de anticuerpo se une a un antgeno homopolimri- IgG EN LOS INMUNOCOMPLEJOS
co (un transportador de antgeno que lleva mltiples eptopos idnticos). 3,
La cooperacin de dos sitios de unin de mAb divalente se muestra con los La distribucin de subclases IgG en las respuestas de anti-
ejemplos de una forma no ocupada (Ab), ocupada en un sitio (AgAb) o cuerpos especficos se ha visto que vara con la estructura del
doblemente ocupada (Ag2Ab). La asuncin de unas tasas de disociacin rpi- antgeno (naturaleza del transportador, nmero y composi-
da Koff se hace, en parte, de4, con extensiones. Ab: anticuerpo; Ag: antgeno. cin de los eptopos, propiedades fisicoqumicas), la dosis y
la ruta de entrada y con la constitucin gentica del hus-
ped. En contraposicin con los antgenos independientes de
geno, o viceversa, llevar a la formacin de una estructura las clulas T (independientes del timo), los antgenos de-
reticular. Los antgenos muy pequeos, como los glucosami- pendientes de la clula T necesitan de la interaccin con los
noglucanos o los oligosacridos, pueden no hacer nada ms linfocitos T colaboradores para estimular los linfocitos B
que neutralizar los anticuerpos sin ser capaces de inducir para la produccin de anticuerpos. La estimulacin de las
la formacin de una retcula; si los anticuerpos neutralizados respuestas de anticuerpos hacia determinados antgenos
formarn una retcula o no, depender de cada sistema. puede dar lugar al aumento selectivo de anticuerpos IgG de
La presencia de complemento cerca de los inmunocom- determinadas subclases. Los IgG1 e IgG3 son los isotipos pre-
plejos circulantes o localmente formados contribuye a sus valentes contra antgenos proteicos vricos y bacterianos,
propiedades fisicoqumicas. Suficiente complemento en la como el toxoide tetnico o los componentes externos de la
parte externa de la interaccin antgeno/anticuerpo pre- membrana (p. ej., el antgeno dependiente de la clula T);
viene la formacin de una retcula de gran tamao, o una los anticuerpos de la subclase IgG2 con frecuencia tienen
vez formado, los complejos aadidos al suero fresco con slo una contribucin marginal. Por el contrario, los anti-
complemento pueden hacer que los complejos insolubles cuerpos IgG frente a antgenos polisacridos, generalmente
se hagan nuevamente solubles6,7. La dependencia de la tem- independientes de la clula T, muestran una distribucin de
peratura de las propiedades fisicoqumicas de los inmuno- subclase mucho ms pronunciada. La inmunizacin con
complejos circulantes se comprende mejor en el ejemplo varias bacterias encapsuladas (Neisseria meningitidis, Haemo-
de las crioglobulinas, que son complejos que precipitan a philus influenzae y Streptococcus pneumoniae), lleva a una pro-
338 NYDEGGER
Inmunocomplejos
duccin casi exclusiva de IgG2 antipolisacrido. Una excep- la transportadora del receptor. La realizacin de una red de
cin a esto se observa en nios menores de 2 a 3 aos, en los receptores que sea capaz de interaccionar con los inmuno-
que se ha visto que los anticuerpos antipolisacrido son de la complejos desempea un papel decisivo en su manejo por el
subclase IgG1. Los pacientes con hemofilia que se tratan de sistema inmunitario celular. La decoracin de la retcula con
forma habitual con factor VIII de la coagulacin desarrollan componentes del complemento C4b o, ms importante, con
anticuerpos contra las protenas administradas, que general- C3b10, proporciona una interfase con clulas que expresan
mente son de la subclase IgG4. En general, los anticuerpos receptores del complemento (Tabla 21-1). Estos receptores
IgG antivirales estn muy restringidos a IgG1 e IgG3, apare- sirven, por lo tanto, para unir las respuestas inmunitarias hu-
ciendo primero los IgG3 durante el curso de la infeccin. morales con los mecanismos efectores celulares.
Mientras que la capacidad de unin antignica de las cuatro La red de receptores reconoce las porciones cristalizables
subclases es bsicamente la misma, sus capacidades de acti- (Fc) de los fragmentos entrecruzados o el complemento so-
vacin del complemento difieren, de forma que la IgG3, con bre los complejos (Fig. 21-3), y los componentes afines per-
escasa capacidad para activar el complemento, formar ret- manecen ligados a la clula portadora del receptor, donde
culas de inmunocomplejos ms grandes debido a que el el complejo puede experimentar varios destinos: pueden
complemento los solubilizar poco. compartir el destino de la clula portadora del receptor;
cuando se une a los hemates que llevan CR1, los inmuno-
complejos son transportados a travs del cuerpo y perma-
Necesidad fisiolgica necen atrapados en el sistema reticuloendotelial (RES) del
hgado, bazo o ambos (vase ms adelante la descripcin).
INTERACCIN DE LOS INMUNOCOMPLEJOS Los complejos decorados por el complemento o las super-
CON LA RED DE RECEPTORES CELULARES ficies celulares decoradas con complemento depositado
sobre los complejos ligados a las clulas, como en la enfer-
La unin de protenas especficas a sus receptores afines en medad por crioaglutininas11, permanecern fundamental-
las membranas plasmticas celulares tiene una amplia signi- mente en el RES del hgado, mientras que los complejos
ficacin biolgica. Con los inmunocomplejos, las funciones compuestos de IgG, decorados o no con complemento, se
mediadas por el receptor son muchas; entre ellas: 1) trans- eliminarn mayoritariamente por el bazo.
porte de un sitio a otro; 2) endocitosis seguida de digestin, Los receptores solubles Fc, equivalentes a los factores
y 3) induccin de funciones efectoras especficas de la clu- que se unen a IgG, se pueden identificar en los sobrenadan-
TABLA 21-1
SISTEMA RECEPTOR DE INMUNOCOMPLEJOS DE LA CLULA EFECTORA
Nomenclatura Clula Caractersticas del Consecuencia

Especificidad del cluster de efectora cluster de la molcula funcional de la unin Papel en el manejo de
del ligando diferenciacin portadora de diferenciacin del ligando los inmunocomplejos
I. Receptores Fc
FcRIIIa, gp50-65 16 NK, G, Mac Receptor de baja afinidad Media la citlisis de los Desencadena la
para IgG en complejo neutrfilos fagocitosis y la ADCC
FcRII, gp40 32 M, G, B, Eo 6 isoformas que se Baja afinidad para IgG, se Favorece o inhibe
originan de la escisin une slo a
(splicing) de tres genes inmunocomplejos (ITAM
en el cromosoma 1 e ITIM)
FcRI, gp75 64 M, G act 6 sitios potenciales para Ocupada por IgG en Seal fagoctica
la glucosilacin ligada condiciones fisiolgicas
aN
FcR, gp55-70 89 G, M, DC, Ocupada por IgA en Importante en la
clulas condiciones fisiolgicas respuesta inmunitaria
musculares de las mucosas
lisas
II. Receptores del complemento
Receptor del 35 G, M, B, Las redes de Transporta
complemento algunos inmunocomplejos que inmunocomplejos,
C3eb/C4b (CR)1 T/NK decoran C3b se unen de principalmente en los
forma laxa y breve hemates
(alrededor de 2 minutos)
Receptor CR3: iC3b 11b/18 M, G, NK, T Miembro de la
sub integrina-2
CR4 11c/18 M, G, NK, Miembro de la
B sub, T sub integrina-2
Factor de aceleracin- 75 Extenso Evita la activacin del Regula a la baja de forma Aumenta la motilidad en
decaimiento (DAF) complemento sobre la local la activacin del la membrana lo que
superficie celular complemento facilita la neutralizacin
(targeting) apical
Act: activada; ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; B: clulas B; Eo: eosinfilos; G: granulocitos: ITAM: motivo de activacin basado en tirosina del inmu-
norreceptor; ITIM: motivo de inhibicin basado en tirosina del inmunorreceptor; M: monocitos; Mac: macrfago; NK: natural killer.
ald
RF
Ag S S
g
C1q
SIgG
C3b Fn
FcR C4b
ITIM FcR
ITAM bp
H
FIGURA 21-4
Decoracin de los inmunocomplejos con testi-
gos humorales. Una vez que se combinan el antgeno (Ag) y el anticuer-
po, se ensamblan una serie de testigos humorales sobre la estructura y pue-
den invalidar las propiedades fisicoqumicas que se basan simplemente en
la proporcin de antgeno/anticuerpo, la temperatura, la molaridad, y el
FIGURA 21-3
Coligamiento del receptor de la clula B por pH. El ligamiento covalente de C4b y C3b con la porcin Fab de las cade-
inmunocomplejos. Cuando los inmunocomplejos se ensamblan con las nas pesadas, el ensamblaje de C1q (una de las seis cabezas de la macro-
clulas portadoras de receptores Fc (RcR) que expresan simultneamente molcula se muestra aqu), el factor reumatoide, y la IgG antiidiotipo son
IgG de superficie, una porcin del antgeno se une con la IgG (SIgG, en modificadores importantes de las propiedades de los inmunocomplejos.
negrita). El ligamiento de las porciones de IgG Fc entrecruzadas dentro de La fibronectina y la glucoprotena rica en histidina (que no se muestran)
los inmunocomplejos con el receptor inhibitorio FcRBII (motivo inhibi- son otros contendientes.
torio basado en tirosina del inmunorreceptor [ITIM]) va seguida de la
reduccin del flujo de calcio y de la proliferacin celular. Cuando el liga-
miento se produce con una FcR (motivo activador basado en tirosina del
inmunorreceptor) se produce lo contrario. En muchos clones celulares se (p. ej., virus que prefieren el hgado, como el virus de la he-
expresan ambos tipos de receptores y el efecto del que prevalece es objeto patitis B; el corazn y la mdula, por el parvovirus B19, o las
de investigacin en la actualidad.
articulaciones); estos rganos se daan por un exceso de
inmunocomplejos que no se eliminan convenientemente.
Los anticuerpos contenidos en los inmunocomplejos siguen
tes de clulas T, libres de suero y pueden desempear un pa- un tropismo determinado por el sistema receptor, que pue-
pel en la regulacin de la activacin de los fagocitos y de las de incluir los sistemas RES y linfoide, pero tambin clulas
plaquetas mediada por inmunocomplejos. Esto se hace evi- sanguneas circulantes, como linfocitos, neutrfilos14, clu-
dente cuando una inyeccin intradrmica de sFcRII mez- las mononucleares y hemates. Los inmunocomplejos que
clada con anticuerpos antiovalbmina de conejo (OVA) se unen a las clulas mononucleares pueden producir la ac-
tras una inyeccin intravenosa de OVA inhibe la extrava- tivacin celular, como la produccin de superxido, la acti-
sacin vascular en ratas12. vacin del shunt de la pentosa15, la liberacin de inter-
Los receptores relacionados con los inmunocomplejos leucina 6 (IL-6)16, y trombocitopenia debido a plaquetas
que se recogen en la Tabla 21-1 estn ampliamente distri- portadoras de FcR. Adems de producir en alguna ocasin
buidos. El entramado o retcula de inmunocomplejos ex- anemia hemoltica autoinmunitaria, los inmunocomplejos
presa diferentes ligandos posibles (Fig. 21-4), para numero- circulantes usan los eritrocitos como transportadores en
sos receptores de distintos tipos celulares, que se unen el condiciones fisiolgicas. Estn dotados con receptores de
uno al otro cuando la proximidad, concentracin, pH, mo- transporte CR1 y CR3 y estn preparados para unirse a los
laridad y constantes de afinidad son las ptimas. Se pueden complejos inmunitarios en cualquier lugar de su camino17,
determinar las constantes de afinidad de estos receptores in y para dejarlos en el RES18. Usando cmaras de medicin de
vitro mediante las rectas de Scatchard13, que relacionan la tiempo, se ha observado recientemente que los inmuno-
proporcin de ligandos libres a ligandos unidos de inmu- complejos estn en la superficie de los eritrocitos durante
nocomplejos solubles. De forma similar a las interacciones un corto perodo de tiempo (alrededor de 2 min), y des-
antgeno-anticuerpo, la interaccin ligando-receptor no es pus tardan entre 1 y 4 horas en ser internalizadas por los
covalente, y el ligando puede disociarse tambin del recep- macrfagos que tienen receptores Fc19.
tor. Un ejemplo llamativo de esta unin reversible es C3b
con inmunocomplejos, que se asocia y se disocia de CR1 o
Endocitosis/fagocitosis
de los hemates.
El principal objetivo de la formacin de inmunocomplejos
es la endocitosis en dos pasos (unin e ingestin de antge-
Transporte de inmunocomplejos
nos solubles) o la fagocitosis (antgenos en partculas) del
La migracin de los inmunocomplejos de un sitio a otro re- complejo antgeno-anticuerpo. El aparato del receptor Fc
fleja su capacidad de eliminar antgenos de los lugares de en los fagocitos, que consiste en al menos FcRI (CD64),
entrada con la posterior distribucin sistmica. Tanto el an- FcRIIA (CD32) y FcRIIIB (CD16), atrapa fragmentos de
tgeno como el anticuerpo expresan su tropismo de rgano Fc entrecruzados. Los antgenos unidos con la porcin Fab
340 NYDEGGER
Inmunocomplejos
son as tirados hacia la superficie celular donde los hoyos activacin del complemento atrae a neutrfilos que in-
revestidos (coated-pits) y las organellas de la superficie celu- mediatamente inducen inflamacin. Una pregunta que los
lar estabilizadas con clatrina proporcionan una ptima investigadores no han podido responder durante mucho
ingestin de todo el complejo por fagocitos profesionales, tiempo es por qu el fibringeno es, adems de la Ig y el
como los leucocitos polinorfonucleares neutrfilos, mono- complemento, parte de los depsitos anormales en los luga-
citos y macrfagos20. res de inflamacin precoz mediada por inmunocomplejos.
Los receptores del complemento CR3 y CR4 que se en- Ahora, la liberacin del factor tisular por los macrfagos es-
cuentran en los fagocitos tienen una baja capacidad de unir- timulados por los inmunocomplejos es una explicacin
se a las partculas opsonizadas por C3b, pero la capacidad plausible de este fenmeno24. Los productos de activacin
de unin de los polimorfonucleares se regula rpidamente de la coagulacin sangunea (p. ej., la trombina y los fibri-
al alza durante la activacin. No obstante, en las enferme- nopptidos) tienen varias actividades proinflamatorias y se
dades reumticas este aparato receptor puede ser funcio- ha sugerido que pueden modular la inflamacin. Se ha visto
nalmente deficiente. que la expresin macrofgica del factor tisular produce coa-
gulacin en el lugar de la reaccin de hipersensibilidad re-
tardada, una respuesta de inmunidad celular. El antgeno
Induccin de las funciones efectoras
del factor tisular se expresaba en los neutrfilos de los infil-
El aparato receptor acoplado con la formacin de los com- trados de Arthus25.
plejos inmunitarios se ha identificado con el fenmeno de Un modelo dermatolgico real de la reaccin de Arthus
endocitosis/fagocitosis descrito previamente. Su implicacin es el vitligo autoinmunitario, en el que una protena de
en la respuesta inmunitaria global como funcin principal membrana de los melanocitos es la diana, lo que produce
adicional slo se ha reconocido en los ltimos aos20,20b. una hipopigmentacin autoinmunitaria, dependiente de
Se despliega una interaccin compleja para aumentar la FcR26. El hecho de que dichos receptores tengan tambin
eficacia de nuestra defensa inmunitaria. Es un sistema ho- importancia en las reacciones locales por inmunocomple-
meosttico que se debera percibir como anlogo al equili- jos, como la reaccin de Arthus, se hace evidente cuando
brio cido-base o a la red de citocinas. La aclaracin de pa- los inmunocomplejos IgG desencadenan reacciones cu-
sos simples usando ratones knockout ha llevado a revisar el tneas incluso en ausencia de complemento. Por ltimo,
significado de muchos tipos de receptores. Dos clases gene- FcRIIb modula la magnitud de la respuesta con las reac-
rales de IgG Fc Rs se reconocen ahora: los receptores de ciones de Arthus aumentadas que se observan en las cepas
activacin con una secuencia citoplasmtica de aminoci- de ratones deficientes en FcRII, en las que la clula efecto-
dos del motivo de activacin basado en la tirosina del in- ra es el mastocito21. Los preparados comerciales de inmu-
munorreceptor (ITAM) y un receptor inhibitorio con su se- noglobulinas intravenosas (IVIG), en estos sistemas expe-
cuencia-motivo de inhibicin basado en la tirosina del rimentales, atenan estas reacciones porque mitigan el
inmunorreceptor (ITIM) (vase Fig. 21-3). Las dos clases sistema de receptores Fc de baja afinidad.
funcionan de forma conjunta y con frecuencia estn coex- Cul es entonces la razn de que los componentes del
presadas, siendo la regla el acoplamiento conjunto de las complemento se depositen en tejidos inflamatorios induci-
dos vas de sealizacin21. Muchos de los ITIM pertenecen a dos por inmunocomplejos, incluyendo las articulaciones? El
la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF), que incluye complemento es el efector humoral ms importante de los
molculas de superficie como CD5, CD22, y FcIIR/CD32. inmunocomplejos que interacciona simultneamente con
Los receptores basados en ITAM, como FcRI, RIIA y IIIA, la formacin de complejos IgG (-antgeno). Mientras que la
se unen a IgG con alta afinidad (R I: 109) o con baja afini- dcada de 1980 fue rica en descubrimientos de las interac-
dad (RIIA y RIIIA: 106, es decir, que la concentracin de li- ciones entre inmunocomplejos-complemento27, los nuevos
gando libre es mayor en los estudios de unin que usan rec- trabajos han buscado otras protenas que interaccionen con
tas de scratchard): los RIIB-basados en ITIM interaccionan los inmunocomplejos, como las glucoprotenas ricas en his-
con baja afinidad a concentraciones fisiolgicas de los anti- tidina28, que ahora se sabe que tambin inhiben la forma-
cuerpos, reflejando la constante de bajo grado, fisiolgica, cin de inmunocomplejos insolubles. El complemento, que
del acoplamiento. El papel fisiolgico de la forma de part- no se trata simplemente de un sistema reactivo comprome-
cula monomrica y de bajo grado del inmunocomplejo IgG, tido tras el encuentro antgeno-anticuerpo, puede de hecho
incluso tan pequeos como dmeros, no se puede subesti- contrarrestar la deposicin de inmunocomplejos a travs
mar porque los inmunocomplejos inmunes ayudan a pre- del acoplamiento de reguladores a la baja de la activacin
sentar el antgeno a las clulas T colaboradoras, tal como del complemento. Un tpico ejemplo seran las protenas
por las clulas foliculares dendrticas en los centros ger- relacionadas con el factor H; en los modelos in vivo e in vitro
minales, pero no en los folculos primarios que expresan de activacin del complemento sobre las clulas epiteliales
niveles elevados de IgG Fc RIIB22. La consecuencia lgica, glomerulares, el factor H se regula al alza entre 3 y 6 veces
resaltada en los experimentos con cepas de ratones DBA de- para mejorar las enfermedades glomerulares por inmuno-
ficientes en Fc RIIB, es la prdida de tolerancia perifrica complejos29. Aqu es donde la red de complemento-recep-
con la aparicin de autoanticuerpos, un hallazgo validado tor se debe considerar ms libremente. Los trabajos ini-
por los reumatlogos con la artritis bovina inducida por el ciales han identificado estos receptores a travs de su papel
colgeno tipo II en los ratones deficientes en FcR IIB23. La protector para las clulas contra la activacin del comple-
equivalencia dermatolgica de estos modelos es la reaccin mento. El trabajo de Ruddy29a, Fearon y Nicholson Weller29b
de Arthus: los anticuerpos inyectados intradrmicamente fue fundamental y llev al descubrimiento de las protenas
desencadenan una inflamacin en los animales sensibiliza- de membrana, especficas para los ligandos del comple-
dos con el antgeno. Los inmunocomplejos formados local- mento, que eran capaces de evitar el ensamblaje de, o des-
mente son la marca distintiva de la reaccin de Arthus, y la truir, los complejos de ataque de la membrana. Aunque la
interaccin de FcRs y del complemento sigue sin estar CD 4+

completamente aclarada (y para algunos es un tema con-
trovertido30,31), la atencin se centra ahora en C5a y su re-
ceptor, C5aR. La inhibicin farmacolgica de C5aR ha te-
nido efectos beneficiosos en el dao tisular, la lesin por Th1 Th2

isquemia/reperfusin, y la sepsis32-34, lo que sugiere que la IL-2 IL-4
interaccin C5a-C5aR es fundamental para la mayora de TNF- IL-5
las reacciones inflamatorias mediadas por el complemen- IFN- IL-9
to. La anafilotoxina C5a tiene varios efectos tisulares, como IL-10
Inmuno-
CTL IL-13
la vasodilatacin, un aumento de la permeabilidad vascular, MaPh
complejo
y la formacin de edema.
activado Alergia
La relacin entre FcF y C5aR ha sido estudiada reciente- Complemento IgE
mente35. Este trabajo seala claramente la relacin funcio-
nal de C5a/C5aR con la pareja FcRIII activador y FcRII
inhibidor in vivo. De hecho, C5a/C5aR induce a FcRIII y
suprime a FcRII. La ausencia de regulacin de FcR en los IL-6, IL-8, TNF
ratones mutantes para C5aR indica que la interaccin entre
FIGURA 21-5
Inmunocomplejos y citocinas. Intervencin de los
C5a-C5aR puede ejercer un papel causal en los cambios de inmunocomplejos con grupos opuestos de citocinas. La produccin indu-
la expresin de FcR inducidos por los inmunocomplejos. cida por inmunocomplejos de interleucina 4 (IL-4) y de IL-10 suprime la
produccin de interfern (IFN-) por los linfocitos T colaboradores y por
las clulas citolticas naturales (NK, natural killer). La regulacin al alza de
la produccin de IFN- por el tratamiento con 2A de las enfermedades
Citocinas e inmunocomplejos inducidas por inmunocomplejos puede atenuar su efecto desfavorable de
la supresin de IFN-56. La IL-10 inducida por inmunocomplejos suprime
Las citocinas median en las interacciones entre los sistemas la produccin de varias citocinas macrofgicas proinflamatorias, incluyen-
inflamatorio e inmunitario y representan una sistema ho- do el factor de necrosis tumoral (TNF-), la Il-1, IL-1, Il-6, IL-8, y los
meosttico, con concentraciones en los fluidos biolgicos factores estimulantes de colonias granulocito macrfago y granuloctico.
La IL-10 inhibe tambin la expresin del antgeno de clase II del complejo
que se interpretan teniendo en cuenta los niveles de otras principal de histocompatibilidad (MHC) sobre los monocitos y regula al
citocinas sinrgicas, sus inhibidores respectivos y de cada re- alza la sintetasa inducible del xido ntrico en los macrfagos. La adminis-
ceptor de citocina36. Los fenotipos celulares asociados con la tracin exgena de IL-10 se ha visto que es protectora en las ratas de la
activacin de los receptores FcR incluyen degranulacin, fa- lesin pulmonar producida por depsitos intrapulmonares de inmuno-
gocitosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos complejos IgG. CTL: linfocitos citotxicos.
(ADCC), transcripcin de genes de citocinas y liberacin de
mediadores inflamatorios. FcRII realiza su actividad inhibidos. El trmino enfermedades por inmunocomplejos no est limi-
toria en parte evitando la sealizacin del calcio, que lleva a tado a los inmunocomplejos solubles y circulantes; ms
una regulacin a la baja de la liberacin de citocinas. Por lo bien, los complejos unidos a los eritrocitos y los unidos a los
tanto, la interaccin de los inmunocomplejos influye en el tejidos constituyen una parte importante de la lista. El posi-
perfil de citocinas37. Este autor ha revisado recientemente el ble destino de los inmunocomplejos se muestra en un algo-
impacto de los inmunocomplejos sobre la red de citocinas38 ritmo en la Figura 21-6.
(Fig. 21-5). En resumen, los inmunocomplejos aumentan la En las dcadas de 1970 y 1980, el reconocimiento de esta
produccin de IL-4 e Il-10, y suprimen la de IFN. En la amplia implicacin de los inmunocomplejos en la enferme-
enfermedad reumatoide, las citocinas desempean un papel dad se logr a travs de distintos mtodos para su deteccin,
fundamental en el proceso inflamatorio local36,39 (vanse tanto en la forma de inmunocomplejos solubles en los flui-
tambin Captulos 25 y 61). Los nuevos trabajos de los lti- dos corporales como en los depsitos de las biopsias tisulares.
mos aos se han centrado en la pregunta: qu es primero,
la estimulacin mediada por inmunocomplejos del FcR o la
INMUNOCOMPLEJOS SOLUBLES:
liberacin de citocinas?40,40a. Debido a que las concentracio-
MTODOS PARA SU DETECCIN
nes plasmticas de factor estimulante de colonias macrofgi-
cas y de IL-10 estn significativamente elevadas en los pacien- A partir de la deteccin de los anticuerpos que forman com-
tes con artritis reumatoide, es algo sorprendente que la plejos en los tejidos y con el desarrollo del conocimiento de
expresin de FcRIIB est significativamente elevada en las los sistemas de receptores celular (clulas Raji) y humoral
clulas mononucleares del lquido sinovial en comparacin (C1q) para los inmunocomplejos, los investigadores empe-
con sus homlogas circulantes en sangre. Todava no somos zaron a desarrollar radioinmunoensayos, ahora sustituidos
capaces de apreciar de forma adecuada el significado de las por los sistemas de ELISA, para detectar inmunocomplejos
concentraciones sricas normales y de las variaciones circa- solubles. Usando dicha tecnologa, se vio que la eliminacin
dianas de algunas citocinas41, as como las elevaciones de insuficiente o la produccin excesiva de complejos solubles
corta duracin en determinadas circunstancias tras procedi- induce dao tisular al desencadenar el proceso inflamatorio
mientos invasivos sobre los vasos y el corazn42. dirigido por el complemento, especialmente en las enfer-
medades reumticas43,44. Hoy, la deteccin de inmunocom-
plejos solubles es parte del estudio diagnstico de nu-
Prctica clnica con inmunocomplejos merosas enfermedades, y este procedimiento es cuestionado
slo por unos pocos45. Debido a la gran cantidad de posibles
En la Tabla 21-2 se enumera una lista de enfermedades aso- antgenos contenidos en dichos complejos, la proporcin
ciadas con inmunocomplejos circulantes y unidos a los teji- variable de antgeno-anticuerpo, y sus variaciones con dis-
342 NYDEGGER
Inmunocomplejos
TABLA 21-2
ENFERMEDADES ASOCIADAS CON INMUNOCOMPLEJOS SOLUBLES
Niveles de complejos Predominio del rgano donde

circulantes de forma Predominio de especificidad se deposita y se produce
Enfermedad crnica antignica la lesin
Enfermedades inflamatorias idiopticas
Lupus eritematoso sistmico Bajo DNA Piel
Artritis reumatoide Bajo IgG Articulaciones
Espondilitis anquilosante
(forma seropositiva)
Granulomatosis de Wegener
Enfermedades infecciosas
Bacterianas Intermedio Estreptoccica, estafiloccica, Neumona, vasculitis,
neumoccica, Mycoplasma endocarditis subaguda
pneumoniae, M. leprae
Vricas Alto Hepatitis B, hepatitis C, sida, dengue, Hepatitis, neumona
mononucleosis infecciosa,
citomegalovirus del recin nacido
Parasitarias Bajo Toxoplasma, esquistosoma, tripanosoma Intestinos, corazn
Enfermedades renales
Glomerulonefritis aguda Alto Multivariada Glomrulos
Nefropata IgA Alto Antgenos intestinales Glomrulos
Trasplante renal Bajo HLA Glomrulos
Enfermedades hematolgicas
Anemia hemoltica autoinmunitaria Alto Eritrocitos (autoantgenos o aloantgenos) Superficie de los eritrocitos
Trombocitopenia autoinmunitaria Alto Plaquetas (autoantgenos o aloantgenos) Superficies de las plaquetas
Enfermedades por yatrogenia
Nefropata por oro Intermedio Oro Glomrulos, sinovial
Enfermedad del suero aguda Alto Inmunoglobulina antilinfoctica Neumona
Sida: sndrome de inmunodeficiencia adquirida; DNA: cido desoxirribonucleico; HLA: antgeno leucocitario humano; IgG: inmunoglobulina G.
Formacin del
inmunocomplejo
Insoluble en los tejidos Sistmico

sobre la superficie Soluble y/o
de los eritrocitos insoluble
No S No S
Activacin
del complemento
menos patgeno inflamacin
Hgado Interaccin del receptor
del complemento
FIGURA 21-6 Algoritmo del destino de
Interaccin
los inmunocomplejos. Al ensamblarse el antge- Bazo FcR
no y el anticuerpo su destino es muy variable. La
patologa por inmunocomplejos tras una produc-
cin excesiva o una eliminacin insuficiente es Depsitos en tejidos
mltiple. El algoritmo ilustra las distintas posibili- Exceso de flujo
Pulmn, rin, corazn,
dades con un denominador comn: la enferme- patolgico
articulacin, piel
dad sistmica inflamatoria.
tintas protenas sricas, la estandarizacin de las tcnicas de hepatitis C formaba parte de las crioglobulinas circulantes,
deteccin sigue siendo difcil46, y la validacin se logra tanto la forma fra y precipitable de algunos inmunocomplejos
por la reproducibilidad como por pruebas especficas47. solubles49. Adems, la presencia de crioglobulinas era un
Un paso decisivo hacia la importancia clnica de los pro- factor de riesgo significativo al inicio de la enfermedad para
cedimientos diagnsticos de los inmunocomplejos solubles el desarrollo de fenmenos tromboemblicos en pacientes
en enfermedades humanas vino con el decisivo trabajo de con lupus eritematoso sistmico50. Los complejos de li-
Agnello y colaboradores48, que mostraron que el virus de la poprotenas de baja densidad (LDL)-anti-LDL eran signi-
ficativamente ms altos en pacientes diabticos que en tilglutaril coenzima A (HMG-Co-A) reductasa (estatinas) co-
voluntarios sanos51. Igualmente importante, el accidente ce- mo inmunomoduladores60, o con agentes deliberadamente
rebrovascular agudo se asociaba de forma significativa con antiinflamatorios61.
los lipopolisacridos de Chlamydia y con los anticuerpos an-
ticitomegalovirus en los inmunocomplejos. stos son ejem-
ANTGENO INESPECFICO
plos tpicos de otras observaciones recientes que subrayan
la bsqueda incesante para definir el antgeno contenido El tratamiento antgeno inespecfico de las enfermedades
en los inmunocomplejos circulantes52. asociadas con inmunocomplejos circulantes se puede dividir
De forma colectiva, estos hallazgos subrayan el valor po- en tratamiento inmunosupresor, usando esteroides y an-
tencial de la determinacin clnica de los inmunocomple- timetabolitos. Existen intentos en marcha para la transfec-
jos. Estn en marcha otras simplificaciones y mejoras de las cin de clulas con montajes del receptor Fc de forma que
tcnicas de deteccin53,54. El sndrome de anemia hemolti- la lnea celular deseada se convierta en tipo macrfago. Si los
ca autoinmunitaria se puede diagnosticar con mayor clari- resultados esperanzadores con los experimentos en ratones
dad mediante los perfiles de la prueba de la antiglobulina, resultan en una mejora de la capacidad de eliminar in-
que detecta los inmunocomplejos unidos a los eritrocitos en munocomplejos, su aplicacin a la enfermedad humana por
los que el antgeno es un eptopo de la superficie normal inmunocomplejos ser cuestin de tiempo62. La modulacin
del eritrocito o un frmaco asociado al eritrocito55. del sistema FcR para regular a la baja la produccin de anti-
cuerpos se puede lograr tambin con tratamiento con IVIG
(www.ivig.com)63. Por el contrario, la formacin de inmuno-
Abordaje teraputico complejos puede ser un fenmeno deseable en situaciones
de las enfermedades asociadas en las que se necesita neutralizar al anticuerpo. Un ejemplo
es la inyeccin de trisacrido GAS 914 o de sustancia soluble
a inmunocomplejos circulantes sangunea del grupo A contenida en el plasma para el
recambio plasmtico64 para acelerar la eliminacin antge-
ANTGENO ESPECFICO
no-especfica de los anticuerpos Gal o los anticuerpos anti-
La identificacin del antgeno patognico contenido en los A65. La retirada de los inmunocomplejos mediante plas-
inmunocomplejos solubles es el objetivo ltimo; no habr mafresis, as como la absorcin por la protena A o por
ningn rgimen teraputico mejor que la erradicacin de absorbedores del plasma recubiertos de C1q66 puede valer la
un posible antgeno infeccioso o la regulacin a la baja de pena, pero no se ha observado la aplicacin esperada a gran
un posible autoantgeno. Para las enfermedades reumticas escala, quizs por la mala relacin coste-beneficio67 y por los
la pimera opcin es ms prometedora porque los autoant- efectos secundarios68. No obstante, los motivos para la intro-
genos en estas enfermedades son ubicuos (DNA) o compo- duccin de este tratamiento en las enfermedades por inmu-
nentes estructurales (colgeno). Por lo tanto, los abordajes nocomplejos son de peso. Se ha intentado tratar el dao por
ms selectivos usan anticuerpos monoclonales dirigidos inmunocomplejos directamente en los rganos. Una vez que
contra las citocinas o contra sus receptores. Por ejemplo, el los inmunocomplejos se han formado o se han depositado
2A (anti-CD137, siendo el antgeno al que se une un miem- en los tejidos, es concebible retirarlos de los lugares de infla-
bro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tu- macin mediante la reduccin de su concentracin, o la de
moral [TNF]), se ha usado para activar las clulas T y que los autoanticuerpos circulantes, mediante plasmafresis. Un
restablezcan el equilibrio de citocinas en un modelo muri- ejemplo tpico de este abordaje es la eliminacin de los auto-
no de lupus. En este estudio, la supresin del IFN inducida anticuepos antiganglisido M1 mediante plasmafresis en
por inmunocomplejos (vase Fig. 21-5) se vio compensada los casos de sndrome de Guillain-Barr69,70.
con el rpido aumento de la produccin de IFN con el tra-
tamiento con 2A56,57. Esto puede ser beneficioso porque
lleva a la eliminacin de los linfocitos B autorreactivos a A G R A D E C I M I E N T O S
travs de la activacin temprana de los linfocitos T. La pro-
duccin brusca e importante de IFN que resulta de la esti- El trabajo de investigacin del autor est patrocinado por la
mulacin de CD137 podra contribuir a la apoptosis de los University Clinic for Cardiovascular Surgery (Prof. T. Carrel)
linfocitos autorreactivos activados, mientras que se evita una y actualmente bajo la direccin de Marie-Noelle.
inmunosupresin global58. La eliminacin de autoanticuer- Quiero agradecer a Octapharma company, CH-Lachen
pos o aloanticuerpos libres de forma previa a la formacin Giraud-Fluck, PhD. por su apoyo financiero.
de inmunocomplejos no deseados con el antgeno es una Tambin quiero dar las gracias al responsable del diseo Chistian
opcin en las enfermedades inmunohematolgicas y en el Langenegger (figuras), FotoGrafik Zentrum, Inselspital y Beatrice
trasplante59. Boog (presentacin Flash), Abteilung fr Unterrichtsmedien,
En las enfermedades infecciosas crnicas con inmuno- Universidad de Berna.
complejos circulantes que contienen el antgeno infeccioso,
la desaparicin del antgeno con el tratamiento antimi-
crobiano es el abordaje ms directo para eliminar los inmu- B I B L I O G R A F A
nocomplejos. No obstante, con manifestaciones sistmicas
graves, como vasculitis, neumona, carditis, artritis y glome- 1. Papavasiliou FN, Schatz DG: Somatic hypermutation of immuno-
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344 NYDEGGER
Inmunocomplejos
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22
Sistema del complemento
J O H N P. A T K I N S O N
n este captulo, se revisarn los trabajos sobre el sis-
E
pacientes que se recuperaban de reacciones transfusionales
tema del complemento centrndose en cmo funcio- se encontraba una sustancia termorresistente que reco-
na el sistema en las enfermedades reumticas. En este noca los hemates transfundidos. No obstante, no lisaba
marco, la implicacin del complemento se ha reconocido directamente las clulas transfundidas, sino que necesitaba
desde hace mucho tiempo en dos de las enfermedades de otra sustancia, presente en el suero fresco.
inflamatorias ms frecuentes tratadas por los reumatlogos, De esta discusin, se puede deducir tambin por qu la
el lupus eritematoso sistmico (LES) y la artritis reumatoide lisis estaba estrechamente asociada con el sistema del com-
(AR). Adems, se ha sabido que el papel del complemento plemento y por qu el estudio de Ab y del complemento
en estas dos enfermedades es aplicable tambin a sndro- dominaron el campo de la inmunologa durante los
mes estrechamente relacionados que se parecen y que estn siguientes 50 aos. Es interesante destacar que la primera
en el diagnstico diferencial de las vasculitis o de las poliar- enfermedad autoinmunitaria en ser reconocida fue una
tritis. Por lo tanto, el objetivo de este captulo es proporcio- anemia hemoltica (hemoglobinuria paroxstica a frigore)
nar una comprensin del sistema de forma que los reu- en la que se vea que el mismo par de factores, Ab y comple-
matlogos pueden apreciar su significado biolgico y su mento, intervenan en la lisis de los RBC3. Este aspecto de
papel clnico en las enfermedades reumticas. Esta infor- espada de doble filo del sistema del complemento se ha
macin ayudar tambin en la interpretacin de las pruebas demostrado repetidamente. Por ejemplo, en comparacin
de laboratorio para las protenas del complemento y en la con los ratones normales, los ratones deficientes en C5 son
determinacin del significado de los fragmentos del com- 100 veces ms sensibles a morir por infeccin neumoccica,
plemento en las muestras patolgicas. pero 100 veces menos sensibles a la destruccin tisular por
autoanticuerpos. Tambin, los dficit congnitos de C1, C4
y C2 predisponen de forma significativa al LES, y los dep-
Descubrimiento y otros aspectos sitos de inmunocomplejos (IC) y la activacin del comple-
histricos mento contribuyen al dao tisular en el LES.
Actualmente, el complemento se usa como un trmino

colectivo para designar a un grupo de protenas plasmticas Funcin
y de membrana que desempean un papel clave en la inmu-
nidad natural y adquirida. El sistema del complemento es Una funcin fundamental del sistema del complemento es la
antiguo, precede a los cordados1 como la lamprea y el hag- modificacin de las membranas y de los antgenos solubles a
fish. El complemento fue descubierto a finales del siglo XIX los que sus fragmentos de activacin se unen de forma estre-
por patlogos experimentales que estaban intentando cha (covalentemente) (Fig. 22-1). Como parte del proceso de
entender la base biolgica de la vacunacin, y por hemat- activacin proteoltica, se liberan fragmentos ms pequeos
logos que intentaban comprender la causa de las reacciones en el medio local para activar clulas con el objetivo global de
transfusionales2. En estos estudios, se hizo patente que la preparar al husped para una respuesta inflamatoria e inmu-
parte de la sangre libre de clulas contena una sustancia nitaria (vase el siguiente prrafo). Los fragmentos activados
ltica para las bacterias y para los hemates transfundidos de las protenas del complemento se depositan en grandes
(RBC). El factor era termolbil (es decir, que se destrua al cantidades en dianas como los microbios y los IC. Por ejem-
calentarlo a 56 C durante 30 minutos o al dejarlo fuera plo, varios millones de molculas de C3b se unen a una
durante toda la noche) y era natural o inespecfico (es superficie bacteriana en menos de 2 minutos. El objetivo de
decir, todas las personas lo tenan y lisaba muchos tipos de estos depsitos de protenas del complemento es opsonizar la
bacterias y de clulas). Esta sustancia fue comparada con los diana. Activan tambin la cascada sobre la superficie del obje-
anticuerpos (Ab), que eran termorresistentes y especficos tivo celular. C3b (y sus fragmentos de degradacin) y C4b son
porque slo los animales inmunizados contenan esta sus- ligandos para los receptores del complemento sobre las clu-
tancia. A travs de experimentos de mezclas, se vio que eran las de la sangre perifrica, los macrfagos tisulares y las clu-
necesarios dos factores para la lisis: una pieza especfica de las presentadoras de antgenos, como las clulas dendrticas
reconocimiento (Ab) y una pieza ltica no especfica (com- foliculares. Este proceso de acoplamiento, conocido como
plemento). Retrospectivamente, ste fue el descubrimiento adhesin inmunitaria, es un fenmeno al que los ligandos
de la va clsica del complemento y llev a su caracteriza- del complemento y sus receptores son especialmente aficio-
cin inicial como un factor bactericida termolbil que nados. En las clulas fagocticas, esto lleva a la ingestin de la
complementaba al factor adquirido que se produca con partcula infecciosa, IC, o los restos de tejido. Adems, las
la inmunizacin. De forma similar, en la sangre de los membranas de algunos microorganismos (p. ej., gramnegati-
346
VA DEL COMPLEMENTO la mayor parte de las clulas epiteliales, las clulas del inmu-
nocomplemento, los hepatocitos, las clulas endoteliales, las
Complemento neuronas y otros tipos celulares. Por lo tanto, algunas de las
manifestaciones del sistema nervioso central (SNC)
Modificacin Activacin del lupus pueden deberse a C3a y a C5a unindose a sus
de la membrana celular receptores en las clulas endoteliales y en las neuronas.
Anafilatoxina Induccin
Patgeno
Desgranulacin de la quimiotaxis
Lisis Opsonizacin de mastocitos de neutrfilos Nomenclatura
c
c
c c
Hay tres cascadas de activacin: la va clsica (CP), la va
alternativa (AP) y la va de las lectinas (LP) (Fig. 22-2). Con-
vergen para activar C3 y el complejo comn de ataque a la
DESENLACES
membrana (MAC).
1. Destruccin microbiana
2. Inflamacin
3. Instrucciones para la inmunidad adquirida Clsica Lectina Alternativa
F I G U R A 2 2 - 1 Funcin del sistema del complemento. La funcin

ms importante del complemento es alterar la membrana de un patgeno
al cubrir su superficie con grupos de fragmentos de activacin del comple- C3b
mento (el fenmeno de la opsonizacin). stos, a su vez, facilitan las inter-
acciones con los receptores del complemento y, en algunos casos, como Inflamacin Opsonizacin
con determinadas bacterias gramnegativas y virus, producen lisis. La segun- (C3a/C5a) (C3b/C4b)
da funcin crtica del complemento es activar clulas para favorecer la
Ataque de membrana
inflamacin y las respuestas inmunitarias. Los fragmentos del complemen-
(C5b/C9)
to C3a y C5a (llamados anafilatoxinas) estimulan muchos tipos de clulas,
como los mastocitos, que liberan sus contenidos, y las clulas fagocticas, F I G U R A 2 2 - 2 Las tres vas de activacin del complemento. El
que migran a lugares de inflamacin (quimiotaxis). A travs de la opsoni- depsito de acmulos de C3b sobre una diana es el objetivo primario.
zacin y de la activacin celular, el complemento sirve como adyuvante Como se muestra con la lnea discontinua, la va alternativa (AP) tambin
natural para preparar, facilitar e instruir al husped para una respuesta sirve como bucle de retroalimentacin para amplificar los depsitos de
inmunitaria adaptativa. (Adaptada con autorizacin de Liszewski, MK y C3b (independientemente de qu cascada deposite el C3b).
Atkinson JP: Fundamental Immunology, 3rd ed., 1993, pp 917-939.)
Las nueve protenas de la CP se designan por la letra
mayscula C seguida de un nmero (Tabla 22-1). Estos
vos) y la mayor parte de las clulas del husped pueden ser componentes numerados actan, generalmente, en orden,
destruidas por los componentes terminales del complemen- excepto C4, que acta antes que C2 y C3. Los componentes
to (C5b-C9) produciendo lisis. En muchos casos, no obstan- de la AP se denominan con letras maysculas (p. ej., factor
te, los microbios tienen cpsulas gruesas que los hacen resis- B). Las protenas reguladoras se designan mediante un ttu-
tentes a la lisis (p. ej., microorganismos grampositivos). En las lo descriptivo (p. ej., protena de unin a C4) o, en el caso
enfermedades humanas que cursan con autoanticuerpos, de la AP, con una letra (p. ej., factor H). Los componentes
las clulas y los tejidos se opsonizan de forma similar y se com- nicos o los complejos mltiples que tienen actividad
promete la integridad de la membrana. Una reciente exten- enzimtica se designan con frecuencia con una barra (p. ej.,
sin de esta funcin osponizante se relaciona con el papel del C1s). La prdida de actividad hemoltica por un compo-
complemento en la eliminacin de restos celulares tras la nente se suele designar con un sufijo en minscula (p. ej.,
necrosis o la apoptosis. En especial, una hiptesis para expli- C3bi). Los fragmentos generados durante la activacin del
car la formacin de autoanticuerpos en el LES es el fallo de la complemento se designan con un sufijo en minscula (p.
eliminacin adecuada de clulas apoptticas por el sistema ej., C3a, C3b), excepto los fragmentos de C2 que son justo
del complemento4. lo contrario. En estos fragmentos, el fragmento a es ms
Una segunda actividad del complemento es la activacin pequeo y se libera en el medio que lo rodea, mientras que
celular que prepara el ambiente local para la defensa frente el fragmento b se une a la clula y contina la cascada.
a la infeccin (vase Fig. 22-1). En los pasos proteolticos de Los receptores se denominan segn su descubrimiento,
la parte inicial de la activacin del complemento, se liberan pero se designan con frecuencia segn su especificidad para
mediadores que activan las clulas prximas. Estos fragmen- un ligando y segn el nmero del determinante celular
tos de bajo peso molecular (C4a, C3a, C5a) se denominan (CD). Por ejemplo, el receptor del complemento tipo uno
anafilotoxinas porque, si se liberan en cantidades excesivas, se denomina en la bibliografa CR1, C3b/C4b o receptor de
inducen una reaccin que se parece a la anafilaxis. C3a y inmunoadhesin, y como CD35.
C5a, los dos mediadores ms poderosos, se unen a sus res-
pectivos receptores en los lugares de activacin del comple-
mento (conocidos tambin como lugares de fijacin del Cascadas de activacin
complemento). Esto produce fenmenos en el lugar de acti-
vacin, como liberacin de histamina por parte de los mas- Debido a que muchas enfermedades reumticas cursan con
tocitos y quimiotaxis por las clulas fagocticas. Con nuevos autoanticuerpos e IC, es fundamental la comprensin de los
reactivos y tecnologa, se ha observado que los receptores del principios generales de las cascadas de activacin para
C3a y C5a se expresan de una forma mucho ms amplia de caracterizar el papel del complemento en enfermedades
lo que inicialmente se pensaba; por ejemplo, se expresan en como el LES2,5-8 (Figs. 22-2 a 22-4).
348 ATKINSON
TABLA 22-1
COMPONENTES PLASMTICOS DE LAS CASCADAS DEL COMPLEMENTO
Componente Concentracin srica (g/ml) Funcin
Va clsica (CP)
C1 50 Se une a IC para desencadenar CP

C1q Se une a la porcin Fc de IgG/IgM
C1r Proteasa: escinde C1s
C1s Proteasa: escinde C4 y C2
C4 200-500 Opsonina* (C4b), liberador de C4a
C2 20 Proteasa: escinde C3 y C5
Va de las lectinas (LP)
MBL 150 (amplio margen) Se une a los azcares para desencadenar la LP

MASP-1 5 Proteasa
MASP-2 5 Proteasa: escinde C4 y C2
Va alternativa (AP)
Factor B 150-250 Proteasa: escinde C3 y C5

Factor D 1-2 Proteasa: escinde el factor B
Properdina (P) 25 Estabiliza las convertasas de AP
Protena central
C3 550-1200 Opsonina* (C3b), liberador de C3a

Va terminal (TP)
C5 70 Componente de MAC (C5b), liberador de C5a

C6 60 Componente de MAC
C7 60 Componente de MAC
C8 60 Componente de MAC (formacin de poro)
C9 60 Componente de MAC (formacin de poro)
*C4b y C3b forman parte tambin de las convertasas C3 y C5.

IC: inmunocomplejos; Ig: inmunoglobulina; MAC: complejo de ataque a la membrana; MASP: serinproteasa asociada a MBL; MBL: lectina que se une a manano.
Clsica Opsonizacin Lugar de unin

(IC) C1 de IgG e IgM
C4 C4b
,C
2 C3b
Lugar de unin
Lectina MASP-2 C5, C6, C7, C8, C9 de los hidratos
C3 Alteracin
(azcares) C4, C2 de carbono
de la membrana
B
b, C3a
C3 , P C1q MBP
D C5a
Alternativa F I G U R A 2 2 - 4 Similitud entre la estructura de C1q y MBP (MBL).
(falta de regulador) Inflamacin Las ficolinas, las surfactinas y otros miembros de la familia colectina de pro-
tenas comparten esta estructura general. Muchas activan la va de la lecti-
F I G U R A 2 2 - 3 El paso inicial y la reaccin en cascada de las tres na (LP) por la interaccin con sus ligandos. (Modificada de: Frank, Atkin-
vas del complemento. Ntese que C4 y C2 sirven tanto en la va clsica son JP, Sampters Immunologic Diseases, 6th ed., Lippincott, Williams
como en la de la lectina. Son escindidas de forma idntica por MASP-2 o & Wilkins, Baltimore, MD2001, p 285.)
C1. Las convertasas para C3 y C5 se muestran en la Figura 22-6.
VA CLSICA el fragmento C4a (Fig. 22-5). El fragmento C4b, habiendo

sido alterado en su unin tioester, tiene ahora una habili-
La CP es activada, fundamentalmente, por IC, y por algunas dad transitoria (unos pocos microsegundos) para unirse de
otras sustancias como la protena C-reactiva (CRP)9. Una forma covalente a un grupo hidroxilo o a un grupo amino
vez que C1 se une a un activador, a travs de la porcin Fc de en una diana cercana. C2 es tambin sustrato para C1s, y C2

la inmunoglobulina G (IgG) o IgM interaccionando con la es escindido por C1s a C2a y a C2b. C2a interacciona con el
subunidad C1q (vase Fig. 22-4), el subcomponente 10 al 20% del C4b diana para formar la convertasa CP C3,
enzimtico C1r se autoactiva mediante protelisis y despus C4bC2a (Fig. 22-6). El dominio enzimtico o cataltico de
escinde Cls para formar C1 dentro del complejo C1. C4 es este complejo es C2a, que escinde C3 para formar C3a y
un sustrato para C1s y es escindido por C1s a C4b, liberando C3b activado (Fig. 22-7). C3b activado se une a la diana al
C1s o MASP-2 hidrolizadas en la fase lquida y, posteriormente, degrada-

C4 C4b + C4a
das por los inhibidores de la fase lquida. Al mismo tiempo,
se generaban las anafilotoxinas C4a, C3a y C5a, en igual
nmero que los fragmentos C4b, C3b y C5b. Se formaron
Factor I plus alrededor de un milln de MAC. La unin de los fragmen-
C4b C4d + C4c tos y la amplificacin sobre los antgenos solubles es un pro-
C4bp o MCP
ceso menos eficaz.
F I G U R A 2 2 - 5 Activacin y degradacin de C4. El fragmento de Una nica IgM puede activar la CP. Por otra parte, son
activacin en el recuadro permanece unido covalentemente a la diana. Los necesarias dos IgG muy prximas (una junto a la otra) antes
otros fragmentos son liberados en el ambiente que lo rodea. C4a es una
anafilatoxina. (Modificada de Liszewski, MK, Atkinson, JP: The comple- de que se fije C1. En la superficie de los RBC, esto significa
ment system. Primer on the rheumatic diseases, 12th ed., p 66, 2001.) que se deben unir varios miles de IgG antes de que se pro-
duzca la activacin. En consecuencia, la densidad antignica
y su distribucin pueden desempear un papel en que se
active o no el complemento. Por ejemplo, en la anemia
Convertasa Clsica /lectina Alternativa hemoltica autoinmunitaria mediada por anticuerpos calien-
C3 C4bC2a C3bBbP tes (Ab IgG), el complemento no se suele fijar (a pesar de
que el anticuerpo es de una subclase de IgG apropiada)
C5 C3b C3b debido a que la densidad del antgeno es demasiado baja.
C4bC2a C3bBbP
F I G U R A 2 2 - 6 Protenas de las convertasas C3 y C5. C4b o C3b VA DE LA LECTINA

ancla la enzima a la diana. Los dominios catalticos son las serinproteasas
C2a y Bb. La convertasa C3 se convierte en la convertasa C5 cuando C3b se Las lectinas son protenas que unen hidratos de carbono11,12
una al lugar aceptor preferido en C4b o C3b. La properdina (P) estabiliza (vase Fig. 22-4). Se describieron, inicialmente, como prote-
las convertasas de la va alternativa (AP). nas capaces de aglutinar hemates. Desempean un impor-
tante papel en la inmunidad natural y en las enfermedades
reumticas. En especial, la lectina que une manano (MBL) es
Convertasas C3 una protena srica de sntesis en los hepatocitos que se une,
C3 C3b + C3a fundamentalmente, a repeticiones de manosas y a ciertos oli-
gosacridos de patgenos. La MBL se parece a C1q (pertene-
Factor I plus ce a la misma familia de protenas denominadas colectinas) en
C3b C3bi + C3f
Factor H o MCP la que es un oligmero con un dominio terminal colgeno
en un extremo y un dominio globular en el otro. La principal
Factor I plus diferencia es que el extremo terminal carboxilo de MBL
C3bi C3dg + C3c
CR1 posee un dominio de reconocimiento de hidrato del carbo-
no, mientras que C1q tiene un dominio de unin a inmuno-
Proteasas globulinas. Al igual que la unin de C1q a la porcin Fc de
C3dg C3d + C3g
IgG, la unin de MBL con un azcar lleva a la activacin de
F I G U R A 2 2 - 7 Activacin y degradacin de C3. El fragmento de las serinproteasas parecidas a C1r y C1s, llamadas serinpro-
activacin del recuadrado es el que permanece unido de forma covalente teasas asociadas a manano (MASP). MASP-2 escinde C4 y C2.
a la diana. Los otros fragmentos son liberados en el medio. C3a es una ana- MBL se descubri durante una investigacin de la causa de
filatoxina potente. C3f puede ser un factor de movilizacin de los neu-
trfilos medulares. C3c y C3g no tienen una funcin conocida.
las infecciones bacterianas en nios pequeos. La evidencia
acumulada sugiere que la deficiencia de MBL es tambin un
factor predisponente para el LES y la AR y que se asocia con
una forma de enfermedad ms grave13.
unirse de forma covalente a un grupo hidroxilo (una inter- La LP comparte muchas caractersticas con la CP11,12. Las
accin anloga a la de C4b con un grupo hidroxilo). El C3b pocas diferencias estn en los pasos iniciales en los que MBL
de nueva formacin, tiene, adems, otros dos destinos. En se une a una superficie activadora, como la de las clulas de
primer lugar, es rpidamente inactivado si se une pronto a las levaduras con los oligosacridos de repeticin adecua-
su objetivo. En segundo lugar, se une de forma covalente dos. Dos serinesterasas se asocian con MBL, MASP-1 y
a una regin especfica de C4b formando as la convertasa MASP-2. Cada elemento del complejo MBL-MASP es estruc-
CP C5, C4bC2aC3b (vase Fig. 22-6). tural y funcionalmente homlogo al correspondiente ele-
La rapidez y la magnitud del proceso de activacin de la mento de la CP. C1q y MBL tienen extremos globulares a
CP es notable (como debera ser con una diana microbia- travs de los cuales se unen con sus respectivos sustratos. El
na). En unos pocos casos, se han cuantificado los reactantes MASP-2 en el complejo escinde C4 para formar C4a y C4b y
en un sistema modelo. En uno de estos estudios en los que escinde C2 para formar C2a y C2b; esto es anlogo a C1 es-
el complemento se activaba por la unin de IgG al antgeno cindiendo C4 y C2. El complejo C4b2a formado es la misma
de membrana de clulas nucleadas, alrededor de 2,5 millo- convertasa C3 que se genera en la CP (vase Fig. 22-6). La
nes de molculas de C4b y alrededor de 500.000 molculas LP tiene un papel fundamental en la inmunidad innata,
de C2a se unieron a las molculas de C4b10. En 5 minutos, donde MBL y lectinas relacionadas, como los surfactantes y
21 millones (amplificacin x10 sobre el numero de mol- las ficolinas, se unen a sus residuos afines sobre los micro-
culas unidas a C4b) de molculas de C3b fueron deposita- bios para desencadenar la activacin de C. En algn tiempo
das. Adems, slo entre el 10 y el 20% de las molculas de durante la evolucin, las MASP y posiblemente C1 activaban
C4b y de C3b generadas se unan a la diana. El resto eran directamente C3, pero, a travs de la evolucin de C4 y C2,
350 ATKINSON
se logr una mayor amplificacin del proceso de activacin Reguladores

de C3 a travs de estos intermediarios12,14.
REGULACIN FISIOLGICA
VA ALTERNATIVA
Sin regulacin, el sistema del complemento debera funcio-
La AP fue la segunda va de activacin del complemento que nar hasta agotarse, un hecho que se ve en las alteraciones
se descubri (de ah su nombre), pero filogenticamente es congnitas de las protenas reguladoras del plasma15-17. El
la ms antigua1,12. En contraposicin con la CP y la LP, la AP sistema del complemento evolucion para permitir una
no necesita Ab o lectina para desencadenarse. Probablemen- activacin sin impedimentos en los microbios, pero tam-
te, desempea un papel ms importante en las enfermedades bin para limitar el proceso en tiempo y espacio. La reac-
reumticas que lo que previamente se crea, por el llamado cin debe ser finita en el tiempo para evitar un consumo
bucle de retroalimentacin o amplificacin. Por lo tanto, si excesivo de los componentes en una reaccin, y finita en el
C3b se deposita sobre la diana por la CP o la LP, la AP puede espacio para reducir el dao de los tejidos del husped que
aumentar los depsitos de C3b muchas veces. La va alterna- lo rodean. Por lo tanto, la reaccin tpica del complemento
tiva est tambin continuamente activa a un bajo nivel en cir- sobre la diana microbiana se produce en pocos minutos y
cunstancias normales (similar a un coche en punto muerto). durante este tiempo, el propio tejido es protegido por los
El proceso representa la mayor parte del 1 al 2% del recam- reguladores plasmticos y de membrana. Estos inhibidores
bio de C3 por hora. Inhibidores como los factores H e I y los funcionan en los pasos crticos de la iniciacin, la unin y la
reguladores de la superficie celular del husped son los que estabilizacin de la convertasa, y el ataque a la membrana.
controlan el sistema. En ausencia de stos, el sistema se con- Los complejos enzimticos de la convertasa tienen tambin
sumira hasta el agotamiento, como en los dficit heredita- una vida media intrnsecamente corta.
rios de los reguladores de la fase fluida. La AP acelera el
engranaje de aquellos elementos que carecen de regulado-
FASE FLUIDA E INHIBIDORES DE MEMBRANA
res. Si C3b se deposita sobre superficies activadoras (p. ej.,
una que carece de reguladores) como las de la mayor parte Estos inhibidores (Tabla 22-2), distribuidos tanto en el plas-
de los microbios, el bucle de retroalimentacin del sistema ma como en las clulas, regulan, fundamentalmente: 1) los
permite que varios millones de molculas de C3b se deposi- acontecimientos de iniciacin (vase Fig. 22-3); 2) las con-
ten sobre la superficie en menos de 5 minutos. En esta va, el vertasas de C3 y C5 (vase Fig. 22-6), y 3) el MAC. La princi-
factor B, estructural y funcionalmente homlogo a C2, se une pal actividad de los inhibidores del plasma es evitar la acti-
a los depsitos de C3b y es posteriormente escindido por el vacin de la fase fluida (sin diana) y la activacin de los
factor D, activo constitutivamente, a Bb y Ba. C3bBb es la con- inhibidores de membrana sobre el propio tejido (diana
vertasa de C3 de la va alternativa (vase Fig. 22-6). Se estabi- equivocada). Adems, evitan una activacin excesiva sobre
liza por la properdina (P). El componente cataltico serin- la diana y, en algunos casos, los inhibidores de la fase fluida
proteasa Bb de C3bBbP escinde despus C3 a C3a y a C3b (se se unen a las clulas daadas y a los tejidos daados, donde
ha construido un bucle de retroalimentacin). Algunas de las funcionan como reguladores de membrana6,7,18.
nuevas molculas de C3b generadas se unen de forma cova- En la fase inicial de la CP, el inhibidor de C1 evita la acti-
lente al C3b ya depositado en la diana para formar una con- vacin excesiva de la fase fluida de C119. El inhibidor de C1
vertasa de C5 ([C3b)2Bb]). La convertasa de C5 tambin se es un inhibidor serinproteasa SERPIN y se une a C1r y a C1s
estabiliza por P. In vivo, ni la convertasa de C3 ni la de C5 de en el proceso de inactivacin. El complejo C1 se ve, por
la AP son eficientes sin P porque disminuyen espontnea- tanto, alterado, dejando a C1q unido a Ab en el inmuno-
mente antes de que se produzca la amplificacin. complejo. C1q puede interaccionar con los receptores de
C1q para facilitar la destruccin de los IC. Las convertasas
de C3 y C5 son reguladas por una familia de protenas que
COMPLEJO DE ATAQUE DE LA MEMBRANA
incluyen las protenas de membrana factor acelerador de la
La va terminal comienza con la escisin de C5 por la con- degradacin (CD55), y la protena cofactor de membrana
vertasa de C5 de CP, LP o AP. La C5a generada es un poten- (CD46), y los inhibidores sricos protena ligada a C4 y fac-
te activador celular y un factor quimiotctico. La C5b se une tor H15-17. Estas protenas funcionan de dos formas: enmas-
a C6, que a su vez, se une a C7 para producir la fase fluida caran las convertasas (actividad aceleradora de la degrada-
C5b67. Este complejo lipoflico puede interaccionar ahora cin) y sirven como cofactores para la inactivacin
con las membranas celulares. Tras la insercin en la mem- proteoltica de la actividad de cofactor de C4b y de C3b
brana, recluta C8. El C5b678 forma un poro inicial en la (Fig. 22-8). El ltimo proceso est mediado por la serinpro-
membrana plasmtica y recluta posteriormente mltiples teasa plasmtica factor-1. El MAC tambin es regulado por
(de 5 a 10) molculas de C9 para formar C5b6789n. Este un suero distinto y por protenas ancladas a las clulas.
complejo forma eficazmente canales en la membrana y es CD59 es una protena de membrana anclada a glucolpidos
responsable de la lisis celular. Muchos microorganismos y que se une a C8 y C9 para evitar la insercin de MAC, mien-
otros tipos de clulas, no obstante, no son fciles de lisar. tras que la protena del plasma vitronectina (S-protena) se
Sin embargo, el MAC tiene tambin mltiples efectos no une y, por lo tanto, inactiva el MAC en la fase fluida.
lticos sobre las clulas. La mayora de ellos parecen ser la Como consecuencia de esta actividad reguladora, el ata-
activacin de vas de sealizacin como las que se observan que del complemento se centra en superficies extraas (que
en las neuronas y en las clulas renales5,7. Parte de la disfun- suelen carecer de reguladores del complemento) y se man-
cin de los rganos que se produce en el LES, especialmen- tiene en control sobre las clulas del husped y en los fluidos
te si es transitoria o si se corrige con tratamiento, puede ser corporales. Es interesante destacar, que varios microorganis-
secundaria a estos efectos no lticos del MAC. mos han capturado reguladores del complemento (p. ej.,
TABLA 22-2
PROTENAS REGULADORAS DEL COMPLEMENTO
Distribucin tisular Funcin Asociacin con enfermedades
Iniciacin
Inhibidor de C1 Plasma Inactiva C1r, C1s, y MASP; una SERPIN Angioedema hereditario
Convertasas
Factor I Plasma Escinde C3b y C4b; necesita una protena Infecciones (secundarias a dficit
cofactor de C3)
Protena del cofactor de membrana Casi todas las clulas Cofactor para la escisin de C4b y C3b Sndrome hemoltico urmico*
Factor acelerador de la degradacin Casi todas las clulas Desestabiliza las convertasas de C3 y C5 NA**
Protena de unin con C4 Plasma Cofactor para la escisin de C4b; disminuye NA**
las convertasas C3 y C5 de CP
Factor H Plasma Cofactor para la escisin de C3b; desestabiliza Sndrome hemoltico urmico*;
las convertasas de C3 y C5 de AP glomerulonefritis
Receptor del complemento tipo Clulas sanguneas Receptor de C3b y C4b; actividad de NA***
uno (CR1) cofactor para C3b y C4b y degrada las
convertasas de C3 y C5
Ataque a la membrana
Protena S Plasma Bloquea la fase fluida del MAC Desconocido

CD59 Casi todas las clulas Bloquea el MAC en las clulas del husped Hemoglobinuria paroxstica
nocturna
Otro
Inactivador de anafilatoxinas Plasma Inactiva C3a, C4a y C5a Urticaria
*La mayora de los pacientes son heterocigotos para mutaciones con alteraciones de la funcin18.
**Nmero insuficiente de casos descritos de deficiencia completa del complemento para establecer una asociacin.
***No se ha descrito un dficit completo.
AP: va alternativa; CP: va clsica; MAC: complejo de ataque a la membrana; MASP: serinproteasas asociadas a MLB; SERPIN: inhibidores de las serinproteasas.
A DAF: actividad aceleradora de la degradacin anticuerpo es extraordinariamente rpida y eficaz, de mane-

ra que los inhibidores, en general, tienen efectos modestos
C4
para limitar el dao mediado por los anticuerpos que fijan el

C4
a
C2 a
b
Unin C2 complemento. Los inhibidores son eficaces en prevenir la

disociacin activacin de la fase fluida y la amplificacin por el bucle de
DAF DAF retroalimentacin sobre el tejido del husped.
Membrana
B MCP: actividad cofactor Receptores del complemento
C4
c
El sistema del complemento ejerce muchos de sus efectos a

C4
C4
b
Unin Inactivacin travs de receptores (Tablas 22-3 y 22-4). Durante el proceso

+ factor I de activacin, los fragmentos unidos a la diana y los frag-
MCP MCP C4d MCP mentos liberados localmente sirven como ligandos. Por
ejemplo, los efectos vasomoduladores y quimiotcticos de
Membrana C3b y de C5a se deben a la interaccin con sus respectivos
F I G U R A 2 2 - 8 Regulacin de las convertasas. Se muestra la con- receptores. Los fragmentos opsnicos de C4b y de C3b inter-
vertasa C3 de la va clsica (CP). El factor de aceleracin de la degradacin vienen en la eliminacin de los IC y de las bacterias a travs
(DAF) desplaza la forma irreversible de la proteasa, C2a, de C4b. Para evi- de los receptores del complemento. La degradacin de C3b
tar que C4b interaccione con un C2a formado de nuevo, C4b es escindido por los reguladores lleva a la formacin de iC3b y despus de
por la protena del cofactor de membrana (MCP) en combinacin con el
factor de la serinproteasa-I. El C4d residual unido no tiene actividad biol-
C3dg, que a su vez interaccionan con los receptores del com-
gica conocida. La convertasa C5 de la CP se inactiva de forma similar. plemento adicionales CR3/CR4 y CR2, respectivamente.
Adems, las convertasas C3 y C5 de la va alternativa (AP) son desmontadas El receptor del complemento uno (CR1) desempea un
de forma similar por DAF y MCP, excepto que C3b es escindida a C3bi en importante papel en la eliminacin de IC. CR1 sobre los eri-
lugar de a C3dg. (De Liszewski y cols. Advances in immunology control of trocitos se une a los inmunocomplejos recubiertos de
the complement system 61; 201-283, 1996, con autorizacin.)
C3b/C4b para el procesamiento y el transporte al hgado y
al bazo21. En estos rganos, los IC se transfieren desde los
los virus pox) o han desarrollado protenas (los virus herpes eritrocitos a los macrfagos tisulares, lo que permite al eri-
simple) que inhiben la activacin del complemento (facto- trocito volver a la circulacin para otra ronda de elimina-
res de virulencia)20. No obstante, la activacin de la CP por el cin. CR1 sobre los granulocitos y los monocitos favorece la
352 ATKINSON
Va
TABLA 22-3 RECEPTORES DEL COMPLEMENTO
Diana Lectinas
alternativa
PARA C3 Y C4
Lingando
Nombre* principal Localizacin Funcin
Ab natural
Receptor del C3b/C4b Clulas de sangre Adhesin
complemento perifrica inmunitaria,
F I G U R A 2 2 - 9 Tres formas potenciales de activacin del complemen-
tipo 1 (CR1) (excepto fagocitosis,
to en una diana nueva para el sistema inmunitario.
plaquetas), FDC, localizacin
linfocitos B, del antgeno,
podocitos regulacin
CR2 C3dg/C3d Linfocitos B, FDC Correceptor para
la sealizacin
de las clulas B, TABLA 22-5 SISTEMA DEL COMPLEMENTO

localizacin del EN LA INMUNIDAD

antgeno
CR3/CR4 C3bi Estirpe mieloide Fagocitosis, 1. Sirve como primera lnea de defensa como parte de la inmunidad
adhesin innata
2. Media en la respuesta inflamatoria
3. Modifica las membranas de los microbios
*Los nmeros CD son CR1, CD35; CR2, CD21; CR3, CD11b/CD18; CR4, CD11c/ 4. Tiene un papel instructivo para la inmunidad adquirida
CD18. 5. Participa en la identificacin de antgenos, su procesamiento,
FDC: clulas dendrticas foliculares. transporte y retencin
6. Implicacin en la activacin celular y en la induccin de las molculas
coestimuladoras, citocinas y otros mediadores de la respuesta
inmunitaria; reduce el umbral para la sealizacin de los linfocitos B
TABLA 22-4 RECEPTORES DEL COMPLEMENTO

7. Sirve como brazo efector de la inmunidad humoral
PARA LAS ANAFILATOXINAS 8. Maneja la eliminacin de los restos necrticos y de las clulas
apoptticas
Receptor Ligando Distribucin Funcin
C3aR C3a Estirpe mieloide Activacin celular

incluyendo incluyendo exocitosis
mastocitos, clulas de los grnulos, INMUNIDAD ADQUIRIDA
musculares lisas, regulacin al alza de
clulas epiteliales, las adhesinas, Como se seal al comienzo de este captulo, el complemen-
clulas endoteliales quimiotaxis, y to fue descubierto a travs de su papel como brazo efector de
y clulas neurales efectos sobre el
citoesqueleto
la inmunidad humoral. La IgM y la IgG activan la CP de
C5aR C4a Similar a C3aR Similar a C3a pero forma que opsonizan y lisan las dianas. Esta importante acti-
con ms efectos vidad efectora es un aspecto de la funcin del complemento
quimiotcticos en la inmunidad adquirida. Ms recientemente, se ha redes-
cubierto un importante papel del complemento en el lado
aferente2,22. Cada vez ms evidencias indican que el comple-
mento es un instructor de la inmunidad adquirida2,22. Hace
adhesin de los IC y la fagocitosis, mientras que CR1 sobre casi 30 aos, se demostr que la inyeccin del factor del vene-
los linfocitos B, los macrfagos tisulares y las clulas dendr- no de cobra para destruir la actividad normal del comple-
ticas foliculares facilita el atrapamiento y el procesamiento mento del plasma disminua la respuesta inmunitaria del
de los IC en los rganos linfoides. CR2 se expresa en los lin- ratn. Una respuesta primaria dbil y la falta de cambio de
focitos B y en las clulas foliculares dendrticas, donde favo- clase a IgG fueron los resultados. Adems, estos ratones no
rece el atrapamiento antignico y es un correceptor para la generaban linfocitos B de memoria. De forma similar, en
activacin del receptor del antgeno de la clula B22. numerosos estudios posteriores, las cobayas y los humanos
deficientes en C4 o C2 no respondan de forma eficaz a la
Complemento en la respuesta administracin intravenosa de antgeno fgico. Aunque pro-
dujeron IgM Ab, no se produjo el cambio de clase de IgM a
inmunitaria innata y adquirida IgG, ni se demostr memoria inmunolgica. En otros estu-
dios, el bloqueo de CR2 redujo la respuesta de Ab a los Ag
INMUNIDAD INNATA
dependientes de las clulas T e inhibi el cambio de isotipos.
El sistema del complemento se activa por tres mecanismos Adems, los animales con una delecin gentica del receptor
independientes de una respuesta inmunitaria adquirida, es del complemento CR1/CR2 tuvieron tambin una respuesta
decir, anticuerpos (Abs) naturales, lectinas y la propia AP disminuida al Ag y un fallo para el cambio de isotipo. Consi-
(Fig. 22-9). La activacin del complemento es, por tanto, derados en su conjunto, estos datos implican un papel para la
una de las primeras reacciones en los lugares de infeccin. CP y para los receptores del complemento en el estableci-
Esta respuesta del complemento opsoniza los microorganis- miento de la respuesta inmunitaria adquirida. Finalmente, el
mos para la adhesin, la fagocitosis, y el procesamiento de recubrimiento de antgeno con C3d aumentaba su inmuno-
antgenos mientras los fragmentos liberados activan las genicidad hasta 10.000 veces23,24. En consecuencia, las vacu-
clulas inmunocompetentes y establecen un ambiente infla- nas que contienen antgenos recubiertos por el complemen-
matorio (Tabla 22-5). to es probable que sean ms inmunognicas. Esta unin
entre la inmunidad natural y adquirida se produce a travs fenmeno se llama adhesin inmunitaria. Los eritrocitos (E)
del recubrimiento por el complemento de un antgeno. poseen ms del 80% del CR1 en sangre y sirven como un taxi
o una lanzadera, llevando los IC al hgado o al bazo, donde se
disocian de los hemates. La mayor parte de los IC son des-
ELIMINACIN DE LAS CLULAS MUERTAS,
truidos en el bazo o en el hgado. Esta transferencia de IC de
DAADAS Y APOPTTICAS
los E a los macrfagos tisulares puede estar mediada por sim-
El sistema del complemento (C) es probable que desem- ples diferencias de afinidad (mltiples tipos de receptores
pee un papel importante a la hora de facilitar la elimina- con mayor afinidad por los fragmentos de C3) y tambin por
cin de clulas daadas y de los detritus celulares4-7. Los una escisin proteoltica que se produce cerca del tallo de
anticuerpos naturales, las lectinas y la AP reconocen las CR1. El E vuelve a la circulacin, posiblemente con unos
caractersticas de las clulas daadas y, a travs de la opsoni- pocos menos de sus receptores, pero listo para otra ronda de
zacin, favorecen su eliminacin apropiada. Este sistema, adhesin y de eliminacin inmunitaria. Este sistema de pro-
probablemente, se desarroll para la eliminacin de los teji- cesamiento para los IC se desarroll para evitar que se depo-
dos daados, especialmente la piel lesionada y las clulas siten en localizaciones indeseables, como los glomrulos del
apoptticas. Si falla el sistema, como puede ocurrir en los rin. Segn la discusin previa, el mecanismo fallara debi-
dficit de C1q o de C4, el paciente puede estar predispues- do a: 1) un dficit de un componente de la va clsica del
to a desarrollar autoanticuerpos (la llamada hiptesis de la complemento hasta, e incluyendo, C3; 2) un dficit del
basura o los desechos disponibles para explicar la receptor del C; 3) sntesis de un anticuerpo no fijador del CP
autoinmunidad en el LES)6,7. La lesin de isquemia reper- como IgG4 o IgA; 4) disfuncin heptica grave, o 5) tras la
fusin puede ser tambin una situacin relacionada25. En esplenectoma26. Este concepto de eliminacin de IC es parte
esta situacin, se ha observado claramente que la activacin de la mayora de las enfermedades infecciosas en las que se
del complemento interviene en el dao del tejido viable produce la respuesta de Ab y es especialmente relevante en
(pero en riesgo) que rodea al infarto de miocardio. los sndromes con IC como el LES, la crioglobulinemia, la
enfermedad del suero, y otros sndromes vasculticos.
Eliminacin de los inmunocomplejos

Medicin del complemento
El sistema del C es importante para el procesamiento y para
la eliminacin de los IC5,6,8,21. Conforme se forman los IC, la El complemento se valora mediante pruebas antignicas y
activacin de la CP lleva a la formacin de depsitos de C3b funcionales (Tablas 22-6 y 22-7). En la prctica clnica, la que
que, a su vez, evitan que los IC precipiten en la pared de un se usa con ms frecuencia es la determinacin funcional con
vaso o en un tejido (esto se llama mantenimiento de la solu- la prueba del complemento hemoltico total (THC o CH50).
bilidad de los IC). Los depsitos de C3b sobre el Ab y el ant- La prueba se basa en la capacidad de la muestra del suero
geno pueden reducir la capacidad de los Ab de producir un del paciente de lisar eritrocitos de carnero sensibilizados de
entrecruzamiento y, por lo tanto, precipitar los IC. Incluso los forma adecuada con anticuerpos de conejo. Todos los nueve
IC preformados se pueden solubilizar mediante la exposicin componentes de CP (es decir, de C1 a C9), son necesarios
a suero fresco. Los inmunocomplejos solubles, que tienen para una THC normal. Un resultado de 200 unidades sig-
agrupaciones de C3b, se unen posteriormente a las clulas nifica que a una dilucin de 1:200, el suero estudiado lisa el
sanguneas perifricas, especialmente a los eritrocitos. Este 50% de los eritrocitos de carnero recubiertos por anticuerpo
TABLA 22-6
PRUEBAS PARA LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO EN PATOLOGA HUMANA
Mtodo Uso Comentarios
CH50 o THC Exploracin de los dficit de componentes Prueba funcional: necesita un manejo apropiado
o de la activacin de la va clsica de las muestras
AP50 Exploracin de los dficit de los componentes Prueba funcional: necesita un manejo apropiado
o de la activacin de la va alternativa de las muestras
Antignico (ELISA, inmunodifusin, Mtodo estndar para las determinaciones Ampliamente disponible, fcil de hacer, fiable,
nefelometra) de C3, C4, factor B, inhibidor de C1, y MBL barato
Ensayo antignico o hemoltico Definicin posterior de la sospecha de una Las muestras se suelen enviar a laboratorios
de los componentes individuales deficiencia especializados en pruebas del complemento
Fragmentos de activacin C3a, C5a, Bb, Puede ser positiva con unos niveles normales Caso, importante la recogida de muestras, los
C1r/C1s, C5b-9 (neoantgeno) de complemento laboratorios comerciales a menudo hacen estos
anlisis; ms sensible que los niveles estticos
Funcin del inhibidor de C-1 El cuadro clnico es compatible con HAE pero El 15% de los familiares de HAE tienen unos
los niveles del inhibidor de C-1 son normales niveles normales o elevados de protena no
o elevados por las pruebas antignicas funcional
Inmunofluorescencia Demostracin de los fragmentos de la activacin C1q, C4 y C3 son los que se estudian con ms
del complemento en los tejidos frecuencia en las biopsias renales y cutneas
Prueba de la antiglobulina (Coombs Demostracin de los fragmentos de C3 en los El fragmento normalmente detectado es C3d
no gamma) eritrocitos
AP50: equivalente de la va alternativa de THC o CH50; CH50 o THC: prueba de hemlisis total de la va clsica; ELISA: prueba de inmunoabsorcin ligada a enzimas; HAE: angio-
edema hereditario; MBL: lectina que se une a manano.
354 ATKINSON
TABLA 22-7
INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS DE LAS DETERMINACIONES DEL COMPLEMENTO
THC (unidades/ml) C4 (mg/dl) C3 (mg/dl) Interpretacin
150-250 16-40 100-180 Rango normal

250 40 200 Respuesta de fase aguda
100 10 80 Activacin de la va clsica
100 30 50 Activacin de la va alternativa
< 10 o 0 30 140 Dficit hereditario o activacin in vitro*
50 <8 100 Dficit parcial de C4 o activacin de la fase fluida**
*La activacin in vitro es ms frecuente que una situacin de deficiencia hereditaria. La falta de actividad (< 10 THC) en el marco de unos niveles antignicos normales de C4
y de C3 sugiere: 1) una muestra mal procesada; 2) activacin fra (como por crioglobulinas) tras la recoleccin de la muestra, o 3) dficit homocigoto del componente (ms fre-
cuente C2 con una presentacin lpica o, si es una infeccin por Neisseria, de la va alternativa [AP] o de un componente del complejo de ataque a la membrana [MAC]).
**Debido a que THC es detectable, no puede ser una deficiencia completa de C4. Una deficiencia parcial de C4, como de C4A, puede dar este resultado. Algunos tipos de
inmunocomplejos, especialmente crioglobulinas, y el dficit del inhibidor de C-1 (angioedema hereditario) dan tambin este patrn. En estos casos, la determinacin de C2
es a menudo til: un nivel bajo sugiere activacin, mientras que un valor normal sugiere un dficit parcial hereditario de C4. Adems, los alelos de C4A y C4B se pueden valo-
rar en laboratorios comerciales.
Modificada de Liszewski MK, Atkinson JP: The complement system. Primer on the Rheumatic Diseases 12th ed. p 66, 2001.
THC: complemento hemoltico total o CH50.
(sensibilizados). El THC es una herramienta til de cribado

para detectar una deficiencia homocigota de un nico com- TABLA 22-8 MANIFESTACIONES CLNICAS

ponente del complemento (C1 a C8) debido a que una defi- DEL DFICIT DE COMPLEMENTO
ciencia total de un componente producir una puntuacin
de menos de 10, o indetectable, de THC. El dficit de C9 Componente deficitario Sndrome clnico
dar una THC baja pero detectable. Esta prueba se debera
Va clsica
hacer en el momento de la valoracin inicial de los pacientes
apropiados. Proporciona una exploracin para detectar una C1q LES, infecciones
deficiencia total, as como una valoracin de si se produce C1r/C1s LES, infecciones
activacin del complemento. C4 LES, infecciones
C2 LES, infecciones
Las pruebas que se usan con ms frecuencia son las
antignicas para C3 y C4. Son fcilmente disponibles, relati- Va de las lectinas
vamente baratas, y se miden con ms sencillez y precisin Lectina unida a manano (MBL) Infecciones
por inmunoensayos basados en nefelometra. Son tiles en
el diagnstico inicial del lupus y de sndromes relacionados, Componente central
y para el seguimiento de la evolucin de los pacientes en tra-
C3 Infecciones graves, GN, LES
tamiento cuyos valores eran bajos cuando su enfermedad
estaba activa. Durante el tratamiento, la vuelta a los valores Componente de ataque a la membrana
normales se correlaciona con la mejora clnica y supone un
mejor desenlace. La Tabla 22-6 proporciona ejemplos de los C5, C6, C7, C8, o C9 Infecciones por Neisseria
resultados de las pruebas del complemento y de su inter- Va alternativa
pretacin en las enfermedades reumticas.
Cada vez estn ms disponibles y son ms utilizadas las Properdina, factor D Infecciones por Neisseria
pruebas para la deteccin de los fragmentos de activacin
(como C3a y C5a), neoantgenos, y fragmentos de activa- Con el dficit de un componente precoz de la va clsica, C1, C4 y C2, las infeccio-
cin (C4d, C3d, Bb). Su utilidad clnica se debe al hecho de nes suelen ser con organismos piognicos comunes. Con un dficit de un compo-
nente tardo (C5-9) o de la va alternativa, predominan las infecciones por Neisseria,
que son parmetros dinmicos y, por lo tanto, reflejan el especialmente con meningococos.
recambio activo del sistema. Adems, estas pruebas no se GN: glomerulonefritis; LES: lupus eritematoso sistmico.
ven afectadas por los dficit parciales heredados o por las
alteraciones en las tasas de sntesis. No obstante, son ms
costosos, no estn disponibles en todos los centros, y no son mico dominante, y los factores P y D, ligados al sexo. Un
necesarios en la mayor parte de las situaciones clnicas. anlisis a fondo y bien razonado de este tema se puede
encontrar en el artculo de Pickering y colaboradores14 en
Advances in Immunology del 2000, que incluye tambin tablas
Dficit del complemento que recogen cada caso publicado de los dficit de los com-
ponentes tempranos del complemento en humanos. Se han
Las deficiencias hereditarias de los componentes del com- publicado recientemente varias otras revisiones27-30.
plemento predisponen a infecciones bacterianas (como es
de esperar) o a la autoinmunidad (esto no era de esperar),
VA CLSICA
especialmente al LES14,27 (Tablas 22-8, 22-9 y 22-10). La
mayora se heredan como rasgos autosmicos codominan- La prevalencia del lupus en homocigotos con deficiencia de
tes (recesivos), excepto el inhibidor de C1, que es autos- C1q, C4 o C2 es de alrededor del 90, 75 y del 10 al 30%, res-
TABLA 22-9
TRASTORNOS AUTOINMUNITARIOS EN LOS DFICIT COMPLETOS DE COMPONENTES DEL COMPLEMENTO
Componente Casos (n) Fenotipo dominante (%) Fenotipo autoinmunitario (%) Otros fenotipos
C1q 35 94 LES 94 LES Infeccin

C1r/s 11 55 LES 55 LES 9 GN Infeccin
C4 24 75 LES 75 LES 8 HSP 4 Scl 4 SS 4 GN Infeccin
C2 110 32 LES 32 LES Infeccin
C3 21 75 infecciones graves 23 GN 14 LES 14 vasculitis Artritis
Modificada de Sullivan KE: Complement deficiency and autoimmunity. Current Opinion in Pediatrics 10: 600; 1998.
GN: glomerulonefritis; LES: lupus eritematoso sistmico.
diente para el LES. La asociacin, generalmente, se produce

TABLA 22-10 CUL ES EL DEFECTO EN UN DFICIT
en muchos grupos tnicos, as como en ausencia del haplo-
DE UN COMPLEMENTO DE LA VA CLSICA tipo autoinmunitario ancestral europeo (HLA-A1, C7, B8,
QUE PROVOCA AUTOINMUNIDAD? SE RECOGEN C4AQ*0, C4B1, DR3, DQ2). El curso clnico es similar al del
AQU LAS DOS PRINCIPALES HIPTESIS. NO SON lupus idioptico, pero puede haber afectacin renal32-34. De
MUTUAMENTE EXCLUYENTES hecho, un grupo ha advertido de que se debe tener cuidado
Manejo defectuoso de inmunocomplejos en el uso de tratamiento inmunosupresor por el curso gene-
De antgenos extraos ralmente favorable de la enfermedad renal en la mayor
De autoantgenos (restos apoptticos o necrticos parte de los pacientes32. Las determinaciones de C4A estn
Respuesta inmunitaria defectuosa disponibles en laboratorios comerciales.
Reduccin de la respuesta inmunitaria humoral El estado de dficit homocigoto de un componente del
Fallo para regular los linfocitos B autorreactivos
complemento ms frecuente es C2 (1:10-20.000 personas).
Los heterocigotos representan entre el 1 y el 2% de la
poblacin caucsica. El LES se produce en el 10 al 30% de
pectivamente14,27-30. La proporcin mujer:hombre es de alre- los pacientes homocigotos para el C2-nulo. Las notables
dedor de 1:1 en la deficiencia de C1q o C4, pero aproxima- diferencias en las asociaciones de LES con el dficit de C2 se
damente de 7 a 1 en el dficit de C2. Las tasas de concor- deben a la menor afectacin renal y cerebral pero mayor
dancia entre gemelos heterocigotos para LES son del 2%, y afectacin cutnea (fotosensibilidad ms marcada), edad
del 24% para gemelos homocigotos, mientras que las con- ms precoz de inicio, y una mayor frecuencia de anticuer-
cordancias de LES entre hermanos con deficiencias de C1q, pos anti-Ro. La heterocigosidad para el dficit de C2 no
C4 o C2 son del 90, 80 y 58%, respectivamente. Las defi- parece ser un riesgo aumentado para LES.
ciencias del complemento con LES, generalmente, suelen
comenzar con sintomatologa antes de los 20 aos y con fre-
VA ALTERNATIVA
cuencia tienen importantes manifestaciones cutneas
(90%) y renales (50%). Las pruebas de anticuerpos antinu- El dficit de C3 se asocia con infecciones pigenas recu-
cleares (ANA) son positivas en alrededor del 75% de los rrentes, y con menos frecuencia, con glomerulonefritis. En
pacientes. La mayora de ellos son DNA negativos, mientras esta ltima, los ANA no suelen ser detectables, y faltan otros
que los anticuerpos frente a antgenos nucleares extrables rasgos sistmicos del lupus. Las deficiencias de factores P, B
(ENA) se detectan en alrededor del 70% de los pacientes. (un caso) y D se asocian de forma estrecha con las infeccio-
Esta enfermedad tiende a ser ms grave en los dficit de nes meningoccicas, pero no con autoinmunidad35.
C1q y de C4 que en el dficit de C2. Alrededor del 1% de los
pacientes con lupus tienen un dficit completo de un com-
VA DE LA LECTINA
ponente del complemento, siendo el ms frecuente C2.
Alrededor de un tercio de los pacientes con LES desarro- Los polimorfismos que producen unos niveles bajos de
llan una deficiencia de C1q secundaria a anticuerpos anti- MBL srico demuestran una asociacin con LES en distin-
C1q. Estos anticuerpos, probablemente, se desarrollan tras tos grupos tnicos. En algunas series, la incidencia de LES
el comienzo del LES y, por lo tanto, son un fenmeno estaba dos veces aumentada en el dficit de MBL36. Era de
secundario14. Estos pacientes tienden a tener enfermedad destacar que las complicaciones infecciosas, especialmente
renal y complementos bajos (C4, C2 y C3). la neumona grave en asociacin con el tratamiento inmu-
Los genes C4 estn duplicados (los cuatro deben estar nosupresor, eran mucho ms frecuentes en los pacientes
delecionados o ser defectuosos para dar una deficiencia total con dficit de MBL. La combinacin de deficiencia del gen
de C4) dando lugar a los tipos C4A (acdico) y C4B (bsi- de MBL y de C4 puede ser especialmente predisponente
co)31. El dficit de C4A se produce en hasta el 15% de los para el LES. En la AR, el dficit de MBL puede ser un factor
pacientes caucsicos con LES (frente al 1 al 3% de los con- de riesgo modesto para padecer la enfermedad13,37. Quizs
troles). El C4A se une preferencialmente a los grupos amino de mayor inters, el dficit de MBL se ha asociado con un
y, debido a esto, reacciona de forma ms eficaz con algunos inicio ms precoz de la enfermedad, una enfermedad erosi-
tipos de IC que C4b. Esto puede explicar por qu la defi- va ms grave, y un aumento de frecuencia de las complica-
ciencia homocigota de C4A es un factor de riesgo indepen- ciones infecciosas durante el tratamiento.
356 ATKINSON
ESTADOS DE DFICIT DEL COMPLEMENTO se produce una reaccin inflamatoria. Es una reaccin tran-
ADQUIRIDOS sitoria y no destructiva a no ser que el antgeno se reinyecte
de forma repetida.
El dficit del complemento adquirido suele ser consecuen-
Se ha puesto recientemente nfasis en separar los efectos
cia de un consumo acelerado. La activacin de la CP se
de los anticuerpos IgG que trabajan a travs de los recepto-
observa en ms del 50% de los pacientes con LES. General-
res Fc en los fagocitos y clulas B, de los inducidos por el
mente, cuanto ms activo es el proceso de la enfermedad,
complemento2,38-41. Por ejemplo, generalmente se crea que
ms probable es que los niveles del complemento sean bajos
la reaccin de Arthus estaba mediada por la activacin local
porque el consumo sobrepasa a la capacidad sinttica del
del C. La migracin de neutrfilos en este proceso se pen-
hgado. Los valores bajos del complemento (C4, C3 o
saba que se deba, principalmente, a la formacin local de
THC), son un factor pronstico malo y se correlacionan
C5a. Este concepto se vio desafiado cuando fue posible
con los anticuerpos frente al DNA nativo, la nefritis y, sobre
generar ratones mediante recombinacin homloga con
todo, con una enfermedad ms grave. Los depsitos de
dficit de C3 por un lado y con dficit de FcRI y FcRIII por
complemento en los tejidos, especialmente en el glomru-
otro. En el ratn, FcRIII era necesario para la reaccin de
lo, detectados mediante inmunofluorescencia, ayudan en el
Arthus en la piel pero no el C. No obstante, el complemen-
diagnstico y en la clasificacin de la nefritis lpica. Los
to era de una importancia fundamental en la peritonitis
anticuerpos frente a C1q se producen entre el 15 y el 30%
mediada por el IC en ratones y para la enfermedad pulmo-
de los pacientes con LES, pero su contribucin a la patog-
nar mediada por IC en las ratas. Es interesante destacar que
nesis de la enfermedad no es bien conocida.
C es tambin de gran importancia en la enfermedad cut-
El factor nefrtico C3 es un autoanticuerpo frente a la
nea mediada por IC de las cobayas y de las ratas. Por lo
convertasa C3 de AP. El autoanticuerpo estabiliza la conver-
tanto, las especies, las condiciones experimentales y la base
tasa hasta el punto de que se produce una escisin excesiva
gentica son de fundamental importancia.
de C3 y dficit secundario de ste. Los pacientes con factor
En el modelo habitual de la enfermedad del suero en
nefrtico C3 son, predominantemente, nios que pueden
conejo, empleando BSA-antiBSA, se desarrolla sinovitis, que
presentar glomerulonefritis, lipodistrofia parcial o infeccio-
est mediada por depsitos de IC en asociacin con la acti-
nes frecuentes con bacterias encapsuladas.
vacin del complemento en las articulaciones. En la era pre-
antibitica, se observaba una reaccin de enfermedad del
suero en los nios que reciban suero de caballo contenien-
Modelos de enfermedad inflamatoria do anticuerpos para tratar enfermedades infecciosas. La
que representan la activacin enfermedad clnica humana o de conejo duraba entre 1 y
del complemento 2 semanas, resolvindose cuando el husped produca un
exceso de anticuerpos y eliminaba la protena extraa.
En general, estos modelos in vivo han explorado la activa- Naturalmente, si se inyectaba ms antgeno, se desarrollaba
cin del complemento: 1) en su mediacin del dao tisular una enfermedad del suero acelerada. Es probable que estas
en las enfermedades que tienen al complemento como un condiciones se produzcan en el LES y en la crioglobuline-
efector inmunitario (autoanticuerpos); 2) en la produccin mia mixta secundaria a la hepatitis B o C crnica.
de inflamacin, o 3) aumentando la rama aferente de la res- Otro modelo de dao patolgico dependiente del com-
puesta inmunitaria. plemento es el shock de Forssman2. El antgeno de Forss-
man es un lipopolisacrido ampliamente distribuido. Espe-
cies como el conejo, que son negativos para Forssman,
ANIMALES DEFICIENTES
desarrollan una respuesta inmunitaria a los eritrocitos de
Antes de que se dispusiese de ratones knockout, se haban carnero, dado que las ovejas son una especie positiva para
descrito cobayas deficientes en C4 o en C2 o con niveles Forssman. El conejo responde a la inyeccin de E ovino con
muy bajos de C3, ratas y conejos deficientes en C6, perros ttulos altos de anticuerpo anti-Forssman. Tras la inyeccin
deficientes en C3, y cerdos deficientes en el factor H2. intravenosa de Ab de conejo en los cobayas, una especie
Adems, en la dcada de 1960, se vio que muchas cepas de positiva para Forssman, los Ab viajan a travs de las venas
ratones endogmicos eran deficientes en C5. Los experi- hasta el pulmn, donde producen un dao masivo que es
mentos con estas especies indicaban claramente los aspec- dependiente del CP con extravasacin del lquido alveolar y
tos de la espada de doble filo del sistema del complemento. hemorragia. Los fagocitos no son importantes en esta reac-
En general, los animales deficientes eran ms sensibles a la cin cataclsmica, en la que la muerte ocurre en pocos
exposicin a bacterias pero ms resistentes al dao tisular minutos, pero las actividades lticas del C parecen ser esen-
producido por anticuerpos. Estos animales se usaron tam- ciales. Este modelo y la reaccin de Arthus se han usado,
bin para determinar el papel del complemento en mode- por ejemplo, para probar el efecto de los reactivos anticom-
los inflamatorios o inmunes (p. ej., la reaccin de Arthus, la plemento en la prevencin del dao tisular.
enfermedad del suero, y el shock de Forssman). stos se
describen brevemente en los siguientes prrafos debido a
DEFICIENCIAS POR MODIFICACIN DE GENES
que demuestran el espectro de reacciones producidas en
parte por la activacin del complemento. En la pasada dcada, C1q, el factor B, el factor D, el factor
En el modelo de Arthus, los anticuerpos frente a un ant- B/C2, C3, C4, CR1/CR2, C5aR, MCP y DAF han sido some-
geno extrao estn elevados, y posteriormente el antgeno tidos a deleciones mediante mutagnesis insercional diri-
se reinyecta en el husped inmune. Si el antgeno se inyec- gida5-7,27,42,43. Los ratones C1q, C4, C2, C3 y CR1/CR2 de-
ta en una articulacin, los IC se forman en el espacio articu- mostraban unos defectos importantes en las respuestas
lar, el complemento se activa, los receptores Fc se ocupan y inmunitarias dependientes de clulas T y tenan los efectos
esperados en la eliminacin de IC. Por lo tanto, en la mayor MODELO MURINO K/BxN

parte de las cepas con un defecto en la CP o en la AP, se
Este modelo murino espontneo se gener cruzando la
poda ver una eliminacin alterada de bacterias y virus. Los
lnea murina transgnica del receptor de la clula T (TCR)
ratones deficientes en C1q y en C4 (dependiendo de su base
(conocida como KRNxC56B1/6) con la cepa de ratn
gentica) tienen un aumento de la inmunidad humoral y de
diabtico no obeso (NOD)48,49. Los autoanticuerpos que se
glomerulonefritis (cuadro tipo lupus) con problemas de eli-
producen en el ratn K/BxN reconocen la enzima 6 fosfato
minacin de los cuerpos apoptticos. Los ratones deficientes
glucosa isomerasa (GPI) intracelular expresada de forma
en C5aR pueden tener una disminucin de los infiltrados
ubicua. Los puntos importantes son los siguientes:
con clulas inflamatorias. La mayor parte de los ratones
knockout se han desarrollado slo a partir de la dcada de 1. Se desarrolla una artritis destructiva de pequeas articu-
1990. En la prxima dcada, se usarn para clarificar el laciones en estos ratones.
papel del C en la defensa del husped contra la infeccin, en 2. Los autoanticuerpos son patognicos.
la respuesta inmunitaria y en la autoinmunidad. 3. La enfermedad se puede transferir a otras cepas por el
anticuerpo.
4. Es necesario el complemento para que se desarrolle
Activacin del complemento artritis.
en la poliartritis
Sorprendentemente, la CP no es necesaria, ya que los rato-
ARTRITIS REUMATOIDE HUMANA nes deficientes en C1q o en C4 eran susceptibles. Los ratones
deficientes en C3 o en el factor B, componente de la va AP
Una observacin principal en la AR y en la artritis reumatoi- clsica, no desarrollaban artritis. Adems, los ratones defi-
de juvenil (ARJ) es que el complemento se activa de forma cientes en C5 o los tratados con mAb frente a C5 no desarro-
local (p. ej., en el lquido sinovial y en el tejido articu- llaban artritis (en el modelo de transferencia). Se estudiaron
lar)13,44,45. Por lo tanto, si se determina la actividad funcional los ratones deficientes en el receptor de C5a, y estaban pro-
de C4, C2 o C3 del lquido articular, sta es baja, frente a la tegidos del desarrollo de artritis. En este nuevo modelo
que se obtiene para un nivel antignico paralelo. Este tipo de entonces, la activacin de la AP produce C5a, que interaccio-
datos han establecido que los componentes del complemen- na con su receptor para mediar en el efecto del comple-
to en el lquido articular de la AR estn antignicamente mento necesario para el desarrollo de la enfermedad.
intactos pero son funcionalmente inactivos. En otras pala- Otra leccin de este modelo es el papel de las protenas
bras, los componentes estn comprometidos en una reaccin reguladoras del complemento en permitir que se pro-
inmunitaria. Adems, casi todos los fragmentos de activacin duzca la enfermedad. As, el Ab patognico se une tambin
del complemento conocidos estn elevados en el lquido arti- al glomrulo del rin, pero no hay un depsito excesivo
cular de la AR. El perfil de activacin es, fundamentalmente, de C3b o el desarrollo de glomerulonefritis. Una explica-
el de la CP (C4 y C2 bajos), pero hay una evidencia sustancial cin plausible de esta falta de enfermedad renal es que se
de la contribucin de la AP. Las correlaciones clnicas esta- necesita tanto de la accesibilidad del antgeno como de un
blecidas con estas determinaciones de la activacin del com- ambiente permisivo para la activacin del complemento. El
plemento en la AR son con la enfermedad erosiva y seropo- cartlago puede tener una carencia relativa de protenas
sitiva. Se haba postulado que las clulas B, los factores reguladoras del complemento, de forma que se puede unir
reumatoides, y el complemento desempean un papel fun- a la AP. La CP no se activa en este modelo porque el Ab es,
damental en la mediacin de la inflamacin sinovial en los predominantemente, de subclase IgG1, que, en el ratn, es
primeros tiempos (de 1950 a 1980) de las investigaciones de poco fijador del complemento. No obstante, los Ab unidos
las bases inmunitarias de la AR18. Sin embargo, desde enton- al antgeno pueden proteger la cascada de la regulacin por
ces hasta el final del siglo XX, se ha considerado que la inmu- inhibidores y, por tanto, activar la AP50. Por eso, aunque
nidad mediada por las clulas T es el sistema fundamental sigue sin estar claro por qu se producen los autoanticuer-
responsable de la reaccin sinovial de la AR. Un papel ms pos, este modelo ha proporcionado una percepcin impor-
importante para las clulas B, los anticuerpos y el comple- tante de cmo se puede producir una artritis inflamatoria
mento ha vuelto a surgir con el reconocimiento del papel cr- mediada por autoanticuerpos que remeda la AR, y estable-
tico en los modelos animales de la AR (vase ms adelante). ce un papel para el sistema del complemento.
ARTRITIS INDUCIDA POR COLGENO

Implicaciones teraputicas
Los productos de activacin del complemento son impor-
tantes en el lquido articular y en el tejido sinovial de las El estudio del sistema del complemento ha sufrido un rena-
ratas y de los ratones en este modelo de inyeccin de col- cimiento en la pasada dcada. Gran parte de este renaci-
geno45-47. La enfermedad es leve o no existe en los ratones miento se debe a: 1) la identificacin de protenas regula-
deficientes en C5, en los ratones tratados con mAb anti-C5, doras del complemento y de protenas receptoras; 2) el
y en los tratados con el potente inhibidor del complemento, desarrollo de inhibidores de uso clnico y experimental; 3)
el CR1 soluble. El tratamiento con mAb C5 mejora tambin la asociacin de estados de deficiencias con autoinmunidad
la enfermedad establecida. Estos resultados implican que (especialmente la asociacin de lupus con C1q, C4 o C2); 4)
C5a o C5b-C9 (MAC) o alguna combinacin de los dos es la una mayor apreciacin de la importancia del complemento,
responsable de la sinovitis. Uno podra haber sospechado como parte del sistema inmunitario innato en la instruccin
una contribucin principal de los productos de la activacin de la inmunidad adquirida, y 5) la disponibilidad de ratones
de C3 a la patogenia de la enfermedad. modificados genticamente para definir de forma ms pre-
358 ATKINSON
TABLA 22-11
INHIBIDORES DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO QUE ESTN EN ENSAYOS CLNICOS
Producto Descripcin Acciones Compaa
TP10 CR1 soluble recombinante (sCR1) Degrada C3b/C4b (CA) y degrada Avant Immunotherapeutics
las convertasas de C3/C5 (DAA) (Needham, Mass.)
H5G1.1; Ac monoclonal anti C5 de alta afinidad Bloquea la escisin de C5 por las Alexion Pharmaceuticals
H5G1.1-scFv humanizado; versin de cadena nica convertasas de C5 (New Haven, Conn.)
AC: anticuerpo monoclonal; CA: actividad del cofactor; DAA: actividad aceleradora de la degradacin.
cisa el papel del complemento en la respuesta inmunitaria 12. Fujita T: Evolution of the lectin-complement pathway and its role in
normal y en los modelos animales de autoinmunidad. El innate immunity. Nat Rev. Immunol 2:346-353, 2002.
13. Atkinson JP: Complement and other aspects of innate immunity. In
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co es un objetivo que se ha buscado durante mucho tiempo. 14. Pickering MC, Botto M, Taylor PR, et al: Systemic lupus erythe-
Actualmente, dos de estos componentes, un anticuerpo matosus, complement deficiency, and apoptosis. Adv Immunol
monoclonal humanizado frente a C5 y una versin solubili- 76:227-324, 2000.
zada del receptor del complemento 1 (sCR1) estn en fase 15. Liszewski MK, Farries TC, Lublin DM, et al: Control of the com-
plement system. Adv Immunol 61:201-283, 1996.
de ensayo clnico51-54 (Tabla 22-11). Ambos reducen de 16. Morgan BP, Harris CL: Complement Regulatory Proteins. San
forma eficaz la destruccin tisular y las respuestas inflama- Diego, Calif., Harcourt Brace, 1999.
torias en los modelos animales en los que se ha acumulado 17. Parker CM: Membrane Defenses Against Attack by Complement
una considerable evidencia de la participacin del comple- and Perforins. Berlin, Springer-Verlag, 1992.
mento (p. ej., la reaccin de Arthus, la enfermedad del 18. Zipfel PF, Skerka C, Caprioli J, et al: Complement factor H and
hemolytic uremic syndrome. Int Immunopharmacol 1:461-468,
suero, el LES y muchos otros). La inhibicin del comple- 2001.
mento, no obstante, reduca tambin el tamao del infarto 19. Davis AE III: C1 inhibitor gene and hereditary angioedema. In
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dao tisular en otros muchos tipos de lesin por isquemia in Health and Disease. New York, Marcel Dekker, 1998, pp 455-
480.
reperfusin. Adems, tambin es probable un papel del
20. Kotwal GJ: Poxviral mimicry of complement and chemokine sys-
complemento en la eliminacin de las clulas apoptticas. tem components: whats the end game? Immunol Today 21:242-
Estos resultados importantes sugieren que el sistema del 248, 2000.
complemento elimina el tejido daado. Por desgracia, estos 21. Hebert LA: The clearance of immune complexes from the circu-
dos inhibidores producidos de forma recombinante no lation of man and other primates. Am J Kidney Dis 17:353-361,
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23 Prostaglandinas, leucotrienos
y compuestos relacionados
ROBERT B. ZURIER
a adicin de oxgeno al cido araquidnico y a otros
L
camente cuando los cidos grasos an estn unidos covalen-
cidos grasos poliinsaturados no unidos a los fosfolpi- temente como parte del fosfolpido1. Los lisofosfolpidos
dos de membrana en casi todos los tipos de clulas que quedan fuera tras la accin de PLA2 son precursores
humanas produce la formacin de varias clases de produc- directos del factor de activacin plaquetaria (PAF), un
tos bioactivos llamados eicosanoides. Entre stos se incluyen potente mediador de inflamacin que se genera por la acila-
prostaglandinas, prostaciclina, tromboxanos, leucotrienos y cin en la posicin abierta de sn-2 del lisofosfolpido.
lipoxinas. Todos estos compuestos son crticos para la regu- Cuatro tipos de actividades de PLA2 hidrolizan los cidos
lacin de la inmunidad y de la inflamacin, entre otros pro- grasos esterificados en la posicin sn-2: la PLA2 secretora
cesos fisiolgicos y patolgicos. Aunque los eicosanoides se (sPLA2), con pequeas protenas disulfuro entrecruzadas
derivan de los cidos grasos poliinsaturados C20 (eicosa: que necesitan mM de Ca2+ para una actividad ptima; la
20), slo un pequeo porcentaje de estos cidos polienli- PLA2 citoplsmica (cPLA2), con protenas ms grandes que
cos forman los eicosanoides: dihomogamma del cido lino- necesitan M de Ca2+, que son selectivos para el cido ara-
leico (DGLA), que es 8,11, 14-cido eicosatrienoico; cido quidnico y que pueden desacilar completamente diacilfos-
araquidnico (AA), que es cido 5,8, 11-14 eicosatrienoico, folpidos, lo que evita la acumulacin de lisofosfolpidos
y cido eicosapentaenoico (EPA), que es 5, 8, 11, 14 y 17 potencialmente txicos; el PLA2 independiente de Ca2+
cido eicosapentaenoico (Fig. 23-1). (iPLA2) que muestra una especificidad para los sustratos del
Dos grupos de cidos grasos son esenciales para el cuerpo: plasmalgeno, y el PAF acetilhidrolasa (PAF-AH o PAF-PLA2),
el grupo del omega 6 derivado del cido linoleico (18:2 n-6) con una serie de isoenzimas especficas para cadenas cortas2.
y el grupo del omega 3 derivado del cido alfa linolnico En condiciones basales, el cido araquidnico es liberado
(18:3 n-3). La n se refiere al nmero de tomos de carbono por iPLA2, incorporndose despus a las membranas celula-
desde el extremo metil (omega) de la cadena del cido graso res (reaciladas), y por lo tanto, no est disponible para la sn-
hasta el primer enlace doble (p. ej., las denominaciones de tesis de eicosanoides. Por lo tanto, las enzimas acilasa inhiben
omega-3 y omega-6 ). Usando esta nomenclatura, el 18 se competitivamente las isoenzimas de la ciclooxigenasa (COX).
refiere al nmero de tomos de carbono en el cido graso. Tras la activacin del receptor y la estimulacin celular,
El grado de insaturacin (el nmero de enlaces dobles de aumenta el nivel intracelular de Ca2+, el Ca2+ dependiente de
carbono-carbono) sigue al nmero de tomos de carbono. cPLA2 libera cido araquidnico a una velocidad que excede
Los cidos grasos se metabolizan por una secuencia alter- la velocidad de reacilacin, lo que lleva al metabolismo del
nante de desaturacin (p. ej., eliminacin de dos hidrge- cido araquidnico por las isoenzimas de COX. La forma-
nos) y alargamiento (p. ej., adicin de dos carbonos). Los cin inicial de PGE2, por ejemplo, parece ser debida al aco-
fosfolpidos de membrana son el principal lugar de almace- plamiento preferente entre cPLA2, COX-1 y la isomerasa
namiento de los cidos grasos poliinsaturados, y son particu- PGH-PGE. La inflamacin ms intensa da lugar a la partici-
larmente ricos en precursores eicosanoides que se localizan pacin de inducibles, una sPLA2 secretada y la amplificacin
en la posicin sn-2 (Fig. 23-2). Debido a que las clulas de los de la biosntesis de PGE2 por COX-2 inducible. sto es, por
mamferos no pueden interconvertir los cidos grasos n-3 y supuesto, una simplificacin para llegar a la disponibilidad
n-6, la composicin de los fosfolpidos de membrana viene de cido araquidnico como el nico paso limitador en la
determinada por las fuentes exgenas de cidos grasos. biosntesis de eicosanoides celulares. La accin coordinada
de las fosfolipasas y la expresin restringida y la activacin
alterada de las isoenzimas de COX son tambin importantes3.
Biosntesis de eicosanoides La fosfolipasa C (PLC) hidroliza la cabeza polar del
grupo (p. ej., inositol, colina) de los fosfolpidos para pro-
ducir diacilglicerol (DAG) y la cabeza polar del grupo. El
FOSFOLIPASAS
aislamiento directo de la protena y los estudios moleculares
La fosfolipasa A2 (PLA2) en los lisosomas o ligada a las mem- directos de clonacin han puesto de manifiesto mltiples
branas celulares cataliza la rotura del enlace sn-2, facilitando isoenzimas de PLC en tejidos de mamferos. La PLC fosfati-
la liberacin del cido araquidnico o de otros cidos grasos dilinositol (PI) ocurre en las formas citoslica (cPLC) y
poliinsaturados (vase Fig. 23-2). La enzima es crucial para secretada (sPLC) y se puede dividir en tres clases funda-
la regulacin de la sntesis de los eicosanoides, debido a que mentales (PLC-, PLC-, PLC-) segn la especificidad del
es en estado de no esterificacin en el que los precursores sustrato. La PLC con especificidad por PI y PI fosforilada es
poliinsaturados entran en las cascadas llevando a la forma- un componente clave de las vas de sealizacin mediadas
cin de eicosanoides. Slo una escasa cantidad de oxidacin por PI. DAG es un activador de la proteincinasa C (PKC),
en el carbono 15 del cido araquidnico se produce catalti- y la rpida produccin de este lpido por la hidrlisis de
360
CIDOS GRASOS OMEGA 6 (n-6) CIDOS GRASOS OMEGA 3 (n-3)

COOH COOH
CH3 CH3
cido linoleico (18:2) cido linoleico alfa (18:3)
Delta 6-desaturasa
COOH COOH
CH3 CH3
cido linoleico gamma (18:3) 6,9,12,15 cido octadecatetraenoico (18:4)
Elongasa
Ciclooxigenasa
COOH PGE1 COOH
CH3 LTC3 CH3

cido linoleico dihomogamma (20:3) Lipooxigenasa cido estearadnico (20:4)
Delta 5-desaturasa
COOH COOH
CH3 CH3
cido araquidnico (20:4) cido eicosapentaenoico (20:5)
FIGURA 23-1
Vas metablicas de
los cidos grasos esenciales. Las vas son
Ciclooxigenasa Lipooxigenasa Ciclooxigenasa Lipooxigenasa unas de desaturacin progresiva alternan-
do con elongacin. Los precursores de los
eicosanoides incluyen cido linoleico
dihomogamma, cido araquidnico, y
PGE2, PGI2, TXA2 LTA4, LTB4, LTC4 PGE3, TXA3 LTB5 cido eicosapentaenoico.
PI-PLC del pool de PI fosforilado es un primer paso en la se- quidnico constituyen las 2 series (dienoicas) de prosta-
alizacin. Se dispone posteriormente de ms cido araqui- glandinas (dos enlaces dobles en la molcula), y la va
dnico por las acciones secuenciales de la diglicrido lipasa metablica ha adquirido el nombre familiar de cascada del
y de la monoglicrido lipasa4. Tambin se ha identificado cido araquidnico. La Figura 23-4 ilustra la vas de las casca-
PLC con actividad fosfatidilcolina. Los monocitos de sangre das de COX y de la 5-lipooxigenasa.
perifrica de pacientes con artritis reumatoide (AR) mues-
tran una mayor actividad de PLA2 y de PLC que las clulas
VA DE LA CICLOOXIGENASA
de los voluntarios sanos. Los mayores incrementos en la
actividad enzimtica se vean en clulas de los pacientes con El primer paso en la biosntesis de los prostanoides (p. ej.,
la enfermedad ms grave, persistente y proliferativa, y no prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina) es catalizado
necesariamente en las clulas de pacientes con la enferme- por la isoenzima sintetasa endoperoxida de la prostaglandina
dad ms activa en el momento de estudiar dichas clulas5. (PGHS)-1 (COX-1) y PGHS-2 (COX-2). Para formar la carac-
La hidrlisis de los fosfolpidos por la fosfolipasa D terstica estructura en anillo de cinco carbonos (los trombo-
(PLD) produce cido fosfatdico (PA) y los respectivos gru- xanos contienen un anillo de seis miembros), los cidos gra-
pos de las cabezas polares. La capacidad de las clulas para sos precursores deben tener dobles enlaces en los carbonos 8,
interconvertir PA y DAG a travs de la accin de fosfatasas 11 y 14 (numerando desde el grupo carboxil). Cuando una
celulares y cinasas especficas (Fig. 23-3) sugiere que la libe- molcula de oxgeno se inserta a travs de los carbonos 9 y 11,
racin de cido araquidnico de DAG y distintas seales se cierra el anillo enzimticamente en C8 y C12, creando la
intracelulares y de trfico de protenas pueden estar regula- endoperoxidasa de prostaglandinas inestable PGG y PGH, y
dos por la actividad de la PLD. La PLD puede ser activada formando el anillo de ciclopentano. La PGH sirve como pre-
tras o ser independiente de la activacin de la PLC. cursor comn de las prostaglandinas, prostaciclina y trombo-
El precursor tetraenoico (cido araquidnico) es el ms xanos (vase Fig. 23-4). Adems de la actividad de las fosfoli-
abundante de los tres cidos grasos precursores en las clu- pasas, la regulacin de la sntesis de prostaglandinas se
las de las personas que suelen comer los alimentos habitua- produce tambin a nivel de la expresin gnica de PGHS.
les de la cultura occidental. Los metabolitos del cido ara- Los niveles de PGHS son incrementados por la interleucina-1
362 ZURIER
Prostaglandinas, leucotrienos y compuestos relacionados
Lisofosfolpido res en trminos de identidades de aminocidos (alrededor

del 60%), propiedades catalticas, y especificidad de sustra-
Diacilglicerol PLC to, pero que difieren en su regulacin genmica7.
O Grupo de cabeza polar
CH2 O P O CH2 Regulacin de la expresin de ciclooxigenasa-1
CH2 N+(CH3)3 COX-1 se expresa de forma constitucional a niveles eleva-
CH2 CH O
dos en clulas seleccionadas, incluyendo el endotelio, los
O O monocitos, las plaquetas, los tbulos colectores renales y las
O O vesculas seminales. Debido a que el nivel de expresin de la
PLA2
CH3
enzima no vara mucho, ha habido gran dificultad para
estudiar su regulacin transcripcional. El gen tiene un pro-
motor TATA-less que contiene mltiples lugares de comien-
zo para la transcripcin8. Se sabe tambin que los elementos
reguladores Sp1/Cis en el promotor se asocian con el factor
de transcripcin S1 para inducir la expresin del gen de
COX-19. La localizacin de COX-1 en casi todos los tejidos
en condiciones basales sugiere que su principal funcin es
cido proporcionar eicosanoides para la regulacin fisiolgica.
araquidnico Esto se ve claramente en las plaquetas que no tienen n-
cleos y que no pueden producir una enzima inducible en
activacin. Por el contrario, los tromboxanos se producen
de forma constitutiva de manera que se pueda completar la
agregacin plaquetaria.
R
Regulacin de la expresin de ciclooxigenasa-2
FIGURA 23-2 Liberacin del cido araquidnico del fosfolpido.

La formacin regulada de eicosanoides implica que las clu-
Se muestra aqu la fosfatidilcolina, el principal lugar de almacenamiento las tienen una capacidad aceptable de amplificar la veloci-
de la membrana de los cidos grasos poliinsaturados. PLA2: fosfolipasa A2;
PLC: fosfolipasa C.
dad y la cantidad de la sntesis de eicosanoides. Varios pro-
cesos contribuyen a esta regulacin, incluyendo el silencio
de la expresin de sPLA2 por COX-2 y la autoinactivacin
(inactivacin suicida) de COX-2 y de otras oxigenasas y
PLC IP3 Ca2+ sintetasas. Adems, el transcrito de COX-2 contiene, al
PIP2 menos, 12 copias del motivo RNA AUUUA, que lo hace
DAG PKC inestable y sujeto a una rpida degradacin10. Los factores
PIP Pi que regulan la expresin de COX-2 son especficos de los
PI DAG cinasa PA hidrolasa procesos fisiolgicos implicados. Por ejemplo, la expresin
de COX-2 en la mcula densa del rin depende de las con-
PA centraciones de sal en la luz. La activacin transcripcio-
Fosfatidilcolina nal del gen de COX-2 por mediadores de inflamacin como
PLD Colina IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF-) probable-
FIGURA 23-3 Reacciones catalizadas por las fosfolipasas C y D, que
mente est regulada por los factores transcripcionales nu-
ilustran la interconversin del diacilglicerol (DAG) y el cido fosfatdico cleares factor kappa B (NFB) y C/EBP11. Quizs el factor
(PA). ms crtico de las distintas secuencias reguladoras demos-
tradas en las regiones 5de flanqueo del gen de COX-2 era
ATF/CRE, un lugar activado por la protena-1 del activador
(IL-1), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas transcripcional (AP-1) y la protena de unin reguladora
(PDGF), y el factor de crecimiento epidrmico (EGF), agen- (CREB) del adenosn monofosfato cclico (cAMP)12.
tes que aumentan la sntesis de prostaglandinas. COX-1 y COX-2 efectan un equilibrio en varias situacio-
Las membranas celulares constituyen el origen del sus- nes fisiolgicas y patolgicas. De especial inters son sus
trato del cido araquidnico y el lugar de accin de las enzi- acciones el rin y el estmago. Durante los perodos de bajo
mas formadoras de eicosanoides. No obstante, la sntesis de volumen sanguneo, el rin libera angiotensina y otros fac-
prostaglandinas se puede dar tambin en los cuerpos lipdi- tores para mantener la presin arterial mediante vasocons-
cos, que no estn unidos a las membranas, inclusiones cito- triccin sistmica. La angiotensina provoca tambin la snte-
plasmticas ricas en lpidos que se desarrollan en las clulas sis de prostaglandinas en el rin. COX-1, expresada en los
asociadas con la inflamacin. Los cuerpos lipdicos aislados vasos, los glomrulos y los tbulos colectores, produce pros-
de los monocitos humanos expresan actividad PGHS, son taglandinas vasodilatadoras, lo que mantiene el flujo sangu-
reservorios de fosfolpidos araquidnicos, y pueden funcio- neo renal y la filtracin glomerular durante las situaciones de
nar como dominios de las sntesis de prostaglandinas vasoconstriccin sistmica. En el antro del estmago, COX-1
durante una reaccin inflamatoria6. lleva a la produccin de prostaglandinas, lo que aumenta el
PGHS, la bien conocida diana de los antiinflamatorios no flujo sanguneo y la secrecin de moco. La inhibicin de
esteroideos (AINE) existe en dos isoformas que son simila- COX-1 por los AINE evita estos mecanismos protectores y da
9 7 5 3 1 COOH
8 6 4 2 COOH
cido araquidnico
10 CH3
CH3
12 14 16 18 20
11 13 15 17 19
cido prostanoico. La estructura bsica de un cido graso Ciclooxigenasa
de 20 carbonos, con C8-C12 cerrado para formar un anillo
de cinco miembros.
+2 O2
O COOH
O CH3
O O
Dioxigenasa
COOH
O CH3
PGG2
O
OOH
Prostaglandina
Endoperxido
Prostaciclina sintasa OH PGD2
COOH COOH
O COOH
Prostaciclina Isomerasa
O CH3
sintasa CH3
O
OH Isomerasa O OH
CH3
OH OH Tromboxano
OH
sintasa Isomerasa
COOH COOH
PGH2
PGF2
CH3 CH3
O O OH OH OH
HHT
O
COOH COOH
MDA O PGE2
CH3 CH3
TXA2 O
OH OH OH
FIGURA 23-4
Va de la ciclooxigenasa (COX) del metabolismo del cido araquidnico.
lugar a isquemia y dao renal y a lceras gstricas (funda- de COX-2 suprime la sntesis de prostaciclinas por las clu-
mentalmente, antrales) en personas susceptibles. Estas obser- las endoteliales12. No se sabe todava si el uso prolongado de
vaciones han llevado al desarrollo de AINE que inhiben selec- los inhibidores de COX-2 puede acelerar la vasculitis o la
tivamente COX-2 y respetan COX-1. El cido araquidnico ateroesclerosis. COX-2 acta tanto en el inicio como en la
gana acceso al lugar activo de COX a travs de un canal resolucin de la inflamacin. La expresin de COX-2
hidrofbico, y el acceso es bloqueado por la insercin de un aumenta transitoriamente al inicio de la afectacin pleural
residuo acetil en Ser 530 en COX-1 y en Ser 516 en COX-2. inducida por carragenina en ratas. Ms tarde, se expresa
La irreversibilidad de la interaccin y la expresin nica de COX-2 incluso en niveles ms elevados, lo que lleva a la sn-
COX-1 en la plaqueta anucleada es la razn de la eficacia cl- tesis de prostaglandinas antiinflamatorias PGD2 y 15-deo-
nica de las dosis bajas de cido acetilsaliclico (ASA). Los xi-12-14-PGJ216. La expresin precoz de COX-2 se asocia con
AINE no acetilados compiten con el cido araquidnico por la produccin de prostaglandinas inflamatorias, mientras
el sitio activo y pueden interferir tambin con los efectos que el pico posterior puede dar lugar a la produccin de
mantenidos del ASA13. Aunque las estructuras de las insonzi- prostaglandinas que suprimen la inflamacin. sta se pro-
mas COX son similares, COX-2 se caracteriza por una exten- duce en los ratones knockout COX-217. Como Lewis Tho-
sin de bolsillo lateral al canal hidrofbico, que es donde se mas comunic18, la inflamacin se producir a cualquier
localizan los inhibidores selectivos de COX-27. precio. El amplio uso de los inhibidores selectivos de COX-2
Los principales efectos adversos de los AINE, la lesin ayudar, indudablemente, a definir la funcin de cada iso-
gastroduodenal y la afectacin de la funcin renal, se deben forma de COX en la salud y en situaciones patolgicas.
a la inhibicin de COX-1, mientras que las actividades anti-
inflamatorias y analgsicas de los AINE se deben, en parte,
Ciclooxigenasa 3
a su capacidad de inhibir COX-2. No obstante, COX-2 pa-
rece tener tambin un papel en la regulacin de las funcio- El paracetamol, como los AINE, suprime el dolor y la fie-
nes renal, cerebral, ovrica, gastrointestinal y sea14. Se bre. No es un agente antiinflamatorio, y su mecanismo de
expresa tambin en las clulas endoteliales, y la inhibicin accin, a pesar de su extenso uso, no ha sido puesto de ma-
364 ZURIER
nifiesto. El hallazgo de que el paracetamol inhibe la actividad adicin de suero a los medios de cultivo estimula la resor-
de COX ms en los preparados homogeneizados de cerebro cin sea, un proceso que depende del complemento y que
de perro que en los de bazo dio lugar al concepto de que est mediado por prostaglandinas. El mecanismo puede
existen variantes de la enzima de COX especialmente sen- ayudar a explicar la erosin sea en las articulaciones de los
sibles al paracetamol. Una determinada isoenzima de COX, pacientes con AR, en donde el complemento est activado y
COX-3, procede del gen de COX-2 y se expresa en el cerebro las concentraciones de PGE2 son altas. No obstante, la
de los perros19. En humanos, el mRNA de COX-3 se expresa observacin26 de que PGE1 puede estimular la formacin
como un transcrito de, aproximadamente, 5,2 kb, ms abun- sea sugiere que las prostaglandinas participan fisiolgica-
dante en la corteza cerebral y en el corazn. COX-3 posee mente en la coordinacin de la formacin y de la resorcin
una actividad de COX dependiente de glucosilacin que se sea. Muchos efectos de IL-1 y de TNF- sobre las clulas se
inhibe selectivamente por analgsicos y por antipirticos asocian con la estimulacin de la produccin de prosta-
como el paracetamol y la fenacetina. Adems, la evidencia glandinas y la inflamacin. Los explantes de cartlagos de
experimental sugiere que existen otras formas de COX que pacientes con artrosis expresan COX-2 (pero no COX-1) y
pueden ser inhibidas por paracetamol, y que, probable- liberan 50 veces ms PGE2 en cultivo que el cartlago de los
mente, derivan tambin de COX-2. sujetos sanos y 18 veces ms PGE2 que el cartlago normal
estimulado con citocinas ms lipopolisacridos27. Los
explantes de los pacientes con artrosis liberan IL-1, mien-
Productos de la va de la ciclooxigenasa tras que el cartlago normal no expresa mRNA para el pro-
IL-1 ni libera IL-1 espontneamente. Parece que en la
PROSTAGLANDINAS
artrosis, y probablemente en la AR, la regulacin al alza de
La estructura bsica de todas las prostaglandinas es un la IL-1 del cartlago y la posterior produccin de PGE2 lle-
esqueleto de cido prostanoico, un cido graso de 20 car- van a la degradacin del cartlago.
bonos con un anillo de cinco miembros entre C8 y C12 Los mastocitos, cuya importancia en las respuestas infla-
(vase Fig. 23-4). El trmino prostaglandinas se emplea de matorias es con frecuencia olvidada, se observan en gran
forma generalizada pero slo se debera usar para describir nmero en la sinovial de los pacientes al inicio de la AR. La
los productos de la oxigenacin que contienen el anillo de PGD2, la principal prostaglandina formada por los mastoci-
carbono de cinco miembros. Una familia de lpidos cidos tos, puede intervenir tambin en la liberacin de histamina
que se encontr inicialmente en el lquido seminal, se de los mastocitos expuestos al anticuerpo anti-IgE.
denominaron de forma errnea porque se pens que se La PGJ2, formada por la deshidratacin de PGD2, parece
producan en la prstata en lugar de en las vesculas semi- funcionar como freno a la respuesta inflamatoria. Reduce
nales20-22. La nomenclatura alfabtica de las prostaglandinas la activacin macrofgica, la produccin de xido ntri-
(p. ej., PGE, PGF, PGD) se debe a su arquitectura qumica co (NO) de las clulas estimuladas, e induce apoptosis en
del anillo ciclopentano. Por ejemplo, la PGE y la PGF se las lneas celulares tumorales28. La PGJ2 se metaboliza a
diferencian slo en la presencia de una cetona o de una fun- 12-PGJ2 y, finalmente, a D12,14-PGJ2, que tambin son biol-
cin hidroxilo en C9 (vase Fig. 23-4). Estos compuestos gicamente activas.
estn producidos por una gran variedad de clulas (p. ej.,
PGE2 y PGD2 por isomerasas, PGF2 por una reductasa). En
PROSTACICLINA
la nomenclatura, un sufijo numrico tras las letras indica el
grado de insaturacin en las cadenas laterales acdicas del La prostaciclina, descrita en 197629, se ha purificado, y se ha
alquil y del carboxil. El numeral 1 indica la presencia de un clonado el cDNA de la prostaciclina sintetasa30. Adems de
doble enlace en C13-C14 (PGE1), el 2 marca la presencia de un anillo ciclopentano, se ha formado un segundo anillo por
un enlace doble adicional en C5-C6 (PGE2), y el 3 denota un puente de oxgeno entre los carbonos 6 y 9. Se genera de
un doble tercer enlace en C17-C18 (PGE3). PGH2 por una particular prostacicln sintetasa, un miembro
Las prostaglandinas se producen a demanda y parecen de 56 kD de la superfamilia del citocromo P-450 de las enzi-
ejercer sus efectos beneficiosos sobre la clula de origen o mas que se encuentran, fundamentalmente, en las clulas
estructuras prximas. Numerosas evidencias experimenta- musculares lisas vasculares y endoteliales31. La produccin de
les apoyan que las prostaglandinas participan en el desarro- prostaciclinas se puede estimular mediante trombina o gene-
llo de la respuesta inflamatoria. La administracin a las ratas rarse por transferencia de PGH2 desde las plaquetas (el robo
de un anticuerpo monoclonal frente a PGE2 evita el dolor y endotelial), contacto con los leucocitos activados, o estira-
la inflamacin inducidos por carragenina23. Las prostaglan- miento de la pared arterial. Es un poderoso vasodilatador e
dinas son, probablemente, mejores en la potenciacin de inhibe la agregacin plaquetaria mediante la activacin de la
los efectos de otros mediadores inflamatorios que en la adenilato ciclasa, lo que lleva a un aumento del cAMP intra-
induccin directa de la inflamacin24. Los compuestos de celular. Se metaboliza rpidamente (la semivida en el plasma
PGE y las hidroperoxidasas intermedias del cido araquid- es de menos de un tiempo circulatorio) a una prostaglandi-
nico aumentan la sensibilidad dolorosa a la bradicinina y la na ms estable pero menos biolgicamente activa, la prosta-
histamina. Los efectos de la PGE son acumulativos, depen- glandina 6-ceto F1. Los productos enzimticos de su conver-
diendo de la concentracin y del tiempo. Incluso cantida- sin, 2,3-dinor-6 ceto-PGF1, y 6,15-di-ceto-2,3-dinor P6F1,
des muy pequeas de prostaglandinas, si se las deja en el son tambin qumicamente estables y tienen muy poca acti-
lugar de la lesin, pueden producir dolor en el tiempo. vidad biolgica. Son los principales metabolitos de la prosta-
La PGE2 estimula la resorcin sea25, y su derivado 13,14- ciclina excretada en la orina, en la que se pueden medir
dihidro es casi tan potente, lo que es interesante porque se como indicadores de la generacin de prostaciclina32.
suele asumir que los derivados de las prostaglandinas biol- La prostaciclina generada en la pared del vaso tiene
gicamente activas no tienen un significado funcional. La acciones antiplaquetarias y vasodilatadoras, mientras que el
tromboxano A2 (TXA2) generado por las plaquetas de los peracin de la produccin vascular de prostaciclina puede
mismos precursores induce la agregacin plaquetaria y la ser ms difcil de conseguir en pacientes ancianos37.
vasocontriccin33. Estos dos eicosanoides representan polos La inhibicin selectiva de la tromboxano sintetasa repre-
biolgicamente opuestos de un mecanismo para la regula- senta un abordaje que puede lograrse sin disminuir la snte-
cin de la interaccin entre las plaquetas y la pared del vaso sis de prostaglandinas. El robo del endoperxido parece que
y, por lo tanto, de la formacin de cogulos hemostticos y funciona in vivo tras la administracin de un inhibidor de la
de trombos intraarteriales. Dado el papel central de las pla- tromboxano sintetasa. Se han desarrollado antagonistas de
quetas en las reacciones inflamatorias, es importante un los receptores compartidos por el endoperxido y por el
equilibrio apropiado prostaciclina-tromboxano para la TXA2, y estos agentes inhiben la agregacin plaquetaria en
regulacin de la inflamacin. El equilibrio puede verse alte- los pacientes resistentes a la inhibicin de la tromboxano
rado en pacientes con sndrome del anticuerpo antifosfol- sintetasa. La inhibicin ms especfica de la accin del trom-
pido y en los tratados con ciclosporina. boxano puede ser posible ahora que dos de los receptores
La lesin pulmonar mediada por endotoxina depende del tromboxano han sido clonados y caracterizados38.
de la activacin de los neutrfilos, de las plaquetas, del sis-
tema de coagulacin y de los depsitos de fibrina. La pre-
VAS DE LA LIPOOXIGENASA
vencin de la lesin tisular pulmonar por la infusin de
prostaciclina se asocia con un aumento del nmero de pla- En contraposicin con la va del COX, en la que los produc-
quetas circulantes y un descenso de los productos de degra- tos estables tienen tres tomos de oxgeno unidos de forma
dacin de la fibrina. La infusin intravascular de prostaci- covalente al cido araquidnico de 2 moles de oxgeno
clina reduce tambin algunos de los cambios clnicos molecular, las lipooxigenasas insertan un nico tomo de
asociados con embolismo pulmonar. La inestabilidad de la oxgeno en la estructura molecular del cido araquidnico.
prostaciclina la hace difcil de administrar teraputicamen- Existen lipooxigenasas separadas en determinadas clulas
te. No obstante, se ha usado con xito limitado para tratar la con necesidades estructurales estrictas para sus sustratos.
enfermedad vascular perifrica, incluyendo el fenmeno de Tres principales lipooxigenasas insertan tomos de oxgeno
Raynaud34. Adems de los efectos vasodilatadores, la prosta- en la posicin 5, 12 o 15 del cido araquidnico para formar
ciclina suprime la proliferacin celular endotelial. Por lo un nuevo enlace doble y un grupo hidroperoxi. Los cidos
tanto, los anlogos de la prostaciclina administrados sub- grasos hidroperoxi (HPETE) se pueden reducir por peroxi-
cutneamente son tiles para el tratamiento de la hiperten- dasas en la clula para producir los correspondientes cidos
sin pulmonar35. grasos hidroxi (HETE). Por ejemplo, el producto exclusivo
de la lipooxigenasa de la plaqueta humana es el cido 12 (S)
hidroperoxieicosatetraenoico (12HPETE), que en la reduc-
TROMBOXANOS
cin del grupo hidroperoxi da lugar al cido 12-hidroxieico-
El endoperxido PGH2 se puede convertir en tromboxanos satetraenoico (12HETE). Por el contrario, el neutrfilo
tras la accin de la enzima tromboxano sintetasa, un miembro humano produce, fundamentalmente, 5HPETE, pero cuan-
microsomal de 60 kD de la familia del citocromo P450, que es do se aaden concentraciones elevadas de cido araquid-
bastante activo en las plaquetas. Se ha clonado el gen que nico, se demuestra la 15-lipooxigenasa. Las lipooxigenasas
codifica la enzima. Los tromboxanos contienen un anillo que actan sobre el cido araquidnico se encuentran en la
oxano de seis miembros en lugar del anillo de ciclopentano fraccin citoslica de las clulas. El gen de la 5-lipooxigena-
de las prostaglandinas. La tromboxano sintetasa convierte sa humano se ha aislado y caracterizado39 y produce una
PHG2 en cantidades iguales de TXA2 y de 12L-hidroxil-5,8,10- enzima de 78 kD. En las clulas mieloides, la va de la 5-lipo-
cido heptadecatrienoico (HHT). El TXA2 estimula la activa- oxigenasa lleva a la formacin de leucotrienos biolgica-
cin de las plaquetas, contribuye a la agregacin intravascular mente activos (Fig. 23-5) que se encontraban originalmente
de las plaquetas y contrae los msculos lisos arteriolar y bron- en los leucocitos y que contienen tres enlaces dobles conju-
quiolar. Se hidroliza rpidamente (t(1/2): 30 segundos) a un gados (trienos). La activacin celular lleva a la translocacin
producto estable, inactivo y mesurable, el TXB2; sus acciones de la 5-lipooxigenasa del citosol a la membrana nuclear,
se limitan al microambiente de su liberacin31. donde encuentra la protena de 18 kD activadora de la
La extraordinaria rapidez con la que las plaquetas se adhie- 5-lipooxigenasa (FLAP). El cido araquidnico se transloca
ren al tejido daado, se agregan y liberan materiales biolgi- tambin a FLAP para la presentacin a la 5-lipooxigenasa40.
cos activos potentes, sugiere que la plaqueta est bien prepa- El HPETE inestable es el metabolito inicial de cada va de
rada para ser un desencadenante celular del proceso la lipooxigenasa. La HPETE se reduce al ms estable HETE
inflamatorio. Los esfuerzos encaminados a la supresin de la o es convertido por la 5-lipooxigenasa a leucotrieno A4
sntesis del tromboxano y de la agregacin plaquetaria pue- (LTA4). LTA4 se puede convertir entonces en LTB4 (en neu-
den causar una limitacin de las respuestas inflamatorias. La trfilos y en macrfagos) o conjugado con glutatin reduci-
inhibicin de la agregacin plaquetaria puede ser importan- do para formar LTC4 (en los eosinfilos, mastocitos, clulas
te para los efectos antiinflamatorios del ASA, y de otros AINE. endoteliales y macrfago). Al contrario que la lipooxigena-
La administracin prolongada de dosis bajas de ASA sa, que se distribuye fundamentalmente en las clulas mie-
(40 mg/da) la dosis ms baja que causa una inhibicin total loides, la LTA4 hidrolasa (cido 5,12-dihidroxieicosatetrae-
de la formacin de tromboxano en suero, segn los modelos noico) una enzima que necesita cinc que convierte LTA4 en
matemticos tiene efectos inhibitorios sobre la funcin pla- LTB2, tiene una amplia distribucin. De la secuencia de
quetaria ex vivo, que son indistinguibles de los producidos cDNA, se sugera que el mRNA de LTA4 puede tener una
con la administracin de 325 mg/da de ASA36. Incluso dosis semivida corta, lo que explicara las interesantes propieda-
bajas de ASA, no obstante, tienen un leve efecto depresor des de la produccin extremadamente rpida y la cada del
sobre la sntesis de prostaciclinas. Esto significa que la recu- LTB4 y de la biosntesis de otros eicosanoides.
366 ZURIER
COOH
cido araquidnico
CH3
15-lipooxigenasa 5-lipooxigenasa 12-lipooxigenasa
COOH
15-HPETE CH3 12-HPETE
15-HETE +O2 +H 12-HETE
COOH
5-HPETE OOH
CH3
LTA4 5-HETE
O OH
COOH COOH
CH3 CH3
Glutatin
Epxido S-transferasa S-R
Hidrolasa LTC,D,E
COOH
OH OH
OH
COOH CH3
CH3
CH2CHCONHCH2COOH
LTB4 LTC4: R=
NHCOCH2CH2CHCOOH
Glutamil
transpeptidasa
NH2
Dipeptidasa CH2CHCONHCH2COOH
LTD4: R=
NH2
Peptidasa
CH2CHCONHCH2COOH
LTE4: R=
FIGURA 23-5
Va de la 5-lipooxigena-
sa del metabolismo del cido araquidnico. NH2
La LTA4 puede ser exportada de la clula de origen y la prdida simultnea de una cantidad significativa de acti-
convertirse en otras clulas por la LTA4 hidrolasa a LTB4. vidad biolgica. La principal ruta de inactivacin de LTB4
Esta variacin en el robo del endoperxido llamada es por la oxidacin omega.
quizs mejor metabolismo transcelular se aplica tambin a la
conversin de LTA4 a LTC4 por la LTC4 sintetasa, una trans-
PRODUCTOS DE LAS VAS DE LA LIPOOXIGENASA
ferasa de la glutatin S41. Aunque las clulas endoteliales
humanas no producen productos terminales del sistema Los efectos biolgicos de los compuestos producidos en la
5-lipooxigenasa, generan LTC4 del LTA4 aportado por los va de la lipooxigenasa indican su importancia en las enfer-
neutrfilos. LTC4 y sus productos, LTD4 y LTE4, forman la medades inflamatorias. Han sustituido a los productos de la
mezcla biolgica previamente conocida como sustancia va de la COX como candidatos a los principales mediado-
de reaccin lenta de la anafilaxis. LTD4 y LTE4 proceden de res inflamatorios formados por oxigenacin del cido ara-
LTC4 tras la eliminacin secuencial del cido -glutmico y quidnico, y estn implicados como mediadores clave en
de la glicina de LTC4. La enzima -glutamil transpeptidasa varias enfermedades, incluyendo la enfermedad inflamato-
est presente en muchas clulas como parte de un sistema ria intestinal, la psoriasis, el asma bronquial y la AR.
enzimtico complejo implicado en la biosntesis de glu- El 5HETE y el 5HPETE estimulan la generacin de supe-
tatin y en el transporte de aminocidos. En muchos sis- rxido en los neutrfilos humanos. Estos compuestos tam-
temas, se ha descrito que el principal leucotrieno sulfi- bin aumentan los niveles de calcio intracelular, facilitando
dopptido es el LTD4 en lugar del precursor de LTC4. la activacin dependiente de la proteincinasa C de un sis-
La eliminacin de la glicina de LTD4 da lugar al LTE4, con tema generador de superxido de los neutrfilos42. LTB4
aumenta la adhesin de los leucocitos a las clulas endote- LIPOXINAS

liales, una respuesta que est aumentada por la exposicin
Otra gran familia de metabolitos del cido araquidnico pro-
de las clulas endoteliales al TNF-. LTB4 no parece tener
cede de la accin secuencial de las 5 y 15-lipooxigenasas. La
una accin vascular directa contrctil, porque es inactivo
adicin de 15HPETE y de 15HETE a los leucocitos humanos
en la preparacin de bolsa de mejilla de hmster y en varios
da lugar a la formacin de un par de productos oxigenados
otros sistemas de la microvasculatura. En la piel de conejo,
que contienen un tetraeno conjugado nico. Un compuesto
la administracin de LTB4 con una prostaglandina vasodi-
(lipoxina A4) se identific como cido 5,6,15L-trihidoxi-
latadora induce el exudado de plasma, lo que sugiere que
7,9,11,13-eicosatetraenoico, y el otro se vio que era su isme-
LTB4 puede favorecer una aumento de la permeabilidad
ro posicional (lipoxina B4), el cido 5D-14,15-trihidroxi-
vascular. El aumento de la permeabilidad venular se pro-
6,8,10,12- eicosatetraenoico (Fig. 23-6). Debido a que ambos
duce como respuesta a LTC4, LTD4 y LTE4. LTB4 es un
compuestos proceden de una interaccin entre las vas de la
potente factor quimiotctico para los neutrfilos y es muy
lipooxigenasa, se introdujo el nombre trivial de lipoxinas (es
poco quimiotctico para los eosinfilos. LTB4, y en menor
decir, productos de interaccin de las lipooxigenasas). La
medida 5HETE, aumentan la migracin de los linfocitos T
12-lipooxigenasa plaquetaria puede transformar el LTA4 de
in vitro. Las clulas sinoviales producen 5HETE pero no
los neutrfilos a lipoxinas. Se ha establecido la esteroqumica
parece que produzcan cantidades significativas de LTB4.
completa y las mltiples rutas de biosntesis de la lipoxina A4
No obstante, los macrfagos que invaden la sinovial en los
(LXA4) y la lipoxina B4 (LXB4) biolgicamente activas48.
pacientes con AR generan cantidades sustanciales de pro-
ductos de 5 y de 15-lipooxigenacin, incluyendo LTB 4.
Adems de los signos locales de inflamacin inducida por
los productos de la va de la lipooxigenasa, estos compues- COOH
cido araquidnico
tos pueden contribuir al dolor, el dolor a la palpacin y el CH3
dolor intenso que es frecuente en los pacientes con AR.
LTB4 parece tener tambin una funcin inmunorregula- 15-lipooxigenasa
dora. Por ejemplo, estimula la diferenciacin de los linfo-
citos T CD8 competentes a partir de precursores que care-
cen de marcador CD8. LTB4 estimula tambin el interfern COOH
(IFN-) y la produccin de IL-2 por las clulas T y la CH3
biosntesis de IL-1 por los monocitos43. OOH
La proliferacin de clulas sinoviales y de clulas endote-
liales son fundamentales para la propagacin de la lesin 5-lipooxigenasa
articular reumatoide. LTB4 y los leucotrienos cisteiniles
actan como factores de crecimiento o de diferenciacin de
distintos tipos celulares in vitro. Por ejemplo, LTC4 y LTD4 COOH
favorecen la proliferacin de las clulas epiteliales glome- CH3
rulares in vitro. Estos compuestos aumentan tambin la pro- OH
liferacin de los fibroblastos cuando se inhibe la sntesis de O2
prostaglandinas44, hallazgos que recalcan la importancia de
las interacciones entre las vas de COX y de la lipooxigena-
sa, y que sugieren limitaciones en el tratamiento con AINE
OOH
en los pacientes con AR. Estrategias para inhibir la produc-
COOH
cin o para antagonizar las acciones de los leucotrienos
incluyen el desarrollo de antagonistas selectivos de los CH3
receptores de leucotrienos e inhibidores de la produccin OH
de leucotrienos mediante el bloqueo de la accin de la
5-lipooxigenasa. La inhibicin de la enzima distal en la cas-
cada del leucotrieno, como la hidrolasa del LTA445, es tam-
bin una estrategia prometedora para el desarrollo de fr- COOH
macos antiinflamatorios. Un compuesto que inhibe la O
CH3
unin de la 5-lipooxigenasa al FLAP muestra efectos antiin-
flamatorios en modelos animales. OH
Las actividades de la lipooxigenasa no llevan slo a la pro-
duccin de mediadores de la inflamacin. La DGLA se con-
vierte por medio de la 15-lipooxigenasa en cido 15-hidro-
HO OH OH
xieicosatrienoico (15HETrE), que se incorpora en DAG y
ejerce efectos antiinflamatorios, en parte mediante la inter- COOH COOH
OH
ferencia con la actividad de PKC-. Un producto de la lipo- CH3 CH3
oxigenasa del cido linoleico, el cido 13-hidroxioctadeca-
dienoico (13-HODE), suprime tambin la inflamacin y la OH OH
proliferacin celular por medio de un mecanismo similar46. LIPOXINA A4 LIPOXINA B4
EPA se convierte mediante la lipooxigenasa en cido 15-hi- FIGURA 23-6
Biosntesis de lipoxina. Las lipoxinas son el resultado
droxieicosapentaenoico (15HEPE), que tambin tiene pro- de la accin secuencial de la 15-lipooxigenasa y de la 5-lipooxigenasa sobre
piedades antiinflamatorias47. el cido araquidnico.
368 ZURIER
El hecho de que los macrfagos de la trucha arco iris gene- a PKC y es ms potente en esta accin que DAG y que el
ren lipoxina en lugar de leucotrienos o prostaglandinas como cido araquidnico. La LXA4 parece ser especfica para las
principales productos del metabolismo del cido araquidni- subespecies de PKC. Estos resultados indican que las lipo-
co indica que las lipoxinas tienen una larga historia evolutiva. xinas pueden regular las acciones de los leucotrienos vaso-
Los leucotrienos y las lipoxinas se pueden generar en parale- constrictores y sugieren que la LXA4 puede ser un impor-
lo en los peces. En humanos, el proceso se ha separado en dos tante modulador de la transduccin de seal interacelular.
sistemas celulares. La biosntesis de los eicosanoides por inter-
acciones transcelulares y de clula a clula se reconoce como
ISOEICOSANOIDES
una va importante para generar y amplificar los mediadores
derivados de los lpidos. Las lipoxinas se pueden generar den- Los isoeicosanoides, ismeros enzimticamente derivados
tro de la luz vascular durante las interacciones de plaquetas y de los eicosanoides, son productos libres catalizados por los
leucocitos y en las superficies mucosas a travs de las interac- radicales del cido araquidnico. Incluyen miembros de
ciones entre los leucocitos y las clulas epiteliales. Por lo tanto, los isoprostanos F, D y E, isotromboxanos e isoleucotrienos.
en los humanos las lipoxinas se forman in vivo durante las res- Los anlisis de los isoprostanos indican que reflejan in vivo la
puestas multicelulares mltiples, como la inflamacin, la ate- peroxidacin lipdica. Tericamente, se pueden formar
roesclerosis y el asma. Estos productos que contienen tetra- hasta 64 tipos F de isoprostanos (iPF), aunque se han carac-
enos sirven como seales de parada en las que evitan la lesin terizado muy pocos. Conforme se identifiquen ms isopros-
tisular mediada por leucocitos. Un problema importante en tanos, la nomenclatura probablemente continuar cam-
las articulaciones de los pacientes con AR es que la inflama- biando. Un iPF, iPF2 III (anteriormente 8-iso-PGF2) se ha
cin no se suele resolver. Las lipoxinas y las lipoxinas 15-epiin- estudiado en detalle por su actividad biolgica in vitro. El iso-
ducidas por el ASA son componentes endgenos de aconteci- prostano F2 III (Fig. 23-7) es un potente vasoconstrictor y
mientos que gobiernan la resolucin de la inflamacin. La puede funcionar tambin como mitgeno, cuyas acciones
acetilacin del ASA de COX-2 en las clulas endoteliales supri- son bloqueadas por los antagonistas de los receptores de los
me la sntesis de prostaglandinas, pero lleva a la generacin de tromboxanos. Aunque los isoprostanos pueden actuar como
15R-HETE a partir del cido araquidnico, que se transforma ligandos en los receptores de tromboxanos o de prostaglan-
en 15-epi-lipoxina por los leucocitos en una ruta biosinttica dinas (8,12-iso-iPF2 III activa el receptor de PGF2), pueden
transcelular que implica a las clulas endoteliales vasculares o activar tambin los receptores especficos del isoprostano.
a las epiteliales. Estas 15-epi-lipoxinas muestran acciones No obstante, no se han clonado dichos receptores.
antiinflamatorias y antiproliperativas in vitro e in vivo. Los an-
logos estables de la LXA4 y la lipoxina desencadenada por el
Isoprostanos
ASA suprimen tambin la inflamacin en modelos animales49.
Estas observaciones pueden llevar al desarrollo de nuevos fr- Lo que todos los iP tienen en comn, y lo que les distingue
macos antiinflamatorios. de las prostaglandinas, es el hecho de que las cadenas latera-
Las lipoxinas bloquean la quimiotaxis de los leucocitos les de la parte superior () e inferior () son siempre sin, es
polimorfonucleares humanos pero estimulan la quimiotaxis decir, estn dispuestas sobre la misma cara del anillo ciclo-
y la adhesin de los monocitos. No obstante, los monocitos pentano. El requerimiento mnimo para la generacin de
no liberan mediadores de la inflamacin en respuesta a las un isoprostano es un cido graso poliinsaturado con tres
lipoxinas, y stas se convierten rpidamente por los monoci- enlaces dobles contiguos interrumpidos por metileno, un
tos para inactivar los compuestos. Este efecto selectivo sobre requerimiento que se encuentra en docenas de cidos grasos
la quimiotaxis sugiere que las lipoxinas pueden desempear poliinsaturados naturales. Los formados a partir del cido
un papel en la curacin de las heridas. La LXA4 antagoniza docosahexaenoico (DHA), por ejemplo, pueden ser marca-
la vasoconstriccin inducida por LTD4 in vivo y bloquea la dores importantes de trastornos cerebrales. Al contrario que
unin de LTD4 a sus receptores sobre las clulas mesan- las prostaglandinas convencionales, enzimticamente deri-
giales. La LXA4 suprime la extravasacin del plasma y la mi- vadas que se forman intracelularmente y se liberan de inme-
gracin de leucocitos inducida por LTB4, y bloquea la ge- diato, los isoprostanos se forman en la membrana celular, se
neracin de inositol trifosfato por los neutrfilos y la escinden por las fosfolipasas, circulan en el plasma y se
movilizacin del calcio, inducida por LTB4 pero no la gene- excretan en la orina50. Estn aumentados en varias enferme-
racin del anin superxido. Por el contrario, la LXA4 activa dades, incluyendo el sndrome de distrs respiratorio del
COOH
cido araquidnico
HO HO OH
COOH
COOH
FIGURA 23-7
Estructuras del isoprosta- HO OH HO
no F2. Las lneas desiguales indican que la este-
reoqumica es incierta. III IV
adulto en el que los leucocitos polimorfonucleares generan almacena en clulas; por el contrario, se cree que se sinteti-
especies de oxgeno reactivo que daa el epitelio pulmonar. za rpidamente en respuesta a estmulos, de la misma forma
Las clulas inmunitarias en los tejidos inflamados estn que las prostaglandinas y los leucotrienos.
expuestas a los productos intermedios reactivos del oxgeno Los macrfagos estimulados producen anandamida, y las
producidos por los neutrfilos y por otras clulas fagocticas. anandamidas reducen la activacin de los macrfagos y la pro-
Los oxidantes se generan tambin como mediadores de las duccin de TNF- por los monocitos humanos estimulados53.
vas de seal intracelular por citocinas como IL-1 y TNF-. Actan fuera del cerebro a travs del receptor CB2 sobre las
Es probable que se demuestre que los isoprostanos son clulas implicadas en la inflamacin y en las respuestas inmu-
importantes en las patologas inflamatorias, como la vascu- nitarias. El hecho de que esta anandamida pueda aumentar su
litis y la AR. Debido a que los isoprostanos se liberan pre- propia sntesis en los macrfagos sugiere la presencia de una
formados, su produccin no est bloqueada por los AINE, rpida respuesta para parar la inflamacin a las respuestas
que suprimen el metabolismo del cido araquidnico libre. inmunitarias excesivas. La anandamida se convierte por la
Es posible que la inflamacin que no responde a los AINE COX-2 (pero no por la COX-1) en PGE2 etanolamida directa-
pueda dar lugar a una inhibicin de los isoprostanos. mente, sin pasar a travs del cido araquidnico libre54. Esta
El estrs oxidativo se ha implicado en la reperfusin vas- nueva prostaglandina (prostamida) es farmacolgicamente
cular tras un perodo de isquemia. Ejemplos de esto inclu- activa, pero no se ha establecido su importancia fisiolgica55.
yen la disfuncin miocrdica observada tras la ciruga de Debido a que la anandamida es un sustrato de COX-2, los
bypass coronario. La excrecin urinaria de iPF2 III e iPF2 inhibidores de COX-2 pueden reducir el metabolismo de la
VI est aumentada de forma significativa coincidiendo con anandamida con el consiguiente aumento de la concentra-
la reperfusin en pacientes tratados con agentes trombol- cin de anandamida antiinflamatoria.
ticos o con angioplastia coronaria para el infarto de miocar-
dio agudo. El vasoespasmo y la vasodilatacin recurrentes
(fenmeno de Raynaud) llevan, probablemente, a la lesin Receptores eicosanoides
por reperfusin en los pacientes con esclerosis sistmica. Se
ha observado que los isoprostanos urinarios pueden ser Durante muchos aos, se pens que los eicosanoides lipof-
marcadores tiles de la peroxidacin lipdica en la lesin licos en contraposicin con las molculas de los pptidos
tisular en una variedad de enfermedades inflamatorias48. para los que se caracterizaban de forma sistemtica los
receptores simplemente difundan en las membranas
celulares o eran transportados al interior por una protena
ANANDAMIDAS
de unin. El aislamiento y la clonacin de receptores de
La molcula llamada anandamida (de la palabra snscrita para eicosanoides cambiaron esta forma de pensar54.
felicidad) es el derivado etanolamida del cido araquidnico
(etanolamida araquidnica) y puede, por lo tanto, consi-
RECEPTORES DE PROSTAGLANDINAS
derarse como un nuevo miembro de la familia de los eicosa-
noides (Fig. 23-8). Es de gran inters la identificacin de la
Receptores de prostaglandinas acoplados
molcula como un posible ligando endgeno para los dos
a la protena G
receptores canabinoides (CB) transmembrana acoplados con
la protena G. La anandamida se une dbilmente al receptor Los ocho receptores de los productos de COX se denominan
CB1 en el cerebro pero tiene una mayor afinidad para el receptores P, dependiendo del prostanoide que tiene una
receptor CB2 en las clulas perifricas. Las anandamidas pue- mayor afinidad con ellos56. Estos receptores son: el receptor
den modular las propiedades de unin de los receptores mus- PGD (DP); cuatro tipos de receptor PGE (EP1-EP4); el recep-
carnicos de acetilcolina no relacionadas con las acciones de tor PGF (FP); el receptor PGI (IP); y el receptor del trombo-
los receptores CB51. El descubrimiento de anlogos naturales xano (TP). Todos son receptores de tipo rodopsina acopla-
y sintticos y de metabolitos de la anandamida sugiere que dos a protena G con siete dominios transmembrana, y cada
existe una familia de estas sustancias activas. Se han encontra- uno est codificado por diferentes genes. Los receptores IP,
do en el cerebro de los mamferos amidas poliinsaturadas eta- DP, EP2 y EP4 intervienen en el aumento del cAMP celular,
nolamidas dihomogammalinolenoil (20:3 n-6) y adenoil (22:4 mientras que los receptores TP, FP y EP1 inducen la movili-
n-6)52. Es probable que las etanolamidas n-3 de los cidos gra- zacin del calcio. Por lo tanto, EP2, EP4 e IP regulan la pro-
sos existan tambin en tejidos de mamferos. duccin de citocinas por los macrfagos de una forma simi-
lar. Como se podra esperar, la sealizacin a travs de estos
CONHCH2CH2OH
receptores es realmente ms complicada. Por ejemplo, aun-
que los anlogos de la PGI2 son ligandos de IP y aumentan el
ANANDAMIDA
cAMP, las altas concentraciones de anlogos de PGI2 activan
FIGURA 23-8
Estructura qumica de la anandamida (etanolamida la fosfolipasa C e inducen la movilizacin del calcio57. Parece
araquidnica). claro que la modificacin de la clula inmunitaria y de las
funciones de las clulas que la rodean por prostanoides
Se ha propuesto dos vas para la produccin de las etano- durante las respuestas inmunitarias o inflamatorias est
lamidas de los cidos grasos: la condensacin directa de la influida por los distintos tipos de receptores de prostaglandi-
etanolamida con un cido graso libre en un proceso inde- nas expresadas en estas clulas. El conocimiento de los pape-
pendiente de adenosn trifosfato (ATP) y de CoA, y la for- les de los receptores P en los procesos fisiolgicos y patolgi-
macin de precursores de N-acilfosfatidil etanolamida, con cos se ha avanzado en experimentos con ratones deficientes
liberacin de etanolamida por la actividad PLD acoplada al en los receptores (ratones knockout)58. Por ejemplo, como se
receptor en las clulas estimuladas. La anandamida no se vio previamente, la PGE puede suprimir o inducir la forma-
370 ZURIER
cin de hueso. Los ratones knockout para EP2 y EP4 mues- subtipo de receptores de LTD4. Las lipoxinas pueden actuar
tran una osteoclastognesis alterada y una resorcin sea tambin como dianas intracelulares dentro de sus clulas de
inducida por la inflamacin tambin alterada. No se conoce origen o tras la captacin por otra clula. El cDNA para el
el receptor que media la formacin de hueso inducido por receptor de LXA4 acoplado a la protena G y 7 dominios trans-
PGE. En modelos animales, tanto la inflamacin como el membrana se ha clonado y se ha caracterizado. Sus seales
dolor agudo estn completamente ausentes en ratones IP implican una nueva va de poliisoprenil-fosfato que regula la
deficientes. El perfil de formacin de las prostaglandinas fosfolipasa D61. Las acciones de la lipoxina son especficas de
cambia a medida que la respuesta inflamatoria evoluciona a la clula. Los receptores de LXA4 de los monocitos y de los
una fase ms crnica, de forma que probablemente estn neutrfilos son idnticos a nivel de cDNA, pero provocan res-
implicados otros receptores. Por lo tanto, es improbable que puestas diferentes, y el receptor de la LXA4 en las clulas
el bloqueo de un receptor bloquee completamente una res- endoteliales parece ser una forma estructuralmente diferente.
puesta inflamatoria. Ms alentador es el hecho de que las
prostaglandinas participen en la alodinia, una respuesta
dolorosa a estmulos que normalmente no lo son. El conoci- Receptores nucleares
miento de la contribucin de los receptores P a la alodinia
puede llevar a un mejor tratamiento del dolor neuroptico y Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas
de los sndromes de dolor miofascial como la fibromialgia. (PPAR) son miembros de una familia de receptores nuclea-
La disponibilidad de receptores P clonados facilitara el res de factores de transcripcin, un grupo grande y variado
desarrollo de compuestos activos del receptor ms eficaces. de protenas que intervienen en la activacin y en la repre-
La PGI2, el anlogo del iloprost, es algo til en el tratamiento sin transcripcional dependiente del ligando. Los PPAR fue-
de la enfermedad vascular perifrica y de la hipertensin pul- ron clonados inicialmente como receptores nucleares que
monar. No obstante, aunque el iloprost se une al IP con alta intervenan en los efectos sobre la transcripcin gentica de
afinidad, se une tambin a EPI y a EP3. Es posible que la acti- los compuestos sintticos llamados proliferadores de los
vacin dirigida, el bloqueo o ambos, de un nico receptor P peroxisomas. Aument mucho el inters en los PPAR cuando
o de un grupo especfico de receptores P proporcione venta- se vio que se inactivaban por compuestos mdicamente rele-
jas sobre los compuestos que trabajan de abajo a arriba vantes como los AINE, PGD2 y su metabolito 15-deoxi-12, 14
(upstream), como los inhibidores del COX-2 o los tradiciona- PGJ2 (15d PGJ2)62. La mayor parte de la informacin disponi-
les AINE. Las implicaciones del tratamiento derivado de estos ble sobre el papel potencial de los PPAR en la inflamacin
nuevos conocimientos son claras y excitantes, pero se ten- tiene que ver con PPAR. La regulacin al alza de PPAR
drn que desarrollar anlogos de los prostanoides con unas reduce la expresin de varios mediadores de inflamacin,
propiedades de unin muy selectivas. Se han hecho algunos aumentando la posibilidad de que los ligandos de PPAR
progresos, y parece que la delecin de los receptores P, con la puedan ser teraputicos para enfermedades que se caracteri-
excepcin de EP4, no se asocia con problemas graves de zan por inflamacin. No obstante, 15dPGJ2 puede mostrar
desarrollo fetal o de funcin fisiolgica en los animales. una actividad antiinflamatoria de una forma independiente
de PPAR63. No est claro si otros eicosanoides distintos a
PGD2 y a PGJ2 son ligandos autnticos de PPAR. PPAR se
RECEPTORES DE LOS LEUCOTRIENOS
expresa, fundamentalmente, en los tejidos que tienen un ele-
Se sabe menos de los receptores de superficie de los leuco- vado catabolismo de cidos grasos, incluyendo el hgado y el
trienos. No obstante, se han clonado y se han caracterizado sistema inmunitario. LTB4 es un activador y un ligando natu-
dos receptores para LTB4 (BLT1 y BLT2)56. Ambos estn aco- ral de PPAR64. La activacin de PPAR da lugar a la induc-
plados a la protena G y contienen varios dominios trans- cin de los genes implicados en las vas de oxidacin de los
membrana. BLT1 se activa slo por LTB4, mientras que BLT2 cidos grasos que degradan los cidos grasos y sus derivados,
se activa tambin por HETE59. Los receptores de LTB4 de alta incluyendo LTB4. Por ello, se establece un mecanismo de
afinidad transducen las respuestas de quimiotaxis y de adhe- retroalimentacin que controla la inflamacin. Los experi-
sin, mientras que los receptores de baja afinidad son res- mentos con ratones knockout para PPAR (/) indica que
ponsables de la secrecin de los contenidos de los grnulos y PPAR suprime la inflamacin inducida por LTB4.
de la generacin de superxido. El receptor de los leucotrie-
nos cisteinil incluye dos subtipos Lys LT1 y Cis LT2 que se
han identificado farmacolgicamente, aunque sus estructu- Factor activador de plaquetas
ras moleculares son desconocidas. La mayor parte de las
acciones de los leucotrienos cisteinil estn mediadas por Cis El factor activador de plaquetas (PAF), 1-0-alquil-2-acetil-sn-
LT1.Se han identificado ms de una docena de distintos fr- glicero-3-fosfocolina, es un potente mediador de la inflama-
macos antagonistas especficos, selectivos que bloquean la cin que produce la activacin de los neutrfilos, un
unin del leucotrieno a Cis LT1. El uso clnico de estos com- aumento de la permeabilidad vascular, y una broncocons-
puestos se ha hecho, fundamentalmente, en el tratamiento triccin adems de la activacin plaquetaria. El PAF se suele
del asma. Un inhibidor especfico de la 5-lipooxigenasa redu- formar por un nmero ms pequeo de tipos celulares que
ca la produccin sangunea total de LTB4 pero no suprima los eicosanoides principalmente leucocitos, plaquetas y
la sinovitis en un ensayo de 4 semanas en pacientes con AR60. clulas endoteliales. No obstante, debido a la extensa distri-
bucin de estas clulas, las acciones del PAF se pueden
manifestar prcticamente en casi cualquier rgano. En con-
RECEPTORES DE LA LIPOXINA
traposicin con los dos grupos acilos de cadena larga pre-
Las lipoxinas pueden actuar en sus propios receptores espec- sentes en la fosfatidilcolina, el PAF contiene un grupo alquil
ficos para LXA4 y LXB4, y LXA4 puede interaccionar con un de cadena larga unido a un esqueleto de glicerol en una
unin ter en la posicin 1 y un grupo acetil en la posicin humanos68. Los inmunoensayos de prostaglandinas no sue-
2 (Fig. 23-9). En realidad, el PAF representa una familia de len distinguir entre PGE1 y PGE2. Para identificar PGE1, se
fosfolpidos porque el grupo alquil en la posicin 1 puede debe separar primero de PGE2 por una cromatografa lqui-
variar en longitud de 12 a 18 carbonos. da de alta afinidad o de capa fina. Cuando estos mtodos
han sido usados, la PGE1 se ha identificado claramente en
O plaquetas, leucocitos, macrfagos, conductos deferentes,
CH2 O(CH2)xCH3
oviductos, tero, corazn y piel69.
CH2 C O CH O Las evidencias de los experimentos in vivo e in vitro indi-
can que las prostaglandinas, especialmente los compuestos
CH2 O P O CH2 CH2 N+(CH3)3 de PGE, pueden suprimir diversos sistemas efectores de la
inflamacin. Las PGE pueden aumentar y disminuir las res-
O puestas inmunitarias celulares y humorales, observaciones

que refuerzan la idea de que estos compuestos son regula-
FIGURA 23-9
Estructura qumica del factor activador de plaquetas
(PAF). dores de la funcin celular. Estas acciones de los eicosanoi-
des dependen del estmulo de la inflamacin, del principal
El PAF, al igual que los eicosanoides, no se almacena en las eicosanoide producido en un determinado momento en la
clulas, sino que se sintetiza en la estimulacin de stas, respuesta del husped, y del perfil de expresin del recep-
momento en el que puede cambiar la composicin del grupo tor de eicosanoide70,71.
alquil. A pesar de los potentes efectos inflamatorios del PAF,
su inhibicin en modelos animales no lleva a una marcada
supresin de las respuestas inflamatorias. La acetilhidrolasa Modulacin de la sntesis de eicosanoides
plasmtica del PAF, una enzima que hidroliza el PAF, puede mediante la administracin de los
ser un terminador especialmente importante de la lesin precursores de los cidos grasos
tisular inducida por el PAF y puede encontrar un lugar entre
las estrategias diseadas para suprimir la inflamacin65. Dada La relacin entre los cidos grasos esenciales y las prosta-
la implicacin del PAF en las reacciones de hipersensibilidad glandinas se descubri de forma simultnea e indepen-
inmediata y en la inflamacin, son necesarias ms investiga- diente por van Dorp y colaboradores72 y por Bergstrom y
ciones en bsqueda de antagonistas del PAF. colaboradores73. Ambos grupos describieron que el cido
araquidnico se converta en PGE2, y poco despus, mostra-
ron que se formaba PGE1 desde DGLA74. Los intentos para
Los eicosanoides como reguladores modular la produccin de eicosanoides se han dirigido a
de las respuestas inflamatorias proporcionar cidos grasos distintos al cido araquidnico
e inmunitarias como sustratos para las enzimas de oxigenacin en un
intento de generar un perfil nico de eicosanoides con dis-
El papel de las prostaglandinas en el proceso inflamatorio no tintos efectos biolgicos. Los propios cidos grasos, por vir-
est tan bien definido como una vez se pens, porque las tud de su incorporacin en los elementos de transduccin
prostaglandinas estables PGE2 y PGI2 tienen efectos antiinfla- de seal, tienen tambin efectos que son independientes de
matorios e inflamatorios66. La PGJ y las lipoxinas parecen los de los eicosanoides sobre las clulas implicadas en la
actuar como frenos para proteger frente a las respuestas infla- inflamacin y en las respuestas inmunitarias75.
matorias de escape. Incluso parece que LTB4 es capaz de Se han llevado a cabo experimentos dirigidos a la supre-
modular las respuestas inmunitarias e inflamatorias43. La sin de la sntesis de tromboxanos, el aumento de la produc-
observacin de que la PGE1 inhibe la agregacin plaquetaria cin de prostaciclinas, y la inhibicin de la agregacin pla-
llev al concepto de que los productos de COX del metabo- quetaria en un intento de limitar las respuestas inflamatorias.
lismo del cido araquidnico podran tener una actividad La EPA no se encuentra en cantidades apreciables en las clu-
antiinflamatoria. Conforme ha quedado ms claro que los las de las personas que siguen una dieta occidental. Los lpi-
AINE tienen otros efectos antiinflamatorios distintos, adems dos de los aceites de pescado, ricos en EPA (20:5 n-3) inhiben
de la interferencia con la produccin de COX y la posterior la formacin de los productos COX (p. ej., TXA2, PGE2) deri-
inhibicin de las prostaglandinas, se estn considerando los vados del cido araquidnico, y el nuevo TXA3 formado tiene
potenciales efectos protectores de las prostaglandinas. una capacidad mucho menor que el TXA2 para la contric-
La PGE1 ha permanecido un poco hurfana entre los cin de vasos y para agregar plaquetas. La produccin de la
eicosanoides, principalmente por la idea largo tiempo man- prostaglandina I2 (prostaciclina) por las clulas endoteliales
tenida de que las clulas humanas no producen una canti- no se reduce de forma significativa por el aumento del con-
dad suficiente para usarse y que sus efectos biolgicos no tenido de EPA, y la actividad fisiolgica de la nueva PGI3 sin-
son diferentes a los de la PGE2 y PGI2. Contrariamente a la tetizada se aade a la de PGI2. La administracin de aceite de
creencia popular, la PGE1 se encuentra en cantidades pescado a los humanos lleva a una produccin reducida de
fisiolgicamente importantes en humanos. Perdido en la LTB4 por medio de la 5-lipooxigenasa en los neutrfilos y los
vasta literatura de la cascada del cido araquidnico estn monocitos estimulados e induce un LTB5 derivado de EPA,
las observaciones iniciales de Bygdeman y Samuelson67 que que es menos activo biolgicamente que LTB4. El aceite de
encontraron (usando un bioensayo) que las concentra- pescado reduce tambin la produccin de IL-1, TNF- y
ciones de PGE1 en el plasma seminal de los humanos PAF por los monocitos sanguneos activados. Los suplemen-
(16 g/ml) eran superiores a las de PGE2 (13 g/ml), PGE3 tos de aceite de pescado en el tratamiento de la AR durante 6
(3 g/ml), PGF1 (2 g/ml) y PGF2 (12 g/ml). Karim a 12 meses producen unas reducciones significativas en el
encontr que la PGE1 era la nica PGE en el timo de los nmero de articulaciones dolorosas y en el tiempo de rigidez
372 ZURIER
matutina en comparacin con las mismas medidas tomadas estadsticamente significativa y clnicamente relevante de
de forma basal. El tratamiento con aceite de pescado permi- los signos y los sntomas de actividad de la enfermedad en
ti a los pacientes reducir o suspender el tratamiento con comparacin con el nivel basal y el placebo81.
AINE76. Las clulas endoteliales humanas tratadas con ASA in La EPA suprime la conversin de DGLA a cido ara-
vitro convierten al EPA en lipoxinas antiinflamatorias; estos quidnico, y la combinacin de aceites enriquecidos con
compuestos nuevos se encuentran tambin en los exudados EPA y con GLA muestra un sinergismo en su capacidad de
inflamatorios de los animales a los que se les ha administrado reducir la sinovitis en modelos animales. El tratamiento con
ASA y aceite de pescado49. GLA y con EPA de los pacientes con AR reduce la necesidad
El otro cido graso precursor alternativo de eicosanoide AINE y de corticoides76,81,82, y ambos protegen la mucosa
des, DGLA (20:3 n-6), se puede aumentar tambin con la gstrica de la lesin por AINE. Una combinacin de GLA y
administracin de ciertos aceites de semillas, especialmente de EPA puede ser un tratamiento til en los pacientes con
los extrados de las semillas de Oenothera biennis (aceite de AR. El estudio continuado de los eicosanoides y de sus ci-
onagra) y Boragio officianalis (borraja), que contienen canti- dos grasos precursores debera establecer los mecanismos
dades relativamente grandes de cido gamma-linoleico por los que estos lpidos influyen en la funcin de las clu-
(GLA). El GLA se convierte en DGLA, el precursor inme- las que participan en las respuestas inmunitarias y en las
diato de la PGE1, y es un eicosanoide con propiedades cono- reacciones inflamatorias.
cidas antiinflamatorias e inmunorreguladoras. La adminis-
tracin de GLA a voluntarios y a pacientes con AR da lugar
a un aumento de la produccin de PGE1 y a una reduccin B I B L I O G R A F A
de la produccin de los eicosanoides inflamatorios PGE2,
LTB4 y LTC4 por parte de los monocitos sanguneos peri- 1. Brash AR: Specific lipoxygenase attack on arachidonic acid and
linoleate esterified in phosphatidylcholine: Precedent for an alter-
fricos estimulados. Adems de competir con el cido ara- native mechanism in activation of eicosanoid biosynthesis. Adv
quidnico por las enzimas oxidativas, DGLA no se puede Prostaglandin Thromboxane Leukot Res 15:197, 1985.
convertir en leucotrienos inflamatorios. En su lugar, se con- 2. Roberts MF: Phospholipases: Structural and functional motifs for
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riquecidos en cido linoleico (el padre del cido graso 11. Nakao S, Ogata Y, Shimizu-Sasaki E, et al: Activation of NFkappaB
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Biologa de la clula endotelial,
24
angiognesis y reclutamiento celular
Z O LTA N S Z E K A N E C Z ALISA E. KOCH
istintos factores, incluyendo clulas inflamatorias,
D
Contacto
mediadores solubles, molculas de adhesin celular al azar Rolling Adherencia Diapdesis Quimiotaxis
(CAM) y enzimas proteolticas estn implicados en Selectinas Integrinas y de tipo Ig
la patogenia de la sinovitis inflamatoria, como en la artritis
reumatoide (AR). En la AR, los leucocitos inflamatorios in- Flujo
vaden la membrana sinovial por migracin a travs del en-
dotelio vascular (Figs. 24-1 y 24-2). La formacin de vasos
sanguneos, denominada angiognesis, es un acontecimiento
clave en la AR que perpeta el reclutamiento de los leuco-
citos en la sinovial inflamada1-6 (Fig. 24-3). Varias CAM que Activacin Activacin
de la clula del leucocito
interaccionan con los mediadores inflamatorios solubles, endotelial
como citocinas y quimiocinas, estn implicadas en la extra- Estmulo
vasacin de los leucocitos, as como en la angiognesis1-6. extravascular Quimio-
Las clulas endoteliales (EC) recubren la luz de las arte- atrayente
rias, las venas y los capilares, de forma que separan y tam-
F I G U R A 2 4 - 2 Las etapas de la extravasacin leucocitaria en la sino-
bin conectan la sangre con los tejidos extravasculares. En vial.
las reacciones inflamatorias, como en la sinovitis de la AR,
las EC no son slo observadores pasivos, sino que tambin nesis y las posibilidades de terapias angiostticas en la AR
interaccionan con las clulas y con los mediadores solubles han sido recientemente revisados1,2,9-13. El aumento del n-
que se encuentran en los tejidos que los rodean. Las EC son mero de vasos sanguneos producido durante la angiogne-
respondedores activos a los estmulos externos, y tambin sis perpeta a su vez la extravasacin de leucocitos y, por
producen distintos mediadores y expresan CAM, influyen- tanto, la sinovitis en la AR1,11,12. Varios factores de crecimien-
do as en la accin de los leucocitos y en el resultado de la to, citocinas, quimiocinas, CAM, componentes de la matriz
respuesta inflamatoria7,8. extracelular (ECM) y otros factores implicados en la neo-
La angiognesis es un acontecimiento crucial en distintos vascularizacin se han detectado en cantidades significa-
procesos fisiolgicos, como la reproduccin, el desarrollo y tivas en la sinovial de la AR1-4,11-13 (vase Fig. 24-3).
la reparacin tisular. Entre las situaciones patolgicas existe En este captulo revisamos el papel de los vasos sangu-
un aumento de la vascularizacin, entre otras, en la AR y en neos en la patogenia de la AR. El papel del endotelio en dos
otras enfermedades inflamatorias, as como en las neopla- procesos fundamentales, la extravasacin de leucocitos y la
sias malignas. El proceso angiognico, sus mediadores y sus angiognesis, tambin se va a discutir, as como la regula-
inhibidores, las interacciones celulares y moleculares que cin del reclutamiento de leucocitos y la angiognesis.
determinan la neovascularizacin, y el papel de la angiog- Adems se presentan aqu algunos datos sobre la relevancia
clnica de estos importantes procesos.
Morfologa y funcin endoteliales

en la sinovitis inflamatoria
El endotelio puede sufrir numerosos cambios morfolgicos
durante la inflamacin. Se producen una extensa vasodilata-
cin y un aumento de la permeabilidad vascular (extrava-
sacin vascular) en la sinovitis reumatoide. La extravasacin
vascular puede resultar de la contraccin de las EC y de su
retraccin, as como de la lesin vascular mediada por los an-
ticuerpos antileucocito o anti-EC (AECA)8. La mayor parte
de los mediadores vasodilatadores se originan en el plasma o
en las clulas sanguneas. No obstante, las EC tambin libe-
ran vasodilatadores, incluyendo prostaciclina (PGI2), xido
ntrico (NO) y factor activador de plaquetas (PAF)14.
F I G U R A 2 4 - 1 Tincin con inmunoperoxidasa indirecta de tejido
sinovial congelado de artritis reumatoide, que muestra la expresin de la Distintos mecanismos clave pueden desempear un pa-
molcula de adhesin intercelular endotelial tipo 1 (ICAM-1) como se in- pel en el aumento de la permeabilidad vascular. La base
dica por el color oscuro ( 696). (Vase Lmina a color 5.) morfolgica ms importante para la extravasacin vascular
375
376 SZEKANECZ
Biologa de la clula endotelial, angiognesis y reclutamiento celular
CAM
Lumen
Mediadores de activacin
Endotelio
Macrfago
Desprendimiento
(shedding) Activacin
Secrecin CAM solubles
CAM
CAM
Lumen
Lumen
Endotelio activado
F I G U R A 2 4 - 3 Implicacin de los media-
dores solubles, as como de las molculas de (adhesin firme,
adhesin solubles y unidas a la membrana, en Angiognesis aumento de la
la angiognesis. expresin de CAM)
es la formacin y ensanchamiento de las uniones intracelu- pero los leucocitos activados desencadenan un aumento de
lares entre las EC, inducidas, entre otros mediadores, por la permeabilidad vascular18,19. La produccin de AECA se ha
histamina, serotonina, C3a, C5a, bradicinina, leucotrienos y descrito en varias enfermedades reumticas inflamatorias,
PAF8,15. Este tipo de extravasacin, denominada tambin le- incluyendo la AR20,21. El AECA puede ser un marcador de le-
sin mediada por histamina, se produce fundamentalmente sin vascular.
en las vnulas pequeas8. La retraccin de EC, asociada con La regeneracin capilar tras la lesin vascular y la
la reorganizacin del citoesqueleto, se produce in vitro tras la angiognesis se asocia tambin con la extravasacin. El
exposicin a citocinas, incluyendo factor de necrosis tumo- aumento de la permeabilidad de los nuevos vasos formados
ral (TNF-), interleucina-1 (IL-1) o interfern (IFN-)16. se debe a la abertura de las uniones intercelulares y a las
La retraccin de las EC es un buen ejemplo de la estimula- membranas basales incompletas de las EC1,2,13,22.
cin de las EC, pero la contraccin de las EC es una manifes-
tacin de su activacin8,15.
La interaccin de los leucocitos con la pared vascular Molculas de adhesin celular
puede por s misma producir lesin en las EC, lo que lleva a
una mayor permeabilidad vascular. Los mediadores clave en La adhesin de los leucocitos inflamatorios de sangre peri-
este proceso son intermediarios del oxgeno reactivo y algu- frica al endotelio es clave en la inflamacin, llevando a un
nas metaloproteinasas de la matriz (MMP)17. Los leucocitos proceso de migracin leucocitaria transendotelial en los lu-
en reposo se extravasan sin producir extravasacin vascular, gares de inflamacin4,23-26 (vanse Figs. 24-1 y 24-2; Tabla 24-1).
TABLA 24-1
ALGUNAS MOLCULAS IMPORTANTES DE ADHESIN ENDOTELIAL EN LA INFLAMACIN SINOVIAL
Superfamilia de las molculas de adhesin Molcula de adhesin endotelial Ligando(s)
Integrinas 1 integrinas (la mayora) Componentes de ECM (laminina, fibronectina, colgeno,

vitronectina, etc.)
4 1 integrina VCAM-1, fibronectina
v 3 integrina Componentes de ECM (fibronectina, fibringeno,
tromboespondina)
Inmunoglobulinas ICAM-1 2 integrinas: LFA-1, Mac-1
VCAM-1 41 y 47
LFA-3 CD2
PECAM-1 (CD31) V3 homoflica
Selectinas Selectina-E ESL-1, PSGL-1, CLA
Selectina-P PSGL-1
Cadherinas VE-cadherina Homoflica
Otras CD44 cido hialurnico
Endoglina TGF-
VAP-1 ?
CLA: antgeno leucocitario cutneo; ECM: matriz extraceluar; ESL-1: ligando de la selectina-E-1; LFA: antgeno asociado con la funcin linfocitaria; Mac: macrfago; PECAM-1:
molcula de adhesin de la clula endotelial-plaqueta-1; PSGL-1: ligando de la glucoprotena de la selectina-P-1; TGF-: factor transformador del crecimiento-; VAP-1: protena
de adhesin vascular 1; VCAM-1: molcula de adhesin celular vascular-1: VE, endotelio vascular.
Por ejemplo, en la sinovitis reumatoide, la cascada de acon- dor de la activacin de EC inducida por citocinas4,28. Los li-
tecimientos comienza con la adhesin de los neutrfilos, los gandos para selectina-E, como el ligando-1 de la selectina-E-1
linfocitos y los monocitos a las EC sinoviales fenestradas es- (ESL-1), el ligando de la glucoprotena de la selectina-P-1
pecializadas4. Los microvasos de tipo vnulas endoteliales (PSGL-1) y el antgeno leucocitario cutneo (CLA), contie-
altas (HEV), parecidas a las HEV de los rganos linfoides nen secuencias de glucano glucosiladas, como Lewis-X sialil
primarios implicadas en el homing linfocitario, estn pre- (sLex)29,30. La selectina-E se ha asociado con la sinovitis de la
sentes en el tejido sinovial4 (vase Fig. 24-1). Por lo tanto, el AR, as como con la inflamacin drmica y pulmonar4,19,28,31;
reclutamiento de leucocitos en los sitios de inflamacin se se han descrito una expresin abundante de selectina-E en
puede considerar un tipo de homing patolgico. La adhe- los tejidos sinoviales de la AR as como un aumento de pro-
sin de los leucocitos a la EC va seguida de la transmigra- duccin de selectina-E en el lquido sinovial de la AR28,31.
cin de las clulas inflamatorias a travs de la pared del vaso Adems, la selectina-E soluble interviene en la quimiotaxis
en la sinovial4,26 (vanse Fig. 24-2 y Tabla 24-1; Tabla 24-2). de los monocitos32. Los anticuerpos frente a la selectina-E
reducen el flujo de neutrfilos en los modelos animales de
inflamacin de la va area y de la piel19,26,33.
TABLA 24-2 DISTINTAS ETAPAS DURANTE
La selectina-P est presente de forma constitutiva en la
LA MIGRACIN DE LEUCOCITOS membrana de los cuerpos de Weibel-Palade de la EC4,34. La
selectina-P est implicada en la adhesin EC-leucocitos in
Factores Factores vitro35. La PSGL-1 es un conocido ligando de la selectina-P30.
Etapa en el endotelio en los leucocitos
Las citocinas proinflamatorias regulan al alza la expresin
Rolling Selectina-P PSGL-1 de selectina-P en las EC en segundos. Por ello, la selectina-P
Selectina-E ESL-1 est implicada en las fases muy precoces de la adhesin36.
Ligando de Lewis-X sialil En contraposicin con la selectina-E, la induccin de la se-
selectina-L? CLA
selectina-L
lectina-P en las EC es un ejemplo de estimulacin endotelial
Activacin Quimiocinas (IL-8, Receptores de citocinas ms que de activacin30,36. La selectina-P se ha visto implica-
MPC-1, etc.) y quimiocinas da tambin en la inflamacin sinovial y se expresa en las EC
PAF sinoviales de la AR37. Adems, las concentraciones de selec-
PECAM-1 PECAM-1 tina-P soluble estn aumentadas en la AR en comparacin
Selectina-E PSGL-1, ESL-1
Adhesin firme ICAM-1 1, 2 y 7 integrinas
con los lquidos sinoviales de la artrosis38. El anticuerpo anti-
VCAM-1 PSGL-1 bloque la migracin de las clulas T hacia los luga-
Diapdesis ICAM-1 1, 2 y 7 integrinas res de inflamacin30.
VCAM-1 PECAM-1 La selectina-L est ausente de las EC, pero presente en la
PECAM-1 mayora parte de leucocitos. La selectina-L sirve como re-
ceptor de homing de los linfocitos, y media en la recircula-
CLA: antgeno leucocitario cutneo; ESL-1: ligando de la selectina-E-1; ICAM-1:
molcula de adhesin intercelular-1; IL: interleucina; PAF: factor activador de pla-
cin fisiolgica de los linfocitos nave a travs de los ligandos
quetas; PECAM-1: molcula de adhesin de la clula endotelial-plaqueta-1; PSGL-1: de la selectina-L especializados que expresan las HEV, inclu-
ligando de la glucoprotena de la P-selectina-1; VCAM-1: molcula e adhesin celu- yendo CD34, MadCAM-1 y GlyCAM-123-26. Adems, la selec-
lar vascular-1. tina-L tambin est implicada en las interacciones leucoci-
to-EC asociadas a la artritis4,26. No obstante, la expresin de
La adhesin de EC a los leucocitos y a ECM, as como nu- selectina-L en los leucocitos est infrarregulada en la activa-
merosos pasos de la angiognesis, estn mediados por CAM. cin con citocinas39; por lo tanto, el papel exacto de la selec-
Las CAM se han clasificado en distintas superfamilias. No tina-L en la inflamacin no est todava completamente
obstante, las CAM que son ms importantes para la adhesin aclarado.
y la angiognesis asociadas a la inflamacin pertenecen a tres Las integrinas son heterodmeros , y cada una de las sub-
familias: las integrinas, las selectinas y la familia del supergn unidades comunes se asocia con una o ms cadenas 23-26.
de la inmunoglobulina23-26 (vase Tabla 24-1). Las integrinas Las integrinas 1 y 3 se expresan en la EC. Estas integrinas
estn fundamentalmente implicadas en la adhesin de la EC (1-91, V3) median la adhesin a los componentes de la
a las macromolculas de ECM, y los miembros de la familia ECM incluyendo colgenos de tipo I y IV, laminina, fibronec-
del supergn de la inmunoglobulina y las selectinas tienen un tina, fibringeno, tenascina, vitronectina y tromboespondi-
papel en la adhesin de las EC a otras clulas23-26. na. Las integrinas que contienen la subunidad 1 se denomi-
Las selectinas contienen un dominio N-terminal extrace- nan tambin antgenos muy tardos (VLA). Las integrinas 11
lular relacionado con las lectinas, un dominio de tipo factor (VLA-1) y 21 (VLA-2) median la adhesin de EC a colge-
de crecimiento epidrmico, y secuencias relacionadas con no y laminina23-26,40. No obstante, el principal receptor de
las protenas reguladoras del complemento23-26. La familia laminina de EC es 61 (VLA-6). Hay dos receptores impor-
de CAM incluye las selectinas E, P y selectina-L. Las selecti- tantes para fibronectina: 41 (VLA-4) y 51 (VLA-5)23-26,40.
na E y P estn presentes en el endotelio23-26. Todas estas integrinas, as como 31 (VLA-3), un receptor
La selectina-E no suele expresarse en las EC en reposo en para la laminina, el colgeno y la fibronectina, se expresan
cultivo. No obstante, la IL-1 y el TNF- estimulan la expre- tambin en la EC40. Las 3 integrinas median la adhesin a
sin de selectina-E en EC en unas horas27. La mxima expre- los componentes de la ECM, incluyendo fibronectina, vitro-
sin endotelial de selectina-E se ve tras 4 a 6 horas de trata- nectina, tromboespondina, factor von Willebrand y fibrin-
miento con citocinas, seguido de una regulacin a la baja de geno. La subunidad v de la integrina se puede asociar con
la expresin27. Adems, la EC activada por citocina se des- distintas cadenas (1, 3, 5, 6, 8) y por lo tanto est im-
prende de selectina-E, liberando as selectina-E soluble de la plicada en la adhesin de EC a varias molculas de la ECM,
superficie de la EC. La selectina-E soluble es un buen marca- dependiendo de la subunidad 23-26,40. Adems, la mayor
378 SZEKANECZ
parte de las integrinas 1, as como las V3, estn implicadas noviales de la AR55. CD99 es una protena muy glucosilada
en la migracin de EC y en la angiognesis (vase discusin que se expresa en la mayor parte de los leucocitos y que est
ms adelante), y son necesarias para la supervivencia y la implicada en la migracin de los leucocitos a travs de las
maduracin de los nuevos vasos sanguneos40,41. La adhesin uniones de EC56. ICAM-3 es una CAM leucocitaria, un ligan-
mediada por integrinas se ha implicado en las interacciones do reconocido para LFA-1. Suele estar ausente de las EC en
leucocito-EC durante la inflamacin. Por ejemplo, hay una reposo; sin embargo, se ha detectado en algunas EC sinovia-
abundante expresin de las integrinas de EC en la AR y en les de la AR49,57. Por lo tanto, distintas CAM pueden jugar
otros tipos de artritis4,37. un papel en las interacciones adhesivas de la EC (vanse
En lo que se refiere a los miembros de la superfamilia de las Figs. 24-1 y 24-2 y Tablas 24-1 y 24-2).
inmunoglobulinas de las CAM, VCAM-1, un ligando de las in-
tegrinas 41 y 47, se expresa en la EC en reposo, y su ex-
presin est marcadamente suprarregulada por citocinas pro- El proceso de reclutamiento leucocitario
inflamatorias4,42. La expresin de abundante VCAM-1 se ha
asociado con sinovitis y con otros tipos de inflamacin4,31,43. El proceso de adhesin leucocitaria y de migracin a travs
ICAM-1 es un ligando de las 2 integrinas, incluyendo el ant- del endotelio se produce en al menos cuatro etapas distin-
geno asociado a la funcin linfocitaria-1 (LFA-1), Mac-1 y tas26,58 (vanse Fig. 24-2 y Tabla 24-2).
p150,9523-26. La expresin de ICAM-1 en las EC se puede indu-
1. Una adhesin precoz y dbil, denominada rolling, se pro-
cir por IL-1, TNF- e IFN-44, y la mxima expresin de ICAM-1
duce en las primeras 1 o 2 horas. Este paso est mediado
en las EC se observa ms tarde que la de selectina-E (ms de
fundamentalmente por selectinas y por sus ligandos.
24 horas despus)7. ICAM-1 se expresa en la EC en los lugares
2. La activacin leucocitaria y su desencadenamiento que se
de inflamacin, incluyendo la sinovial de la AR in situ4,31.
produce despus se deben a las interacciones entre los
Las adresinas vasculares son CAM expresadas por HEV en
receptores de quimiocinas en los leucocitos y los proteo-
los rganos linfoides, as como por estructuras de tipo HEV
glucanos en la EC. PECAM-1 y PAF estn implicados en
en la membrana sinovial de la artritis. Estas adresinas son re-
esta etapa.
conocidas por integrinas y selectinas leucocitarias, y estn
3. La adhesin firme, dependiente de activacin, se produ-
implicadas en el homing fisiolgico, as como en la migra-
ce entre las 4 y las 6 horas, mediada fundamentalmente
cin transendotelial de los leucocitos inflamatorios. Las
por las interacciones entre la integrina 41 (VLA-4),
adresinas reconocidas por la selectina-L, como CD34, Mad-
VCAM-1 y LFA-1/ICAM-1; esto se acompaa tambin de
CAM-1 y GliCAM-1, se han discutido previamente. Adems,
la secrecin de varias quimiocinas.
recientemente se ha descrito45-47 una familia de CAM de
4. La migracin transendotelial, o diapdesis, que implica a
unin (JAM) expresadas en HEV y reconocidas por integri-
las integrinas se produce cuando las quimiocinas secreta-
nas leucocitarias. JAM-1, JAM-2 y JAM-3 son ligandos de la 2
das se unen al heparn sulfato de la EC. Las quimiocinas
integrina LFA-1, la 41 integrina (VLA-4), y la 2 integrina
atraen preferentemente a los leucocitos unidos al endo-
Mac-1, respectivamente45-47. Todas estas JAM pueden estar
telio. Las integrinas 41 (VLA-4) y 51 (VLA-5) recono-
implicadas en la migracin leucocitaria durante la inflama-
cen a la fibronectina de la EC, y la 61(VLA-6) se unen a
cin45-47.
la laminina.
Otras CAM que intervienen en la adhesin leucocito-EC
durante la sinovitis son LFA-3, CD2 y la molcula de adhe- El posible papel de JAM en la migracin transendotelial
sin plaqueta-clula endotelial-1 (PECAM-1, conocida tam- mediada por integrinas se ha discutido previamente. Estas
bin como CD31), CD44, la protena de adhesin vascular-1 interacciones adherentes permiten que los leucocitos en-
(VAP-1), la endoglina, la VE-cadherina, ciertos glucoconju- tren en la sinovial4,26,45-47,58.
gados, CD99 y posiblemente ICAM-34,23-26,48-57. LFA-3, una
CAM de EC, y su contrarreceptor sobre las clulas T, CD2,
son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Angiognesis: sus mediadores
La va de adhesin CD2/LFA-3 est implicada en varias res- e inhibidores
puestas inflamatorias, incluyendo la artritis4,51. PECAM-1,
otro miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas, La angiognesis, la formacin de nuevos vasos sanguneos,
media la adhesin homotpica unindose a PECAM-1, as co- est aumentada de forma patolgica en distintas enferme-
mo la adhesin heterotpica a travs del reconocimiento de dades inflamatorias, como la AR y la psoriasis, as como en
la integrina V323-26. PECAM-1 se encuentra en grandes can- enfermedades malignas. El proceso de neovascularizacin y
tidades en la sinovial de la AR4,37. CD44 es un receptor del el desenlace de estas enfermedades angiognicas dependen
hialuronato23-26 y est presente en las EC activadas en la sino- del equilibrio o desequilibrio entre los mediadores y los
vitis inflamatoria37,52. VAP-1 se aisl originalmente de las EC inhibidores angiognicos. Distintas citocinas, as como fac-
sinoviales. La expresin de VAP-1 est aumentada en la infla- tores de crecimiento, quimiocinas, determinadas CAM, y
macin48. La endoglina es un receptor del factor transfor- otros mediadores pueden modular la formacin de capila-
mador del crecimiento (TGF)-1 y TGF-3, y est implicado res. La supresin de la neovascularizacin mediante el blo-
en la adhesin de EC. La endoglina se expresa en la mayora queo de la accin de los mediadores angiognicos, o me-
de las EC en la sinovial de la AR50. La VE-cadherina, un cons- diante la administracin de compuestos angiostticos,
tituyente fundamental de las uniones EC, media la unin ho- puede ser til para la supresin de varios procesos inflama-
moflica entre las EC y est implicada en la migracin y en la torios, como la artritis1,2,11-13,59-61 (vanse Fig. 24-3; Tabla 24-3).
polarizacin de EC53. Determinados glucoconjugados tam- Los nuevos vasos se generan siguiendo un programa de
bin pueden estar implicados en la adhesin celular. Por distintas etapas. Primero, las EC son activadas por distintos
ejemplo, MUC18 (CD146) se ha detectado en los lquidos si- estmulos angiognicos. En respuesta, las EC secretan pro-
enfermedades vasculares65-67. El VEGF y el factor de creci-

TABLA 24-3 ALGUNOS DE LOS MEDIADORES
miento de fibroblastos bsico (bFGF) se han introducido en
ANGIOGNICOS E INHIBIDORES ensayos clnicos para inducir la angiognesis mediante la es-
DE LA ANGIOGNESIS EN LA ARTRITIS REUMATOIDE timulacin de la morfognesis de EC a partir de clulas ma-
dre en la cardiopata isqumica65, as como en la arterioes-
Mediadores Inhibidores
clerosis obliterante66,67.
1. Factores de BFGF, aFGF TGF-* Distintos modelos in vitro e in vivo estn disponibles para
crecimiento VEGF estudiar la angiognesis. Los sistemas in vitro incluyen los
HGF cultivos de EC crecidos en sustrato ECM, como el Matrigel
PDGF, PD-ECGF
EGF
que contiene laminina, los sistemas de cultivo tisular, o los
IGF-1 ensayos de quimiotaxis de EC1,2,11-13. La formacin de capi-
TGF-* lares in vivo se ha investigado usando microbolsillos cornea-
2. Citocinas TNF- IL-1* les de ratas, ratones, conejos y cobayas, la membrana corio-
IL-1* IL-4 alantoidea del embrin de pollo, la bolsa de la mejilla de
IL-6* IL-6*
IL-13 IFN-, hmster, el mesenterio, el anillo artico, los ensayos de matriz
IL-15 implantada, los modelos de esponja, y otros sistemas1,2,11-13.
IL-18 Estos modelos son adecuados para investigar el papel de la
3. Quimiocinas IL-8 PF4 angiognesis en la patogenia de determinadas enfermeda-
ENA-78 IP-10 des, as como para disear estrategias para tratamientos basa-
Gro MIG
CTAP-III dos en la supresin de la angiognesis1,2.
MCP-1 Los factores angiognicos pueden actuar directamente so-
Fractalkina bre la proliferacin y la migracin de las EC (vase Fig. 24-3).
SDF-1 Las EC expresan receptores para estos mediadores1,2,5,13. Por
4. Molculas de Colgeno tipo I Secuencia RGD
la matriz Fibronectina, Tromboespondina
el contrario, los mediadores indirectos de la angiognesis
heparina laminina, actan mediante la estimulacin de los macrfagos o de
heparn sulfato otros tipos de clulas para liberar factores de crecimiento
5. Proteolticos Metaloproteasas de Inhibidores de las angiognico1,2,11,59. Las formas solubles de determinadas
la matriz metaloproteasas CAM de EC descritas previamente, como la selectina-E o la
Activadores del Inhibidores del activador
plasmingeno del plasmingeno
VCAM-1, tambin pueden inducir angiognesis41,68,69. Slo
6. Molculas de Integrinas 1 y 3 Secuencia RGD aquellos factores angiognicos y angiostticos que pueden
adhesin Selectina-E soluble estar implicados en la sinovitis inflamatoria, especialmente
VCAM-1 soluble en la AR, se discuten en este captulo (vase Tabla 24-3).
Endoglina Los mediadores angiognicos implicados en la progre-
CD31 (PECAM-1)
MUC18 sin de la AR son liberados por las EC y los macrfagos, c-
7. Otros Angiogenina Algunos frmacos lulas presentes en grandes cantidades en la sinovial de la
antirreumticos AR1,2,10-13 (vanse Fig. 24-3 y Tabla 24-3). Entre los factores de
PAF Algunos antibiticos crecimiento, VEGF, bFGF, el factor de crecimiento de fibro-
Sustancia P SPARC
SLEY/H
blastos acdico (aFGF) y el factor de crecimiento de los he-
Prolactina Angiostatina patocitos (HGF)/factor de dispersin se unen a la heparina
Prostaglandina E2 Endostatina o al heparn sulfato en la ECM. Durante la angiognesis,
estos mediadores son liberados desde la ECM por heparina-
*Mediadores con efectos tanto pro como antiangiognicos. sas y plasmina derivadas de EC1,2,11-13. VEGF, al menos en
Consultar el texto para las abreviaturas. parte, estimula la angiognesis a travs de la va de la ciclo-
oxigenasa-2 (COX-2)70. El papel de las clulas precursoras
de EC, CD34+ que expresan el receptor-2 de VEGF, en la
teasas, que degradan la membrana basal subyacente y la morfognesis vascular, se discuti previamente. El factor in-
ECM. La migracin de las EC libres da lugar a la formacin ducible por la hipoxia 1 (HIF-1) es un importante regu-
de brotes capilares primarios. Las EC en estos brotes proli- lador de la produccin de VEGF inducida por la hipoxia.
feran, migran y sintetizan nuevas membranas basales. Este Esta molcula se ha implicado en la patognesis de distintos
proceso va seguido de la formacin del lumen dentro de los trastornos vasculares, y puede estar implicada en la angiog-
brotes. Dos brotes pueden unirse para formar bucles de ca- nesis asociada con la sinovitis67,71.
pilares. Por ltimo, la migracin de las EC desde estos bro- Otros factores de crecimiento que median la neovascula-
tes dar lugar al desarrollo de una segunda y posteriores rizacin, como el factor de crecimiento derivado de las pla-
generaciones de brotes capilares1,2,12,13,59. quetas (PDGF), el factor de crecimiento endotelial derivado
Pueden existir precursores preferentes de las EC en la pode las plaquetas (PD-ECGF), el factor de crecimiento epi-
blacin sangunea de clulas madre. Algunas clulas CD34+ drmico (EGF), el factor de crecimiento de tipo insulina I
que tienen receptores para el factor de crecimiento endote- (IGF-I) y el TGF-, no se unen a la heparina. No obstante,
lial vascular (VEGF) pueden, en determinadas circunstan- estos factores de crecimiento pueden promover tambin la
cias, convertirse en EC62-64. Estas clulas pueden ser impor- formacin de capilares1,2,11-13,72.
tantes en la induccin y la perpetuacin de la angiognesis, Entre las citocinas proinflamatorias, que desempean
as como en la diferenciacin de las EC62-64. Adems, se pue- tambin un papel en la AR, TNF-, IL-1, IL-8, IL-13, IL-15,
den usar tambin para la induccin de la neovasculari- IL-18 y puede que IL-6 estn implicadas en la angiog-
zacin en futuros ensayos teraputicos en determinadas nesis1,2,11-13,73,74.
380 SZEKANECZ
Las citocinas quimiotcticas, denominadas quimiocinas, na, el factor derivado de las plaquetas (PAF) y la sustancia P,
pueden estimular tambin la neovascularizacin1,2,5. Entre desempean un papel en la angiognesis asociada con la
las quimiocinas C-X-C (Cis-X-Cis), IL-8 (CXCL8), la pro- AR1,2,11-13. Recientemente se detectaron polipptidos de pro-
tena epitelial de activacin de los neutrfilos-78 (ENA-78; lactina y de tipo prolactina en los tejidos sinoviales de la AR.
CXCL5), gro (CXCL1), y la protena activadora del tejido Se vio que la prolactina jugaba un papel importante en la
conectivo III (CTAP-III; CXCL6) promueven la angiogne- activacin de la clula T, la comunicacin celular y la
sis1,2,5,75,76. IL-8, ENA-78, gro y CTAP-III contienen la se- angiognesis sinovial83.
cuencia de aminocidos ELR (glutamil-leucil-arginil), la Los inhibidores de la angiognesis en la AR incluyen a al-
secuencia responsable de su actividad angiognica75,76. La gunas citocinas y factores de crecimiento, algunos de los cua-
nica quimiocina C-X-C angiognica que carece de ELR es les pueden estimular tambin la neovascularizacin en deter-
el factor derivado de la clula estromal-1 (SDF-1)2. En la si- minadas circunstancias, como el TGF-, IL-1, IL-1, IL-4,
novial de la AR, las clulas que expresan quimiocinas se lo- IL-6, IL-12, IFN-, IFN- y factor inhibidor de la leucemia
calizan en la proximidad de las clulas endoteliales que ex- (LIF)1,2,11-13,60. Las quimiocinas C-X-C que carecen de la se-
presan un antgeno relacionado con el factor VIII. En un cuencia ELR, como el factor plaquetario-4 (PF4; CXCL4),
modelo de crnea de rata, los homogeneizados de tejido si- la monocina inducida por el interfern (MIG; CXCL9) y la
novial de AR producan significativamente ms ENA-78 e protena inducible por interfern (IP-10; CXCL10), in-
IL-8, mostraban un aumento de la actividad quimiotctica hiben tambin la neovascularizacin5,75,76. En lo que respecta
hacia las EC, y presentaban un aumento de la capacidad a los receptores de quimiocinas, como las quimiocinas angios-
angiognica con respecto a los homogeneizados prepara- tticas como el IP-10, MIG y la recientemente descrita SLC, se
dos de tejidos sinoviales normales77. Hay relativamente poca unen todos a CXCR3, y este receptor puede jugar un papel en
informacin disponible sobre el posible papel de las qui- la inhibicin de la angiognesis mediada por quimiocina2,5,84.
miocinas C-C (Cis-Cis) en la angiognesis asociada con AR. Adems de estos factores angiostticos, distintos frmacos
No obstante, la protena quimioatrayente de monocitos-1 utilizados en el tratamiento de las artritis inhiben la angio-
(MCP-1) induce la quimiotaxis de EC in vitro, as como la an- gnesis. Entre estos frmacos se incluyen corticoides, cloro-
giognesis en sistemas animales in vivo. La neovasculariza- quina, sulfasalazina, ciclosporina A, sales de oro, la ciclofos-
cin inducida por MCP-1 se ha asociado con una marcada famida, azatioprina, metotrexato, talidomida y los anti-TNF
expresin por EC del receptor de quimiocina CCR278. La biolgicos. La neovascularizacin tambin puede ser blo-
fractalkina es la nica quimiocina C-X3-C caracterizada, y se queada por los inhibidores de las proteasas, incluyendo los
expresa en las EC activadas por citocinas79,80. La fractalkina inhibidores tisulares de las metaloproteasas (TIMP) y los in-
aumenta la neovascularizacin tanto in vivo como in vitro79,80. hibidores del activador del plasmingeno (PAI); la trombo-
En lo que respecta al posible papel de los receptores de espondina 1; los derivados de los antibiticos, como la fu-
quimiocinas en la angiognesis, se puede detectar un nme- magilina y la minociclina; algunos inhibidores derivados del
ro de estos receptores en las EC, as jugando un papel en la cartlago; los agentes que inhiben el ensamblaje en citoes-
angiognesis derivada de quimiocinas. Hay cada vez mayo- queleto, incluyendo paclitaxel, la protena acdica secretada
res evidencias de que CXCR2 puede ser el receptor de EC y rica en cistena (SPARC)/osteonectina, y otros compues-
ms importante para las quimiocinas C-X-C que contienen tos1,2,11-13,60,85-87. Los agentes angiostticos derivados de tumo-
la secuencia de aminocidos ELR76,81. res, como la transferencia del gen de la endostatina y el de
Adems de los factores de crecimiento, las citocinas, y las la angiostatina, inhiben la artritis murina y la angiognesis
quimiocinas, se han implicado en la angiognesis, compo- asociada con la artritis88,89. La troponina I est presente en la
nentes de la ECM, incluyendo colgeno tipo I, fibronectina, articulacin e inhibe la neovascularizacin90.
heparina, laminina y tenascina; enzimas proteolticas como
las metaloproteasas de matriz (MMP), y los activadores del
plasmingeno; algunas CAM, incluyendo la selectina-E solu- La regulacin de la adhesin leucocito-
ble y el VCAM-1 soluble; algunas integrinas EC1, 3 y 5; endotelio y la angiognesis
PECAM (CD31), y endoglina (CD105). Como se describi
previamente, estas CAM pueden jugar un papel importante Distintos factores solubles y unidos a la superficie celular
en la adhesin celular y en la migracin asociada a la infla- pueden estar implicados en la adhesin leucocitaria, y mi-
macin sinovial1,2,10-13. Entre los glucoconjugados tambin gracin a travs del endotelio (vanse Fig. 24-3 y Tabla
presentes en la sinovial inflamada, Ley/H promovi la neo- 24-3). Como se describi previamente, las citocinas proinfla-
vascularizacin usando tanto modelos in vivo como in matorias, incluyendo IL-1, TNF- y en algunos casos IFN-,
vitro54. MUC18 (CD146) se ha implicado tambin en la pueden suprarregular la expresin de CAM de EC y estimu-
angiognesis de la sinovial55. El papel de la mayora de MMP lar la adhesin leucocito-EC4,42,44,58. Las propias EC liberan a
se ha estudiado ampliamente en la patogenia de la sinovitis su vez distintos mediadores inflamatorios. Algunos de estos
inflamatoria. Una nueva familia de MMP, denominada pro- mediadores endgenos pueden estar implicados tambin
teasas ADAMTS, incluye la agrecanasa-1 y 2. Estas agrecana- en la adhesin de EC. Por ejemplo, PAF y las quimiocinas se
sas se expresan en la sinovial de la AR, fundamentalmente han implicado en el rolling dependiente de selectina-P y en
en los lugares de neovascularizacin82. la adhesin firme dependiente de integrina, respectivamen-
El sistema COX/prostaglandina est implicado tambin te58,91. Determinadas CAM tambin pueden intercomuni-
en la angiognesis. La prostaglandina E2 es angiogni- carse entre ellas, lo que da lugar a una adhesin celular
ca1,2,13. COX-2 se ha implicado en la neovascularizacin de- reforzada. Por ejemplo, la selectina-E y P estimulan la activi-
pendiente de VEGF70. dad adhesiva de las 2 integrinas en los neutrfilos91,92. Las
Se ha sugerido que otras molculas angiognicas produ- selectinas de EC no slo median la adhesin, sino que tam-
cidas tambin por las clulas sinoviales, como la angiogeni- bin son receptores de sealizacin93. La intercomunica-
cin entre selectinas e integrinas es crucial para la transi- humana, de neutralizar las CAM implicadas en la patogne-
cin del rolling a la adhesin firme. Por ltimo, el contacto sis de la sinovitis4.
intercelular por s mismo puede resultar en un aumento de La investigacin en angiognesis tambin puede ser de
la liberacin de citocinas y de la expresin de CAM4,94. Estos importancia teraputica en reumatologa. En general, dos
mecanismos pueden ser importantes en la perpetuacin de mecanismos centrales pueden ser el objetivo cuando se de-
la extravasacin de leucocitos. sarrolla un tratamiento antiangiognico. En primer lugar, el
El proceso angiognico y el desenlace de la angiognesis, cambio del fenotipo de la EC de reposo a angiognico pue-
y por tanto la extensin del ingreso de leucocitos en la sino- de ser inhibido por el bloqueo de la secrecin, transporte y
vial, dependen del equilibrio entre los mediadores angiog- unin a la ECM de los factores angiognicos. Alternativa-
nicos y angiostticos, que se producen fundamentalmente mente, la respuesta vascular de EC a estos mediadores pue-
por los macrfagos de la sinovial, EC y fibroblastos1,2,11-13 de suprimirse97. Como se ha discutido previamente, distin-
(vanse Fig. 24-3 y Tabla 24-3). Varias interacciones intermo- tos frmacos antirreumticos que se usan en la actualidad
leculares y bucles de retroalimentacin existen en el tejido en la AR inhiben la angiognesis o la produccin de media-
sinovial de la AR, as como en otros tejidos inflamatorios, dores angiognicos derivados de macrfagos1,2,12,60. La inhi-
que regulan la formacin capilar. Posiblemente los meca- bicin de varias citocinas solubles, factores de crecimiento y
nismos ms importantes en la regulacin de la angiognesis quimiocinas puede suprimir la angiognesis patolgica aso-
son los siguientes1,13,59,60: ciada a la AR. En este momento el TNF- parece la diana
principal para el tratamiento biolgico, aunque IL-1, IL-8 y
1. Equilibrio entre parejas de antagonistas angiognicos y
otros mediadores angiognicos han sido las dianas en recien-
angiostticos.
tes ensayos clnicos98. Por ejemplo, los ensayos con infliximab
2. Regulacin de la neovascularizacin por mediadores bi-
mostraron que el bloqueo de TNF- reduca la expresin
funcionales dependiente de la concentracin.
sinovial de VEGF y de numerosas CAM99. Un anticuerpo anti-
3. Interacciones directas o indirectas entre los factores an-
VEGF humanizado suprimi de forma eficaz la neovascula-
giognicos solubles y unidos a las clulas.
rizacin99. La artritis inducida por colgeno en ratas fue su-
4. Estimulacin de la produccin de factores angiostticos
primida por un inhibidor de la angiognesis derivado del
por mediadores angiognicos.
antibitico fumagilina, as como por el estabilizador de los
5. Infrarregulacin de la produccin de mediadores
microtbulos paclitaxel1,2,60. Los inhibidores MMP se han
angiognicos por agentes angiostticos.
ensayado en distintos modelos de angiognesis100. Te-
6. Estimulacin o inhibicin de la angiognesis por la admi-
ricamente, la mayora parte de los inhibidores de la an-
nistracin de frmacos o de otros componentes.
giognesis previamente descritos han sido valorados en en-
En conclusin1,2, una red reguladora de leucocitos y EC, sayos clnicos en la artritis de animales o de humanos.
as como mediadores inflamatorios solubles, CAM y otros fac-
tores en la sinovial inflamada existe. Los agentes antiadhe-
sin y antiangiognicos pueden interferir con el recluta- Resumen
miento celular inflamatorio aumentado de forma patolgica,
indicando nuevas estrategias potenciales en el tratamiento En este captulo hemos discutido el posible papel del endo-
antirreumtico. telio vascular, incluyendo el reclutamiento de leucocitos y la
angiognesis, en la patognesis de las enfermedades reumti-
cas, especialmente la AR. Las EC juegan un papel fundamen-
Inhibicin de la adhesin celular tal en la extravasacin de leucocitos. Distintas CAM regulan
y de la angiognesis: perspectivas futuras la secuencia de las diferentes etapas. Estas CAM interaccio-
en el tratamiento antirreumtico nan con mediadores inflamatorios solubles, como citocinas y
quimiocinas. La presencia de varias parejas de CAM, y la exis-
Los ensayos clnicos que emplean terapias antiadhesin han tencia de distintas etapas de rolling, activacin, adhesin, y
proporcionado una importante visin del papel de la adhe- migracin justifican la diversidad y la especificidad de las inter-
sin celular y de las CAM en la patogenia de la AR. En un en- acciones leucocito-endotelio. Las EC son participantes activos
sayo, un anticuerpo anti-ICAM-1 humano (enlimomab) se en la angiognesis. Distintos factores solubles y unidos a las
utiliz para tratar la AR refractaria. Muchos pacientes des- clulas pueden estimular o inhibir la angiognesis. El de-
cribieron mejora de su estado. Un aumento transitorio en el senlace de las enfermedades inflamatorias y de otras enfer-
nmero de linfocitos T circulantes tras la administracin de medades angiognicas, como varias formas de artritis, de-
este anticuerpo sugera que la extravasacin de leucocitos en pende del equilibrio entre los mediadores angiognicos y
la sinovial de la AR estaba inhibida4,95. Los anticuerpos anti- angiostticos. Ha habido varios intentos de interferir de
ICAM-1 pueden activar a los neutrfilos sanguneos, lo que forma teraputica con los mecanismos celulares y molecula-
se evidencia en el aumento de la expresin de 2 integrina y res descritos en este captulo. La neutralizacin especfica de
en una disminucin de la expresin de selectina-L en estas la funcin endotelial patolgica, el reclutamiento de leucoci-
clulas, lo que puede ser responsable al menos en parte de tos, la angiognesis o todos ellos puede ser til para el futuro
los efectos secundarios que se observan durante el trata- manejo de numerosas patologas reumticas inflamatorias.
miento con este anticuerpo96. Adems, los anticuerpos anti-
ICAM-1 y antiintegrina 2 previenen el desarrollo de artritis
en ratas y conejos, respectivamente. El pptido RGD (arginil- B I B L I O G R A F A
glicil-aspartato), una secuencia reconocida por varias integri- 1. Szekanecz Z, Szegedi G, Koch AE: Angiogenesis in rheumatoid
nas, ha suprimido la artritis en ratas1,4. Ha habido varios in- arthritis: Pathogenic and clinical significance. J Invest Med 46:27,
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382 SZEKANECZ
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25
Citocinas
IAIN B. McINNES
a funcin inmunitaria depende de las actividades contiene citocinas que incluyen IL-1, IL-1, antagonista
L biolgicas de numerosos mensajeros glucoproteicos

pequeos, denominados citocinas. Originalmente des-
cubiertos y definidos por sus actividades funcionales, las
del receptor de IL-1 e IL-18, que intervienen en la funcin
fisiolgica y de defensa del husped, pero esta familia inclu-
ye tambin los receptores Toll-like, una serie de molculas de
citocinas se designan ahora fundamentalmente por su es- patrn de reconocimiento en mamferos, con un papel cru-
tructura. Tpicamente, las citocinas tienen una gran canti- cial en el reconocimiento de las especies microbianas en las
dad de actividades funcionales que intervienen no slo en fases iniciales de la respuesta innata.
las funciones inmunitarias efectoras y reguladoras sino que
tambin tienen efectos ms amplios en distintos tejidos y sis-
temas biolgicos. En ellos, las citocinas pueden desempear Valoracin de la funcin de las citocinas
un papel no slo en la defensa del husped sino tambin en in vitro e in vivo
distintos procesos fisiolgicos y metablicos normales. El
proyecto del genoma humano ha facilitado el descubri- Aunque originalmente identificadas por su bioactividad y
miento de un gran nmero de citocinas y ha planteado im- cuantificadas por bioensayos, la mayora de las citocinas se
portantes desafos en la resolucin de sus respectivas y sinr- identifican ahora mediante la unin de receptores homlo-
gicas funciones en tejidos complejos tanto en la salud como gos o mediante la homologa de secuencia en las bases de
en la enfermedad. Este conocimiento es, no obstante, esen- datos de los genes. La funcin se valora despus mediante la
cial con el advenimiento de las terapias dirigidas a las cito- identificacin del origen celular de la citocina, la determi-
cinas en la clnica. Este captulo revisar las caractersticas nacin de los estmulos naturales, la caracterizacin de la
generales de la biologa de las citocinas y de las redes celu- distribucin de los receptores y la determinacin de la fun-
lares y moleculares dentro de las que operan las citocinas, y cin en las clulas diana. Los modelos experimentales in vi-
se centrar en las funciones efectoras de las citocinas que vo utilizan la adicin de anticuerpos especficos que neutra-
son importantes en la inflamacin crnica y en las enfer- lizan las citocinas o receptores solubles (a menudo como
medades reumticas. protenas de fusin de fragmentos cristalizables [Fc] o pro-
tenas pegiladas, para aumentar la vida media y modular las
interacciones funcionales con los leucocitos) para modular
Clasificacin de las citocinas la funcin de las citocinas. Los ratones knockout gentica-
mente modificados (que se hacen deficientes en citocina o
En ausencia de un sistema de clasificacin unificado, las cien receptor mediante una tecnologa de clulas madres em-
tocinas se identifican con un orden numrico de descubri- brionarias [ES]) o los ratones transgnicos (sobreexpresin
miento (actualmente, de la interleuquina [IL] 1 a la 29), especfica en tejido/lnea celular), se ha visto que son espe-
por una determinada actividad funcional (p. ej., factor de cialmente tiles. Los abordajes dirigidos a genes (p. ej., el
necrosis tumoral [TNF], factor estimulante de colonias gra- uso del sistema cre), facilitan evitar las deficiencias embrio-
nulocticas [G-CSF]), por el papel cintico o funcional en narias letales o permiten la valoracin cintica de la contri-
las respuestas inflamatorias (precoz o tardo, innato o adqui- bucin relativa de una citocina a travs de una respuesta. La
rido, proinflamatorio o antiinflamatorio [Fig. 25-1]), por el funcin de la citocina se valora in vitro en lneas celulares
origen de la clula principal (monocina: derivado de mono- primarias o transformadas, en presencia o ausencia de una
cito; linfocina: derivado de linfocito), y recientemente, por citocina recombinante o de un anticuerpo anticitocina es-
las homologas estructurales compartidas con las molculas pecfico, o de un receptor soluble.
relacionadas. Las superfamilias de citocinas comparten si- Se ha visto que este abordaje general es fundamental en
militudes de secuencia, y muestran tambin homologa y la investigacin de las enfermedades reumticas. Los estu-
cierta promiscuidad en sus sistemas de receptores recpro- dios en los que la adicin de citocinas y la neutralizacin de
cos. Las superfamilias de citocinas contienen tambin pares las mismas tiene lugar en explantes de tejido sinovial o en
ligando-receptor de membrana celular reguladores, que re- poblaciones celulares que se han separado, explantes de
flejan las presiones evolutivas que usan secuencias estruc- condrocitos, modelos de cultivo de hueso, piel y lneas celu-
turales comunes en diversas funciones inmunitarias en los lares o explantes de tejido renal han proporcionado una
mamferos superiores. Por ejemplo, la superfamilia1 del informacin valiosa. Adems, los mtodos ex vivo incluyen
TNF/receptor de TNF contiene citocinas reguladoras in- ahora mtodos de FACS o seleccin de clulas activadas por
munitarias, incluyendo TNF-, linfotoxinas y ligandos celu- fluorescencia intracelular, microscopa confocal o de barri-
lares como CD40L, que median en la activacin de los linfo- do con lser y valoracin histolgica cuantitativa usando
citos T y B, y FasL (CD95), que favorece la apoptosis. De anlisis de imagen automticos. Estas modalidades, es-
manera similar, la superfamilia2 de IL-1/receptor de IL-1 pecialmente cuando se emplean en los estudios teraputi-
384
con una afinidad similar, pero el TNF-R1 tiene una tasa de

disociacin ms lenta. El TNF- soluble se puede disociar
1 4 6
Funcin
rpidamente del TNF-RII para unirse al TNF-RI, facilitando
Estmulo, 2 la sealizacin preferente por el ltimo (paso de ligando)1.
3 efectora
p. ej., 5 Por el contrario, durante el contacto clula a clula, se for-
microbio,
contacto man complejos estables TNF-/TNF-RI y TNF-/TNF-RII,
celular, DNA, lo que permite la contribucin de la sealizacin diferen-
Citocina
citocina,
Receptor
cial por TNF-RI y TNF-RII. Los complejos receptor de cito-
anticuerpo/IC, cina/citocina tambin pueden operar en trans, de forma
estrs de
cizallamiento/
que partes de los componentes del complejo ligando/re-
Presin ceptor derivan de las clulas adyacentes. As, la IL-15/IL-
15R que forma un complejo en una clula puede unirse a
FIGURA 25-1
Visin de conjunto de la funcin reguladora de IL-15R/ en otra7. Los receptores existen tambin en for-
las citocinas. Numerosos y variados estmulos (1) favorecen la expresin
de citocinas, bien por la expresin de un nuevo gen (2) o por la activa- ma soluble, derivada bien de una forma de procesamiento
cin de una citocina preformada (3). Las citocinas se expresan despus en alternativo del mRNA para generar receptores que carez-
el citosol, en la membrana celular o en forma soluble en el ambiente extra- can de dominios transmembrana o intracelulares, o bien
celular (4). Las citocinas, a su vez, se unen a los receptores recprocos que por escisin enzimtica del receptor de la superficie celular
existen en la membrana de la clula diana o en la fase soluble (5). Los (p. ej., sTNF-R, sIL-1R1). Los receptores solubles pueden
receptores de membrana, con la unin de citocinas, sealan al ncleo de
la clula receptora (6) y producen la expresin de un nuevo gen para faci- actuar para antagonizar la funcin de las citocinas, regulan-
litar la funcin efectora. Cada fase de la funcin de las citocinas ofrece un do as las respuestas. Los receptores solubles tambin pue-
rico potencial teraputico. den preformar complejos con las citocinas para facilitar el
posterior ensamblaje de ligando-receptor sobre la membra-
cos de neutralizacin de citocinas en los seres humanos, en na de la clulas diana, y aumentar as su funcin. Por lti-
los que los tejidos inflamatorios se obtienen a travs del tra- mo, los receptores solubles pueden liberar citocinas hacia la
tamiento, estn produciendo avances importantes en el co- membrana celular a travs del paso del ligando.
nocimiento de la funcin bsica y patognica de las citocinas.
El anlisis de las biopsias de la sinovial obtenidas durante la
administracin de infliximab, IL-1Ra, IL-10 e interfern Regulacin de la expresin de citocinas
(INF-) en la artritis reumatoide (AR) proporciona la evi-
dencia ms importante del xito de este abordaje3,4. Las citocinas se sintetizan en el aparato de Golgi, y pueden
desplazarse a travs del retculo endoplasmtico para libe-
rarse como mediadores solubles, o pueden permanecer uni-
Receptores de citocinas dos a la membrana, o tambin pueden ser procesados en
formas citoslicas que pueden desplazarse intracelularmen-
Los receptores de citocinas existen en las superfamilias este. Las citocinas, por ello, median la funcin autocrina bien
tructuralmente relacionadas, y comprenden complejos de a travs de la liberacin o de la expresin de membrana y la
sealizacin molecular de alta afinidad que facilitan la co- unin inmediata al receptor en la superficie celular, o bien
municacin mediada por citocinas. Estos complejos inclu- intracelularmente dentro de la clula de origen. Por otra
yen a menudo estructuras heterodimricas o heterotrimri- parte, las citocinas actan de forma paracrina, permitiendo
cas que usan receptores de reconocimiento especficos de la comunicacin celular ms all de lo que facilita el contac-
citocinas nicos, junto con cadenas de receptores comunes to local de una clula con otra. No obstante, la distancia y la
compartidas en una superfamilia de citocinas. Son ejemplos cintica para una funcin efectiva puede estar limitada8 por
el uso del receptor comn cadena por IL-2, IL-4, IL-9, numerosos factores, incluyendo consideraciones fisicoqu-
IL-15, IL-21, y la glucoprotena 130 (gp 130) por miembros micas de la propia estructura peptdica, la unin a la matriz
de la familia de IL-65,6. As, distintos receptores pueden uti- extracelular (p. ej., al sulfato de heparn), la degradacin
lizar dominios de sealizacin compartidos. Por lo tanto, enzimtica (p. ej., la degradacin por la serinproteasa de IL-
los dominios de muerte homlogos se encuentran en mu- 18) o la presencia de receptores solubles (p. ej., TNF-/
chos de los miembros de la familia de los receptores TNF TNF-R1 y TNF-RII solubles, IL-2/IL-2R soluble) o las nue-
(TNF-R). De forma similar, el dominio de sealizacin IL-1 vas protenas de unin con citocinas (p. ej., IL-18/IL-18 bin-
es comn no slo al IL-1R sino tambin a otros miembros ding protein) en el medio inflamatorio.
de la superfamilia de IL-1R, incluyendo IL-18R, ST2 y los re- Numerosos factores promueven la expresin de citocinas
ceptores Toll-like (TLRs)2. Las vas de sealizacin que de- in vivo (Fig. 25-2), incluyendo el contacto de una clula con
penden de stos se tratan en detalle en otro apartado. otra, los inmunocomplejos/autoanticuerpos, la activacin
Los receptores de citocinas pueden operar mediante dis- local del complemento, las especies microbianas y sus pro-
tintos mecanismos. Los receptores de membrana, con do- ductos solubles, los intermediarios reactivos del oxgeno y
minios de sealizacin intracelular intactos, pueden trans- del nitrgeno, los traumatismos, el estrs de cizallamiento,
mitir seales al ncleo de la clula diana tras la unin de la la isquemia, la radiacin, la radiacin ultravioleta, los com-
citocina soluble y, por tanto, facilitar la funcin efectora. ponentes de la matriz extracelular, el DNA (de mamfero o
Los receptores de membrana pueden unirse a las citocinas microbiano), las protenas del shock por calor, y las propias
de la membrana celular facilitando comunicacin cruzada citocinas en los bucles autocrinos. Los estmulos que con
entre clulas adyacentes. Las citocinas solubles y las ligadas frecuencia se usan in vitro pueden incluir a muchos de ellos,
a la membrana pueden favorecer distintas funciones del reas como a entidades qumicas, como los steres de forbol,
ceptor. Por ejemplo, el TNF- se une al TNF-RI y al TNF-RII los ionforos del calcio, las lectinas (p. ej., las fitohemagluti-
386 McINNES
Citocinas
pecialmente cuando se considera su relevancia en las enti-

dades patolgicas.
La regulacin postranscripcional es importante en la de-
terminacin de la longevidad de la expresin de citocinas.
Esto puede funcionar facilitando la iniciacin de la traduc-
cin, la estabilidad del mRNA y la poliadenilacin. Los ele-
Jerarqua Tardo mentos ricos en AU (ARE) dentro de regiones no traducidas
5 o 3 (UTR) del mRNA de la citocina son cruciales para la
estabilidad. Por ejemplo, el 3 UTR ARE regula a la baja
Precoz la expresin de TNF, de forma que los ratones transgnicos
Cintica
knockin que carecen de TNF- ARE desarrollan artritis infla-
matoria espontnea y enfermedad intestinal12. Las protenas
Anti reguladoras se unen a ARE para mediar tales efectos. Por
ejemplo, HuR y AUF1 ejercen efectos opuestos, estabilizando
Potencial
inflamatorio Pro
o desestabilizando, respectivamente, los transcritos que con-
tienen ARE13. TIA-1 y TIAR se han identificado como miem-
F I G U R A 2 5 - 2 Situacin de las citocinas en un contexto funcio-

bros de la familia de secuencias de reconocimiento del RNA14

nal. Las citocinas muestran con frecuencia funciones pleiotrpicas que va- que funcionan como silenciadores de la traduccin. Los
ran a travs de una respuesta inmunitaria y de acuerdo con la naturaleza del
estmulo. Las citocinas pueden representarse como un punto en un espacio macrfagos deficientes en TIA-1 producen un exceso de
tridimensional, representando su capacidad jerrquica para contribuir a una TNF-, mientras que los linfocitos deficientes en TIA-1 mues-
lesin inflamatoria a lo largo del tiempo. Por ejemplo, una determinada cito- tran una liberacin normal de TNF-, lo que sugiere la exis-
cina puede tener una funcin antiinflamatoria precoz pero despus una fun- tencia de distinciones en la regulacin del mRNA en distintos
cin antiinflamatoria neta, dentro de una respuesta inmunitaria en evolu-
cin. De forma similar, en una fase inicial, una citocina puede funcionar en
tipos celulares15. Por otra parte, las citocinas pueden generar
la parte ms alta de la jerarqua, pero actuar ms tarde como una molcula un mRNA estable a priori para facilitar una posterior respues-
efectora de la cascada. Adems, las citocinas pueden desempear un papel ta rpida en los tejidos. La regin 5 UTR del mRNA de IL-15
en las respuestas tanto innatas como adquiridas que son discretas. Una cito- contiene 12 tripletes AUG que reducen de forma significati-
cina puede tener distintas funciones en los diferentes tejidos y en respuesta va la eficiencia de la traduccin de IL-15. La delecin de esta
a distintos estmulos. Esto tiene importantes implicaciones para la predic-
cin del efecto de la neutralizacin de citocinas in vivo.
secuencia permite la secrecin de IL-15. El mRNA de IL-15
puede producir, por tanto, una pptido de seal de 48-aa que
permita la liberacin de IL-15 y un pptido de seal ms
ninas), y los anticuerpos especficos de receptores, como an- corto de 21-aa que seala la distribucin intracelular. Las for-
ti-CD3 y anti-CD28 para la activacin de las clulas T o anti- mas de IL-15 as generadas muestran funciones distintas16.
inmunoglobulinas y anti-CD40 para las clulas B. La regulacin postraduccional regula tambin la expre-
La regulacin de las citocinas dentro de las clulas puede sin de citocinas a travs de varios mecanismos. Los patro-
considerarse de forma til en distintos niveles. La regula- nes de glucosilacin son importantes para la funcin de las
cin transcripcional depende del reclutamiento de factores citocinas y pueden regular el trfico intracelular16. Las se-
de transcripcin discretos (TF) a la regin del promotor de cuencias conductoras modificadas pueden alterar el trfico
la citocina. La unin de TF permite que numerosas vas de intracelular de las citocinas. Algunas citocinas se traducen
sealizacin regulen la expresin de citocinas en un rango sin secuencias funcionales conductoras. Su secrecin de-
de estmulos. Varios factores de transcripcin (p. ej., el factor pende de vas secretoras no convencionales que, por tanto,
nuclear kappa B [NF-B], la protena activadora-1 [AP-1], el son mal conocidas. La IL-1, por ejemplo, emplea una va
factor nuclear de la clula T activada [NF-AT]) tienen una dependiente del receptor de purina (P2X7) para la libera-
importancia crtica en la produccin de citocinas. La inhibicin celular17. La activacin enzimtica de las citocinas es
cin de la actividad NF-B usando inhibidores qumicos o la frecuente, por lo cual las promolculas no funcionales son
liberacin adenovrica de los pptidos reguladores lleva a escindidas para generar subunidades funcionales. Ejemplos
una disminucin de la sinovitis inflamatoria in vivo e in vi- son la escisin por la caspasa 1 de la pro-IL-1 para generar
tro9. El polimorfismo de la secuencia en los promotores de IL-1 activa, y de forma similar, de la pro-IL-18 para gene-
citocinas ofrece un potencial para la expresin diferencial rar una especie activa de 18 kD18. Las vas de procesamiento
de citocinas entre individuos, lo que puede conferir una alternativos para las citocinas incluyen las serinproteasas, la
ventaja selectiva contra las infecciones, pero que puede au- proteinasa 3 y la elastasa, y los miembros de la familia ada-
mentar tambin la susceptibilidad o la progresin de la molisina. Las vas de escisin enzimtica operan dentro y
autoinmunidad. Esto se ejemplifica muy bien en los promo- fuera de las clulas, lo que produce la activacin extracelu-
tores del TNF- y de IL-110,11. Los polimorfismos de nucle- lar de citocinas. De forma parecida, las enzimas de la mem-
tidos nicos (SPN) en la regin del promotor de TNF- (p. brana celular sirven para escindir las citocinas expresadas en
ej., 308) se asocian con una liberacin alterada de TNF- la membrana. As los miembros de la familia de la adamolisi-
tras la estimulacin in vitro de los leucocitos. De forma simi- na regulan la liberacin de TNF-; por ejemplo, la enzima
lar, los homocigotos para el alelo A2 en +3954 en el gen de conversora de TNF- (TACE) escinde y media la liberacin
la IL-1 produce ms IL-1 con la estimulacin con lipopo- tanto de TNF- como de sus receptores19. En resumen, exis-
lisacridos (LPS). Los polimorfismos existen tambin en el te una extensa maquinaria molecular para regular estrecha-
gen de la IL-1Ra, haciendo que sea difcil la interpretacin mente no slo la produccin y la estabilidad del mRNA de
del significado funcional de los SNP individuales en la libe- las citocinas sino tambin su traduccin, y la expresin y dis-
racin de protena IL-1. En general, el efecto neto de los tribucin celular. En cada nivel existen oportunidades de
haplotipos puede ser ms importante a nivel funcional, es- intervencin y de modulacin teraputica de las citocinas.
Funciones efectoras de las citocinas CITOCINAS EN LA INFLAMACIN CRNICA

Las citocinas modulan de forma crtica las interacciones ce-
Las citocinas poseen funciones pleiotrpicas y potentes fun- lulares que caracterizan la inflamacin crnica. Los estu-
ciones efectoras, tanto en las respuestas inflamatorias agu- dios que utilizan tcnicas analticas de imagen a tiempo
das como en las crnicas. La identidad, la especificidad del real, como la microscopa bifotnica y el scanning confocal,
receptor y los efectos clave de las citocinas que se sabe tie- sugieren una motilidad celular continua durante la infla-
nen una especial importancia en la patogenia de la autoin- macin. Las lesiones inflamatorias pueden considerarse co-
munidad y la inflamacin crnica en los seres humanos, se mo estados fluidos en los que las clulas individuales, bajo
resumen en las Tablas 25-1 a 25-7. control de las citocinas, contribuyen de forma transitoria a
que las subunidades funcionales organizadas como el cen-
tro germinal ectpico, la capa de revestimiento sinovial o la
CITOCINAS EN LA INFLAMACIN AGUDA nefritis renal intersticial sigan siendo capaces de migrar
despus bajo la influencia de gradientes quimiotcticos en
Las citocinas actan en cada paso de los acontecimientos
la matriz extracelular. Las citocinas tambin puede favore-
crticos iniciales que promueven la inflamacin aguda. As,
cer la muerte celular (apoptosis), bien mediante la retirada
las clulas que comprenden las respuestas inmunitarias in-
(p. ej., IL-2, IL-15) o mediante la unin a receptores de cito-
natas, incluyendo neutrfilos, clulas natural killer (NK),
cinas que contengan dominios de muerte (p. ej., TNF-R1).
macrfagos, mastocitos y eosinfilos; todas ellas producen y
Por tanto, las citocinas contribuyen en cada fase del desa-
responden a citocinas generadas dentro de segundos de la
rrollo de la lesin inflamatoria en un equilibrio dinmico,
lesin tisular. Las citocinas priman los leucocitos para que
ms que en una forma esttica, y lineal. La inflamacin cr-
respondan a los estmulos microbianos y qumicos, regulan
nica en la enfermedad reumtica suele contener actividades
al alza la expresin de molculas de adhesin en los leuco-
de citocinas, que recuerdan tanto las respuestas inmunitarias
citos migradores y en las clulas endoteliales, y amplifican la
tanto innatas como adquiridas. Por conveniencia, las citoci-
liberacin de intermediarios reactivos del oxgeno, xido
nas pueden considerarse por su efecto sobre los subgrupos
ntrico (NO), aminas vasoactivas, y neuropptidos, as como
celulares y por sus interacciones celulares (la Figura 25-2 des-
la activacin de quininas y de derivados del cido araquid-
cribe un posicionamiento conceptual de la actividad de
nico, prostaglandinas, y leucotrienos que, a su vez, regulan
las citocinas en la lesin en desarrollo y crnica). La investi-
la liberacin de citocinas. De forma similar, las citocinas re-
gacin de vas reguladas por citocinas en varias enfermeda-
gulan la expresin del procesamiento del complemento y
des reumticas ha identificado varias vas comunes.
de las molculas de defensa de la membrana, los receptores
scavenger, y los TLR. Adems, las citocinas, especialmente
Funcin efectora de la clula T en la inflamacin crnica
IL-1, TNF- e IL-6, son crticas en la conduccin de la res-
puesta de fase aguda. Las Tablas 25-1 a 25-7 proporcionan Las clulas T dependen de la funcin de citocinas en cada
descripciones de la funcin de las citocinas expresadas en la fase del desarrollo, desde la maduracin de las clulas ma-
respuesta inflamatoria aguda. dre de la mdula sea, a travs de la educacin tmica hasta
TABLA 25-1 CITOCINAS DE LA SUPERFAMILIA IL-1 QUE DESEMPEAN UN PAPEL

EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS

Citocina Tamao* Receptores Principales orgenes celulares Funciones clave
IL-1 35 kD (pro) IL-1 RI Monocitos, clulas B, Citocina de fibroblastos, quimiocina, MMP, iNOS, PG
17 kD (activa) IL-1 RAcP fibroblastos, condrocitos, Citocina de monocitos, ROI, PG
IL-1 RII (seuelo) queratinocitos Activacin de osteoclastos
sntesis GAG de condrocitos, iNOS, MMP
y agrecanasa aumentados
Expresin de molculas de adhesin endotelial
IL-1 35 kD (pro)** IL-1 RI Monocitos, clulas B, PMN, Similar a IL-1
17 kD (activa) IL-1 RAcP clulas epiteliales, Factor de crecimiento autocrino (p. ej., queratinocitos)
IL-1 RII (seuelo) queratinocitos
IL-Ra 22 kD IL-1 RI Monocitos Efectos antagonistas de IL-1 y de IL-1
IL-1 RAcP
IL-1 RII
IL-18 23 kD (pro) IL-18 R Monocitios, PMN, clulas Polarizacin de la clula T efectora (Th1 con IL-12/Th2
18 kD (activa) IL-18R dendrticas, plaquetas, clulas con IL-4) sntesis de GAG en condrocitos,
endoteliales disminucin de la expresin de iNOS
Activacin NK, liberacin de citocinas, citotoxicidad
Liberacin de citocinas de monocitos, expresin
de molculas de adhesin
Activacin de PMN, liberacin de citocinas, migracin
Clulas endoteliales-proangiognica
*Pro formas escindidas a molculas activas por proteasas, como caspasa-1, calpana, elastasa y catepsina G.
**la pro-IL-1 sigue teniendo bioactividad antes de la escisin.
GAG: glucosaminglicano; iNOS: sintetasa inducible del xido ntrico; MMP: metaloproteasa de la matriz; NK: natural killer; PG: peptidoglicano; PMN: polimorfonuclear; ROI:
intermedios del oxgeno reactivo.
388 McINNES
Citocinas
TABLA 25-2 CITOCINAS* DE LA SUPERFAMILIA DEL TNF CON UN PAPEL POTENCIAL EN LAS ENFERMEDADES

REUMTICAS
Citocina Tamao Receptores Principales orgenes celulares Funciones seleccionadas
TNF 26 kD (pro) TNF-RI (p55) Monocitos, clulas T/B/NK, PMN, Activacin de monocitos, citocina, y PG
TNF-RII (p75) eosinfilos, mastocitos, Preparacin de PMN, apoptosis, y bomba oxidativa
fibroblastos, queratinocitos, Molcula de adhesin de la clula endotelial, aumento
clulas de la gla, osteoblastos, de la liberacin de citocinas
msculo liso Proliferacin de fibroblastos y disminucin de la
sntesis de colgeno, aumento de citocina y de MMP
Apoptosis de la clula T (autorregulacin clonal,
disfuncin de TCR
Aumento de la liberacin de FFA de los adipocitos
Efectos endocrinos. Aumento de ACTH y prolactina;
disminucin de TSH, FSH y GH
LT 22-26 kD TNF-RI Clulas T, monocitos, Desarrollo linfoide perifrico
TNF-RII fibroblastos, astrocitos, Bioactividades similares al TNF-
mieloma, clulas endoteliales,
clulas epiteliales
RANK 35 kD RANK Clulas de la estroma, Estimula la resorcin sea a travs de la maduracin
ligand osteoblastos, clulas T de los osteoclastos y de su activacin
Modulacin de la interaccin de la clula T con la clula
dendrtica
OPG 55 kD RANKL Clulas del estroma, osteoblastos Receptor seuelo soluble para RANKL
BLyS** 18-32 kD TACI Monocitos, clulas T, clulas Proliferacin de clulas B, secrecin de Ig, cambio
BCMA dendrticas de isotipo, supervivencia
BLyS-R Coestimulacin de la clula T
APRIL TACI Monocitos, clulas T, clulas Proliferacin de la clula B
BCMA tumorales Proliferacin tumoral
*Otros miembros importantes son TRAIL, TWEAK, CD70, FasL y CD40L.

**Tambin llamado BAFF.
APRIL: ligando A que induce la proliferacin; BAFF: factor activador de clulas B perteneciente a la familia del TNF; BCMA: protena de maduracin de la clula B; Blys: pro-
tena de estimulacin del linfocito B; DC: clula dendrtica; FFA: cidos grasos libres; GAG: glucosaminoglucanos; LT: linfotoxina; MMP: metaloproteasas de la matriz; NK: natu-
ral killer; OPG: osteoprotogerina; PG: peptidoglicano; PMN: polimorfonucleares; RANKL: activador del receptor del lingado NF-B; TACI: activador transmembrana ligando de
la ciclolfilina y modulador del calcio; TNF: factor de necrosis tumoral; TRAIL: ligando que induce la apoptosis relacionada con el TNF; TWEAK: inductor leve de tipo TNF de la
apoptosis.
la determinacin funcional y la maduracin tras la exposi- tizan fundamentalmente IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. La patog-
cin primaria y secundaria a antgenos. Esto ltimo es de nesis resultante puede estar mediada con ms probabilidad
gran importancia debido a que la reeducacin de las res- por clulas B. Las citocinas que predisponen al desarrollo
puestas fenotpicas de las clulas T puede lograrse a travs de las clulas T reguladoras no estn claras, aunque los nive-
de la alteracin del ambiente de citocinas en el medio. Las les elevados de IL-10 o de factor transformador del creci-
interacciones del receptor de la clula T (TCR) con el pp- miento (TGF) se han sugerido en este contexto23. En resu-
tido del complejo principal de histocompatibilidad (MCH) men, las clulas T efectoras pueden actuar a travs de la
durante la interaccin entre la clula T y la clula dendrti- secrecin de citocinas, con patrones determinados por sus
ca (DC) se apoyan en la molcula coestimuladora y en la ex- condiciones de activacin previas.
presin de citocinas locales para determinar el desenlace
funcional (vase Tabla 25-3). As, IL-12 o IL-23, en presen-
Interacciones celulares anlogas
cia de IL-18, favorece el tipo 1 de desarrollo fenotpico, que
se caracteriza finalmente por la produccin de clulas efec- En muchas lesiones inflamatorias hay una escasez relativa
toras T1 que producen IFN- e IL-1720. El IFN- dirige la de citocinas inductoras derivadas de las clulas T (especial-
preparacin de los macrfagos y su activacin, y la expre- mente, de IFN-), a pesar de la marcada expresin de cito-
sin de molculas de adhesin, favoreciendo as la forma- cinas proinflamatorias. Las interacciones de una membrana
cin de granulomas y la lisis microbiana. No obstante, el celular con otra entre subgrupos de leucocitos y entre clu-
IFN- desempea un papel complejo en la destruccin tisu- las tisulares y leucocitos se han convertido en los mecanis-
lar, con datos contradictorios obtenidos en los modelos de mos dominantes que sostienen la inflamacin crnica. Las
inflamacin en los ratones con dficit de IFN- e IFN-R. El citocinas contribuyen a estas interacciones en varios niveles
IFN- puede, finalmente, retrasar la destruccin tisular, (Fig. 25-3), incluyndose directamente como ligandos ex-
quiz mediante la supresin de la activacin de los osteo- presados en la membrana, o indirectamente a travs de la
clastos21. La IL-17, por el contrario, facilita una va directa y activacin celular, y sinrgicamente al favorecer sus consi-
rpida de lesin tisular a travs de la activacin de los osteo- guientes actividades afines. La importancia de las interac-
clastos o de la activacin de sinoviocitos tipo fibroblasto ciones de contacto entre las citocinas y la clula se estudia
(FSL)22. Por otra parte, el dominio de IL-4 durante las in- mejor en los tejidos sinoviales, pero se aplica a muchas lesio-
teracciones de la clula T con la clula dendrtica en pre- nes inflamatorias. Numerosos datos muestran ahora que las
sencia de IL-18 lleva a respuestas de tipo 2, lo que favorece interacciones anlogas entre las clulas T y los macrfagos
la inmunidad humoral dirigida por las clulas T2 que sinte- adyacentes constituyen una va principal que dirige la libe-
TABLA 25-3A
CITOCINAS ASOCIADAS PRINCIPALMENTE CON FUNCIONES EFECTORAS PARA LAS CLULAS T*
Principales orgenes celulares
Citocina Tamao Receptores de los receptores Funciones principales
Tipo II interfern
IFN 20-25 kD IFNR Clulas Th/c1, clulas NK, clulas Activacin de los macrfagos, aumento de la funcin
T, macrfagos, clulas APC de las clulas dendrticas
B/clulas dendrticas Aumento de las molculas de adhesin endotelial
Aumento de la expresin de MHC de clase II
Disminucin del crecimiento de las clulas T,
respuestas opuestas Th2
Disminucin de la resorcin sea, sntesis
del colgeno por los fibroblastos
Familia de 4a - hlice
IL-2 15 kD IL-2R Clulas Th/c, clulas NK Divisin de la clula T, maduracin, liberacin
IL-2/15R-h-lice de citocinas, citotoxicidad
Liberacin de citocinas de la clula NK, citotoxicidad;
activacin monocitaria
Disminucin de la apoptosis de linfocitos
IL-4 20 kD IL-4/15R--hlice Clulas Th/c (Th2), clulas NK Diferenciacin Th2, maduracin, apoptosis
IL-4/R/IL-13R1 Maduracin de la clula B, cambio de isotipo (IgE)
Migracin eosinfila, apoptosis
Activacin endotelial, expresin de molculas
de adhesin
IL-5 25 kD IL-5R Clulas Th/c2, clulas NK, Diferenciacin de la clula B, produccin de Ig (IgA)
monmero IL-5R mastocitos, clulas epiteliales Diferenciacin y activacin eosinfila
50 kD ho- Maduracin Tc
modmero
Familia de IL-17**
IL-17 20-30 kD IL-17R Clulas T (Th1) Liberacin de citocinas de los fibroblastos, liberacin
de MMP
Osteoclastognesis, hematopoyesis
Sntesis de GAG de los condrocitos
Produccin de citocinas leucocitarias
*Otras citocinas derivadas de la clula T de potencial inters son IL-13 de clulas Th2 y NK2.
**La familia de IL-17 contiene tambin IL-17B, IL-17C, IL-17E e IL-17F, cuyas funciones especficas no estn claras.
APC: clula presentadora de antgenos; GAG: glucosaminoglucano; FB: fibroblastos; MHC: complejo principal de histocompatibilidad; MMP: metaloproteasa de matriz;
NK: natural killer; PMN: polimorfonucleares; Th/c: linfocito T colaborador/citotxico.
TABLA 25-3B CITOCINAS DESCRITAS INICIALMENTE CON UN PAPEL FUNDAMENTAL EN LA REGULACIN

DE LAS CLULAS T*
Citocina Tamao Receptores Principales fuentes celulares Principales funciones
IL-12 IL-12p40 IL-12Ra Macrfagos, clulas dendrticas Proliferacin celular Th1, maduracin
IL-12p35 IL-12R1 Citotoxicidad de clulas T
IL-12R2 Activacin de clulas B
IL-15 15 kD IL-15R Monocitos, FB, mastocitos, clulas Quimiocinesis de clulas T, activacin, mantenimiento
IL-2/15R -hlice B, PMN, clulas dendrticas de la memoria
Maduracin de las clulas NK, activacin, citotoxicidad
Activacin de macrfagos, supresin (dosis
dependiente)
Activacin de los PMN, molcula de adhesin, bomba
oxidativa
Activacin de los fibroblastos
Diferenciacin de las clulas B y cambio de isotipo
IL-21 15 kD IL-21R -hlice Clulas T activadas, otras? Activacin de las clulas B
*Actualmente se sabe que las citocinas incluidas en esta tabla tienen una importante heterogeneidad funcional. Nuevas citocinas reguladoras de las clulas T han sido recien-
temente descritas, incluyendo IL-23 e IL-27, cuyas funciones estn siendo actualmente investigadas.
APC: clula presentadora de antgenos; GAG: glucosaminoglucano, FB: fibroblasto; IFN: interfern; MCH: complejo principal de histocompatibilidad; MMP: metaloproteasa
de la matriz; NK: natural killer; PMN: polimorfonuclear; Th/c: linfocito T colaborador/citotxico.
racin de citocinas, y que las citocinas, a su vez, sostienen das con mitgenos24. Las clulas T sinoviales aisladas en fres-
esta va (vase Fig. 25-3). co activan a los macrfagos por este mecanismo, lo que con-
Dayer fue el primero en observar la activacin de los mo- firma que la activacin celular inducida por contacto es una
nocitos a travs del contacto celular con clulas T estimula- propiedad fundamental de las clulas T inflamatorias25. La
390 McINNES
Citocinas
TABLA 25-4
CITOCINAS* DE LA SUPERFAMILIA DE IL-10
Citocina Receptores Fuentes celulares Funciones principales
IL-10 IL-10R1 Monocitos, clulas T, clulas B, clulas Liberacin de citocinas de macrfagos, iNOS, disminucin de ROI,
IL-10R2 dendrticas, clulas epiteliales, aumento del receptor soluble
queratinocitos Liberacin de citocinas de la clula T, disminucin de la expresin
de MHC, induccin de energa
Maduracin de clulas Treg, funcin efectora?
Activacin de la clula dendrtica, disminucin de la liberacin
de citocinas
MMP de fibroblastos, disminucin de la liberacin de colgeno,
sin efecto sobre TIMP
Aumento del cambio de isotipo de las clulas B
IL-19 IL-20R1/IL-20R2 Monocitos, otras? Liberacin de las citocinas y ROI de monocitos, apoptosis
de monocitos
IL-20 IL-22R/IL20R2 Queratinocitos, otras? Regulacin del crecimiento autocrino de los queratinocitos
IL-20R1/IL-20R2
IL-22 IL-22R/IL-10R2 Clulas Th1, clulas Aumento de la respuesta de fase aguda
IL-24 IL-22R/IL-20R2 Monocitos, clulas T Apoptosis tumoral, liberacin de citocinas Th1 por PBMC
IL-20R1/IL-20R2
*Otros miembros son IL-26, IL-28 e IL-28A. Muchas de las funciones de la superfamilia de IL-10 se conocen mal, pero probablemente van ms all del sistema inmunitario.
iNOS: sintetasa inducible del xido ntrico; MMP: metaloproteinasa de matriz; NK: natural killer; PBMC: clulas mononucleares de sangre perifrica; ROI: intermedios del ox-
geno reactivo; TIMP: inhibidor tisular de MMP.
TABLA 25-5
CITOCINAS* DE LA SUPERFAMILIA DE IL-6
Citocina Tamao Receptores Principales orgenes celulares Funciones principales
IL-6 21-28 kD IL-6R** gp130 Monocitos, fibroblastos, Proliferacin de clulas B, produccin de Ig

clulas T y B Hemopoyesis, trombopoyesis
Proliferacin de clulas T, diferenciacin, citotoxicidad
Respuesta de fase aguda heptica
Eje hipotlamo/hipfisis/suprarrenal
Efectos variables sobre la liberacin de citocinas por
los monocitos
Oncostatina M 28 kD OMR gp130 Monocitos, clulas T activadas Diferenciacin megacarioctica
Liberacin de citocinas y TIMP por fibroblastos,
aumento de los reactantes de fase aguda, aumento
de los inhibidores de las proteasas de los fibroblastos
Disminucin de la liberacin del TNF de los monocitos,
disminucin de la funcin efectora de IL-1, aumento
del eje hipotlamo-hipofisario, liberacin
de corticoesteroides
Efecto modulador sobre los osteoblastos?
Efectos proinflamatorios en algunos modelos?
Factor 58 kD LIFR gp130 Fibroblastos, monocitos, Aumento de los reactantes de fase aguda
inhibidor linfocitos, clulas mesangiales, Hemopoyesis, trombopoyesis
de la clulas lisas, clulas epiteliales, Papel en el desarrollo neural, funcin efectora neural,
leucemia mastocitos implantacin
(factor LIF) Metabolismo seo, regulacin de la matriz extracelular
Expresin de molcula de adhesin leucocitaria
Preparacin eosinoflica
Efectos mixtos proinflamatorios frente
a antiinflamatorios en modelos
*Otros miembros de importancia potencial incluyen IL-11, cardiotrofina 1 y factor neutrfico ciliar. Hay que notar los efectos de solapamiento dentro de la familia.
**La forma soluble o de membrana puede dimerizar gp130 para facilitar la sealizacin que, a su vez, promueve la transduccin de seal.
LIFR: receptor del factor inhibidor de la leucemia; OMR: receptor de oncostatina M.
activacin de la clula testigo o espectadora mediada por tan tambin directamente sobre los macrfagos para que
citocinas, independiente de antgeno, confiere esta case muestren sinrgicos con el contacto de la clula T. El
pacidad sobre las clulas T CD4+ de memoria humanas26. IFN- y la IL-18, por ejemplo, son muy potentes a este res-
Los estudios que usan clulas T sinoviales de tejidos de AR y pecto, actuando a travs de un aumento de la expresin de
de artritis psorisica (PsA) muestran que la exposicin de las molculas de adhesin.
los linfocitos T de memoria a combinaciones sinrgicas Los linfocitos T CD4+ de memoria activados favorecen la
de citocinas son muy potentes a este respecto, especialmen- liberacin de citocinas de los macrfagos a travs de diver-
te IL-15, TNF- e IL-627, 28. Las actividades de las citocinas ac- sos ligandos de membrana, incluyendo LFA-1/ICAM-1,
TABLA 25-6
FACTORES DE CRECIMIENTO IMPORTANTES EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
Citocina Receptores Origen celular Funciones principales
TFG* Type I TGFR Amplio (incluye fibroblastos, Reparacin de heridas, mantenimiento de la matriz y fibrosis
Isoformas 1-3** Type 0II TGFR monocitos, clulas T, plaquetas) Activacin inicial y posterior supresin de las respuestas
Others inflamatorias
Proliferacin de las clulas T y NK y disminucin de la funcin
efectora
Quimioatcticos leucocitarios de la fase inicial, aumento
de la expresin de gelatinasa y de integrina
Activacin precoz de los macrfagos y posterior supresin,
reduccin de la expresin de iNOS
Familia BMP BMPRI Variado (p. ej., tejidos epiteliales Regulacin de la quimiotaxis crtica, mitosis y de los procesos
(BMP2-15) BMPRII y mesenquimales embrionarios) de diferenciacin durante la condrognesis y la osteognesis,
Estirpes celulares derivadas del hueso y la morfognesis tisular (p. ej., corazn, piel, ojo)
PDGF PDGFR Plaquetas, macrfagos, clulas Factor de crecimiento local paracrino o autocrino para distintas
PDGFR endoteliales, fibroblastos, clulas estirpes
de la gla, astrocitos, mioblastos, Cicatrizacin de heridas
clulas musculares lisas
Familia FGF FGFR (varios) Amplia distribucin Crecimiento y diferenciacin mesenquimatosa, epitelial
FGF bsico y de las clulas neuroectodrmicas
FGF cido
*Miembros de la superfamilia de TGF incluyen las protenas morfognicas del hueso (BMP), el factor de crecimiento y diferenciacin, la inhibina A, inhibina B, la sustancia
inhibidora mulleriana, el factor neurotrfico derivado de la gla y la citocina inhibidora de macrfagos.
**Se une al pptido asociado a la latencia (LAP) para formar un pequeo complejo de latencia, y a la protena de unin a TGF (LTBP) para formar un gran complejo de laten-
cia; activado por vas proteolticas y no proteolticas.
BMP: protena morfognica del hueso; FGF: factor de crecimiento de fibroblastos; iNOS: sintetasa inducible del xido ntrico; PDGF: factor de crecimiento derivado de las pla-
quetas; TFG: factor transformador del crecimiento.
TABLA 25-7
DISTINTAS CITOCINAS CON PAPEL POTENCIAL EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
Citocina Tamao Receptores Origen celular Principales funciones
MIF 12 kD No est claro Macrfagos, clulas T activadas, Liberacin de citocinas macrofgicas, fagocitosis,
fibroblastos (sinoviocitos) liberacin de NO, activacin de clulas T, DTH
Proliferacin de fibroblastos, expresin de COX,
expresin de PLA2
Actividad intrnseca de la oxidorreductasa (citozima)
HMGB1 30 kD RAGE, dsDNA, Expresin amplia Factor de transcripcin de unin al DNA
otros? Clulas necrticas Inflamacin inducida por la necrosis
Macrfagos Activacin macrofgica (citocina proinflamatoria retrasada)
Pituicitos Quimiotaxis del msculo liso
Altera la funcin de la barrera epitelial
Bactericida (directo)
GM-CSF 14-35 kD GM-CSFR Clulas T, macrfagos, clulas Maduracin de granulocitos y monocitos, efectos
GM-CSFR endoteliales, fibroblastos hemopoyticos
Liberacin de PG leucocitaria, maduracin de DC
Recambio del surfactante pulmonar
G-CSF 19kD G-CSFR Monocitos, PMN, clulas Maduracin granuloctica, favorece la funcin de los PMN
endoteliales, fibroblastos, varias
clulas tumorales, clulas
estromales
M-CSF 28-44 kD M-CSFR Monocitos, fibroblatos, clulas Activacin monocitaria, maduracin
endoteliales
Interfern/es IFNR Amplia distribucin Respuesta antiviral
de tipo 1 Efectos moduladores inmunitarios moduladores amplios
Familia (favorece la expresin de MHC)
de IFN/ Activacin macrofgica, activacin linfocitaria
y supervivencia
Antiproliferativo, alteracin del citoesqueleto, aumenta la
diferenciacin
COX: ciclooxigenasa; DC: clula dendrtica; DTH: hipersensibilidad retardada; G-CSF: factor estimulante de colonias granulocticas; GM-CSF: factor estimulante de colonias
granuloctico-macrofgicas; HMBG: protena cromosmica de grupo de caja de alta motilidad; IFN: interfern; M-CSF: factor estimulante de colonias de macrfagos; MIF: fac-
tor inhibidor de la migracin de macrfagos; NO: xido ntrico; PG: prostaglandinas; PLA: fosfolipasa A; PMN: polimorfonucleares; RAGE: receptor para los productos finales
de glucacin avanzados.
CD69, y CD40/CD15427,29. Tras el contacto con las clulas T, dos de IL-1-Ra. Es importante destacar que las clulas T co-
los macrfagos liberan concentraciones elevadas de TNF- laboradoras de tipo 1 (Th1) promueven una liberacin de
y de IL-1, pero no de IL-10, y muestran unos niveles reduci- citocinas proinflamatorias relativamente mayor que las
392 McINNES
Citocinas
clulas Th2 tras el cocultivo. Esto sugiere que su fenotipo Es probable que las clulas T puedan ser activadas por las
funcional va ms all de la secrecin de citocinas para in- interacciones con distintas molculas, incluyendo los com-
cluir un cmulo diferencial de receptores de membrana30. ponentes de la matriz extracelular y, potencialmente, los
Esto se refleja adems en las distinciones fenotpicas relati- autoantgenos. No obstante, est claro que las citocinas pue-
vas entre las clulas Th1 (CD40L, CCR5, IL-18Ra) y Th2 den favorecer la cronicidad mediante la activacin de las
(ST2, CXCR3). Las vas de sealizacin iniciadas en mono- clulas T, para favorecer la inflamacin independientemen-
citos tras las interacciones con la membrana de la clula T te del reconocimiento local del autoantgeno, y que esto tie-
son distintas de las activadas por agentes inductores de cito- ne un enorme potencial teraputico (vase Fig. 25-3).
cinas convencionales. As, se observa una distinta utilizacin
de la va del fosfatidilinositol 3-quinasa, NF-B y la protein-
Actividades agonistas/antagonistas
quinasa activada por mitgeno p38 (MAPK)31. De forma pa-
de las citocinas en la inflamacin crnica
recida, se producen unas seales macrofgicas discretas tras
al contacto con las clulas T activadas por citocinas (que se Existen complejas interacciones reguladoras para suprimir
parecen a las clulas T sinoviales), en comparacin con las las respuestas inflamatorias en marcha. Esto se logra con
clulas T activadas por TCR32. Estas distinciones ofrecen un frecuencia a travs de la secrecin paralela de citocinas an-
potencial teraputico al neutralizar las vas dirigidas por c- tagonistas y receptores solubles para regular las vas efecto-
lulas T activadas por citocinas, dejando relativamente intac- ras de citocinas. As, las respuestas T1 se suprimen en parte
tas las respuestas conducidas por antgenos. Por ltimo, el por las citocinas del tipo T2 (p. ej., IL-4 o IL-10) y, en conse-
estado de activacin de los linfocitos T de memoria necesa- cuencia, se producen respuestas exageradas de Th1 en los
rio para que las interacciones previamente discutidas ten- modelos en los que la respuesta Th2 es deficiente20. Bucles
gan lugar siguen siendo controvertidas. Los subgrupos de reguladores similares actan para otros leucocitos, ejem-
clulas T purificados activan a los fibroblastos sinoviales plificados por los efectos yin-yang del TNF- y de la
para liberar IL-6, IL-8, metaloproteinasa 3 (MMP3) y prosta- IL-10 en la liberacin de citocinas y en la funcin efectora
noides, en sinergia con IL-1733. de macrfagos34.
I
DC Fibroblasto N
IL-17 F
? IL-22
IL-12, IL-23 L
Quimiocinas A
(ECM) Neutrfilo M
TNF-
IL-1 A
IL-15 C
IL-18 I
Clula T1
IL-6
RANKL N
IFN- Quimiocinas
C
Contacto celular Clula R
IL-10
tisular
IL-1Ra
IL-18BP N
sIL-1R Matriz I
sTNFR extracelular C
Macrfago
TGF- A
TLR FcR
Clula B
Peptidoglucanos Inmunocomplejos
Lipopolisacridos Reactantes de fase aguda
Protenas del shock
por calor
FIGURA 25-3
Las citocinas regulan las complejas vas celulares en la inflamacin crnica. Las citocinas
regulan las interacciones entre las clulas T1 y las clulas presentadoras de antgenos (clulas dendrticas) y, por tanto,
favorecen el contacto entre una clula y otra, y las interacciones solubles entre las clulas T, los macrfagos, los neu-
trfilos, las clulas endoteliales, los fibroblastos, las clulas B y las clulas tisulares diana (p. ej., clulas mesangiales,
clulas epiteliales tubulares renales, queratinocitos). Ntese que las clulas tisulares pueden contribuir de forma sus-
tancial a la disfuncin orgnica mediante la liberacin de mediadores inflamatorios. Son crticas en estas vas las com-
binaciones sinrgicas de citocinas que operan como casetes (equipos sinrgicos) o junto con las interacciones depen-
dientes del contacto de una clula con otra. Estas ltimas estn mediadas a travs de la expresin de citocinas de
membrana o a travs de los receptores de la superficie celular, incluyendo las molculas de adhesin integrinas y la
superfamilia de inmunoglobulinas y los miembros de las superfamilias del receptor de la IL-1R y del receptor del fac-
tor de necrosis tumoral (TNF-R). La cronicidad se mantiene sobre la base del exceso de produccin de molculas
proinflamatorias relativa a la presencia de mediadores antiinflamatorios. Las citocinas solubles regulan tambin la acti-
vacin de leucocitos efectores adicionales (vanse Tablas 25-1 a 25-7), incluyendo mastocitos y eosinfilos, que no se
muestran aqu porque pueden no ser caractersticos del tipo de respuesta de linfocitos T colaboradores 1 (Th1) que
se describe. No obstante, pueden ser importantes en la artritis.
Las actividades de las citocinas inhibitorias suelen defi- con la clula T activada por el mitgeno39,40. La leflunomi-
nirse con respecto a una citocina proinflamatoria, y en otros da puede mediar en estas actividades a travs de la modu-
contextos pueden tener una funcin muy distinta, lo cual lacin de la fosforilacin y degradacin del inhibidor del
hace que sea difcil la prediccin de su contribucin neta en NF-B (IB) y activacin por la proteincinasa de AP-1 y de
la respuesta inflamatoria. As, la IL-10 se opone a muchos c-Jun N-terminal41. Por ltimo, la sulfasalazina es un inhibi-
de los efectos proinflamatorios del TNF- y de la IL-1 (p. dor de NF-B inducido por citocinas proinflamatorias.
ej., reduce la expresin de molculas de adhesin, la expre-
sin de MHC y la liberacin de MMP) pero induce poten-
Interacciones celulares a travs de distintos tejidos
cialmente la activacin de las clulas B y la secrecin de
inmunoglobulinas34. De forma similar, el TNF-, que nor- Las citocinas favorecen las interacciones celulares anlogas a
malmente se considera como una molcula proinflamato- travs de distintos tejidos. En contraste con las interacciones
ria, puede desempear un importante papel en la regula- clula T-macrfago y clula T-DC, en las que las molculas de
cin de la funcin de las clulas T, porque las que proceden adhesin y las vas coestimuladoras suelen estar implicadas,
de los lugares de inflamacin crnica muestran una capaci- la comunicacin entre clulas a travs de sus membranas ce-
dad suprimida a producir seales a travs de su TCR, que se lulares, distinta de las interacciones entre leucocitos, estn
recupera con la neutralizacin del TNF-35. Esta regulacin mediadas con frecuencia a travs de la expresin de citoci-
se ve complicada a su vez por la relacin cuantitativa precisa nas de membrana (v. Fig. 25-3). As la activacin de los fibro-
entre la citocina y su receptor soluble, como de TNF y blastos mediada por el contacto con la clula T acta a
sTNFR o de IL-10 y sIL-10R, dentro del ambiente local. Equi- travs del TNF- y el IFN- de membrana para aumentar la
valente a este proceso, se ha observado que la administra- liberacin de citocinas y MMP de los fibroblastos (pero no
cin de citocinas antiinflamatorias, como IL-4, IL-10 e IL-11, los inhibidores tisulares de las metaloproteasas [TIMP]), lo
en general, consigue unos resultados desalentadores en el cual favorece la destruccin tisular29. El origen y el estado
contexto de las enfermedades inflamatorias clnicas. Una de activacin de los fibroblastos es vital; los sinoviocitos tipo
importante consecuencia de esto es la potencial necesidad fibroblasto, pero no los fibroblastos cutneos, son poten-
de combinaciones de citocinas para suprimir de forma pti- cialmente activados por esta va. Otros estudios han mostra-
ma la inflamacin (p. ej., combinaciones que incluyan IL-4, do la activacin mediada por el contacto con las clulas T
IL-10 e IL-11). Otro antagonismo funcional est ejemplifica- de los neutrfilos, los queratinocitos, las clulas mesangiales
do por las actividades antagonistas de IL-1 e IL-1Ra, y de IL- (a travs de la combinacin de la citocina de membrana y
18 y de la protena que une IL-18 en la regulacin de la acti- de la expresin de CD40L), las plaquetas y las clulas epite-
vacin macrfaga. liales del tbulo renal. Adems, los macrfagos activados
Recientemente, se ha observado el papel que desem- por citocinas (a travs del IFN- y de sCD40L) pueden inte-
pean las citocinas en la regulacin de interacciones anlo- raccionar a travs del contacto celular con las clulas mesan-
gas entre leucocitos. As aunque las vas antiinflamatorias giales para activar las molculas de adhesin y la liberacin
son escasamente inducidas tras el contacto celular, las clu- de quimiocinas por estas ltimas. Por tanto, el contacto c-
las T activadas por citocinas pueden inducir la liberacin de lula-clula entre las clulas del sistema inmunitario y otros
Il-10 por los monocitos32. Por ejemplo, la liberacin de IL- puede, probablemente, representar un mecanismo ubicuo
10 por la membrana sinovial de AR, que es parcialmente por el cual la perpetuacin de la inflamacin crnica est
dependiente de la clula T, sufrir una retroalimentacin potencialmente influida por la produccin local de citocinas.
para regular la liberacin de TNF-. La produccin de cito-
cinas por estirpes celulares adyacentes en la lesin inflama-
Clulas B y liberacin de citocinas
toria tambin puede ser supresora. El INF- reduce la libe-
en la inflamacin crnica
racin por macrfagos de TNF- y de IL-1, inducida por
clulas T, activadas por mitgeno, mientras que aumenta la Las citocinas son crticas para la maduracin de las clulas B,
liberacin de IL-Ra36. Esto proporciona un mecanismo en el su proliferacin, activacin, cambio de isotipo y superviven-
que los interferones de tipo I podran modificar la produc- cia (vase Captulo 10). La activacin de las clulas B media-
cin de citocinas proinflamatorias. La regulacin se extienda por citocinas es, por tanto, importante en la generacin
de ms all de las actividades convencionales de las citoci- del complejo inmune, la presentacin antignica por la clu-
nas. Las prostaglandinas y las molculas de lipoprotenas, la B, las interacciones de la clula B con la clula T y la for-
especialmente las lipoprotenas de alta densidad (HDL), macin del centro germinal. Las clulas B, a su vez, se han
pueden suprimir las interacciones de las clulas T con los considerado importantes inductoras de la liberacin de cito-
macrfagos mediadas por citocinas37. cinas derivadas de los macrfagos. Este proceso puede pro-
ducirse fundamentalmente a travs de la formacin del com-
plejo inmune42 o a travs de la regulacin de la activacin de
DMARD convencionales
las clulas T (con ayuda de las clulas B). Por tanto, los bucles
Los frmacos antirreumticos modificadores de enferme- de retroalimentacin reguladora, complejos que afectan a la
dad (DMARD) convencionales pueden actuar tambin a expresin de citocinas y clulas B, probablemente sean im-
travs de la modulacin de la produccin de citocinas. El portantes en varias enfermedades reumticas en las que las
metotrexato modula la liberacin de varias citocinas in vitro, clulas B son de una gran importancia fisiopatolgica.
en parte a travs de la va adenosina-monofosfato de adeno-
sina cclico (cAMP)38. A77 11726, el metabolito activo del
Estirpes celulares innatas en la inflamacin crnica
inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa leflunomi-
da, reduce el TNF-, la IL-1, IL-6 y MMP-1, pero no reduce Potencialmente, las citocinas activan a las clulas de la res-
la liberacin de IL-1Ra por los monocitos tras el contacto puesta innata que contribuyen a la lesin inflamatoria crni-
394 McINNES
Citocinas
ca de distintas patologas reumticas. Las Tablas 25-1 a 25-7 3. Tak PP, Bresnihan B: The pathogenesis and prevention of joint
documentan importantes ejemplos en los que neutrfilos, damage in rheumatoid arthritis: Advances from synovial biopsy
and tissue analysis. Arthritis Rheum 43:2619, 2000.
clulas NK, eosinfilos y mastocitos pueden ser reclutados y 4. Ulfgren AK, Andersson U, Engstrom M, et al: Systemic anti-tumor
activados por la presencia de las combinaciones apropiadas necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis down-regu-
de citocinas. lates synovial tumor necrosis factor alpha synthesis. Arthritis
Rheum 43:2391, 2000.
5. Gadina M, Hilton D, Johnston JA, et al: Signaling by type I and II
Factores de crecimiento en la inflamacin crnica cytokine receptors: Ten years after. Curr Opin Immunol 13:363,
2001.
Muchos datos documentan la importancia de las familias de 6. Bravo J, Heath JK: Receptor recognition by gp130 cytokines. Em-
los factores de crecimiento en la inflamacin crnica. Los bo J 19:2399, 2000.
miembros de la superfamilia WD TGF, incluyendo las iso- 7. Dubois S, Mariner J, Waldmann TA, et al: IL-15Ralpha recycles
formas de TGF y los miembros de la familia de la protena and presents IL-15 In trans to neighboring cells. Immunity 17:537,
2002.
morfognica del hueso (BMP), merecen una referencia 8. Francis K, Palsson BO: Effective intercellular communication dis-
particular. El TGF est implicado de forma crtica en los tances are determined by the relative time constants for cyto/che-
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26
Apoptosis
KEITH B. ELKON
Historia y conceptos de los mamferos (vase Fig. 26-2). En 2002, Robert Horvitz
fue galardonado con el Premio Nobel por los descubri-
APOPTOSIS mientos relativos a la regulacin gentica de la muerte
celular programada (http://www.nobel.se/medicine/lau-
Las ilustraciones de clulas experimentando apoptosis se hi- reates/2002/index.html).
cieron tan pronto como se usaron tinciones para examinar Las clulas de los mamferos son ms complejas y, como se
el aspecto de las clulas de los distintos tejidos. Los dibujos discutir de forma detallada, tienen mltiples vas definidas
de los folculos ovricos experimentando la muerte celular que siguen el modelo bsico de C. elegans. Las molculas de
que se hicieron hace ms de 100 aos muestran encogi- estas vas, los efectores corriente abajo de la apoptosis, las cas-
miento de la clula y una condensacin nuclear. Las poste- pasas (proteasas de cistena aspartato), y las protenas im-
riores descripciones de picnosis, marginacin de la cro- plicadas en la eliminacin de clulas apoptticas tambin se
matina, y otros trminos utilizados para describir el aspecto discutirn de forma detallada. La regulacin de la muerte celu-
de las partculas subcelulares durante la muerte celular, in- lar es de gran importancia en distintas enfermedades, inclu-
cluan muchas caractersticas que ahora se reconocen como yendo neoplasias malignas, enfermedades autoinmunes, y tras-
apoptosis. La historia de este tema se revisa en otra parte1. tornos degenerativos5,6. La importancia de la apoptosis en las
La comprensin moderna de la apoptosis empez con las enfermedades reumticas se resume al final del captulo.
descripciones de microscopa electrnica de los cambios mor-
folgicos caracterizados por encogimiento de los hepatocitos
MUERTE CELULAR PROGRAMADA
(es decir, necrosis por encogimiento) tras una lesin txica o
isqumica en el hgado. El trmino apoptosis fue acuado por Mientras que la apoptosis originalmente se refera a la
Kerr, Wyllie y Currie en 1972 para describir la forma de muer- aparicin de clulas que estaban muriendo en determina-
te que era consistente con un fenmeno activo y controlado dos contextos, como se explic previamente, los conceptos
de forma inherente caracterizado por encogimiento celular, de atrofia, involucin o regresin celular o tisular, y dege-
condensacin nuclear y formacin de vacuolas (burbujas) neracin tambin se han conocido durante cientos de aos.
celulares (Fig. 26-1). Este trmino se aplica tambin al con- No obstante, los dos fenmenos no se han asociado hasta
cepto de muerte celular que es similar a las hojas que caen hace relativamente poco. Quiz las descripciones ms pre-
de los rboles (apo significa desde y ptosis una cada en cisas de las clulas que moran de una forma ordenada y
griego), implicando un mecanismo de eliminacin celular, aparentemente programada se han documentado en la bio-
que es complementario a la mitosis regulada2. loga del desarrollo. Ejemplos de ello incluyen la involucin
Los posteriores avances en apoptosis corrieron paralelos de las clulas entre los dedos, la metamorfosis de las lar-
a los avances en biologa molecular, gentica y bioqumica. vas de los insectos, y la muerte de clulas especficas duran-
La deteccin de un marcador nucleosmico3 fue de gran te el desarrollo de C. elegans.
importancia, porque defini un hecho bioqumico (la esci-
sin nucleosmica) y proporcion una prueba electrofo-
NECROSIS
rtica sencilla para la deteccin de la muerte celular
apopttica que sigue siendo un estndar en este campo La necrosis se distingue de la apoptosis fundamentalmente
(vase Deteccin de la apoptosis ms adelante en este por su aspecto morfolgico7. Las clulas necrticas estn
mismo captulo). Otro avance significativo fue el descubri- hinchadas, y la microscopa electrnica muestra una frag-
miento, en la dcada de 1980, de que la muerte de clulas mentacin desordenada de la cromatina y un importante
durante el desarrollo del nematodo Caenorhabditis elegans dao mitocondrial (vase Fig. 26-1). La membrana celular
estaba bajo un estricto control gentico. Es importante des- pierde su integridad y se vuelve permeable a los colorantes
tacar que la muerte de estas clulas poda ser alterada por vitales como el azul de tripn o el yoduro de propidio (va-
la mutacin de un pequeo nmero de genes denomina- se Fig. 26-5). La distincin entre apoptosis y necrosis sigue
dos genes de muerte celular anormal (ced)4. Horvitz y sus siendo importante desde distintas perspectivas. En contra-
colaboradores determinaron que dos genes ced, ced3 y ced4, posicin con los programas genticos y bioqumicos que re-
codificaban efectores de la muerte celular, mientras que gulan la apoptosis, las clulas necrticas son el resultado de
ced9 era un gen antiapopttico. La mayor parte de los res- la muerte por accidente por una lesin trmica, o far-
tantes genes ced eran responsables de que fueran fagocita- macolgica, infeccin o infarto de un rgano. Debido a la
dos y eliminados los restos celulares. Este modelo simple, liberacin incontrolada de los contenidos lisosomales y gra-
en el que CED-3 es la principal proteasa de muerte activa- nulares, las clulas necrticas inducen una respuesta inmu-
da por CED-4 e inhibida por CED-9, ha servido de paradig- ne proinflamatoria, mientras que las clulas apoptticas
ma para la definicin de las vas de apoptosis en las clulas suelen provocar una respuesta antiinflamatoria.
396
FIGURA 26-1
Morfologa de la apoptosis por microscopa electrnica. A, Clula T citotxica (parte inferior
izquierda) conjugada con su diana, P815 (un mastocito murino), antes del inicio de la muerte celular. B, Induccin de
cambios apoptticos en P815. Ntese la reduccin del tamao de la clula diana, la condensacin nuclear y las vacuo-
las con una preservacin relativa de las organelas. C, Lisis osmtica y necrosis en P815 inducida por anticuerpo y com-
plemento. Ntese el aumento del tamao del ncleo y la aparente fragamentacin al azar de la cromatina. Las orga-
nelas estn muy alteradas. C: cromatina densa; M: mitocondria; P: poro nuclear; V: vacuolas. (Adaptado de Russell JH,
Masakowski V, Rucinsky T, et al Mechanisms of immune lysis III. Characterization of the nature and kinetics of the cyto-
toxic T lymphocyte induced nuclear lesion in the target. J Immunol 128:2087, 1982 con autorizacin.)
C. elegans Mamfero fosfato (ATP)8. Algunos inductores pueden producir inicial-

mente apoptosis seguida por necrosis (necrosis postapopt-
Egl-1 ? Bax tica). Esto es probable que se produzca cuando tardan en eli-
Regulacin minarse las clulas apoptticas.
CED-9 Bcl-2
CED-4 Apaf-1
Bioqumica de la apoptosis
Ejecucin CED-3 Caspasa 9
En la Figura 26-3 se muestra un diagrama esquemtico del
CED-2 crkII programa de la muerte celular. Un breve esbozo de cada
componente funcional principal dentro del programa, des-
CED-12 ELMO
de las seales de muerte a la eliminacin de las clulas
CED-5 DOCK 180 apoptticas, se discute aqu, pero la limitacin de espacio
Ingerir CED-10 Rac impide un anlisis detallado de las capas de regulacin de
CED-1 CD91 cada paso de la va. Por ejemplo, las modificaciones de las
CED-6 GULP protenas postraduccin, como la fosforilacin, la nitrosila-
cin y la oxidacin proporcionan complejidades aadidas
CED-7 ABC-1
que estn siendo estudiadas en profundidad, y una serie de
FIGURA 26-2
Paradigma de apoptosis de Caenorhabditis elegans. Se revisiones en los volmenes del 24 y el 27 de noviembre de
muestran los genes implicados en la regulacin, ejecucin y eliminacin 2003 de la revista Oncogene ofrecen una revisin ms detalla-
de las clulas apoptticas durante el desarrollo de C. elegans y sus homlo-
gos en mamferos. En esta figura slo se indican los homlogos ms estre-
da de las relaciones de estructura y de funcin y del amplio
chamente relacionados, pero, como se describe en el texto y se muestra en papel de estas vas en los sistemas biolgicos.
las Figuras 27-3 y 27-4, la complejidad de las clulas de los mamferos es Las protenas especializadas implicadas en la apoptosis y
mucho mayor. Ntese en que al menos la mitad de las protenas CED estn en su regulacin contienen distintos mdulos o dominios im-
implicadas en el fenmeno de ingerir y liminar los restos apoptticos. Hay plicados predominantemente en la facilitacin de las in-
dos vas distintas pero parcialmente solapadas de ingerir en C. elegans:
CED-2, 12, 5 y 10, que muy probablemente regulan los cambios en el cito-
teracciones entre protenas (Tabla 26-1). Estos dominios se
esqueleto, y CED-1 y 6, que pueden estar implicadas en el reconocimiento pueden encontrar en receptores, adaptadores, efectores o in-
(CED-1) y seal de transduccin corriente arriba (CED-6). CED-7 es hibidores. Adems, como se discutir, estos dominios apare-
homlogo al transportador de casete y en la transduccin de seal que se cen en protenas implicadas en la apoptosis, as como en la
une al ATP-1 (ABC-1) de los mamferos, pero no est claro en la actualidad inflamacin. Se ha sugerido que el dominio de muerte (DD),
qu transporta durante la apoptosis y con qu otras protenas interacciona.
Los smbolos grises representan las protenas inhibidoras. el dominio efector de muerte (DED), el dominio de recluta-
miento de caspasas (CARD) y el dominio de pirina evolucio-
naron del pliegue del dominio DD prototpico, correspon-
Los mismos inductores (p. ej., isquemia, perxido de hi- diente a un haz de seis hlices antiparalelas9. En general, los
drgeno) pueden producir apoptosis o necrosis, depen- dominios parecidos se unen para facilitar las interacciones
diendo de la gravedad de la lesin y de la rapidez de la muer- homotpicas que llevan a la oligomerizacin de la misma pro-
te celular. El destino de la clula viene determinado en parte tena o a la unin a distintas protenas en una va de seali-
por las reservas de energa de la clula como adenosn tri- zacin. Estos cambios suelen llevar a alteraciones confor-
398 ELKON
Apoptosis
Induccin Homeostasis inmunitaria Lesin genotxica Procesamiento y plegamiento

Privilegio inmunitario Frmacos, prdida de factor anormal de las protenas,
de crecimiento glucosilacin
Aumento de Ca++
Receptores de muerte Estrs mitocondrial Estrs ER
Fas Bax
Poro
TNFR Bak
DD Bip
Cyt c
TRADD FADD
TRAF
PERK
RIP IRE
DED Bid
Caspasa 9
TRAF Caspasa 12, (7)
NFB Apoptosoma
Caspasa 8, 10
Supervivencia
Ejecucin
Atenuacin de la JNK,
sntesis de protenas ATF6
Caspasa 3, (6)
Disolucin
CAD, cino, AIF, DNasa II
Unin potencial de Escisin de protenas

glucoprotena B2 estructurales (fodrina,
Anexina V lminas) y funcionales
PS
Factores de coagulacin (DNA-PK, etc.)
Escisin de la cromatina nucleosomas
FIGURA 26-3
Vas apoptticas en mamferos. La muerte celular puede iniciarse por mltiples vas, incluyendo
la va extrnseca inducida por el ligando (panel de la izquierda), una va intrnseca mediada por la mitocondria (panel
central) y una va intrnseca mediada a travs del retculo endoplsmico (ER) (panel de la derecha). Se muestran ejem-
plos de estmulos que pueden inducir cada una de estas vas y se discuten con ms detalle en el texto. Ntese que estas
vas difieren en las caspasas activadas corriente arriba, pero convergen para escindir las caspasas efectoras, como la
caspasa 3, durante la ejecucin de la apoptosis. El receptor del factor de necrosis tumoral (TNF-R) y otros receptores
de muerte pueden sealizar tambin la supervivencia celular mediante la activacin del factor nuclear kappa B
(NFB). Durante el estrs del ER, las protenas que no estn plegadas liberan la protena chaperona del ER, Bip, de la
unin a las protenas sensoras del estrs, como IRE, PERK y ATF6. PERK disminuye la sntesis de protenas, mientras
que ATF6 y JNK son factores de transcripcin que suprarregulan la expresin de protenas proapoptticas como
CHOP (GADD 153) y caspasas.
Las alteraciones que se producen durante la disolucin de la clula son demasiado numerosas para mencionarlas,
pero algunas se resaltan por su potencial relevancia en la autoinmunidad (vase texto). La exposicin de fosfatidilserina
(PS) en la superficie celular (parte inferior del panel izquierdo) proporciona un mtodo sencillo para la deteccin de las clu-
las apoptticas mediante la unin de la anexina V, y puede ser importante para la generacin de autoanticuerpos anti-
fosfolpido y trastornos de la coagulacin in vivo. Los productos de escisin de la cromatina (parte inferior del panel central)
as como protenas, como las lminas y la DNA-PK, pueden ser antignicos. AIF: factor de induccin de la apoptosis; CAD:
DNasa activada por caspasa; Cyt C: citocromo c; DD: dominio de muerte; DED: dominio efector de muerte.
macionales, lo que produce un posterior reclutamiento de milia de receptores es responsable de distintas respuestas
protenas. Otros dominios como el lugar de unin del nucle- biolgicas como inflamacin, proliferacin, actividad antiv-
tido (NBS) especifican la unin de nucletidos. rica y muerte celular. Los receptores en la familia de TNF in-
cluyen al menos seis receptores capaces de transmitir la
apoptosis (vase ms adelante), adems de receptores como
Ligandos, receptores y seales de muerte CD40, CD30, BlyS/BAFF/TALL y TACI10 que desencade-
nan supervivencia, proliferacin o ambas, en parte a travs
La muerte de la clula puede ser consecuencia de un estrs de la activacin del factor nuclear kappa B (NFB). Aunque
intracelular que active un programa intrnseco de muerte, la mayora de los receptores de la familia de TNF-R ejercen
o puede estar forzada en la clula por la interaccin del li - sus efectos fundamentalmente en el sistema inmune, algu-
gando de muerte con un receptor de muerte (vase Fig. 26-3). nos miembros (p. ej., el receptor del factor de crecimiento
Los receptores de muerte (DR) pertenecen a la superfami- del nervio p75 [NGF-R], TNF-RI y TNF-RII) parecen tener
lia de protenas del receptor del factor de necrosis tumoral importantes funciones en el sistema nervioso y en otros
(TNF-R), que tiene alrededor de 25 miembros10,11. Esta fa- rganos. Algunas protenas de tipo TNF-R, como PV-T2,
bable que otras seales de receptores de muerte tengan vas

TABLA 26-1 COMPONENTES MODULARES
similares. Como se ilustra en la Figura 26-3, Fas y TNF-RI
DE PROTENAS IMPLICADAS EN LA APOPTOSIS comparten una va de muerte comn. La unin del Fas li-
Y EN LA INFLAMACIN gando a Fas produce cambios conformacionales en el gru-
po del receptor, lo que lleva al reclutamiento de molculas
Mdulo Componente de Funcin
adaptadoras intracelulares. Inicialmente, la agregacin de
DD Receptores de muerte, adaptadores, P-P I Fas induce una captacin de la protena adaptadora, FADD,
cinasas al DD de Fas. FADD tiene dos dominios estructurales: una
DED Adaptadores, caspasas P-P I DD C-terminal, que media la unin a Fas, y un dominio
CARD Caspasas, adaptadores, NOD P-P I
BH (1-4) Familia Bcl-2 P-P I
efector de muerte N-terminal (DED). El FADD DED permi-
Pyrin Familia pirina P-P I te el reclutamiento de la procaspasa 814,15 y de la procaspa-
LRR Familia pirina, NOD P-P I sa 1016 mediante interacciones DED-DED. Las procaspasas 8
NBS/NOD Familia pirina, NOD Unin de y 10 tienen una estructura bipartita que consiste en un DED y
nucletidos, en un dominio enzimtico de caspasa, este ltimo, conec-
oligomerizacin
tando la agregacin de Fas con la fase de ejecucin de la
BH: homologa Bcl-2; CARD: dominio de reclutamiento de caspasa; DD: dominio
apoptosis. La oposicin de las procaspasas 8 y 10 sobre el
de muerte; DED: dominio efector de muerte; LRR: repeticiones ricas en leucina; complejo Fas activado lleva a una escisin autocataltica y a la
NBS: sitio de unin del nucletido; NOD: dominio de oligomerizacin del nucletido; conversin de las proenzimas en proteasas activadas, que se
P-P I: interaccin protena-protena. Vanse referencias bibliogrficas 145 y 150 para liberan y son capaces de iniciar la cascada proteoltica, lle-
una mayor discusin. vando a la muerte celular programada. En algunas lneas ce-
lulares, la escisin de la caspasa 8 resulta tambin en la esci-
PV-A53R y CAR1, estn codificadas por virus y pueden con- sin de la molcula proapopttica Bid, que activa la cascada
tribuir a su virulencia10. de amplificacin mitocondrial (va tipo II)17 (vase Fig. 26-3).
Aunque los receptores que contienen seis DD inician la
muerte celular en determinados contextos, todos pueden
RECEPTORES DE MUERTE
sealar supervivencia celular o proliferacin en distintos
Los DR identificados, incluyendo Fas, TNF-RI, DR-3 tipos celulares, en diferentes contextos, o en ambos. La ca-
(TRAMP/wsl/APO-3), DR-4 (TRAIL-R1), DR-5 (TRAIL- pacidad para sealar un destino celular opuesto depende
R2) y DR-6, comparten homologa en sus dominios intra- del reclutamiento de protenas como los factores asociados
celulares mediante una regin de 70 aminocidos deno- con el receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF) que
minada dominio de muerte (DD)12. Se han identificado tres activan NFkB, facilitando as la supervivencia celular (vase
receptores seuelo, dos (DcR1 y DcR2) que se unen e inhi- ms adelante).
ben su ligando, TRAIL, y uno (DcR3) que se une al Fas li-
gando. Estos receptores seuelo probablemente modulan
LIGANDOS DE MUERTE
la funcin citotxica de los ligandos, pero sus contextos bio-
lgicos an no estn bien definidos. Las formas de splicing FasL (CD178) es una protena transmembrana de tipo II de
alternativo y el desprendimiento (shedding) de los recepto- 40 kD que comparte entre el 15 y el 35% de su identidad
res y de los ligandos tambin inframodulan su funcin. aminoacdica con la superfamilia de ligandos del TNF. FasL
Los miembros de la familia del TNF-R se caracterizan por se expresa constitutivamente en la cmara anterior del ojo y
dos a seis dominios ricos en cistena (CRD) en sus regiones en los testculos, pero se induce cuando los CD8, las clu-
extracelulares10. La estructura de cocristal de TNF-RI y la lin- las T colaboradoras CD4 tipo 1 (Th1) y algunas poblaciones
fotoxina indica que los CRD se proyectan desde la su- de clulas natural killer (NK) se activan18. En los linfocitos, la
perficie celular de forma lineal, haciendo distintos contactos expresin de ligando est estrechamente regulada, y la acti-
con ligandos en las interfases de las subunidades. El primer vidad sobre la superficie celular es de vida corta porque las
CRD tambin puede ser responsable del preensamblaje del metaloproteasas escinden la porcin extracelular del ligan-
receptor como trmeros que sufren alteraciones conforma- do en molculas funcionales solubles. La metaloproteasa de
cionales posteriores tras la unin del ligando. cinc, la enzima convertidora de TNF- (TACE), es un miem-
La estructura tridimensional de DD se ha resuelto median- bro de la familia de las desintegrinas de las proteasas ancla-
te espectroscopia de resonancia magntica nuclear y consiste do a la membrana que escinde el TNF- activo de la super-
en seis hlices anfipticas que crean un pliegue nico13. ficie celular19,20.
Funcionalmente, DD parece ser una secuencia de asociacin
nueva de protena a protena que facilita las interacciones
FUNCIN EN LA REGULACIN INMUNITARIA
homotpicas. Por ejemplo, el DD de Fas y TNF-RI se autoaso-
cian, reclutando as protenas adaptadoras que contienen Aunque el papel de las interacciones de Fas y de FasL en el
tambin DD y que median de forma directa o indirecta con la timo sigue siendo controvertido21, esta va est implicada en
transduccin de seales de receptor (vase Fig. 26-3). el mantenimiento del privilegio inmunitario en el ojo y en
los testculos, en la patogenia de la enfermedad del injerto
contra el husped y en la evasin inmunitaria de los tumo-
TRANSDUCCIN DE SEALES
res18. La principal funcin fisiolgica de Fas y de FasL en el
DEL RECEPTOR DE MUERTE
sistema inmunitario es la preservacin de la tolerancia peri-
Esta seccin se ocupa fundamentalmente de la sealizacin frica. Esto se logra mediante el fenmeno de la muerte ce-
de Fas y de TNF-R, ya que son los miembros mejor caracte- lular inducida por activacin (AICD), por el cual los linfo-
rizados de la subfamilia de receptores de muerte, y es pro- citos CD8, los CD4 Th1 y posiblemente las NK inducen la
400 ELKON
Apoptosis
apoptosis de clulas T activadas, clulas B y macrfagos. La (ANT) que transporta ATP. En la parte externa de la mem-
delecin de las clulas inmunitarias activadas elimina la brana mitocondrial (OMM) est el canal de aniones depen-
fuente de molculas proinflamatorias, evita la presentacin diente de voltaje (VDAC) que es permeable a solutos de al-
continuada de autopptidos por clulas presentadoras de rededor de 5.000 kD28.
antgenos sensibilizadas (con altos niveles de molculas co- La lesin genotxica, la reduccin de aporte de nutrien-
estimuladoras), y elimina a las clulas B que han mutado a tes o de factores de crecimiento, y la exposicin a determi-
autoespecificidad en los centros germinales22. Estos temas nados productos qumicos como la estaurosporina, produ-
se discuten de forma ms detallada en otras partes de este licen estrs mitocondrial. Estos factores iniciadores llevan a la
bro, y las consecuencias de la deficiencia de Fas se describen permeabilizacin selectiva de la membrana (MMP) con la
ms adelante en este mismo captulo. correspondiente disipacin del gradiente de protones res-
Se debera tener en cuenta que mientras TRAIL sealiza ponsable del , as como a la permeabilizacin de la mem-
la apoptosis mediante DR4 y DR5 fundamentalmente en las brana externa. Una vez iniciado, el citocromo-c es liberado
clulas tumorales, evidencias recientes sugieren que TRAIL del espacio intermitocondrial en el citosol (vase Fig. 26-3).
desempea un papel en la seleccin negativa de timocitos23. En el citosol, el citocromo-c y los cofactores Apaf-1 y ATP o
De forma similar, DR3 (el receptor del ligando, TWEAK) dATP se ensamblan con la caspasa 9 para formar un agrega-
tambin se ha visto implicado en la seleccin negativa24. Por do molecular denominado el apoptosoma, que mueve la es-
ltimo, DR6 tiene un papel en la homeostasis inmunolgi- cisin de la procaspasa 9 en su forma activa29. La caspasa 9
ca como se evidencia por el aumento de la proliferacin de acta sobre las caspasas efectoras como la caspasa 3, lo que
las clulas T y B en los ratones deficientes en DR625. da lugar a la cascada de caspasas que conduce a la escisin e
inactivacin de una gran variedad de sustratos celulares
(vase Fig. 26-3). Un factor inductor de apoptosis indepen-
Vas de muerte celular intrnsecas: diente de caspasas (AIF) tambin se libera de las mitocon-
iniciacin y ejecucin de la apoptosis drias e induce cambios nucleares y la muerte celular por
vas peor definidas30.
Las clulas necesitan fuentes constantes de nutricin y de-
penden de una variedad de seales para una supervivencia
ESTRS DEL RETCULO ENDOPLSMICO
activa. La prdida de seales de las clulas vecinas26 o la reti-
rada de factores de crecimiento o de citocinas resulta en la Las principales funciones del retculo endoplsmico (ER)
iniciacin de la muerte celular programada. El dao o el es- son regular el flujo de calcio intracelular y promover el ple-
trs a las organelas intracelulares se puede inducir desde gamiento adecuado de las protenas nacientes. En la organe-
dentro o desde fuera de la clula. la contigua, el aparato de Golgi, se producen modificaciones
postraduccionales como la glucosilacin y la isoprenilacin.
LESIN GENOTXICA
Como en el ncleo existen mecanismos elaborados para ase-
gurar que no se producen errores, pero si stos ocurren y no
Las mutaciones se producen con frecuencia en el DNA de pueden ser reparados se inicia la muerte celular programada.
los mamferos y se suelen reparar con rapidez. No obstante, El ER/Golgi inicia la apoptosis si el flujo de calcio es excesi-
si esta reparacin falla o el DNA est gravemente daado vo, si persisten protenas no plegadas, o si las modificaciones
por radiacin o frmacos, el factor de transcripcin p53 postraduccionales de las protenas son anormales31 (vase
(guardin del genoma) se suprarregula al alza y es fosfo- Fig. 26-3). La liberacin de la protena IRE escindida lleva a
rilado por sensores del dao del DNA como el ATM. El p53 la degradacin del RNA de 28S y a la finalizacin de la snte-
activado induce una parada del ciclo celular mediante la in- sis de protenas. En contraposicin con las vas de DR o mito-
duccin de un inhibibor de la cinasa dependiente de cicli- condriales, la apoptosis se ejecuta mediante la caspasa 1232.
na, el p21. Si el dao del DNA se repara, se termina la para-
da del ciclo celular, mientras que si la lesin no se puede
PROTENAS ANTIAPOPTTICAS
reparar la clula sufre apoptosis. La importancia crtica del
p53 como supresor tumoral se ilustra por la alta frecuencia La homeostasis celular en cada sistema corporal se regula
de mutaciones de p53 en los cnceres27. p53 induce apop- de forma cuidadosa. El crecimiento celular excesivo o la
tosis, en parte por la transcripcin de efectores de muerte, muerte celular prematura se traducen en enfermedades,
como el Bax, que produce estrs mitocondrial. como se discute en la ltima parte de este captulo. Las vas
de muerte y de supervivencia estn finamente equilibradas,
ESTRS MITOCONDRIAL
y cada programa de muerte celular puede ser atenuado, a
menudo a mltiples niveles. Antes de discutir sobre cmo se
Las mitocondrias son organelas citoplasmticas que contie- ejecuta el programa de muerte, se trata el modo en que la
nen su propio genoma de 16 kb rodeado por una membra- muerte celular se regula por inhibidores de la apoptosis.
na interna y externa con distintas protenas, incluyendo ci-
tocromo-c, situada entre ambas membranas (vase Fig. 26-3).
Las mitocondrias ayudan a mantener el potencial redox y Inhibicin de los receptores de muerte
son la fuente de energa de la clula mediante la generacin En la mayor parte de los tipos celulares en reposo que ex-
de ATP por fosforilacin oxidativa. Estas vas biolgicas presan Fas en sus superficies (p. ej., los linfocitos), el recep-
crean un gradiente electroqumico () que es positivo y tor no es funcional. La resistencia a la muerte se explica por
acdico en el exterior y alcalino en el lado interno de la niveles bajos de expresin del receptor, as como por la in-
membrana mitocondrial. Extendindose por la parte inter- hibicin activa por una protena denominada FLIP. FLIP
na de la membrana est el translocador nuclear de adenina tiene una estructura similar a la de la caspasa 8 y compite
con ella para unirse a FADD, lo que hace que la seal del que IAP se unan a TRAF, y por lo tanto se pens que fun-
Fas se desve de la activacin de la caspasa y de la muerte. cionaban corriente arriba en la va apopttica los estudios
Cuando los linfocitos se activan, FLIP se suele degradar, lo posteriores sugirieron que IAP inhiban las caspasas efecto-
que permite que se produzca la transduccin de la seal de ras36. Los IAP bloquean la apoptosis inducida por una varie-
Fas. De forma similar, una protena llamada silenciador del dad de estmulos, incluyendo Fas, TNF-, irradiacin ultra-
dominio de muerte (SODD) atena la transduccin de la violeta y retirada del suero, y la survivina se sobreexpresa en
seal de TNF-R1. determinados tumores y en la membrana sinovial de la artri-
tis reumatoide37. En algunas clulas, el efecto antiapoptti-
co de los IAP es eliminado por la liberacin de una protena
Familia del linfoma de clula B-2 (Bcl-2)
denominada Smac/Diablo de las mitocondrias.
de reguladores de muerte celular
La familia del linfoma de clula B (Bcl) incluye a ms de
15 miembros33. Bcl-2 es el prototipo de protena antiapopt- Caspasas
tica, que fue inicialmente descubierta porque se sobreexpre-
saba en determinados linfomas B. De especial importancia, la Las caspasas son proteasas que contienen cistina y que tienen
sobreexpresin de Bcl-2 no aumentaba la proliferacin celu- una especificidad de sustrato inusual por secuencias pep-
lar (la mayor parte de las clulas estaban en fase Go/G1 del ci- tdicas con un residuo P1 aspartato38,39. Estas proteasas son de
clo celular), sino que haca a las clulas ms resistentes a la 30 a 55 kD y comprenden un prodominio aminoterminal,
muerte. Los homlogos de Bcl-2, como Bcl-XL (otros ho- con un dominio de subunidad grande y un dominio de sub-
mlogos incluyen a las protenas de mamferos Bcl-w, Mcl-1, unidad pequea (vase Fig. 26-2). El residuo de cistina del
A1 y las protenas codificadas por virus, BHRF1, LMW5-HL, sitio activo est dentro de un pentapptido conservado,
ORF16, KS-Bcl-2 y E1B-19K), tienen al menos una de las ca- QACxG, en la subunidad grande de la enzima, mientras que
ractersticas secuencias de dominios de homologa de Bcl-2 la mayor parte de la especificidad del sustrato viene determi-
(BH), y la mayora poseen un anclaje de membrana hidrof- nada por la subunidad pequea. Las caspasas corriente arri-
bico C terminal, lo que explica su unin a las membranas ba 8, 9, 10, 2 y 4 tienen grandes prodominios que interac-
mitocondriales y nucleares. Los miembros proapoptticos de cionan con protenas reguladoras como FADD para las
esta familia, como Bax (otros incluyen Bak, Bok, Bik, Blk, caspasas 8 y 10 y Apaf-1 para la caspasa 9 (vase Fig. 26-3). Pro-
Hrk, BNIP3, Bim, Bad y Bid) tambin contienen dominios bablemente el agrupamiento de estos complejos permite la
BH. Cmo regulan los Bcl la apoptosis? Un nivel de regula- escisin autocataltica de los subdominios grande y pequeo
cin son las interacciones de unin (homodimerizacin o para formar un tetrmero activo. No obstante, los hallazgos
heterodimerizacin) entre los miembros34 y sus dominios ms recientes muestran que las caspasas corriente arriba 8
BH1, BH2 y BH3. Aunque los desenlaces varan segn cada y 9 se pueden activar incluso en su forma completa, a travs
una de las parejas especficas, la homodimerizacin de Bcl-2 de la dimerizacin con ellas mismas o con protenas relacio-
o Bax potencia su funcin antiapopttica o proapopttica, nadas. Las caspasas efectoras como la 3, 6 y 7 tienen pe-
respectivamente, mientras que los heterodmeros pueden queos prodominios y se cree que son escindidas en sus for-
potenciar o eliminar la funcin de uno de los miembros de la mas activas mediante las caspasas corriente arriba.
pareja. Bcl como Bcl-2 y Bcl-XL se pueden unir tambin a Los miembros de la familia de las caspasas se pueden divi-
Apaf-1 y prevenir que ste active la caspasa 9, de forma anlo- dir en tres subgrupos funcionales segn las especificidades
ga a la regulacin de CED-4 por CED-9 en C. elegans (vase de sus sustratos40. Los miembros del grupo I (caspasas 1, 4 y
Fig. 26-1). 5) son potencialmente inhibidos por la serpina CrmA; los
La regulacin de Bcl de la muerte celular est estrecha- miembros del grupo II (caspasas 2, 3 y 7) son especficas
mente conectada con la funcin mitocondrial. La asociacin para DExD, y los miembros del grupo III (caspasas 6, 8, 9 y
fsica de las protenas de la familia Bcl-2 con la membrana 10) son especficas para I/V/LExD, una secuencia que tam-
mitocondrial externa, as como la estrecha similitud es- bin est contenida en las uniones de las subunidades de las
tructural entre los dominios BH1 y BH2 y protenas bacte- propias caspasas. De forma significativa, la granzima B pro-
rianas formadoras de poros como la colicina35, les permite la ducida por las clulas T citotxicas tiene una especificidad
regulacin del flujo inico o la transferencia de pequeas de sustrato similar a la de las caspasas del grupo II, y es ca-
molculas desde la membrana. Los modelos in vitro sugieren paz de inducir la apoptosis a travs de esta va. La identifica-
que Bax y Bak favorecen la abertura de VDAC, lo que permi- cin de la especificidad del sustrato de las caspasas ha lleva-
te la liberacin del citocromo-c en el citosol, mientras que do a un gran nmero de aplicaciones prcticas, incluyendo
Bcl-2 se une directamente a VDAC y lo cierra28. la capacidad de cuantificar la actividad usando sustratos
tetrapeptdicos fluorognicos y el bloqueo de la actividad
proteoltica con anlogos de los tetrapptidos permeables a
Inhibidores intracelulares de la apoptosis
la clula y no escindibles.
Los inhibidores intracelulares de la apoptosis (IAP) son una Las caspasas efectoras son necesarias para la ejecucin de
familia distinta de protenas antiapoptticas muy conserva- la apoptosis. Escinden sustratos especficos como las prote-
das a travs de la evolucin. La protena inhibidora de la nas estructurales fodrina, gelsolina y lamininas, enzimas
apoptosis neuronal (NAIP) se descubri a travs de la aso- intracelulares clave implicadas en la reparacin del DNA
ciacin de mutaciones NAIP en pacientes con la forma gra- (p. ej., polimerasa de poliadenosn difosfato [ADP] ribosa,
ve de atrofia muscular medular. Cuatro miembros adiciona- DNA-PK) (vase Fig. 26-3). Estos cambios facilitan la inacti-
les de la familia (p. ej., c-IAP-1, c-IAP-2, X-IAP y la survivina) vacin de las funciones de sntesis de la clula, la disolucin
que comparten un dominio de repeticin IAP de baculovi- de la membrana nuclear, y el empaquetamiento de las pro-
rus han sido posteriormente identificados. Aunque se vio tenas celulares en vacuolas apoptticas en la superficie ce-
402 ELKON
Apoptosis
lular. Las caspasas escinden tambin protenas reguladoras, na) se debe a la funcin reducida de una translocasa y posi-
como miembros de la familia de Bcl y el inhibidor de DNasa blemente a la activacin de una escramblasa lipdica47. PS es
activada por caspasa (ICAD). La escisin de ICAD lleva a la un importante ligando para la fagocitosis de las clulas
liberacin de CAD activa, que entra en el ncleo y escinde apoptticas48, y el receptor se ha identificado como un
los nucleosomas en la regin de unin, produciendo el ca- miembro de 70 kD de la familia cupina de las metaloenzi-
racterstico marcador de DNA41,42 (vanse Figs. 26-3 y 26-5G). mas49. De forma similar, azcares como N-acetilglucosamina
No todas las caspasas estn implicadas en la ejecucin de y N-acetilgalactosamina pueden ser expuestos de forma
la apoptosis. Las caspasas humanas 1, 4, 5 y las caspasas mu- selectiva sobre la membrana apopttica, desencadenando la
rinas 11 y 12 muy probablemente lo estn en la inflamacin. ingestin de la clula50.
La caspasa 1 se defini originalmente como la enzima que A pesar de la deteccin de slo unas alteraciones qumi-
escinda a la enzima convertidora (ICE) de la interleuci- cas limitadas en la membrana de la clula apopttica, el blo-
na-1 (IL-1) en su forma activa. Recientemente, se ha visto queo de un gran nmero de distintos receptores en los fa-
que la caspasa 1 y la caspasa 5 interaccionan y forman un gocitos puede alterar la captacin de las clulas apoptticas
complejo multiproteico que se ha denominado inflamaso- (Fig. 26-4). Esta diversidad puede explicarse en parte por
ma (anlogo al apoptosoma)43. Las caspasas 1 y 5 se unen las distintas clulas y condiciones usadas en las pruebas de
a las protenas adaptadoras, ASC (PYCARD) y NALP1 fagocitosis, pero indudablemente refleja tambin el solapa-
(DECAP), respectivamente, por sus dominios CARD. ASC y miento y la redundancia parcial de la funcin de cada uno
NALP1 son protenas multidominio que contienen muchos de los receptores individuales. Todos los receptores identi-
de los dominios de interaccin de protenas que se recogen ficados tienen otras funciones, quiz reflejando una evolu-
en la Tabla 26-1. La protena pirina, que est mutada en la cin desde receptores diseados para retirar las clulas
fiebre mediterrnea familiar (FMF), se une a ASC. La muta- apoptticas durante el desarrollo a receptores con recono-
cin de la pirina, por lo tanto, es muy probable que provo- cimiento de patrones tiles para la defensa del husped51.
que la inflamacin a travs de una activacin incontrolada Muchos de los receptores son integrinas como el receptor
de la caspasa 1 y la IL-144. de la vitronectina, v352, v553, el receptor 3 del comple-
Las caspasas estn estrechamente reguladas por sus pro- mento (CD11b/CD18) y 4 (CD11c/CD18)54, y los recepto-
pios prodominios y por miembros de las familias Bcl e IAP. res scavenger de clases A y B55-57. Los receptores que no son
Adems, las protenas vricas como la serpina CrmA, produ- integrinas incluyen al transportador de casete que se une al
cida por el virus de la viruela vacuna, y p35, producida por ATP (ABC1)58 y CD1459. En algunos casos, la fagocitosis de
el baculovirus, son potentes inhibidores de las caspasas. las clulas apoptticas necesita factores sricos como la
trombospondina para hacer de puente entre los receptores
Eliminacin de las clulas apoptticas

Fagocito
De los 14 genes de muerte de C. elegans (ced1 hasta ced14), al Clula apopttica
menos la mitad codifican protenas que son necesarias para PSR
fagocitar las clulas apoptticas45 (vase Fig. 26-2). CED 7
est presente en las membranas tanto de las clulas apopt-
ticas como de las fagocticas, mientras que la funcin de las
PS
protenas restantes en los fagocitos es ejecutar las dos vas
parcialmente solapadas de fagocitosis. CED 1 es un receptor
que reconoce los cambios en la clula apopttica y seala a LFA-3
CD-14
travs de CED 6 para activar al fagocito. CED2, 5, 10 y 12
muy probablemente forman un complejo funcional que TSP
promueve los cambios citoesquelticos necesarios para en- v 3/5
CD36
gullir los restos apoptticos46. ?
Slo dentro del sistema inmunitario, ms de 108 clulas
apoptticas son eliminadas del cuerpo cada da. Estas clu- LyPtC
las apoptticas se generan en gran nmero de rganos lin- C Receptores C
foides centrales como el timo y la mdula sea mediante re-
ordenamientos fuera del marco de receptores antignicos, Manosa
seleccin negativa o simple descuido. Una carga signifi- CD91
cativa de clulas apoptticas se produce en el sistema inmu-
nitario perifrico debido a la vida media relativamente CR
corta de los linfocitos y de las clulas mieloides, y a la selec-
cin secundaria de clulas B de alta afinidad en los centros
germinales. Los lugares especializados de seleccin (p. ej.,
el timo, la mdula sea y los folculos linfoides) tienen fago-
citos muy eficientes que rpidamente eliminan las clulas MFG-E8
que estn muriendo.
Un acontecimiento precoz durante la apoptosis es la apa- FIGURA 26-4
Receptores y ligandos implicados en el reconoci-
miento o fagocitosis de las clulas apoptticas. Para los receptores que se
ricin de fosfatidilserina (PS) en la membrana de la super- muestran en la mitad inferior del diagrama son necesarias las opsoninas
ficie celular (vase Fig. 26-3). Esta asimetra de membrana sricas para una ptima fagocitosis. C: complemento; CR: calreticulina;
(PS se suele localizar en la superficie interna de la membra- LyPtC: lisofosfatidilcolina; PS: fosfatidilserina; TSP: tromboespondina.
de v3 y CD3660, as como complemento srico54, que es sulta en la prdida de potencial de membrana. Varios colo-
amplificado en las membranas de las clulas apoptticas rantes, incluyendo la rodamina 123, TMRM (vase Fig. 26-5B)
por los anticuerpos naturales de la inmunoglobulina M y DiOC6, se unen de una forma relativamente selectiva a las
(IgM)61, la protena que se une a la manosa, y protenas de mitocondrias, y por lo tanto proporcionan una medida bas-
fase aguda como la protena C reactiva (CRP). Otras prote- tante sensible del potencial de membrana.
nas, como la calreticulina, MFG-E8, y Gas6 se han implicado
en la promocin de la fagocitosis de clulas apoptticas en
determinados contextos. Por ltimo, la ocupacin de los ACTIVACIN DE CASPASAS
receptores tirosincinasas de la familia Tyro-3 estrechamente Como se discuti previamente, las caspasas estn normal-
relacionados, MER, TYRO y Axl, por sus ligandos, como mente presentes en una forma inactiva, pero una vez acti-
Gas6, protena S, parece ser necesaria para prevenir la pro- vadas pueden reconocer secuencias tetrapeptdicas espe-
duccin de IL-12 o TNF- por macrfagos que han ingerido cficas. Por lo tanto, la actividad de las caspasas puede ser
clulas apoptticas62. directamente cuantificada en las clulas intactas mediante
Los mecanismos precisos por los que las clulas apoptti- anlisis por citometra de flujo con conjugados tetrapept-
cas son captadas, procesadas y eliminadas no estn bien es- dicos de fluorocromos permeables a las clulas, o en los ex-
tablecidos. De gran inters es su efecto sobre el fagocito. En tractos celulares mediante tcnicas de ELISA que detectan
estudios in vitro63,64 y algunos in vivo65 se sugiere que la capta- la liberacin de colorantes colorimtricos conjugados a los
cin de clulas apoptticas induce la expresin de citocinas tetrapptidos. La activacin de las caspasas se puede cuan-
inmunosupresoras como el factor transformador del cre- tificar tambin de forma indirecta, mediante anlisis de
cimiento 1 (TGF-1), prostaglandina E2 y posiblemente Western blot de la escisin de los sustratos especficos de cas-
IL-10 por los macrfagos. Estas citocinas tienden a reducir la pasas. La escisin de la protena nuclear, polimerasa poli-
respuesta inmunitaria a los autoantgenos. Por el contrario, (ADP-)ribosa (PARP), se usa con frecuencia para valorar la
si las clulas devienen necrticas, la ingestin por fagocitos activacin de la caspasa 3 (vase Fig. 26-5C).
induce TNF- y otras citocinas proinflamatorias63,66. Debido
a que algunos pptidos derivados de clulas apoptticas pue-
den ser presentados a los linfocitos por clulas dendrticas y CONDENSACIN DE CROMATINA
posiblemente por macrfagos a travs de la sensibilizacin Y FRAGMENTACIN DEL DNA
cruzada53,67, una cuestin de importancia crtica para los es-
La condensacin de cromatina se puede ver en el microsco-
tudios de autoinmunidad es si los pptidos propios se pre-
pio ptico tras la tincin nuclear (vase Fig. 26-5D). Esto
sentan despus de la fagocitosis de las clulas apoptticas, y
puede ser un mtodo de screening sensible, dependiendo de
bajo qu condiciones inducen la tolerancia o la inmunidad.
la experiencia del observador, pero suele ser necesaria la
confirmacin con una prueba ms especfica para la verifi-
cacin. La condensacin de la cromatina se ve con ms fa-
Deteccin de la apoptosis cilidad mediante la tincin con colorantes vitales como el
Hoechst No. 33342 bisBENZIMIDE (2-(4-etoxifenil)-5-
Numerosos mtodos se han desarrollado para detectar las
(4-metil-1-piperazinil)-2,5-bi-1H-benzimidazol) o DAPI
clulas que sufren apoptosis. Estos mtodos dependen de
(4,6-diamidino-2-fenilindol) y la inspeccin bajo microsco-
los cambios bioqumicos en las clulas descritos previamen-
pio de fluorescencia (vase Fig. 26-5E). Para una cuantifica-
te y se recogen en la Figura 26-5.
cin precisa de la condensacin nuclear, la tincin del DNA
con yoduro de propidio y el anlisis por citometra de flujo
ALTERACIONES DE LA MEMBRANA CELULAR del DNA condensado (subdiploide) es una tcnica amplia-
mente utilizada69 (vase Fig. 26-5F).
La anexina V se une a los fosfolpidos cargados negativamen-
Como se mencion previamente, el DNA es escindido
te de una forma que depende del calcio, y por lo tanto puede
por mltiples DNAasas, lo que lleva a la escisin de nucleo-
detectar fcilmente el paso de la fosfatidilserina a superficie
somas en la regin de unin, y produce el caracterstico
externa de la membrana de la clula (vase Fig. 26-5A). Cuan-
marcador de DNA (vase Fig. 26-5G). La fragmentacin
do la anexina V se conjuga con FITC, biotina u otros mar-
del DNA da lugar a grupos libres 3-OH, que se pueden de-
cadores, proporciona una etiqueta adecuada para la de-
tectar dentro del ncleo en las secciones tisulares usando
teccin de las clulas apoptticas mediante citometra de
dNTP biotiniladas (ensayo TUNEL)70 (vase Fig. 26-5H).
flujo68. La deteccin con citometra de flujo de la anexina V es
Mientras que la formacin del marcador de DNA es espec-
sencilla, sensible y detecta a las clulas en una fase precoz de
fica de la apoptosis, la generacin de extremos libres de
la apoptosis. La anexina V se unir tambin a las membranas
DNA no lo es, y se puede detectar tambin en el DNA daa-
de las clulas necrticas antes de que se complete la rotura de
do por necrosis.
la clula. La entrada de azul tripn, como se ve por micros-
copa ptica, o de yoduro de propidio, como se cuantifica por
citometra de flujo, en la clula indica un importante dao de
la membrana celular, que es indicativo de necrosis. Apoptosis en relacin
con las enfermedades reumticas
PRDIDA DEL POTENCIAL DE LA MEMBRANA
La regulacin de la apoptosis es muy importante en la pato-
MITOCONDRIAL
genia y el tratamiento de los trastornos reumticos. Se dis-
Como se discuti previamente, mltiples estmulos llevan a la cuten ejemplos pertinentes en las siguientes secciones, que
apoptosis a travs de la va mitocondrial intrnseca, lo que re- se revisan en otra parte71.
404
ELKON

104
200
Apoptosis
103 160
120
80
M1
Recuentos
40
102
PI
0
100 101 102 103 104
101
100
100 101 102 103 104 TMRM
Anexina V
A B C D
G0/G1
200
M1 M1
Recuentos
0
0 200 400 0 200 400
E F G H

FIGURA 26-5 Mtodos para la deteccin de clulas apoptticas. Varios mtodos estn disponibles para la identificacin y cuantificacin de las clulas que estn muriendo, y aqu se expone una muestra. De
A a C dependen de cambios de la membrana de la superficie celular, la mitocondria y la activacin de la caspasa, mientras que de D a H detectan cambios en el ncleo.
A, Se incubaron timocitos apoptticos con anexina V conjugada con FITC en presencia del colorante yoduro de propidio (PI) que penetra en las clulas con membranas celulares gravemente daadas. Ntese que
las clulas del cuadrante inferior izquierdo (que no se tien para anexina ni para yoduro de propidio) estn vivas; las clulas del cuadrante inferior derecho estn en apoptosis precoz, y las clulas del cuadrante
superior derecho estn en una apoptosis tarda (se tien con anexina y con PI). Para clulas en suspensin, como los linfocitos, la anexina V que se une a la fosfatidilserina (PS) es el mtodo que se usa con ms fre-
cuencia para la deteccin de clulas apoptticas precoces.
B, Clulas renales embrionarias humanas tienen incubadas en medio solo (panel superior) o en medio que contena valinomicina, un ionforo que aumenta la permeabilidad inica de la membrana mitocondrial
interna (panel inferior). Las clulas fueron posteriormente incubadas con tetrametilrodamina metil ster (TMRM), un colorante permeable para la clula que se une a la parte externa de la membrana mitocon-
drial de forma proporcional a su potencial de membrana (), y se analiz mediante citometra de flujo. Ntese que la intensidad de fluorescencia de las clulas apoptticas es menor debido a la prdida de poten-
cial de membrana mitocondrial (MMP). Otras sondas usadas en ensayos similares para determinar el potencial mitocondrial son los colorantes rodamina 123 y la carbocianina, DiOC6.
C, Las clulas fueron inducidas a apoptosis por anticuerpos anti-Fas. Se analizaron los extractos celulares tomados a las 0, 4 y 6 horas postinduccin para la escisin de la polimerasa poli-ADP ribosa (PARP) median-
te anlisis de Western blot. Ntese que las muestras de las 4 y 6 horas mostraban una escisin parcial de la PARP.
D, Macrfagos peritoneales de ratn se incubaron con timocitos apoptticos, se citocentrifugaron en portas de cristal y se tieron con Diffquik (Dade Behring, AG). Las flechas indican las clulas apoptticas inge-
ridas con los ncleos condensados.
E, Clulas T Jurkat fueron inducidas a apoptosis, teidas con colorante bisBENZIMIDE (Hoechst No. 33342, Sigma, St. Louis), y observadas con el microscopio de inmunofluorescencia. Las flechas indican los
ncleos condensados.
F, Se permeabilizaron clulas normales (panel de la izquierda) y apoptticas (panel de la derecha), se incubaron con RNasa y su DNA se ti con PI segn el mtodo de Nicoletti y colaboradores69. Las clulas se anali-
zaron mediante citometra de flujo, y la tincin en el pico subdiploide (ms pequeo que el pico Go/G1 y marcado M1 en el histograma), refleja la extensin de la apoptosis.
G, Clulas normales y apoptticas fueron lisadas y los ncleos eliminados mediante centrifugacin. Los extractos citoslicos se aplicaron despus a geles de agarosa y los componentes se separaron por electrofo-
resis. La tincin con bromuro de etidio del extracto hecho de clulas vivas muestra un DNA de alto peso molecular que permanece cerca del pocillo de carga (lnea izquierda), mientras que el extracto de clulas
apoptticas demuestra la prdida del DNA de alto peso molecular y la aparicin del tpico marcador de nucleosomas.
H, Secciones de seis micras de timo de ratn normal. Las clulas se permeabilizaron e incubaron con trifosfato de desoxiuridina biotinilado (d-UTP) en presencia de la transferasa desoxinucleotidil terminal (TdT).
El DNA con muescas incorpor el desoxinucletido marcado y se detect mediante la tincin con estreptavidina marcada con peroxidasa y sustrato (color oscuro).
Mecanismos efectores en autoinmunidad e inflamacin
405
406 ELKON
Apoptosis
CLULAS APOPTTICAS EN TOLERANCIA enfermedades tipo lupus que se producen en los ratones
Y AUTOINMUNIDAD deficientes en DNasa 1 o en la protena de fase aguda pro-
tena P amiloide srica (SAP) sean consecuencia de una eli-
Los autoanticuerpos se descubrieron en las dcadas de 1940 minacin reducida de los restos celulares apoptticos89,90.
y 1950 y sus identidades moleculares y funcionales se han
caracterizado en las de 1980 y 1990. La razn de que el sis-
MUTACIONES DE LOS RECEPTORES DE MUERTE
tema inmunitario se dirija contra un subgrupo selecciona-
do de autoantgenos en cada enfermedad nunca se ha Los ratones con mutaciones de Fas o de Fas ligando (FasL)
explicado de forma satisfactoria. Una hiptesis para expli- desarrollan un sndrome que se caracteriza por linfoproli-
car la seleccin antignica es que las alteraciones que se feracin (lpr) y linfadenopatas generalizadas (gld) junto
producen durante la muerte celular vuelven los bioproduc- con autoinmunidad sistmica91. Como cabra esperar por el
tos de las clulas que estn muriendo, como los fosfolpidos papel claves descrito para Fas en AICD, la linfadenopata y
cargados negativamente y los nucleosomas (vase Fig. 26-3) la esplenomegalia son consecuencia de que los linfocitos ac-
ms antignicos. Varias observaciones clnicas y experimen- tivados no mueren, lo que da lugar a un aumento del nme-
tales apoyan esta hiptesis. ro absoluto de linfocitos T y B, as como a una acumulacin
Los nucleosomas se detectan en la circulacin de los pa- de subgrupos inusuales de clulas T que no expresan los co-
cientes con lupus eritematoso sistmico (LES) con enfer- rreceptores CD4 o CD8 (es decir, clulas T doblemente ne-
medad activa72. Los autoanticuerpos frente a nucleosomas gativas). Estas clulas doblemente negativas se derivan de
preceden a los que se producen frente al DNA y las histo- linfocitos T previamente activados que no han sido capaces
nas73,74, y los nucleosomas son ms intensamente antigni- de sufrir apoptosis pero que tienen una infrarregulacin de
cos para las clulas T75 y para las clulas B que el DNA o las la expresin de su correceptor. La naturaleza y la extensin
histonas solas. Los nucleosomas, pero no el DNA aislado o de la autoinmunidad sistmica varan segn la cepa en la
las histonas, se depositan en los glomrulos, lo que sugiere que se ha producido la mutacin de Fas o de FasL91.
que es la fijacin in situ de los nucleosomas, ms que los Un sndrome con linfadenopatas masivas con autoinmu-
complejos inmunes DNA/anti-DNA, la que produce la ne- nidad sistmica en nios fue descrito por Canale y Smith en
fritis lpica76,77. Muchos de los antgenos del LES se redistri- 1967. Posteriormente, se vio que stos y otros pacientes con
buyen en las vacuolas apoptticas cuando clulas como los lpr tenan mutaciones en Fas92-94. El sndrome (denominado
queratinocitos sufren una muerte celular programada78. Al- de Canale-Smith [CSS] o sndrome linfoproliferativo auto-
gunos de estos antgenos experimentan modificaciones, in- inmune [ALPS]) se caracteriza por linfadenopata o esple-
cluyendo escisin y fosforilacin79-81. Un antgeno especial- nomagalia, citopenias autoinmunes (las ms frecuentes
mente importante en este contexto es PS, que se transloca a afectan a las plaquetas y a la serie roja), y un aumento (de
la superficie celular durante la apoptosis y es reconocido por ms del 5%) de los linfocitos T doblemente negativos circu-
determinados anticuerpos anticardiolipina82. Un aumento lantes. Estos pacientes tienen una apoptosis linfocitaria de-
en la tasa de apoptosis de las clulas mononucleares de san- fectuosa en respuesta a anticuerpos anti-Fas o FasL cuando
gre perifrica en el LES se ha observado in vitro83,84, lo que se estudian in vitro, y la mayora presentan mutaciones hete-
sugiere que se produce una apoptosis acelerada in vivo. Esto rocigotas en Fas afectando el DD. Estas mutaciones afectan
podra explicar la linfopenia de los pacientes con LES85. a la apoptosis alterada mediada por Fas a travs de un efec-
Debido a que la apoptosis se produce a gran escala en los to dominante negativo95,96.
rganos linfoides centrales, lo que debera producir tole- Aunque se han descrito casos aislados de pacientes con
rancia en el husped, bajo qu condiciones podran las c- LES con mutaciones de Fas97 o FasL98, Fas y FasL no estn
lulas apoptticas inmunizar? Se deben considerar varias mutados en la mayora de los pacientes con LES99. No obs-
posibilidades. Uno o varios receptores de muerte o vas bio- tante, el sndrome de Canale-Smith/ALPS es informativo
qumicas de la apoptosis podran ser disfuncionales, lo que porque sugiere que la apoptosis defectuosa de las clulas
llevara a una respuesta aberrante o a un procesamiento del del sistema inmune puede producir enfermedades autoin-
material apopttico, lo que finalmente conducira a una munes sistmicas como LES, prpura trombocitopnica
activacin celular inmunitaria. Si la apoptosis se produce en idioptica, anemia hemoltica autoinmune y sndrome de
presencia de un adyuvante (virus, bacteria o producto qu- Guillain-Barr. Esto muestra (al igual que en los modelos
mico), se puede perder la tolerancia, al menos de forma murinos) que incluso cuando un nico gen tiene un pode-
transitoria. Las alteraciones que lleven a una apoptosis ace- roso efecto sobre la predisposicin a la autoinmunidad sis-
lerada de las clulas en la periferia o a una reduccin de la tmica, la expresin clnica de la enfermedad depende de
captacin de las clulas que estn muriendo permitiran la naturaleza precisa de la mutacin95,96 y de la interaccin
que las clulas sufriesen una necrosis postapopttica, lo que de modificadores.
a su vez provocara una respuesta proinflamatoria de las ci- Hay varios otros ejemplos de alteraciones genticas en ge-
tocinas por parte de los fagocitos63, como se explic previa- nes de muerte y de supervivencia que conducen a enferme-
mente. Los experimentos en clulas murinas y humanas en dades tipo lupus en ratones100. De especial inters es la sobre-
cultivo indican que la fagocitosis de las clulas apoptticas expresin del ligando del receptor BlyS/BAFF/TALL/zTNF
est alterada en ausencia de los componentes iniciales del que promueve la supervivencia de los linfocitos B101, porque
complemento54,86, y es bien conocido que las deficiencias de el aumento de expresin de este ligando se ha descrito en el
los componentes iniciales del complemento predisponen al LES as como en el sndrome de Sjgren102. Por ltimo, las
LES humano87. Los knockout de miembros de los receptores mutaciones del receptor p55/TNF-R1/CD120a en humanos
tirosincinasas Tyro 3 se asocian con una eliminacin defec- dan lugar a un sndrome autoinflamatorio peridico llamado
tuosa de las clulas apoptticas y de la expresin de una sndrome peridico asociado al receptor del factor de necro-
enfermedad de tipo lupus62,88. Es probable tambin que las sis tumoral (TRAPS). Las mutaciones se producen funda-
mentalmente en los dos primeros CRD del receptor, lo que humana-1 o de Fas ligando a la artritis colgena (modelo
da lugar a una disminucin del desprendimiento (shedding) murino de la AR) produjo una mejora en la artritis113,114.
del dominio extracelular del receptor y a una neutralizacin Varias estrategias para modular NFB atenan el creci-
reducida del TNF- circulante44. miento de sinoviocitos. Es interesante destacar que la admi-
nistracin de TRAIL tambin atenu la artritis experimen-
tal, aunque no se pens que esto se debiese a la apoptosis115.
EXPOSICIN PROLONGADA
Se estn acumulando evidencias de que los fibroblastos en
A FACTORES DE CRECIMIENTO
la esclerodermia pueden ser tambin ms resistentes a la
Histolgicamente, la artritis reumatoide (AR) se caracteriza apoptosis y de que el TGF- puede promover este fenotipo116.
por una acumulacin de clulas inflamatorias en la mem-
brana sinovial, que conduce a la formacin de panus y a la
LESIN TISULAR EN LA AUTOINMUNIDAD
destruccin de cartlago y hueso. Aunque Fas y FasL se pue-
RGANO-ESPECFICA
den detectar en la sinovial de la AR, y se ha evidenciado
apoptosis en los sinoviocitos de la AR103,104, la extensin de En contraposicin con las enfermedades autoinmunes sist-
la apoptosis de sinoviocitos no es adecuada para contrarres- micas caracterizadas por la estimulacin de los linfocitos B
tar la proliferacin que se produce. Este desequilibrio se que conducen a lesin tisular mediada por anticuerpos y
explica por distintos factores. En primer lugar, FasL se ex- por inmunocomplejos, muchas enfermedades autoinmu-
presa a niveles relativamente bajos en las clulas T sinovia- nes rgano-especficas se deben a un ataque mediado por
les105, y los competidores de FasL o Fas soluble pueden im- clulas, conduciendo a la muerte de tipos de clulas espec-
pedir la apoptosis inducida por Fas. Las citocinas, como ficos dentro del rgano. Las dianas celulares son clulas
TNF-, IL-1 y TGF-1, que estn sobreexpresados en las de los islotes de Langerhans en el pncreas de los pacientes
articulaciones de los pacientes con AR, favorecen la prolife- con diabetes mellitus insulinodependiente, oligodendro-
racin de sinoviocitos e inhiben la susceptibilidad a la apopto- citos en el cerebro de pacientes con esclerosis mltiple,
sis106-108. stas y otras seales reducen la apoptosis de sino- glndulas salivales y lagrimales en el sndrome de Sjgren, y
viocitos a travs de la activacin de NFB y del aumento de la miocitos en la polimiositis117. Las vas programadas de apop-
expresin de protenas antiapoptticas109-111. El crecimiento tosis se pueden ver implicadas en la patogenia de la en-
del panus est compuesto de cambios inflamatorios como la fermedad, como se ilustra por la resistencia de los ratones
oxidacin que da lugar a una suprarregulacin y mutaciones deficientes en Fas (lpr) a enfermedades como la diabetes y
de la protena supresora del crecimiento p53112 (Fig. 26-6). la encefalomielitis experimental. En muchas de estas enfer-
Las observaciones respecto de los reguladores de la apop- medades, la muerte celular en el lugar de la lesin se puede
tosis en la AR son significativas porque proporcionan una demostrar directamente mediante la fragmentacin del
oportunidad de manipulacin teraputica. La administra- DNA (tincin TUNEL) in situ. La apoptosis suele conside-
cin local de anticuerpos monoclonales anti-Fas en los rato- rarse no inflamatoria, pero, como se discuti previamente,
nes transgnicos tax del virus linfotrpico de la clula T el contexto de la muerte celular influye en la respuesta in-
mune. Por ejemplo, los linfocitos T citotxicos (CTL), que
inducen la muerte celular fundamentalmente mediante li-
Citocinas de crecimiento, TNF-, IL-1-, TGF- sis celular medida por perforina (necrosis), o los defectos
de macrofgos, que llevan a un retraso de la eliminacin de
las clulas que estn muriendo, promovern la liberacin
de citocinas proinflamatorias como el TNF-.
En la mayor parte de las enfermedades autoinmunes r-
NFkB gano-especficas, especialmente aquellas para las que se han
B cls desarrollado transferencias adoptivas en modelos animales,
se ha demostrado que los linfocitos T CD4+ tienen una im-
portancia crtica en la patognesis. Los linfocitos T CD4 que
Linfocitos
promueven la enfermedad estn restringidos por las mol-
culas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
clase II, y por tanto es improbable que ejerzan una accin
Expresin citotxica directa sobre clulas diana portadoras de clase I.
baja de Las clulas CD4 pueden armar otros efectores mediante la
Fas ligando produccin de citocinas (interfern ); pueden inducir da-
B cls p53 NFkB IAPs B cls o tisular a travs de una va del curioso implicando a ma-
crfagos, o inducir receptores de muerte celular en clulas
diana en la va del suicido asistido. En la tiroiditis de Ha-
shimoto en humanos118, as como en el modelo murino de
sndrome de Sjgren en los ratones scid no diabticos obe-
O*, NO
sos (NOD)119 (ratones con predisposicin a la diabetes que
FIGURA 26-6
Fenotipo antiapopttico de los fibroblastos sino- carecen de linfocitos maduros T y B), las clulas glandulares
viales de la artritis reumatoide. Las citocinas y factores de crecimiento expresan de forma natural FasL, y es la expresin regulada
inducen la activacin del factor nuclear kappa B (NFB) y la sobreexpre- de Fas lo que permite la muerte celular patolgica y la ex-
sin de protenas antiapoptticas como el linfoma de la clula B-2 (Bcl-2).
Los estmulos inflamatorios, la liberacin de xido ntrico (NO) y los inter-
presin de la enfermedad. En el sndrome de Sjgren en
mediarios reactivos (O*) suprarregulan e inducen mutaciones de p53. Los humanos hay controversias sobre si Fas o FasL est expresa-
linfocitos infiltrantes tienen un fenotipo bajo de Fas ligando. do constitutivamente en las glndulas salivales normales,
408 ELKON
Apoptosis
pero la coexpresin de ambas molculas en los pacientes de los numerosos factores que influyen en el recambio
con sndrome de Sjgren probablemente causa la muerte seo132, un miembro soluble de la familia del TNF-R, la os-
celular de las clulas acinares y ductales120. teoprotegerina (OPG) o factor inhibidor de la osteoclas-
Las miopatas inflamatorias, como la polimiositis (PM) y tognesis (OCIF), inhibe la actividad del osteoclasto tras la
la dermatomiositis (DM), son enfermedades autoinmunes unin a su correspondiente ligando OPGL (OPG ligan-
que provocan la destruccin de las fibras del msculo es- do/TRANCE/RANKL)133,134. El ligando OPG/RANK se ex-
queltico. Aunque Fas est suprarregulado en los miocitos presa en osteoblastos y linfocitos T activados. La ocupacin
en estas enfermedades, la expresin tambin est aumen- del receptor de membrana por el ligando induce la activa-
tada en trastornos musculares no autoinmunes, como las cin de NFB, aumentando as la formacin, supervivencia
miopatas metablicas, trastornos por denervacin y las dis- y actividad resortiva de los osteoclastos.
trofias musculares, pero no en el tejido muscular huma-
no normal121. La deteccin de FasL en las clulas mononu-
FRMACOS QUE AFECTAN LAS VAS APOPTTICAS
cleares que invaden los msculos de los pacientes en la PM
y en la DM con apoptosis de las clulas musculares implica a Hasta hace muy poco tiempo, el tratamiento de las patolo-
Fas/FasL en la lesin tisular de la miositis122. La expresin gas reumticas inflamatorias ha sido en gran parte empri-
aumentada de perforina, un mediador de linfocitos T cito- co. Los tipos de frmacos utilizados incluan agentes antiin-
txicos, en algunos pacientes con PM o DM123 indica que la flamatorios, como los corticoides y los antiinflamatorios no
lesin de los miocitos mediada por granzima tambin est esteroideos (AINE); los frmacos inmunomoduladores, co-
implicada. Es intrigante que los antgenos de la RNAt sinte- mo la ciclosporina y los citotxicos, como la ciclofosfamida
tasa o sus productos de escisin pueden perpetuar la infla- y la azatioprina. Debido a que la mayor parte de estos fr-
macin al ejercer un reclutamiento quimiotctico de las c- macos afectan a hechos bioqumicos crticos dentro de la
lulas inmunes a travs de los receptores de quimiocinas124. clula, no es sorprendente que tengan efectos sobre las vas
de la apoptosis.
APOPTOSIS ACELERADA EN ENFERMEDADES
REUMTICAS DEGENERATIVAS Frmacos antiinflamatorios
La apoptosis de los condrocitos se produce durante el desa- Los glucocorticoides a dosis altas inducen la muerte de los lin-
rrollo normal de las articulaciones, y la muerte celular ace- focitos. La implicacin de las caspasas135 sugiere que los pro-
lerada tambin puede ser importante en enfermedades co- gramas apoptticos estn activados. Los corticoides modulan
mo la artrosis. El principal mecanismo subyacente a la la expresin de un gran nmero de molculas que afectan los
artrosis primaria o secundaria es la degradacin del cart- programas apoptticos citocinas, protenas de control del
lago. sta est mediada por una rotura enzimtica de la ma- ciclo celular, c-myc, Bcl-2 e inhiben la activacin de NFB,
triz extracelular e inducida por xido ntrico (NO) y por pero la va precisa relevante para su eficacia clnica sigue sin
una sntesis insuficiente de nueva matriz. Los condrocitos estar definida. Los pacientes con tratamiento esteroideo pro-
normales y derivados de la artrosis en las zonas cartilagino- longado tambin son susceptibles de padecer osteoporosis y
sas superficial y media, las zonas principales implicadas en osteonecrosis, lo que se puede explicar por la prdida sea
la degeneracin cartilaginosa inicial, expresan Fas y son sen- producida por la apoptosis de osteoblastos y osteocitos131.
sibles a la muerte mediada por Fas125. Los condrocitos obte- El principal mecanismo de accin de los AINE es la inhi-
nidos de pacientes con artrosis tienen un aumento de la bicin de las ciclooxigenasas (COX), lo que reduce la pro-
apoptosis espontnea en estas zonas, en comparacin con duccin de citocinas y de prostaglandinas proinflamatorias
los controles normales126,127. Aunque el NO tambin es ca- (vase Captulo 56). Los AINE tambin son eficaces en la
paz de inducir la apoptosis en los condrocitos, no parece ac- quimioprevencin de tumores colorrectales en personas
tuar a travs de la va del Fas125. En un modelo experimental genticamente susceptibles. Sus propiedades antineoplsi-
de artrosis, los ratones transgnicos que carecan de colge- cas se pueden explicar por el aumento del cido araquid-
no tipo II, el principal constituyente de la matriz extracelu- nico, precursor de las prostaglandinas, y por la conversin
lar en el cartlago, tenan altos niveles de apoptosis en sus de esfingomielina a ceramida, un lpido proapopttico136,137.
condrocitos128. Globalmente, estos hallazgos sugieren que la
apoptosis de condrocitos juega un papel en la artrosis, y que
Frmacos inmunomoduladores
los inhibidores de la sntesis de NO pueden tener valor en el
tratamiento de esta enfermedad. El uso teraputico de ago- La ciclosporina y un antibitico macrlido estrechamente
nistas de Fas intraarticulares en la AR puede ser deletreo relacionado, FK506, tienen potentes propiedades inmuno-
para los condrocitos. supresoras y se usan para prevenir el rechazo de los aloinjer-
La osteoporosis es un trastorno frecuente que resulta del tos. Ambos frmacos modulan las respuestas inmunitarias de
aumento de la resorcin sea, disminucin de la sntesis o los linfocitos T y B al interferir con la transcripcin del gen
una combinacin de ambos. Varios estudios apoyan el con- IL-2 mediada por NFAT, la activacin de la NO sintasa, la
cepto de que los estrgenos ejercen su efecto beneficioso desgranulacin celular y la apoptosis138. La reduccin de
en la prevencin de la osteoporosis mediante la induccin la actividad de los linfocitos T citotxicos se explica en parte
de apoptosis en los osteoclastos que reabsorben el hue- por la alteracin de la induccin del FasL, secundaria al efecto
so129,130, y que la osteoporosis inducida por los glucocorticoi- sobre NFAT139,140, pero tambin se han demostrado efec-
des se puede explicar tambin por un aumento de la tasa de tos sobre la funcin mitocondrial. Determinados tipos celu-
apoptosis de osteoblastos y osteocitos131. En presencia de lares, como los tbulos proximales renales y los sinoviocitos
M-CSF, los osteoclastos se diferencian desde un precursor o las clulas endoteliales de la AR, pueden ser ms suscepti-
mieloide comn a macrfagos y clulas dendrticas. Adems bles a los efectos proapoptticos de la ciclosporina141.
Frmacos citotxicos A Clula efectora o diana

Muchos de los frmacos citotxicos o inmunosupresores
que inducen el suicidio de linfocitos, la mayora mediante la 2
va de p53 (vase Fig. 26-3), ejercen algn efecto antiinfla-
matorio. Aunque el metotrexato tiene efectos sobre los re-
ceptores de adenosina, e incluso bajas dosis de dicho fr-
maco inducen apoptosis de linfocitos activados in vitro y en
pacientes con AR, probablemente lo hace de una forma in-
dependiente de Fas142. La ciclofosfamida es un agente alqui-
lante que se usa con frecuencia para tratar muchos cnceres Clave:
humanos y enfermedades autoinmunes graves. Su eficacia se
1 3 Activador
ha atribuido en parte a la apoptosis de clulas tumorales y
quiz tambin de clulas mesangiales en la glomerulonefri-
tis143. La induccin de apoptosis tambin puede ser la causa Inhibidor
de varios efectos secundarios, como la oligoespermia o la B Clula diana
azoospermia y la destruccin de clulas pancreticas . Receptor
Los bisfosfonatos son los frmacos antirresortivos ms pode muerte
tentes disponibles y se usan extensamente para tratar dis- Receptor
tintas enfermedades seas metablicas, como la enfer- 1 de crecimiento
medad de Paget, tumores seos, calcificaciones ectpicas y
osteoporosis. Aunque los miembros individuales de esta
familia difieren algo en sus efectos, sus mecanismos genera-
les de accin incluyen efectos directos e indirectos sobre el
reclutamiento de osteoclastos, su funcin y su superviven-
cia144 (vase tambin Captulo 90).
2
Bloqueo del factor de necrosis tumoral
Caspasas
El importante xito del tratamiento anti-TNF- para el tra-
tamiento de la AR, otras artritis y la enfermedad de Crohn
se suele atribuir al bloqueo de la estimulacin por el TNF-
3
de la va proinflamatoria de NFB (vase Fig. 26-3)145. Sin
embargo, en la enfermedad de Crohn, se ha sugerido tam- FIGURA 26-7
Posibilidades de manipulacin teraputica de la
bin que los anticuerpos monoclonales anti-TNF- mejoran apoptosis. A, para la eliminacin de clulas efectoras que producen enfer-
la enfermedad a travs de su unin con TNF- expresado medad, como los linfocitos citotxicos, o para lisar clulas diana no desea-
das (p. ej., fibroblastos activados en la artritis reumatoide [AR] u osteo-
en la membrana celular y de la induccin de apoptosis de clastos en la artrosis), la apoptosis puede ser directamente inducida por un
macrfagos146,147. ligando de muerte apropiado o por un anticuerpo agonista (1). De forma
alternativa, la va intrnseca de muerte se puede iniciar desde dentro de la
clula (2) por abordajes de terapia gnica (p. ej., expresin de una prote-
Potencial para la intervencin teraputica na proapopttica como Bax o bloqueando NFB) o por el uso de frmacos
que induzcan la apoptosis, frecuentemente a travs de la va del p53. Por
ltimo, las clulas pueden ser eliminadas mediante el bloqueo de recepto-
La comprensin de las vas bioqumicas que regulan la apop- res esenciales para el crecimiento o de ligandos con anticuerpos o prote-
tosis ofrece nuevas oportunidades para intervenciones tera- nas de receptores de fusin solubles (3). Un ejemplo es el bloqueo del fac-
puticas (Fig. 26-7). En algunas situaciones, como el sndro- tor de necrosis tumoral (TNF-) en la AR. B, para proteger o rescatar a las
me de Sjgren o la polimiositis, puede ser beneficioso inducir clulas de la apoptosis, los receptores o los ligandos de muerte pueden ser
apoptosis de las clulas efectoras citotxicas o de la propia bloqueados con protenas solubles de fusin (1), genes antiapoptticos
(como el linfoma de la clula B-2 [Bcl-2]) que se pueden introducir en las
clula diana (p. ej., el panus reumatoide) (vase Fig. 26-7A, 1). clulas (2), o, ms corriente abajo, los inhibidores permeables de las cas-
Si el receptor de muerte se expresa de forma selectiva en las pasas (3) pueden bloquear la fase de ejecucin de la apoptosis.
clulas que se van a destruir, se podra administrar un ligan-
do de muerte. Ejemplos de dicha estrategia son el uso de ago-
nistas del Fas en la artritis experimental y TRAIL para des-
truir de forma selectiva a las clulas cancerosas in vivo148. Las do de muerte debera ser bloqueado por un anticuerpo mo-
vas proapoptticas se pueden iniciar tambin dentro de la c- noclonal o por una protena de fusin del receptor soluble
lula mediante abordajes de terapia gnica (vase Fig. 26-7A, 2). (vase Fig. 26-7B, 1). Incluso cuando la va de muerte no se
Ejemplos incluyen el bloqueo de NFB o de la sobreexpre- ha determinado de forma completa, se pueden hacer inten-
sin de Bax. De forma similar, como se discuti previamente, tos para interferir con los componentes corriente arriba
si una citocina o promotor del crecimiento como el TNF- en de la apoptosis antes del punto sin retorno. Los genes
la AR u OPG/RANK ligando en la osteoporosis contribuye a antiapoptticos con una especificidad limitada (p. ej., la
la enfermedad, se puede bloquear mediante un anticuerpo protena FLIP bloquea la va del Fas) o amplia (p. ej.,
monoclonal o una protena de fusin del receptor soluble la familia Bcl-2) se pueden introducir en la clula (vase Fi-
(vase Fig. 26-7A, 3). gura 26-7B, 2). Adems corriente abajo, los inhibidores
En enfermedades donde la muerte de las clulas apopt- de caspasas permeables a la clula (vase Fig. 26-7B, 3) pue-
ticas lleva a la prdida de la funcin de un rgano, el ligan- den bloquear la fase de ejecucin de la apoptosis in vivo,
410 ELKON
Apoptosis
como se ha ilustrado de forma experimental149. Todos estos 14. Muzio M, Chinnaiyan A, Kischkel F, et al: FLICE, a novel FADD-
abordajes son factibles, pero estn limitados por sus poten- homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95
(Fas/APO-1) death-inducing signaling complex. Cell 85:817,
ciales efectos secundarios. El tratamiento debe ser relativa- 1996.
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S E C C I N
IV
Cuestiones generales en el abordaje

de las enfermedades reumticas
Epidemiologa de las enfermedades

27
reumticas
HILAL MARADIT KREMERS SHERINE E. GABRIEL
El papel de la epidemiologa que cumplan los criterios de 1987 del American College of
en la mejor comprensin Rheumatology (ACR) en el momento de la presentacin2.
La tasa de incidencia anual por 100.000 personas fue 35,9
de las enfermedades reumticas en mujeres y 14,3 en varones (vase Tabla 27-1). La AR era
rara en hombres de menos de 45 aos de edad. La inciden-
La epidemiologa es el estudio de la distribucin y los deter- cia de AR en hombres aumentaba escalonadamente con la
minantes de enfermedad en las poblaciones humanas1. Esta edad, mientras que en las mujeres, la incidencia aumentaba
definicin se basa en asumir dos cosas fundamentales: pri- hasta los 45 aos y luego se estabilizaba hasta los 75 aos,
mero, la enfermedad humana no sucede al azar; y segundo, a partir de los cuales descenda2.
la enfermedad humana tiene factores causales y preventivos En Finlandia, se han llevado a cabo numerosos estudios
que pueden ser identificados mediante la investigacin sis- que describen la epidemiologa de la AR. Las estimaciones
temtica de diferentes poblaciones, o subgrupos de indi- de la incidencia y la prevalencia han derivado de varios estu-
viduos dentro de una poblacin, en distintos lugares o en dios de seguimiento basados en registros de datos informati-
momentos diferentes. Por lo tanto, los estudios epidemiol- zados que cubren toda la poblacin finlandesa3-7. La inci-
gicos incluyen descripciones simples de la forma en que dencia de AR clnicamente significativa en estos estudios fue,
aparece la enfermedad en una poblacin (es decir, cifras de aproximadamente, de 29 a 35,5 por 100.000 personas adul-
frecuencia de enfermedad [incidencia y prevalencia], mor- tas durante los aos de estudio (1975, 1980, 1985, 1990 y
talidad, tendencia en el tiempo, distribuciones geogrficas 1995) (vase Tabla 27-1). Tambin se examinaron las ten-
y caractersticas clnicas) y anlisis que intentan cuantificar dencias en la incidencia4,7 de AR entre 1975 y 1995. Los auto-
el papel de posibles factores de riesgo de aparicin de la en- res observaron un aumento de 8,8 aos en la edad media de
fermedad. Los estudios de incidencia incluyen todos los inicio (de 50,2 a 59,0 aos) entre 1975 y 1995, y un descenso
casos nuevos de una enfermedad determinada en una po- simultneo en las tasas de incidencia especficas por edad en
blacin concreta, y los estudios de prevalencia incluyen to- los individuos ms jvenes4. Los mismos investigadores estu-
dos los casos con la condicin de que estn presentes en diaron la incidencia de AR positiva para factor reumatoide
una poblacin en un momento del tiempo determinado (RF) y de poliartritis negativa para RF6. En este estudio,
(Fig. 27-1). En este captulo, vamos a revisar los datos sobre demostraron una disminucin, aproximadamente, del 40%
la epidemiologa descriptiva (incidencia, prevalencia y suen el nmero de casos de AR negativa para RF en 1990 en
pervivencia) y los factores de riesgo asociados con las prin- comparacin con los aos anteriores. Esta tendencia des-
cipales enfermedades reumticas. cendente fue estadsticamente significativa (p = 0,008) y se
observ que el descenso de la incidencia afectaba casi exclu-
sivamente a la enfermedad negativa para RF.
Epidemiologa de la artritis reumatoide La incidencia anual global ajustada por edad y sexo de AR
en residentes de Rochester, Minnesota (EE.UU), de 18 aos
Las estimaciones ms fiables de la incidencia, prevalencia y de edad o ms (de 1955 a 1994) fue de 44,6 por 100.000 (in-
mortalidad de la artritis reumatoide (AR) son las que deri- tervalo de confianza [IC], 95%: 41,0 a 48,2%)8,9. La inciden-
van de estudios de base poblacional. Varios de ellos se han cia fue, aproximadamente, el doble en las mujeres en com-
llevado a cabo en una serie de poblaciones geogrfica y tni- paracin con los varones, y aumentaba de forma estable con
camente diversas (Tabla 27-1). la edad hasta los 85 aos, a partir de los que descenda. El
Entre 1990 y 1991, empleando el Norfolk Arthritis Regis- pico de mxima incidencia era en edades ms jvenes en las
ter, se identificaron 104 casos de nuevo diagnstico de AR, mujeres que en los varones. Aunque la tasa de incidencia se
414
Cuestiones generales en el abordaje de las enfermedades reumticas 415
POBLACIN DE ENTRADA
Casos Casos
incidentes prevalentes
Tiempo
Todos los casos Presentes en
nuevos que surgen un momento
en una poblacin dado
definida
FIGURA 27-1
Diferencia entre los casos en los
Muertes Curaciones Poblacin que abandona:
estudios de prevalencia e incidencia. (Adaptada, con
precoces Enfermedad grave permiso de Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH [eds.]:
Enfermedad leve Clinical Epidemiology-The Essentials, Vol 2. Baltimore,
Prefiere otra atencin, etc. Williams & Wilkins, 1988, p. 87.)
TABLA 27-1
INCIDENCIA DE ARTRITIS REUMATOIDE
Aos del Rango de Tamao de Tasa de incidencia anual

Autor Condado/Regin estudio edad (aos) la muestra por 100.000
Dugowson y cols., 199112 Seattle, Washington, 1987-1989 18-64 81* 23,9 M (IC 95%: 18,5, 29,3)
EE.UU.
Chan y cols., 1993311 Massachusetts, EE.UU. 1987-1990 18-70 81 42 G (IC 95%: 23, 60)
60 M (IC 95%: 46, 75)
22 V (IC 95%: 13, 32)
Symmons y cols., 19942 Manchester, G.B. 1990-1991 15-85 104* 35,9 M (IC 95%: 26,9, 43,1)
14,3 V (IC 95%: 8,2, 18,7)
Jacobsson y cols., 199410 Reserva de los indios Pima, 1965-1990 25-65 78 1966-1973 890 (IC 95%: 590, 1.190)
Arizona, EE.UU. 1974-1982 620 (IC 95%: 380, 860)
1983-1990 380 (IC 95%: 170, 590)
Aho y cols., 19983; Finlandia 5 (perodos 16-85 1.321* 1975: 29,0
Kaipiainen-Seppanen de 1 ao): 1980: 35,5
y Aho 20004; 1975, 1985: 35,0
Kaipiainen y cols., 19966,7 1980, 1990: 29,5
1985, 366* 1995: 33,7 G (IC 95%: 30,4, 37,4)
1990, 1995 43,2 M (IC 95%: 37,9, 49,0)
23,5 V (IC 95%: 19,6, 28,1)
Drosos y cols., 199711 Noroeste de Grecia 1987-1995 16-75 428* 24 G (IC 95%: 15, 33)
(loannina) 36 M (IC 95%: 21, 51)
12 V (IC 95%: 4, 20)
Uhlig y cols., 1998312 Oslo, Noruega 1988-1993 20-79 550* 25,7 G (IC 95%: 23,6, 28,0)
36,7 M (IC 95%: 33,4, 40,6)
13,8 V (IC 95%: 11,6, 16,2)
Shichikawa y cols., 1999313 Wakayama, Japn 1965-1996 16 1965-1975 39 (IC 95%: 12, 66)
1975-1985 24 (IC 95%: 3, 46)
1985-1996 8 (IC 95%: 0, 17)
Riise y cols., 200024 Condado de Troms, Noruega 1987-1996 20 316* 28,7 G (IC 95%: 25,6, 32,0)
34,9 M (IC 95%: 30,2, 40,1)
22,2 V (IC 95%: 18,4, 26,6)
Gabriel y cols., 19998; Condado de Olmsted, 18-85 609* 44,6 G (IC 95%: 41,0, 48,2)
Doran y cols., 20029 Minnesota, EE.UU. 57,8 M (IC 95%: 52,4, 63,2)
30,4 V (IC 95%: 25,6, 35,1)
*Criterios del American College of Rheumatology (ACR), 1987.

G: global; IC: intervalo de confianza; M: mujer; V: varn.
redujo progresivamente durante las cuatro dcadas del estu- ron 78 casos de AR10. La tasa de incidencia total por 100.000
dio, desde 61,2 por 100.000 entre 1955 y 1964, hasta 32,7 por habitantes ajustada por edad y sexo fue 890 (IC, 95%: 590 a
100.000 entre 1985 y 1994, haba indicadores de tendencias 1.190) entre 1966 y 1973, 620 (IC, 95%: 380 a 860) entre
cclicas con el tiempo (Fig. 27-2). El anlisis de la cohorte de 1974 y 1982, y 380 (IC, 95%: 170 a 590) entre 1983 y 1990.
nacimiento mostraba tasas de incidencia decrecientes en La incidencia ajustada por edad disminuy un 55% en los
cohortes sucesivas despus de un mximo en las cohortes de varones (tendencia de p = 0,225) y un 57% en las mujeres
1980 a 19909. (tendencia de p = 0,017) despus de controlar por uso de
En una cohorte de base poblacional de 2.894 indios Pima anticonceptivos, uso de estrgenos y experiencia de emba-
en Arizona, durante el perodo de 1965 a 1990, se encontra- razo. Drosos y colaboradores11, en Ioannina, Grecia, identi-
416 KREMERS
100
Mujer
de tiempo dentro de los estudios. Estos datos resaltan la na-
Incidencia ajustada por edad
por 100.000 personas-ao
Varn turaleza dinmica de la epidemiologa de la AR. En varios
80 estudios, un descenso importante de la incidencia de AR en
el tiempo con un desplazamiento hacia una edad de inicio
60 ms avanzada era un dato consistente6,7,9,10,12-14.
Varios estudios en la bibliografa ofrecen estimaciones
40 del nmero de personas con la enfermedad actualmente
(prevalencia) en una poblacin definida. Aunque estos es-
20 tudios padecen una serie de limitaciones metodolgicas15,
el hallazgo destacable en todos ellos es la uniformidad
0
de las tasas de prevalencia de la AR en poblaciones desa-
1960 1970 1980 1990
rrolladas, aproximadamente del 0,5 al 1% de la poblacin
adulta3,8,10,11,16-25.
Ao El primer estudio de mortalidad de la AR fue publicado
FIGURA 27-2 Incidencia anual de artritis reumatoide (AR) en

por Cobb26. Las tasas de mortalidad encontradas entre los
Rochester, Minnesota (EE.UU). Tasa de incidencia anual por 100.000 pacientes con AR y los controles sin AR fueron de 24,4 y
personas por sexo, de 1955 a 1995. Cada tasa se calcula como un promedio 18,9 muertes por 1.000 pacientes por ao, respectivamente.
cambiante centrado de 3 aos. (De Doran MF, Pond GR, Crowson CS, et al: Estudios posteriores han demostrado de forma consistente
Trends in incidence and mortality in rheumatoid arthritis in Rochester, un aumento de la mortalidad en los pacientes con AR cuan-
Minnesota, over a forty-year period. Arthritis Rheum 6(3):625-631, 2002;
con permiso.) do se compara con las tasas esperadas en la poblacin gene-
ral9,10,26-57 (Tabla 27-2). Las tasas de mortalidad estandariza-
da (SMR, standardized mortality ratios) en estos estudios
ficaron 428 casos de AR con tasas de incidencia anual que variaban entre 1,28 y 2,98. Dos estudios han examinado de
oscilaban entre 12 y 36 por 100.000. forma especfica las tendencias en la mortalidad con el
Una revisin de las tasas de incidencia de los 10 mayores tiempo empleando un diseo de base poblacional. Desgra-
estudios epidemiolgicos de base poblacional (vase Ta- ciadamente, ambos han concluido que el exceso de morta-
bla 27-1) revela una variacin importante en las tasas de lidad asociado con la AR ha permanecido sin cambios du-
incidencia a travs de los diferentes estudios y de perodos rante las ltimas dos o tres dcadas29,32. Aunque algunos
TABLA 27-2 RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE ESTUDIOS SOBRE LA MORTALIDAD DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

Autor, ao de publicacin N. de casos de AR Ratio o relacin de mortalidad estandarizada
Cobb y cols., 195326 583 1,29

van Dam y cols., 196141 231 1,66
Duthie y cols., 196442 307 1,66
Uddin y cols., 197055 475 1,29
Isomaki y cols., 197534 1.000 1,77
Monson y Hall, 197630 1.035 1,86
Linos y cols., 198045* 521 1,16
Lewis y cols., 198044 311 1,40
Allebeck y cols., 198137* 293 1,32
Allebeck, 198238 1.165 2,48
Prior y cols., 198439 489 2,98
Pincus y cols., 198436 75 1,31
Vandenbroucke y cols., 198435 209 1,14
Mutru y cols., 198557 1.000 1,64
Mitchell y cols., 198646 805 1,51
Reilly y cols., 199043 100 1,40
Jacobsson y cols., 199340* 2.979 1,28
Wolfe y cols., 199427 3.501 2,26
Myllykangas-Luosujarvi y cols., 199533* 1.666 1,37
Callahan y cols., 199656 1.384 1,54
Wallberg-Jonsson y cols., 199747 606 1,57
Symmons y cols., 199849 448 2,7
Lindquist y Eberhardt, 1999314 183 0,87
Sokka y cols., 199948 135 1,28
Gabriel y cols., 199932 425 1,38
Kvalvik y cols., 200050 149 1,49
Cheheta y cols., 200151 309 1,65
Krause y cols., 200052 271 2,6
Martnez y cols., 200153 182 1,85
Riise y cols., 200154 187 2,0
Doran y cols., 20029* 609 1,27
*Estudios de base poblacional.

AR: artritis reumatoide.
estudios basados en derivacin han descrito una aparente el desarrollo de la AR75,76. Se ha especulado que el aumento
mejora en la supervivencia, una reciente revisin crtica in- del riesgo de AR asociado con el consumo de tabaco est
dica que estas observaciones se deben, probablemente, a un mediado por los efectos antiestrognicos de ste.
sesgo de seleccin de derivaciones58. Dos estudios han examinado la asociacin entre el con-
Una serie de investigadores han examinado las causas sumo de caf y el desarrollo de AR78,79. En un seguimiento
subyacentes para el exceso de mortalidad observado en la transversal de casi 7.000 personas, el nmero de tazas de
AR29,39,44,46,47,57,59,60. Estos informes sugieren un aumento del caf consumidas diariamente ha resultado directamente
riesgo por enfermedades cardiovasculares, infecciosas, he- proporcional a la prevalencia de positividad del RF78. Los
matolgicas, gastrointestinales y respiratorias entre los pa- mismos autores tambin han seguido de forma prospectiva
cientes con AR en comparacin con los controles. Tambin a casi 20.000 personas respecto a la aparicin de AR y han
se ha demostrado que varios marcadores de gravedad y de descrito que los sujetos que consumen cuatro o ms tazas de
actividad en la AR (p. ej., manifestaciones extraarticulares, caf al da tienen una probabilidad mayor del doble de pre-
velocidad de sedimentacin globular [ESR, erythrocyte sedi- sentar AR seropositiva, en comparacin con los que toman
mentation rate], estado positivo para el RF, mayor recuento menos (riesgo relativo [RR] 2,3; IC, 95%: 1,13 a 4,27)78. Mi-
de articulaciones, estado funcional) se asocian con un au- kuls y colaboradores79 han examinado el tipo de caf con-
mento de la mortalidad61-66. sumido y han encontrado que la ingesta de caf descafeina-
do se asocia positivamente con el inicio de AR (RR 3,1; IC,
95%: 1,75 a 5,48), mientras que el consumo de t es protec-
FACTORES DE RIESGO DE ARTRITIS REUMATOIDE
tor (RR 0,24; IC, 95%: 0,06 a 0,98).
Se han sugerido varios factores como contribuyentes impor- Numerosos investigadores han propuesto la posibilidad
tantes al desarrollo o la progresin de la AR. Entre ellos, de que los anticonceptivos orales (OC) supongan un efecto
quiz los ms importantes son la educacin formal, el taba- protector contra la aparicin de AR. Brennan y colaborado-
quismo, el consumo de caf, los agentes infecciosos y la res80 han revisado los 17 estudios que investigan esta asocia-
gentica. cin y han observado que 11 muestran un efecto protector
Se ha encontrado que el riesgo de artritis autodeclarada, y 6 no. Estos autores tambin aportan sus propios resulta-
al igual que varias otras enfermedades crnicas, est inversa- dos, basados en 115 casos incidentes de poliartritis inflama-
mente relacionado con el grado de formacin acadmica67. toria, que demuestran que el empleo actual de OC protege
Bajos niveles de educacin formal se han asociado tambin frente a la aparicin de AR (OR 0,22; IC, 95%: 0,06 a 0,85).
con un aumento de la mortalidad68, adems de un estado cl- Doran y colaboradores81 han observado una asociacin
nico malo68-70, en los pacientes con AR. No se ha encontrado inversa entre el uso de OC en algn momento y el riesgo de
relacin entre el inicio de la AR y los indicadores de priva- AR, incluso despus de ajustar por posibles factores de con-
cin socioeconmica usando las categoras de empleo como fusin (OR 0,54; IC, 95%: 0,32 a 0,89). La exposicin a OC
indicadores de clase social71. Por lo tanto, aunque hay algn en los primeros aos, cuando en las preparaciones se
dato que seala que la escasa formacin acadmica es un fac- empleaban dosis ms altas de estrgenos y progestgenos,
tor de riesgo de AR, no existe una asociacin aparente con la se asocia con un descenso aadido del riesgo, de forma que
privacin socioeconmica. Adems, se desconoce el meca- las mujeres que recibieron OC antes de 1970 slo tienen
nismo de este posible exceso de riesgo. una cuarta parte del riesgo de las mujeres no expuestas. No
Varios estudios han valorado la relacin entre el taba- existen pruebas de una asociacin entre la terapia sustituti-
quismo y el desarrollo y la gravedad de la AR72-77. Uhlig y cova con estrgenos y el riesgo de AR (OR 1,11; IC, 95%: 0,69
laboradores73 han identificado una asociacin importante a 1,78)81. Globalmente, la mayor evidencia seala un papel
para el desarrollo de AR entre varones fumadores de ciga- protector de los estrgenos en la etiologa de la AR. Se nece-
rrillos en comparacin con no fumadores (odds ratio [OR] sitan nuevas investigaciones para aclarar el mecanismo que
2,38; IC, 95%: 1,45 a 3,92), especialmente en varones sero- hay detrs de esta asociacin.
positivos (RF+) (OR 4,77; IC, 95%: 2,09 a 10,9). Posterior- Un rasgo de aparicin de la enfermedad que podra sea-
mente la evidencia de un efecto independiente del con- lar a un componente ambiental son las tendencias seculares
sumo de cigarrillos se ha visto reforzada en un estudio o agrupaciones de casos en el tiempo o el espacio. Los datos
en gemelos con una odds ratio de 12,0 (IC, 95%: 1,78 a 515) en de los estudios de incidencia de base poblacional en el con-
monocigotos75. Karlson y colaboradores77 han estudiado la dado de Olmsted, Minnesota, demuestran tendencias se-
asociacin del consumo de cigarrillos con el riesgo de AR culares en la incidencia de AR8,9 (Fig. 27-3). Silman y co-
entre 377.481 mujeres profesionales sanitarias en el Wo- laboradores82 han llevado a cabo anlisis de agrupacin de
mens Health Cohort Study. Despus de ajustar por posibles tendencia temporal y espacial en 687 casos incidentes de
factores de confusin, la duracin (pero no la intensidad) enfermedad articular inflamatoria y no han demostrado
del consumo de tabaco se ha asociado con un riesgo signifi- una variacin estacional consistente en el inicio de la enfer-
cativamente aumentado de AR (p < 0,01). Wolfe y colabora- medad. Hay datos dbiles de agrupacin espacial con una
dores74 han descrito que la concentracin del RF se correla- distribucin no aleatoria en una zona geogrfica. Desgra-
ciona linealmente con el nmero de aos durante los que la ciadamente, el pequeo tamao muestral ha impedido ex-
persona ha fumado. El consumo de tabaco se correlaciona traer conclusiones definitivas. Se estn llevando a cabo nue-
con la formacin de ndulos reumatoides y anomalas ra- vas investigaciones sobre factores locales que podran
diolgicas, pero no tiene efecto sobre variables del proceso explicar este hallazgo82,83. La observacin de tasas de inci-
de la enfermedad como ESR, dolor, recuento de articula- dencia elevadas de AR en determinadas poblaciones de in-
ciones, gravedad global o capacidad funcional. Estos resul- dios norteamericanos10 y la inusualmente baja incidencia de
tados se aaden al conjunto creciente de datos que sugieren AR en la poblacin del noroeste de Grecia11 apoyan la hip-
que el tabaquismo es un factor de riesgo independiente en tesis de una interaccin ambiental. La infeccin por parvo-
418 KREMERS
1.200
Mano, varones
Mano, mujeres
Cadera, varones
Tasa de incidencia por 100.000 personas-ao

1.000 Cadera, mujeres
Rodilla, varones
Rodilla, mujeres
800
600
400
F I G U R A 2 7 - 3 Incidencia de artrosis de mano,

cadera y rodilla, en miembros del Fallon Community 200

Health Plan, 1991-1992, por edad y sexo. (Adaptada con
permiso de Oliveria SA, Felson DT, Reed JI, et al: Inci-
dence of osteoarthritis among patients in a health main-
tenance organization. Arthritis Rheum 38(8):1134-1141, 0
1995.) 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89
virus humano tambin se ha relacionado con la aparicin poblacional disponibles indican que la prevalencia de la
de poliartritis inflamatoria, pero su papel en la aparicin de enfermedad artritis reumatoide juvenil ARJ, es, aproxima-
AR est poco claro. Los datos del Norfolk Arthritis Register, damente, de 1 a 2 por 1.000 nios, y la incidencia es de 11 a
que tiene la ventaja de incluir casos cercanos en el tiempo al 14 nuevos casos por 100.000 nios. Este anlisis revela que
inicio de la enfermedad, demuestran que slo en el 2,7% de las observaciones de la epidemiologa descriptiva de la arti-
los pacientes con poliartritis se ha observado infeccin tis crnica en la infancia difieren en los mtodos de valora-
reciente por el parvovirus humano B19, lo que sugiere que cin de los casos, recogida de los datos, poblacin de ori-
esta infeccin no puede explicar ms que una pequea pro- gen, localizacin geogrfica y antecedentes tnicos de la
porcin de los casos de AR84. poblacin de estudio. Estos anlisis han demostrado poste-
La familiaridad de la AR ha sido reconocida desde hace riormente que el empleo de diferentes criterios diag-
mucho tiempo85,86, lo que sugiere que los factores de riesgo nsticos no tiene efecto sobre las tasas de incidencia o
genticos son importantes en la etiologa de esta enferme- prevalencia observadas. Los predictores ms fuertes de fre-
dad. Varios investigadores han demostrado asociaciones cuencia de la enfermedad son la poblacin de origen (las
importantes entre alelos especficos del antgeno leucocita- tasas ms altas se han observado en estudios poblacionales y
rio humano (HLA, human leukocyte antigen) (es decir, HLA- las ms bajas en cohortes clnicas) y el origen geogrfico del
DR4 y HLA-DR1) y la susceptibilidad a AR87-95. La magnitud estudio. Lo primero es consistente con una valoracin ms
de la contribucin gentica a la AR se ha estimado emplean- completa del caso en los estudios de base poblacional en
do estudios en gemelos y familiares de primer grado de los comparacin con los estudios de base clnica; aunque lo
individuos afectados. La tasa de concordancia96-98 en ge- segundo sugiere posibles influencias ambientales o genti-
melos monocigticos es, aproximadamente, del 15%, entre cas en la etiologa de la artritis crnica juvenil. Una revisin
cuatro y cinco veces mayor que la observada99,100 entre ge- de 1999 coincidi en que las variaciones de la incidencia
melos dicigticos y hermanos de probandos con AR. La con el tiempo indican influencias ambientales, mientras
heredabilidad de la AR se estima en un 65% (IC, 95%: 50 a que las agregaciones tnicas y familiares sugieren el papel
77)101, lo que sugiere que los factores genticos suponen de factores genticos103. El componente gentico de la artri-
una porcin sustancial del riesgo de la enfermedad. tis juvenil es complejo y, probablemente, incluye los efectos
de mltiples genes. Las pruebas ms claras correspon-
den a determinados locus HLA (HLA-A, HLA-DR/DQ y
Epidemiologa de la artritis HLA-DP), pero existen notables diferencias segn los subti-
reumatoide juvenil pos de la enfermedad106,107. Tambin se han sugerido
influencias ambientales en cinco estudios que demuestran
Diversos estudios han examinado la epidemiologa de la ar- tendencias seculares en la incidencia anual de la ARJ y en
tritis crnica en la infancia102-105. Oen y Cheang102 han llevados en los que se documenta una considerable variacin
do a cabo una revisin completa de los estudios epidemio- estacional en la ARJ sistmica105,108-113.
lgicos descriptivos de la artritis crnica en la infancia Varios estudios han examinado el desenlace a largo plazo
y han analizado los factores que pueden explicar las dife- de la ARJ114-121. Se ha demostrado que los adultos con un an-
rencias en las tasas de incidencia y prevalencia observadas. tecedente de ARJ tienen una esperanza de vida inferior en
Como ilustra esta revisin, la gran mayora de los estudios comparacin con los miembros de la poblacin general de
disponibles se basan en la clnica y, por lo tanto, son suscep- la misma edad y sexo. Durante 25 aos de seguimiento de
tibles de numerosos sesgos. Las pocas estimaciones de base una cohorte de 57 adultos con antecedentes de AR, la tasa
de mortalidad entre los casos de ARJ ha sido de 0,27 muer- psorisica visitados en un nico centro terciario de referen-
tes por 100 aos de seguimiento del paciente, en compara- cia. Los resultados de estos estudios difieren de los anlisis
cin con una tasa de mortalidad esperada de 0,068 muertes de base poblacional en que demuestran una mortalidad y
por 100 aos de seguimiento en la poblacin general. Todas una morbilidad significativamente aumentadas entre los pa-
las muertes se han asociado con enfermedades autoinmu- cientes con artritis psorisica en comparacin con la pobla-
nitarias122. En otro estudio123, se ha seguido una cohorte de cin general. Sin embargo, todos los pacientes de estos estu-
base clnica de 215 pacientes con artritis juvenil idioptica dios son derivados a un nico centro terciario ambulatorio
durante una media de 16,5 aos. La mayora de los pacientes de referencia, por lo que estos resultados podran represen-
ha tenido un desenlace favorable y no se han observado tar un sesgo de seleccin de derivacin. Claramente, se
muertes. La mitad de los pacientes tena niveles bajos de ac- necesitan nuevos estudios de base poblacional para resolver
tividad de la enfermedad y pocos signos fsicos de sta (por estas discrepancias128.
ejemplo, articulaciones dolorosas e inflamadas; restricciones
a la movilidad articular; alteraciones del crecimiento local).
La afectacin ocular ha sido la manifestacin extraarticular Epidemiologa de la artrosis
ms frecuente y ha afectado al 14% de los pacientes.
La artrosis es la forma ms frecuente de enfermedad articu-
lar y afecta a todas las poblaciones y grupos tnicos que se
Epidemiologa de la artritis psorisica han estudiado hasta el momento. Supone una mayor de-
pendencia para caminar, subir escaleras y otras tareas de las
Tres estudios han proporcionado datos de base poblacional extremidades inferiores que cualquier otra enfermedad, es-
sobre la incidencia de artritis psorisica124-126. Kaipiainen- pecialmente en el anciano133. El impacto econmico de la
Seppanen4 han examinado a todos los sujetos que tienen artrosis, tanto en trminos de costes mdicos directos como
derecho, en el esquema nacional finlands de seguro por en salarios perdidos, es importante134-136. De hecho, el coste
enfermedad, a recibir medicacin con reintegro especial en Estados Unidos se ha estimado en 15.500 millones de d-
por artritis psorisica124 en 1990 y 1995. En el estudio de lares (en dlares de 1994)137. Adems, las intervenciones
1990, se identific un total de 65 casos incidentes de artritis preventivas y las opciones teraputicas para la artrosis son
psorisica, lo que resulta en una incidencia anual de 6 por limitadas, por lo que cabe esperar que la morbilidad y el im-
100.000 en la poblacin adulta de 16 aos de edad o ms. pacto econmico de la enfermedad aumenten con el enve-
La media de edad en el momento del diagnstico fue de jecimiento del mundo desarrollado.
46,8 aos, con una incidencia mxima en el grupo de edad
entre 45 y 54 aos. Haba un ligero predominio de varones
ARTROSIS DE CADERA
sobre mujeres (1,3:1). La incidencia en el estudio4 de 1995
fue del mismo orden de magnitud de 6,8 por 100.000 (IC, Aunque la artrosis de cadera es menos frecuente que la de
95%: 5,4 a 8,6). Otro estudio ha encontrado que la inciden- rodilla, los sntomas pueden ser ms frecuentes y a menudo
cia en el sur de Suecia es similar a la de Finlandia125. son ms graves138. La tasa de incidencia estandarizada por
Un estudio de Shbeeb y colaboradores126 en el condado edad y sexo de la artrosis de cadera es, aproximadamente,
de Olmsted, Minnesota, ha empleado los datos de base po- 88 por 100.000 personas-ao (IC, 95%: 75 a 101)139. La ar-
blacional del Rochester Epidemiology Project para identifi- trosis de cadera raramente se produce antes de los 50 aos
car todos los casos de artritis inflamatoria asociados con un de edad, a partir de los cuales la incidencia aumenta rpida-
diagnstico definitivo de psoriasis. Primero se diagnostica- mente y vuelve a ascender ligeramente hacia los 80 aos
ron 66 casos de artritis psorisica entre 1982 y 1991. La tasa de edad139 (vase Fig. 27-3).
de incidencia ajustada por la edad media y el sexo fue 6,59 Varios seguimientos de la prevalencia de base poblacio-
por 100.000 (IC, 95%: 4,99 a 8,19), una tasa notablemente nal han proporcionado estimaciones de la prevalencia de
similar a la encontrada en el estudio finlands. La media de artrosis radiolgica de cadera. Kellgren140 y Lawrence y cola-
edad en el momento del diagnstico era 40,7 aos. En el boradores141 han encontrado una prevalencia del 16% en
momento del diagnstico, el 91% de los casos tenan oligo- varones y del 6% en mujeres, en ambos casos entre los 65 y
artritis. Despus de 477,8 personas-ao de seguimiento, slo los 74 aos de edad en una poblacin inglesa. Tambin han
25 pacientes presentaron manifestaciones extraarticulares y observado un aumento de la prevalencia con la edad. Un
la supervivencia no era significativamente diferente de la seguimiento de una comunidad rural en Suiza tambin ha
de la poblacin general. La tasa de prevalencia el 1 de ene- encontrado tasas de prevalencia superiores en los varo-
ro de 1992 era 1 por 1.000 (IC, 95%: 0,81 a 1,21). El estudio nes142. Sin embargo, otros estudios de poblaciones caucasia-
estadounidense ha encontrado una tasa de prevalencia nas en Jerusaln y Suecia han encontrado tasas equivalentes
superior y una gravedad de la enfermedad menor que otros en varones y mujeres de ms edad y tasas ms bajas en gene-
estudios similares4,124,125,127,128. Estas diferencias se pueden ral, en comparacin con las encontradas en Inglaterra
explicar por las diferencias en la definicin de los casos y los (entre un 4 y un 7%)143,144. La prevalencia de artrosis de
mtodos de evaluacin. Aunque la cohorte finlandesa era cadera145 con un grado de gravedad de 2 o superior en las
de base poblacional, los mtodos de evaluacin del estudio personas de edades entre 55 y 74 aos se ha estimado en
se basan en la receta de la medicacin para la artritis pso- un 3,1%. En una muestra aleatoria de 6.585 habitantes de un
risica. Por lo tanto, los casos leves que no precisan me - pueblo holands se ha investigado la prevalencia de artrosis
dicacin pueden no haber sido identificados en la cohorte radiolgica leve y grave146. Estos datos indican que la pre-
finlandesa. Gladman y colaboradores129-132 han publicado valencia de artrosis de cadera leve en varones de ms de
ampliamente sobre las caractersticas clnicas, el desenlace 55 aos es, aproximadamente, del 5 al 11% y que la preva-
y la mortalidad de grandes grupos de pacientes con artritis lencia de artrosis grave en varones del mismo grupo de
420 KREMERS
edad vara, aproximadamente, entre un 1 y un 3,5%. rodilla son similares (es decir, las tasas de incidencia de
Adems, en las mujeres de 55 aos o ms, la prevalencia de ambas aumentan hasta los 79 aos de edad y son ms fre-
artrosis de cadera leve vara entre un 2 y un 26%, con cuentes en las mujeres despus, aproximadamente, de los
aumentos destacados de la prevalencia al aumentar la edad; 50 aos de edad). Juntos, estos resultados sugieren que
y la prevalencia de artrosis grave oscila desde, aproximada- puede haber ms similitud en la epidemiologa de la artrosis
mente, un 0,5 hasta un 10%. Se observan aumentos impor- de la mano, cadera y rodilla de lo que se pensaba antes y que
tantes de la prevalencia en los sujetos de mayor edad en las futuras investigaciones epidemiolgicas deben tener en
comparacin con los ms jvenes, y en las mujeres en com- cuenta estas enfermedades juntas en lugar de por separado.
paracin con los varones146. La prevalencia puede variar cla-
ramente segn la poblacin estudiada, de forma que es muy
FACTORES DE RIESGO DE ARTROSIS
alta en Islandia; se estima que es al menos cinco veces ms
elevada que la prevalencia que se encuentra en el sur de Son varios los factores riesgo que se han asociado con la in-
Escandinavia147. Por el contrario, la prevalencia en un cidencia y la prevalencia de artrosis. El envejecimiento es el
grupo de base poblacional de sujetos chinos de 60 aos de factor de riesgo ms fuerte para la aparicin de artrosis149.
edad o ms es de un 80 a un 90% ms baja que en la pobla- El aumento de la incidencia y la prevalencia de artrosis con
cin caucasiana de EE.UU.148. la edad est relacionado, probablemente, con varios cam-
bios biolgicos que suceden con el envejecimiento, in-
cluyendo una menor reactividad de los condrocitos a los
ARTROSIS DE RODILLA
factores de crecimiento que estimulan la reparacin; un
Aunque la artrosis de rodilla es ms frecuente que las otras aumento de la laxitud ligamentosa, lo que hace que las arti-
formas, raramente se produce antes de los 50 aos de edad culaciones envejecidas sean relativamente inestables y, por
(vase Fig. 27-3). La tasa de incidencia ajustada por edad y lo tanto, ms susceptibles a las lesiones; y un fallo en los
sexo de la artrosis de rodilla es, aproximadamente, 240 por mecanismos de absorcin de las fuerzas de choque y en los
100.000 personas-ao (IC, 95%: 218 a 262)139. Se ha estima- protectores principales de la articulacin con la edad, como
do que el 3,1% de las mujeres adultas presentan estrecha- una reduccin gradual de la fuerza y un enlentecimiento de
miento del espacio articular de la rodilla cada ao149. La las respuestas neurolgicas perifricas154,155. Adems, al en-
prevalencia de artrosis de rodilla es, aproximadamente, del vejecer la articulacin, el borde del cartlago no calcificado
30% entre las personas de 75 aos de edad o ms. Es ms se adelgaza, lo que incrementa la vulnerabilidad de ste.
alta en varones que en mujeres hasta los 45 aos de edad, El papel de la raza como factor de riesgo de artrosis ha re-
despus de los cuales se invierte139,150,151. Los estudios en sultado difcil de aclarar debido a los resultados contradic-
autopsias encuentran estimaciones mucho ms elevadas de torios de los estudios. Algunos estudios han sugerido una
la prevalencia de artrosis de rodilla en comparacin con los baja prevalencia de la artrosis de cadera entre poblaciones
estudios basados en radiografas (es decir, 60 al 100% fren- negras en Jamaica, Sudfrica, Nigeria y Liberia, en compara-
te al 4 al 29%)141,145,152,153. Todos los estudios que proporcio- cin con la poblacin europea; pero un estudio de base po-
nan tasas de prevalencia especficas por edad demuestran blacional de la artrosis de cadera en North Carolina no ha
un aumento importante de la prevalencia con la edad. confirmado las diferencias raciales en la prevalencia156-158.
Segn el National Health and Nutrition Examination Sur-
vey y un estudio transversal realizado en Michigan, la preva-
ARTROSIS DE MANO
lencia de artrosis de rodilla es superior en las mujeres ne-
La tasa de incidencia ajustada por edad y sexo de la artrosis gras en comparacin con las blancas, mientras que no
de mano es, aproximadamente, 10 por 100.000 personas- existen diferencias tnicas reales en la prevalencia de artro-
ao (IC, 95%: 86 a 115)139. Entre las mujeres, las tasas de in- sis de cadera y de la mano156,159,160. Varios trabajos indican
cidencia oscilan entre una baja de 0 por 100.000 personas- que la prevalencia de artrosis de cadera puede ser muy baja
ao entre las mujeres de 20 a 39 aos de edad hasta una en asiticos y en los nativos americanos Blackfeet y Pi-
elevada de 529 por 100.000 personas-ao entre las de 70 a ma148,158,161-164. Sin embargo, un estudio reciente ha encon-
79 aos de edad. En los varones, las tasas de incidencia os- trado una prevalencia muy elevada de artrosis de rodilla en
cilan entre 0 por 100.000 personas-ao entre los varones de mujeres chinas ancianas (60 aos y ms) en Pekn, China,
20 a 29 aos de edad hasta 319 por 100.000 personas-ao mientras que la prevalencia en varones ha resultado com-
entre los de 70 a 79 aos de edad. Las tasas de incidencia de parable a la de los varones blancos165.
artrosis del pulgar y de los dedos de la mano son similares a Varios estudios han demostrado que las personas cuyos
las de distribucin de la artrosis en la mano de forma global. padres han tenido artrosis (especialmente artrosis poliar-
Un estudio de incidencia amplio y a gran escala de la articular o si el inicio ha tenido lugar a una edad media o antes),
trosis sintomtica de mano, cadera y rodilla ha demostrado tienen un mayor riesgo de presentar artrosis166-168. Tambin se
que la incidencia de artrosis de la mano aumenta con la ha sugerido que la heredabilidad de la artrosis puede ser supe-
edad y que las mujeres tienen tasas ms elevadas que los rior en las mujeres que en los varones169. Existen datos cada
varones, especialmente despus de los 50 aos de edad139. vez ms fiables del componente gentico de la artrosis170-172,
Los autores del estudio han observado que la incidencia de especialmente en la artrosis de cadera168,173,174.
artrosis de rodilla es el doble de la de la mano o de la cade- Antes de los 50 aos de edad, los varones tienen una inci-
ra y que la incidencia anual de la artrosis de rodilla clnica dencia y una prevalencia superiores las mujeres, pero des-
es superior a un 1% al ao en las mujeres entre 70 y 79 aos pus de esa edad, son aqullas las que tienen una incidencia
de edad. La razn entre sexo femenino y masculino de la y una prevalencia ms altas. Esta diferencia de gnero en la
artrosis de la mano, cadera y rodilla es, aproximadamente, prevalencia aumenta con la edad133,146, y tanto la incidencia
2:1, y los perfiles epidemiolgicos de la artrosis de cadera y como la prevalencia parecen estabilizarse o disminuir alre-
dedor de los 80 aos de edad (vase Fig. 27-3). Los patrones con trabajos que requieren cargar peso y arrodillarse o estar
de incidencia y prevalencia de artrosis relacionados con de cuclillas tienen un riesgo superior al doble de presentar
sexo y edad son consistentes con la hiptesis de que la defi- despus una artrosis de rodilla que los varones cuyos traba-
ciencia hormonal posmenopusica aumenta el riesgo de jos no precisan estas actividades fsicas202,203. El uso repetido
artrosis. De hecho, una serie de estudios epidemiolgicos tambin puede desempear un papel como causa de ar-
sugieren que la terapia sustitutiva con estrgenos se asocia trosis de cadera. Varios estudios han demostrado de forma
con una reduccin del riesgo de artrosis de cadera o ro- consistente una tasa elevada de artrosis de cadera entre los
dilla149,175-181, mientras que los datos son contradictorios en granjeros206,207 y de rodilla y de cadera entre los mineros y
otros estudios182-184. los que ponen suelos204,208. Los atletas tienen un riesgo supe-
La osteoporosis y la artrosis se asocian de forma inver- rior de presentar artrosis posteriormente, especialmente en
sa185,186. La densidad sea en los pacientes con artrosis es las articulaciones de carga211,212. De hecho, se ha demostra-
mayor que en los controles emparejados, incluso en lugares do que los individuos con un nivel elevado de actividad fsi-
separados de la articulacin afectada por la artrosis187,188. La ca durante su vida tienen un riesgo alto de artrosis de cade-
asociacin de sta con densidad sea elevada parece ser in- ra213. La actividad fsica baja o moderada tiene un riesgo
dependiente del peso corporal189. Adems, las mujeres con bajo, o ninguno, de artrosis214.
artrosis tienen una mayor densidad mineral sea y menos Las personas con sobrepeso presentan artrosis de rodilla
renovacin sea con el tiempo que las mujeres sin artro- con ms frecuencia que las que no lo tienen149,155. Este dato
sis189-191, y una densidad mineral sea alta podra realmente se ha encontrado de forma repetida y se ha confirmado en
retrasar la progresin de la enfermedad en la artrosis esta- estudios longitudinales198,215-217. Adems, la obesidad aumen-
blecida al reducir la prdida del espacio articular192. ta el riesgo de progresin de la artrosis y la prdida de peso
La lesin por radicales libres de oxgeno se ha implicado se asocia con una reduccin del riesgo de presentar artrosis
en la patogenia de la artrosis193. Se ha sugerido que los anti- de rodilla sintomtica215,218-220. La relacin del aumento del
oxidantes de la dieta y de otros orgenes pueden evitar o peso corporal con la artrosis de cadera o de la mano no es
retrasar la aparicin de la enfermedad. Las vitaminas C y E tan fuerte como en la artrosis de rodilla221,222. De hecho, al-
estn entre los antioxidantes dietticos ms potentes. Entre gunos estudios muestran que no existe asociacin entre la
los sujetos del estudio de artrosis de Framinghan, Massa- obesidad y la artrosis de cadera140,223-225.
chusetts, las personas situadas en el tercil inferior de inges- Hay tres anomalas del desarrollo poco frecuentes, luxa-
ta de vitamina C, valorada mediante un cuestionario de fre- cin congnita de cadera, enfermedad de Legg-Calv-Per-
cuencia alimentaria, tienen un riesgo tres veces mayor de thes y desplazamiento de la epfisis de la cabeza femoral,
progresin de artrosis de rodilla, prdida del espacio ar- que dan lugar de forma invariable a artrosis de cadera pos-
ticular e inicio de dolor en la rodilla, en comparacin con teriormente en la vida226. Se necesitan nuevos estudios para
las que tienen una ingesta ms elevada194. El estado de la vi- determinar si las anomalas del desarrollo leves tambin
tamina D tambin puede afectar a la aparicin y la progre- aumentan el riesgo de artrosis de cadera.
sin de la enfermedad, porque la vitamina D es activa en el Tanto la cantidad como la calidad de los datos que descri-
remodelado seo. Se ha demostrado que cifras elevadas de ben la epidemiologa y los factores de riesgo de la artrosis
vitamina D protegen contra la artrosis de cadera inciden- estn aumentando rpidamente. Juntos, estos datos servirn
te195. La aparicin de estrechamiento del espacio articular como base para nuevas intervenciones dirigidas a prevenir el
est aumentada en las personas situadas en el tercil inferior inicio y la progresin de esta enfermedad discapacitante.
de ingesta de 25-hidroxivitamina D en comparacin con el
tercil superior (OR 3,34; IC, 95%: 1,13 a 9,86). En el estudio
de artrosis de Framingham, no se ha demostrado ningn Epidemiologa del lupus eritematoso
efecto de la vitamina D sobre la artrosis incidente. Sin em- sistmico
bargo, entre los individuos con artrosis radiolgica basal, los
que estn situados en el tercil inferior de ingesta de 25-hi- Un estudio de base poblacional ha examinado la incidencia
droxivitamina D tienen una tasa mucho mayor de progre- y la mortalidad del lupus eritematoso sistmico (LES) en
sin radiolgica (OR de la progresin radiolgica 2,9; IC, una poblacin geogrficamente definida227 durante un
95%: 1,01-8,25) en comparacin con los que estn en el ter- perodo de 42 aos. Estos resultados indican que, durante
cil superior de ingesta de 25-hidroxivitamina D196. las ltimas cuatro dcadas, la incidencia de LES casi se ha
La artrosis de rodilla puede ser inducida experimental- triplicado y que la tasa de supervivencia en individuos con
mente en animales mediante un traumatismo mayor sobre la esta enfermedad (aunque sigue siendo peor que en la po-
rodilla. En humanos, un traumatismo importante tambin blacin general) ha mejorado de forma importante. La tasa
es un factor de riesgo de artrosis197-199. En el estudio de Fra- de incidencia media (ajustada por edad y sexo a la pobla-
mingham, los varones con antecedentes de traumatismo cin blanca de EE.UU. en 1970) era 5,56 por 100.000 (IC,
importante de la rodilla tienen un riesgo cinco o seis veces 95%: 3,93 a 7,19) en el perodo entre 1980 y 1992, en com-
superior de artrosis de rodilla que los que no los tienen; en paracin con una incidencia de 1,51 (IC, 95%: 0,85 a 2,17)
las mujeres, el riesgo aumenta ms de tres veces197. En parti- en el perodo entre 1950 y 1979. Estos resultados se compa-
cular, la lesin del ligamento cruzado y los desgarros del ran favorablemente con las tasas de incidencia de LES
menisco se asocian fuertemente con la artrosis de rodilla. encontradas previamente228,229 entre 1,5 y 7,6 por 100.000.
El uso repetitivo de la articulacin tambin parece ser un En general, los estudios que encuentran tasas de incidencia
factor de riesgo de artrosis de la mano200, la rodilla201-205 y la ms elevadas emplean mtodos de recuperacin de casos
cadera206-210. Los oficios que requieren estar arrodillado y en ms amplios. La prevalencia de LES tambin ha variado de
cuclillas parecen estar asociados con una prevalencia supe- forma significativa. Un estudio encontr una prevalencia
rior a la esperada de artrosis de rodilla201,204. Los varones ajustada por edad y sexo227, el 1 de enero de 1992, de, apro-
422 KREMERS
ximadamente, 122 por 100.000 (IC, 95%: 97 a 147). sta es Tambin existen diferencias raciales bien documentadas
ms alta que otras tasas de prevalencia en la parte continen- en el riesgo de presentar LES229,248-252. Esta enfermedad se
tal de Estados Unidos, que han oscilado entre 14,6 y 50,8 produce a una edad ms temprana en negros y se observa
por 100.000230,231. Sin embargo, dos estudios de diagnstico una mayor prevalencia de anticuerpos frente a los antgenos
de LES autodeclarado indican que la prevalencia real de Sm y ribonucleoprotena (RNP) en pacientes afroamerica-
LES en Estados Unidos puede ser mucho ms alta de lo que nos en comparacin con los pacientes blancos en Estados
se haba encontrado232,233. Uno de estos estudios ha validado Unidos y con los latinoamericanos en Colombia. El lupus
el diagnstico de LES autodeclarado revisando las historias discoide es ms frecuente en negros y los pacientes blancos
clnicas disponibles232. La tasa de prevalencia en este estudio manifiestan con mayor frecuencia sntomas de fotosensibi-
es de 124 casos por 100.000. lidad y queratoconjuntivitis seca253,254. Los pacientes chinos
Existen pruebas de que la supervivencia de los pacientes tienen menos probabilidades de presentar serositis o un
con LES ha mejorado de forma importante durante las lti- trastorno hematolgico en el momento del diagnstico, y es
mas cuatro dcadas227,234-237. Las explicaciones de la mejora ms probable que presenten proteinuria o afectacin del
de la supervivencia incluyen un diagnstico ms precoz del sistema nervioso central o de otros rganos principales
LES, el reconocimiento de la enfermedad leve, el aumento durante la evolucin de la enfermedad en comparacin con
del empleo de la determinacin de los anticuerpos anti- los pacientes caucsicos255. Estas diferencias pueden reflejar
nucleares y unas mejores pautas de tratamiento. Walsh y distintas situaciones socioeconmicas, exposiciones am-
DeChello238 han demostrado una variacin geogrfica con- bientales o susceptibilidades genticas. Las exposiciones
siderable de la mortalidad por LES en Estados Unidos. Aun- ambientales e infecciosas actualmente en estudio incluyen
que resulta difcil diferenciar si la variacin observada refle- el polvo de silicio, disolventes, colorantes para el pelo, con-
ja una agrupacin de factores de riesgo de LES o diferencias sumo de tabaco, moduladores endocrinos ambientales, vi-
regionales en el diagnstico y el tratamiento, existe un pa- rus del herpes (incluyendo Epstein Barr, citomegalovirus y
trn claro de mortalidad elevada en las agrupaciones con herpes zoster) y retrovirus (tanto endgenos como exge-
tasas elevadas de pobreza y mayores concentraciones de his- nos)245,256-261. Finalmente, la etiologa del LES puede revelar-
panos en comparacin con los que tienen una menor morse como una compleja interrelacin entre numerosos fac-
talidad. Adems, aunque la mejora de la supervivenci tores de riesgo genticos, hormonales y ambientales262-264.
tambin se ha demostrado en algunos pases asiticos y afri-
canos, no es tan significativa como en Estados Unidos239-241.
Se han propuesto numerosos factores de riesgo implica- Epidemiologa de la arteritis de clulas
dos en la etiologa del LES242-247 (Fig. 27-4). El riesgo de pre- gigantes y polimialgia reumtica
sentar LES es sustancialmente mayor en mujeres que en
varones, por lo que se ha sugerido que las diferencias en los La polimialgia reumtica (PMR) y la arteritis de clulas gi-
perfiles hormonales pueden ser una explicacin de este gantes (GCA, giant cell arteritis) son enfermedades estrecha-
riesgo diferente. Desgraciadamente, las pruebas respecto a mente relacionadas265. Se han llevado a cabo numerosos es-
la exposicin a los estrgenos en relacin con el riesgo de tudios que describen la epidemiologa de la PMR y la GCA en
presentar LES son contradictorias243. diversos grupos poblacionales (Tabla 27-3). Como se muestra
Susceptibilidad gentica Susceptibilidad nutricional

Funcin inmunitaria (MHC) Antioxidantes
Metabolismo (P450, NAT, GST) cidos grasos
Grasa de la dieta
Exposiciones hormonales:
Edad de la menarquia
F I G U R A 2 7 - 4 Posibles interaccio- Patrones del ciclo menstrual Exposiciones ambientales:

Exposiciones infecciosas:
nes entre algunos de los factores de ries- Medicamentos (sustitucin Polvo de slice
Herpesvirus (Epstein-Barr,
go genticos, dietticos, hormonales, hormonal, anticonceptivos Disolventes
citomegalovirus,
ambientales e infecciosos que estn po- orales, frmacos Humo de tabaco
herpes zoster)
tencialmente implicados en la etiologa para la fertilidad) Moduladores endocrinos
Retrovirus (endgeno
del lupus eritematoso sistmico (LES). Edad de la menopausia ambientales
o infeccioso)
Estos factores nos son agentes etiolgicos Valores de estrgenos
firmemente establecidos. MHC: comple- endgenos, andrgenos,
jo principal de histocompatibilidad; prolactina
NAT: N-acetiltransferasa; GST: glutation
S-transferasa. (Adaptada, con permiso de
Cooper GS, Dooley MA, Treadwell EL, et
al: Hormonal, environmental, and infec-
tious risk factors for developping sys-
temic lupus erythematosus. Arthritis
Rheum 41(10):1714-1724, 1998.) Lupus eritematoso sistmico
TABLA 27-3
VARIACIN GEOGRFICA DE LA INCIDENCIA DE ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
Autor Regin Aos del estudio Incidencia anual*
Huston y cols., 1978276 Condado de Olmsted, Minnesota, EE.UU. 1950-1974 11,7

Machado y cols., 1988275 Condado de Olmsted, Minnesota, EE.UU. 1950-1985 17,0
Salvarani y cols., 1995267 Condado de Olmsted, Minnesota, EE.UU. 1950-1991 17,8
Nordborg y Bengtsson, 1990274 Gotemburgo, Suecia 1977-1986 18,3
Petursdottir y cols., 1999315 Gotemburgo, Suecia 1976-1995 22,2
Boesen y Sorensen, 1987271 Condado de Ribe, Dinamarca 1982 23,3
Elling y cols., 1996279 13 condados, Dinamarca 1982-1994 20,4
Franzen y cols., 1992316 Western Nyland, Finlandia 1987-1988 33,7
Noltorp y Svensson, 1991317 Helsingborg, Suecia 1986-1987 33,6
Baldursson y cols., 1994266 Reikiavik, Islandia 1984-1990 27,0
Friedman y cols., 1982318 Israel 1960-1978 10,2
Sonnenblinck y cols., 1994319 Jerusaln, Israel 1980-1991 0,5
Smith y cols., 1983320 Tennessee, EE.UU. 1971-1980 1,58
Salvarani y cols., 1991268 Reggio Emilia, Italia 1980-1988 6,9
Gonzales-Gay y cols., 1992321 Lugo, Espaa 1986-1990 8,3
Gonzales-Gay y cols., 1997322 Lugo, Espaa 1991-1995 10,5
Gran y Myklebust, 1997323 Aust Agder, Noruega 1987-1994 29
Haugeberg y cols., 2000324 Aust Agder, Noruega 1992-1996 32,8
*Por 100.000 personas, mayores de 50 aos de edad.
en esta tabla, la GCA parece ser ms frecuente en los pases 1950 y 1985. De forma notable, estas tendencias seculares
escandinavos, con una tasa de incidencia266 de, aproxima- son bastante diferentes en mujeres, en las que la tasa ha
damente, 27 por 100.000, y en el norte de Estados Unidos, aumentado de forma estable durante el perodo de tiempo
con una tasa de incidencia de, aproximadamente267, 19 por en comparacin con los varones, en los que la tasa aument
100.000, en comparacin con el sur de Europa y el sur de de forma estable desde 1954 hasta 1974 y luego empez a
Estados Unidos, donde las tasas de incidencia268 son de, apro- descender a finales de la dcada de 1970 y principios de la de
ximadamente, 7 por 100.000. Estas diferencias destacables en 1980. Los mismos resultados de tendencias seculares dife-
las tasas de incidencia segn la variacin geogrfica y la lati- rentes segn el gnero se han observado en un estudio
tud son indicativas de una exposicin ambiental frecuente, sueco274. Estas tendencias seculares pueden ser el resultado
sin embargo, no descartan una predisposicin gentica. de un aumento en el reconocimiento de la GCA. De hecho,
La incidencia anual media ajustada por edad y sexo de la ha habido estudios que demuestran que la frecuencia obser-
PMR por 100.000 personas de 50 aos de edad o ms se ha vada de las manifestaciones clsicas de la enfermedad en
estimado en 58,7 (IC, 95%: 52,8 a 64,7), con una incidencia pacientes con un diagnstico posterior de GCA est dismi-
significativamente ms alta en mujeres (69,8; IC, 95%: 61,2 nuyendo realmente. Esto sugiere que ha mejorado el hecho
a 78,4) que en varones269 (44,8; IC, 95%: 37,0 a 52,6). La de prestar atencin a manifestaciones menos tpicas, lo que
prevalencia de PMR entre las personas mayores de 50 aos ha permitido el diagnstico de casos que anteriormente no
de edad270 el 1 de enero de 1992 se ha estimado en 6 por se identificaban. Sin embargo, si la mejora del diagnstico
1.000. La tasa de incidencia en el condado de Olmsted, fuera el nico factor para explicar el aumento de la tasa de
Minnesota (58,7 por 100.000) es similar a la encontrada en incidencia, cabra haber esperado cambios comparables en
un distrito dans271 (68,3 por 100.000), pero levemente ms ambos sexos. Esto no ha sucedido.
alta que la encontrada en Goteburgo, Suecia272 (28,6 por El uso creciente de una prueba diagnstica tambin da
100.000), en la regin Emilia, Italia268 (12,7 por 100.000) lugar a un aumento en la tasa de incidencia que se encuen-
y en Lugo, Espaa273 (18,7 por 100.000). tra de una enfermedad. Huston y colaboradores276 han exa-
Las tendencias seculares en las tasas de incidencia pueden minado el empleo de la biopsia de la arteria temporal entre
ofrecer claves etiolgicas importantes. Dos estudios las han 1965 y 1985 en un esfuerzo por analizar el efecto de un posi-
examinado en la incidencia de GCA y de PMR. Nordborg y ble sesgo de deteccin en la divergencia de las tasas de inci-
Bengtsson274, de Suecia, han examinado las tendencias en la dencia de GCA especfica de sexo. En las mujeres, la tasa de
incidencia de GCA entre 1977 y 1986 y han demostrado que biopsia aument desde un 31,9 por 100.000 entre 1965 y
la tasa de incidencia prcticamente se ha doblado durante 1969 hasta un 76,0 por 100.000 entre 1980 y 1985. La tasa de
este perodo de tiempo, especialmente en mujeres. Los da- biopsia en los varones era, aproximadamente, la mitad de la
tos del condado de Olmsted, Minnessota, tambin han de- tasa de biopsia en mujeres durante este perodo de tiempo.
mostrado tendencias seculares importantes en la incidencia La proporcin de pacientes de 50 aos de edad o ms con
de GCA267. Las tasas de incidencia anuales han aumentado una biopsia positiva no cambi significativamente durante
de forma importante entre 1970 y 2000 y parecen haberse el perodo de tiempo en mujeres (41%) ni en varones
agrupado en cinco perodos mximos, que se producen, (26%). Estos datos sugieren que el mayor uso de las biopsias
aproximadamente, cada 7 aos. Se ha identificado un efec- de la arteria temporal no explica completamente el aumen-
to temporal en el calendario importante que predice un to observado de la incidencia de GCA con el tiempo.
aumento de la incidencia267 del 2,6% (IC, 0,9 a 4,3%) cada Los datos epidemiolgicos tambin pueden proporcio-
5 aos. De forma similar, Machado y colaboradores275 han nar evidencia a favor o en contra del papel de factores am-
demostrado un aumento de las tasas de incidencia entre bientales en la patogenia de la enfermedad. OBrien y Re-
424 KREMERS
gan277, a finales de la dcada de 1970, propusieron que la gham encontr que la prevalencia de gota era del 1,5%
radiacin actnica podra causar la GCA a travs de la lesin (2,8% en varones y 0,4% en mujeres)281. En Inglaterra, Cu-
transcutnea de la elastina de la lmina elstica interna de rrie282 encontr que la prevalencia de la gota en 1975 era
la arteria temporal. Se encontr que la degeneracin de la del 0,26% y un estudio multicntrico encontr que la pre-
lmina elstica interna en pacientes ancianos era prctica- valencia283 en 1995 era del 0,95%. Varios estudios han re-
mente indistinguible de la degeneracin que se encontraba velado que tanto la gota como la hiperuricemia han aumen-
en las fibras elsticas drmicas clnicamente daadas. Por lo tado en Estados Unidos, Finlandia, Nueva Zelanda y
tanto, estos investigadores afirmaron que el envejecimiento Taiwan284-288. El estudio ms reciente sobre la incidencia de
normal puede predisponer a una reaccin autoinmunita- la gota ha sido un estudio de cohorte longitudinal de 1.337
ria contra los constituyentes arteriales que dan lugar a una estudiantes de medicina idneos que han sido sometidos a
GCA. En este caso, los datos epidemiolgicos son directa- un examen mdico estandarizado y han respondido a un
mente contrarios a esta hiptesis porque la incidencia de cuestionario durante su formacin en medicina289. Se han
GCA es claramente menor en los climas ms clidos en identificado 60 casos (47 primarios y 13 secundarios) entre
comparacin con los ms fros. los 1.216 varones del estudio; ninguno entre las 121 mujeres
Entre las situaciones que se producen con mayor fre- del estudio. La incidencia acumulada de gota ha sido del
cuencia en los climas fros, las infecciones respiratorias son, 8,6% entre los varones (IC, 95%: 5,9 a 11,3). El ndice de
quizs, las ms frecuentes. Las caractersticas clnicas de la masa corporal a los 35 aos de edad (p = 0,01), el aumento
PMR y la GCA comparten muchos aspectos con las de una excesivo de peso (ms de 1,88 kg/m2) entre la entrada en la
enfermedad infecciosa. Adems, hay una serie de casos cohorte y los 35 aos de edad (p = 0,007) y la aparicin de
anecdticos que muestran una mayor frecuencia de infec- hipertensin (p = 0,004) han sido factores de riesgo impor-
ciones aparentemente triviales antes del inicio de una GCA. tantes para la aparicin de gota en el anlisis univariado.
Juntos, estos datos han dado lugar a la hiptesis de una etio- Los modelos de riesgos proporcionales de Cox han con-
loga infecciosa de la GCA. Los datos epidemiolgicos de firmado la asociacin entre el ndice de masa corporal a los
dos orgenes distintos apoyan esta hiptesis278,279. Elling y 35 aos de edad (RR = 1,12; p = 0,02), el aumento excesivo
colaboradores279 analizaron los datos de 10.818 pacientes de de peso (RR = 2,07; p = 0,02) y la hipertensin (RR = 3,26;
13 condados y 2.651 biopsias de la arteria temporal de dos p = 0,002) como factores de riesgo de la gota. Los estudios
condados de Dinamarca, recogidos durante un perodo de epidemiolgicos en diversos pases no occidentales tambin
14 aos, entre 1982 y 1994. Estos investigadores encontra- confirman que los factores que influyen en la aparicin de
ron una tasa de incidencia de GCA y de PMR de 20,4 y 41,3 artritis gotosa son similares a los observados en los pases oc-
por 100.000 habitantes, respectivamente. Las tendencias cidentales290. Aunque hay que realizar nuevas investigacio-
seculares en la incidencia mostraron variaciones pronun- nes, est claro que la prevencin de la obesidad, especial-
ciadas en las incidencias trimestrales y anuales. El mismo mente en adultos jvenes, y de la hipertensin puede
estudio tambin mostr una coincidencia notable de las disminuir la incidencia y la morbilidad de la gota.
incidencias mximas de GCA con las epidemias de par-
vovirus B19, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae,
pero no con influenza A o B, hepatitis A o B, o rubola. En Epidemiologa de la fibromialgia
un estudio de 42 aos sobre la epidemiologa de la GCA, los
autores encuentran un patrn cclico regular de la inciden- Aunque ha habido muchos estudios que discuten diversos
cia a lo largo del tiempo, con mximos que se producen aspectos clnicos de la fibromialgia, existen muy pocos an-
cada 6 o 7 aos. Estos datos indican una asociacin estads- lisis de base poblacional que describen la epidemiologa de
ticamente significativa entre las pruebas histolgicas de esta enfermedad. Desde el artculo de Smythe y Moldofs-
GCA y la presencia de DNA de parvovirus B19 en el tejido ky291 en 1977, el inters por la fibromialgia y los sndromes
de la biopsia de la arteria temporal280. A pesar de estas ob- dolorosos extensos crnicos ha aumentado considerable-
servaciones consistentes, estas asociaciones epidemiolgicas mente. En 1992, la reunin anual del Standing Committee
no implican necesariamente causalidad. Otro estudio no on Epidemiology de la European League against Rheuma-
ha logrado identificar ningn patrn estacional o asocia- tism (EULAR) se organiz como un taller de trabajo para
cin con las infecciones279. Por ejemplo, el parvovirus B19 analizar el concepto, la definicin y la existencia de la fibro-
puede ser un espectador inocente que est latente en las mialgia desde una perspectiva epidemiolgica292. Se revis
clulas inflamatorias, lo que da lugar a una frecuencia la prevalencia de la fibromialgia y se demostr una amplia
aumentada de B19 en los pacientes con GCA en compara- variacin en la prevalencia encontrada de esta enfermedad.
cin con los controles con biopsia negativa. Tambin es posi- Variaba desde una prevalencia del 0,7% en un estudio en
ble que aunque la infeccin por parvovirus se produzca en Dinamarca hasta el 10,5% en Noruega. Desde esta revisin,
los pacientes con GCA, sea una coinfeccin en estos indivi- otros estudios han encontrado prevalencias entre el 1,2 y el
duos ancianos con una enfermedad inflamatoria, ms que la 4,9%, con un mximo en mujeres de mediana edad151,293-295.
causa subyacente. Sin embargo, estos resultados ilustran que Wolfe y colaboradores293 encontraron una prevalencia del
los datos epidemiolgicos pueden proporcionar una visin 2,0% (IC, 95%: 1,4 a 2,7) global, un 3,4% (IC, 95%: 2,3
nica sobre la patogenia de la enfermedad. a 4,6) para las mujeres y con 0,5% (IC, 95%: 0 a 1,0) para los
varones. Otro estudio, basado en un cuestionario de detec-
cin enviado a 2.498 mujeres de edades entre 20 y 49 aos
Epidemiologa de la gota que vivan en el sur de Noruega296, ha encontrado una inci-
dencia de fibromialgia en mujeres de 583 por 100.000. To-
Ha habido muy pocos estudios sobre la epidemiologa de la dos estos estudios presentan importantes limitaciones meto-
gota. En 1967, un estudio que emple los datos de Framin- dolgicas y, por lo tanto, los resultados no son directamente
comparables. Por ejemplo, no slo el planteamiento Epidemiologa de la espondilitis

diagnstico de esta enfermedad es diferente entre los inves- anquilosante
tigadores y entre los lugares, sino que muchos de estos estu-
dios emplean pautas diferentes para identificar los Dos grandes estudios de base poblacional proporcionan es-
casos292,297. Otro problema es que muchos estudios sobre la timaciones de la incidencia y la prevalencia de la espondilitis
fibromialgia derivan de poblaciones clnicas y, por lo tanto, anquilosante306,307. Empleando los datos de base poblacional
presentan un sesgo de derivacin. Un tercer problema es la del Rochester Epidemiology Project, Carbone y colaborado-
falta de fiabilidad de las determinaciones empleadas en estos res306 determinaron la incidencia y la prevalencia de la espon-
estudios. Un grupo internacional de investigadores de la dilitis anquilosante diagnosticada entre 1935 y 1989 entre los
fibromialgia ha descrito dificultades importantes para llevar residentes de Rochester, Minnesota. La incidencia global
a cabo estudios epidemiolgicos sobre esta enfermedad y ha ajustada por edad y sexo fue de 7,3 por 100.000 personas-ao
concluido que puede ser demasiado heterognea y repre- (IC, 95%: 6,1 a 8,4). Esta tasa de incidencia tendi a dismi-
sentar, de hecho, ms de un estado patolgico292. nuir entre 1935 y 1989; sin embargo, hubo pocos cambios en
Croft y colaboradores298 han adoptado un planteamiento la edad de inicio de los sntomas o del diagnstico durante los
ligeramente diferente de esta enfermedad estudiando el 55 aos del estudio. La supervivencia global no disminuy
dolor extenso crnico, ms que la fibromialgia, per se. En un por encima de los 28 aos despus del diagnstico. Emplean-
seguimiento postal transversal de 2.034 adultos en el norte do las fuentes de datos de base poblacional del registro del
de Inglaterra, encontraron una prevalencia puntual del seguro de enfermedad de Finlandia, Kaipiainen-Seppanen y
11,2%. Tanto el dolor extenso crnico como la fibromialgia colaboradores4,307 han estimado la incidencia anual de la es-
han demostrado estar fuertemente asociados con sntomas pondilitis anquilosante que requiere medicacin anti-
somticos, adems de signos de depresin y ansiedad. As rreumtica en 6,9 por 100.000 adultos (IC, 95%: 6,0 a 7,8) sin
mismo, la fibromialgia suele asociarse con otras enfermeda- cambios a lo largo del tiempo. Han encontrado una preva-
des musculoesquelticas y reumticas, como AR y LES299. lencia del 0,15% (IC, 95%: 0,08 a 0,27). Juntos, estos resulta-
dos indican una constancia en las caractersticas epidemiol-
gicas de la espondilitis anquilosante.
Epidemiologa del sndrome de Sjgren La incidencia de espondiloartropatas refleja la prevalen-
cia de la seropositividad para el HLA-B27. ste existe en toda
Ha habido muy pocos estudios que describan la epidemio- Eurasia, pero prcticamente est ausente entre las poblacio-
loga del sndrome de Sjgren y la queratoconjuntivitis seca. nes nativas genticamente no mezcladas de Sudamrica,
Adems, la interpretacin de los estudios existentes es com- Australia y ciertas regiones del frica ecuatorial y del sur308.
plicada por las diferencias en la definicin y en la aplicacin Tiene una prevalencia muy elevada entre los pueblos nativos
de los criterios diagnsticos. En un estudio de base poblacio- del rtico circumpolar y las regiones subrticas de Eurasia y
nal del Condado de Olmsted, Minnesota, la incidencia anual Norteamrica y en algunas regiones de Melanesia. Se sabe
media ajustada por edad y sexo del sndrome de Sjgren que la prevalencia de espondiloartropatas es muy elevada
diagnosticado por un mdico se ha estimado en 3,9 por en ciertas poblaciones indias de Norteamrica309,310.
100.000 habitantes (IC, 95%: 2,8 a 4,9), con una incidencia
significativamente ms alta en mujeres (6,9; IC, 95%: 5,0
a 8,8) que en varones300 (0,5; IC, 95%: 0,0 a 1,2). Se ha estu- B I B L I O G R A F A
diado la prevalencia de ojos secos o boca seca y de sndrome
de Sjgren primario entre los residentes de 52 a 72 aos de 1. Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH: Clinical epidemiology:
edad de Malmo, Suecia, segn los criterios de Copenhague, The essentials, 3rd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1996.
2. Symmons DPM, Barrett EM, Bankhead CR, et al: The incidence
en 705 sujetos seleccionados aleatoriamente y que han res- of rheumatoid arthritis in the United Kingdom: Results from the
pondido a un cuestionario sencillo301. La prevalencia de que- Norfolk Arthritis Register. Br J Rheumatol 33:735-739, 1994.
ratoconjuntivitis seca calculada para la poblacin es del 3. Aho K, Kaipiainen-Seppanen O, Heliovaara M, Klaukka T: Epi-
14,9% (IC, 95%: 7,3 a 22,2) y la de xerostoma es del 5,5% demiology of rheumatoid arthritis in Finland. Semin Arthritis
(3,0 a 7,9), y la prevalencia de sialoadenitis autoinmunitaria y Rheum 27:325-334, 1998.
4. Kaipiainen-Seppanen O, Aho K: Incidence of chronic inflamma-
sndrome de Sjgren primario es del 2,7% (1,0 a 4,5). En un tory joint diseases in Finland in 1995. J Rheumatol 27(1):94-100,
estudio dans, la frecuencia de queratoconjuntivitis seca en 2000.
personas de 30 a 60 aos de edad se ha estimado en un 11%, 5. Kaipiainen-Seppanen O, Aho K, Nikkarinen M: Regional differ-
segn los criterios de Copenhague, y la frecuencia de sn- ences in the incidence of rheumatoid arthritis in Finland in 1995.
drome de Sjgren en el mismo grupo de edad302 se ha esti- Ann Rheum Dis 60(2):128-132, 2001.
6. Kaipiainen-Seppanen O, Aho K, Isomaki H, Laakso M: Incidence
mado entre un 0,2 y un 0,8%. En otro estudio realizado en of rheumatoid arthritis in Finland during 1980-1990. Ann Rheum
China, la prevalencia es del 0,77% empleando los criterios de Dis 55:608-611, 1996.
Copenhague y del 0,33% segn los criterios de San Diego303. 7. Kaipiainen-Seppanen O, Aho K, Laakso M: Shift in the incidence
Dos estudios de Grecia y Eslovenia han encontrado una pre- of rheumatoid arthritis toward elderly patients in Finland during
1975-1990. Clin Exp Rheumatol 14:537-542, 1996.
valencia del 0,6% empleando los criterios adoptados por el 8. Gabriel SE, Crowson CS, OFallon WM: The epidemiology of rheu-
Epidemiology Committee of the European Community matoid arthritis in Rochester, Minnesota, 1955-1985. Arthritis
(Comit de Epidemiologa de la Comunidad Europea)304,305. Rheum 42(3):415-420, 1999.
Tambin se ha descrito que el sndrome de Sjgren se asocia 9. Doran MF, Pond GR, Crowson CS, et al: Trends in incidence and
con otras enfermedades reumticas y autoinmunitarias, in- mortality in rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota, over a
forty-year period. Arthritis Rheum 46(3):625-631, 2002.
cluyendo fibromialgia, enfermedad tiroidea autoinmunita- 10. Jacobsson LTH, Hanson RL, Knowler WC, et al. Decreasing inci-
ria, esclerosis mltiple y espondiloartropata, adems de di- dence and prevalence of rheumatoid arthritis in Pima Indians over
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426 KREMERS
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Coste econmico de las enfermedades
28
reumticas
ANTHONY D. WOOLF
as enfermedades musculoesquelticas son frecuentes y directos o intangibles asociados con la enfermedad. En eco-
L se caracterizan por dolor y discapacidad fsica, junto

con importantes efectos derivados sobre las actividades
y la participacin1. Su prevalencia e impacto estn aumen-
noma, la nocin de coste se basa en el valor que se habra
ganado por la utilizacin de los recursos en otra parte. Esto
se denomina coste de oportunidad. En la prctica, es ha-
tando en todo el mundo con el envejecimiento de la pobla- bitual asumir que el precio pagado refleja el coste de opor-
cin y los cambios en los factores de riesgo, como la inac- tunidad y adoptar un planteamiento pragmtico del coste y
tividad fsica y la obesidad. Actualmente, la atencin es emplear los precios del mercado cuando es posible.
insuficiente en la mayor parte del mundo y las prioridades
no reflejan la necesidad creciente de esta atencin2.
Costes directos
El coste de las enfermedades musculoesquelticas es lo
que los individuos soportan como discapacidad y prdida Los costes directos son los asociados directamente con la de-
de calidad de vida, adems del coste econmico para ellos, teccin, el tratamiento y la prevencin de la enfermedad.
sus familias y sus cuidadores, referido a prdida de ingresos stos pueden ser especficos de la enfermedad, un resultado
y necesidad de apoyo. Adems, estn los costes directos de directo de sta o asociados con ella, una consecuencia de la
la atencin y el soporte que pesan sobre el individuo y la so- enfermedad primaria o de su tratamiento. Los costes direc-
ciedad como consecuencia de la atencin social y sanitaria. tos incluyen el coste de las visitas del mdico, las pruebas
Debe comprenderse mejor el coste sanitario, social y eco- diagnsticas, la prescripcin de frmacos, los medicamentos
nmico de estas enfermedades para desarrollar priorida- dispensados sin receta, las estancias y procedimientos hos-
des, documentar las tomas de decisiones para la provisin pitalarios, las ayudas y dispositivos, y los procedimientos
de la atencin apropiada y decidir el mejor tratamiento de ambulatorios. Estos gastos pueden ser soportados por uno
los problemas clnicos. Este captulo se centrar en el coste mismo o en combinacin por los pacientes, su seguro sani-
econmico. tario, los empresarios o una agencia gubernamental local o
nacional. Los costes directos incluyen tambin otros gastos,
generalmente pagados por el paciente, e incluyen el trans-
Economa sanitaria porte de ida y vuelta a la consulta del mdico y otros trabaja-
dores sanitarios relacionados, facturas alimentarias ms ele-
La economa sanitaria es importante en un mundo en el que vadas asociadas con una dieta especial, o gastos para adaptar
siempre habr limitaciones de los recursos para la atencin el entorno domstico para hacer que las actividades de la
sanitaria y social. Estn en juego las prioridades sanitarias y la vida diaria sean ms fciles. Lo que est incluido bajo este
toma de decisiones sobre qu planteamiento ser el ms epgrafe vara segn las diferentes formas de anlisis econ-
beneficioso, globalmente, para el mayor nmero de perso- micos y depende de la perspectiva del estudio (es decir,
nas. La economa sanitaria puede generar informacin til quien paga la atencin y quien la recibe). Por ejemplo, la
sobre la equidad de la atencin y puede documentar el deba- atencin domiciliaria es un coste directo para el paciente,
te sobre si los recursos deben dedicarse a la atencin sanita- pero es un coste sanitario indirecto para quien lo financia.
ria o a otras actividades que influyen en la calidad de vida Muchos de los costes directos se relacionan con la utilizacin
relacionada con la salud. Los estudios sobre el coste econ- de recursos disponibles y, por lo tanto, no reflejan el coste si
mico tambin ayudan a identificar los vacos de informacin la necesidad no se satisface. La mayora son una consecuen-
y las necesidades de investigacin. Todos deberan tener una cia del tratamiento y no de la prevencin.
perspectiva social que lo abarque todo, independientemen- Los costes directos son relativamente fciles de determi-
te de quien las promueva, y todos los beneficios difundidos, nar, bien empleando un planteamiento de arriba abajo
independientemente de quien los reciba. (dividir el gasto sanitario total entre las diferentes enferme-
dades) o bien con planteamiento de abajo arriba en el
que el nmero de servicios de atencin sanitaria para los in-
COSTES DE LA ENFERMEDAD
dividuos que cumplen los criterios diagnsticos se pueden
El impacto econmico de cualquier trastorno de la salud se contar y cuantificar. La certeza de la definicin de caso es
puede considerar en trminos de prdida neta para la eco- mejor en el planteamiento de abajo arriba. Entonces se pue-
noma ocasionada por la enfermedad. Se puede medir co- den calcular los costes totales de la enfermedad. Los costes
mo el coste social de proporcionar servicios relacionados atribuibles dan la idea ms clara del posible ahorro; se pue-
con la administracin de atencin sanitaria y soporte social. den identificar buscando los costes crecientes antes o des-
Tambin se puede considerar como el coste personal para pus del inicio de la enfermedad o el suceso, como una frac-
el paciente, su familia o la comunidad inmediata. Estos cos- tura. Tambin se pueden definir en un estudio de casos y
tes se pueden estimar en la estructura de costes directos, in- controles, que compara los costes totales de atencin sani-
433
434 WOOLF
taria de los individuos con la enfermedad comparados con salud general. Lo contrario de los costes intangibles de la ar-
controles emparejados. El mtodo de casos y controles tiene tritis es el beneficio que un paciente recibe por un trata-
la ventaja de permitir las patologas y los sucesos asociados. miento efectivo. Si las determinaciones de los costes de la
atencin deben tener relevancia para la toma de decisiones
clnicas, quienes las toman deben tener en cuenta tambin
Costes indirectos
los efectos de la enfermedad y el tratamiento sobre la salud
Los costes indirectos son el resultado de las consecuencias y el bienestar del paciente. Sin embargo, los costes intangi-
de una enfermedad, como la limitacin de las actividades bles son muy difciles de cuantificar y es extremadamente
habituales. Incluyen la prdida del empleo debido al trata- difcil asignarles un valor monetario.
miento, baja por enfermedad, reduccin de la productivi-
dad, jubilacin anticipada o muerte. Tambin hay prdidas
Temas de coste y estimaciones
atribuibles a la enfermedad que evitan que la persona tenga
un trabajo mejor pagado o reducen las oportunidades de Existe una larga serie de temas de coste que se pueden em-
empleo. As mismo, se incluyen los costes adicionales rela- plear en la estimacin del coste de la enfermedad. Se califi-
cionados con el autocuidado, mantenimiento de una casa, can en las categoras de costes directos, indirectos e intan-
escolarizacin o cuidado de los hijos. Tanto los pacientes gibles, como se ha descrito antes (Tabla 28-1). No se tienen
como quienes los cuidan pueden tener costes indirectos. La en cuenta todos los temas en las evaluaciones de economa
discapacidad fsica crnica tiene un mayor impacto sobre sanitaria y estas omisiones han de reconocerse, ya que el
aqullos. valor de cualquier evaluacin debe tener en cuenta todos
Los costes indirectos son ms difciles de determinar. Al- aquellos temas de coste que pueden estar influenciados por
gunos pueden recibir un valor monetario, aunque esto de- la enfermedad o su tratamiento. Las omisiones o las defini-
pende de los sistemas locales de soporte social, los benefi- ciones distintas pueden afectar a la interpretacin y la com-
cios de la enfermedad y las pensiones. La productividad parabilidad de los datos. Se est intentando estandarizar los
laboral perdida es importante en las enfermedades muscu- apartados de costes de las enfermedades musculoesquelti-
loesquelticas crnicas pero raramente se incluye en las cas4,5.Tambin debe haber una cierta estandarizacin para
evaluaciones econmicas3. Se puede estimar de diferentes la forma en que stos se costean, si las evaluaciones econ-
formas, principalmente el planteamiento del capital hu- micas tienen que ser comparables y tener significado.
mano, que emplea los costes de sustitucin total indepen-
dientemente de si el trabajador es sustituido, o el plantea-
ESTUDIOS DEL COSTE DE LA ENFERMEDAD
miento del coste de friccin en el que slo se consideran
los costes de productividad durante el perodo necesario La economa sanitaria se puede contemplar desde diferen-
para devolver al individuo a su nivel inicial de productividad, tes puntos de vista dependiendo de los objetivos del anlisis.
y el trabajador de sustitucin procede del mercado laboral. Los estudios del coste de la enfermedad y los anlisis de cos-
Esto da lugar a estimaciones ms bajas de los costes de pr- tes6 examinan los recursos que se emplean en la provisin
dida de productividad y, probablemente, es ms realista. de atencin sanitaria relacionada con la enfermedad y no
Oros costes indirectos no pueden recibir un valor espec- los relacionan con los beneficios o los resultados de la aten-
fico porque es difcil valorar la reduccin de la productivi- cin sanitaria. Estos costes deben relacionarse con el efecto
dad y las horas perdidas en la escuela o haciendo las tareas de la enfermedad y tambin con su consecuencia, incluyen-
domsticas y atribuirles un coste monetario. Se pueden uti- do las complicaciones de la enfermedad y su tratamiento o
lizar mtodos como voluntad de pagar que valoran lo que los efectos secundarios de ste. En las enfermedades mus-
los individuos estn dispuestos a pagar (en trminos mone- culoesquelticas con una amplia variacin del impacto so-
tarios) por un cambio que da lugar a una mejora de la sa- bre los individuos durante su evolucin, tambin se re-
lud, como una reduccin de la probabilidad de morbilidad. quiere informacin de los diferentes estados de salud de tal
Este mtodo permite que los individuos indiquen cmo enfermedad y las cifras en esos estados.
valoran la salud, grados variables de discapacidad y la muer- Un punto dbil importante de los estudios del coste de la
te; se pueden calcular desde una perspectiva social. enfermedad es que slo miran en el lado de la provisin.
Los costes indirectos estn fuertemente influenciados Cuantificar los gastos no significa que el dinero se haya gas-
por las personas que trabajan, porque los costes relaciona- tado de forma eficiente. Los costes elevados pueden reflejar
dos con el empleo son ms fciles de cuantificar. El impac- un uso ineficiente de los recursos; por el contrario, los cos-
to econmico en los nios, las mujeres, los ancianos y los tes bajos pueden reflejar una disponibilidad limitada de re-
desempleados no se valora adecuadamente. cursos de atencin sanitaria. Esto no da informacin sobre
los costes de la prevencin. Los costes bajos no significan
que sea adecuada una prioridad ms baja, como podra atri-
Costes intangibles
buirse a una intervencin muy rentable.
Los costes intangibles son los asociados con la prdida de El anlisis del coste no es una evaluacin econmica por-
funcin, aumento del dolor y reduccin de la calidad de que no mide los beneficios obtenidos por los recursos con-
vida de los pacientes, sus familias y cuidadores. Incluyen los sumidos, sino que, ms bien, proporciona una base de datos
costes de la prdida de oportunidades. Son muy importan- para este anlisis. Su valor est en medir el coste econmico
tes en las enfermedades musculoesquelticas, porque la dis- y permitir identificar cmo ste se distribuye en el sistema
capacidad es un desenlace significativo con limitaciones en de atencin sanitaria y otras partes del sector pblico, el
las actividades de la vida diaria, reduccin en las actividades paciente, la familia y la sociedad en conjunto. Ello puede
de ocio y comunitarias, dolor crnico, problemas psicolgi- facilitar la identificacin de la posible mejora en la aten-
cos que incluyen depresin y ansiedad, y disminucin de la cin que se ofrece, y mostrar dnde es probable que el cam-
TABLA 28-1 APARTADOS DEL IMPACTO ECONMICO SANITARIO RELEVANTES PARA LAS ENFERMEDADES

MUSCULOESQUELTICAS
Categora Apartados Cmo identificar los costes

Costes directos
Costes de atencin sanitaria
Costes ambulatorios Visitas a mdicos (atencin primaria y especialistas)
Ciruga ambulatoria Datos de actividad de visitas del hospital o la aseguradora
Servicio de urgencias
Utilizacin de servicios de rehabilitacin (fisioterapeuta,
terapeuta ocupacional, trabajador social, etc.)
Medicacin (prescripcin y no prescripcin) Registros de farmacia
Procedimientos y pruebas diagnsticos/teraputicos Actividad de radiologa
Pruebas de laboratorio
Costes de hospitalizacin Dispositivos y ayudas Provisin de equipamiento
Servicios hospitalarios agudos (sin ciruga) Datos de actividad del hospital o la aseguradora, datos
Servicios hospitalarios agudos (con ciruga) de admisiones, duracin de la estancia, procedimientos
Servicios hospitalarios no agudos Actividad de rehabilitacin
Actividad de enfermera domiciliaria
Costes de personal Transporte Distancia de transporte, frecuencia, mtodos
Tiempo del paciente Tiempo invertido en atencin sanitaria
Tiempo del cuidador Tiempo invertido en ofrecer cuidados
Otros costes relacionados Servicios de atencin domiciliaria Actividad de atencin domiciliaria
con la enfermedad Adaptaciones del entorno Adaptaciones del hogar, trabajo y transporte
Equipo mdico (no prescripcin) Provisin de equipamiento
Personal no mdico, tratamiento alternativo Actividad del terapeuta
Costes indirectos
Cambio de situacin vital Enfermera domiciliaria o residencia Actividad de enfermera y residencial
Servicios domiciliarios Actividad domiciliaria formal e informal
Costes de productividad Prdida de productividad de los pacientes asalariados Baja por enfermedad, salario perdido, beneficios laborales
o sus cuidadores por discapacidad, prdida de puesto de trabajo,
Costes de oportunidad reduccin de la empleabilidad minusvalas que dan lugar a alteracin de las actividades
al nivel actual o superior domsticas o cotidianas, prdida de productividad
Extra Gastos extraordinarios Seguimiento
Costes intangibles
Deterioro de la calidad de vida del paciente, familia, Dificultad para cuantificar
cuidadores, amigos
Modificada de S, Rufo J, Huelsemann JL, et al: Development of a matriz of cost domains in economic evalution of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 28:657-661, 2001.
bio tenga su mayor efecto. Se emplea para ayudar a tomar bal se ha medido mediante la utilizacin de los recursos de
decisiones de planificacin7. El valor del anlisis del coste atencin sanitaria y de atencin social, adems de por la dis-
para quienes toman estas decisiones y eligen entre varias capacidad laboral. Existen varios estudios de coste de enfer-
alternativas es limitado. Se han criticado tanto el valor del medad nacionales en los pases desarrollados en los que se
coste de la enfermedad como los estudios del coste de la en- pueden identificar los costes relacionados con las enferme-
fermedad para dirigir la planificacin8,9. La medicin del dades musculoesquelticas. stos reflejan el gasto en aten-
coste indirecto es difcil; en diferentes estudios no se in- cin sanitaria para el manejo de estas enfermedades,
cluyen los mismos apartados de coste y se utilizan varios m- adems de sus costes sociales. Estos anlisis no slo miden el
todos para atribuir costes, lo que limita la comparabilidad impacto de las enfermedades, sino que tambin incluyen la
entre los estudios. provisin actual de atencin sanitaria y social para las per-
Las evaluaciones de economa sanitaria requieren otros sonas que las padecen. No miden el coste de necesidades no
mtodos que permitan la medicin de los costes frente a los satisfechas debido a la falta de provisin de servicios ade-
beneficios para la salud que se consiguen con una interven- cuados, como la artroplastia en muchos pases, o porque los
cin, pero stos no se consideran dentro del contexto de pacientes no buscan atencin sanitaria porque tienen una
este captulo, que principalmente considerar el coste de la actitud negativa sobre lo que pueden conseguir10,11.
enfermedad y los datos del anlisis del coste. Aqu se mues- Para comprender cmo el individuo con una enferme-
tra la amplitud del impacto econmico frente al que debe dad musculoesqueltica en cualquier pas interacta con la
evaluarse cualquier beneficio de una intervencin. atencin sanitaria y social, deben calcularse los patrones
normales de atencin y los sistemas locales de soporte, co-
mo la atencin domiciliaria y las pensiones, porque stos
Coste de las enfermedades son factores de confusin que influyen en los costes. El gas-
musculoesquelticas to est influenciado por las normas de reembolso de la aten-
cin sanitaria y por otros factores que influyen en el enfo-
Los problemas musculoesquelticos son muy frecuentes y que del manejo de enfermedades similares en diferentes
afectan al 20% de los adultos1. Su impacto econmico glo- pases. Por ejemplo, la atencin en hospitalizacin slo est
436 WOOLF
disponible para la artritis reumatoide complicada en algu- llones de dlares canadienses del coste total por enfer-
nos pases, mientras que en otros estos pacientes reciben ha- medad15 (Fig. 28-1). Los costes directos fueron inferiores
bitualmente rehabilitacin en rgimen de hospitalizacin. (2.600 millones de dlares canadienses) que los indirectos
La atencin social se puede ofrecer de diferentes formas, (13.700 millones de dlares canadienses). Las enfermeda-
desde la familia y los cuidadores hasta agencias que propor- des musculoesquelticas fueron la principal causa de dis-
cionan atencin domiciliaria, cada una con diferentes cos- capacidad, suponiendo, aproximadamente, el 39% de
tes (directos, indirectos e intangibles). Estos factores, junto los costes por discapacidad a largo plazo (12.600 millones
con diferentes mtodos de costes, hacen difcil comparar de dlares canadienses), seguidas por las enfermedades
los resultados en diferentes pases. del sistema nervioso (12,9%, 4.200 millones de dlares
En Suecia, las enfermedades musculoesquelticas costa- canadienses), las enfermedades cardiovasculares (9,8%,
ron12 52.700 millones de coronas suecas (5.300 millones de 3.200 millones de dlares canadienses) y las enfermeda-
dlares) en 1994. El coste total fue atribuido a lumbalgia des mentales (7,0%, 2.200 millones de dlares canadien-
(47%), artrosis (14%) y (artritis reumatoide)(5,5%). La ma- ses). Las enfermedades musculoesquelticas suponan el
yor parte del coste fue indirecto y relacionado con bajas 10,3% (1.000 millones de dlares canadienses) de los cos-
laborales (31,5%) y jubilacin anticipada (59%). tes por discapacidad a corto plazo en 1998. Por el contra-
En los Pases Bajos, las enfermedades musculoesquelti- rio, el gasto en investigacin sobre enfermedades muscu-
cas13 estaban situadas en segundo lugar en la lista de coste loesquelticas era slo el 1,3% de los costes totales de
sanitario14 en 1994, suponiendo el 6% de todos los costes sa- investigacin.
nitarios, en comparacin con el 8,1% del retraso mental. En Estados Unidos, el coste total de las enfermedades
Las cardiopatas coronarias y otras enfermedades circulato- musculoesquelticas6 era de 214.900 millones de dlares en
rias suponan el 4,8%. Este estudio slo tuvo en cuenta los 1995, casi el 3% del producto nacional bruto (PNB) en
costes mdicos, y la inclusin de los costes de atencin in- comparacin con las estimaciones de, aproximadamente, el
formal habra incrementado enormemente los costes rela- 0,5% en 1963 y 1972. El coste directo sumaba 88.700 millo-
cionados con las enfermedades discapacitantes crnicas, nes de dlares, de los cuales el 38% (33.700 millones de d-
como las enfermedades musculoesquelticas. Estos costes lares) eran atribuibles a ingresos hospitalarios, el 21% a
fueron considerables a todas las edades, desde el quinto atencin domiciliaria de enfermera y el 17% a visitas de los
puesto a los 15 a 44 aos de edad, hasta el segundo puesto mdicos. Como en otras economas establecidas, el coste in-
entre los 45 y 65 aos de edad, y el tercer lugar entre los 65 directo fue mucho mayor, suponiendo el 58% del coste total
y 84 aos de edad despus de la demencia y el accidente (126.200 millones de dlares). Las enfermedades musculo-
cerebrovascular. esquelticas raramente resultan fatales, por lo que el 51 del
En Canad, las enfermedades musculoesquelticas se 58% del coste total atribuible a prdidas de salarios se deba
situaban, en 1998, en segundo lugar y suponan 16.400 mi- a la morbilidad. Los costes fueron mayores en los grupos de
COSTES DIRECTOS E INDIRECTOS POR CATEGORAS DIAGNSTICAS EN CANAD*, 1998

Cardiovascular
Musculoesqueltico
Cncer
Traumatismos
Respiratorio
Sistema nervioso/rganos de los sentidos
Enfermedades mentales
Digestivo
Paciente sano
Mal definido
Endocrino y relacionado
Genitourinario
Infeccioso
Embarazo Cotes directos
Piel y relacionado Costes indirectos
Defectos de nacimiento
Perinatal
Sangre
Otros (1)
No atribuible (2)
0 10 20 30 40
Coste (mil millones de dlares canadienses)
*Basado en un coste total de la enfermedad de 159.400 millones de dlares.

(1) Se refiere a datos en los que no consta el diagnstico (por categoras diagnsticas) o los datos estn
agrupados por cifras pequeas.
(2) Se refiere a datos que no se pueden codificar con el sistema ICD-9.
FIGURA 28-1 Costes directos e indirectos de la enfermedad en Canad (1998) por categoras diagnsticas. (De: The Economic Burden of Illness in

Canada 1998 [EBIC]. Health Canada at URL: http://www.hc-sc.gc.ca).

edad entre 18 y 44 aos y entre 45 y 64 aos, en los que los rior hasta que la lesin articular progresa y se hace necesa-
costes indirectos fueron superiores debido a la prdida de ria la artroplastia. Una pequea proporcin de los pacientes
trabajo, mientras que los costes en los menores de 18 aos y son responsables de la mayora de los costes directos25, y
los mayores de 65 aos de edad se relacionaron con el gasto stos son ms elevados en los pacientes ms jvenes y en los
en atencin sanitaria. que presentan enfermedad ms invasiva. La atencin hos-
Los costes directos de las enfermedades musculoesquel- pitalaria influye notablemente en estos costes y las tasas de
ticas reflejan el hecho de que los sntomas musculoesque- hospitalizacin varan en los estudios evaluados entre el 12
lticos son el segundo motivo ms frecuente de consulta con y el 26%. El nmero de visitas anuales al mdico por ao en
el mdico y constituyen, en la mayora de los pases, hasta el Estados Unidos oscila entre 11 y 12 por paciente 26-28. En
10 al 20% de la atencin primaria de salud16. En 1997, hubo Francia, los pacientes con AR emplean recursos sanitarios
44 millones de visitas mdicas ambulatorias por un diagns- con mayor frecuencia, ms intensivamente y de una forma
tico principal de artrosis17. El 5% del gasto en frmacos en ms diversa que los sujetos sin artritis29, y el 5,1% de todos
Canad, en 1998, fue por enfermedades musculoesquelti- los pacientes han sido sometidos a ciruga relacionada con la
cas18. En Gran Bretaa, en 1999, se gastaron 276 millones de AR en el ao anterior. En un seguimiento durante 10 aos
libras en la prescripcin de frmacos por enfermedades de pacientes con AR precoz, el 17% fueron sometidos a sus-
musculoesquelticas (OHE Compendium, 2001). titucin de grandes articulaciones30. El tiempo que la per-
Los costes indirectos reflejan el hecho de que estas alte- sona invierte en relacin con su atencin sanitaria es un
raciones son las causas ms frecuentes de discapacidad fsi- coste directo que suele ignorarse, pero puede ser conside-
ca a largo plazo. Los sntomas musculoesquelticos son una rable en la AR31. Los costes de la medicacin son inferiores
causa principal de ausencia del trabajo en los pases desa- al 20% de los costes directos32, pero estos datos correspon-
rrollados19,20. Slo tienen por delante a las enfermedades den al perodo anterior a la introduccin del tratamiento
respiratorias como causa de ausencia por enfermedad a anti-TNF (tumor necrosis factor).
corto plazo (inferior a semanas)21. Los sntomas musculoes- Los costes indirectos de la AR se encuentran tpicamente
quelticos son las causas mdicas ms frecuentes de ausen- entre el 50 y el 75% de los costes totales en los pases desa-
cia a largo plazo, suponiendo ms de la mitad de todas las rrollados. Estn fuertemente influidos por la prdida del
ausencias por enfermedad superiores a semanas en Norue- trabajo, ya sea a corto o a largo plazo. Los das de trabajo
ga22. Tambin son causas frecuentes de pensiones por dis- perdidos varan segn los estudios entre 2,7 y 30 das por
capacidad, junto con las enfermedades mentales y las car- ao25. El empleo es un 20% menor en los hombres y un
diovasculares. En Suecia, hasta el 60% de las personas con 25% inferior en las mujeres con AR en comparacin con las
jubilacin anticipada o diacapacidad a largo plazo alegan personas sanas33. La capacidad de trabajo est limitada en
un problema musculoesqueltico como motivo23. una tercera parte al cabo de 1 ao34 y al cabo de 3 aos, el
40%, aproximadamente, no trabajan35. En Estados Unidos,
se han encontrado cifras bastante elevadas de pacientes con
Coste de la artritis reumatoide AR que pierden sus empleos, son incapaces de encontrar
un trabajo o se jubilan anticipadamente debido a su enfer-
La AR puede ser una enfermedad devastadora con un im- medad36. Los que trabajan, suelen verse obligados a ajustar
pacto importante en el individuo, su familia y sus amigos, sus horarios de trabajo, con una prdida de los posibles in-
aunque el tratamiento moderno ha mejorado de forma sig- gresos; y la discapacidad para trabajar es mayor en los que
nificativa el pronstico y la funcin de estos pacientes. Com- realizan trabajos manuales. La prdida de das de actividad
prender la evolucin de la enfermedad y las intervenciones es importante y los pacientes refieren 2 o 3 das de activi-
sanitarias tpicas y sus resultados permitir conocer los cos- dad restringida durante las 2 semanas previas26. La edad y el
tes asociados. ndice de discapacidad HAQ son predictores de costes indi-
Los costes directos de la AR se relacionan con el hospital rectos elevados, adems de atencin institucional aguda y
y las consultas mdicas de atencin primaria para valorar la no aguda37. La actividad de la enfermedad tambin se aso-
actividad de la enfermedad y monitorizar el tratamiento res- cia con costes ms altos. Los costes indirectos medios son de
pecto a su seguridad y eficacia, el coste de los frmacos, la 5.822 dlares por persona en una revisin sistemtica25
rehabilitacin y la provisin de equipamiento. Puede ser de 15 estudios. Los das de baja son el coste principal en la
necesaria la artroplastia. Los costes indirectos se relacionan fase inicial, pero la discapacidad aumenta con la duracin y
con la prdida del empleo por el paciente y a menudo por los beneficios por larga enfermedad son un coste creciente.
el cuidador. Muchas personas con AR y sus cuidadores no Suele necesitarse ayuda domstica, pero en Gran Bretaa
tienen las oportunidades laborales que tendran sin el im- sta la proporciona la familia y los amigos, y raramente se
pacto de la enfermedad. Los costes intangibles de la AR son paga directamente por ella38.
grandes, aunque difciles de cuantificar. La AR tiene un impacto considerable en todos los aspec-
Los costes directos e indirectos de la enfermedad son el tos de la calidad de vida y casi dos terceras partes de los afec-
doble en los individuos con AR en comparacin con los tados en un estudio de cohorte han restringido sus activida-
controles24. Las dos terceras partes de estos costes estn en des de la vida diaria y necesitan ayuda de su familia y sus
funcin de las patologas asociadas, aunque esto podra amigos, lo que supone un efecto adverso en muchos casos
reflejar, en parte, las normas de reembolso por la atencin sobre las relaciones familiares39. Adems, hay que tener en
a las personas con AR. En una revisin sistemtica de 15 es- cuenta los costes de los efectos secundarios del tratamiento,
tudios de coste de la enfermedad25, se ha encontrado que como fracturas debidas a osteoporosis inducida por los cor-
los costes directos anuales medios son de 5.720 dlares por ticoides o frmacos, hospitalizaciones y muertes por gastro-
persona con AR. Estos costes son inicialmente elevados pata inducida por frmacos antiinflamatorios no esteroi-
pero suelen estabilizarse posteriormente en un valor infe- deos (AINE)40.
438 WOOLF
Coste de la artrosis sanitarios. Estos costes reflejan el suministro, no la necesi-

dad, y existe un vaco entre stos en todos los pases. La pre-
La artrosis es la causa ms frecuente de dolor articular y la valencia estimada de sustituciones totales de rodilla prima-
mayor parte de la carga de la artritis autodeclarada est rela- rias es de 8,4 articulaciones por 1.000 personas mayores de
cionada con la artrosis. El impacto de sta est en funcin 35 aos de edad en Inglaterra, en contraste con una necesi-
de las articulaciones afectadas, adems de la gravedad y pre- dad estimada de 27,4 sustituciones articulares por 1.000 per-
sencia de patologas asociadas. sonas mayores de 35 aos de edad y de acuerdo con la gra-
El impacto socioeconmico de la artrosis no se ha estu- vedad de la enfermedad de la rodilla46. La provisin en
diado de forma adecuada. El planteamiento vertical para Suecia es menor, pero la tasa de artroplastia se acerca ms a
identificar los costes es difcil porque los criterios diagnsti- las necesidades observadas en Estados Unidos47.
cos requieren radiografas; en muchos anlisis de costes, se Las tasas de sustitucin total de cadera en los pases de la
ha usado a menudo slo el dolor articular. Tambin es dif- Organizacin para la Corporacin y el Desarrollo Econ-
cil estimar los costes atribuibles a la artrosis debido a la pre- mico (OCDE)48 vara entre 50 y 140 procedimientos por
sencia de patologas asociadas41. 100.000 personas. El motivo es, fundamentalmente, la artro-
Los estudios nacionales han identificado ampliamente sis, excepto en las personas muy ancianas en que es ms fre-
los costes de la artritis de forma global. Sin embargo, en cuente debido a fractura de cadera49. En Gran Bretaa, se
Suecia se estim en 1994 que la artrosis supona 7.400 millo- realizaron un total de 46.608 sustituciones totales de cadera
nes de coronas suecas (749,4 millones de dlares), de los en 1999 y 2000, el 46% de las cuales se llevaron a cabo en
cuales 739 millones de coronas suecas (75 millones de dla- personas de 60 a 74 aos y el 36% en mayores de 75 aos.
res) correspondan a la atencin hospitalaria y 6.400 millo- Esto se acerca ms a las necesidades previstas50. El coste esti-
nes de coronas suecas correspondan a la prdida de pro- mado fue de 4.076 libras esterlinas segn los precios de 2000
ductividad12. En Francia, la estimacin de los costes de la del National Health Service (NHS), en comparacin con las
artrosis42 en 1991, a partir de datos nacionales, fue del 0,1% 641 a 653 libras esterlinas de la observacin en espera sin
del PNB, equivalente a 51.400 millones de dlares del ao este tratamiento51. Las personas con enfermedad de la ro-
2000. Casi las dos terceras partes de esta cantidad fueron dilla tienen ms probabilidades que las que tienen enfer-
costes directos por atencin mdica. Los costes mdicos medad de la cadera de consultar con su mdico de atencin
totales de las personas con artrosis menores de 65 aos de primaria, pero es menos probable que sean derivadas a aten-
edad son el doble que los de individuos similares sin artro- cin especializada o que estn esperando una artroplastia46.
sis y un 50% superiores a los de ms de 65 aos de edad43. La preferencia del paciente influye en la utilizacin de
En un estudio de casos y controles de una gran organiza- los recursos; del 30 a 55% de las que presentan artrosis grave
cin nacional de atencin dirigida en Estados Unidos, en de grandes articulaciones no desean someterse a una ar-
las personas con un diagnstico de la Internation Classifica- troplastia10,46.
tion of Diseases ICD-9 de artrosis, los costes atribuibles fue- Los costes indirectos de la artrosis son difciles de estimar
ron 2.827 dlares (de 1993) por paciente y ao en los meno- por los motivos expuestos anteriormente. Las estimaciones
res de 65 aos de edad; y 1.963 dlares (de 1993) por de los seguimientos nacionales en Estados Unidos revelan
paciente y ao en los mayores de 65 aos de edad. Las dos que en las personas con artrosis se han perdido entre 0,1 y
terceras partes de estos costes se relacionaron con los servi- 0,3 das de trabajo en las ltimas 2 semanas27,28, o el 0,8% si
cios de atencin sanitaria. Los costes farmacuticos atribui- se consideran slo las personas empleadas27. Ms de la mi-
bles fueron del 7% (199 dlares) en los menores de 65 aos tad de las que presentan una artrosis sintomtica refieren
de edad, pero slo fueron del 2% (30 dlares) en los mayo- discapacidad laboral52. Las personas con artrosis tienen ms
res de 65 aos de edad. En Estados Unidos, la media de visi- probabilidades de tener una reduccin de la jornada labo-
tas anuales al mdico es de nueve por persona y la media de ral o de ser incapaces de realizar un trabajo a causa de su en-
hospitalizacin, de 0,3, alargndose hasta 8 o 9 das para los fermedad36. Sin embargo, la prdida laboral no es tan gran-
pacientes con artrosis no institucionalizados26. de como en la AR porque muchos pacientes con artrosis ya
La utilizacin de recursos sanitarios tambin se relaciona no estn en edad laboral.
con las complicaciones del tratamiento, generalmente En Australia, el gasto particular de las personas con artro-
gastropata inducida por AINE que origina un aumento de sis aumenta debido al coste de la medicacin, equipamien-
la atencin ambulatoria, hospitalizacin y prescripcin con- to especial y ayuda de la familia y los amigos, a pesar del sis-
junta de frmacos para evitar la gastropata. Se estima que el tema de atencin sanitaria financiado por el gobierno53.
servicio nacional de salud de Gran Bretaa gasta una media La prdida de la movilidad es frecuente en las personas
de 251 millones de libras esterlinas por ao (rango entre con artritis y un 18% refieren una prdida importante, y la
166 y 367 millones de libras esterlinas) por los efectos mayora tienen artrosis. La limitacin de las actividades, de-
secundarios gstricos inducidos por los AINE44. finida como la incapacidad para llevar a cabo las principales
Las personas con artrosis suelen usar terapias complemen- actividades personales, se encuentra en el 25% de las perso-
tarias y en un estudio casi la mitad de los participantes em- nas con artrosis27. La limitacin de las actividades causada
plearon algn tipo de terapia alternativa durante un perodo por la artrosis aumenta con la edad.
de 20 semanas. El gasto por los usuarios se ha estimado en
1.127 dlares por ao correspondiente a los proveedores de
cuidados alternativos, en comparacin con los 1.148 dlares Osteoporosis
de los servicios de atencin mdica ambulatoria45.
La artrosis en su etapa terminal es la principal indicacin La osteoporosis se manifiesta clnicamente como fractura
de ciruga de sustitucin articular de cadera y rodilla, que es por fragilidad y su impacto socioeconmico est relaciona-
responsable de una utilizacin importante de los recursos do con estas fracturas. Se producen, habitualmente, en el
antebrazo distal, la cadera y la columna vertebral. La preva- 1.300 dlares, segn los datos de Medicaid62. En un estudio
lencia de osteoporosis y la incidencia de fragilidad aumen- de casos y controles de fracturas osteoporticas en el con-
tan con la edad. El impacto de la enfermedad aumenta con dado de Olmsted, Minnesota, los costes mdicos directos
las patologas asociadas (comorbilidad). incrementados en el ao siguiente a una fractura osteo-
El gasto mdico directo total de las fracturas osteopor- portica fueron mayores despus de las fracturas distales de
ticas en Estados Unidos, en 1995, se estim en 13.800 mi- fmur (11.756 dlares) y de cadera (11.241 dlares)63. En
llones de dlares54. En Gran Bretaa, los costes totales, en Europa, las estimaciones son similares64.
1998, para todas las fracturas osteoporticas se estimaron en Los costes indirectos relacionados con la atencin social
942 millones de libras esterlinas, de los cuales slo el 45% se son un componente importante del coste de la fractura
estim debido a costes directos55, aunque los costes del trade cadera porque slo el 45% de los pacientes son dados de
tamiento antifracturas no se incluyeron completamente. Es- alta; el 20% necesitan una atencin residencial prolongada
tas estimaciones han sido revisadas en 2001, cifrndose en despus del alta hospitalaria55. La prdida de productividad
1.700 millones de libras esterlinas56 y se prev que aumen- no es importante por la edad a la que se producen estas
ten en adelante con el envejecimiento de la poblacin. fracturas, aunque puede afectar a los cuidadores.
En Canad, el coste de la fractura de cadera durante el
primer ao se ha estimado en 22.292 dlares y el 58% de
estos costes estn relacionados con la hospitalizacin inicial Lumbalgia
y la rehabilitacin durante el ingreso. Sin embargo, existe
una amplia variacin dependiendo de la edad y de la aten- La lumbalgia suele ser inespecfica en su causa y transitoria,
cin antes y despus de la fractura57. Las estimaciones del aunque puede ser recurrente. Un reducido nmero de pa-
coste anual total de las fracturas de cadera en Estados Uni- cientes tendrn lumbalgia crnica con sntomas continuos
dos oscilan entre 24.000 y 33.500 dlares (de 1995)58. En durante ms de 3 meses y representan el porcentaje mayor
Gran Bretaa, las fracturas de cadera son las ms caras y su- de los costes65. En Estados Unidos, slo del 4,6 al 8,8% de
ponen el 87% de los costes totales de las fracturas osteo- los casos duran ms de 1 ao, pero suponen del 64,9 al
porticas en las mujeres. El 60% del coste de las fracturas os- 84,7% de los costes65. En Jersey, Inglaterra, slo el 3% de las
teoporticas es indirecto, debido a la necesidad, en muchos personas con lumbalgia faltan al trabajo durante ms de
casos, de hospitalizacin y atencin domiciliaria a largo pla- 6 meses, pero representan el 33% de los subsidios pagados66.
zo55. El coste hospitalario agudo de una fractura de cadera se El coste total en los pases de la OCDE corresponde al
estim en 4.808 libras esterlinas en 1998, con un coste total 1 al 2% del PNB; aproximadamente, el 10% de los costes
por fractura de 12.124 libras esterlinas55. En la Comunidad son directos y el 90%, indirectos67. La mayor parte de los
Europea, los costes hospitalarios totales de una fractura de ca- costes estn relacionados con las bajas laborales. El impacto
dera, en 1998, se estimaron en 3.614.916.079 euros, con un econmico depende de los sistemas de apoyo social y de los
coste estimado total de la atencin de 9.037.290.197 euros59. mtodos empleados para identificar y estimar los costes, y
Los costes directos de las fracturas de antebrazo distales stos varan entre los diversos estudios, lo que hace que la
son menores, pero uno de cada cinco hombres y mujeres comparacin entre estudios y pases resulte difcil. Un estu-
con este problema son ingresados en el hospital segn un dio de la lumbalgia llevado a cabo en Gran Bretaa en 1998
estudio realizado en Gran Bretaa60. La proporcin de los estim los costes directos en 1.700 millones de libras esterli-
que requieren ingreso aumenta con la edad, desde un nas y los costes totales, entre 6.600 y 12.300 millones de li-
14,5% entre los 50 y los 59 aos de edad hasta un 26% a par- bras esterlinas, dependiendo de los mtodos utilizados68. En
tir de los 80 aos de edad. Se ha estimado que las fracturas Suecia, en 1994 y 1995, la lumbalgia fue responsable de casi
de mueca cuestan 468 libras esterlinas (de ellas, 368 libras la mitad de la carga econmica relacionada con las enfer-
esterlinas corresponden a costes agudos)55. medades musculoesquelticas, con un coste de 25.000 a
Las fracturas vertebrales slo se presentan de forma agu- 29.000 millones de coronas suecas (de 2.500 a 3.000 millo-
da, aproximadamente, en una tercera parte de los casos, nes de dlares), de los cuales, de 24.000 a 27.000 millones
pero fueron responsables de casi 70.000 ingresos hospitala- de coronas suecas (de 2.400 a 2.800 millones de dlares) se
rios en 1997 en la U.S. Nationwide Inpatient Sample estado- debieron a prdidas de productividad12. Estos costes socia-
unidense, que es casi una cuarta parte de la cifra de ingresos les de la lumbalgia equivalen a 290 dlares (de 1991) por
debidos, principalmente, a fractura de cadera. Las tasas de habitante y ao en Suecia, 323 dlares por persona y ao en
hospitalizacin aumentan con la edad y la comorbilidad los Pases Bajos y alrededor del 80 al 90% de estas cifras en
asociada. La media de estancia hospitalaria es de 6 das y Gran Bretaa.
genera unos gastos de 8.000 a 10.000 dlares61. Ms de la mi- La utilizacin de los recursos sanitarios vara entre los pa-
tad de los pacientes necesitan atencin tras el alta hospita- ses dependiendo de la prctica clnica y del uso del trata-
laria. En un ao de estudio61, la hospitalizacin por fractura miento hospitalario, incluyendo exploraciones como la re-
vertebral supone casi 400.000 das totales de hospital y ge- sonancia magntica (RM) y la frecuencia de la ciruga. En
nera gastos superiores a los 500 millones de dlares. En general, el gasto se relaciona, principalmente, con la aten-
Gran Bretaa, se ha estimado que la fractura vertebral cues- cin ambulatoria y se distribuye entre mdicos y terapeutas
ta 479 libras esterlinas (de las cuales, 96 corresponden a los (incluyendo ostepatas, quiroprcticos y terapeutas alter-
costes agudos)55. nativos). Las visitas al mdico varan entre 1,1 por ao en los
Entre el grupo de edad que presenta la fractura de cade- Pases Bajos y 3,71 visitas en Gran Bretaa67. La ciruga es
ra y sus patologas asociadas, es ms importante tener en ms frecuente en Estados Unidos que en la mayora de los
cuenta los gastos atribuibles. En Estados Unidos, los cos- pases europeos69.
tes atribuibles a una fractura de cadera se han establecido Las cifras de los das de baja varan entre los pases y refle-
en 3.300 dlares y para otras fracturas no vertebrales, en jan los sistemas de compensacin del trabajador ms que las
440 WOOLF
diferencias en la gravedad de la enfermedad. En el 1998 US 12. Jonsson D, Husberg M: Socioeconomic costs of rheumatic dis-
National Health Interview Survey70, la prevalencia de lum- eases. Implications for technology assessment. Int J Technol Assess
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Survey, esto se traduce en una prdida anual de productivi- 16. Rasker JJ: Rheumatology in general practice. Br J Rheumatol 34:
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29
Valoracin de los desenlaces de salud
M I C H A E L M . WA R D
l objetivo de la atencin sanitaria es mejorar la salud lares y celulares hasta los problemas que puede tener una per-
E de los individuos y las poblaciones. Para los individuos,

las medidas de mejora de la salud incluyen menos sig-
nos y sntomas de enfermedad, mejor capacidad funcional,
sona en las interacciones sociales como resultado de la enfer-
medad. Sin embargo, en su uso ms habitual, los desenlaces
de salud se refieren a los resultados de la enfermedad a nivel
mejor calidad de vida y mayor supervivencia. Para las pobla- individual. Los cambios anatmicos o fisiolgicos que se pro-
ciones, las medidas de mejora de la salud incluyen menores ducen con la enfermedad pueden no causar ninguna prdida
tasas de incidencia y prevalencia de enfermedad, mayores de la integridad estructural o funcional (p. ej., un pequeo
valores de capacidad funcional entre la poblacin, menos accidente cerebrovascular) o pueden causar deterioros (impair-
volmenes de morbilidad y tasas de mortalidad ms bajas. ments), que son problemas de las estructuras o funciones cor-
Se necesitan medidas exactas de los desenlaces de salud porales normales2. Por ejemplo, un derrame articular es una
para identificar los aspectos de una enfermedad determi- anomala anatmica que puede causar el deterioro de
nada, sobre todo en cuanto a necesidad de tratamiento, una limitacin en el margen de movimiento. Los deterioros
para valorar los efectos de ste y, en las poblaciones, para pueden derivar de cualquier defecto, prdida o desviacin de
priorizar la asignacin de los recursos de atencin sanitaria. la normalidad en una parte del cuerpo. Los cambios anat-
Un tratamiento determinado puede que no afecte a todos micos o fisiolgicos tambin pueden causar sntomas, sensa-
los desenlaces de salud o puede beneficiar a unos desenlaces ciones somticas que representan el reconocimiento cons-
ms que a otros. Por lo tanto, la valoracin de un tratamiento ciente de la anomala por el individuo.
concreto requiere considerar cuidadosamente los beneficios Actividad, o funcionamiento, es la ejecucin de una tarea
previstos, y el desenlace la salud medido debera coincidir con o una accin. Por el contrario, limitacin de la actividad o dis-
el beneficio esperado del tratamiento. Por ejemplo, cabe espe- capacidad es la dificultad para ejecutar tareas2. El fun-
rar que un tratamiento para el fenmeno de Raynaud reduz- cionamiento suele clasificarse en subcategoras de funcio-
ca el dolor, pero puede que no influya en el funcionamiento namiento fsico, mental, social y en un papel (role). El fun-
fsico. Los pacientes pueden diferenciarse tambin en la cionamiento fsico se refiere a la capacidad de llevar a cabo
importancia que otorgan al alivio de los distintos sntomas, las tareas que requieren movimiento, fuerza, resistencia o des-
limitaciones de capacidad funcional o el equilibrio entre sufri- treza, e incluye actividades como vestirse, comer, baarse y
miento y longevidad. Estas diferencias hacen que sea impor- moverse. El funcionamiento mental se refiere al humor de
tante tener en cuenta las preferencias de los pacientes para cada uno, sufrimiento psicolgico e incapacidad para llevar
determinados desenlaces de salud cuando se consideran dife- a cabo tareas que requieren memoria, pensamiento y con-
rentes tratamientos. Adems, los tratamientos raramente care- centracin. El funcionamiento social se refiere a la capacidad
cen de posibles toxicidades y nunca estn libres de costes. para desarrollar y mantener las relaciones sociales, y el fun-
Sopesar la toxicidad y los efectos esperados de las opciones de cionamiento en un papel (role) se refiere a la capacidad para
tratamiento es algo que se hace de forma habitual en la prc- realizar el trabajo, las tareas domsticas o las escolares.
tica clnica, y sopesar los costes econmicos y los beneficios Otros esquemas de clasificacin incluyen subcategoras
teraputicos de las opciones de tratamiento es algo que suele definidas de una forma ms estricta, como cuidado de s
hacerse para grupos de pacientes o poblaciones. mismo, vida domstica, ocio y comunicacin. Las limitacio-
Este captulo revisa las definiciones de los desenlaces de nes de la actividad o las dificultades funcionales pueden
salud frecuentes y presenta varios esquemas conceptuales derivar de deterioros o sntomas.
para ofrecer una descripcin global de la valoracin del Estado de salud (a veces se denomina estado funcional) y
desenlace. Se describen las formas de medir desenlaces de calidad de vida relacionada con la salud son medidas ms glo-
salud y los atributos de las buenas medidas de desenlace. bales de los desenlaces de salud que proporcionan una valo-
Finalmente, revisa las medidas de desenlace que se emplean racin global de cmo se siente y funciona una persona3-5.
habitualmente en la artritis reumatoide, la espondilitis Estos trminos son usados de forma indistinta por algunos
anquilosante, el lupus eritematoso sistmico y la artrosis. autores. Ms all de esto, las definiciones del estado de
salud suelen ser distintas entre los autores, lo que an aade
ms confusin. Sin embargo, todas las definiciones de esta-
Terminologa y modelos conceptuales do de salud incluyen, en su ncleo, una valoracin de la gra-
vedad de los sntomas, del impacto de los deterioros y los
sntomas sobre el funcionamiento, y del impacto de los
DEFINICIONES DE DESENLACES DE SALUD
deterioros, los sntomas y la limitacin de la actividad sobre
Desenlaces de salud son todos los posibles resultados derivados la capacidad de una persona para participar en la vida3-5. El
de una enfermedad o trastorno1. Esta amplia definicin com- estado de salud es una medida subjetiva de cmo percibe
prende efectos a mltiples niveles, desde anomalas molecu- una persona sus sntomas y limitaciones de la actividad.
442
Entre los que diferencian el estado de salud y la calidad de Alteracin de la salud

vida relacionada con la salud como conceptos separados, la (trastorno/enfermedad)
calidad de vida relacionada con la salud incorpora todos los
aspectos del estado de salud, pero es un concepto an ms
Deterioro Actividades Participacin
amplio que incluye la satisfaccin de una persona con, o la (funcin/ (limitacin de (restriccin de
respuesta emocional a, su estado de salud actual4-7. Este com- estructura) la actividad) la participacin)
ponente evaluativo no es un rasgo del estado de salud. Por
ejemplo, ser incapaz de caminar una manzana es una limita-
cin de la actividad y sera un componente del estado de Factores contextuales
salud de una persona; el grado de depresin o frustracin a A. Ambientales
B. Personales
causa de la incapacidad para caminar una manzana es un
componente de la calidad de vida relacionada con la salud FIGURA 29-1
Modelo de desenlaces de salud de la Organiza-
cin Mundial de la Salud. (Adaptado de World Health Organization.
que no es captado por el estado de salud solo. Esta distincin ICF: International Classification of Functioning, Disability, and Health.
reconoce que individuos con el mismo estado de salud (p. Introduction. World Health Organization, 2001. http://www3.who.int/icf/icf-
ej., parapljicos) pueden tener autovaloraciones muy dife- template.cfm, acceso el 2 de diciembre de 2002.)
rentes de su condicin y, por lo tanto, una calidad de vida
relacionada con la salud muy diferente. La satisfaccin del
paciente es una evaluacin resumen de la satisfaccin o del ve las dificultades presentes en el modelo deterioro-discapa-
desagrado con el propio estado de salud, y suele valorarse cidad-minusvala para distinguir las limitaciones funcionales
despus de una intervencin o un tratamiento determinado de sus consecuencias sociales y emplea un lenguaje neutral
y est condicionada por la expectativa y las interacciones con (estructura corporal en lugar de deterioro; actividad en lugar
los proveedores de atencin sanitaria8. de discapacidad) para reconocer los efectos que promueven
La calidad de vida, tal como la define la Organizacin la salud adems de los que la reducen. El modelo de la OMS
Mundial de la Salud (OMS), es la percepcin de un indivi- incluye mltiples vas de interacciones y no busca explicar los
duo de su posicin en la vida en el contexto de los sistemas procesos por los que se producen los desenlaces de salud. Por
cultural y de valores en los que vive y en relacin con sus el contrario, Weiss y Cleary han propuesto un modelo que
objetivos, expectativas, estndares y preocupaciones... afec- enlaza la enfermedad, los sntomas, la funcin y las percep-
tada de una forma compleja por la salud fsica de la perso- ciones de la salud con la calidad de vida global de una for-
na, su estado psicolgico, sus creencias personales, sus rela- ma clnicamente intuitiva11 (Fig. 29-2). Ambos modelos son
ciones sociales y su relacin con signos destacados de su biopsicosociales, y destacan que las caractersticas del pacien-
entorno.9 Este concepto incluye aspectos de la vida no te y del entorno desempean papeles importantes para mo-
directamente relacionados con la salud o atribuibles a las dificar mltiples desenlaces de salud.
intervenciones de la atencin sanitaria, como recursos La jerarqua de los resultados requiere tener en cuenta
financieros, libertad poltica, seguridad personal y espiri- cmo un desenlace se relaciona con los dems. Por ejem-
tualidad, el subgrupo de aspectos de la calidad de vida rela- plo, el dolor es un sntoma y una medida del estado de salud
cionados con la salud se considera por separado. y, por lo tanto, tambin una medida de calidad de vida rela-
cionada con la salud. Sin embargo, medir slo el dolor igno-
rara muchos de los otros aspectos del estado de salud y
MODELOS CONCEPTUALES DE DESENLACES de la calidad de vida relacionada con sta. La valoracin de
DE SALUD uno o algunos componentes de la calidad de vida relacio-
Se han propuesto varios esquemas diferentes para concep- nada con la salud no debe ser exhaustiva. Adems, el trmi-
tualizar los desenlaces de salud. El modelo mdico tradicio- no calidad de vida relacionada con la salud se emplea de forma
nal contempla la mala salud como un producto de deterio- genrica para referirse a la clase de medidas subjetivas de
ros o sntomas y busca tratarlos para recuperar la salud. los desenlaces de salud y se usa especficamente para refe-
Fries ha presentado un esquema en el que la salud global se rirse al resultado concreto de la satisfaccin de una persona
representa por 5 D: muerte (en ingls death), discapacidad, con su estado de salud actual, por lo que debera estar claro
incomodidad (discomfort), frmacos (en ingls, drugs) (suce- cmo se aplica este trmino.
sos yatrognicos) y dlares (costes)10. Para valorar la disca-
pacidad o el funcionamiento declarado por los propios
pacientes, este modelo ampla los desenlaces del modelo Formas de medir los desenlaces
mdico tradicional e incorpora las percepciones de los
pacientes en la valoracin de la salud. Al incluir la muerte y
CONTENIDO Y ESTRUCTURA
los costes, este modelo representa los desenlaces de salud
DE LAS MEDIDAS DE DESENLACE
ms ampliamente que otros modelos. Sin embargo, los efec-
tos secundarios de los frmacos son una atribucin de la Existen varas vas para obtener informacin sobre los desen-
causa de cada sntoma, deterioro o limitaciones funciona- laces de salud, que se diferencian tanto en el contenido (qu
les, ms que un desenlace de salud separado. se mide) como en la estructura (cmo se obtiene la medi-
Otros modelos se centran de forma selectiva sobre la cali- da)12. El contenido de una medida de desenlace incluye su
dad de vida relacionada con la salud. El modelo propuesto en nivel de integracin, especificidad, estacin, intervalo de
el 2001 por la OMS sustituye el modelo deterioro-discapaci- tiempo y mtodo de cuantificacin (Tabla 29-1). El nivel de
dad-minusvala por un modelo simplificado de la relacin integracin se refiere a si la medida es un resumen altamente
entre un problema de salud, una estructura o funcin corpo- integrado o una medida global, o si es multidimensional. Las
ral y actividad y participacin2 (Fig. 29-1). Este modelo resuel- medidas globales, que suelen ser valores nicos, son simples y
444 WARD
Caractersticas
Amplificacin del individuo
del sntoma Preferencia de valores
Motivacin
de personalidad
Variables Percepcin Calidad

Estado Estado
biolgicas de la salud de vida
del sntoma funcional
y fisiolgicas general global
Soportes sociales
y econmicos
Soportes Soportes sociales
psicolgicos Caractersticas y psicolgicos
del entorno
Factores
no mdicos
FIGURA 29-2
Modelo de Wilson y Cleary de las relaciones entre las caractersticas clnicas y los desenlaces de salud. (De Wilson IB, Cle-
ary PD: Linking clinical variables with health-related quality of life. A conceptual model of patient outcomes. JAMA 273:59-65, 1995.)
den resultar especialmente tiles para valorar los efectos del

TABLA 29-1 CONTENIDO Y ESTRUCTURA

tratamiento. El intervalo de tiempo (time window) se refiere al
DE LAS MEDIDAS DE DESENLACE perodo de tiempo durante el que se valora el desenlace. La
medida puede valorar el estado actual, como hacen la mayora
Contenido de las medidas de desenlaces de signos y deterioros en la
exploracin fsica (p. ej., nmero de articulaciones tumefactas
Nivel de integracin Global o multidimensional
Especificidad Genrico o especfico hoy) o puede valorar la situacin en algn perodo de tiempo
Estabilidad Esttico o transicin reciente (p. ej., el grado de dolor en la ltima semana; el
Intervalo de tiempo Actual o recordado grado de dificultad funcional durante el ltimo mes). Pero-
Cuantificacin Cantidad o calidad dos de tiempo ms prolongados pueden proporcionar esti-
maciones ms estables mediante la valoracin del desenlace
Estructura de salud medio reciente del paciente, pero dependen del re-
Accin Observado o descrito cuerdo del estado y pueden estar sujetos a problemas de
Quien registra Mdico/sustituto o paciente memoria, energa y sesgo de recuerdo. Las preguntas sobre
Modo de transmisin Oral o escrito transicin siempre implican recuerdo. Finalmente, la cuantifi-
Formato Narrativo o limitado cacin se refiere a si la medida intenta valorar la cantidad de
Un punto o varios puntos
Perfil o ndice desenlace de salud (en intensidad, gravedad o duracin) o si
Uniforme o individualizado valora la calidad del desenlace de salud experimentado. Por
Opciones de respuesta ejemplo, el dolor se puede medir por su intensidad emplean-
Revelacin Oculto o revelado do una escala anloga visual valorada por el propio paciente,
o la naturaleza de la sensacin dolorosa puede ser valorada,
por ejemplo, con el McGill Pain Questionnaire13. La determi-
nacin de la cantidad de un desenlace puede ser una sencilla
directas, pero no proporcionan informacin sobre qu datos valoracin dicotmica de presente o ausente, o se puede
contribuyen de forma ms importante al resultado resumen. cuantificar o valorar de forma numrica.
En las medidas multidimensionales, cada componente se identi- Por ejemplo, el Health Assessment Questionnaire Disabi-
fica y se mide por separado. La especificidad se refiere a si la lity Index (HAQ-DI) es una medida de estado genrica mul-
medida es genrica y aplicable en diversas situaciones, o espec- tidimensional de la gravedad (cantidad) de discapacidad
fica de una determinada enfermedad, situacin, poblacin funcional, con una escala de 0 a 3, y un perodo de tiempo
(p. ej., nios) o funcin. Las medidas especficas pueden situado en la semana anterior. La valoracin global del
orientarse a una circunstancia particular para ser ms rele- mdico es una medida de estado genrica global de la gra-
vantes, por lo que estas medidas pueden ser mejores para vedad (cantidad) de artritis que existe actualmente.
detectar cambios en la salud en el tiempo. Las medidas gen- La estructura de una medida de desenlace se refiere a
ricas ofrecen ser generalizables y la oportunidad de comparar cmo se obtiene la determinacin e incluye la accin, el
desenlaces entre diferentes grupos y situaciones. registrador, la forma de transmisin, el formato y la revela-
La estacin se refiere a si la medida examina el estado del cin. La accin de la medida se refiere a lo que ocurre para
paciente en un punto del tiempo o si valora una transicin en que pueda hacerse una determinacin y suele consistir en
la salud. Por ejemplo, una medida del dolor puede pedirle al hacer una observacin o registrar un informe. Las medidas
paciente que refiera su grado actual de dolor (un estado) o observadas incluyen la mayora de las medidas de deterio-
que refiera cmo mejora o empeora el dolor en un perodo ros, como los recuentos de articulaciones y medidas de mar-
de tiempo (una transicin). Las medidas de transicin suelen gen de movimiento y mala alineacin. Las medidas registra-
ser ms sensibles al cambio que las medidas de estado, y pue- das incluyen la mayora de las medidas del estado de salud.
Sin embargo, la dificultad funcional o las conductas del bal de la artritis puntuada sobre una escala anloga visual,
dolor pueden ser tambin medidas observadas que son generalmente respondida de forma ciega.
valoradas durante una exploracin fsica, una prueba pres-
crita o una carrera de obstculos. El registrador es la per-
PUNTOS FUERTES Y DBILES DE LAS MEDIDAS
sona que hace la observacin o el informe. El registrador de
DECLARADAS POR EL PROPIO PACIENTE Y OBSERVADAS
los informes siempre es el paciente. El registrador de las
observaciones puede ser un mdico, un sustituto o un Muchas medidas del estado de salud y de la calidad de vida
representante del paciente, como el cnyuge o un amigo relacionada con la salud son perfiles uniformes, mltiples,
cercano. Los sustitutos que proporcionan informes de los declarados por el propio paciente y que emplean preguntas
pacientes suelen basar sus respuestas en la observacin. cerradas. Muchas medidas de deterioro son observadas por
En los informes, la forma de transmisin de la informa- el mdico. La eleccin de medidas declaradas por el propio
cin puede ser oral o escrita, ya sea narrativa, como un diario, paciente o de medidas observadas suele basarse en el prop-
o recogida a travs de preguntas cerradas. A su vez, los infor- sito de la exploracin5. Las medidas observadas son ms apro-
mes que emplean preguntas cerradas pueden ser cuestiona- piadas cuando el objetivo es medir la habilidad o la capacidad
rios con un nico tema o mltiples, pueden ser uniformes de una persona para llevar a cabo una tarea. No estn sujetas
para todos los pacientes o individualizados, y emplear diver- a problemas de memoria o recuerdo y pueden estar menos
sas opciones de respuesta. Los cuestionarios mltiples se pue- sesgadas que las medidas declaradas por el paciente cuando
den utilizar para proporcionar un perfil de diferentes aspec- existen consideraciones secundarias (p. ej., pagos por disca-
tos del estado de salud de una persona (p. ej., los campos del pacidad, jubilacin). Las medidas observadas pueden ser las
Medical Outcomes Study Short-Form 36 [SF-36] de funcio- nicas disponibles para los pacientes que estn demasiado
namiento fsico, funcionamiento en un papel fsico, dolor, enfermos para responder a medidas autodeclaradas o que
salud general, vitalidad, salud mental, funcionamiento en un estn afectados cognitivamente. Sin embargo, las medidas
papel emocional, y funcionamiento social), o pueden observadas requieren observadores preparados que estn
sumarse para obtener un ndice, que ofrece una cifra nica entrenados para garantizar la exactitud y la consistencia. Por
que representa la medida (p. ej., el HAQ-DI)14,15. En los cues- lo tanto, las medidas observadas suelen requerir ms tiempo,
tionarios uniformes, todos los que responden contestan a las un esfuerzo ms intenso y mayor coste que las medidas decla-
mismas preguntas. Esto permite una comparacin fcil entre radas por el propio paciente.
los pacientes, pero es posible que no todas las preguntas sean Las medidas autodeclaradas por el paciente son ms
relevantes para todas las personas. Los cuestionarios indivi- apropiadas cuando el objetivo es medir el rendimiento
dualizados, como el McMaster Toronto Arthritis Patient Pre- habitual de una persona en tareas o la percepcin de la difi-
ference Disability Questionnaire (MACTAR)16, permite a los cultad para llevarlas a cabo, y es la nica forma de valorar los
pacientes seleccionar y priorizar las funciones valoradas y sentimientos de una persona acerca de sus sntomas y capa-
puede medir aspectos de la enfermedad que son ms rele- cidades. Las medidas declaradas por el propio paciente pue-
vantes y significativos para el individuo. Las medidas indivi- den estar sujetas a un sesgo de respuesta. ste incluye pro-
dualizadas pueden tener una mayor sensibilidad al cambio blemas de los respondedores que siempre estn de acuerdo
que los cuestionarios uniformes. con quien pregunta, evitando las respuestas extremas, o
Las opciones de respuesta dependen del esquema de cuan- dando respuestas que pueden considerarse ms aceptables
tificacin que se emplea para definir el contenido de la medi- socialmente. Las preguntas pueden ser mal interpretadas o
da. Cuando se mide la cantidad de un desenlace de salud, se pueden responderse de forma diferente dependiendo de
usan unidades naturales cuando se dispone de ellas (nmero cmo se construye la frase de la pregunta. Las tcnicas de
de articulaciones tumefactas, minutos de rigidez matutina). diseo y anlisis de cuestionarios pueden corregir algunos
Cuando no se dispone de unidades naturales, como cuando de estos posibles sesgos18. Obtener medidas declaradas por
se mide la intensidad del dolor, algunas opciones incluyen el propio paciente mediante entrevista requiere entrena-
escalas de puntuacin (p. ej., nmeros del 0 al 10 en un miento de los entrevistadores y puede resultar costoso; sin
rango ordenado para representar la intensidad), escalas an- embargo, los cuestionarios en papel suelen ofrecer una
logas visuales (p. ej., una lnea marcada con un 0 y un 100 en forma barata y eficiente de recoger esta informacin.
los extremos para representar la gradacin en intensidad),
escalas de Likert (p. ej., muy de acuerdo, de acuerdo,
no opina, en desacuerdo, muy en desacuerdo con una Medidas de desenlace
afirmacin acerca de la intensidad del dolor), dibujos de
caras y escalas de intensidad de colores17. Finalmente, la reve-
AFECTACIONES Y SNTOMAS
lacin se refiere a si se permite a los observadores o los infor-
madores ver sus respuestas previas cuando hacen una nueva La mayora de los signos de la exploracin fsica y los hallaz-
valoracin. La revelacin hace la valoracin similar al empleo gos de laboratorio y radiolgicos de los procesos biolgicos
de una pregunta de transicin y el ciego mantiene la valora- de la enfermedad son medidas de deterioro. Entre ellas se
cin del estado actual. incluyen recuentos de articulaciones dolorosas o tumefac-
Por ejemplo, el HAQ-DI es una medida declarada por tas; valoracin del margen de movimiento articular, desali-
escrito registrada por el paciente, que utiliza preguntas uni- neamiento y deformidad articular, y circunferencias articu-
formes cerradas mltiples sobre el grado de dificultad para lares; valoracin de la postura y la marcha; prueba de fuerza
llevar a cabo tareas, generalmente respondidas de forma muscular manual, pruebas de sensibilidad y reflejos osteo-
ciega. La valoracin global del mdico es una medida por tendinosos profundos y reactantes de fase aguda, y ano-
escrito observada registrada por el mdico y que emplea malas en otros sistemas orgnicos. Las medidas apropiadas
una pregunta cerrada de tema nico sobre la actividad glo- varan con la enfermedad que se valora e incluyen las que se
446 WARD
consideran habitualmente medidas de actividad de la Los sntomas principales de las enfermedades reumticas
enfermedad. La mayora de las medidas de deterioro son son dolor, rigidez y fatiga. El dolor es una sensacin comple-
manifestaciones, o consecuencias directas, del proceso tamente subjetiva y, por lo tanto, se valora con mayor exacti-
patolgico, por lo que suelen considerarse desenlaces muy tud mediante declaracin del propio paciente. La mayora de
relevantes. La mayora son medidas observadas por el mdi- las medidas del dolor que se emplean en reumatologa valo-
co, aunque se han desarrollado medidas de deterioro decla- ran la intensidad del dolor con cuestionarios cerrados de
radas por el propio paciente, como los recuentos de articu- tema nico o mltiples. Se dispone de un gran nmero
laciones autodeclarados del instrumento Rapid Assessment de medidas del dolor, que se diferencian en especificidad,
of Disease Activity in Rheumatology (RADAR)19,20. perodo de tiempo y formato de respuesta5,17,20 (Tabla 29-2).
TABLA 29-2 INSTRUMENTOS DE AUTODECLARACIN DEL PACIENTE EMPLEADOS FRECUENTEMENTE

EN REUMATOLOGA PARA MEDIR DESENLACES DE SALUD ESPECFICOS
Deterioros
Dolor
Escala de puntuacin numrica
Escala analgica visual
Health Assessment Questionnaire Pain (escala analgica visual)15
Arthritis Impact Measurement Scales-subescala Pain21,22
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index- subescala Pain23
Australian/Canadian Osteoarthritis Hand Index24
McGill Pain Questionnaire13
Subescala del dolor SF-3614
Rigidez
Duracin de la rigidez matutina
Escala analgica visual de gravedad
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index-Stiffness subescala23
Fatiga
Escala analgica visual de gravedad
Fatigue Severity Scale27
Subescala de vitalidad SF-3614
Subescala de energa Nottingham Health Profile28
Estado de salud
Nmero de das de trabajo/escuela perdidos

Nmero de das de actividad limitada
Health Assessment Questionnaire Disability Index15
Arthritis Impact Measurement Scales21,22
McMaster Toronto Arthritis Patient Preference Disability Questionnaire (MACTAR)16
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index-Physical function subescala23
Australian/Canadian Osteoarthritis Hand Index24
Childhood Health Assessment Questionnaire42
Medical Outcomes Study Short-Form 36 (SF-36)14
Nottingham Health Profile28
Sickness Impact Profile43
Beck Depression Inventory45
Escala Centers for Epidemiologic Studies-Depression46
Calidad de vida relacionada con la salud
Percepcin de salud global

RAQoL47
ASQoL48
PedsQL49
Escala de puntuacin numrica
Equilibrio de tiempo (Time trade-off)
Especulacin estndar (Standard gamble)
Health Utilities Index51
Quality of Well Being Scale52
EuroQoL53
Factores psicosociales
Arthtritis Self-Efficacy Scales58

Coping Strategies Questionnaire59
Rheumatology Attitudes Index60
Interpersonal Evaluation Support List61
Social Support Questionnaire62
Entre los utilizados ms habitualmente, se encuentra la esca- resumen de la actividad y el dao de la enfermedad. Algunos
la de puntuacin numrica, en la que los pacientes eligen un ejemplos son la Disease Activity Score (DAS) en la artritis
nmero de 0 al 10 para estimar la intensidad del dolor, o la reumatoide29, la System Lupus Activity Measure (SLAM)30, el
escala analgica visual, en la que los pacientes marcan el Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLE-
grado de dolor que experimentan en una lnea horizontal de DAI)31, el Systemic Lupus International Collaborating Cli-
10 o 15 cm rotulada en sus extremos con descriptores de no nics/American College of Rheumatology Damage Index
dolor y el peor dolor que podra haber o dolor muy (SLICC)32, y la Birmingham Vasculitis Activity Score33. Las
intenso. La del HAQ es una escala anloga visual de 10 cm ventajas de los ndices acumulados incluyen el atractivo con-
que pide a los pacientes que registren la intensidad del dolor ceptual, la facilidad para analizar una cifra nica, la evitacin
durante la semana anterior15. La subescala del dolor de las de mltiples pruebas en ensayos clnicos y, posiblemente,
Arthritis Impact Measurement Scales (AIMS) y su revisin, la una mayor validez. Sin embargo, los ndices acumulados
AIMS-2, es una composicin de varias escalas de valoracin plantean preguntas sobre qu componentes de medidas
verbal que piden a los pacientes que registren la intensidad incluir, cmo ponderar estos componentes y cmo interpre-
del dolor durante el mes anterior21,22. La subescala del dolor tar mejor las escalas poco familiares.
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis
Index (WOMAC) es especfica para pacientes con artrosis de
ESTADO DE SALUD
rodilla o cadera y pide a los pacientes que registren la inten-
sidad actual del dolor empleando una escala anloga visual o Las medidas del estado de salud pueden incluir una valora-
una escala de Likert (no dolor, leve, moderado, grave, extre- cin de los sntomas y el funcionamiento, o se pueden centrar
mo)23. El Australian/Canadian Osteoarthritis Hand Index especficamente en el funcionamiento. La causa de cualquier
hace un abordaje similar de la valoracin del dolor en los dificultad en el funcionamiento (p. ej., dolor, fatiga, deformi-
pacientes con artrosis de la mano24. El McGill Pain Question- dad u otro deterioro especfico) no se considera en las medi-
naire valora la calidad y la intensidad del dolor experimentadas de funcin. Las medidas observadas de funcionamiento
do pidiendo a los pacientes que elijan los adjetivos que mejor incluyen medidas globales como las clases funcionales de
caracterizan la naturaleza sensorial, afectiva y evaluativa de su Steinbrocker y las revisadas del American College of Rheuma-
dolor13. La clasificacin de las palabras elegidas para la grave- tology34,35, el Karnofsky Performance Index36 y el ndice de
dad se puede comparar con un ndice de valoracin del funcin de Keitel37. Las pruebas de funcionamiento basadas
dolor, pero el nmero absoluto de palabras seleccionadas en el rendimiento, como la fuerza de la prensin manual, el
tambin se puede emplear como una medida del dolor. tiempo de marcha, la prueba del botn y la prueba de sentar-
Adems de medir la percepcin del dolor, tambin se pue- se y levantarse de una silla, dependen del esfuerzo, miden la
den valorar las conductas relacionadas con ste. Se ha demos- capacidad para ejecutar una tarea y no el rendimiento, y no
trado que un mtodo observado para cuantificar las conduc- directamente las experiencias de la vida diaria.
tas relacionadas con el dolor, como protegerse, hacer muecas La mayora de las medidas del estado de salud son decla-
y hacerse friegas, cuando los pacientes realizan una serie radas por el propio paciente porque es importante entender
estndar de maniobras, se correlaciona bien con la intensi- la percepcin del paciente de sus capacidades y sntomas.
dad del dolor declarada por el paciente, las puntuaciones de Las medidas de un solo aspecto, como el nmero de das de
observadores independientes y otras medidas de la actividad trabajo o de escuela perdidos, o el nmero de das de limita-
de la artritis25. El entrenamiento, la complejidad y el coste de cin de la actividad por mala salud, son medidas de funcio-
esta tcnica han limitado su empleo. El uso de analgsicos es namiento globales tiles y sencillas. Se han desarrollado
otra medida de conducta del dolor, pero es una mala medida numerosos ndices y perfiles mltiples cerrados sobre el esta-
porque est influenciada de forma compleja por la disponi- do de salud, y existen varios compendios de ellos5,18,19,38,39.
bilidad y el conocimiento de los medicamentos, los hbitos y Las medidas de funcionamiento ms habitualmente utiliza-
las costumbres, la cultura, la expectativa de beneficio o alivio, das en reumatologa son el HAQ-DI y la escala de funcin
y el miedo a los efectos secundarios. Un dolormetro es un fsica AIMS15,21,22. El HAQ-DI es un ndice de 20 preguntas
dispositivo mecnico que mide el umbral doloroso, pero no que pide a los que las responden que refieran el grado de
la intensidad o la experiencia del dolor. dificultad (0 = sin dificultad; 1 = alguna dificultad; 2 = mucha
La rigidez musculoesqueltica se ha valorado mediante dificultad; 3 = incapaz de hacerlo) que han tenido para lle-
declaracin del propio paciente de la duracin de la rigidez var a cabo tareas en ocho reas funcionales (vestirse, levan-
matutina o la rigidez despus de inactividad, pero tambin tarse, comer, caminar, higiene, alcanzar, agarrar, y recados y
puede medirse la gravedad de la rigidez. sta puede ser tarea) en la semana anterior. Las puntuaciones ms altas de
generalizada o limitada a articulaciones concretas. Parte de cada rea funcional se promedian para calcular el Disability
la dificultad para medir este sntoma es su interpretacin Index, que es una escala ordinal con incrementos de 0,125 y
variable por los pacientes, que pueden considerar que sig- un rango posible de 0 a 3. El empleo de ayudas o la ayuda
nifica dolor, limitacin del movimiento, tirantez o limita- por otra persona se pueden incorporar en la puntuacin.
cin funcional26. La fatiga se ha valorado mediante declara- Existen varias versiones abreviadas del HAQ-DI, pero tienen
cin por el propio paciente, habitualmente empleando una peores resultados que el ndice completo. La escala de fun-
escala analgica visual o la Fatigue Severity Scale27. Las cin fsica AIMS-2 es una escala de 28 preguntas que pide a
subescalas de fatiga de los instrumentos del estado de salud quienes la responden que refieran con qu frecuencia
general, como el SF-36 o el Nottingham Health Profile, no durante el mes anterior han experimentado dificultad para
se emplean habitualmente14,28. llevar a cabo tareas en seis reas funcionales (movilidad,
Se han desarrollado ndices acumulados que combinan caminar e inclinarse, funciones de la mano y los dedos, fun-
puntuaciones de deterioros diferentes, o puntuaciones de cin del brazo, autocuidados y tareas domsticas). Las res-
deterioros y sntomas, para intentar proporcionar medidas puestas pueden variar desde 0 (ningn da) hasta 5 (todos
448 WARD
los das). Las puntuaciones de cada rea funcional se suman, medidas globales que incorporan el valor que los pacientes
se normalizan a una escala de 0 a 10 y se suman en todas las adscriben a su salud, pero cuestiones sin resolver sobre cmo
reas hasta conseguir un rango posible entre 0 y 60. La fiabi- medir mejor las preferencias han limitado su uso.
lidad y validez de ambos instrumentos se ha documentado
ampliamente21,22,40,41. Tambin se dispone de medidas de
SATISFACCIN DEL PACIENTE
funcionamiento especficas de enfermedad (WOMAC) y
especficas de poblacin (HAQ para la infancia)23,42. Las medidas de satisfaccin del paciente suelen valorar la
Los perfiles genricos del estado de salud ms frecuente- impresin de ste sobre la calidad o la satisfaccin de la
mente utilizados son el SF-36, el Nottingham Health Profile y atencin sanitaria que ha recibido, ms que medir la salud
el Sickness Impact Profile14,28,43,44. Estos instrumentos inclu- propiamente54. Por lo tanto, el inters de estas medidas est
yen escalas de funcionamiento fsico, funcionamiento mental en el proceso de aplicacin de la atencin sanitaria y los
e interacciones sociales. El SF-36 y el Nottingham Health Pro- resultados suelen medirse como satisfaccin con los prove-
file incluyen tambin escalas para medir el dolor y la fatiga, y edores de salud individuales, los hospitales o los planes de
el Nottingham Health Profile y el Sickness Impact Profile salud. La valoracin y la retroalimentacin de esta informa-
miden el sueo y el reposo. Adems, el Sickness Impact Pro- cin pueden ser un mecanismo para identificar problemas
file incluye medidas de comunicacin, alerta, trabajo, gestin y mejorar la aplicacin de la atencin. Sin embargo, tam-
domstica y ocio. Las escalas se pueden emplear de forma bin se pueden medir la satisfaccin con los tratamientos
individual para identificar reas concretas de dificultad o concretos o los desenlaces del tratamiento.
combinadas para obtener puntuaciones resumen de la salud
fsica y mental (SF-36), la salud fsica y psicosocial (Sickness
COSTES
Impact Profile) o una puntuacin global (Sickness Impact
Profile). La AIMS incluye escalas de depresin y ansiedad21,22. Los costes de la atencin se han usado como una estimacin
Tambin se han usado con frecuencia medidas especficas de del coste de la enfermedad, pero slo miden la atencin que
depresin, como el Beck Depression Inventory y la escala de se ha aplicado y los recursos empleados; omiten la atencin
los Centers for Epidemiologic Studies Depression45,46. que era necesaria pero no se ha aplicado. Los costes deben
diferenciarse de los precios, que son las cantidades pagadas
por un recurso o un servicio. Los costes y los precios por un
CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD
mismo aspecto o servicio pueden ser muy diferentes. Por
La determinacin de la calidad implica un juicio de valor ejemplo, el coste de fabricacin y distribucin de un medi-
que no existe en una descripcin del estado de salud. Ha camento puede ser mucho menor que su precio de venta.
habido un inters creciente en la evaluacin de la satisfac- Existen tres componentes de los costes mdicos totales:
cin de los pacientes con su estado de salud como otra directos, indirectos e intangibles. Los costes directos son los
dimensin de los desenlaces de salud. Recientemente, se recursos usados en la provisin de la atencin e incluyen los
han desarrollado instrumentos especficos para medir la costes de las visitas a los mdicos y otros proveedores de
calidad de vida relacionada con la salud en la artritis reu- salud, hospitalizaciones, tratamientos, pruebas diagnsticas,
matoide47, la espondilitis anquilosante48 y las enfermedades dispositivos y costes de los viajes para conseguir la atencin.
reumticas peditricas49. Los costes indirectos son los costes de la prdida de pro-
Las medidas de preferencia son otra forma de aprender ductividad debido a la enfermedad, incluyendo los das de
cmo valoran la salud los pacientes. Las preferencias repre- trabajo perdidos o la jubilacin anticipada. Se han emplea-
sentan el deseo de un estado de salud determinado, en com- do varios mtodos alternativos para estimar los costes indi-
paracin con algunos estados de salud alternativos, como la rectos de las personas que no forman parte del mercado
salud perfecta o la muerte50. Las medidas (o utilidades) de laboral, pero este tema sigue siendo discutido. Los costes
preferencia intentan incorporar todos los componentes que intangibles incluyen los del sufrimiento, la actividad limita-
influyen en la percepcin de las personas de su salud en esta da y las oportunidades perdidas, y no suelen tenerse en
calificacin nica, que va desde 0 (muerte) hasta 1 (salud cuenta porque no se pueden medir de una forma vlida.
perfecta). Los estados de salud que se prefieren o son muy Los estudios sobre los costes de la enfermedad describen
valorados deben calificarse ms altos que los estados menos los costes de un grupo de pacientes con una enfermedad
preferidos. Se emplean tcnicas de entrevista para determi- determinada. Identifican los componentes que ms contri-
nar estas calificaciones. Estas tcnicas incluyen escalas de buyen al coste total, se pueden usar para identificar subgru-
calificacin numrica, equilibrio de tiempo y la especulacin pos de pacientes con costes elevados y para comparar los
estndar50. Estas tcnicas requieren tiempo y pueden ser dif- costes de enfermedades distintas. En muchas enfermedades
ciles de aplicar, por lo que se han desarrollado instrumentos reumticas, los costes indirectos superan a los costes direc-
simples para evaluar varios aspectos distintos del estado de tos, a menudo en una relacin 3:1 o superior. Las descrip-
salud de un paciente. Despus se asigna al paciente una cali- ciones del coste tambin forman la base de los estudios
ficacin de preferencia previamente especificada segn el coste-efectividad, coste-beneficio y coste-utilidad, que
estrato del estado de salud en el que se incluye. Las califica- miden los costes relativos a los desenlaces de salud obteni-
ciones previamente especificadas suelen derivar de estudios dos, la cantidad de dinero ahorrado o generado, o el valor
de la poblacin general, en los que se pide a las personas que de la salud (utilidades) alcanzado, respectivamente55.
califiquen distintos estados de salud segn descripciones
escritas. Los instrumentos habitualmente utilizados que
MORTALIDAD
emplean calificaciones previamente especificadas de estados
de salud definidos son el Health Utilities Index, la escala La mortalidad se puede valorar como la mortalidad por cual-
Quality of Well Being y la EuroQol51-53. Las preferencias son quier causa o la mortalidad especfica de causa. La mortalidad
especfica de causa puede ser una medida ms sensible y FIABILIDAD

ms especfica para detectar los efectos de un tratamiento.
La fiabilidad se refiere a la consistencia o la reproducibilidad
Debe incluir las muertes debidas a complicaciones del trata-
de los resultados. Ms formalmente, es la tasa entre la varia-
miento, adems de las debidas a la propia enfermedad para
bilidad de los resultados entre pacientes y la variabilidad total
evitar conclusiones errneas. Para grupos de pacientes, las
de los resultados, o la proporcin de la variabilidad de los
muertes se pueden analizar como tasas de mortalidad (nme-
ro de muertes en un grupo por unidad de tiempo; por ejem- resultados debida a diferencias verdaderas entre los pacien-
plo, muertes por 1.000 por ao) o como tasas de superviven- tes18. La reproducibilidad de los resultados se puede valorar
cia (tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta la muerte). midiendo el grado de acuerdo entre diferentes observadores
Medir la supervivencia destaca la cantidad de vida, ms que aplican la medida a la vez (fiabilidad interobservador), el
que su calidad. Reconociendo que no todos los aos de vida mismo observador que aplica la medida en momentos dife-
son iguales en cuanto a calidad, se han hecho ajustes a los rentes (fiabilidad intraobservador) o el mismo paciente
aos de vida para captar la cantidad de aos vividos. Los medido en diferentes momentos (fiabilidad prueba-prueba
pesos empleados para estos ajustes puntan los aos sanos repetida). Una buena fiabilidad es un requisito previo nece-
ms que los aos enfermos, y la suma de estos aos ajusta- sario para todos los otros aspectos de la medida. La mala fia-
dos se puede utilizar como una medida de calidad y de can- bilidad de muchas medidas de recuento de articulaciones y
tidad de vida. De esta forma, una persona que vive un ao de margen de movimiento puede mejorar con la estandari-
con salud excelente y despus muere puede tener la misma zacin de las tcnicas y el entrenamiento20.
supervivencia ajustada por calidad que alguien que vive 10
aos con mala salud y despus muere. Cuando los pesos del VALIDEZ
ajuste de calidad se basan en medidas de preferencias cono-
cidas como utilidades, el tiempo de supervivencia ajustado La validez es la propiedad que se refiere a si un cuestionario,
que resulta se conoce como aos de vida ajustados por cali- una prueba de laboratorio u otra evaluacin clnica es una
dad (QALY). Cuando los pesos se basan en medidas de dis- medida verdadera de lo que pretende medir18. Se han descri-
capacidad, el tiempo de supervivencia ajustado se conoce to varios tipos de validez. La validez de expresin y la validez
como aos de vida ajustados por discapacidad (DALY)55. de contenido se refieren a si la medida parece ser razonable
(validez de expresin) y completa (validez de contenido)
FACTORES QUE MODIFICAN A LA PERSONA para la persona que emplea la medida. La validez de criterio
Y EL AMBIENTE se utiliza cuando se dispone de un valor de referencia (gold
standard) y se estudia una nueva medida que es ms fcil y ms
Las caractersticas del paciente, incluyendo edad, sexo, etnia, barata de obtener que el valor de referencia. La validez del
nivel socioeconmico y respuesta a la enfermedad, pueden criterio es una medida de hasta qu punto la nueva medida se
modificar tanto el desarrollo como la expresin de los desen- correlaciona o predice el valor de referencia. Generalmente,
laces de salud. El lenguaje y la cultura pueden afectar a cmo existen valores de referencia para el diagnstico (p. ej., biop-
se valora el estado de salud, lo que requiere una adaptacin sia en una vasculitis), ms que para los desenlaces de salud.
cultural y no simplemente la traduccin de las medidas exis- La validez de las medidas de los desenlaces de salud suele
tentes56. Los factores psicosociales que pueden afectar al esta- basarse ms en la validez conceptual que en la validez de cri-
do de salud son la propia eficacia, los estilos de afrontar el terio. Un concepto es una teora de cmo pueden estar rela-
dolor y la desesperacin aprendida57. La propia eficacia se cionados los signos clnicos. La validez conceptual analiza si
refiere a la confianza de un paciente en su capacidad para lle- una nueva medida se cumple como predice la teora. Por
var a cabo conductas especficas (p. ej., confo en que puedo ejemplo, cabra esperar que una nueva prueba de laboratorio
reducir mi dolor)58. Los estilos de afrontar el dolor incluyen
del concepto actividad de la artritis reumatoide se correla-
la distraccin, ignorar el dolor, reinterpretar el dolor y catas-
cione con cambios a lo largo del tiempo en otras medidas
trofismo59. La desesperacin aprendida es la creencia de que
los propios esfuerzos para cambiar la propia salud sern in- que se cree que representan cmo de activa es la artritis reu-
eficaces60. Los factores ambientales son barreras u obstculos matoide (AR) de una persona, tales como el grado de tume-
fsicos, el acceso a la atencin y el tratamiento y el apoyo faccin articular, la rigidez y el dolor. La validez conceptual se
social. El apoyo social incluye el nmero de personas en las vera tambin apoyada si la nueva prueba no se correlaciona-
que uno puede confiar para obtener ayuda material y emo- se con medidas que no representan la actividad de la AR.
cional y la calidad del apoyo61,62. Establecer la validez es un proceso acumulativo en el que se
prueba una medida en muy diferentes situaciones y en dis-
tintos conceptos.
Propiedades de buenas medidas
de desenlace SENSIBILIDAD AL CAMBIO
Las medidas empleadas para valorar los desenlaces de salud La sensibilidad al cambio, o sensibilidad, es un aspecto
pueden ser juzgadas respecto a cmo hacen su funcin. importante de las medidas si se emplean para monitorizar
Estos juicios se basan en la fiabilidad, validez, sensibilidad al cambios en el estado clnico a lo largo del tiempo. La sensi-
cambio e interpretabilidad de la medida. Adems, deben bilidad al cambio se refiere a la magnitud del cambio que
ser factibles y prcticas. Para las medidas que usan cuestio- sucede en una medida cuando existe un cambio en el estado
narios, hay que minimizar la carga para el que los responde. clnico18. Habitualmente, se analiza mediante la realizacin
Los cuestionarios largos pueden ser completos, pero puede la medida, como un recuento de articulaciones o un cues-
den hacer que los pacientes se salten partes o que elijan no tionario de funcionamiento fsico, antes y despus del trata-
completar el cuestionario. miento de los pacientes con una terapia efectiva conocida.
450 WARD
Las medidas que son sensibles al cambio registrarn grandes magnitud de un cambio debe considerarse clnicamente
cambios con la mejora clnica resultante, pero las que no importante o significativa63,64. Las conferencias de consenso
son sensibles al cambio no cambiarn mucho a pesar de la han empezado a resolver esta importante cuestin, pero se
mejora clnica. El empleo de medidas poco sensibles al cam- necesitan ms estudios empricos de los juicios de pacientes
bio subestima los efectos del tratamiento. Las medidas que sobre lo que constituye un cambio importante en su salud.
tienen un formato de respuesta continua, como una escala
anloga visual, pueden captar gradaciones de la respuesta y
son ms sensibles al cambio que las que slo tienen pocas Medidas de desenlace
categoras de respuesta (p. ej., excelente, bueno, aceptable, en los ensayos clnicos
malo). La sensibilidad al cambio tiende tambin a ser mayor
para medidas que cubren un amplio margen, de forma que
ARTRITIS REUMATOIDE
la mejora se puede detectar incluso en pacientes que se
encuentran relativamente bien (falta de efecto suelo) y el Los ensayos clnicos en la AR se han centrado en tratamien-
empeoramiento se puede detectar incluso en pacientes que tos para reducir la actividad de la enfermedad y para prevenir
estn relativamente enfermos (falta de efecto techo). Las el dao seo y articular a largo plazo. Las medidas de la acti-
medidas especficas de enfermedad tienden a ser ms sensi- vidad de la AR incluyen deterioros, sntomas y estado de
bles al cambio que las genricas. salud. Varias organizaciones profesionales han efectuado
recomendaciones de un mnimo grupo de medidas princi-
pales como objetivos en los ensayos clnicos a corto plazo, de
INTERPRETABILIDAD
acuerdo con revisiones de su relevancia, fiabilidad, validez y
Muerte, incapacidad para trabajar y estar atado a una silla sensibilidad al cambio65-67 (Tabla 29-3). Aunque el American
de ruedas son desenlaces de salud conocidos por la expe- College of Rheumatology recomienda especficamente el
riencia de la vida. La gravedad de la artritis y otros signos cl- recuento articular, no recomienda instrumentos especficos
nicos y, hasta cierto punto, pruebas de laboratorio frecuen- para medir el dolor, la funcin fsica, valoraciones globales o
tes como la velocidad de sedimentacin globular, adquieren cambios radiolgicos65. Por el contrario, la European League
familiaridad por su uso repetido y la experiencia con sus Against Rheumatism (EULAR) incluye recomendaciones de
mrgenes y variaciones tpicas. Sin embargo, para otros instrumentos especficos para ser usados para cada medida66.
desenlaces de salud, y especialmente para las medidas cuan- En cada caso se recomiendan medidas del estado de salud
titativas de los sntomas, el estado de salud y la calidad de declaradas por el propio paciente, ms que observadas. Se
vida relacionada con sta, suele haber escasa interpretacin pueden emplear otras medidas adems de las recomendadas.
de los resultados. Las descripciones que relacionan las pun- Las radiografas se recomiendan en estudios de 1 ao o ms.
tuaciones del cuestionario con puntos de referencia fami- Los criterios de respuesta definen el grado de mejora en
liares pueden ayudar enormemente en la interpretacin de las medidas de actividad de la enfermedad que clasifica a un
las medidas. Por ejemplo, las puntuaciones en una escala paciente como mejorado o no. La definicin preliminar del
de fatiga pueden estar relacionadas con la proporcin de American College of Rheumatology de mejora de la AR
pacientes con esta puntuacin que necesitan ayuda para las deriva de una revisin de ensayos clnicos aleatorizados,
tareas domsticas o que no son capaces de trabajar. Existe como el grupo de medidas que discriminan mejor a los
una mayor incertidumbre cuando se intenta interpretar los pacientes que reciben tratamiento activo de los que reciben
cambios de medidas a lo largo del tiempo y para definir qu placebo68. Esta definicin supone, al menos, un 20% de
TABLA 29-3 MEDIDAS PRINCIPALES RECOMENDADAS PARA INCLUIR EN LOS ENSAYOS CLNICOS EN ARTRITIS

REUMATOIDE (AR), ESPONDILITIS ANQUILOSANTE (AS) Y ARTROSIS (OA)*
AR AS OA74
Modificacin Control
ACR65 EULAR66 WHO67 del sntoma70 de la enfermedad70
Recuento de articulaciones 68 28 x x
dolorosas
Recuento de articulaciones 66 28 x x
tumefactas
Dolor descrito por el paciente x x x x x x
Global por el paciente x x x x x x
Global por el mdico x x
Funcionamiento fsico x HAQ-DI x x x x
(capacidad funcional)
Reactantes de fase aguda x x x
Tcnicas de imagen 1 ao Escala de Larsen 1 ao x 1 ao
Movilidad espinal x x
Rigidez espinal x
*La medida especfica y los momentos en el tiempo se citan donde son aplicables.
ACR: American College of Rheumatology; EULAR: European League Against Rheumatism; HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire Disability Index.
mejora en el recuento de articulaciones dolorosas y tume- Medidas de desenlace

factas y al menos un 20% de mejora en tres de las otras en la prctica clnica
cinco medidas (escala de dolor, valoracin global del
paciente, valoracin global del mdico, funcionamiento fsi- La evaluacin de los pacientes en la prctica clnica se cen-
co [capacidad funcional] declarado por el propio paciente tra en los sntomas y los deterioros, derivados de la anamnesis,
y reactantes de fase aguda). Los criterios de la EULAR de la exploracin fsica y las pruebas de laboratorio y radiolgi-
mejora de la actividad de la AR se basan en cambios en el cas. La valoracin no suele formalizarse y pocos reumatlogos
DAS, un ndice acumulado del Ritchie Articular Index, emplean medidas cuantitativas de los sntomas o del estado de
recuento de articulaciones tumefactas, velocidad de sedi- salud para evaluar a los pacientes y su respuesta al tratamien-
mentacin globular y valoracin global del paciente. Estos to75. Se ha recomendado la utilizacin de estas medidas para
criterios definen respuestas moderadas y respuestas buenas ayudar a valorar la actividad de la enfermedad de forma ms
segn la cantidad de mejora del DAS y la puntuacin final exacta y completa, para desvelar problemas no identificados a
obtenida69. Los criterios de respuesta se han considerado los que se pueden enfrentar los pacientes y para obtener la
puntos de referencia de la mejora clnicamente importan- valoracin del paciente e incorporar su perspectiva en el plan
te, pero se diferencian en varias cuestiones conceptuales, de tratamiento. Las barreras para el uso de las medidas del
metodolgicas y prcticas importantes de los criterios de estado de salud en la prctica clnica son la falta de familiari-
mejora clnicamente importante64. dad y la escasa interpretabilidad de algunas medidas, la nece-
sidad de codificar y puntuar, y la carga administrativa asociada
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE con la recogida de estos datos. Los datos que demuestran que
el empleo de medidas formales del estado de salud mejora los
Utilizando procesos de consenso similares a los empleados desenlaces de los pacientes puede estimular la adopcin de
para la AR, se ha propuesto un conjunto de objetivos prin- estas medidas en la prctica clnica76.
cipales recomendados para su inclusin en ensayos clnicos
en la espondilitis anquilosante (AS), con una valoracin de
articulaciones perifricas y entesis, reactantes de fase aguda
y radiografas incluidas para los tratamientos que pretenden B I B L I O G R A F A
controlar la enfermedad70 (vase Tabla 29-3). Sin embargo, 1. Last JM: A Dictionary of Epidemiology. New York, Oxford Univer-
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30 Desarrollo, ejecucin y anlisis
de los ensayos clnicos
LENORE M. BUCKLEY BARBARA FINCK
os ensayos clnicos son estudios de investigacin varse a cabo en voluntarios sanos. Sin embargo, si el frma-
L diseados para valorar la efectividad de nuevos frma-

cos o nuevas combinaciones de frmacos, tratamientos,
dispositivos u otras intervenciones. El nmero de ensayos
co o el tratamiento tienen una posible toxicidad grave o si
los resultados en voluntarios sanos puede que no reflejen la
farmacocintica de la poblacin de pacientes para los que
clnicos de nuevos agentes para el tratamiento de las enfer- se ha diseado el tratamiento (p. ej., mujeres embarazadas),
medades reumticas ha aumentado de forma espectacular y los estudios iniciales pueden realizarse en pacientes con la
ha dado lugar a perfeccionamientos y avances en el diseo enfermedad o la situacin especfica en cuestin. El dise-
de los ensayos, el anlisis de los datos y las definiciones de la o de los ensayos clnicos en Fase I estndar incluye es-
actividad de la enfermedad y los criterios de respuesta. Este calones de dosis nica secuenciales hasta que se define la
captulo revisa los principios bsicos del diseo, ejecucin y dosis mxima tolerada (MTD). sta suele definirse como el
anlisis de los ensayos, adems de las controversias en estos valor de la dosis inmediatamente por debajo de la dosis a la
temas. Se destaca el proceso para la aprobacin por la Uni- que dos pacientes experimentan toxicidad dosis-depen-
ted States Food and Drug Administration (FDA) de nuevos diente. Para los frmacos con poca toxicidad y, por lo tanto,
frmacos y agentes biolgicos. Adems, se comentan las res- sin MTD, hay medidas de desenlace alternativas que pue-
ponsabilidades ticas de los investigadores, la industria y las den ayudar a definir la actividad biolgica o la localizacin
instituciones acadmicas y la proteccin de las personas. del frmaco respecto al tejido diana y pueden ayudar a de-
terminar el margen de dosis para los estudios de Fase II y
III. Es importante definir de forma prospectiva las toxicida-
Diseo de un ensayo clnico des dosis-dependientes que se pueden emplear para definir
la MTD y excluir aquellas toxicidades que se sabe que se de-
DEFINICIN DEL OBJETIVO DE LA INVESTIGACIN ben a la progresin de la enfermedad o a tratamientos ante-
Y DE SU FACTIBILIDAD riores. El National Institute of Health (NIH) Center for
Para que un proyecto de investigacin tenga xito, el diseo Drug Evaluation2 ha evaluado diseos de titulacin de dosis
debe ser factible (Tabla 30-1). Existe una cifra suficiente de acelerados para estudios en Fase 1. Estos diseos intentan
sujetos disponibles, dadas las restricciones de los criterios de contrastar los beneficios de la titulacin de dosis de forma
seleccin? Existen los recursos suficientes (p. ej., econmi- rpida (p. ej., menos pacientes por cohorte, duracin ms
cos, estadsticos, personal de apoyo, servicios)? Hay crite- corta del ensayo) con el posible aumento del riesgo para los
rios diagnsticos y medidas de desenlace validados? stas pacientes.
son preguntas crticas que hay que contestar antes de iniciar Los ensayos en Fase II son estudios ms grandes y ms lar-
un ensayo clnico1. Tambin es importante que participe un gos, diseados para investigar los efectos de la dosis y la toxi-
estadstico al principio del diseo de un estudio clnico para cidad. Estos ensayos suelen ser aleatorizados, con brazos
los importantes clculos de la potencia y el tamao de la paralelos con diferentes dosis y un brazo con placebo, con o
muestra, la revisin del diseo propuesto y de los mtodos sin terapias estndar previas. Los datos sobre los efectos de la
de recogida de los datos, y para realizar un plan prospecti-vo dosis y la toxicidad de los ensayos en Fase II se emplean para
del anlisis de los datos. determinar las dosis para ensayos ms grandes en Fase III.
Adems, los objetivos de eficacia planificados para la Fa-
se III se evalan en la Fase II, de forma que se puede calcu-
Etapas en el desarrollo de un nuevo frmaco
lar de forma apropiada el tamao y la potencia de los ensa-
Es necesario realizar varios estudios en el proceso de desa- yos en Fase III. En ocasiones, se llevan a cabo ensayos en
rrollo de nuevos frmacos o tratamientos, desde los estudios Fase II abiertos para valorar la factibilidad y la probabilidad
iniciales para examinar la farmacologa, la seguridad y el de xito antes de embarcarse en estudios en Fase II y III
margen de dosis hasta los grandes ensayos clnicos disea- con una potencia adecuada, mayores y ms caros. Los di-
dos para demostrar su eficacia y conseguir la aprobacin de seos de ensayos piloto en Fase II pueden ser abiertos o
la FDA. Los estudios de Fase I son los primeros ensayos hu- ciegos, generalmente no incluyen ms de 20 pacientes en
manos y se emplean para determinar la farmacocintica, el cada brazo de tratamiento y evalan la respuesta. Si no se
metabolismo, la distribucin y la farmacologa clnica del observa respuesta (p. ej., responden menos de 2 de los
frmaco en los seres humanos, pero puede que no determi- 20 pacientes), el frmaco puede ser abandonado para esta
nen la eficacia1. Un objetivo importante de los estudios de indicacin.
Fase I es definir un margen de dosis seguro y la pauta de do- Los ensayos en Fase III estn diseados para demostrar
sificacin para los posteriores estudios de Fase II y III. El eficacia y han definido de forma prospectiva los objetivos
margen de dosis en los estudios de Fase I se basa en datos primarios y secundarios con un anlisis estadstico planifi-
preclnicos (en animales). Los estudios de Fase I pueden lle- cado prospectivamente. Los objetivos primarios y secunda-
454
su suspensin, y se compara la tasa de brotes o de empeora-

TABLA 30-1 ESTRUCTURA DE UN PROTOCOLO
miento de la enfermedad entre los grupos. Este tipo de
CLNICO diseo de ensayo se ha empleado en estudios peditricos
para maximizar el nmero de pacientes que reciben trata-
1. Problema a investigar
a. Antecedentes y objetivos
miento activo y para eliminar la necesidad de aleatorizar
b. Importancia pacientes con enfermedad activa a recibir placebo antes de
2. Mtodos demostrar la efectividad del tratamiento4.
a. Diseo Los ensayos se pueden disear para analizar una diferen-
b. Sujetos cia (un tratamiento es superior a otro), una no-inferioridad
c. Desenlaces: primarios y secundarios
d. Recogida de datos y procedimientos de medida
(un tratamiento no es peor que otro) o una equivalencia (un
e. Cuestiones estadsticas tratamiento es igual de efectivo que otro). Los ensayos de
i. Clculo de la potencia y del tamao de la muestra equivalencia suelen llevarse a cabo para comparar un nuevo
ii. Anlisis estadstico producto con otro antiguo o que supone el producto es-
f. Control de calidad y manejo de datos tndar de tratamiento y suelen realizarse por motivos ticos;
g. Cronograma y plan de trabajo
3. Sujetos humanos ya no es tico realizar un ensayo controlado con placebo si
a. Consideraciones ticas existe un tratamiento efectivo conocido. El inconveniente de
b. Consentimiento informado los ensayos de equivalencia es que precisan un gran nmero
c. Sexo y mezcla racial de pacientes porque el intervalo de confianza necesario para
4. Referencias descartar una diferencia entre los tratamientos es pequeo.
El diseo de un estudio de no-inferioridad (no es peor que)
puede ser ms factible: se necesitan pocos sujetos porque
slo se realiza una prueba estadstica en un solo sentido.
rios deben cumplir la pretensin del prospecto si el produc- Cuando se llevan a cabo ensayos de equivalencia o no-in-
to debe ser sometido a aprobacin por la FDA. ferioridad, el nuevo tratamiento debe compararse con el me-
Los estudios en Fase IV, o seguimiento tras la comerciali- jor tratamiento actual, y hay que conocer el tamao del efec-
zacin, describen posteriormente las reacciones adversas to del tratamiento actual en comparacin con el placebo.
frecuentes, pueden identificar reacciones raras y definen la Las consideraciones ticas y prcticas han limitado el uso
eficacia posterior en subgrupos o poblaciones especiales. de ensayos controlados con placebo en las enfermedades
A menudo no existe grupo de control en la Fase IV, por lo para las cuales existen tratamientos efectivos conocidos, si
que es ms difcil valorar si los efectos adversos que suceden un perodo de tratamiento con placebo puede causar una
son superiores a lo que cabra esperar en los pacientes que prdida permanente de funcin o de calidad de vida. Otras
reciben un tratamiento estndar. A efectos de comparacin, alternativas a los ensayos controlados con placebo son los
se pueden emplear cohortes grandes de pacientes con cri- ensayos adicionales y los ensayos con control activo. En
terios de enfermedad similares pero con tratamientos dis- los ensayos con control activo, el nuevo tratamiento se compara
tintos o bases de datos histricas para determinar la fre- con un tratamiento efectivo conocido (p. ej., un agente
cuencia esperada de efectos adversos, incluyendo los raros. biolgico comparado con metotrexato en la artritis reu-
matoide [AR]). En un ensayo adicional todos los sujetos reci-
ben un tratamiento efectivo conocido, y el nuevo trata-
Consideraciones del diseo miento slo se administra al grupo de intervencin (p. ej.,
un agente biolgico ms metrotexato o metrotexato solo en
La mayora de los ensayos clnicos tienen diseos paralelos en la AR).
los que la asignacin del tratamiento es constante durante La duracin de un estudio est determinada por muchos
todo el estudio. En los diseos cruzados, cada paciente recibe factores: el tiempo esperado para que el efecto del trata-
ambos tratamientos3. Una ventaja de los diseos cruzados es miento sea clnicamente evidente, las caractersticas de la
que los pacientes pueden servir ellos mismos como contro- enfermedad y los objetivos relevantes, y las limitaciones
les y se necesitan tamaos de muestras pequeos. Sin em- prcticas de los recursos. Para algunas indicaciones, la FDA
bargo, este diseo no funciona bien si el tiempo de inicio de tiene estndares sobre la duracin de un ensayo diseado
la accin del tratamiento es largo o si la accin persiste du- para apoyar diferentes pretensiones del prospecto. Por
rante un tiempo despus de interrumpir el tratamiento (es ejemplo, los estudios que demuestran la eficacia de un
decir, efecto remanente). En un diseo de brote, el tratamien- agente nuevo para reducir la inflamacin y la tumefaccin
to del paciente se interrumpe y el tratamiento en estudio se articulares en la AR pueden durar slo 3 o 6 meses, pero
inicia slo cuando se documenta un brote de la enferme- puede ser necesario un ensayo de 2 aos o ms para demos-
dad. Este diseo maximiza la actividad de la enfermedad trar la mejora de la funcin. La FDA puede exigir un segui-
cuando se inicia el tratamiento en estudio. En un diseo de miento a largo plazo (de 3 a 5 aos) para algunos nuevos
retirada, el tratamiento en estudio se administra (con o sin tipos de frmacos, como los modificadores de la respuesta
un brazo de tratamiento de control) y despus de un pero- biolgica.
do de estabilizacin, se retira el tratamiento para valorar y La mayora de los ensayos clnicos se llevan a cabo en
comparar la frecuencia de empeoramiento clnico o de mltiples centros, lo que permite que el estudio reclute un
brote de la enfermedad. Esto puede aportar datos posterio- mayor nmero de sujetos, reduce el tiempo de inclusin y
res de eficacia del tratamiento. En otro tipo de diseo de reti- ampla el espectro racial y socioeconmico de los pacientes,
rada, todos los sujetos empiezan un tratamiento activo y los lo que mejora la generalizacin de los resultados. El control
que responden (segn criterios predefinidos) son asigna- de calidad y la uniformidad de la recogida de los datos son
dos de forma aleatoria a seguir con el tratamiento activo o a ms complicados en estos ensayos5.
456 BUCKLEY
Desarrollo, ejecucin y anlisis de los ensayos clnicos
Sujetos y mtodos Consideraciones estadsticas
ESPECIFICACIN DE LOS CRITERIOS DE SELECCIN ERROR DE TIPO I Y DE TIPO II

Los sujetos que se incluyen en estudios clnicos deben cum- Se produce un error de tipo I cuando el investigador conclu-
plir criterios diagnsticos aceptados para la enfermedad o ye que existe una diferencia en los efectos de dos trata-
el trastorno que se estudia. En muchos ensayos, los pacien- mientos cuando esto no es as (es decir, un falso positivo)7.
tes deben cumplir tambin ciertos criterios para la acti- Se produce un error de tipo II cuando el investigador conclu-
vidad o duracin de la enfermedad. Algunos ensayos re- ye falsamente que no existen diferencias en los efectos de
quieren que el paciente experimente un brote despus de dos tratamientos (es decir, un falso negativo). La probabili-
suspender la medicacin como prueba de enfermedad dad de errores de tipo I y tipo II es menor cuando el tamao
activa. Otros estudios definen la actividad de la enferme- de la muestra es grande. La probabilidad de que un estudio
dad antes de suspender la medicacin, como prueba de pueda detectar una diferencia en los desenlaces entre los
falta de respuesta al tratamiento actual. La gravedad de la grupos de tratamiento depende tambin del tamao del
enfermedad se puede definir por criterios clnicos acepta- efecto. Si el tratamiento tiene un efecto grande, es ms fcil
dos o por la falta de respuesta a tratamientos previos. Por detectarlo con un tamao de la muestra ms pequeo.
ejemplo, los estudios sobre la AR pueden estar limitados a El investigador establece el error de tipo I y de tipo II al
pacientes que todava no han recibido metotrexato (que principio del estudio. La probabilidad de un error de tipo I
presumiblemente tienen una enfermedad precoz o leve) o (falso positivo) se denomina alfa, o el grado de significacin
a pacientes en los que el tratamiento ha fracasado con al estadstica. La probabilidad de un error de tipo II (falso
menos otro frmaco antirreumtico modificador de la negativo) es beta. La potencia (es decir, 1-beta) es la proba-
enfermedad (DMARD) (ms gravedad de la enfermedad). bilidad de encontrar una diferencia en los desenlaces del
Otros criterios de inclusin pueden ser edad, sexo y deter- tratamiento si el tamao del efecto es como se ha supuesto
minados subgrupos de la enfermedad. Deben conservarse o mayor. Si beta es el 10%, existe una posibilidad del 90%
los datos de los criterios de elegibilidad (documentacin de encontrar una diferencia entre los grupos del efecto es-
de la duracin y el fracaso del tratamiento farmacolgico perado o mayor. En la mayora de los estudios, alfa, o el
previo, archivos de resultados de radiografas) de cada suje- valor de p, se establece en 0,05 o 0,01, y beta se establece en
to, de forma que se pueda documentar la elegibilidad en 0,2 o 0,1 (potencia del 80 al 90%). Si el valor de p es 0,05,
revisiones externas posteriores. existe una posibilidad entre 20 de un resultado falso positi-
Los criterios de exclusin suelen incluir enfermedades vo. Cuando se estudia ms de una hiptesis, la posibilidad
como cncer; enfermedad cardaca, heptica o renal; pa- de un error de tipo I (falso positivo) aumenta, reforzando la
rmetros hematolgicos; alergias medicamentosas, y em- importancia de tener una variable de desenlace principal
barazo. Estos criterios de exclusin disminuyen las inter- y desenlaces secundarios limitados.
ferencias o la variabilidad debida a diferencias en las
caractersticas de los pacientes, pero pueden limitar la
TAMAO DE LA MUESTRA
generalizacin de los resultados ya que las poblaciones de
estudio se vuelven ms homogneas. El efecto del trata- Una de las causas ms frecuentes de fracaso en un estudio
miento o su toxicidad pueden ser diferentes cuando el fr- clnico es un tamao de la muestra inadecuado3. El tamao
maco se administra a pacientes con otras patologas asocia- de la muestra es uno de los determinantes ms importantes
das en la poblacin. Suelen aceptarse los criterios de de la potencia de un estudio para encontrar diferencias en el
exclusin basados en la seguridad del sujeto, las contrain- tratamiento. El tamao de la muestra es el nmero de pa-
dicaciones del tratamiento o las patologas asociadas, pero cientes que deben completar el ensayo, y no el nmero de
los criterios de exclusin basados en la raza y el gnero se los que se incluyen. Para determinar si existe un grupo de
desaconsejan a no ser que la enfermedad sea especfica de pacientes adecuado para participar en un ensayo clnico, la
una raza o un gnero determinados6. primera etapa consiste en valorar el nmero de pacientes
Hay que tomar decisiones acerca de la medicacin conta- con el diagnstico que pueden participar, empleando bases
minante. Por ejemplo, en los estudios sobre la AR, general- de datos clnicas, por facturacin o de otro tipo. Se hace una
mente se permite que los pacientes sigan tomando frma- estimacin de la proporcin de sujetos disponibles que pue-
cos antiinflamatorios no esteroideos y dosis limitadas de den cumplir los criterios de inclusin empleando una revi-
glucocorticoides orales. Permitir los tratamientos concomi- sin de historias clnicas de un subgrupo de sujetos identifi-
tantes puede disminuir las tasas de abandono. Sin embargo, cados o una revisin de la informacin clnica disponible en
la medicacin concomitante debe mantenerse estable hasta bases de datos. Esta cifra disminuye por la proporcin de
alcanzar el primer objetivo, porque la interpretacin de los quienes, probablemente, no estn de acuerdo en participar
desenlaces se vuelve complicada si se cambian los medica- (a menudo se estima a partir de tasas de participacin en
mentos concomitantes. Por el contrario, la posibilidad de estudios previos en ese centro) y tambin disminuye por la
emplear dosis ms bajas de glucocorticoides se emplea a proporcin de las retiradas esperadas debidas a toxicidad o
veces como un objetivo de eficacia secundario, lo que aade falta de cumplimiento. La cifra restante corresponde, apro-
pruebas posteriores de un efecto del tratamiento positivo. ximadamente, al tamao de la muestra propuesto.
Los medicamentos para el tratamiento de cuadros agudos Para determinar el tamao de la muestra (n) adecuado
suelen permitirse durante los estudios, aunque debe consi- para un estudio, el investigador necesita tener estimaciones
derarse si el tratamiento puede confundir la capacidad del del tamao del efecto de la intervencin (es decir, la dife-
investigador para evaluar la eficacia o la toxicidad del fr- rencia en el desenlace entre los grupos de tratamiento), la
maco que se est estudiando. variabilidad de los datos (es decir, la desviacin estndar),
la prueba estadstica que se va a utilizar y el valor alfa (es deben aleatorizarse al tratamiento hasta que han completado
decir, el valor de p o la tasa de falsos positivos) y el valor beta la visita o el perodo de cribado (screening), porque muchos
(es decir, la tasa de falsos negativos). El tamao del efecto es de los pacientes no cumplirn los requisitos de elegibilidad o
la diferencia esperada en la tasa de respuesta entre los gru- pueden rechazar la participacin en el estudio. La aleatoriza-
pos con tratamiento y con placebo. Es importante estimar el cin suele realizarse en bloques, de forma que en cada blo-
efecto placebo, la proporcin de sujetos que cumplen los que de 4 o 10 existe el mismo nmero de pacientes en los
criterios de mejora en el grupo con placebo (referido tan grupos de tratamiento y de control. La aleatorizacin en blo-
elevado como del 20 al 40% en los estudios de pacientes ques garantiza que si el tamao de la muestra es menor de lo
con AR). La variabilidad o desviacin estndar de la medida esperado, habr una proporcin igual de pacientes en cada
del desenlace se puede estimar a partir de datos piloto o de grupo de tratamiento. Sin embargo, la aleatorizacin no eli-
otros ensayos clnicos publicados. El clculo de la potencia mina la posibilidad de que hayan diferencias entre los grupos
(es decir, 1-beta o la potencia del estudio para encontrar de tratamiento en caractersticas clnicas importantes.
una diferencia con un determinado tamao del efecto)
requiere conocer qu prueba estadstica se va a usar, el ta-
ESTRATIFICACIN
mao de la muestra (n), la variabilidadd de los datos (es
decir, la desviacin estndar), el tamao del efecto y alfa3. Incluso en los ensayos clnicos aleatorizados, los grupos de
Generalmente, el tamao de la muestra en cada rama de tratamiento pueden no estar bien emparejados para todas
tratamiento es el mismo; sin embargo, suelen emplearse las variables clnicas importantes en el momento basal. Esto
grupos de tratamiento desiguales aunque proporcionales es particularmente cierto en los estudios ms pequeos. La
(relacin 2:1 de sujetos tratados respecto a controles). Los estratificacin es una forma de equilibrar los grupos de tra-
grupos de tratamiento de igual tamao tienen una mayor tamiento en el momento basal para las caractersticas que
potencia. Sin embargo, los grupos desiguales se emplean a pueden tener una influencia importante en los desenlaces,
veces para maximizar el nmero de pacientes que reciben como la afectacin pulmonar o renal en los ensayos de es-
tratamiento, y en ocasiones los pacientes estn ms dispues- clerodermia o el sexo y las fracturas previas en los ensayos
tos a entrar en un ensayo en el que tienen una mayor pro- de osteoporosis. La estratificacin se consigue separando a
babilidad de recibir un tratamiento activo. los pacientes en grupos segn los criterios de estratificacin
y distribuyndolos aleatoriamente despus por separado.
Por ejemplo, la asignacin al tratamiento se elige de un blo-
SESGO Y CONFUSIN
que de aleatorizacin diferente para hombres y mujeres
El error aleatorio es un resultado incorrecto debido a la para asegurar una proporcin igual de hombres y mujeres
casualidad. El sesgo es un error sistemtico que se introdu- en cada grupo de tratamiento.
ce en el ensayo clnico y distorsiona los datos en un sentido1. Los efectos de una variable que es un factor de confusin
Por ejemplo, el sesgo en la muestra se produce cuando la se pueden ajustar en el anlisis estadstico como covariacin.
poblacin de estudio no es representativa de la poblacin Sin embargo, la estratificacin es una forma ms potente de
diana. El grupo de estudio puede ser ms sano que las per- controlar una posible variable de confusin porque la estrati-
sonas de la poblacin general con la enfermedad porque ficacin disminuye la variabilidad en los datos y, por lo tanto,
los criterios de inclusin son estrictos, o el grupo de estudio incrementa la potencia estadstica. En la estratificacin slo
puede estar compuesto por pacientes ms enfermos porque se puede emplear un pequeo nmero de variables, si no, la
son reclutados en centros especializados y tienen la enfer- aleatorizacin se vuelve compleja y existe un nmero dema-
medad avanzada. siado pequeo de sujetos en cada estrato. Otra forma de
Las variables de confusin son variables asociadas con la resolver la confusin es la aleatorizacin emparejada, en la
enfermedad y con el desenlace del tratamiento. Por ejem- que los sujetos se emparejan segn posibles e importantes
plo, si los pacientes del grupo de tratamiento tienen la en- caractersticas de confusin en el momento basal.
fermedad ms leve en el momento basal que los del grupo
control, la gravedad de la enfermedad se convierte en un
CIEGO
posible factor de confusin. Si los sujetos del brazo de trata-
miento tienen un mejor desenlace que los del brazo con- En los estudios doble ciego, ni el sujeto ni el investigador
trol, es difcil averiguar si el resultado mejor est relaciona- conocen la asignacin al grupo de tratamiento. En los estu-
do con el tratamiento o con la enfermedad menos activa a dios con ciego nico, el investigador conoce el grupo de tra-
la inclusin. Los efectos de los factores de confusin pue- tamiento, pero el sujeto no. En los estudios abiertos, tanto
den solucionarse en el anlisis estadstico al final del estu- el investigador como el sujeto conocen la asignacin al tra-
dio, pero slo a costa de alguna prdida de potencia. Otra tamiento. La prdida del ciego se puede producir de forma
forma de evitar la confusin es estratificar a los pacientes en inadvertida debido a reacciones adversas identificables o
la aleatorizacin segn el posible factor de confusin. efectos secundarios menores, falta de eficacia o cambios en
los parmetros de laboratorio. Cuando es posible, el perso-
nal del estudio que prepara el frmaco debe ser diferente
ALEATORIZACIN
del que lo administra y del que valora los parmetros de efi-
La aleatorizacin es el proceso por el cual los pacientes son cacia y los sucesos adversos.
asignados al tratamiento para reducir el sesgo. Suele conse-
guirse empleando un cdigo de aleatorizacin o una aleato-
ELECCIN DE DESENLACES
rizacin generada por ordenador que asigna un paciente al
tratamiento. Elimina el sesgo que se produce si es el investi- Es importante emplear los criterios aceptados para medir
gador quien asigna el tratamiento a los pacientes. stos no los cambios en la actividad o desenlace de una enfermedad
458 BUCKLEY
determinada8-12. Si no existen criterios publicados, hay que

tener en cuenta la utilizacin de las mismas definiciones TABLA 30-2 MEDIDAS DE DESENLACE EN ENSAYOS

empleadas en ensayos clnicos importantes recientes en este CLNICOS SOBRE ARTRITIS REUMATOIDE
campo. Si los ensayos clnicos usan desenlaces diferentes es
difcil comparar los resultados entre los ensayos. Criterios* ACR ILAR OMERACT
Hay que elegir un nico o un nmero limitado de medi-
Articulaciones tumefactas
das principales de desenlace y las consideraciones sobre la Articulaciones dolorosas
potencia y el tamao de la muestra se hacen empleando Valoracin global por el mdico
estas variables. Si se comparan demasiados desenlaces, exis- Valoracin global por el paciente
te una mayor probabilidad de tener un riesgo de tipo I. Dolor
Otros desenlaces clnicos de inters se consideran variables Estado funcional o discapacidad fsica
Reactantes de fase aguda
de eficacia secundarias y suelen efectuarse pruebas estads- (WESR o CRP)
ticas para estudiar la significacin de las diferencias en estas Radiografas
variables.
Cuando el efecto del tratamiento sobre la evolucin de la CRP: protena C reactiva; WESR: velocidad de sedimentacin globular
enfermedad o el desenlace no puede aclararse en una serie *Criterios de desenlace propuestos por el American College of Rheumatology
de aos, se eligen objetivos intermedios que se ha demos- (ACR), la International League against Rheumatism (ILAR) y el comit de Outcome
Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials (OMERACT). La definicin del ACR
trado que se correlacionan con el desenlace a largo plazo o de la respuesta al tratamiento es una mejora del 20% en las articulaciones tume-
de referencia (gold standard). Los objetivos intermedios factas y dolorosas y una mejora del 20% en tres de los otros cinco criterios.
pueden incluir cambios en los marcadores de la actividad
de la enfermedad (p. ej., reactantes de fase aguda, hemo-
globina) o en los datos de la exploracin clnica (p. ej., tu- sificacin errnea de los sujetos con efectos de tratamiento
mefaccin y sensibilidad articular en los ensayos de AR). pequeos como no respondedores16.
Bombardier y Tugwell13 han propuesto que los objetivos de Otros tipos de anlisis son el anlisis del rea bajo la curva
los ensayos clnicos cumplan tres criterios: (AVC), que analiza y compara los datos medidos en mlti-
ples momentos en el tiempo durante el estudio17. Este tipo
1. Validez de criterio: el desenlace debe correlacionarse con la de anlisis es ms sensible al inicio precoz del efecto del tra-
muerte, la discapacidad o la progresin radiolgica (en- tamiento. El ACR numrico (ACRn) en la AR se refiere a
sayos de AR). un anlisis que expresa la actividad de la enfermedad en
2. Validez de discriminacin: los desenlaces son sensibles al cada visita como el menor cambio porcentual del nmero
cambio y pueden detectar pequeos cambios en los ende articulaciones dolorosas e inflamadas y la mediana de la
sayos clnicos. mejora en otras medidas. Este anlisis es ms sensible a pe-
3. Validez de contenido: el desenlace muestrea mltiples do- queos efectos del tratamiento pero tambin se ve afectado
minios. con mayor probabilidad por una respuesta al placebo.
Tanto en ACRn como el ACR 20 se pueden emplear en un
A menudo se valoran mltiples desenlaces en los ensayos anlisis AVC.
clnicos en las enfermedades reumticas porque la mejora
puede ser difcil de definir empleando una sola medida. El
OBJETIVOS DE CALIDAD DE VIDA
American College of Rheumatology (ACR), la International
Y DE ESTADO FUNCIONAL
League of Associations for Rheumatology (ILAR) y la Or-
ganizacin Mundial de la Salud (OMS) han elaborado cri- Los cambios en la actividad de la enfermedad se pueden
terios de respuesta (diferentes de los criterios de clasifica- medir empleando medidas de proceso y medidas de desen-
cin) para la AR y otras enfermedades reumticas12. lace. Las medidas de desenlace examinan los efectos de la
Despus de elegir los criterios de desenlace, hay que to- enfermedad sobre la calidad de vida, la funcin (discapaci-
mar una decisin con respecto al grado de mejora que se dad) y la mortalidad18. Las medidas de proceso son marca-
califica como respuesta10,14,15. Los criterios de respuesta dores sustitutivos de actividad de la enfermedad como el
actuales de la AR del ACR (www.rheumatology.org) y de factor reumatoide o el nmero de articulaciones tumefac-
ILAR/OMS, en la Tabla 30-2, definen al respondedor como tas. Aunque las medidas de proceso pueden ser relativa-
un sujeto que tiene una mejora de, al menos, el 20% en la mente sensibles al cambio en un ensayo clnico, existe un
sensibilidad y la tumefaccin articular y una mejora del debate sobre su correlacin con desenlaces a largo plazo,
20% en tres de cinco de las restantes medidas principales de como la calidad de vida, la discapacidad y la muerte19. Los
mejora (ACR 20). Este tipo de anlisis, denominado anli- ensayos clnicos en las enfermedades reumticas suelen in-
sis de respuesta, es un anlisis dicotmico: los sujetos se clasi- cluir cuestionarios sobre el estado de salud para medir el
fican como respondedores o no respondedores, y se com- cambio en el estado funcional y la discapacidad, porque
para la proporcin de respondedores en el grupo de estas puntaciones tienen una fuerte asociacin con el esta-
tratamiento y de placebo al final del estudio. Empleando la do de salud y funcional posteriores de los pacientes con
definicin del ACR de respuesta en la AR, slo una pequea AR20. Se dispone de varias medidas del estado de salud para
proporcin de pacientes tratados con placebo se clasifican la valoracin del estado funcional o de la discapacidad en
como respondedores. El nmero de sujetos con una melos pacientes con AR (p. ej., Health Assessment Ques-
jora del 50 al 70% se emplea como un desenlace secunda- tionnaire, McMaster Toronto Arthritis Patient Preferencie
rio en muchos ensayos clnicos de AR15. El anlisis de res- Disability Questionnaire, Arthritis Impact Measurement
puesta ha sido criticado por no ser sensible a las diferencias Scales)21-24. Algunas medidas del estado de salud son espec-
en el tiempo de inicio del efecto del tratamiento y por la cla- ficas de enfermedad y otras son genricas25. En general, las
medidas especficas de enfermedad son ms sensibles al dio debe ser similar al requerido para dispensar narcticos.
cambio en los ensayos clnicos de AR26,27, pero ambos tipos Las guas de buenas prcticas clnicas (GCP) son un con-
de medidas suelen incluirse como desenlaces para apoyar la junto de estndares que se espera que cumplan los centros
pretensin de una mejora en la calidad de vida global. En de investigacin y que estn disponibles en la pgina web de
el Captulo 29 se puede encontrar otra discusin sobre estos la FDA (http://www.fda.gov/cber).
tipos de mediciones.
RECLUTAMIENTO DE SUJETOS
PRDIDAS E INCUMPLIMIENTO
Antes de incluir un centro en un ensayo multicntrico debe
La falta de cumplimiento de la medicacin del estudio es haber una valoracin de la capacidad del centro para obte-
un problema grave en los ensayos clnicos. Se puede reducir ner sujetos adecuados de acuerdo con el nmero de pacien-
con una seleccin cuidadosa de los pacientes que se inclu- tes con un diagnstico determinado observados en ese cen-
yen en el estudio (excluyendo a los que se sabe que no cum- tro o la capacidad previa para reclutar a sujetos en tipos de
plen con la medicacin habitual, ni con las visitas) y estudio similares. Los ensayos multicntricos grandes sue-
explicndole al sujeto el propsito y la importancia del estu- len emplear reclutadores de estudio profesionales para ma-
dio. Es menos probable que los sujetos sean no cumplidores ximizar la inclusin. Hay que implementar un plan de re-
en el estudio si reciben instrucciones por escrito claras y se clutamiento antes de empezar cualquier estudio, porque
simplifica la pauta de tratamiento. El incumplimiento suele puede tardar meses idear e implementar este plan si el re-
medirse con el recuento de comprimidos, declaraciones de clutamiento es lento. Los sujetos candidatos pueden identi-
los propios pacientes y determinaciones en sangre o en ficarse en los centros a partir de bases de datos de diagns-
orina para detectar el frmaco o sus metabolitos. tico, facturacin o bases de datos farmacuticos o mediante
Los pacientes no abandonan los ensayos clnicos al azar, esfuerzos de publicidad dirigidos al pblico o a los profe-
sino que suelen hacerlo debido a la falta de efecto del trata- sionales sanitarios. Los sujetos pueden ser seleccionados
miento o a la toxicidad. Tambin pueden dejarlo a causa de para conocer su posible elegibilidad inicial por telfono.
la evolucin de la progresin, muerte o enfermedad grave, Los pacientes que superan los criterios de entrada iniciales
por falta de inters, cambio de lugar de residencia o miedo son invitados a acudir para una evaluacin ms completa,
a la toxicidad. Las prdidas se pueden minimizar emplean- durante la cual se revisan todos los criterios de inclusin y
do un perodo de deteccin o seguimiento en el que los pa- de exclusin. Hay que conservar registros del nmero de
cientes son controlados antes de la aleatorizacin y la admi- pacientes inicialmente identificados y los motivos de los
nistracin de la medicacin del estudio para garantizar que sujetos no incluidos.
son adecuados para el estudio y que, probablemente, vol-
vern durante el seguimiento. Los abandonos debidos a la
MANUAL DE PROCEDIMIENTOS O PROTOCOLO
falta de eficacia se pueden minimizar permitiendo una ma-
yor flexibilidad en las opciones de tratamiento (p. ej., inyec- El manual de procedimientos es una versin ampliada del
ciones articulares en un ensayo de AR), pero estas opciones protocolo y describe cada etapa de la realizacin del estu-
de tratamiento extra pueden ser un factor de confusin en dio. El manual tiene los criterios de inclusin y de exclu-
el anlisis estadstico: los diseos de ensayos adicionales o sin, la pauta de visitas y pruebas, el contenido de la visita
con control activo pueden minimizar las prdidas al ofrecer inicial y de las de seguimiento, los instrumentos y los for-
a todos los sujetos algn tipo de tratamiento efectivo. En un mularios necesarios para cada visita, y las instrucciones para
ensayo clnico hay que intentar seguir a todos los sujetos, pasar los cuestionarios y garantizar la uniformidad. Tam-
incluso a los que han dejado el tratamiento debido a incum- bin incluye los formularios para valorar el cumplimiento,
plimiento y toxicidad. para recoger los efectos adversos y para registrar el momen-
El motivo de abandono de los pacientes debe documen- to y el motivo de los abandonos.
tarse cuidadosamente. Deben realizarse todos los esfuerzos Los formularios para la recogida de datos (formularios
posibles para establecer contacto con el paciente y su familia de registro de casos [CRF]) se adaptan a cada visita y desta-
para determinar si el paciente est vivo y el motivo de la inte- can claramente la informacin que debe obtenerse sobre
rrupcin de su participacin en el estudio. Para ello, antes eficacia y seguridad, incluyendo elementos de la anamnesis,
del reclutamiento para el estudio hay que recoger informa- exploracin fsica, pruebas de laboratorio y otras pruebas
cin de contacto adecuada del sujeto, su familia y amigos. diagnsticas como radiografas, cuestionarios de estado fun-
cional, cumplimiento y toxicidad. Los cuestionarios para
valorar el dolor, el estado funcional u otros objetivos de efi-
Dirigir un ensayo clnico cacia o toxicidad deben ser validados empleando instru-
mentos que reflejan los conocimientos actuales (state of the
COORDINADORES DEL ESTUDIO art) en la recogida de datos en esta rea. Si se utiliza un ins-
trumento nuevo, debe ser probado para valorar su fiabili-
Un coordinador del estudio experimentado es una ventaja dad y validez. Se establecen reglas o especificaciones de
para que un ensayo clnico discurra plcidamente. Hay que codificacin cuando se crean los formularios de los datos y
ofrecer una formacin apropiada respecto al reclutamiento deben ser revisadas por el estadstico antes de usarlas.
de sujetos, el mantenimiento de los registros, la interaccin En el momento de iniciar el estudio se dan a los sujetos los
con el centro coordinador, el manejo de los datos, la reco- formularios de informacin general que revisan el propsito
gida de muestras y la proteccin de los sujetos humanos1. Es del estudio, la pauta de visitas, las instrucciones sobre cmo
esencial una documentacin cuidadosa y consistente. El tomar la medicacin del estudio y qu medicaciones y mate-
control del frmaco para dispensar la medicacin del estu- riales deben llevarse a las visitas del estudio. Los sujetos deben
460 BUCKLEY
recibir informacin sobre quin es el contacto en caso de ANLISIS DE LOS DATOS

efectos secundarios, preguntas o no acudir a una visita.
El anlisis estadstico debe planificarse de forma prospecti-
Despus de elaborar el manual de procedimientos, se
va cuando se disea el estudio. La parte inicial del anlisis
prueba previamente en voluntarios o pacientes que no son
de los datos consiste en examinar las caractersticas basales
candidatos para el estudio. Despus de esta prueba previa,
de los grupos del estudio, incluyendo demografa, trata-
el manual puede ser revisado para mejorar la claridad de las
miento y caractersticas de la enfermedad (p. ej., escalas de
preguntas, los procedimientos y el flujo de las visitas del gravedad, duracin, importancia de la afectacin de rga-
estudio por si hay que efectuar modificaciones antes del ini- nos) con una estadstica descriptiva. La distribucin de fre-
cio del mismo. A veces se proporcionan diarios del estudio cuencia de las variables de inters, el tipo de distribucin
a los sujetos para registrar los medicamentos y los brotes de (los datos se distribuyen de forma normal?) y las asociacio-
la enfermedad. nes entre pares de variables se pueden examinar emplean-
Cuando se participa en estudios multicntricos, los CRF do grficos de dispersin y coeficientes de correlacin. Un
los proporciona el patrocinador. Dependiendo del patroci- anlisis de la hiptesis de estudio se realiza con pruebas
nador, los datos se recogen inicialmente en documentos de estadsticas formales.
origen que se guardan en el centro y luego se traspasan a los Hay que describir las puntuaciones medias pretratamien-
CRF, que son enviados al patrocinador. La informacin de to y postratamiento de las variables de desenlace. El desen-
los CRF se puede verificar revisando los documentos de ori- lace que suele elegirse para el anlisis estadstico es una
gen en el momento de una auditora por el patrocinador o comparacin del cambio medio a partir de valores basales
la FDA. Cada vez es ms frecuente la recogida de datos entre los grupos de tratamiento o el cambio medio respec-
electrnicos (EDC) en los grandes estudios patrocinados; to a los valores basales en cada grupo de tratamiento28. Los
sin embargo, estos datos tambin tienen que ser verificados pacientes que permanecen en los ensayos clnicos suelen
mediante comparacin con los documentos de origen. El mejorar con el tiempo, independientemente del tratamien-
traspaso de los datos electrnicos requiere una validacin to o por un efecto placebo, y la mejora en un desenlace
adicional para garantizar que no han sido cambiados o alte- desde los valores basales hasta el final del estudio no impli-
rados durante el traspaso electrnico. ca necesariamente un efecto positivo del tratamiento. El
cambio en la medida de desenlace del grupo de tratamien-
to debe ser mayor que en el grupo de control.
Anlisis de los datos Hay que tomar decisiones respecto a si el anlisis ser de la
intencin de tratar e incluir datos de todos los pacientes,
CALIDAD DE LOS DATOS independientemente de si continan con el tratamiento asig-
nado (los trminos relevantes se definen en la Tabla 30-3).
Es importante para el investigador revisar los formularios Aunque este tipo de anlisis tiene dificultades, es un anlisis
de recogida de datos cuando se visita a los pacientes para conservador que intenta resolver el sesgo introducido cuan-
garantizar que se est recogiendo la informacin y que se do slo se incluyen los que completan el estudio. Los sujetos
registra cuidadosamente, que se identifican todos los casos que completan el estudio suelen estar ms sanos y los aban-
de prdida de datos y que se intentan recuperar los datos donos pueden estar causados por falta de eficacia. Excluir
antes de que el estudio avance de forma importante. Des- los datos de los abandonos hace que un tratamiento parez-
pus de la recogida de los datos, se introducen todos ellos ca ms efectivo de lo que es. En un anlisis de la intencin
en una base de datos. La entrada doble garantiza la exacti- de tratar, se incluyen los datos de todos los pacientes (inclu-
tud de la entrada de los datos: se introducen dos veces y se yendo los que ya no estn en el tratamiento del estudio asig-
comparan las diferencias. Se puede elegir una muestra alea- nado) y cada paciente se mantiene en el grupo de trata-
toria de los archivos para su revisin y comparacin con los miento original. En un anlisis de los que completan el estudio,
datos originales y comprobar su exactitud. Las bases de se analizan los resultados del subgrupo de pacientes que
datos se pueden construir con controles de rango que slo siguen el tratamiento del estudio durante toda su duracin.
tomen variables con un rango determinado (p. ej., de 1 a 4). A menudo el resultado del anlisis del subgrupo de pacien-
Es importante comprobar los datos para detectar la prdida tes que siguen la medicacin del estudio asignada se inclu-
de variables y los valores incorrectos. Se pueden emplear pro- ye como un desenlace secundario.
gramas de ordenador estadsticos y hojas de clculo para Si los grupos de tratamiento se diferencian de forma sig-
calcular la frecuencia de distribucin de los datos para cada nificativa en las caractersticas basales, pueden ser necesa-
variable y encontrar los extremos (es decir, datos que no caen rias correcciones estadsticas para las diferencias basales en
en una categora o rango esperado) que pueden ser compro- el anlisis de las variables de desenlace primarias y secunda-
bados en comparacin con los formularios de datos origina- rias, si la caracterstica puede afectar al desenlace en estu-
les y se pueden identificar los valores perdidos. dio. En ocasiones, se hacen anlisis de subgrupo que no es-
La imputacin es un mtodo de sustitucin de los datos taban planificados inicialmente. Aunque se puede obtener
perdidos. El mtodo ms frecuente de imputacin consiste una informacin valiosa de un anlisis de subgrupo, los re-
en promediar los resultados de los valores recogidos en la sultados deben considerarse exploratorios y han de confir-
visita anterior y posterior a la visita perdida, pero la validez marse en estudios futuros. La FDA no suele permitir la uti-
de este planteamiento puede ser escasa si ha pasado mucho lizacin de datos de un anlisis posterior para solicitar una
tiempo entre las visitas o si el paciente no acude a la visita indicacin, pero puede permitir que se emplee esta infor-
debido a enfermedad. Un planteamiento ms conservador macin en la seccin clnica del prospecto. Cuando se reali-
consiste en sustituir los datos perdidos con los ltimos va- zan pruebas estadsticas sobre mltiples desenlaces, deben
lores de los datos recogidos en pacientes con placebo o el efectuarse correcciones estadsticas para evitar aumentar las
peor valor de los pacientes en el brazo de tratamiento. probabilidades de un error de tipo I.
TABLA 30-3
GLOSARIO DE TRMINOS
Fase I Los ensayos humanos ms precoces para determinar la farmacocintica, el metabolismo y la farmacologa
clnica
Fase II Escalada secuencial de la dosis para probar la seguridad y la tolerancia
Fase III Ensayos para demostrar la eficacia
Fase IV Pruebas de toxicidad despus de la comercializacin
Error tipo I Alfa; falso positivo: la probabilidad de concluir que los tratamientos son diferentes cuando realmente
no lo son
Error tipo II Beta; falso negativo: la probabilidad de concluir falsamente que no existe diferencia entre los efectos
del tratamiento
Potencia 1-Beta; probabilidad de encontrar una diferencia en los desenlaces del tratamiento si el tamao del efecto
es tan grande como se haba supuesto o ms an
Confusin Error sistemtico; una variable o caracterstica que se asocia con el tratamiento y el desenlace
Aleatorizacin Asignacin aleatoria de los pacientes al tratamiento
Estratificacin Equilibrado de los grupos de tratamiento en el momento basal segn las caractersticas que pueden tener
una influencia importante sobre los desenlaces (posibles factores de confusin)
Desenlaces intermedios o de proceso Medidas de desenlace que miden la actividad actual de la enfermedad y que se cree que se correlacionan
con el resultado a largo plazo (discapacidad, muerte)
Desenlace primario La principal medida de desenlace del estudio con la que se hace el clculo del tamao de la muestra
Desenlace secundario Medida de desenlace que apoya la medida de desenlace primario
Anlisis de respondedores Un anlisis de la proporcin de sujetos en cada grupo de tratamiento que cumple los criterios de respuesta
al tratamiento
Anlisis de la intencin de tratar Un anlisis del efecto del tratamiento, incluyendo datos de todos los sujetos incluidos inicialmente
en el estudio (incluyendo abandonos, sujetos fuera de la medicacin del estudio y los que incumplen el
protocolo), manteniendo a cada sujeto en su grupo de tratamiento original
Imputacin Un mtodo de sustituir los datos perdidos por visitas perdidas o abandonos
INTERPRETACIN DE LOS DATOS ANLISIS DE SEGURIDAD

Un anlisis estadstico determina si los resultados del efecto Hay que idear un sistema de valoracin de la seguridad em-
del tratamiento son estadsticamente significativos pero no pleando la terminologa estndar como define el Medical Dic-
si el efecto del tratamiento es clnicamente significativo. En tionary for Regulatory Activities Terminology31. Los efectos adver-
otros lugares se revisa un mtodo para evaluar la calidad de sos se clasifican segn el sistema corporal empleando la
un ensayo clnico29,30. Por ejemplo, un ensayo puede demos- terminologa mdica apropiada, de forma que se puedan
trar una pequea mejora en un criterio de desenlace pri- codificar exactamente. Los datos sobre infecciones deben in-
mario que es estadsticamente significativo, pero el efecto cluir el sistema corporal, la gravedad y la importancia m-
puede que no tenga importancia clnica porque no es sufi- dica. Los efectos adversos se clasifican en grados (1, leve;
ciente para tener impacto sobre la calidad de vida o la su- 2, moderado; 3, grave; 4, muy grave o con riesgo vital) y la va-
pervivencia, o no supera el riesgo o el coste del tratamiento. loracin por el mdico que los trata de la asociacin con el
De forma similar, un ensayo clnico puede mostrar una dife- tratamiento del estudio (p. ej., no, posiblemente, probable-
rencia entre grupos de tratamiento que parece ser clnicamente, definitivamente relacionado). Hay que establecer
mente importante (p. ej., una diferencia del 20% en una unas normas de interrupcin por seguridad apropiadas.
variable de resultado), pero los resultados no son estads- Puede ser necesario un comit de monitorizacin de la segu-
ticamente significativos debido al pequeo tamao de ridad para revisar los efectos adversos y determinar si debe
la muestra (es decir, una potencia inadecuada). Un re- interrumpirse el estudio. Los efectos adversos graves y los
sultado puede ser estadstica y clnicamente significativo efectos adversos inesperados deben ser comunicados a la
pero tiene poca relevancia mdica porque el beneficio no FDA por el patrocinador o el investigador que participa en el
supera el riesgo o el coste del tratamiento o porque el be- ensayo de un nuevo frmaco en investigacin (IND).
neficio slo se observa en un subgrupo de pacientes muy
pequeo.
Los clculos de la potencia son especialmente importan- Aprobacin de nuevos frmacos
tes cuando se presentan datos que sugieren que no hay dife- por la Food and Drug Administration
rencias en los resultados entre los tratamientos, como un
estudio de equivalencia (el tratamiento 1 es tan efectivo ANTECEDENTES
como el tratamiento 2) o un estudio controlado con placebo
(el tratamiento 1 no es mejor que el placebo). La potencia La FDA es responsable de la regulacin de los alimentos,
de un estudio para encontrar un efecto del tratamiento esta- frmacos, dispositivos mdicos, biolgicos y medicamentos
dsticamente significativo est fuertemente determinada por veterinarios en Estados Unidos. Antes de que apruebe un
el tamao de la muestra. Los clculos de la potencia deben nuevo frmaco, tratamiento o dispositivo, el fabricante
ser descritos en todos los estudios. Un anlisis que no mues- debe demostrar su seguridad y eficacia. Un nuevo frmaco
tra una diferencia estadsticamente significativa en el efecto se define como cualquier frmaco que no est reconocido
del tratamiento entre los grupos no demuestra equivalencia de forma general como seguro y efectivo en las condiciones
o falta de eficacia a menos que el estudio tenga una potencia prescritas, recomendadas o sugeridas en la etiqueta32. En
adecuada para encontrar la diferencia de la hiptesis. la FDA, el centro que evala los nuevos tratamientos para
462 BUCKLEY
las enfermedades reumticas es el Center for Drug Evalua- gua para los requerimientos necesarios para la aprobacin
tion and Research. La FDA ha publicado guas especficas de una indicacin especfica o exigencias de etiquetado,
para el desarrollo de nuevos tratamientos para la AR, artro- que estn disponibles gratuitamente en la pgina web de la
sis y AR juvenil (p. ej., para la AR vase http://www.fda.gov/ FDA (http://www.fda.gov.cder).
gdlns/rheumcln.pdf)33-35.
SOLICITUD PARA UN FRMACO NUEVO
PROCESO DE EVALUACIN DE UN NUEVO FRMACO O ACUERDO DE LICENCIA BIOLGICA
Se precisa una solicitud de IND si un frmaco que no est Si los resultados del ensayo en Fase III demuestran la efica-
aprobado por la FDA para su comercializacin (sin indica- cia del nuevo agente, se enva un NDA o un Biologic Licen-
ciones aprobadas) va a ser empleado para investigacin de sing Agreement (BLA) a la FDA. Esta solicitud contiene un
tratamiento, o si se va a usar un frmaco aprobado (comer- resumen de los datos sobre el agente hasta la fecha, inclu-
cializado) en una indicacin o por una va de administra- yendo seguridad, farmacocintica, eficacia, datos de fabri-
cin no aprobada, o si se va a emplear un frmaco aproba- cacin y formulacin, informacin sobre pruebas y especi-
do por la FDA sin una etiqueta aprobada por la FDA, o si se ficaciones, adems de un etiquetado provisional, planes tras
altera la formulacin de un frmaco aprobado en su poten- la comercializacin y estudios adicionales posteriores. En el
cia o composicin o difiere de alguna otra forma del pro- momento de la sumisin del NDA o el BLA, el patrocinador
ducto aprobado, o si hay dudas de la seguridad o la eficacia puede pedir una revisin prioritaria. De acuerdo con la
de un frmaco aprobado o no cuando se planifica su utili- FDAMA, se otorga un diseo estndar o prioritario, se fija
zacin en un protocolo de estudio32. una fecha para completar todos los aspectos de la revisin y
Dentro del Center for Drug Evaluation and Research, la se establece el calendario para tomar una decisin sobre la
evaluacin de nuevos frmacos la realiza la Office of Drug aprobacin (10 meses en caso estndar y 6 meses en caso de
Evaluation I and II33. Este centro tiene varias divisiones de prioridad). Cuando la FDA acepta un NDA o un BLA, el
revisin de frmacos con expertos en biometra, epidemio- patrocinador es incluido en la agenda para una de las reu-
loga, bioequivalencia, biofarmacia y publicidad de frma- niones del comit asesor de la FDA. El patrocinador y la
cos, y poseen un equipo de revisin cientfica. Se necesitan FDA preparan documentos informativos para el comit
entre 1 y 3 aos de sntesis y pruebas en animales para fun- y cada uno presenta un anlisis de los datos de seguridad y
damentar la seguridad para un ensayo en humanos. El pa- de eficacia. Estas reuniones estn abiertas al pblico y
trocinador enva una solicitud de exencin del IND a la el programa se encuentra en la pgina web de la FDA
FDA, incluyendo detalles sobre el proceso de fabricacin, (http://www.fda.gov). La FDA, generalmente, sigue las re-
las pruebas del producto y las especificaciones de ste, los comendaciones del comit asesor pero puede solicitar estu-
ensayos preclnicos que apoyan los ensayos clnicos en hu- dios adicionales previos o posteriores a la comercializacin.
manos, un plan de desarrollo clnico y protocolos de estu- Despus de la aprobacin de la solicitud de un nuevo fr-
dio detallados para los ensayos clnicos iniciales. Despus de maco, se solicita a quien lo ha desarrollado que comunique a
someter el IND, existe una revisin inicial de 30 das para la FDA las reacciones adversas trimestralmente durante los 3
determinar si pueden llevarse a cabo los ensayos clnicos y primeros aos tras la aprobacin. Los informes anuales inclu-
en 60 das se dispone de una revisin completa. yen datos de distribucin del frmaco, informacin sobre el
De acuerdo con la FDA Modernization Act (FDAMA) de etiquetado, cambios en la fabricacin y los informes de los
1997 (http://www.fda.gov/cder/fdamamtg.htm), se dispone estudios clnicos y no clnicos llevados a cabo con el nuevo
de un mecanismo formal de interaccin entre el patrocina- frmaco. La vigilancia adecuada tras la comercializacin
dor y la FDA, denominado va rpida, para todas las solicitu- depende del informe por parte de los mdicos de los efectos
des de comercializacin. El diseo de la va rpida pretende adversos graves que se pueden asociar con el nuevo frmaco
la combinacin de un producto y una demanda que respon- al fabricante, el distribuidor y la FDA, o a los tres, empleando
de a una necesidad mdica no cubierta. Los beneficios de la el formulario Med-Watch (http://www.fda.gov/medwatch/).
va rpida incluyen encuentros programados para pedir la La FDA ha desarrollado directrices especficas para fr-
aportacin de la FDA en los planes de desarrollo, la opcin macos, dispositivos y productos biolgicos para el trata-
de enviar una solicitud de nuevo frmaco (NDA) en seccio- miento de la AR, AR juvenil y artrosis, con recomendacio-
nes ms que todos los componentes de forma simultnea, y la nes especficas sobre estudios preclnicos, diseo de ensayos
opcin de solicitar la evaluacin de estudios que emplean clnicos y desenlaces primarios y secundarios34-36. stas in-
objetivos alternativos (aprobacin acelerada). cluyen recomendaciones sobre terapia concomitante, como
Cuando el producto avanza en el proceso de desarrollo frmacos antiinflamatorios no esteroideos y corticoides. La
bajo el IND, se exige al patrocinador que notifique a la FDA especificidad y la inmunogenicidad de especies, respuesta
de forma inmediata los sucesos adversos graves o inespera- de dosis, respuesta de toxicidad, homogeneidad del pro-
dos y que ponga al da a la FDA al menos cada ao sobre el ducto y el papel de los anticuerpos son consideraciones im-
progreso de los ensayos clnicos y los cambios de los planes portantes en las terapias biolgicas.
clnicos.
Cuando se completan los estudios de Fase I y II, se pre-
sentan a la FDA los datos de estos estudios y de cualquier Ensayos clnicos en nios
estudio preclnico adicional, adems de los cambios en la
qumica, fabricacin o formulacin del producto. La FDA Existen recomendaciones especficas para la evaluacin de fr-
puede orientar acerca de si basta con el plan de Fase III macos en nios con enfermedades reumticas37-39, el proceso
para cumplir los requerimientos para la aprobacin para del consentimiento informado40,41, y las medidas de desenla-
indicaciones especficas. La FDA publica documentos de ce42,43. Se ha sugerido que no se prueben frmacos en nios
hasta que haya ciertas pruebas de su seguridad en adultos, a no

ser que el frmaco est limitado a su uso en nios. Por otro TABLA 30-4 ELEMENTOS DEL CONSENTIMIENTO

lado, los ensayos en nios no deben retrasarse hasta completar INFORMADO

los ensayos en adultos. Sin embargo, los patrocinadores no
Describe el estudio con detalle, incluyendo riesgos y beneficios
suelen solicitar la aprobacin del uso de los nuevos tratamien- Describe la compensacin por la participacin en el estudio
tos en nios por la preocupacin sobre el gasto aadido y las Explica los derechos del participante:
ramificaciones legales por exponer a los nios a un riesgo. El derecho a abandonar
El derecho a rechazar participar sin que ello perjudique a su
atencin mdica
Especifica si las mujeres necesitan control de natalidad y qu sucede
Consentimiento informado si una mujer queda embarazada
y consideraciones ticas Ofrece un nmero de telfono del investigador y del IRB
Describe la proteccin de la informacin del ADN guardado
si se recoge este tipo de muestra
RESPONSABILIDADES DE LOS INVESTIGADORES
Y LAS INSTITUCIONES
La creciente colaboracin de las compaas farmacuticas mujeres embarazadas y el feto), alternativas a la participa-
con los investigadores acadmicos y clnicos privados plantea cin, y quin es responsable de dirigir el estudio. Hay que ga-
importantes cuestiones ticas sobre conflictos de intereses rantizar la confidencialidad del paciente. El formulario de
econmicos, el acceso del investigador a los datos y el anlisis consentimiento debe decir claramente que la participacin
de stos para presentaciones cientficas, y los criterios de es completamente voluntaria y que la negativa a participar o
autora en las publicaciones cientficas44-47. Se exige a las ins- el abandono del estudio no afectar la atencin futura. Si se
tituciones que participan en la investigacin patrocinada por ofrece una compensacin, debe recogerse en el formulario
la FDA que ofrezcan formacin a los investigadores en las del consentimiento. Los participantes deben recibir infor-
reas de integridad cientfica y proteccin de sujetos huma- macin de contacto para hacer preguntas o en caso de dao,
nos47. La American Association of Medical Colleges (AAMC) y una declaracin de si se proporcionar tratamiento mdico
ha publicado directrices para el manejo de los intereses en caso de lesin. Los investigadores son responsables de
econmicos individuales en la investigacin biomdica48. garantizar que el riesgo para los sujetos es mnimo y apropia-
En un intento por garantizar el acceso del investigador a do a los beneficios previstos (Tabla 30-5). Un rea de contro-
los datos recogidos en los ensayos clnicos multicntricos versia reciente es el empleo de suero almacenado o muestras
patrocinados por la industria, adems de la implicacin de de DNA para anlisis futuros y cmo proteger adecuadamen-
los investigadores en el anlisis y la presentacin de los da- te la privacidad del sujeto y obtener el consentimiento infor-
tos, el International Committee of Medical Journal Editors mado para el uso futuro no previsto de estas muestras.
(ICMJE) ha actualizado los Uniform Requirements for Ma-
nuscripts Submitted to Biomedical Journals (http://www.
jcmje.org/)49. Muchas revistas biomdicas siguen ahora
estas directrices y solicitan informacin sobre conflictos de TABLA 30-5 FUENTES DE INFORMACIN SOBRE

intereses econmicos y declaraciones por escrito y sobre el LA PROTECCIN DE SUJETOS HUMANOS

papel de los autores en el diseo del estudio, implementa-
cin, anlisis estadstico y preparacin del manuscrito. Office of the Inspector General: Recruiting Human Subjects:
Los contratos entre los centros mdicos acadmicos y la Pressures in Industry-Sponsored Clinical Research (OEI-01-97-
00195). Junio 2000, http://www.hhs.gov/oig/reports/a459.pdf
industria pueden limitar el acceso del investigador a los da- Penslar RL, Porter JP: Institutional Review Board Guide Book. Office
tos recogidos en los ensayos clnicos y su capacidad para for Human Subjects Protection, actualizado el 6 de febrero de
presentar estos datos en foros con revisores independientes. 2001. http://ohrp.osophs.dhhs.gov/irb/irb_guidebook.htm
Los centros mdicos acadmicos tienen una responsabili- Code of Federal Regulations. Title 21, Chapter 1 Food and Drug
Administration, - DHHS Part 50-Protection of Human Subjects.
dad importante para negociar contratos que protegen los Actualizado el 1 de abril de 1999
derechos del investigador50. http://www4.law.cornell.edu/cfr/21p56.htm
DERECHOS Y PROTECCIN DE LOS PACIENTES

Las agencias federales exigen que las instituciones implica- Conclusiones
das en la investigacin humana con apoyo federal sean revi-
sadas por el Institutional Review Board (IRB) local de todos Los ensayos clnicos se utilizan para demostrar la efectividad
los protocolos antes de su implementacin y que controle de nuevos frmacos y dispositivos y para comparar la efica-
los estudios en marcha en su institucin. Empleando las cia y la seguridad de combinaciones de frmacos. El desa-
directrices federales, cada IRB local revisa y decide sobre la rrollo de nuevos frmacos es un proceso largo y caro. La
tica y la seguridad de un estudio. Cuando los estudios se eleccin del diseo del ensayo clnico y su implementacin
llevan a cabo en mltiples instituciones, el IRB de cada ins- tienen una importancia crtica para el desarrollo seguro, efi-
titucin debe revisar el protocolo y el documento de con- ciente y exitoso del frmaco. El coste de los ensayos clnicos
sentimiento informado. para el desarrollo de nuevos frmacos ha aumentado de
Dunn y Chadwick (Tabla 30-4)51 ofrecen una excelente re- forma importante, por lo que la investigacin que da lugar
visin del proceso del consentimiento informado. El formu- a la aprobacin por la FDA de nuevos tratamientos la lleva a
lario de consentimiento debe explicar el estudio, todos los cabo, principalmente, por la industria farmacutica en en-
posibles riesgos y beneficios (incluyendo los riesgos para las sayos clnicos multicntricos. Sin embargo, los ensayos cl-
464 BUCKLEY
nicos iniciados por un investigador son importantes en los nonresponders in the ATTRACT trial. Arthritis Rheum 44:2703-
estudios que tratan de los efectos de combinaciones de fr- 2704, 2001.
17. van Riel P: Area under the curve for the American College of
macos estndar o frmacos estndar en combinacin con Rheumatology improvement criteria: A valid addition to existing cri-
nuevos tratamientos, y en los estudios iniciales de los efectos teria in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 44:1719-1720, 2001.
de frmacos aprobados de nuevo para otras indicaciones. 18. Fries JF: Toward an understanding of patient outcome measure-
El ensayo clnico es slo un tipo de estudio de investiga- ment. Arthritis Rheum 26:697, 1983.
cin clnica. Los sujetos son distribuidos aleatoriamente al 19. Pincus T: Limitations of randomized controlled clinical trials to
depict accurately long-term outcomes in rheumatoid arthritis.
tratamiento, por lo que los factores de confusin son menos J Rheumatol 57:46, 1998.
probables que en los estudios de casos y controles u obser- 20. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA: Clinical and health status meas-
vacionales, y las diferencias en los desenlaces proporcionan ures over time: Prognosis and outcome assessment in rheumatoid
pruebas de causalidad ms fuertes52. No obstante, los en- arthritis. J Rheumatol 18:1290, 1991.
21. Bell MJ, Bombardier C, Tugwell P: Measurement of functional sta-
sayos clnicos son estudios a corto plazo y suelen emplear tus, quality of life, and utility in rheumatoid arthritis. Arthritis
medidas intermedias o de proceso de los desenlaces. Los Rheum 33:591, 1990.
estudios longitudinales basados en la prctica aaden infor- 22. Wolfe F, Kleinheksel SM, Cathey MA, et al: The clinical value of
macin importante sobre los efectos de un tratamiento the Stanford Health Assessment Questionnaire Functional Dis-
nuevo cuando se emplean en un grupo diverso de pacientes ability Index in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol
15:1480, 1988.
con otras patologas asociadas. Estos estudios aaden infor- 23. Meenan RF, Mason JH, Anderson JJ, et al: The content and prop-
macin importante sobre toxicidad del frmaco y los efec- erties of a revised and expanded Arthritis Impact Measurement
tos a largo plazo de un tratamiento sobre el estado funcio- Scales health status questionnaire. Arthritis Rheum 35:1, 1992.
nal, la morbilidad y la mortalidad19,20. 24. Tugwell P, Bombardier C, Buchanan WW, et al: The MACTAR
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31 Trastornos musculoesquelticos
ocupacionales y recreativos
R I C H A R D S . PA N U S H
Las enfermedades de las personas debidas a esta actividad se producen por aves, distribucin de correo y mensajes, valoracin y trata-
tres causas: primero estar sentadas constantemente, segundo miento sanitario, construccin, carnicera, procesamiento
el movimiento perpetuo de la mano de la misma forma y tercero la atencin de alimentos, manejo de maquinaria, higiene dental, entra-
y la aplicacin de la mente... La escritura constante tambin fatiga de da de datos, molienda y pulido manual, carpintera, mane-
forma considerable la mano y todo el brazo a causa de la continua y rgida jo de camiones y tractores industriales, auxiliar de enfer-
tensin de los msculos y los tendones. Conoc a un hombre que, debido a
la escritura perpetua, empez a quejarse primero de un cansancio excesivo
mera y trabajo domstico. Existen asociaciones imprecisas
de todo el brazo derecho, que no poda aliviarse con medicinas, y que al de edad, sexo, preparacin fsica y peso con los sndromes
final acab con una parlisis perfecta de todo el brazo. musculoesquelticos relacionados con el trabajo6,10,11.
Se ha descrito una serie de sndromes musculoesquelti-
Ramazzini (1713)1 cos regionales relacionados con el trabajo. Entre ellos se en-
Cuando las demandas del trabajo... exceden de forma repetida la cuentran trastornos del cuello, hombro, codo, manos y mu-
capacidad biomecnica del trabajador, las actividades se convierten en eca, regin lumbar y extremidades inferiores10 (Tabla 31-2).
causa de traumatismo. De esta forma, los traumatgenos son fuentes (Algunas de ellas se presentan con ms detalle en los Cap-
de tensin biomecnica en el lugar de trabajo que contribuyen al inicio tulos 33 a 43.) Los trastornos musculoesquelticos del cue-
de lesiones que afectan al sistema musculoesqueltico. llo se asocian con la repeticin, el ejercicio forzado y las pos-
National Institute for Occupational Safety and Health turas rgidas o estticas. Los trastornos musculoesquelticos
(NIOSH) (1986)2 del hombro se producen por trabajos a la altura del hombro
o por encima de ste, cargas pesadas, posturas estticas, vi-
La nocin de que el uso y desgaste que producen determi- bracin mano-brazo y movimiento repetido. En la epicondi-
nadas actividades puede dar lugar a una lesin reversible o litis del codo, los factores de riesgo son el esfuerzo excesivo
irreversible del sistema musculoesqueltico ha formado parte de las extensiones del dedo y la mueca con el codo en ex-
de la sabidura popular2-5. Este captulo revisa la evidencia de tensin. La tendinitis de la mano-mueca y el sndrome del
que las ocupaciones o las actividades repetitivas pueden cau- tnel carpiano relacionado con el trabajo se observan en el
sar trastornos reumticos y musculoesquelticos o sndromes trabajo repetitivo, actividades forzadas, muecas flexiona-
de tejidos blandos. A pesar de la lgica aparente de que el tradas y duracin del esfuerzo continuado1,10. El sndrome de
bajo o las actividades recreativas podran afectar al sistema vibracin mano-mueca (fenmeno similar al Raynaud)13
musculoesqueltico, esta posible asociacin est discutida y se ha asociado con la intensidad y la duracin de la exposi-
quiz sea gravemente defectuosa. Existen aspectos de confu- cin a la vibracin. Los trastornos de la regin lumbar rela-
sin en muchos de los datos disponibles, incluyendo etiquetas cionados con el trabajo se han asociado con la repeticin, el
diagnsticas imprecisas, subjetividad de los sntomas, datos peso de los objetos que se llevan, la torsin y la biomecnica
anecdticos y por encuesta, controles inadecuados, definicio- inadecuada al llevar peso13,14. Otros factores de riesgo de los
nes diferentes de enfermedad y discapacidad, duracin limi- trastornos musculoesquelticos relacionados con el trabajo
tada del seguimiento de las observaciones, dificultad para que afectan a la espalda son las posturas incmodas, alta
cuantificar las actividades y definir los efectos sobre la salud, carga muscular, esfuerzo con gran tensin en las manos y las
asumiendo la validez de los datos de las reclamaciones, la cali- muecas, aplicacin brusca de fuerza, trabajo con ciclos de
dad variable de las observaciones descritas, los factores psi- tiempo cortos, poca variedad de la tarea, lmites de tensin
colgicos que influyen en los sntomas y los datos conflictivos. frecuentes, perodos de reposo o recuperacin inadecua-
dos, demandas cognitivas elevadas, poco alcance de control
sobre el trabajo, ambiente de trabajo fro, tensiones mec-
Enfermedades musculoesquelticas nicas localizadas sobre los tejidos y mal soporte vertebral1.
relacionadas con la ocupacin El desarrollo del tratamiento recomendado (rehabilita-
cin) para estos trastornos denominados musculoesquelti-
Se han detallado muchos trastornos musculoesquelticos re- cos incluye la colaboracin de trabajadores, empresarios,
lacionados con el trabajo1-11 que se resumen en la Tabla 31-1. aseguradoras y profesionales sanitarios. El proceso se divide
stos se han descrito como esguinces, distensiones, infla- en fases de proteccin y de resolucin de los sntomas, recu-
maciones, luxaciones e irritaciones. El coste de la incapaci- peracin de la fuerza y la estabilidad dinmica, y vuelta al
dad relacionada con el trabajo por los trastornos musculoes- trabajo. Este proceso incluye terapias sintomticas, fisiote-
quelticos equivale, aproximadamente, al 1% del producto rapia y evaluacin ergonmica7. El pronstico de estas en-
interior bruto (PIB) de Estados Unidos12. Las industrias con fermedades no ha sido bien estudiado o definido8.
mayores tasas de trastornos musculoesquelticos son: empa- La perspectiva de que los trastornos musculoesquelticos
quetadoras de carne, manufactura de ropa interior de pun- se relacionan de forma consistente y predecible con el tra-
to, manufactura de vehculos a motor, procesamiento de bajo ha sido el punto de vista prevalente hasta hace poco
466
tomas alegados como relacionados con el trabajo, y un an-

TABLA 31-1 SNDROMES MUSCULOESQUELTICOS
lisis estricto de las epidemias de trastornos musculoesquel-
RELACIONADOS CON LA OCUPACIN (TRABAJO) ticos relacionados con el trabajo ha revelado la existencia de
graves inconsistencias17. Este problema ha llevado a la Ame-
Pulgar del deshuesador de Pulgar de guardabosque
cerezas Mueca de quien hace caf
rican Society for Surgery of the Hand a afirmar que la lite-
Sndrome del canal carpiano expreso ratura mdica actual no proporciona la informacin necesa-
por grapadora Codo de quien hace caf expreso ria para establecer una relacin causal entre actividades
Hombro de albail Parlisis de quien hace pizza laborales especficas y la aparicin de entidades patolgicas
Codo de carpintero Pulgar de presentador de bien definidas. Hasta que no se lleven a cabo estudios cient-
Codo de conserje carteles
Mueca de cosedora Mano en garra de quien hace ficamente vlidos, la sociedad insta al gobierno a poner lmi-
Mano de torcedor de algodn sogas tes en la consideracin de las regulaciones diseadas para
Calambre de telegrafista Hombro de camarero reducir la incidencia de estos trastornos, ya que las regula-
Calambre de escribano Espinillas de quien sube escalas ciones prematuras podran tener efectos legales y econmi-
Pulgar de jugador de bolos Mueca de quien la tabaco cos excesivos y un impacto adverso sobre la atencin de los
Pulgar de joyero Rodilla de quien coloca alfombras
trabajadores18.
Una revisin resume que la mayora de los autores cree
que los datos cientficos son insuficientes para establecer
tiempo. Este concepto est actualmente bajo revisin y crti- una relacin causal definitiva de los denominados trastor-
ca importantes2,15-24. La bibliografa citada previamente so- nos traumticos acumulativos con la ocupacin del trabaja-
bre los trastornos musculoesquelticos ocupacionales se dor, y muchos de ellos creen que esta cuestin se ha conver-
considera actualmente defectuosa. A pesar de la cantidad de tido en un problema sociopoltico9. Hadler2,15-17 afirma de
informacin (vase Tabla 31-2), su calidad es desigual, qui- forma especialmente enrgica que las creencias populares
zs insuficiente. Las definiciones de los trastornos musculo- sobre los trastornos musculoesquelticos relacionados con
esquelticos son imprecisas. Los diagnsticos segn los es- el trabajo se han basado en una ciencia inadecuada. Otros
tndares reumatolgicos, no son frecuentes. Los estudios autores han expresado serias reservas sobre la hiptesis del
no suelen ser prospectivos. Existen sesgos de seleccin. trastorno por traumatismos acumulativos, incluyendo el In-
A menudo se ignoran las influencias psicolgicas y las ganan- dustrial Injuries Committee de la American Society of the
cias secundarias. Habitualmente, se emplean cuestionarios Hands, el Working Group de la British Orthopaedic Asso-
sin validacin de los sntomas subjetivos. La cuantificacin ciation y la Organizacin Mundial de la Salud2,15-17,20,22. Ha
de los factores causales es difcil. De hecho, una revisin de surgido la apreciacin de la importancia de los factores psi-
esta bibliografa llega a la conclusin de que ninguno de los cosociales que influyen en la incapacidad laboral. Estos fac-
estudios publicados establece de forma satisfactoria una re- tores son la falta de control en el trabajo, el miedo al despi-
lacin causal entre el trabajo y diferentes entidades mdi- do, la monotona, la insatisfaccin laboral, la valoracin del
cas20. Algunas experiencias son argumentos poderosos en rendimiento no satisfactoria, el malestar y la infelicidad con
contra de la nocin de trastornos musculoesquelticos rela- los compaeros o los supervisores, la poca capacidad de re-
cionados con el trabajo. En Lituania, por ejemplo, donde el solucin de conflictos, el divorcio, los bajos ingresos y el es-
seguro est limitado y la incapacidad no es una expectativa o caso nivel educativo2,15-25. Esto recuerda la historia de los im-
un derecho social, el latigazo cervical por accidentes de plantes mamarios de silicona y la atribucin de la asociacin
automvil no existe19. En Australia, donde la legislacin para con las enfermedades reumticas. En este caso, como pare-
la indemnizacin se ha hecho ms rigurosa, ha desaparecido ce ser en el de los trastornos musculoesquelticos relacio-
una epidemia de latigazos cervicales y lesiones por esguinces nados con el trabajo, exista una coalescencia a la vez de
repetidos21,23. En Estados Unidos, los sntomas expresados se asunciones inocentemente simples, hiptesis no probadas,
han correlacionado estrechamente con la probabilidad de confusin de repeticin de hiptesis con validacin cient-
conseguir una indemnizacin25. En otras experiencias, las fica, exageracin por parte de los medios de comunicacin,
intervenciones ergonmicas no han tenido efecto sobre sn- defensa pblica entrelazada con los polticos y las agencias
reguladoras gubernamentales, recompensas en dlares, liti-
gios y aplicacin cientfica inadecuada. Todo esto origin
confusin y perversin de la historia de los implantes ma-
TABLA 31-2 BIBLIOGRAFA SELECCIONADA

marios de silicona26,27 y puede haber confundido tambin la
QUE DESCRIBE SNDROMES interpretacin de los trastornos musculoesquelticos rela-
MUSCULOESQUELTICOS REGIONALES cionados con el trabajo basados en la evidencia. Hay que
RELACIONADOS CON LA OCUPACIN (TRABAJO)
aprender ms acerca de los trastornos musculoesquelticos
N. de estudios Odds Ratio/ relacionados con el trabajo para identificar claramente las
Sndrome epidemiolgicos Riesgo relativo circunstancias en las que se producen; seguramente existen,
pero es probable que sean menos generalizados y menos
Dolor de cuello 26 0,7-6,9
Tendinitis del hombro 22 0,9-13 nocivos de lo que se pensaba en un principio.
Tendinitis de codo 14 0,7-5,5
Tendinitis de mano-mueca 16 0,6-31,7
Sndrome del canal carpiano 22 1-34 Enfermedades reumticas relacionadas
Sndrome de vibracin 8 0,5-41
mano-brazo con la ocupacin
Datos de las
referencias 5 y 6 stas tampoco han sido bien estudiadas de forma consisten-
te, pero las asociaciones entre las ocupaciones y las enfer-
468 PANUSH
Trastornos musculoesquelticos ocupacionales y recreativos
medades reumticas bien definidas son ms claras. Este los estndares contemporneos, ni tampoco han sido con-
asunto tambin recoge la nocin simple de que las articula- firmados. Por ejemplo, una publicacin no ha conseguido
ciones, como los materiales, se deterioran con el uso. Sin encontrar una incidencia aumentada de OA en usuarios de
embargo, esta percepcin no es necesariamente lgica, ni martillos neumticos34 y critica los tamaos inadecuados de
correcta. La discusin se centra, sobre todo, en la artrosis las muestras, la falta de anlisis estadstico y la omisin de po-
(OA) (vanse tambin Captulos 91 y 92). blaciones de control apropiadas en los informes previos. Los
investigadores comentan, adems, que los estudios previos
ARTROSIS (OA) son frecuentemente mal interpretados y que los estudios
de su grupo sugieren que el impacto, sin lesin o anomala
La OA est causada, al menos en parte, por estrs mecni-
previa del contorno o los ligamentos articulares, es impro-
co? Un planteamiento analtico para determinar una posible
bable que produzca artrosis35.
relacin entre la actividad y la enfermedad articular consiste
Los estudios epidemiolgicos de la OA implican factores
en considerar la evidencia epidemiolgica de que la artrosis
fsicos o mecnicos que tienen que ver con la predisposi-
puede seguir a un trauma repetitivo. La mayora de las dis-
cin o el desarrollo de la enfermedad? El primer Health
cusiones sobre la patogenia de la artrosis incluyen un papel
and Nutrition Examination Survey nacional de 1971 a 1975
del estrs28-31. Varios estudios han sugerido la existencia de
(HANES I) y los estudios de Framingham han explorado las
una mayor prevalencia de artrosis en codos, rodillas y colum-
asociaciones transversales entre la OA radiolgica de la ro-
na vertebral en mineros32-34; de hombros, codos, muecas y
dilla y los posibles factores de riesgo40-45. Se han encontrado
articulaciones metacarpofalngicas en operarios de martillos
asociaciones fuertes entre la OA de la rodilla y la obesidad y
neumticos35; de los discos intervertebrales, articulaciones
las ocupaciones que suponen estrs por inclinacin de la ro-
interfalngicas distales, codos y rodillas en estibadores33; de
dilla en stos y en otros estudios, pero no todas las activida-
las manos en trabajadores del algodn36, cortadores de dia-
des fsicas habituales y la actividad fsica de ocio (correr, ca-
mantes32,37, costureras37 y trabajadores textiles38,39; de rodillas
minar, deportes de equipo, deportes de raqueta y otros)
y caderas en granjeros; de rodillas en trabajadores de astille-
estn asociadas con la OA de la rodilla.
ros y una serie de ocupaciones que incluyen inclinacin de
la rodilla; y de columna vertebral en trabajadores de fundi-
OTROS TRASTORNOS REUMATOLGICOS
ciones40-43 (Tabla 31-3). Los estudios poblacionales han ob-
OCUPACIONALES
servado un aumento de la OA en granjeros, bomberos, tra-
bajadores de molinos, estibadores, carteras, trabajadores Algunas enfermedades reumticas diferentes de los trastor-
manuales no cualificados, pescadores y mineros, y han des- nos por estiramiento repetitivo o traumatismos acumulativos
crito un incremento de la OA de la rodilla en granjeros, se han asociado con riesgos ocupacionales. Entre stas se in-
bomberos, trabajadores de la construccin, limpiadores do- cluyen casos de distrofia simptica refleja despus de trau-
msticos y de hotel, artesanos, peones y trabajadores de ser- matismos; fenmeno de Raynaud por vibracin o productos
vicios40-43. Las actividades que suponen un riesgo aumentado qumicos (cloruro de polivinilo); enfermedad autoinmune
de OA prematura son las que implican apretar con fuerza, por dar clases en una escuela43,47; esclerosis sistmica por
transportar, llevar peso, aumento de la carga fsica, aumento productos qumicos y slice; sndromes tipo esclerodermia
de la carga esttica, arrodillarse, caminar e inclinarse40-43. Los por aceite de semilla de colza y L-triptfano; lupus eritema-
estudios de los esqueletos de varias poblaciones sugieren toso sistmico por canavanina, hidrazina, mercurio, pestici-
que la edad de inicio, la frecuencia y la localizacin de los das y disolventes48; lupus, esclerodermia y enfermedad de
cambios artrsicos estn directamente relacionadas con la Paget por animales de compaa49; quizs artritis reumatoi-
naturaleza y el grado de las actividades fsicas44. Sin embargo, de (sndrome de Caplan) por slice; y gota (saturnina) por
no todos estos estudios han sido llevados a cabo cumpliendo intoxicacin por plomo50 (Tabla 31-4).
TABLA 31-3 ACTIVIDAD FSICA OCUPACIONAL Y POSIBLES ASOCIACIONES CON ARTROSIS

Ocupacin Articulaciones afectadas Riesgo de artrosis Referencias
Mineros Codo, rodilla, columna Aumentado Lawrence33 (1955), Kellgren y Lawrence34 (1958),
Felson43,44 (1997, 1998)
Trabajadores con martillos Hombro, codo, mueca, MCP Aumentado/ninguno Jurmain (1977) (citado en 40), Burke et al35 (1977)
neumticos
Estibadores Discos intervertebrales, DIP, Aumentado Lawrence33 (1955)
codo, rodilla
Tejedores de algodn Mano Aumentado Lawrence36 (1961)
Trabajadores con diamantes Mano Aumentado Kellgren y Lawrence32 (1957), Tempelaar
y Van Breeman37 (1932)
Trabajadores de astilleros Rodillas Aumentado Goldberg y Montgomery (1987) (citado en 43, 44)
Trabajadores de fundicin Columna lumbar Aumentado Lawrence et al (1966) (citado en 43, 44)
Mano de costurera Aumentado Tempelaar y Van Breeman37 (1932)
Trabajadores textiles Mano Aumentado Hadler et al39 (1978)
Trabajadores manuales MCP Aumentado Williams et al (1987) (citado en 43, 44)
Ocupaciones que requieren Rodilla Aumentado Felson et al40-43 (1988, 1991, 1997, 1998)
doblar las rodillas
Granjeros Cadera, rodilla Aumentado Felson40-43 (1988, 1991, 1997, 1998)
DIP: articulaciones interfalngicas distales; MCP: articulaciones metacarpofalngicas; OA: artrosis.

ejercitan en ruedas continuas54-59, pero los corderos con sa-

TABLA 31-4 OTRAS ENFERMEDADES REUMTICAS
lud normal que caminan, s53. Estudios posteriores han
RELACIONADAS CON LA OCUPACIN encontrado que los perros sabuesos que corren de 4 a
20 km/da no presentan OA60. Estas observaciones no son
Enfermedad o sndrome Ocupacin o factores de riesgo
completamente consistentes y sugieren, pero no prueban,
Distrofia simptica refleja Traumatismos que las actividades fsicas en algunas circunstancias pueden
Fenmeno de Raynaud Vibracin predisponer a enfermedad articular degenerativa.
Productos qumicos (cloruro de Existen algunas observaciones pertinentes, en gran parte
polivinilo)
Enfermedad autoinmune Ensear en la escuela
anecdticas, en estudios humanos28-30 (Tabla 31-5). Se ha des-
Esclerosis sistmica Hidrocarburos clorados crito que los luchadores tienen una incidencia aumentada de
Disolventes orgnicos OA de columna lumbar, columna cervical, rodillas y codos;
Slice los boxeadores, de articulaciones carpometacarpianas; los
Sndromes similares Aceite de colza bateadores de bisbol, de hombros y codos; los paracaidistas,
a esclerodermia L-triptfano
Lupus eritematoso sistmico Canavanina, hidrazina, mercurio,
de rodillas, tobillos y columna vertebral; los ciclistas, de rtu-
pesticidas, disolventes la; los jugadores de crquet, de dedos; y los gimnastas, de
Lupus, esclerodermia Ser propietario de animales hombros, codos y muecas28-30. La mayora de estos casos son
y enfermedad de Paget domsticos observacionales y no todos reflejan asociaciones confirma-
Artritis reumatoide Slice das. Se ha descrito que los jugadores de ftbol tienen OA de
(sndrome de Caplan)
Gota (saturnina) Plomo las articulaciones del taln, tobillo, columna cervical, rodilla
y cadera28-30,61. Se han publicado pocos estudios de jugadores
de ftbol americano, aunque se ha sugerido la existencia de
OA de las rodillas, especialmente en el subgrupo de jugado-
Trastornos musculoesquelticos res de ftbol americano que tienen una lesin de la rodilla
relacionados con actividades recreativas mientras juegan. De los jugadores de ftbol americano (edad
y deportes media de 23 aos) que compiten por un puesto en un equi-
po profesional, el 90% tienen anomalas radiolgicas del pie
Las actividades recreativas o relacionadas con los deportes o el tobillo, en comparacin con el 4% en la poblacin de
dan lugar a trastornos musculoesquelticos? Los pacientes control de la misma edad; los extremos tienen ms cambios
con lesiones deportivas (como el esqu y el ftbol) de los li- que los que llevan el baln o los defensas, quienes a su vez tie-
gamentos cruzado anterior y colateral medial suelen pre- nen ms cambios que los laterales o los defensas de cierre.
sentar una condromalacia de la rtula y anomalas radiol- Todos los que han jugado a ftbol americano durante 9 o
gicas de OA (del 20 al 52%)28-30. Estudios retrospectivos ms aos presentan hallazgos radiolgicos anormales28-31. La
sugieren que la aparicin de OA puede estar asociada con mayor parte de estos pocos estudios presentan problemas en
una deformidad en varo, meniscectoma previa y peso cor- varios aspectos: los criterios de OA (u osteoartrosis o en-
poral relativo51,52. Las meniscectomas parcial y total se han fermedad articular degenerativa o anomala) no siempre
asociado con cambios degenerativos. La estabilizacin pre- son claros, especificados o consistentes; la intensidad y la du-
coz de la rodilla y la ciruga de reparacin directa del menis- racin del seguimiento no suelen estar indicadas o son insu-
co pueden disminuir la incidencia de OA prematura. Estas ficientes para determinar el riesgo de problemas musculoes-
observaciones estn a favor de la idea de que las fuerzas bio- quelticos a una edad posterior; la intensidad y la duracin
mecnicas anormales, congnitas o secundarias a lesin de la actividad fsica son variables y difciles de cuantificar; no
articular, son factores importantes en la aparicin de OA re- se calcula el sesgo de seleccin hacia los individuos que reali-
lacionada con el ejercicio28-30. Otros factores que se conside- zan ejercicio/participan o no realizan ejercicio/no partici-
ran importantes en la aparicin de OA relacionada con los pan; raramente se tienen en cuenta otros posibles factores de
deportes son algunas caractersticas fsicas del participante, riesgo y la predisposicin a problemas musculoesquelticos;
factores biomecnicos y bioqumicos, edad, sexo, in- los estudios no siempre son controlados adecuadamente y las
fluencias hormonales, nutricin, caractersticas de la su- exploraciones no siempre son ciegas; se dispone de poca
perficie de juego, aspectos particulares de cada deporte, y informacin respecto al atleta no profesional, de recreo; y se
duracin e intensidad de la participacin en el ejercicio, co- ofrece poca informacin clnica sobre el estado funcional.
mo se ha comentado ampliamente en otro lugar28-30. Cada Ahora, varios estudios han examinado una posible rela-
vez se reconoce ms que los factores biomecnicos desem- cin entre el correr y la OA. Las observaciones no controla-
pean un papel importante en la patogenia de la OA. das suelen sugerir que los corredores sin problemas biome-
La participacin regular en la actividad fsica se asocia cnicos de base de las extremidades inferiores no parecen
con artrosis? Varios estudios en animales sugieren, pero no presentar artrosis con una tasa distinta de la poblacin nor-
prueban, que existe una posible relacin entre el ejercicio y mal de no corredores. Sin embargo, los individuos con ano-
la OA. Se ha afirmado que la raza de perros Husky tiene una malas biomecnicas articulares de base por una lesin arti-
mayor artrosis de cadera y de hombro asociada con el tiro cular previa (y quizs los atletas de lite, especialmente las
de trineos, que los tigres y los leones desarrollan artrosis de mujeres) parecen tener un mayor riesgo de desarrollo pos-
las patas delanteras en relacin con la carrera y las acelera- terior de OA. Estudios previos han demostrado que los gru-
ciones, y que los caballos de carrera y los caballos de tiro pos de corredores de larga distancia durante mucho tiempo
presentan OA de las patas delanteras y traseras, respectiva- y sujetos de control no corredores tienen prevalencias com-
mente, consistente con sus patrones de esfuerzo fsico28-30. parables (y bajas) de OA y sugieren que la carrera por ocio
Los conejos con artritis inducida experimentalmente en no da lugar de forma inevitable a OA54,62. En general, estas
una pata trasera no desarrollan OA progresiva cuando se observaciones no han sido confirmadas por otros autores55-64
470 PANUSH
TABLA 31-5 PRCTICAS DEPORTIVAS Y POSIBLES ASOCIACIONES CON ARTROSIS

Deporte Lugar (articulacin) Referencias* Riesgo
Ballet Astrgalo Ottani y Betti (1953); Coste et al (1960); Brodelius (1961);

Miller et al (1975)
Tobillo Probablemente
Columna cervical Washington (1978); Ende y Wickstrom (1982) aumentado
Cadera
Rodilla
Washington (1978)
Metatarsofalngicas
Bisbol Codo Adams (1965); Hansen (1982)
Hombro Bennett (1941)
Boxeo Mano (articulaciones Iselin (1960)
carpometacarpianas)
Crquet Dedos Vere Hodge (1971)
Ciclismo Dedos Bagneres (1967)
Ftbol americano Tobillo
Vincelette et al (1972)
Pies
Rall et al (1964)
Rodilla
Columna Ferguson et al (1975); Albright et al (1976); Moretz et al (1984) Probablemente
Gimnasia Codo aumentado
Hombro Bozdech (1971)
Mueca
Cadera Murray y Duncan (1971)
Lacrosse Tobillo
Thomas (1971)
Rodilla
Artes marciales Columna Rubens-Duval et al (1960)
Paracaidismo Tobillo Murray y Duncan (1971)
Rodilla
Columna
Murray-Leslie et al (1977a)
Rugby Rodilla
Slocum (1960)
Carrera Rodilla
McDermott y Freyne (1983); Lane et al (1986, 1987,
en prensa); Panush et al (1986)
Cadera Pequeo
Puranen et al (1975); de Carvalho y Langfeldt (1977);
McDermott y Freyne (1983); Lane et al (1986, 1987, 1988)
Panush et al (1986); Konradsen et al (1990)
Tobillo
Konradsen et al (1990); Marti et al (1990)
Ftbol Tobillo-pie
Pellissier et al (1952); Pellegrini et al (1964)
Sortland et al (1982)
Cadera Posiblemente
Klunder et al (1980)
Rodilla aumentado
Pellissier et al (1952); Solonen (1966); Klunder et al (1980)
Astrgalo
Brodelius (1961); Solonen (1966)
Astrgalo-peron
Burel et al (1960)
Levantamiento de pesos Columna
Aggrawal et al (1965); Muenchow y Albert (1969); Fitzgerald y
Posiblemente
McLatchie (1980)
Lucha Columna cervical aumentado
Codo Layani et al (1960)
Rodilla
*Citado en Panush RS, Lane NE: Exercise and the musculoskeletal system. Baillieres Clin Rheumatol 8:79, 1994.
Panush RS: Physical activity, fitness, and osteoarthritis. En: Bouchard C, Shephard RJ, Stephens T (eds): Physical activity, fitness, and Health. International Proceedings and
Consensus Statement. Champaign, III, Human Kinetics Publishers, 1994, pp 712-723.
Panush RS: Does exercise cause arthritis? Long-term consequences of exercise on the musculoeskeletal system. Rheum Dis Clin North Am 16:827, 1990.
(Tabla 31-6). Las observaciones de seguimiento de 8 y estudios adicionales han encontrado que los corredores no
9 aos son tranquilizadoras; la mayora de los corredores presentan riesgo de tener OA prematura de las rodillas o los
originales todava estn corriendo, con una prevalencia de tobillos59,65-67. Los estudios que examinan los trastornos de-
enfermedad articular degenerativa comparable con la generativos de la cadera en antiguos atletas58,68-71 encuen-
de los sujetos de control54,56. Quiz resulte an ms signifi- tran que los antiguos campeones corredores de larga dis-
cativa la evidencia creciente de que correr y otros ejercicios tancia no tienen ms OA clnica o radiolgica que los no
aerbicos protegen contra la aparicin de discapacidad y corredores66. Sin embargo, otro estudio encontr ms cam-
mortalidad precoz64. En otro estudio se han comparado an- bios radiolgicos debido a enfermedad degenerativa de la
tiguos corredores universitarios de larga distancia con anti- cadera en antiguos corredores de larga distancia del equipo
guos nadadores del instituto65; no existe asociacin entre nacional que en los competidores de bobsled y en sujetos de
valores moderados de carrera o el nmero de aos corrien- control68. En todos estos sujetos estudiados, la edad y el n-
do y la aparicin de OA sintomtica. Otros autores llegan a mero de kilmetros recorridos en 1973 fueron fuertes pre-
la conclusin de que correr slo no causa OA, sino que son dictores de OA radiolgica de cadera; en los corredores, el
las lesiones anteriores y las variaciones anatmicas las direc- ritmo de carrera en 1973 fue el predictor ms fuerte de pos-
tamente responsables de algunos de los cambios62. Varios terior OA radiolgica de cadera en 1988. Estos autores lle-

TABLA 31- 6 ESTUDIOS DE LA CARRERA Y RIESGO DE PRESENTAR ARTROSIS
N. de Edad media N. promedio de Kilmetros/
Referencias corredores (aos) aos corriendo semana Comentarios
Minor et al (1989) (citado en 28-30) 319 ND ND ND La OA se observa con mayor frecuencia en los antiguos corredores (con una anomala por
inclinacin anatmica-epifisilisis de base) que en los no atletas
Puranen et al58 (1975) 74 56 21 ND Los corredores de distancia campeones no tienen ms OA de cadera que los no corredores
a los 60 aos
59 32 ND ND ND Los hallazgos radiolgicos en caderas y rodillas de corredores son similares a los de sujetos
De Carvalho y Langfeldt (1977)
control
Marti et al69 (1990) 20 35 13 89 La OA se produce en los corredores con anomalas anatmicas (biomecnicas) de base
Sohn y Micheli65 (1985) 504 57 9-15 33-35 No hay asociacin entre la carrera moderada a larga distancia y el futuro desarrollo de OA (de
cadera y rodillas)
Panush et al62 (1986) 17 53 12 52 Prevalencia baja comparable de OA de extremidad inferior en corredores y no corredores
Lane et al55 (1986) 41 58 9 (5 h/semana) No hay diferencias entre corredores y sujetos control en prdida de cartlago, crepitacin,
estabilidad articular o sntomas
Lane et al (1987) (citado en 28-30) 498 59 12 50 No se encuentran diferencias entre los grupos en casos en que se piensa que hay
predisposicin a OA y afectacin musculoesqueltica
Marti et al68,69 (1989,1990) 27 42 ND 113 (en los Ms cambios radiolgicos de OA de cadera en antiguos corredores de larga distancia del
aos de equipo nacional suizo que en usuarios de trineo y sujetos control; pocos corredores tienen
referencia) sntomas de OA; no hay diferencias en las articulaciones de los tobillos
Konradsen et al66 (1990) 30 58 40 22-45 No hay diferencias clnicas o radiolgicas en caderas, rodillas y tobillos entre corredores y no
corredores
Vingard et al70 (1995) 114 50-80 ND ND Un cuestionario no validado describe un aumento de tres veces en la artrosis de cadera en
antiguos atletas
Kujala et al67 (1994) 342 ND ND ND Ms antiguos atletas hospitalizados con OA de cadera de lo esperado
Kujala et al61 (1995) 28 60 32 ND Mujeres jugadoras de ftbol y levantadoras de peso, no corredoras, con riesgo de OA
prematura
Panush et al54 (1995) 16 13 22 40 El seguimiento durante 8 aos de las observaciones originales hechas en 1986 sigue sin
encontrar diferencias entre corredores y no corredores
Lane et al56 (1998) 35 60 10-13 42-52 La carrera no parece influir en el desarrollo de OA radiolgica (con la posible excepcin de la
formacin de espoln en mujeres)
ND: no disponible; OA: artrosis.

Cuestiones generales en el abordaje de las enfermedades reumticas
471
472 PANUSH
gan a la conclusin de que la carrera de alta intensidad y de se ven en los atletas. Por ejemplo, en un estudio se encontr
larga distancia no debe descartarse como un factor de ries- que el 82% de los msicos de una orquesta experimen-
go de OA de cadera prematura. Otros trabajos encuentran tan problemas mdicos relacionados con su ocupacin.
que los antiguos jugadores de ftbol y levantadores de pesas Los problemas musculoesquelticos representan la mayor
al ms alto nivel, pero no los corredores, presentan riesgo parte de las dificultades que encuentran los msicos72.
de OA de rodilla61,71, pero todos sugieren que los atletas pa- La etiologa, los mecanismos y los tratamientos de estos
recen estar desproporcionadamente representados en los problemas musculoesquelticos no estn claros (Tabla 31-7).
ingresos hospitalarios por OA de cadera, rodilla o tobillo71. Una editorial sugiere que el uso excesivo, la tendinitis, los
Un cuestionario realizado a antiguos atletas (de atletismo) trastornos por traumatismos acumulados y por movimientos
de lite encuentra ms OA de cadera70. De la misma forma, repetitivos, el trastorno cervicobraquial ocupacional y el sn-
se halla OA radiolgica de cadera y de rodilla en mujeres drome de dolor regional pueden ser factores de riesgo clave
que haban sido corredoras y jugadoras de tenis71. en los msicos en la aparicin de laxitud articular72. La laxi-
Sin embargo, los estudios transversales sobre el efecto del tud articular, cuando se produce, disminuye con la edad y se
levantamiento de peso en la aparicin de OA de cadera, ro- asocia con el sexo, empezando antes en los hombres pero
dilla o tobillo y pie, deben interpretarse con prudencia. Los persistiendo en las mujeres hasta, aproximadamente, los 45
mtodos de puntuacin radiolgica empleados por cada aos. La presencia o ausencia de hipermovilidad en determi-
grupo de investigadores no son iguales. Adems, la fiabili- nados lugares se asocia, en los msicos, con la existencia de
dad de los diferentes mtodos de gradacin empleados en la sntomas asociados. En los msicos, se considera que la hi-
mayora de los estudios no se ha probado de forma adecua- permovilidad tiene ventajas e inconvenientes, dependiendo
da. Esta informacin es importante cuando los principales del lugar de la laxitud y del instrumento que tocan73. Pagani-
objetivos de los estudios son los signos radiolgicos de OA. ni, con sus largos dedos y una hiperextensividad declarada,
tena un mayor alcance con sus dedos al violn que sus con-
temporneos, pero pudo tener predisposicin a la OA a cau-
Trastornos musculoesquelticos sa de ello. Una revisin de varios estudios ha encontrado que
relacionados con la interpretacin el 66% de los miembros de una orquesta sinfnica profesio-
artstica nal refieren problemas musculoesquelticos graves. Resulta
interesante y tambin inexplicada la elevada frecuencia de
Los problemas musculoesquelticos son frecuentes entre sntomas en las mujeres (del 68 al 84%); quizs esto est rela-
los artistas intrpretes. Estos artistas, especialmente los m- cionado con su mayor incidencia de hipermovilidad72.
sicos y los bailarines, son nicos. Cada uno de ellos tiene Existe un grupo de trastornos que todava no estn carac-
problemas mdicos y musculoesquelticos que requieren terizados claramente desde el punto de vista clnico, debido,
una consideracin especial. Las lesiones que pueden ser tri- probablemente, a la superposicin de sntomas. Entre ellos
viales en los dems, pueden resultar catastrficas para ellos. se encuentran problemas neurolgicos como el sndrome
Suelen estar asociadas con el uso excesivo, como conse- del tnel carpiano y los sndromes de compresin del ner-
cuencia de forzar los tejidos a exigencias ms all de los l- vio cubital en la mueca. A veces, los problemas de la mano
mites anatmicos o fsicos normales. y la mueca se deben a radiculopatas cervicales o cervico-
braquiales. El estrs es un factor en todos los campos de la
interpretacin y contribuye a originar problemas de fun-
INSTRUMENTISTAS
cin motora, como rampas ocupacionales; enfrentarse a
La frecuencia de problemas musculoesquelticos que se ob- este problema exige a menudo los mayores esfuerzos de un
serva en los msicos rivaliza con la de las incapacidades que equipo de mdicos y terapeutas72-75.
TABLA 31-7 TRASTORNOS MUSCULOESQUELTICOS Y REUMTICOS ASOCIADOS CON EL USO EXCESIVO

EN INTRPRETES ARTISTAS
Instrumento Afeccin (nombre comn) Referencias*
Pianistas, teclistas Mialgias Hochberg et al (1983), Knishkowy y Lederman (1986)

Tendinitis Hochberg et al (1983), Caldron et al (1986), Knishkowy y Lederman
(1986), Newmark y Hochbergh (1987)
Sinovitis Hochberg et al (1983), Knishkowy y Lederman (1986)
Contracturas Hochberg et al (1983), Knishkowy y Lederman (1986)
Atrapamiento nervioso
Nervio mediano (sndrome del canal Hochberg et al (1983), Knishkowy y Lederman (1986)
carpiano sndrome del pronador)
Nervio cubital Hochberg et al (1983), Knishkowy y Lederman (1986)
Plexo braquial Hochberg et al (1983), Knishkowy y Lederman (1986)
Rama intersea posterior del nervio Hochberg et al (1983), Charness et al (1985)
radial
Sndrome del desfiladero torcico Hochberg et al (1983), Knishkowy y Lederman (1986), Lederman (1987)
Parlisis motoras Hochberg et al (1983), Schott (1983), Caldron et al (1986), Knishkowy y
Lederman (1986), Merriman et al (1986), Cohen et al (1987), Jankovic y
Shale (1989)
Artrosis Bard et al (1984)
TABLA 31-7 TRASTORNOS MUSCULOESQUELTICOS Y REUMTICOS ASOCIADOS CON EL USO EXCESIVO

EN INTRPRETES ARTISTAS (Cont.)

Instrumento Afeccin (nombre comn) Referencias*
Instrumentos de cuerda
Violn, viola Mialgias Fry (1986b), Hiner et al (1987), Bryant (1989)
Tendinitis Fry (1986b), Hiner et al (1987)
Epicondilitis Fry (1986b), Hiner et al (1987)
Espondilosis cervical Fry (1986b), Hiner et al (1987)
Desgarros del manguito de los rotadores Fry (1986b), Newmark y Hochberg (1987)
Sndrome del desfiladero torcico Roos (1986), Lederman (1986)
Sndrome de la articulacin Hisch et al (1982), Ward (1990), Kovera (1989)
temporomandibular
Parlisis motoras Schott (1983), Knishkowy y Lederman (1986), Hiner et al (1987),
Jankovic y Shale (1989)
Almohadillas de Garrod Bird (1987)
Cubital Knishkowy y Lederman (1986)
Interseo Maffulli y Maffulli (1991)
Violonchelo Mialgias Fry (1986b)
Tendinitis Caldron et al (1986), Fry (1986b)
Epicondilitis Fry (1986b)
Lumbalgia Fry (1986b)
Atrapamiento nervioso Caldron et al (1986), Knishkowy y Lederman (1986)
Parlisis motoras Schott (1983)
Sndrome del desfiladero torcico Lederman (1987), Palmer et al (1991)
Bajo Lumbalgia Fry (1986b)
Mialgias Fry (1986b)
Tendinitis Caldron et al (1986), Fry (1986b), Mandell et al (1986)
Parlisis motoras Caldron et al (1986)
Viola da gamba Compresin del nervio safeno Schwartz y Hodson (1980), Howard (1982)
(pierna de gamba)
Harpa Tendinitis Caldron et al (1986)
Atrapamiento nervioso Caldron et al (1986)
Instrumentos de viento de madera
Clarinete y oboe Distensin muscular del primer espacio Fry (1986b), Newmark y Hochberg (1987)
membranoso
Tendinitis Dawson (1986), Fry (1986b)
Parlisis motoras Jankovic y Shale (1989)
Flauta Mialgias Fry (1986b)
Dolor vertebral Fry (1986b)
Sndrome de la articulacin La France (1985)
temporomandibular
Tendinitis Patrone et al (1988)
Digital Cynamon (1981)
Interseo posterior Charness et al (1985)
Sndrome del desfiladero torcico Lederman (1987)
Instrumentos de viento de metal
Trompeta, corneta Parlisis motoras Turner (1893), Dibbell (1977), Dibbell et al (1979)
Rotura del orbicular de los labios Planas (1982, 1988), Planas y Kaye (1982)
(sndrome de Satchmo)
Corno ingls Tenosinovitis de de Quervain Studman y Milberg (1982)
Corno francs Parlisis motoras James y Cook (1983), Jankovic y Shale (1989)
Saxofn Sndrome del desfiladero torcico Lederman (1987)
Percusin Artrosis Caldron et al (1986)
Tambores Tendinitis Fry (1986b), Caldron et al (1986)
Mialgias Fry (1986b)
Atrapamiento nervioso Makin y Brown (1985)
Platillos Tenosinovitis bicipital (hombro del Huddleston y Pratt (1983)
intrprete de platillos)
Varios
Guitarra Tendinitis Newmark y Hochberg (1987)
Sinovitis Mortanroth (1978), Bird y Wright (1981)
Parlisis motoras Mladinich y De Witt (1974), Cohen et al (1987), Jankovic y Shale (1989)
Congas Pigmenturia Fenichel (1974), Furie y Penn (1974)
Cucharas Fractura por estrs tibial (tibia del ODonoghue (1984)
intrprete de cucharas)
*Como se citan en Greer JM, Panush RS: Musculoeskeletal problems of performing artists. Baillieres Clin Rheumatol 8:103, 1994.
474 PANUSH
ARTISTAS VOCALES cin de las lesiones est muy influenciada por el tipo y el
estilo de danza y por la edad y el sexo de la poblacin73,76.
Los problemas musculoesquelticos de los cantantes no se
Por ejemplo, los bailarines de ballet en las compaas en
han tratado de forma amplia. En un informe del Royal
las que la coreografa destaca la bravura tcnica con gran-
Theater en Copenhague, se encontr que la frecuencia de
des saltos y equilibrios es ms probable que presenten ten-
problemas musculoesquelticos era igual en instrumentis-
dinitis del tendn de Aquiles que los que trabajan en otras
tas y en cantantes de pera. Sin embargo, los cantantes tie-
compaas. Los hombres tienen ms probabilidades de te-
nen ms sntomas de cadera, rodilla y articulaciones de los
ner lesiones en la espalda porque necesitan saltar y estirar-
pies, lo que quizs refleja los efectos de estar de pie de for-
se, mientras que las mujeres que bailan sobre las puntas de
ma prolongada74.
los pies tienen mayor tendencia a tener problemas en el
pulgar, el pie y los tobillos. La superficie sobre la que se
BAILARINES
mueven los bailarines tambin tiene una gran importancia.
La danza siempre se ha considerado como una forma de Las compaas en gira pueden encontrarse con superficies
arte exigente, pero slo recientemente se ha apreciado de no flexibles, incluyendo hormign; esto predispone a lesio-
forma amplia el rigor atltico de esta disciplina. El ballet cl- nes de los bailarines, como fisuras de la tibia y fracturas por
sico se sita en primer lugar entre las actividades que gene- sobreesfuerzo.
ran estrs fsico y mental, seguido del ftbol profesional y el Muchas lesiones de la danza, especialmente en no pro-
hockey profesional. El bailarn y el atleta tienen mucho en fesionales, nacen de cuerpos que estn mal ajustados para
comn, pero existen diferencias importantes en el entrena- adoptar las mltiples posiciones y maniobras no fisiolgicas
miento y la tcnica de interpretacin que influyen en la na- exigidas por diversas tcnicas de baile. Por ejemplo, en el
turaleza de sus lesiones. Otras diferencias socioculturales ballet, el signo fsico ms importante es un giro (rotacin
importantes afectan a su cuidado. Los bailarines profesio- externa) adecuado de la cadera. El grado de giro de un bai-
nales (igual que los msicos y los vocalistas) han desconfia- larn est determinado, principalmente, por factores anat-
do tradicionalmente de los mdicos y todava es frecuente micos, adems de la influencia del entrenamiento antes de
que estn convencidos de que stos saben poco sobre la los 10 a 11 aos de edad. En los aspirante a bailarines mayo-
danza (y la msica). A los bailarines lesionados que buscan res de esta edad, los intentos por forzar un giro adecuado
atencin se les suele decir que el tratamiento consiste en suelen acabar con distensiones graves de la extremidad infe-
dejar de bailar. A otros, que buscan ayuda para controlar el rior, especialmente de la rodilla y el pie. Otros factores
peso, se les dice que deben ganar peso. Los bailarines sue- anatmicos tambin son importantes, incluyendo el tipo
len declarar poco sus lesiones y buscan atencin en terapeu- somtico, la falta de flexibilidad en general y especialmente
tas no mdicos. la falta de flexibilidad del empeine del pie. Los factores ocu-
Es difcil generalizar acerca de las lesiones de la danza pacionales son las largas horas de prctica y repeticiones, las
porque no es un esfuerzo monoltico. Es un esfuerzo jerr- presiones para volver a trabajar rpidamente despus de una
quico amplio en el que miles de clases de danza en escuelas lesin y la mentalidad el espectculo debe seguir tambin
locales o de forma aficionada privada sustituyen a un nme- deben tenerse en cuenta en la atencin a los bailarines72.
ro mucho menor de programas de danza universitarios, lo Los mdicos que atienden a los bailarines, especialmente
que finalmente hace que existan relativamente pocas com- los de ballet a cualquier nivel, deben estar atentos a las pre-
paas de danza profesionales. Este sistema de entrena- siones estticas para una delgadez extrema y sus posibles
miento comprende muchas formas de danza que son muy consecuencias. Numerosos estudios han documentado esta
diferentes, desde el ballet clsico hasta el breakdancing. Afor- delgadez y tambin el desequilibrio diettico y la elevada
tunadamente, la mayora de las lesiones se deben a uso ex- incidencia de trastornos de los hbitos alimentarios entre
cesivo y raramente son catastrficas, independientemente bailarines72,77,78. Los bailarines, al igual que otros atletas ex-
del estilo de danza o de su situacin. Igual que en el caso de cesivamente delgados, pueden experimentar secuelas re-
otras lesiones por uso excesivo en el deporte, estn influen- productivas y esquelticas graves como resultado de estos
ciadas por diversos factores que se pueden clasificar como hbitos alimentarios incorrectos. La combinacin de tras-
intrnsecos, como variaciones biomecnicas y anatmicas, torno alimentario, amenorrea y osteoporosis se ha denomi-
o extrnsecos, como los relacionados con la ocupacin o el nado la trada de la atleta femenina y debe ser identificada
equipamiento72. por quienes atienden a las atletas, y especialmente a las bai-
Existen pocos datos fiables sobre la epidemiologa de las larinas. Desgraciadamente, el mundo de la danza no carece
lesiones de la danza aficionada, pero un estudio en bailari- de otros problemas mdicos graves, incluyendo la enferme-
nes de ballet ha puesto de manifiesto una elevada inciden- dad mental, el abuso de drogas y la infeccin por el virus de
cia durante la vida de una serie de lesiones que incluyen le- la inmunodeficiencia humana (HIV)72.
siones por uso excesivo (referidas por el 63%), fracturas por
sobrecarga (26%) y problemas mayores (51%) y menores
(48%) durante su carrera. En un estudio acumulativo de B I B L I O G R A F A
nueve encuestas importantes sobre lesiones relacionadas 1. Buckle PW: Work factors and upper limb disorders. BMJ 315:1360,
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Terapias alternativas para la artritis
32 y las enfermedades musculoesquelticas
relacionadas
J AYA K . R A O D O Y T L . C O N N
as terapias alternativas suelen definirse como interven- algunos individuos como intermediarios u hombres de la
L ciones mdicas que no han sido enseadas ampliamen-

te en las escuelas mdicas estadounidenses, ni estn
generalmente disponibles en los hospitales de EE.UU.1 Ac-
medicina, algunos por sus poderes de observacin y otros
por sus talentos especiales para la curacin, alineamiento
de huesos, ciruga tosca, partos y empleo de hierbas10.
tualmente, la medicina alternativa podra incluir cualquie- Las prcticas de salud hebreas descritas en el Antiguo
ra de las siguientes modalidades de prctica: fitoterapia, Testamento de la Biblia contribuyeron a los principios de la
curacin espiritual, megadosis de vitaminas, imaginera, higiene y fueron la base de la salud pblica9. Los antiguos
quiroprctica, remedios populares, curacin por la energa, hebreos crean que la enfermedad era un castigo por los pe-
homeopata, terapia de quelacin, aromaterapia y acupun- cados y Jehovah enviaba, igual que curaba, la enfermedad9.
tura2. Sin embargo, la frontera entre el tratamiento con- En el antiguo Egipto, papiros mdicos datados, aproxima-
vencional y el alternativo no es uniforme. Con los datos de damente, en el ao 1.500 a.C., describen terapias tradi-
estudios de eficacia, algunas terapias alternativas han supe- cionales para tratar la enfermedad10. Estos tratamientos
rado esta frontera hacia la corriente principal3. Las modali- incluan amuletos y talismanes, adems de una tercera parte
dades que en un momento se consideraron alternativas de todas las sustancias mdicas conocidas actualmente,
pero que ahora se emplean en la medicina principal inclu- incluyendo opio, aceite de castor y colchicum9,10. Se diagnos-
yen digital, nitroglicerina, colchicina y, en algunos cuadros tican diferentes alteraciones dependiendo de distintos gra-
de dolor, acupuntura y quiroprctica. La atencin comple- dos de dolor, fiebre o sntomas tumorales manifestados por
mentaria suele definirse como tratamientos que han de- el paciente9. Los mdicos de las artes curativas empleaban
mostrado que son eficaces y pueden complementar la aten- dietas, plantas, enemas, psicoterapia o purgantes para tratar
cin mdica convencional. Algunos ejemplos de terapias estas alteraciones9.
complementarias son las estrategias de autoayuda4, retroali- Mientras estas prcticas curativas se desarrollaban en el an-
mentacin (biofeedback)5 y varias formas de ejercicio6,7. tiguo Egipto, la antigua civilizacin india desarroll su propio
La mayora de los tratamientos alternativos se basan en ex- sistema de curacin. Ayurveda es un trmino snscrito cuya
periencias y teoras anecdticas y no en estudios cuidadosa- traduccin literal es conocimiento (veda) de la vida
mente controlados. No obstante, es importante recordar que (ayur)11. El texto mdico Athardaveda (1.500 a 1.000 a.C.) des-
muchos tratamientos mdicos y procedimientos quirrgicos cribe dos escuelas de aprendizaje (mdicos y cirujanos) y
empleados en la medicina convencional tampoco han sido ocho ramas de medicina clnica (medicina interna, ciruga,
estudiados rigurosamente8. La comunidad mdica y cientfi- pediatra, toxicologa, psiquiatra, oftalmologa y otorrinola-
ca reconoce estos vacos en nuestro conocimiento y apoya la ringologa, rejuvenecimiento, vitalidad sexual)11. La salud
necesidad de evaluar de forma rigurosa todos los tratamien- dependa del equilibrio de tres elementos corporales, o do-
tos mdicos y quirrgicos para verificar su eficacia8. shas; vata (aire + ter), pitta (fuego) y kapha (tierra + agua).
Los trastornos de los doshas daban lugar a la enfermedad y el
tratamiento estaba dirigido a recuperar el equilibrio de estos
Historia elementos. Los tratamientos incluan dieta, higiene y pur-
gantes10, y los mdicos preparaban medicamentos a partir
La medicina cientfica es un fenmeno relativamente re- de productos vegetales, minerales o naturales11. La medicina
ciente en la historia de las artes curativas. Todas las socieda- ayurvdica todava se prctica actualmente en la India.
des antiguas y primitivas sostuvieron su propias creencias y El desarrollo de la medicina china se atribuye a tres em-
teoras acerca de las enfermedades y desarrollaron prcticas peradores legendarios: Fu Hsi (2.800 a.C.), que desarroll la
curativas para tratar las dolencias. Los primeros intentos filosofa del yin y el yang en la naturaleza; Shen Nung (2.700
por combatir la enfermedad tuvieron lugar tanto en sentido a.C.), que favoreci el empleo de la fitoterapia y la acupun-
emprico como mgico9. Cuando los primeros humanos pa- tura para el tratamiento; y Huang Ti (2.600 a.C.), autor del
decan dolores, achaques, resfriados, fornculos, dolores de antiguo texto mdico Nei Ching9. Los chinos antiguos crean
muelas, reumatismo o enfermedades cutneas, buscaban que las dos cualidades opuestas del universo eran el yin (el
remedios en el medio natural. Estos tratamientos incluan elemento femenino) y el yang (el elemento masculino), y
agua, arena, vapor, cataplasmas, masaje e hierbas9. La medi- que, como en el universo, un metabolismo sano dependa
cina primitiva tambin era inseparable de las formas primi- del equilibrio de estos dos principios9. La acupuntura era la
tivas de creencias religiosas. Se empleaban encantos, hechi- forma bsica de tratamiento en la antigua medicina china.
zos y psicoterapia para evitar los efectos de lo sobrenatural. Se introducan pequeas agujas en los chin, o pequeos ca-
Cuando las sociedades primitivas evolucionaron, surgieron nales imaginarios, en los que circulaban los principios vitales
477
478 RAO
Terapias alternativas para la artritis y las enfermedades musculoesquelticas relacionadas
(inspirado por las imgenes de los canales de riego)9. La cientfica durante el siglo XX. El desarrollo de estndares
puncin de los chin permita la salida de las secreciones dai- para la formacin mdica y credenciales para la prctica
nas y, por lo tanto, restableca el equilibrio10. mdica14 fueron tambin factores importantes en la emer-
La medicina grecorromana se caracterizaba por una ob- gencia de la medicina cientfica.
servacin detallada. Hipcrates (460 a 370 a.C.) crea que la
enfermedad era el resultado de causas naturales (factores
ambientales, dietticos y del estilo de vida) y que el cuerpo Situacin actual de la medicina
posea sus propios medios para recuperarse de la enferme- alternativa
dad9. Hipcrates y sus estudiantes establecieron la existen-
cia de muchas enfermedades y destacaron el ejercicio, el
EPIDEMIOLOGA
masaje, los baos de mar, la dieta y los frmacos como for-
mas de tratamiento10. El empleo de la terapia alternativa entre las personas con en-
El siglo XIX marc la emergencia de la medicina cientfi- fermedades crnicas est bien documentado15-17. Depen-
ca y de varios movimientos de artes curativas. A principios diendo de la poblacin que se estudia y de la definicin de lo
del siglo XIX, el doctor Samuel Hahnemann desarroll un que se considera como alternativo, las estimaciones de cul
sistema de tratamiento conocido actualmente como homeo- es el porcentaje de la poblacin que utiliza la terapia alterna-
pata, que describe que lo igual se cura con lo igual3. Por tiva1,2,17-22 oscila entre el 25 y el 90%. En 1993, Eisenberg y cola-
ejemplo, los mdicos homepatas crean que una sustancia boradores1 encontraron que 1 de cada 3 estadounidenses em-
como la quinina poda causar sntomas en una persona sana pleaba un tratamiento alternativo en 1990. En un estudio de
y poda curar sntomas similares en las que estaban enfer- seguimiento, Eisenberg y colaboradores2 encontraron que,
mas. Hahnemann observ que la potencia de un remedio en 1997, el 42% de los que respondan empleaban al menos
se poda mantener con diluciones elevadas y crea que estas una terapia alternativa y que el 46% visitaban a un practican-
sustancias diluidas actuaban sobre los campos de energa te de medicina alternativa. El empleo de estas terapias es ms
del cuerpo10. Actualmente, extensos catlogos de medicinas frecuente entre las personas con problemas cervicales, dolor
homeopticas sirven como tratamiento de diversos snto- de espalda, ansiedad, dolores de cabeza y depresin. Cuando
mas. Los mdicos homepatas asocian el sntoma especfico estos datos se extrapolaron a la poblacin de EE.UU., estos
del individuo con un remedio apropiado, que se prepara investigadores encontraron que los estadounidenses gasta-
a partir de plantas u otras fuentes. ban, aproximadamente, 270 mil millones de dlares en tera-
La prctica de la quiroprctica se origin a finales del si- pias alternativas y hacan 629 millones de visitas a practican-
glo XIX cuando David Daniel Palmer, un tendero y sanador tes alternativos, un dato que superaba, con mucho, el
de Iowa, supuestamente cur a un paciente sordo realizan- nmero total de visitas a los mdicos de atencin primaria2
do una manipulacin de la columna cervical. Quiroprctica en 1997. Aunque la mayora de las personas utilizan las tera-
significa, literalmente, hecho con la mano12. En este siste- pias alternativas junto con las terapias convencionales,
ma de curacin, la columna vertebral se considera central muchas lo hacen sin comunicarlo a su mdico1,2,23,24.
para mantener la salud y la manipulacin vertebral forma la El empleo de la terapia alternativa es especialmente fre-
base del tratamiento3,12. cuente entre personas con enfermedades musculoesquel-
Otra prctica de salud alternativa, la naturopata, se basa ticas. Los estudios poblacionales y de base clnica indican
en la tradicin de los balnearios europeos. Dentro de este que del 28 al 90% de las personas con artrosis y otras enfer-
sistema, la filosofa es aprovecharse de las capacidades de medades reumticas usan terapias alternativas, a menudo
curacin natural del cuerpo13. Los tratamientos naturpatas para suplementar la terapia convencional prescrita18-20,24-31.
incluyen cambios dietticos y en el estilo de vida, hidrotera- Los estudios de pacientes con enfermedades concretas, co-
pia, masaje y tratamientos con plantas3. mo artritis reumatoide32, lupus eritematoso sistmico33, ar-
En una poca, los mdicos ostepatas competan con los trosis34 y fibromialgia35, revelan un grado de utilizacin simi-
quiroprcticos por los mismos pacientes3. Segn la filosofa lar. Se puede emplear una amplia variedad de terapias para
del doctor Andrew T. Still, un mdico de Kirksville, Missou- tratar los sntomas de la artrosis, desde los autoadministra-
ri (EE.UU.) la osteopata destaca la unidad de la estructura dos (p. ej., plegaria, pulseras de cobre y linimentos) hasta
y la funcin del cuerpo en la salud y la enfermedad e inclu- los tratamientos basados en el practicante (p. ej., terapia
ye tcnicas de manipulacin como forma de tratamiento3. por masaje, acupuntura y quiroprctica)18,27,28,30,34.
Sin embargo, actualmente las escuelas de osteopata tienen Los factores raciales y tnicos pueden tener una influencia
fuertes lazos con la medicina convencional y emplean los importante en los tipos de terapias usadas por los pacientes
mismos libros de texto y materiales que las escuelas mdicas con artrosis36-38. Por ejemplo, varios estudios indican que, en
alopticas. Los ostepatas disfrutan de la misma posicin comparacin con los caucasianos o los hispanos, los afroame-
como graduados de las escuelas de medicina. ricanos tienen un alto grado de confianza en la plegaria reli-
Hace, aproximadamente, 100 aos, las prcticas de tera- giosa y ciertas estrategias de autocuidado (p. ej., linimentos)36-
38. El empleo de terapias alternativas se asocia, en general, con
pias alternativas dominaban las artes curativas, favorecidas
por los mdicos en un entorno sin regulacin, ni estndares un nivel educativo ms alto, mayor duracin de la enferme-
mdicos de atencin. El atractivo de la medicina alternativa dad, peor estado funcional, grados mayores de dolor y altera-
empez a decrecer con la aparicin de xitos cientficos en cin del sueo29-31,33,39,40. Se ha observado en un estudio que el
la prevencin y el tratamiento de las enfermedades. A medi- empleo regular de terapias alternativas es ms frecuente entre
da que se efectuaban avances significativos en las tcnicas los pacientes con diagnstico de artrosis, dolor importante y
quirrgicas, los tratamientos y los dispositivos mdicos, y estudios universitarios30. Aunque algunos estudios indican
nuestro conocimiento de la etiologa y la patogenia de la en- que los pacientes que estn menos satisfechos de su atencin
fermedad, se produjo un progreso rpido de la medicina pueden emplear con mayor probabilidad terapias alternati-
vas, otras investigaciones no muestran ninguna relacin entre terapia alternativa podra alterar los procesos relacionados
la satisfaccin del paciente y el uso de terapias alternati- con la enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con artritis
vas23,28,30,33,41. pueden creer que determinadas terapias alternativas les ayu-
darn a eliminar la tumefaccin o a disolver los dese-
chos que existen en sus articulaciones47. Por ltimo, puede
POR QU LOS PACIENTES USAN TERAPIAS
que algunos pacientes crean que las terapias alternativas
ALTERNATIVAS?
ofrecen menos riesgos que las terapias convencionales48,49.
Las decisiones de los pacientes respecto a las terapias alter- Indudablemente, algunos pacientes se benefician de la
nativas pueden basarse en una combinacin de factores. atencin alternativa, y entre los que emplean estas tera-
Adems de los factores especficos del paciente, las influen- pias, muchos refieren que son tiles para aliviar sus snto-
cias externas pueden incluir los cambios recientes en la apli- mas21,30,37,39. Sin embargo, en la mayora de los casos, el
cacin de la atencin sanitaria, el aumento del acceso pbli- beneficio es, probablemente, el resultado de una respuesta
co a la informacin sanitaria y la amplia disponibilidad de placebo. Placebo es un trmino que define una interven-
tratamientos alternativos. cin que carece de un efecto especfico50. La respuesta pla-
Durante la dcada de 1990, el sistema de atencin sa- cebo parece ser ms frecuente cuando el efecto deseado es
nitaria se ha embarcado en una transicin difcil desde un un cambio subjetivo en una sensacin, como el dolor51. La
planteamiento paternalista hasta un enfoque de la atencin respuesta a los placebos tambin suele ocurrir en trastornos
sanitaria dirigido al consumidor. Con el nfasis actual sobre mediados por el sistema nervioso autnomo (p. ej., nuseas,
la eficiencia de la visita, el mdico puede no ser capaz de psiconeurosis, fobias y depresin) o por neurohormonas
dedicar suficiente tiempo para responder a los problemas de (p. ej., presin arterial o asma bronquial)51.
salud del paciente o tratarlo de forma global. Sin embargo,
al mismo tiempo, los pacientes son animados a participar ac-
tivamente en las decisiones respecto de su propia salud. En Enfoque del paciente
consecuencia, algunos pacientes pueden buscar informa-
cin sanitaria a partir de los medios no especializados o en Aunque muchos pacientes emplean la terapia alternativa
Internet42. Algunas de estas fuentes pueden proporcionar junto con el tratamiento convencional prescrito, la mayora
informacin que no es cientficamente exacta o que no es no comunican esta conducta a sus mdicos1,2. Estos datos su-
fcilmente distinguible de las estrategias de mercado. gieren que existen barreras en la comunicacin entre el pa-
Adems del mayor acceso a la informacin sanitaria sobre ciente y el mdico con respecto a esta cuestin. Algunos
las terapias alternativas, los tratamientos alternativos pue- pacientes pueden dudar en hablar de este tema porque te-
den estar ms ampliamente disponibles que antes. La Die- men ser ridiculizados por su mdico52. Otros creen que su
tary Supplemental Health and Education Act de 1994 abri mdico no necesita saberlo o no lo mencionan si no se les
la puerta a una vasta gama de productos de salud cuya efi- pide directamente esta informacin30. Estos pacientes per-
cacia, efectos secundarios, nmero y cantidad de ingredien- ciben que sus mdicos carecen de conocimientos para ofre-
tes activos, y pureza son desconocidos43. Para obtener la cali- cer un consejo efectivo sobre las terapias alternativas53. La
ficacin de suplemento diettico, estos productos no se barrera para la comunicacin existe tambin por parte del
pueden publicitar para la prevencin o el tratamiento de mdico. Algunos mdicos adoptan una poltica de no sabe,
una enfermedad, pero los fabricantes pueden anunciar que no contesta54. Otros mdicos escpticos sobre las terapias
sus productos influyen en una estructura o una funcin cor- alternativas quizs transmiten su creencia directa o indirec-
poral (p. ej., mantenimiento de la salud articular). La tamente a los pacientes.
enorme cantidad de dinero que los estadounidenses gastan La terapia alternativa no debe ser el planteamiento princi-
en terapias alternativas ha llamado la atencin de los que pal cuando el paciente presenta un proceso relacionado con
habitualmente ofrecen tratamientos convencionales. Por la enfermedad progresiva que se puede tratar con terapias
ejemplo, las principales compaas farmacuticas han em- efectivas y demostradas. Sin embargo, independientemente
pezado a comercializar suplementos dietticos y productos de sus creencias particulares sobre la terapia alternativa, los
medicinales, y algunas compaas aseguradoras mdicas y mdicos tienen la obligacin tica de discutir las alternativas
planes de atencin sanitaria ofrecen cobertura para deter- de tratamiento con sus pacientes55. Aunque deben reconocer
minadas formas de terapia alternativa44,45. su grado de conocimiento de la terapia alternativa durante
Adems de la influencia externa, las creencias de los pa- sus conversaciones, tienen que estar seguros de que el pacien-
cientes sobre la salud en general, su enfermedad o su plan te ha recibido informacin sobre la seguridad (p. ej., potencia
de tratamiento actual en concreto tambin afectan a sus de- e interacciones farmacolgicas) y la eficacia de estos trata-
cisiones de usar terapias alternativas. Muchos estadouniden- mientos55. El uso de terapias alternativas por parte de los
ses que usan terapias alternativas tienen una filosofa global pacientes puede cambiar56, por lo que los mdicos deben revi-
de la salud (es decir, consideran que cuerpo, mente y espri- sar de forma peridica las pautas actuales de sus pacientes.
tu son importantes para tratar los problemas de salud) o La seguridad y la eficacia de la mayora de las terapias
estn interesados en el mantenimiento de la salud2,23,46. Al- alternativas no estn demostradas, por lo que los mdicos
gunas personas creen que las enfermedades crnicas no pueden tener problemas legales cuando se les pida que reco-
pueden ser tratadas de forma satisfactoria slo con la medi- mienden un tratamiento especfico, que ofrezcan derivacio-
cina convencional41. En una serie de grupos controlados, los nes a los practicantes o que toleren el uso continuado de estas
pacientes con artritis refirieron que el tratamiento conven- terapias54. Como regla general, la mera derivacin a un prac-
cional prescrito no aliviaba de forma adecuada sus sntomas ticante alternativo no expone al mdico a responsabilidad
y a menudo causaba efectos secundarios47. Otros pacientes legal a menos que dicha derivacin prive al paciente de re-
pueden basar sus decisiones en sus creencias sobre cmo la cibir una atencin adecuada (p. ej., la derivacin retrasa o eli-
480 RAO
mina la oportunidad de recibir una atencin importante)45. 7. El mdico debe ofrecerse voluntariamente para comuni-
Sin embargo, el mdico podra ser responsable si recomien- carse con los proveedores de medicina alternativa de sus
da un tratamiento alternativo asociado con riesgos impor- pacientes.
tantes o que se sabe que no es efectivo54,57. De esta forma,
cuando recomiendan tratamientos alternativos especficos,
los mdicos deben revisar la bibliografa para determinar el Revisin de terapias alternativas
grado de riesgo del tratamiento, analizar los riesgos y los be- seleccionadas
neficios de este planteamiento con el paciente, documentar
la discusin en la historia clnica y seguir controlando al pa-
DIETOTERAPIA
ciente57. Cuando se deriva a un paciente a un practicante al-
ternativo, los mdicos deben preguntar tambin sobre las La dieta se ha considerado desde hace mucho tiempo como
credenciales de ste mismo, su competencia y sus prcticas57. un factor importante en la salud y la enfermedad. Por ejem-
Enfrentarse a esta situacin es una obligacin y una opor- plo, los ataques de gota pueden estar influenciados por fac-
tunidad para los mdicos. Qu pasos deben seguir los m- tores dietticos. Durante siglos, se ha descrito a los pacientes
dicos para ofrecer una atencin responsable a los pacientes con gota como hombres obesos que comen y consumen
en el siglo XXI? (Tabla 32-1). alcohol de forma abundante, y actualmente sabemos que el
consumo de alimentos que contienen grandes cantidades de
purinas (como las vsceras) puede alterar el cido rico sri-
co, causando quizs una elevacin de las cifras de cido rico
TABLA 32-1 PRINCIPALES FACTORES PARA

PROPORCIONAR UNA ATENCIN RESPONSABLE en sangre58. Con la emergencia de la medicina moderna, la

A LOS PACIENTES relacin entre la nutricin y la salud ha sido objeto de anli-
sis cientfico. Las dietas que contienen cantidades adecuadas
1. Proporcionar a los pacientes y al pblico informacin cientfica de minerales, vitaminas, protenas, grasas y carbohidratos se
y tratamientos probados. consideran esenciales para una buena salud. Por ejemplo,
2. Incluir al paciente en la discusin y la toma de decisiones sobre
el tratamiento. las personas que consumen de forma crnica una dieta que
3. Ofrecer al paciente una atencin complementaria adecuada: contiene cantidades elevadas de grasa animal y colesterol tie-
formacin, apoyo, autoayuda, ejercicio. nen ms probabilidad de presentar cardiopata coronaria59.
4. Preguntar acerca de los tratamientos que est usando el paciente. Durante gran parte del siglo XX, los libros de texto de reu-
5. Revisar los efectos secundarios de la medicina convencional matologa han afirmado que la manipulacin de la dieta no
y alternativa.
6. Resaltar la importancia de mantener las medicinas actuales tiene ningn papel en el tratamiento de la artritis reuma-
cuando se emplean remedios alternativos. toide o la artrosis60. A pesar de la falta de pruebas cientfi-
7. Comunicarse con los practicantes de atencin alternativa. cas, cada ao se publican varios libros que recomiendan die-
tas especiales para tratar los sntomas de la artritis. Los
practicantes alternativos pueden estimular tambin el uso
1. El mdico debe esforzarse por ofrecer al pblico, a los de ciertas vitaminas, minerales o suplementos dietticos
pacientes en particular, informacin fiable sobre las en- como tratamientos de diversas formas de artritis.
fermedades y las pautas de tratamiento cientficamente Varios estudios cientficos han examinado el papel de la
probadas. dieta y los suplementos dietticos en pacientes con artritis
2. El mdico y los planes de salud deben ofrecer a los pa- reumatoide y artrosis. Los pacientes con artritis reumatoide
cientes la oportunidad de una atencin complementaria suelen ser inactivos a causa de sus sntomas, y a menudo re-
como educacin sanitaria, apoyo, estrategias de autoayu- ciben glucocorticoides. Estos dos factores pueden explicar,
da, ejercicio y, en caso de problemas de dolor crnico, en parte, por qu estos pacientes tienen un mayor riesgo de
tcnicas de relajacin y biofeedback. El mdico debe cono- sobrepeso61. Los pacientes con artritis reumatoide tienen
cer organizaciones e individuos reputados con forma- cifras sricas de piridoxina y folato inferiores a la media62 y
cin para ofrecer atencin complementaria. tambin son deficitarios en cinc, cobre y magnesio63. Estas
3. El mdico debe incluir al paciente en la toma de decisio- deficiencias son, probablemente, el resultado, ms que la
nes relacionadas con el tratamiento44 y reconocer la im- causa, de una inflamacin crnica. A pesar de los miles de
portancia de la calidad de vida en estas decisiones. personas que llevan pulseras de cobre para su artritis, no
4. El mdico debe conocer que los pacienten emplean con existe ninguna prueba de que estas pulseras sean tiles para
frecuencia terapias alternativas y que puede que no le aliviar los sntomas de la artritis. Tampoco se ha demostrado
revelen esta informacin. Por lo tanto, debe preguntar so- que los suplementos de cinc sean beneficiosos en la artritis
bre los diversos enfoques de tratamiento, incluyendo las reumatoide64. Por otro lado, los pacientes con artrosis de ro-
terapias alternativas, que estn utilizando sus pacientes. dillas que consumen suficientes cantidades de vitamina C y
5. El mdico debe revisar la seguridad y la eficacia de las D tienen una menor progresin de esta enfermedad65,66.
terapias alternativas, igual que revisa las de los trata- Han surgido preguntas sobre si las alergias a determina-
mientos convencionales. Debe conocer tambin las posi- dos alimentos dan lugar a sntomas de artritis inflamatoria,
bles interacciones entre las terapias alternativas y los tra- especficamente artritis reumatoide67. Las alergias alimen-
tamientos convencionales. tarias pueden suponer un pequeo nmero de brotes de
6. El mdico debe desaconsejar a los pacientes la interrup- artritis reumatoide68, pero algunas dietas pueden tener un
cin de los medicamentos convencionales prescritos. Es efecto levemente beneficioso sobre la artritis inflamatoria.
posible que haya que ajustar los medicamentos prescri- Por ejemplo, el ayuno mejora los sntomas de dolor y rigi-
tos si el paciente est tomando fitoterapia o un suple- dez en pacientes con artritis reumatoide69, probablemente
mento diettico. a causa de la supresin del sistema inmunitario, pero esto
no se puede mantener a largo plazo sin causar otros proble-

mas de salud70. Las dietas vegetarianas, cuando se suple- TABLA 32-2 ENFOQUE DE LOS PACIENTES

mentan con cantidades suficientes de protenas, vitaminas QUE DESEAN EMPLEAR SUPLEMENTOS
y minerales, pueden dar lugar a una mejora modesta del DIETTICOS O FITOTERAPIA
dolor y la rigidez. Por ltimo, en estudios controlados, los
1. Escuchar al paciente y ofrecerle informacin.
investigadores han encontrado que las dietas ricas en cidos 2. Explicar que estos tratamientos pueden ayudar al dolor y parecen
grasos poliinsaturados omega-3 reducen el dolor articular y seguros.
la fatiga en pacientes con artritis reumatoide67,71. Los cidos 3. Que obtengan el suplemento de un proveedor de confianza
grasos omega-3, que incluyen el cido eicosapentaenoico y y que sean aconsejados por el farmacutico.
el cido docosahexaenoico, derivan de animales marinos67. 4. Informar que estos tratamientos son caros alrededor
de 50 dlares al mes.
Los peces que contienen cidos grasos omega-3 son los 5. No suspender las medicaciones actuales.
arenques del Pacfico, la caballa, el salmn y la lisa72,73. 6. Ser observador; si existen efectos adversos, que pueden deberse
Las dietas que reducen al mnimo la ingesta de plantas al suplemento o a su interaccin con los medicamentos
del grupo de las solanceas (p. ej., tomates, patatas, beren- prescritos actualmente, el paciente debe ponerse en contacto
con el mdico.
jenas y pimientos) se han popularizado como poseedoras 7. No suspender el tratamiento no farmacolgico (p. ej., reduccin
de efectos antiinflamatorios67. Aunque algunos practicantes de peso, programa de ejercicio o fisioterapia).
de terapias alternativas creen que estos alimentos agravan la 8. Revalorar la situacin a los 3 meses y, si no existe una mejora
artritis, no existen datos cientficos que sustenten esta afir- destacable, se pueden suspender los suplementos.
macin. Otros componentes de los alimentos que se han
propuesto como beneficiosos para la artritis incluyen la le-
vadura de cerveza, la sidra de manzana, la miel, el germen desde principios de la dcada de 1980. La glucosamina es un
de trigo, el aceite de hgado de bacalao, las melazas y el ajo, aminoazcar precursor de l molcula de glucosaminogluca-
aunque tampoco existen pruebas especficas de que estas no, y el sulfato de condroitina es el glucosaminoglucano ms
sustancias alivien los sntomas de la artritis. abundante que se encuentra en el cartlago. Las tiendas de
Los datos epidemiolgicos han establecido la relacin alimentos saludables y las farmacias de Estados Unidos ven-
entre la obesidad y el desarrollo de artrosis de la rodilla74,75. den preparaciones que contienen estas sustancias, solas o en
Es razonable sugerir que los pacientes con artritis reumatoi- combinacin. Estos suplementos suelen anunciarse como
de y artrosis sigan una dieta que contenga, principalmente, tiles para mantener la salud de las articulaciones o para
cidos grasos poliinsaturados y que mantengan un peso ra- formar cartlago y ayudar a la flexibilidad o el soporte arti-
zonable. Adems, los pacientes deben consumir cantidades cular natural. El sulfato de glucosamina y el sulfato de con-
suficientes de vitaminas y minerales, incluyendo vitamina D, droitina han recibido una gran atencin con la publicacin
vitamina C y calcio. Una dieta equilibrada ayuda a mantener del libro The Arthritis Cure82 en 1997. Este libro describe la
la salud articular adems de la salud general. experiencia del doctor Jason Theodosakis con el empleo de
una combinacin de sulfato de glucosamina y sulfato de con-
droitina para tratar la artrosis con el resultado de que mu-
SUPLEMENTOS DIETTICOS
chos pacientes experimentan una mejora de sus sntomas.
Los pacientes suelen emplear suplementos dietticos o El sulfato de glucosamina existe en presentacin oral y
plantas medicinales para tratar sus sntomas. Se estima que parenteral. Estudios controlados a corto plazo (de 4 a 6 se-
165 millones de adultos (el 18,4% de todos los usuarios de manas) indican mejoras discretas en el dolor y la funcin
prescripciones) usaron medicinas fitoterpicas junto con en los pacientes tratados con sulfato de glucosamina en
medicamentos de prescripcin convencionales y que se gas- comparacin con los que reciben placebo83. Estas mejoras
taron 5.100 millones de dlares en estos remedios2 en 1997. son similares a las obtenidas con frmacos antiinflamatorios
El predominio de los suplementos dietticos y las plantas no esteroideos (AINE)84. Los resultados de un reciente estu-
medicinales es un gran problema por varios motivos. Pri- dio a largo plazo sugieren que el sulfato de glucosamina
mero, estos productos se comercializan como suplementos podra servir como agente modificador de la enfermedad
dietticos, por lo que no estn sujetos a la regulacin de la en la artrosis85. Sin embargo, en otro estudio se afirma que
Food and Drug Administration, y no existe la garanta de la glucosamina no es ms efectiva que el placebo86. Unos
que contengan suficiente cantidad de ingredientes activos o pocos estudios han analizado el tratamiento de pacientes
de que no estn adulterados con otras sustancias, como cor- con sulfato de condroitina solo o en combinacin con sul-
ticoides o benzodiacepinas76,77. Segundo, estos productos fato de glucosamina. En un metaanlisis reciente, el sulfato
suelen ser caros, lo que incrementa el problema de que el de condroitina se ha asociado con un mayor efecto del tra-
paciente retrase el tratamiento necesario. Tercero, estos tamiento que la glucosamina, pero la valoracin metodol-
productos pueden interactuar de forma adversa con las me- gica de los ensayos indica que los efectos reales de estos
dicaciones prescritas al paciente o pueden ser txicos por s suplementos pueden ser ms modestos que lo descrito pre-
mismos78-80. Los pacientes puede que no manifiesten el uso viamente87. Actualmente, estn en marcha ensayos a largo
de medicinas alternativas, por lo que los mdicos deben plazo con sulfato de glucosamina y con sulfato de condroi-
preguntarles peridicamente sobre el consumo de estos tina en EE.UU. y en Europa.
productos (Tabla 32-2).
Dehidroepiandrosterona
Sulfato de glucosamina y sulfato de condroitina
La dehidroepiandrosterona (DHEA) es un esteroide andr-
El sulfato de glucosamina y el sulfato de condroitina se han geno que suele emplearse como tratamiento alternativo de
empleado como tratamientos alternativos de la artrosis81 la artritis. Se cree que favorece la fuerza muscular, la
482 RAO
energa, la funcin sexual y el sistema inmunitario. Los de varios frmacos (p. ej., digoxina, ciclosporina y amitrip-
pacientes con artritis reumatoide y lupus eritematoso sist- tilina) y puede causar delirio si se toma junto con inhibido-
mico (LES) tienen cifras sricas de DHEA ms bajas que los res selectivos de la recaptacin de serotonina100. Adems,
sujetos sanos control67,88. El aumento de la relacin andr- muchas plantas (p. ej., escorodonia, chaparral, escutelaria,
geno/estrgeno en el modelo de ratn NZB/W da lugar a valeriana, consuelda y la medicina herbal china tradicional,
una mejora clnica de ambas enfermedades89. Por ejemplo, llamada jin bu huan) se han asociado con hepatitis78,101. Es
los ratones NZB/W con lupus tratados con DHEA experi- especialmente importante que el reumatlogo comprenda
mentan mejora90. En un estudio controlado aleatorizado la posibilidad de interacciones adversas o efectos secunda-
de 3 meses en 28 pacientes con lupus, con sntomas de gra- rios99, ya que muchas terapias convencionales que se pres-
vedad leve a moderada, los tratados con DHEA experimen- criben para la artritis tienen sus propias toxicidades. Por lo
taron una disminucin de la actividad de la enfermedad, tanto, el reumatlogo debe preguntar si el paciente emplea
medida por el ndice de actividad de enfermedad del LES stas u otras preparaciones fitoterpicas.
(SLEDAI, SLE-disease activity index), y una reduccin de sus El empleo de plantas medicinales suele reflejar su creencia
necesidades de prednisona, pero las diferencias no fueron en la bondad o el poder curativo de sustancias naturales,
estadsticamente significativas91. En este estudio, aunque la pero todo lo que es natural no est necesariamente exento de
DHEA se toler, el tratamiento se asoci con acn, hirsutis- riesgos78,102. De hecho, algunas preparaciones de plantas con-
mo, dolor mamario y aumento de peso91. Se estn llevando tienen contaminantes como plomo, esteroides y otras sustan-
a cabo ensayos multicntricos controlados a largo plazo con cias76,78. Estos adulterantes pueden ser introducidos de forma
DHEA. inconsciente pero escapan a la deteccin debido a los estn-
El empleo de DHEA suscita varias cuestiones. A largo dares bajos de su produccin102. Algunas preparaciones pue-
plazo, puede aumentar el riesgo de desarrollar cnceres in- den no contener cantidades mesurables de la planta que se
fluenciados por hormonas, como de prstata, ovario o te- anuncia en la etiqueta y la identidad del o de los ingredientes
ro67. Puede asociarse tambin con otros posibles efectos y sus cantidades efectivas raramente se conocen. Adems, la
adversos, como lesin heptica, resistencia a la insulina y falta de control de calidad entre los fabricantes de plantas
cardiopata67. Adems, no hay pruebas de que la DHEA medicinales hace que el contenido de la planta anunciada no
tenga un efecto beneficioso sobre la artritis reumatoide. As est garantizado102 de envase a envase.
mismo, la informacin limitada no indica que los pacientes Estn empezando a aparecer en la bibliografa algunos
con lupus, incluso si ste es leve, vayan a obtener demasiado estudios que describen la eficacia de plantas medicinales
beneficio del tratamiento con DHEA. especficas para enfermedades determinadas103. Varios tra-
bajos describen la eficacia de preparaciones ayurvdicas
para el tratamiento de la artritis104-106. RA-1 y RA-11 son for-
S-adenosil-L-metionina
mulaciones ayurvdicas de planta-mineral que se han usado
La S-adenosil-L-metionina, o SAMe, es un suplemento diet- para tratar a pacientes con artritis reumatoide y artrosis de
tico que se emplea como terapia alternativa para tratar sn- rodilla, respectivamente. En un ensayo controlado con pla-
tomas de depresin, artrosis y enfermedad heptica92-94. En cebo, doble ciego y aleatorizado, los pacientes con artritis
estudios realizados con animales, los sujetos tratados con reumatoide que fueron tratados con RA-1 experimentaron
SAMe tienen menos lesin del cartlago que los sujetos de una mejora modesta del dolor, la sensibilidad articular, la
control92. En dos estudios aleatorizados de pacientes con ar- tumefaccin y la valoracin clnica por el mdico106. Sin em-
trosis de cadera o rodilla, la SAMe fue clnicamente tan efi- bargo, cuando se compararon con los que recibieron place-
caz como los AINE84,95. Sin embargo, los datos son contra- bo, las mejoras experimentadas por los pacientes distri-
dictorios respecto a la utilidad de la SAMe como tratamiento buidos aleatoriamente al tratamiento con RA-1 no fueron
de la fibromialgia. En un estudio, los pacientes con fibro- estadsticamente significativas106. Los investigadores que lle-
mialgia tratados aleatoriamente con SAMe tuvieron menos varon a cabo estos estudios sugieren que se lleven a cabo es-
puntos gatillo y una mayor mejora en sus puntuaciones tudios a largo plazo para evaluar la eficacia de estos com-
de la depresin de Hamilton que el grupo que recibi pla- puestos como tratamientos de la artritis.
cebo, mientras que en otro estudio no se encontraron dife- Tripterygium wilfordi, tambin conocida como vid del dios
rencias estadsticamente significativas entre el grupo place- del trueno, se ha usado en China para tratar a pacientes con
bo y el que recibi tratamiento96,97. diversas enfermedades autoinmunitarias107. Los extractos
En un metaanlisis reciente, la SAMe fue ms efectiva de la planta han demostrado una actividad antiinflamatoria
que el placebo para el alivio de los sntomas de depresin y e inmunosupresora in vitro y en modelos animales de enfer-
artrosis94. Sin embargo, no result ms efectiva que los anti- medad autoinmunitaria108. En un ensayo controlado con
depresivos tradicionales o los AINE para el alivio de los sn- placebo, doble ciego y aleatorizado, en pacientes con artri-
tomas de depresin y artrosis, respectivamente94. tis reumatoide, un nmero estadsticamente significativo de
los pacientes tratados con un extracto de Tripterygium wilfor-
di en etanol/acetato de etilo cumplieron los criterios de me-
PREPARACIONES FITOTERPICAS
jora clnica109. En un caso clnico, los pacientes con nefritis
La fitoterapia (medicina herbal o uso de plantas medicina- lpica tratados con Tripterygium wilfordi experimentaron
les) es una forma de terapia alternativa que se emplea con mejora clnica110.
frecuencia2,98. Pocos pacientes que usan terapias alternativas Los extractos de raz de jengibre se han recomendado
lo revelan a sus mdicos, con lo que existe una mayor proba- para aliviar el malestar articular o favorecer la salud articu-
bilidad de interacciones farmacolgicas2,44,99. Por ejemplo, lar111. El jengibre contiene sustancias que inhiben la ciclo-
el gingko puede causar hemorragia cuando se emplea junto oxigenasa y la 5-lipooxigenasa in vitro112. Un ensayo contro-
con warfarina y el hiprico disminuye los niveles sanguneos lado y aleatorizado demostr que un extracto de jengibre
estandarizado era efectivo para mejorar los sntomas en pa- se repiti seis veces para producir una potencia 6C (es decir,
cientes con artrosis de rodilla113. Sin embargo, en otro ensa- una dilucin de 10-12 de la tintura) y este tratamiento se ad-
yo en pacientes con artrosis de cadera o rodilla no se encon- ministr en forma de comprimido. Las medidas de desenla-
traron diferencias significativas en los desenlaces entre los ce del estudio incluan el nmero de zonas dolorosas, esca-
grupos placebo o con tratamiento114. El jengibre es un po- las anlogas de 10 cm para el dolor y el sueo, y valoracin
tente inhibidor de la tromboxano sintetasa, por lo que de- global de los sntomas. En comparacin con el grupo con
bera evitarse en pacientes que toman warfarina99. Se nece- placebo, los pacientes que recibieron el tratamiento ac-
sitan ensayos a largo plazo con el jengibre antes de que se tivo tuvieron menos zonas dolorosas (10,6 frente a 14,1,
pueda recomendar como tratamiento de la artrosis. p < 0,005) y ms probabilidades de referir mejora en el
dolor y el sueo121 (53 frente a 27 pacientes, p < 0,0052)121.
Aunque la homeopata es atractiva, su falta de base cient-
HOMEOPATA
fica relega cualquier comentario sobre la eficacia a una dis-
Los tratamientos homeopticos estn entre las formas de me- cusin digna de el nuevo traje del emperador. Aunque
dicina alternativa ms ampliamente usadas. La homeopata algunos autores han pedido estudios clnicos rigurosos de la
se basa en el principio de similares y el uso de diluciones homeopata, la comunidad mdica y cientfica necesita una
denominadas potencias. A causa de la baja probabilidad de explicacin creble de su mecanismo de accin antes de co-
efectos secundarios, los tratamientos homeopticos atraen a locar nuevos recursos o dedicar esfuerzo personal a la inves-
pacientes de educacin alta y sntomas crnicos que estn tigacin en esta rea.
interesados en remedios naturales115. Aunque un meta-
anlisis sugiri que los efectos clnicos de la homeopata no se
TERAPIAS ADYUVANTES
deban al efecto placebo, no existe ninguna enfermedad o
trastorno especfico para la cual la homeopata resulte clara-
Acupuntura
mente efectiva116. El escepticismo respecto a la homeopata
nace de la falta de base cientfica de sus dos principios cen- La acupuntura, una modalidad teraputica importante en
trales. El primero, el principio de los similares afirma que la medicina tradicional china, puede ser la terapia comple-
los pacientes con determinadas manifestaciones de una mentaria ms familiar para los reumatlogos. En la acupun-
enfermedad pueden curarse si reciben una sustancia que tura, las agujas se aplican transcutneamente, a veces con
causa los mismos sntomas en una persona sana. De esta corriente elctrica auxiliar, calor o moxibustin (es decir,
forma, por ejemplo, en una persona con dolor y rigidez mus- quemando incienso), en lugares especficos del cuerpo.
cular cabra esperar tericamente que respondiera al alco- Este tratamiento pretende restaurar en el paciente el equi-
hol, del cual se sabe que causa dolor y rigidez en individuos librio de la energa vital, que se conoce como qi o chi122. La
normales. Sin embargo, en la homeopata el alcohol debe teora china clsica reconoce 365 puntos de acupuntura
administrarse en un estado extremadamente diluido para ser localizados en 14 canales de energa principales o meridia-
efectivo. El empleo de diluciones, el segundo principio de la nos dentro del cuerpo122. Los acupuntores analizan la enfer-
homeopata, se conoce como el uso de potencias. Se consi- medad del paciente y seleccionan los puntos para la inser-
dera que el remedio retiene el efecto biolgico aunque sea cin de las agujas. En determinados cuadros fsicos, como el
repetidamente diluido mientras sea sacudido o agitado entre dolor articular, estos puntos pueden ser proximales a la zo-
las diluciones. Se dice que las diluciones producen un efecto na de malestar; en cambio, para otros problemas, como
aunque la sustancia activa se diluya hasta concentraciones nuseas o adiccin a drogas, las agujas pueden aplicarse en
inferiores al nmero de Avogadro115 (1024). puntos distantes (p. ej., la oreja o el cuero cabelludo). Con
Entre los pacientes con artritis reumatoide, los estudios una colocacin adecuada de la aguja en un punto terapu-
controlados con placebo han dado lugar a resultados con- tico, el paciente puede experimentar pesadez, entumeci-
tradictorios. Dos estudios realizados por los mismos investi- miento o dolorimiento en el punto de colocacin de la agu-
gadores demostraron resultados dispares117,118. Otro estudio ja, lo que se denomina teh qi o teh chi123. Si esta sensacin es
realizado con 44 pacientes con artritis reumatoide no en- necesaria para que el tratamiento se considere un xito si-
contr diferencias estadsticamente significativas entre los gue siendo sujeto de debate123.
grupos con tratamiento y con placebo119. La acupuntura suele emplearse para proporcionar alivio
Se llev a cabo un estudio cruzado, controlado con pla- del dolor y, durante los ltimos 20 aos, los investigadores
cebo y doble ciego, de homeopata frente a fenoprofeno, en han buscado comprender su mecanismo de accin. Las agu-
pacientes con artrosis de cadera y rodilla120. Los extractos de jas de acupuntura pueden estimular la liberacin del cuer-
roble venenoso (Rhus toxicodendron) producen varios efectos po de endorfinas endgenas (p. ej., encefalina), lo que
txicos, algunos de los cuales son similares a los sntomas causa una reduccin del dolor124. Esta accin puede ser blo-
experimentados por los pacientes con artrosis. El estudio queada por la naloxona y otros antagonistas opiceos122. Los
compar una preparacin de toxina de Rhus con fenopro- animales deficientes en receptores de opiceos o de endor-
feno y placebo y no encontr diferencias significativas entre finas muestran una mala respuesta a la acupuntura. Sin em-
la toxina y el placebo. Sin embargo, el fenoprofeno produ- bargo, la analgesia con acupuntura puede transferirse a un
jo un alivio del dolor muy significativo en comparacin con animal ingenuo mediante la inoculacin de lquido cefa-
la toxina de Rhus. lorraqudeo122. Estudios adicionales han demostrado que
Un estudio realizado en 30 pacientes con fibromialgia las agujas inducen la liberacin de hormonas o neurotrans-
primaria demostr un efecto positivo de la terapia home- misores, como serotonina, sustancia P o acetilcolina, en el
optica121. La preparacin activa contena Rhus toxicoden- sistema nervioso, lo que da lugar al alivio del dolor125.
dron-6. Una tintura de las hojas del roble venenoso se diluy Ensayos controlados, aleatorizados, sobre la acupuntura
1:99 en etanol y luego se agit vigorosamente. Este proceso han subrayado el dilema de encontrar el control adecuado
484 RAO
que sirva de comparacin122. Aunque parecera lo ms lgi- tratamiento. Para la artrosis en concreto, las investigaciones
co emplear una acupuntura simulada como control, el tra- deben examinar si la acupuntura retrasa la necesidad de
tamiento simulado puede estimular fibras nerviosas inhi- terapias intraarticulares.
bidoras del dolor o la liberacin de endorfina de una forma
anloga al tratamiento real122,126. De hecho, un anlisis cui-
QUIROPRCTICA
dadoso de los ensayos sobre la acupuntura demuestra que la
elevada tasa de respuesta en los sujetos tratados de forma si- La quiroprctica es un tratamiento alternativo que suele
mulada puede complicar la deteccin de diferencias entre emplearse en pacientes con enfermedades musculoes-
el grupo de tratamiento y el de placebo122,126. quelticas12,30,34. La manipulacin vertebral puede mejorar
Estudios controlados han estudiado la acupuntura como los sntomas en pacientes con lumbalgia mecnica y estos
tratamiento para la artrosis y la lumbalgia127-133. En un meta- tratamientos se asocian con una elevada satisfaccin del
anlisis de estudios sobre la lumbalgia, se encontr que la paciente142,143. Sin embargo, estudios controlados recientes
acupuntura funciona mejor que diversas intervenciones de plantean dudas sobre la relacin coste-beneficio del trata-
control, pero los datos resultaron insuficientes para indicar miento quiroprctico en comparacin con la de otros trata-
que era superior al placebo (es decir, acupuntura simula- mientos, como la fisioterapia o la formacin144,145.
da)126. Adems, una comparacin de los resultados de estu- Blunt y colaboradores146 trataron aleatoriamente a 21 pa-
dios no ciegos con los estudios ciegos sugiere que las expec- cientes con fibromialgia con el tratamiento estndar ha-
tativas de los pacientes y los terapeutas pueden influir en los bitual o con una tanda de 4 semanas de manipulacin ver-
desenlaces clnicos relacionados con el tratamiento con tebral realizada de tres a cinco veces cada semana146. En
acupuntura126. Un metaanlisis de estudios a corto plazo de comparacin con los que recibieron el tratamiento estndar,
pacientes con artrosis de rodilla encontr que la acupuntu- el rango de movilidad y el dolor declarado por el propio pa-
ra proporcionaba ms alivio de los sntomas que la acupun- ciente mejor entre los que recibieron quiroprctica, pero
tura simulada, pero cuando la acupuntura se comparaba no hubo una mejora significativa en el nmero de articula-
con la fisioterapia, las diferencias no eran significativas134. ciones dolorosas o en el ndice de discapacidad. Aunque es-
La fibromialgia es un trastorno pobremente entendido tos resultados preliminares son prometedores, el tamao de
que se caracteriza por dolor difuso. El tratamiento conven- la muestra era insuficiente para generalizar los resultados a
cional suele ofrecer un alivio inadecuado de este dolor y va- una poblacin mayor de pacientes con fibromialgia.
rios estudios han analizado el uso de la acupuntura en la fi-
bromialgia135-138. Sprott y colaboradores137 encontraron
IMANES
mejora en los valores sricos de serotonina y sustancia P en-
tre 29 pacientes con fibromialgia que recibieron tratamien- A lo largo de los aos, los imanes y varios dispositivos de esti-
to con acupuntura. Deluze y colaboradores136 trataron de mulacin elctrica se han propuesto como posibles trata-
forma aleatoria a 70 pacientes con fibromialgia, que cum- mientos de la artritis. Los campos elctricos o magnticos
plan los criterios del American College of Rheumatology, pueden tener un efecto sobre las fibras e del dolor, lo que
con electroacupuntura o tratamiento con acupuntura simu- da lugar a una disminucin de la conciencia de ste. Aun-
lada. Los desenlaces del estudio que se valoraron fueron que los experimentos in vitro sugieren que los campos elc-
umbral de dolor, nmero de comprimidos de analgsico tricos modifican la funcin del condrocito, no se conoce si
empleados, escala de dolor regional, escala del dolor visual la alteracin del entorno microelctrico proporciona efec-
analgica, calidad del sueo, rigidez matutina, valoracin tos condroprotectores in vivo. En dos estudios controlados,
global del paciente y del mdico. Siete de estos desenlaces doble ciego, tratamientos con corriente directa pulsada y
mostraron una mejora significativa entre los pacientes dis- electromagnticos pulsados han demostrado ser beneficio-
tribuidos aleatoriamente a la intervencin. Sin embargo, el sos en el tratamiento de la artrosis147,148. En un estudio, Zizic
estudio slo dur 3 semanas y los investigadores no valora- y colaboradores149 trataron a pacientes con artritis reuma-
ron la duracin del beneficio, ni incluyeron un programa toide con corriente elctrica pulsada y encontraron mejo-
de mantenimiento del tratamiento. Aunque la acupuntura ras en el dolor, pero no en el funcionamiento de la mano.
parece ser una forma prometedora de terapia, los clnicos Comparativamente, los aparatos magnticos han sido ob-
deben saber que algunos pacientes refieren exacerbaciones jeto de menos investigacin cientfica que los dispositivos de
de los sntomas de fibromialgia despus del tratamiento135. estimulacin elctrica, y los pocos estudios que se han lleva-
Aunque los estudios han examinado el empleo de la acu- do a cabo muestran resultados contradictorios. En un estu-
puntura en el tratamiento de la artrosis, la lumbalgia y la fi- dio doble ciego, los pacientes con sndrome pospoliomie-
bromialgia, pocos han estudiado el uso de la acupuntura litis fueron tratados con imanes estticos aplicados en sus
para tratar la artritis reumatoide. En sntesis, estos estudios pies, y refirieron un alivio subjetivo del dolor150. En otro es-
han demostrado resultados contradictorios139, y la acupun- tudio, los pacientes con artrosis de rodilla fueron tratados
tura no se ha mostrado efectiva en los estadios III o IV de la aleatoriamente con placebo (sin imn) o con exposicin a
artritis reumatoide140. Hasta que nuevos ensayos controla- campos magnticos de baja amplitud y baja frecuencia. El
dos aleatorizados demuestren la eficacia de la acupuntura, grupo con imn experiment una reduccin significativa-
los pacientes con artritis reumatoide probablemente no de- mente mayor del dolor que el grupo sin imn151. Sin embar-
ben esperar beneficios de este tratamiento141. go, en un estudio en pacientes con dolor crnico de mu-
Aunque la acupuntura, cuando se combina con la forma- eca debido a sndrome del tnel carpiano, los pacientes
cin del paciente y el ejercicio, puede mejorar la calidad de tratados con terapia con imanes no tuvieron resultados sig-
vida de los pacientes con artrosis y otras enfermedades mus- nificativamente diferentes de los tratados con el dispositivo
culoesquelticas no inflamatorias, sigue sin estar claro c- placebo152. De la misma forma, los pacientes con lumbalgia
mo debera emplearse a largo plazo esta modalidad de crnica que fueron tratados con imanes bipolares no expe-
rimentaron una diferencia significativa en escalas del dolor Alexander, Feldenkrais y Trager son diferentes escuelas de
visuales analgicas frente al grupo de control153. Hay que reeducacin del movimiento que reciben el nombre de sus
llevar a cabo nuevas investigaciones antes que el tratamien- fundadores. Los terapeutas acreditados en los principios de
to elctrico o magntico pueda ser recomendado como tra- cada una de estas escuelas ensean a las personas a realizar
tamiento adyuvante de la artritis. cambios sutiles en su postura y sus movimientos para mejo-
rar la funcin y proporcionar alivio del dolor. La seguridad y
la eficacia de estas escuelas del movimiento en las personas
TERAPIAS DE MOVIMIENTO Y MASAJE
con enfermedades reumticas no se ha estudiado de forma
Las terapias del movimiento y masaje son programas adyu- sistemtica, por lo que los pacientes que emplean estas tc-
vantes que pueden beneficiar a los pacientes con enferme- nicas deberan mantener contacto con sus fisioterapeutas
dades reumticas. Sin embargo, los datos que apoyan su be- para asegurar que su amplitud de movimientos no se ve afec-
neficio son bastante escasos y hay que avisar a los pacientes tada de forma negativa por estas terapias del movimiento.
de que estos tratamientos pueden no estar cubiertos por el La primera referencia escrita al masaje est datada en el
seguro. ao 2.000 a.C. e Hipcrates fue conocido como un defensor
El yoga es una tcnica de movimiento y meditacin que de la terapia por masaje12. Algunos de sus defensores afir-
se ha estudiado de forma ms rigurosa que otras prcticas man que el masaje recupera el equilibrio metablico dentro
del movimiento. Su antigua prctica incluye estiramientos de los tejidos blandos al estimular el flujo sanguneo y redu-
suaves y ejercicios de equilibrio combinados con tcnicas de cir el edema, pero faltan datos que apoyen estos efectos12.
meditacin y relajacin para cada individuo. El yoga se pue- Muchos pacientes con artritis y otros sndromes dolorosos
de ensear en una clase, lo que reduce el coste. Garfinkel y emplean terapia por masaje para aliviar el dolor34. Una revi-
colaboradores154 llevaron a cabo un ensayo controlado so- sin sistemtica reciente ha encontrado que la terapia por
bre el yoga en pacientes con artrosis de la mano. La inter- masaje puede tener efectos beneficiosos para los pacientes
vencin consista en ocho sesiones, una por semana, de ins- con lumbalgia subaguda o crnica, especialmente cuando
truccin en yoga y practicar cada da en casa. Los miembros este tratamiento se combina con formacin160.
del grupo experimental tuvieron ms mejora en el dolor, la
sensibilidad y la magnitud de movimiento de los dedos que
ESPIRITUALIDAD Y RELIGIN
los miembros del grupo de control, que no recibieron tra-
tamiento. En un grupo de pacientes con artritis reumatoide Seis encuestas de Gallup llevadas a cabo durante un pero-
de la mano se produjeron beneficios similares (p. ej., mejo- do de 35 aos han mostrado de forma consistente que el
ra de la fuerza de prensin) y todos los pacientes del grupo 95% de los estadounidenses cree en Dios o en un espritu
experimental eligieron seguir practicando yoga despus de universal y que el 75% rezan de forma regular161. En una en-
la finalizacin del estudio155. En un estudio reciente en pa- cuesta publicada en Newsweek en 1997, el 79% de los que res-
cientes con sndrome del tnel carpiano, los investigadores pondieron dijeron que Dios responda a sus plegarias de
han encontrado ms mejora en la fuerza de prensin, el curacin fsica, el 82% de los que respondieron a una en-
dolor y el signo de Phelan en los pacientes elegidos aleato- cuesta de CNN/Time crean en el poder curativo de la ora-
riamente para participar en la intervencin con yoga que cin y el 79% de los que respondieron a un cuestionario
en los miembros del grupo de control, a quienes se aplica- de USA Weekend dijeron que la fe espiritual puede ayudar
ron frulas en la mueca156. Sin embargo, no se encontra- a las personas a recuperarse de la enfermedad, las lesiones
ron diferencias significativas entre los dos grupos respecto a o las dolencias162-164.
la alteracin del sueo, signo de Tinel o estudios de con- Se han documentado actitudes similares frente a la reli-
duccin nerviosa. A pesar de esta limitacin, el yoga puede gin en personas con problemas de salud. El 80% de los pa-
ser una terapia adyuvante prometedora para la artritis. cientes de los mdicos de familia creen que stos deberan
Una serie de estudios indican que el ejercicio tiene efectos tener en cuenta sus necesidades espirituales, el 37% quieren
beneficiosos para los pacientes con enfermedades reumti- que su mdico comente sus creencias religiosas con ellos y el
cas. El tai chi se basa en las artes marciales chinas y consiste 48% quieren que sus mdicos recen con ellos165. Entrevistas
en una serie de movimientos controlados que fluyen rtmi- a pacientes hospitalizados con diversas enfermedades, como
camente de las extremidades superiores e inferiores. Estos cncer ginecolgico, enfermedad renal terminal y ciruga
movimientos con mnimo impacto se realizan mientras la cardaca abierta, han demostrado que las creencias religiosas
persona se encuentra de pie en un lugar. Los ejercicios de tai suelen emplearse para afrontar la enfermedad mdica166-168.
chi se pueden ensear en un formato de clase y despus se Se ha demostrado que las intervenciones espirituales o
practican en casa. En los pacientes con artritis reumatoide, religiosas mejoran determinadas variables psicolgicas
estos ejercicios parecen seguros y pueden servir como alter- (p. ej., las capacidades para afrontar las situaciones y la de-
nativa de terapia de ejercicio157. En un estudio controlado y presin), que se sabe que son importantes en los pacientes
aleatorizado en personas ancianas, el grupo que realizaba tai con artritis y otras enfermedades crnicas169. Adems, la asis-
chi experiment una reduccin del 45% en las cadas debi- tencia frecuente a los servicios religiosos fue un factor pre-
do al incremento de la fuerza muscular y del equilibrio deri- dictivo de cifras menores de interleucina-6 en una muestra
vado de este programa158. Los adultos ancianos con artrosis de adultos ancianos seguidos durante 6 aos170.
que recibieron entrenamiento en tai chi tuvieron significati-
vamente ms mejora en su capacidad para manejar de for-
Definiciones
ma efectiva sus sntomas relacionados con la artritis que los
miembros del grupo de control159. Sin embargo, este entre- El trmino religin suele referirse a instituciones religiosas
namiento no ocasion cambios importantes en el funciona- estructuradas con rituales establecidos y teologa. La espiri-
miento de las extremidades inferiores159. tualidad est en el centro de la religin y representa el cami-
486 RAO
no individual, personal, a un poder trascendental sagrado o bienestar, dignidad, moralidad, etapas de la vida, cuidado y
definido, o la relacin con ste. Aunque es posible ser espi- muerte.
ritual sin ser religioso, la espiritualidad y la religin no son Quizs el ensayo controlado aleatorizado ms conocido
conceptos completamente separados. Algunas personas sobre intervencin espiritual sea un estudio llevado a cabo
pueden no querer seguir los rituales estructurados y las rela- por Byrd y colaboradores. A su ingreso en la unidad corona-
ciones asociadas con una religin o una comunidad religio- ria, 393 pacientes fueron asignados de forma aleatoria a un
sa concreta, pero todava pueden ser espirituales. grupo con oracin de intercesin, en el cual otros rezaban
La espiritualidad o la religiosidad no se pueden expresar por ellos o a un grupo de control180. Los individuos que de-
como un concepto o medida simple. No obstante, quizs can las oraciones estaban fuera del hospital y nunca se vieron
podamos clasificar diferentes aspectos, o dominios, de la con los pacientes en el grupo experimental, y los mdicos y
espiritualidad de forma que podamos medir su efecto solos pacientes tampoco conocan su estado en el estudio (es
bre la salud. Un grupo de trabajo del National Institute of decir, eran ciegos tanto en el grupo de intervencin como
Aging-Fetzer Institute ha identificado 12 dominios de la esen el grupo de control). Todos los pacientes fueron seguidos
piritualidad171. stos son las experiencias espirituales dia- durante toda su hospitalizacin. En comparacin con los
rias, significado, valores, creencias, misericordia, prcticas pacientes asignados aleatoriamente a la oracin de interce-
religiosas privadas, apoyo religioso, afrontamiento religioso sin, los pacientes de control requirieron de forma significa-
o espiritual, compromiso, preferencias religiosas y prefe- tiva ms asistencia ventilatoria, antibiticos y diurticos, y
rencias organizativas. El grupo de trabajo ha desarrollado tuvieron una mayor incidencia de insuficiencia cardaca con-
escalas individuales para medir estos dominios en los estu- gestiva (p < 0,03) y paro cardiorrespiratorio (p < 0,02). Una
dios sobre la salud171. Y muchos estudios han demostrado rplica reciente de este estudio ha demostrado una tasa me-
una relacin entre la espiritualidad y la salud en cuadros nor de desenlaces adversos globales en los pacientes asigna-
generales y especficos (p. ej., recuperacin de un acciden- dos aleatoriamente al grupo de oracin, pero la duracin de
te cerebrovascular o de la ciruga cardaca), por lo que pare- la estancia en la unidad coronaria y en el hospital no se ha
ce recomendable incluir una o ms de estas medidas en los visto afectada por la intervencin181. Otro estudio no aleato-
estudios de intervencin clnica172. rizado encontr mejora clnica en un grupo de pacientes
con artritis reumatoide que reciban oracin de intercesin,
pero los resultados deberan interpretarse con precauciones
Espiritualidad o religin y artritis
porque este estudio tena importantes limitaciones meto-
Los datos epidemiolgicos indican que un gran nmero de dolgicas182. A pesar de la falta de estudios adecuados, la reli-
pacientes con artritis pueden confiar en intervenciones gin y la espiritualidad desempean un papel importante en
espirituales o religiosas. Cronan y colaboradores18 examina- nuestra percepcin del proceso de curacin.
ron la prevalencia del empleo de remedios no convencio-
nales para la artritis y encontraron que los que respon-
dieron referan con mayor frecuencia el uso de la plegaria A G R A D E C I M I E N T O S
(44%). En una entrevista a 235 pacientes consecutivos que
acudan a una consulta de reumatologa, el 39% referan el Este captulo es una versin revisada y actualizada del captulo
empleo de modalidades espirituales como oracin, medita- titulado, Alternative Care for Arthritis and Related Musculoskele-
cin y autorrelajacin27. Bill-Harvey y colaboradores37 en- tal Diseases, escrito por Doyt L. Conn, J. Roger Hollister y William
trevistaron a 160 pacientes con artritis de dos comunidades J. Arnold, publicado en Kellys Textbook of Rheumatology, 6.a edi-
urbanas de minoras con ingresos bajos. Los pacientes afro- cin (2001).
americanos refirieron que la oracin (92%) y el equipo o
instrumental (70%) eran los ms eficaces, mientras que los
hispanos refirieron que les seran de ms ayuda la oracin B I B L I O G R A F A
(50%) y el calor (40%)37. En un estudio con mujeres hispa-
nas con artritis, la segunda estrategia para afrontar la enfer- 1. Eisenberg DM, Kessler RC, Foster C, et al: Unconventional medi-
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trabajos indicaban que la espiritualidad o la religiosidad tie- graph biofeedback, cognitive-behavioral therapy, and conservative
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1 Biologa de la articulacin normal/1 15 Plaquetas y enfermedades reumticas/257

S E C C I N I V 40 Dolor de cadera y rodilla/610

27 Epidemiologa de las enfermedades 41 Dolor de tobillo y pie/625

55 Rehabilitacin de los pacientes S E C C I N I X

58 Agentes de segunda lnea/885 72 Artritis psorisica/1166

59 Metotrexato, leflunomida y terapias 73 Artritis enteroptica/1176

63 Farmacologa en el anciano/971 75 Manifestaciones clnicas del lupus

82 Arteritis de clulas gigantes y polimialgia 95 Trastornos hereditarios de las protenas

83 Vasculitis asociada con anticuerpos contra

102 Artritis vrica/1688

103 Fiebre reumtica aguda y artritis

109 Artritis en las enfermedades endocrinas 114 Osteonecrosis/1827

111 Sndromes musculoesquelticos

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